JP2003529598A - 疼痛の治療のためのキノリニルピペリジン−4−イリデン−メチルベンズアミド誘導体 - Google Patents
疼痛の治療のためのキノリニルピペリジン−4−イリデン−メチルベンズアミド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
一般式I[式中、R1はフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリルおよびトリアゾリルの何れか1つから選択され;ここで、各R1フェニル環およびR1複素芳香環は場合により、そして、独立して更に直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル、NO2、CF3、C1〜C6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される置換基1、2または3個で置換されていてよい]の化合物。フェニル環および複素芳香環上の置換は該環系上のいかなる位置で起こっていても良いものが開示され、本出願において請求され、また、製薬上許容しうるその塩、および、新規化合物を含有する医薬組成物および治療におけるその使用、特に疼痛の治療におけるその使用も開示される。
【化1】
Description
【0001】
本発明は新規化合物、その製造方法、その使用および新規な化合物を含有する
医薬組成物に関する。新規化合物は治療、特に疼痛の治療において有用である。
医薬組成物に関する。新規化合物は治療、特に疼痛の治療において有用である。
【0002】
δ受容体は循環系および疼痛系のような多くの身体機能において役割を有する
ものとして認識されている。従ってδ受容体に対するリガンドは鎮痛剤および/
または抗高血圧剤として使用できる可能性が生じる。δ受容体に対するリガンド
は免疫調節活性を有することも知られている。
ものとして認識されている。従ってδ受容体に対するリガンドは鎮痛剤および/
または抗高血圧剤として使用できる可能性が生じる。δ受容体に対するリガンド
は免疫調節活性を有することも知られている。
【0003】
オピオイド受容体の少なくとも3種の異なる集団(μ、δおよびκ)の識別は
現在では十分確立されており、これら全てはヒトを含む多くの動物種の中枢神経
系および末梢神経系の双方において明らかにされている。これらの受容体の1種
以上が活性化された場合に種々の動物モデルにおいて鎮痛作用が観察されている
。
現在では十分確立されており、これら全てはヒトを含む多くの動物種の中枢神経
系および末梢神経系の双方において明らかにされている。これらの受容体の1種
以上が活性化された場合に種々の動物モデルにおいて鎮痛作用が観察されている
。
【0004】
僅かな例外を除き、現在使用できる選択的オピオイドδリガンドはペプチド様
の特徴を有し、全身投与には適さない。非ペプチドδ−アゴニストの一例はSNC8
0である(Bilsky E.J.等、Journal of Pharmacology and Experimental Therape
utics, 273(1), pp.359-366(1995))。しかしながら、進歩した選択性を有するの
みならず、進歩した副作用特性を有する選択的δ−アゴニストがなお必要とされ
ている。 即ち、本発明に関わる課題は現在のμアゴニストよりも進歩した鎮痛作用を有
するが、副作用特性も進歩しており、そして進歩した全身薬効を有する新しい鎮
痛剤を発見することであった。
の特徴を有し、全身投与には適さない。非ペプチドδ−アゴニストの一例はSNC8
0である(Bilsky E.J.等、Journal of Pharmacology and Experimental Therape
utics, 273(1), pp.359-366(1995))。しかしながら、進歩した選択性を有するの
みならず、進歩した副作用特性を有する選択的δ−アゴニストがなお必要とされ
ている。 即ち、本発明に関わる課題は現在のμアゴニストよりも進歩した鎮痛作用を有
するが、副作用特性も進歩しており、そして進歩した全身薬効を有する新しい鎮
痛剤を発見することであった。
【0005】
従来より発見され存在している鎮痛剤は、薬物動態が不良であり、全身投与さ
れた場合に鎮痛作用を呈さない点において、多くの不都合を有している。更にま
た、従来より報告されている好ましいδアゴニスト化合物は全身投与された場合
に顕著な痙攣作用を示すことがわかっている。 今回我々は特に開示されてはいないがWO98/28275の範囲に包含されている特
定の化合物が意外にも進歩したδ−アゴニスト特性とin vivoの薬効を示すこと
を発見した。
れた場合に鎮痛作用を呈さない点において、多くの不都合を有している。更にま
た、従来より報告されている好ましいδアゴニスト化合物は全身投与された場合
に顕著な痙攣作用を示すことがわかっている。 今回我々は特に開示されてはいないがWO98/28275の範囲に包含されている特
定の化合物が意外にも進歩したδ−アゴニスト特性とin vivoの薬効を示すこと
を発見した。
【0006】
本発明の新規化合物は下記式I:
【化11】
[式中、R1は下記:
(i) フェニル;
【化12】
(ii) ピリジニル
【化13】
(iii) チエニル
【化14】
(iv) フラニル
【化15】
【0007】
(v) イミダゾリル
【化16】
(vi) トリアゾリル
【化17】
の何れか1つから選択され;
ここで、各R1フェニル環およびR1複素芳香環は場合により、そして、独立し
て更に直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル、NO2、CF3、C1〜C6アルコキ
シ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される置換基1、2または
3個で置換されていてよい] により定義される。フェニル環および複素芳香環上の置換は該環系上の如何なる
位置で起こっていてもよい。
て更に直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル、NO2、CF3、C1〜C6アルコキ
シ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される置換基1、2または
3個で置換されていてよい] により定義される。フェニル環および複素芳香環上の置換は該環系上の如何なる
位置で起こっていてもよい。
【0008】
本発明の好ましい実施態様はR1が前述の通り定義され、各R1フェニル環およ
びR1複素芳香環は独立して更にメチル基で置換されていてよい式Iの化合物で
ある。 本発明の更に好ましい実施態様は、R1がピリジニル、チエニルまたはフラニ
ルである式Iの化合物である。
びR1複素芳香環は独立して更にメチル基で置換されていてよい式Iの化合物で
ある。 本発明の更に好ましい実施態様は、R1がピリジニル、チエニルまたはフラニ
ルである式Iの化合物である。
【0009】
更に本発明の範囲内に包含されるものは塩のエナンチオマーを含む式Iの化合
物の塩およびエナンチオマーである。 フェニル環および複素芳香環が置換されている場合は、好ましい置換基はCF3 、メチル、ヨード、ブロモ、フルオロおよびクロロの何れかから選択される。
物の塩およびエナンチオマーである。 フェニル環および複素芳香環が置換されている場合は、好ましい置換基はCF3 、メチル、ヨード、ブロモ、フルオロおよびクロロの何れかから選択される。
【0010】
下記に示す重要なスキーム1に置ける反応段階gは下記一般式II:
【化18】
[式中、PGはウレタンまたはベンジル様保護基、例えばBocである]の化合
物を8−キノリニルボロニック酸と、塩基、例えばNa2CO3の存在下パラジウ
ム触媒、例えばPd(PPh3)4を用いて反応させて下記一般式III:
物を8−キノリニルボロニック酸と、塩基、例えばNa2CO3の存在下パラジウ
ム触媒、例えばPd(PPh3)4を用いて反応させて下記一般式III:
【化19】
の化合物とし、これをその後、標準的な条件下に脱保護し、そして一般式R1-CHO
の化合物を用いて還元的条件下にアルキル化し、式Iの化合物を得ることにより
行なう。
の化合物を用いて還元的条件下にアルキル化し、式Iの化合物を得ることにより
行なう。
【0011】
適当なパラジウム触媒としてはPdCl2(ホスフィンと共に)、Pd(OAc)2(ホスフィ
ンと共に)、Pd(dba)2、PdCl2(dppf)CH2Cl2、Pd(PPh3)4およびPd/Cが包含される
が、これらに限定されない。 適当な塩基にはトリエチルアミン、ナトリウムおよびカリウムの炭酸塩が包含
されるが、これらに限定されない。 適当な還元剤はナトリウムシアノボロハイドライドおよびナトリウムトリアセ
トキシボロハイドライドを包含するが、しかしこれらに限定されない。
ンと共に)、Pd(dba)2、PdCl2(dppf)CH2Cl2、Pd(PPh3)4およびPd/Cが包含される
が、これらに限定されない。 適当な塩基にはトリエチルアミン、ナトリウムおよびカリウムの炭酸塩が包含
されるが、これらに限定されない。 適当な還元剤はナトリウムシアノボロハイドライドおよびナトリウムトリアセ
トキシボロハイドライドを包含するが、しかしこれらに限定されない。
【0012】
本発明の新規な化合物は、特に種々の疼痛症状、例えば慢性疼痛、神経痛、急
性疼痛、癌性疼痛、慢性関節リューマチの疼痛、片頭痛、腹痛等の治療のための
療法において有用である。しかしこれら列挙したものが全てではない。 本発明の化合物は特に自己免疫疾患、例えば関節炎、皮膚移植片、臓器移植片
および同様の外科的用途、膠原病、種々のアレルギー、抗腫瘍剤および抗ウイル
ス剤としての使用のための免疫調節剤として有用である。
性疼痛、癌性疼痛、慢性関節リューマチの疼痛、片頭痛、腹痛等の治療のための
療法において有用である。しかしこれら列挙したものが全てではない。 本発明の化合物は特に自己免疫疾患、例えば関節炎、皮膚移植片、臓器移植片
および同様の外科的用途、膠原病、種々のアレルギー、抗腫瘍剤および抗ウイル
ス剤としての使用のための免疫調節剤として有用である。
【0013】
本発明の化合物はオピオイド受容体の変性または機能不全が症例に存在するか
関与している疾患状態において有用である。これには診断技術および画像化用途
、例えば陽電子発射断層撮影(PET)における本発明の化合物の同位体標識物の
使用も含まれる。
関与している疾患状態において有用である。これには診断技術および画像化用途
、例えば陽電子発射断層撮影(PET)における本発明の化合物の同位体標識物の
使用も含まれる。
【0014】
本発明の化合物は下痢、鬱病、不安、尿失禁、種々の精神病、咳、肺水腫、種
々の胃腸疾患、脊髄傷害および薬物中毒の治療、例えばアルコール、ニコチン、
オピオイドおよび他の薬剤の乱用の治療、および、交換神経系の疾患、例えば高
血圧に対して有用である。
々の胃腸疾患、脊髄傷害および薬物中毒の治療、例えばアルコール、ニコチン、
オピオイドおよび他の薬剤の乱用の治療、および、交換神経系の疾患、例えば高
血圧に対して有用である。
【0015】
本発明の化合物は全身麻酔およびモニタリングされている麻酔の処置の間に使
用するための鎮痛剤として有用である。種々の特性を有する薬剤の組み合わせが
麻酔状態を維持するために必要な作用の均衡を達成するために用いられる場合が
多い(例えば睡眠剤、鎮痛剤、筋肉弛緩剤および鎮静剤)。この組み合わせに含
まれるものとして、吸入麻酔、催眠剤、抗不安剤、神経筋ブロッカーおよびオピ
オイドが挙げられる。
用するための鎮痛剤として有用である。種々の特性を有する薬剤の組み合わせが
麻酔状態を維持するために必要な作用の均衡を達成するために用いられる場合が
多い(例えば睡眠剤、鎮痛剤、筋肉弛緩剤および鎮静剤)。この組み合わせに含
まれるものとして、吸入麻酔、催眠剤、抗不安剤、神経筋ブロッカーおよびオピ
オイドが挙げられる。
【0016】
上記した症状の何れかの治療のための医薬の製造のための上記式Iの化合物の
何れかの使用は本発明の範囲内に包含される。 本発明の別の特徴は、上記した症状の何れかを有する対象の治療方法であり、
上記式Iの化合物の有効量を該治療の必要な患者に投与することにより行なう。
何れかの使用は本発明の範囲内に包含される。 本発明の別の特徴は、上記した症状の何れかを有する対象の治療方法であり、
上記式Iの化合物の有効量を該治療の必要な患者に投与することにより行なう。
【0017】
本発明の別の特徴は下記一般式II:
【化20】
[式中、PGはウレタンまたはベンジル様保護基、例えばBocである]の中間
体である。
体である。
【0018】製造方法
本発明の化合物は例えば、“Advanced Organic Chemistry" 第3版、Jerry Mar
ch, John Wiley and Sons Inc.; New York (1985): Step (a): p848; Step (b):
p848;Step (c): p657; Step (d): p875; Step (e): p371-373; Step (f): p364
-366; Step (g): N.MiyauraおよびA.Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457-2483 (1995
); Step (h): “Protective Groups in Organic synthesis", p327-329, Theodo
ra W. GreeneおよびPeter G.M. Wuts, 第2版。John Wiley and Sons Inc., New
York (1991)に記載されている知られた方法に従って製造して良い。これらの参
考文献は引用により本明細書に組み込まれる。
ch, John Wiley and Sons Inc.; New York (1985): Step (a): p848; Step (b):
p848;Step (c): p657; Step (d): p875; Step (e): p371-373; Step (f): p364
-366; Step (g): N.MiyauraおよびA.Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457-2483 (1995
); Step (h): “Protective Groups in Organic synthesis", p327-329, Theodo
ra W. GreeneおよびPeter G.M. Wuts, 第2版。John Wiley and Sons Inc., New
York (1991)に記載されている知られた方法に従って製造して良い。これらの参
考文献は引用により本明細書に組み込まれる。
【0019】
本発明を以下の実施例によりより詳細に説明するが、これらにより本発明は限
定されない。
定されない。
【化21】
【0020】実施例1 N,N−ジエチル−4−(8−キノリニル−ピペリジン−4−イリデン−メチル) −ベンズアミド(化合物7)の製造 (i) 4−(4−メトキシカルボニル−ベンジリデン)−ピペリジン−1−カル
ボン酸t−ブチルエステル(化合物3)の製造 化合物1(11.2g、49ミリモル)とトリメチル亜リン酸塩(25mL)の
混合物を5時間窒素下に還流した。過剰のトリメチルホスファイトをトルエンと
共沸して除去し、定量的収率で化合物2を得た。 1H NMR (CDCl3) δ 3.20 (d, 2H,J=22 Hz), 3.68 (d, 3H 10.8 Hz), 3.78 (d
, 3H, 11.2 Hz), 3.91 (s, 3H), 7.38 (m,2H), 8.00 (d, 2H, J=8 Hz)
ボン酸t−ブチルエステル(化合物3)の製造 化合物1(11.2g、49ミリモル)とトリメチル亜リン酸塩(25mL)の
混合物を5時間窒素下に還流した。過剰のトリメチルホスファイトをトルエンと
共沸して除去し、定量的収率で化合物2を得た。 1H NMR (CDCl3) δ 3.20 (d, 2H,J=22 Hz), 3.68 (d, 3H 10.8 Hz), 3.78 (d
, 3H, 11.2 Hz), 3.91 (s, 3H), 7.38 (m,2H), 8.00 (d, 2H, J=8 Hz)
【0021】
(ii) 乾燥THF(200mL)中の上記生成物(化合物2)の溶液を−78℃で
リチウムジイソプロピルアミド(32.7mL、ヘキサン中1.5M、49ミリモル)
を滴加した。次に反応混合物を室温に戻した後にN−t−ブトキシカルボニル−
4−ピペリドン(9.76g、100mL乾燥THF中49ミリモル)を添加した
。12時間後、反応混合物を水(300mL)でクエンチングし、酢酸エチル(3
×300mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上に乾燥し、蒸発させて
得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化
合物3を得た(5.64g、35%)。 IR (NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm-1 1H NMR (CDCl3) δ1.44 (s, 1H), 2.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.5
Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 6
.33 (s, 1H), 7.20 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.94 (d, J=6.7 Hz, 2H) 13C NMR (CDCl3) δ 28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4
, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8
リチウムジイソプロピルアミド(32.7mL、ヘキサン中1.5M、49ミリモル)
を滴加した。次に反応混合物を室温に戻した後にN−t−ブトキシカルボニル−
4−ピペリドン(9.76g、100mL乾燥THF中49ミリモル)を添加した
。12時間後、反応混合物を水(300mL)でクエンチングし、酢酸エチル(3
×300mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上に乾燥し、蒸発させて
得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化
合物3を得た(5.64g、35%)。 IR (NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm-1 1H NMR (CDCl3) δ1.44 (s, 1H), 2.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.5
Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 6
.33 (s, 1H), 7.20 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.94 (d, J=6.7 Hz, 2H) 13C NMR (CDCl3) δ 28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4
, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8
【0022】(iii) 4−ブロモ−4−[ブロモ−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−メ チル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(化合物4)の製造
乾燥ジクロロメタン(200mL)中の化合物3(5.2g、16ミリモル)お
よびK2CO3(1.0g)の混合物に、0℃でCH2Cl2 30mL中の臭素(2.
9g、18ミリモル)の溶液を添加した。室温で1.5時間の後、K2CO3濾過
後の溶液を濃縮した。次に残存物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(20
0mL)、0.5M HCl(200mL)および食塩水(200ml)で洗浄し、Mg
SO4上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた粗生成物をメタノールから再結晶
させ、白色固体として化合物4(6.07g、78%)を得た。 IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm-1 1H NMR (CDCl3) 1.28 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.1 (m, 4H),
3.08 (br, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.08 (br, 4H), 5.14 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.4
Hz, 2H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H) 13C NMR (CDCl3) δ28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 13
0.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3
よびK2CO3(1.0g)の混合物に、0℃でCH2Cl2 30mL中の臭素(2.
9g、18ミリモル)の溶液を添加した。室温で1.5時間の後、K2CO3濾過
後の溶液を濃縮した。次に残存物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(20
0mL)、0.5M HCl(200mL)および食塩水(200ml)で洗浄し、Mg
SO4上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた粗生成物をメタノールから再結晶
させ、白色固体として化合物4(6.07g、78%)を得た。 IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm-1 1H NMR (CDCl3) 1.28 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.1 (m, 4H),
3.08 (br, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.08 (br, 4H), 5.14 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.4
Hz, 2H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H) 13C NMR (CDCl3) δ28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 13
0.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3
【0023】(iv) 4−[ブロモ−(4−カルボキシ−フェニル)−メチレン]−ピペリジン
−1−カルボン酸t−ブチルエステル(化合物5)の製造 メタノール(300mL)および2.0M NaOH(100mL)中の化合物4(
5.4g、11ミリモル)の溶液を3時間40℃に加熱した。固体を濾取し、真
空下に一夜乾燥した。乾燥した塩を40%アセトニトリル/水に溶解し、濃塩酸
を用いてpH2とした。所望の生成物である化合物5(3.8g、87%)は濾
過により白色粉末として単離した。 1H NMR (CDCl3) δ1.45 (s, 9H), 2.22 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (
dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J=
5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=6.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J=6.7 Hz, 2H) 13C NMR (CDCl3) δ 28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2,
137.7, 145.2, 154.6, 170.3
−1−カルボン酸t−ブチルエステル(化合物5)の製造 メタノール(300mL)および2.0M NaOH(100mL)中の化合物4(
5.4g、11ミリモル)の溶液を3時間40℃に加熱した。固体を濾取し、真
空下に一夜乾燥した。乾燥した塩を40%アセトニトリル/水に溶解し、濃塩酸
を用いてpH2とした。所望の生成物である化合物5(3.8g、87%)は濾
過により白色粉末として単離した。 1H NMR (CDCl3) δ1.45 (s, 9H), 2.22 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (
dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J=
5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=6.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J=6.7 Hz, 2H) 13C NMR (CDCl3) δ 28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2,
137.7, 145.2, 154.6, 170.3
【0024】(v) 4−[ブロモ−(4−ジエチルカルバモイル−フェニル)−メチレン]−
ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(化合物6)の製造 −20℃の乾燥ジクロロメタン(10mL)中の化合物5(1.0g、2.5ミリ
モル)の溶液に、イソブチルクロロホルメート(450mg、3.3ミリモル)を
添加した。−20℃で20分の後、ジエチルアミン(4mL)を添加し、反応混合
物を室温に戻した。1.5時間の後、溶媒を蒸発させ、残存物を酢酸エチルと水
との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥した。溶媒を
除去して得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色針状
物として化合物6(800mg、73%)を得た。 IR (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm-1 1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (br, 3H), 1.22 (br, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.22 (t
, J=5.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 7.3
1 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H) 13C NMR (CDCl3) δ 12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 1
15.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140. 6, 154.6, 170
ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(化合物6)の製造 −20℃の乾燥ジクロロメタン(10mL)中の化合物5(1.0g、2.5ミリ
モル)の溶液に、イソブチルクロロホルメート(450mg、3.3ミリモル)を
添加した。−20℃で20分の後、ジエチルアミン(4mL)を添加し、反応混合
物を室温に戻した。1.5時間の後、溶媒を蒸発させ、残存物を酢酸エチルと水
との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥した。溶媒を
除去して得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色針状
物として化合物6(800mg、73%)を得た。 IR (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm-1 1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (br, 3H), 1.22 (br, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.22 (t
, J=5.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 7.3
1 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H) 13C NMR (CDCl3) δ 12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 1
15.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140. 6, 154.6, 170
【0025】(vi) N,N−ジエチル−4−(8−キノリニル−ピペリジン−4−イリデン−メ チル)−ベンズアミド(化合物7)の製造
トルエン(脱気、5mL)およびエタノール(脱気、5mL)中の化合物6(90
2mg、2.0ミリモル)、8−キノリニルボロニック酸(860mg、5.0ミリモ
ル)、2M Na2CO3(2.5mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)(20mL)の混合物を窒素下4時間90℃で還流した。次に反
応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有
機層をMgSO4上に乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。 上記生成物を2時間50℃でジオキサン中4.0MのHClで処理した。蒸発
後、残存物を1M HCl(100mL)に溶解し、不純物をジエチルエーテル(
3×100mL)で抽出した。水層をNH4OHで塩基性化し、ジクロロメタン(
3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上に
乾燥し、蒸発させて標題化合物7(729mg、91%)を得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3 H, br m, CH 3CH2-), 1.20 (3 H, br m,
CH 3CH2-), 2.00 (2 H, m, ピペリジン CH-), 2.46 (1H, s, NH), 2.52 (2 H, m
, ピペリジン CH-), 2.75 (1H, m, ピペリジン CH-), 2.92 (2 H, m, ピペリジ
ンCH-), 3.05 (1 H, m, ピペリジン CH-), 3.22 (2 H, m, CH2 N-), 3.49 (2 H,
m, CH 2N-), 7.23 (2 H, m, ArH), 7.32 (2 H, m, ArH), 7.36 (1 H, m, ArH), 7
.49 (2 H, m, ArH), 7.72 (1 H, dd, J=6.4, 3.2 Hz, ArH), 8.11 (1 H, dd, J
= 8.4, 1.6 Hz, ArH), 8.91 (1 H, dd, J=4.0, 1.6 Hz, ArH) その塩酸塩 : 融点 > 170℃ (分解) IR(NaCl) 3410, 2973, 1614, 1551, 1436, 1284 cm-1
2mg、2.0ミリモル)、8−キノリニルボロニック酸(860mg、5.0ミリモ
ル)、2M Na2CO3(2.5mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)(20mL)の混合物を窒素下4時間90℃で還流した。次に反
応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有
機層をMgSO4上に乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。 上記生成物を2時間50℃でジオキサン中4.0MのHClで処理した。蒸発
後、残存物を1M HCl(100mL)に溶解し、不純物をジエチルエーテル(
3×100mL)で抽出した。水層をNH4OHで塩基性化し、ジクロロメタン(
3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上に
乾燥し、蒸発させて標題化合物7(729mg、91%)を得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3 H, br m, CH 3CH2-), 1.20 (3 H, br m,
CH 3CH2-), 2.00 (2 H, m, ピペリジン CH-), 2.46 (1H, s, NH), 2.52 (2 H, m
, ピペリジン CH-), 2.75 (1H, m, ピペリジン CH-), 2.92 (2 H, m, ピペリジ
ンCH-), 3.05 (1 H, m, ピペリジン CH-), 3.22 (2 H, m, CH2 N-), 3.49 (2 H,
m, CH 2N-), 7.23 (2 H, m, ArH), 7.32 (2 H, m, ArH), 7.36 (1 H, m, ArH), 7
.49 (2 H, m, ArH), 7.72 (1 H, dd, J=6.4, 3.2 Hz, ArH), 8.11 (1 H, dd, J
= 8.4, 1.6 Hz, ArH), 8.91 (1 H, dd, J=4.0, 1.6 Hz, ArH) その塩酸塩 : 融点 > 170℃ (分解) IR(NaCl) 3410, 2973, 1614, 1551, 1436, 1284 cm-1
【0026】実施例2 N,N−ジエチル−4−(8−キノリニル−N−ベンジル−ピペリジン−4−イ
リデン−メチル)−ベンズアミド(化合物9)の製造 (i) N,N−ジエチル−4−(ブロモ−N−ベンジル−ピペリジン−4−イリデ ン−メチル)−ベンズアミド(化合物8)の製造 上記実施例1(v)で製造した化合物6(2.26g、5.0ミリモル)を室温
でジクロロメタン(25ml)中のTFA(20ml)で処理した。2時間後、反応
混合物を濃縮して得られた残存物をアセトニトリル(20mL)に溶解し、2時間
室温でベンジルブロミド(5.0ミリモル)と反応させた。反応混合物を濃縮し
、次に酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機溶液を1N NH4OHおよび塩
水で洗浄し、MgSO4上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、油状物として化合物8を得た(1.0g、
45%)。 IR (NaCl) 2971, 1630, 1427, 1287, 1094 cm-1 1H NMR (CDCl3) δ1.13 (br, 3H), 1.23 (br, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.37 (m,
2H), 2.55 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.53 (br, 4H), 7.31 (m, 4
H) IR(NaCl) 2971, 1625, 1551, 1426, 1287cm-1
リデン−メチル)−ベンズアミド(化合物9)の製造 (i) N,N−ジエチル−4−(ブロモ−N−ベンジル−ピペリジン−4−イリデ ン−メチル)−ベンズアミド(化合物8)の製造 上記実施例1(v)で製造した化合物6(2.26g、5.0ミリモル)を室温
でジクロロメタン(25ml)中のTFA(20ml)で処理した。2時間後、反応
混合物を濃縮して得られた残存物をアセトニトリル(20mL)に溶解し、2時間
室温でベンジルブロミド(5.0ミリモル)と反応させた。反応混合物を濃縮し
、次に酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機溶液を1N NH4OHおよび塩
水で洗浄し、MgSO4上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、油状物として化合物8を得た(1.0g、
45%)。 IR (NaCl) 2971, 1630, 1427, 1287, 1094 cm-1 1H NMR (CDCl3) δ1.13 (br, 3H), 1.23 (br, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.37 (m,
2H), 2.55 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.53 (br, 4H), 7.31 (m, 4
H) IR(NaCl) 2971, 1625, 1551, 1426, 1287cm-1
【0027】(ii) N,N−ジエチル−4−(8−キノリニル−N−ベンジル−ピペリジン−4 −イリデン−メチル)−ベンズアミド(化合物9)の製造
トルエン(脱気、5mL)およびエタノール(脱気、5mL)中の上記工程(i)
で製造した化合物8(1.32mg、3.0ミリモル)、8−キノリニルボロニック
酸(1.04g、6.0ミリモル)、2M Na2CO3(3.0mL)およびテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg)の混合物を窒素下2
時間90℃で還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×10
0mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥した
。溶媒を除去して得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、
所望の標題化合物9(832mg、57%)を得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (3 H, br m, CH 3CH2-), 1.17 (3H, br m,
CH 3CH2-), 2.03 (2 H, m, ピペリジン CH-), 2.30 (1H, m, ピペリジン CH), 2.
51 (2H, m, ピペリジン CH), 2.59 (2 H, m, ピペリジン CH-), 2.68 (1H, m,
ピペリジン CH-), 3.19 (2 H, m, CH 2N-), 3.49 (2H, m, CH 2N-), 3.52 (2H, s,
PhCH 2N), 7.35 (10 H, m, ArH), 7.46 (2 H, m, ArH), 7.71 (1 H, m, ArH), 8
.10 (1H, m,ArH), 8.90 (1 H, m, ArH)
で製造した化合物8(1.32mg、3.0ミリモル)、8−キノリニルボロニック
酸(1.04g、6.0ミリモル)、2M Na2CO3(3.0mL)およびテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg)の混合物を窒素下2
時間90℃で還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×10
0mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥した
。溶媒を除去して得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、
所望の標題化合物9(832mg、57%)を得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (3 H, br m, CH 3CH2-), 1.17 (3H, br m,
CH 3CH2-), 2.03 (2 H, m, ピペリジン CH-), 2.30 (1H, m, ピペリジン CH), 2.
51 (2H, m, ピペリジン CH), 2.59 (2 H, m, ピペリジン CH-), 2.68 (1H, m,
ピペリジン CH-), 3.19 (2 H, m, CH 2N-), 3.49 (2H, m, CH 2N-), 3.52 (2H, s,
PhCH 2N), 7.35 (10 H, m, ArH), 7.46 (2 H, m, ArH), 7.71 (1 H, m, ArH), 8
.10 (1H, m,ArH), 8.90 (1 H, m, ArH)
【0028】実施例3〜10
実施例3〜10の化合物10〜17を以下のスキーム2の合成方に従って製造
した。
した。
【化22】
【0029】
【化23】
【0030】
【化24】
【0031】実施例3 N,N−ジエチル−4−[[1−(2−フリルメチル)−4−ピペリジニリデン] (8−キノリン)メチル]ベンズアミド(化合物10)の製造
メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、2−フルアルデヒド(2−furaldehyde)(261μl;3.15ミリ
モル)次いで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次にナトリ
ウムシアノボロハイドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した。反応
混合物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メチレ
ンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、
濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 480.62, (M+1) 実測値: 480.16 分析値: (C31H33N3O2×2.20 C2HO2F3×1.00 H2O)に対する計算値: C : 56.81
%; H : 5.01%; N : 5.61%; 実測値: C : 56.84%; H : 4.96%; N : 5.59% 1HNMR (CD3OD) : 8.86-8.90 (m, 1H), 8.38-8.50 (m, 1H), 7.86-7.96 (m, 1H
), 7.48-7.66 (M, 4H), 7.31 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.21 (d, 2H, J=7.6Hz), 6.61
-6.62 (m, 1H), 6.43-6.44 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.04-3.62 (m, 12H), 1. 0
7-1.16 (m, 3H), 0.94-1.03 (m, 3H)
室温)に、2−フルアルデヒド(2−furaldehyde)(261μl;3.15ミリ
モル)次いで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次にナトリ
ウムシアノボロハイドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した。反応
混合物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メチレ
ンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、
濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 480.62, (M+1) 実測値: 480.16 分析値: (C31H33N3O2×2.20 C2HO2F3×1.00 H2O)に対する計算値: C : 56.81
%; H : 5.01%; N : 5.61%; 実測値: C : 56.84%; H : 4.96%; N : 5.59% 1HNMR (CD3OD) : 8.86-8.90 (m, 1H), 8.38-8.50 (m, 1H), 7.86-7.96 (m, 1H
), 7.48-7.66 (M, 4H), 7.31 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.21 (d, 2H, J=7.6Hz), 6.61
-6.62 (m, 1H), 6.43-6.44 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.04-3.62 (m, 12H), 1. 0
7-1.16 (m, 3H), 0.94-1.03 (m, 3H)
【0032】実施例4 N,N−ジエチル−4−[8−キノリニル[1−(2−チエニルメチル)−4−
ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物11)の製造 メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、チオフェン−2−カルボキシアルデヒド(294.4μl;3.15ミ
リモル)、ついで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次にナ
トリウムシアノボロハイドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した。
反応混合物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メ
チレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥
し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 496.69, (M+1) 実測値: 496.09 分析値: (C31H33N3OS×2.50 C2HO2F3×0.60 H2O)に対する計算値: C : 54.63
%; H : 4.67%; N : 5.31%; 実測値: C : 54.62%; H : 4.64%; N : 5.45% 1HNMR (CD3OD) : 8.89-8.90 (m, 1H), 8.42-8.56 (m, 1H), 7.86-7.98 (m, 1H
), 7.53 (d, 1H, J=5.2Hz), 7.50-7.70 (m, 3H), 7.30 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.20
-7.24 (m, 1H), 7.20 (d, 2H. J=8.0Hz), 7.02-7.06 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2
.04-3.66 (m, 12H), 1.06-1.16 (m, 3H), 0.94-1.02 (m, 3H)
ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物11)の製造 メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、チオフェン−2−カルボキシアルデヒド(294.4μl;3.15ミ
リモル)、ついで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次にナ
トリウムシアノボロハイドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した。
反応混合物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メ
チレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥
し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 496.69, (M+1) 実測値: 496.09 分析値: (C31H33N3OS×2.50 C2HO2F3×0.60 H2O)に対する計算値: C : 54.63
%; H : 4.67%; N : 5.31%; 実測値: C : 54.62%; H : 4.64%; N : 5.45% 1HNMR (CD3OD) : 8.89-8.90 (m, 1H), 8.42-8.56 (m, 1H), 7.86-7.98 (m, 1H
), 7.53 (d, 1H, J=5.2Hz), 7.50-7.70 (m, 3H), 7.30 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.20
-7.24 (m, 1H), 7.20 (d, 2H. J=8.0Hz), 7.02-7.06 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2
.04-3.66 (m, 12H), 1.06-1.16 (m, 3H), 0.94-1.02 (m, 3H)
【0033】実施例5 N,N−ジエチル−4−[[1−(3−フリルメチル)−4−ピペリジニリデン] (8−キノリニル)メチル]ベンズアミド(化合物12)の製造
メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、3−フラルデヒド(272.4μl;3.15ミリモル)次いで酢酸(
0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次にナトリウムシアノボロハイ
ドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した。反応混合物を一夜攪拌し
、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わ
せた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 480.62, (M+1) 実測値: 480.33 分析値: (C31H33N3O2×1.80 C2HO2F3×0.80 H2O)に対する計算値: C : 59.43
%; H : 5.25%; N : 6.01%; 実測値: C : 59.38%; H : 5.24%; N : 5.98% 1HNMR (CD3OD) : 8.80-8.88 (m, 1H), 8.30-8.42 (m, 1H), 7.80-7.92 (m, 1H
), 7.44-7.68 (m,4H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 6.50 (s, 1H),
4.15 (s, 2H), 2.86-3.62 (m, 9H), 2.48-2.66 (m, 1H), 2.06-2.36 (m, 2H),
1.06-1.16 (m, 3H), 0.94-1.04 (m, 3H)
室温)に、3−フラルデヒド(272.4μl;3.15ミリモル)次いで酢酸(
0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次にナトリウムシアノボロハイ
ドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した。反応混合物を一夜攪拌し
、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わ
せた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 480.62, (M+1) 実測値: 480.33 分析値: (C31H33N3O2×1.80 C2HO2F3×0.80 H2O)に対する計算値: C : 59.43
%; H : 5.25%; N : 6.01%; 実測値: C : 59.38%; H : 5.24%; N : 5.98% 1HNMR (CD3OD) : 8.80-8.88 (m, 1H), 8.30-8.42 (m, 1H), 7.80-7.92 (m, 1H
), 7.44-7.68 (m,4H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 6.50 (s, 1H),
4.15 (s, 2H), 2.86-3.62 (m, 9H), 2.48-2.66 (m, 1H), 2.06-2.36 (m, 2H),
1.06-1.16 (m, 3H), 0.94-1.04 (m, 3H)
【0034】実施例6 N,N−ジエチル−4−[8−キノリニル[1−(3−チエニルメチル)−4−
ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物13)の製造 メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、チオフェン−3−カルボキシアルデヒド(276μl;3.15ミリ
モル)、ついで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次にナト
リウムシアノボロハイドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した。反
応混合物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メチ
レンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し
、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 496.69, (M+1) 実測値: 496.11 分析値: (C31H33N3OS×2.70 C2HO2F3×0.70 H2O)に対する計算値: C : 53.57
%; H : 4.58%; N : 5.15%; 実測値: C : 53.56%; H : 4.54%; N : 5.40% 1HNMR (CD3OD) : 8.82-8.90 (m, 1H), 8.34-8.50 (m, 1H), 7.82-7.96 (m, 1H
), 7.42-7.70 (m, 4H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.20 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.08-7.1
4 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.04-3.58 (m, 12H), 1.06-1.16 (m, 3H), 0.92-1.0
3 (m, 3H)
ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド(化合物13)の製造 メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、チオフェン−3−カルボキシアルデヒド(276μl;3.15ミリ
モル)、ついで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次にナト
リウムシアノボロハイドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した。反
応混合物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メチ
レンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し
、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 496.69, (M+1) 実測値: 496.11 分析値: (C31H33N3OS×2.70 C2HO2F3×0.70 H2O)に対する計算値: C : 53.57
%; H : 4.58%; N : 5.15%; 実測値: C : 53.56%; H : 4.54%; N : 5.40% 1HNMR (CD3OD) : 8.82-8.90 (m, 1H), 8.34-8.50 (m, 1H), 7.82-7.96 (m, 1H
), 7.42-7.70 (m, 4H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.20 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.08-7.1
4 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.04-3.58 (m, 12H), 1.06-1.16 (m, 3H), 0.92-1.0
3 (m, 3H)
【0035】実施例7 N,N−ジエチル−4−[[1−(2−ピリジニルメチル)−4−ピペリジニリ
デン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド(化合物14)の製造 メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、2−ピリジンカルボキシアルデヒド(299.6μl;3.15ミリモ
ル)次いで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次にナトリウ
ムシアノボロハイドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した。反応混
合物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メチレン
で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾
過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 491.65, (M+1) 実測値: 491.11 分析値: (C32H34N4O×2.40 C2HO2F3×1.00 H2O)に対する計算値: C : 56.50%
; H : 4.95%;N : 7.16%; 実測値: C : 56.47%; H : 4.97%; N : 7.27% 1HNMR (CD3OD) : 8.91 (dd, 1H, J=4.4, 1.2Hz), 8.57 (d, 1H, J=4.4Hz), 8.
47 (dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.91 (dd, 1H, J=7.2, 2.8Hz), 7.79 (dt, 1H, J=
8.0, 1.6Hz), 7.56-7.62 (m, 3H), 7.39 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.
0Hz), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.21 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.41 (s, 2H), 3.08-3.56
(m, 8H), 2.72-2.88 (m, 2H), 2.18-2.36 (m, 2H), 1.06-1.16 (m, 3H), 0.92-1
.02 (m, 3H)
デン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド(化合物14)の製造 メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、2−ピリジンカルボキシアルデヒド(299.6μl;3.15ミリモ
ル)次いで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次にナトリウ
ムシアノボロハイドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した。反応混
合物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メチレン
で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾
過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 491.65, (M+1) 実測値: 491.11 分析値: (C32H34N4O×2.40 C2HO2F3×1.00 H2O)に対する計算値: C : 56.50%
; H : 4.95%;N : 7.16%; 実測値: C : 56.47%; H : 4.97%; N : 7.27% 1HNMR (CD3OD) : 8.91 (dd, 1H, J=4.4, 1.2Hz), 8.57 (d, 1H, J=4.4Hz), 8.
47 (dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.91 (dd, 1H, J=7.2, 2.8Hz), 7.79 (dt, 1H, J=
8.0, 1.6Hz), 7.56-7.62 (m, 3H), 7.39 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.
0Hz), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.21 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.41 (s, 2H), 3.08-3.56
(m, 8H), 2.72-2.88 (m, 2H), 2.18-2.36 (m, 2H), 1.06-1.16 (m, 3H), 0.92-1
.02 (m, 3H)
【0036】実施例8 N,N−ジエチル−4−[[1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−4
−ピペリジニリデン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド(化合物15) の製造 メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、2−イミダゾールカルボキシアルデヒド(302.7mg;3.15ミリ
モル)次いで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次にナトリ
ウムシアノボロハイドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した。反応
混合物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メチレ
ンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、
濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 480.63, (M+1) 実測値: 479.97 分析値: (C30H33N2O×2.80 C2HO2F3×2.20 H2O)に対する計算値: C : 50.99%
; H : 4.83%; N : 8.35%; 実測値: C : 51.07%; H : 4.90%; N : 8.10% 1HNMR (CD3OD) : 8.91 (dd, 1H, J=4.4, 1.2Hz), 8.60 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.
96 (dd, 1H, J=6.4, 3.6Hz), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.30 (d, 2H,
J=8.0Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.09 (s, 2H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.02-
3.22 (m, 4H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 1
.06-1.16 (m, 3H), 0.92-1.02 (m, 3H)
−ピペリジニリデン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド(化合物15) の製造 メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、2−イミダゾールカルボキシアルデヒド(302.7mg;3.15ミリ
モル)次いで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次にナトリ
ウムシアノボロハイドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した。反応
混合物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メチレ
ンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、
濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 480.63, (M+1) 実測値: 479.97 分析値: (C30H33N2O×2.80 C2HO2F3×2.20 H2O)に対する計算値: C : 50.99%
; H : 4.83%; N : 8.35%; 実測値: C : 51.07%; H : 4.90%; N : 8.10% 1HNMR (CD3OD) : 8.91 (dd, 1H, J=4.4, 1.2Hz), 8.60 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.
96 (dd, 1H, J=6.4, 3.6Hz), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.30 (d, 2H,
J=8.0Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.09 (s, 2H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.02-
3.22 (m, 4H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 1
.06-1.16 (m, 3H), 0.92-1.02 (m, 3H)
【0037】実施例9 N,N−ジエチル−4−[[1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4
−ピペリジニリデン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド(化合物16) の製造 メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、4(5)−イミダゾールカルボキシアルデヒド(302.7mg;3.1
5ミリモル)次いで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次に
ナトリウムシアノボロハイドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した
。反応混合物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化
メチレンで抽出した。合一した塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾
燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 480.63, (M+1) 実測値: 480.15 分析値: (C30H33N5O×3.70 C2HO2F3×1.20 H2O)に対する計算値: C : 48.66%
; H : 4.27%; N : 7.59%; 実測値: C : 48.68%; H : 4.33%; N : 7.49% 1HNMR (CD3OD) : 8.90 (dd, 1H, J=4.4, 1.2Hz), 8.71-8.74 (m, 1H), 8.53 (
d, 1H, J=8.0Hz), 7.93 (dd, 1H, J=6.4, 3.6Hz), 7.58-7.63 (m, 4H), 7.29 (d
, 2H, J=8.0Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.40 (s, 2H), 3.28-3.50 (m, 4H),
3.08-3.24 (m, 4H), 2.68-2.84 (m, 2H), 2.14-2.50 (m, 2H), 1.05-1.14 (m, 3
H), 0.92-1.02 (m, 3H)
−ピペリジニリデン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド(化合物16) の製造 メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、4(5)−イミダゾールカルボキシアルデヒド(302.7mg;3.1
5ミリモル)次いで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次に
ナトリウムシアノボロハイドライド(198mg;3.15ミリモル)を添加した
。反応混合物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化
メチレンで抽出した。合一した塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾
燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 480.63, (M+1) 実測値: 480.15 分析値: (C30H33N5O×3.70 C2HO2F3×1.20 H2O)に対する計算値: C : 48.66%
; H : 4.27%; N : 7.59%; 実測値: C : 48.68%; H : 4.33%; N : 7.49% 1HNMR (CD3OD) : 8.90 (dd, 1H, J=4.4, 1.2Hz), 8.71-8.74 (m, 1H), 8.53 (
d, 1H, J=8.0Hz), 7.93 (dd, 1H, J=6.4, 3.6Hz), 7.58-7.63 (m, 4H), 7.29 (d
, 2H, J=8.0Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.40 (s, 2H), 3.28-3.50 (m, 4H),
3.08-3.24 (m, 4H), 2.68-2.84 (m, 2H), 2.14-2.50 (m, 2H), 1.05-1.14 (m, 3
H), 0.92-1.02 (m, 3H)
【0038】実施例10 N,N−ジエチル−4−[[1−(4−ピリジニルメル)−4−ピペリジニリデ
ン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド(化合物17)の製造 メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、4−ピリジンカルボキシアルデヒド(241mg;2.25ミリモル)
次いで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を30分間攪拌し、次にナトリウム
シアノボロハイドライド(142mg;2.25ミリモル)を添加した。反応混合
物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メチレンで
抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過
し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 491.28, (M+1) 実測値: 491.09 分析値: (C32H34N4O×2.60 C2HO2F3×1.50 H2O)に対する計算値: C : 54.88%
; H : 4.90%; N : 6.88%; 実測値: C : 54.87%; H : 4.90%; N : 6.75% 1HNMR (CD3OD) : 8.86-8.96 (m, 1H), 8.62-8.70 (m, 1H), 8.42-8.52 (m, 1H
), 7.88-7.98 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 4H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.16-7.26 (m
, 3H), 4.36 (s, 2H), 2.90-3.60 (m, 8H), 2.50-2.90 (m, 2H), 2.00-2.40 (m,
2H), 0.82-1.16 (m, 6H)
ン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド(化合物17)の製造 メタノール(8mL)中の第2アミン(300mg;0.75ミリモル)の溶液(
室温)に、4−ピリジンカルボキシアルデヒド(241mg;2.25ミリモル)
次いで酢酸(0.5ml)を添加した。混合物を30分間攪拌し、次にナトリウム
シアノボロハイドライド(142mg;2.25ミリモル)を添加した。反応混合
物を一夜攪拌し、次に水酸化ナトリウム2Nを添加し、混合物を塩化メチレンで
抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過
し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 491.28, (M+1) 実測値: 491.09 分析値: (C32H34N4O×2.60 C2HO2F3×1.50 H2O)に対する計算値: C : 54.88%
; H : 4.90%; N : 6.88%; 実測値: C : 54.87%; H : 4.90%; N : 6.75% 1HNMR (CD3OD) : 8.86-8.96 (m, 1H), 8.62-8.70 (m, 1H), 8.42-8.52 (m, 1H
), 7.88-7.98 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 4H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.16-7.26 (m
, 3H), 4.36 (s, 2H), 2.90-3.60 (m, 8H), 2.50-2.90 (m, 2H), 2.00-2.40 (m,
2H), 0.82-1.16 (m, 6H)
【0039】
医薬組成物
本発明の新規化合物は経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静
脈内、硬膜外、包膜内、脳室内に、そして、関節内への注射により投与して良い
。 好ましい投与経路は経口、静脈内または筋肉内である。
脈内、硬膜外、包膜内、脳室内に、そして、関節内への注射により投与して良い
。 好ましい投与経路は経口、静脈内または筋肉内である。
【0040】
用量は投与ルート、疾患の重症度、患者の年齢および体重、および、特定の患
者におけるもっとも適切なものとして個別の用法および用量水準を決定する際に
担当医により通常考えられる他の要因により異なる。 本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、不活性の製薬上許容しう
る担体は固体または液体であることができる。固体形態の製造物には、粉末、錠
剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が包含される。
者におけるもっとも適切なものとして個別の用法および用量水準を決定する際に
担当医により通常考えられる他の要因により異なる。 本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、不活性の製薬上許容しう
る担体は固体または液体であることができる。固体形態の製造物には、粉末、錠
剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が包含される。
【0041】
固体の担体は希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤また
は錠剤崩壊剤としても機能してよい1種以上の物質であることができ、これはま
たカプセル化材であることもできる。 粉末の場合は、担体は微細活性成分との混合物である微細固体である。錠剤
の場合、活性成分を必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合し、所望の
形状および大きさに圧縮成型する。
は錠剤崩壊剤としても機能してよい1種以上の物質であることができ、これはま
たカプセル化材であることもできる。 粉末の場合は、担体は微細活性成分との混合物である微細固体である。錠剤
の場合、活性成分を必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合し、所望の
形状および大きさに圧縮成型する。
【0042】
坐剤組成物を製造するためには、脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のよう
な低融点ワックスを先ず溶融し、活性成分をそこに例えば攪拌により分散させる
。溶融した均質な混合物を次に好都合な大きさの鋳型に注ぎ込み、冷却固化させ
る。 適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、
砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
な低融点ワックスを先ず溶融し、活性成分をそこに例えば攪拌により分散させる
。溶融した均質な混合物を次に好都合な大きさの鋳型に注ぎ込み、冷却固化させ
る。 適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、
砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
【0043】
塩には製薬上許容しうる塩が包含されるが、これに限定されない。本発明の範
囲に包含される製薬上許容しうる塩の例は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安
息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシレート、炭
酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレー
ト、エシレート、フマル酸塩、グルカプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩
、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水
素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビ
オン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化
物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモエ
ート(エンボネート)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツ
ロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブ酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、
タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレートである。本発明の範囲に包含される製薬
上許容しえない塩の例にはヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩およびテトラフルオロホ
ウ酸塩が包含される。好ましい製薬上許容しうる塩は塩酸塩、硫酸塩および重酒
石酸塩である。塩酸塩および硫酸塩が特に好ましい。
囲に包含される製薬上許容しうる塩の例は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安
息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシレート、炭
酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレー
ト、エシレート、フマル酸塩、グルカプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩
、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水
素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビ
オン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化
物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモエ
ート(エンボネート)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツ
ロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブ酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、
タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレートである。本発明の範囲に包含される製薬
上許容しえない塩の例にはヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩およびテトラフルオロホ
ウ酸塩が包含される。好ましい製薬上許容しうる塩は塩酸塩、硫酸塩および重酒
石酸塩である。塩酸塩および硫酸塩が特に好ましい。
【0044】
組成物という用語は、ある担体により活性成分が(別の担体を伴うか伴うこと
なく)包囲され、これによりそれと組み合わせられてなるカプセルを与える担体
としてのカプセル化材を用いた活性成分の製剤を包含する。同様にカシェ剤も包
含される。 錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適する固体剤型として使用
できる。
なく)包囲され、これによりそれと組み合わせられてなるカプセルを与える担体
としてのカプセル化材を用いた活性成分の製剤を包含する。同様にカシェ剤も包
含される。 錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適する固体剤型として使用
できる。
【0045】
液体形態の組成物には溶液、再懸濁および乳液が包含される。活性化合物の滅
菌水または水−プロピレングリコール溶液を非経腸投与に適する液体製剤の例と
してあげることができる。液体組成物はまた水性ポリエチレングリコール溶液中
の溶液としても製剤できる。
菌水または水−プロピレングリコール溶液を非経腸投与に適する液体製剤の例と
してあげることができる。液体組成物はまた水性ポリエチレングリコール溶液中
の溶液としても製剤できる。
【0046】
経口投与のための水溶液は水に活性成分を溶解し、適当な着色料、フレーバー
剤、安定化剤および濃厚化剤を適宜添加することにより製造できる。経口用の水
性再懸濁は、天然合成のガム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのような粘稠な物質および製剤分野で良く知られた他の懸濁
剤と共に水中に微細活性成分を分散させることにより製造できる。
剤、安定化剤および濃厚化剤を適宜添加することにより製造できる。経口用の水
性再懸濁は、天然合成のガム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのような粘稠な物質および製剤分野で良く知られた他の懸濁
剤と共に水中に微細活性成分を分散させることにより製造できる。
【0047】
好ましくは、医薬組成物は単位剤型である。そのような剤型において、組成物
は適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤型はパッケージ
入りの製造物、異なる量の製剤を含有するパッケージ、例えばパック入りの錠剤
、カプセル、および、バイアルまたはアンプル入りの粉末であることができる。
単位剤型はまたカプセル、カシェ剤または錠剤そのものであることもでき、或い
は、それは適切な数量の上記パッケージされた形態の何れかであることができる
。
は適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤型はパッケージ
入りの製造物、異なる量の製剤を含有するパッケージ、例えばパック入りの錠剤
、カプセル、および、バイアルまたはアンプル入りの粉末であることができる。
単位剤型はまたカプセル、カシェ剤または錠剤そのものであることもでき、或い
は、それは適切な数量の上記パッケージされた形態の何れかであることができる
。
【0048】生物学的評価 in vitroモデル 細胞培養
A.クローニングされたヒトμ、δおよびκ受容体を発現し、およびネオマイシ
ン耐性であるヒト293S細胞をカルシウム非含有のDMEM 10%FBS、
5%BCS、0.1%Pluronic F-68および600μg/mLゲニスティンの入った
振とうフラスコ中、37℃、5%CO2で懸濁培養した。 B.マウスおよびラットの脳を計量し、氷冷PBS(2.5mM EDTA、pH7.4含
有)で洗浄した。脳を氷冷細胞溶解緩衝液(50mM Tris, pH7.0, 2.5mM ED
TA、さらにフェニルメチルスルホニルフロリドをDMSO:エタノール中の0.
5M保存用液から0.5mMまで使用直前に添加)中15秒(マウス)または30
秒(ラット)、ポリトロンでホモゲナイズした。
ン耐性であるヒト293S細胞をカルシウム非含有のDMEM 10%FBS、
5%BCS、0.1%Pluronic F-68および600μg/mLゲニスティンの入った
振とうフラスコ中、37℃、5%CO2で懸濁培養した。 B.マウスおよびラットの脳を計量し、氷冷PBS(2.5mM EDTA、pH7.4含
有)で洗浄した。脳を氷冷細胞溶解緩衝液(50mM Tris, pH7.0, 2.5mM ED
TA、さらにフェニルメチルスルホニルフロリドをDMSO:エタノール中の0.
5M保存用液から0.5mMまで使用直前に添加)中15秒(マウス)または30
秒(ラット)、ポリトロンでホモゲナイズした。
【0049】膜調製
細胞を粉砕し、細胞溶解緩衝液(50mM Tris, pH7.0, 2.5mM EDTA、PMSF
をエタノール中の0.1M保存用液から0.1mMまで使用直前に添加)中に再懸濁
し、15分間氷上でインキュベートし、次に30秒間ポリトロンでホモゲナイズ
した。再懸濁を4℃で10分間1000g(最大)で回転した。上澄みを氷上に
保存し、沈殿を再懸濁し、同様に回転した。両回転で得られた上澄みを合わせ、
30分間46,000g(最大)で回転した。沈殿を冷Tris緩衝液(50mM Tris
/Cl、pH7.0)に再懸濁し、再度回転した。最終沈殿を膜乾燥液(50mM Tris
、0.32Mスクロース、pH7.0)に再懸濁した。少量(1mL)をポリプロピレ
ン試験管中ドライアイス/エタノール上で凍結し、使用時まで−70℃で保存し
た。タンパク質濃度はドデシル硫酸ナトリウムを用いたLowry変法により測定し
た。
をエタノール中の0.1M保存用液から0.1mMまで使用直前に添加)中に再懸濁
し、15分間氷上でインキュベートし、次に30秒間ポリトロンでホモゲナイズ
した。再懸濁を4℃で10分間1000g(最大)で回転した。上澄みを氷上に
保存し、沈殿を再懸濁し、同様に回転した。両回転で得られた上澄みを合わせ、
30分間46,000g(最大)で回転した。沈殿を冷Tris緩衝液(50mM Tris
/Cl、pH7.0)に再懸濁し、再度回転した。最終沈殿を膜乾燥液(50mM Tris
、0.32Mスクロース、pH7.0)に再懸濁した。少量(1mL)をポリプロピレ
ン試験管中ドライアイス/エタノール上で凍結し、使用時まで−70℃で保存し
た。タンパク質濃度はドデシル硫酸ナトリウムを用いたLowry変法により測定し
た。
【0050】結合試験
膜を37℃で解凍し、氷冷し、25ゲージの針を3回通過させ、結合緩衝液
(50mM Tris, 3mM MgCl2、1mg/ml BSA (SigmaA-7888), pH7.4, これを0.
22mmフィルターで濾過後4℃で保存し、これに新たに5μg/mLアプロチニン
、10μMベスタチン、10μMジプロチンAを添加、DTT無添加)中に希釈し
た。このうち100μlを適切な放射性リガンド100μlおよび種々の濃度の被
験化合物100μlの入った氷冷12×75mmのポリプロピレン試験管に添加し
た。総結合(TB)および非特異的結合(NS)を10μMナロキソンの非存在下お
よび存在下でそれぞれ測定した。試験管をボルテックスし、25℃で60〜75
分間インキュベートした後、内容物を急速に真空濾過し、0.1%ポリエチレン
イミンに少なくとも2時間予備浸積しておいたGF/Bフィルター(Whatman)
を通して約12ml/試験管の氷冷洗浄緩衝液(50mM Tris, pH7.0, 3mM MgC
l2)で洗浄した。フィルター上に残存する放射活性(dpm)は、フィルターを少
なくとも12時間シンチレーション液6〜7mLの入ったミニバイアルに浸積した
後に、ベータカウンターで測定した。試験を96穴ディープウェルプレートでセ
ッティングする場合は、濾過は96穴PEI浸積ユニフィルター上で行ない、こ
れを洗浄緩衝液3×1mLで洗浄し、オーブン内で55℃で2時間乾燥した。フィ
ルタープレートは50μl MS-20シンチレーション液/ウェルを添加後、TopCoun
t(Packard)で計数した。
(50mM Tris, 3mM MgCl2、1mg/ml BSA (SigmaA-7888), pH7.4, これを0.
22mmフィルターで濾過後4℃で保存し、これに新たに5μg/mLアプロチニン
、10μMベスタチン、10μMジプロチンAを添加、DTT無添加)中に希釈し
た。このうち100μlを適切な放射性リガンド100μlおよび種々の濃度の被
験化合物100μlの入った氷冷12×75mmのポリプロピレン試験管に添加し
た。総結合(TB)および非特異的結合(NS)を10μMナロキソンの非存在下お
よび存在下でそれぞれ測定した。試験管をボルテックスし、25℃で60〜75
分間インキュベートした後、内容物を急速に真空濾過し、0.1%ポリエチレン
イミンに少なくとも2時間予備浸積しておいたGF/Bフィルター(Whatman)
を通して約12ml/試験管の氷冷洗浄緩衝液(50mM Tris, pH7.0, 3mM MgC
l2)で洗浄した。フィルター上に残存する放射活性(dpm)は、フィルターを少
なくとも12時間シンチレーション液6〜7mLの入ったミニバイアルに浸積した
後に、ベータカウンターで測定した。試験を96穴ディープウェルプレートでセ
ッティングする場合は、濾過は96穴PEI浸積ユニフィルター上で行ない、こ
れを洗浄緩衝液3×1mLで洗浄し、オーブン内で55℃で2時間乾燥した。フィ
ルタープレートは50μl MS-20シンチレーション液/ウェルを添加後、TopCoun
t(Packard)で計数した。
【0051】機能試験
化合物のアゴニスト活性は受容体が結合するG蛋白へのGTPの結合を化合物
受容体複合体が活性化させる程度を調べることにより測定される。GTP結合試
験において、GTP[γ]35Sは被験化合物およびクローニングしたヒトオピオイド受
容体を発現するHEK-293S細胞由来またはホモゲナイズされたラットおよびマウス
の脳に由来する膜と会合する。アゴニストはこれらの膜中のGTP[γ]35S結合を促
進する。化合物のEC50およびEmaxの値は用量応答曲線より求める。デルタ拮抗
剤ナルトリンドールによる用量応答曲線の右側シフトを行なうことによりアゴニ
ストの活性がデルタ受容体を介して媒介されることを確認する。
受容体複合体が活性化させる程度を調べることにより測定される。GTP結合試
験において、GTP[γ]35Sは被験化合物およびクローニングしたヒトオピオイド受
容体を発現するHEK-293S細胞由来またはホモゲナイズされたラットおよびマウス
の脳に由来する膜と会合する。アゴニストはこれらの膜中のGTP[γ]35S結合を促
進する。化合物のEC50およびEmaxの値は用量応答曲線より求める。デルタ拮抗
剤ナルトリンドールによる用量応答曲線の右側シフトを行なうことによりアゴニ
ストの活性がデルタ受容体を介して媒介されることを確認する。
【0052】データ分析
特異的結合(SB)はTB-NSとして計算し、種々の被験化合物の存在下のSBを
対照SBの%として表示した。特異的に結合した放射性リガンドを排除する際の
リガンドのIC50およびHill係数(nH)の値はロジットプロットまたは曲線フィ
ッティングプログラム、例えばLigand, GraphPad Prism, SigmaPlotまたはReceo
tirFitで計算した。Ki値はCheng-Prussoffの式から計算した。IC50、Kiおよ
びnHの平均±標準偏差の値を少なくとも3個の排除曲線において試験したリガ
ンドに関して報告した。生物学的データは下記の表1に示す。
対照SBの%として表示した。特異的に結合した放射性リガンドを排除する際の
リガンドのIC50およびHill係数(nH)の値はロジットプロットまたは曲線フィ
ッティングプログラム、例えばLigand, GraphPad Prism, SigmaPlotまたはReceo
tirFitで計算した。Ki値はCheng-Prussoffの式から計算した。IC50、Kiおよ
びnHの平均±標準偏差の値を少なくとも3個の排除曲線において試験したリガ
ンドに関して報告した。生物学的データは下記の表1に示す。
【0053】
【表1】
【0054】
【表2】
【0055】受容体飽和実験
放射性リガンドKδ値は、推定Kδ値の0.2〜5倍(必要な放射性リガンド
の量が可能である場合は10倍まで)の範囲の濃度における適切な放射性リガン
ドを用いた細胞膜上の結合試験を実施することにより測定した。特異的放射性リ
ガンド結合はpmole/mg膜蛋白として表示した。個々の実験のKδおよびBmaxの
値は1部位モデルにしたがって個体の特異的結合(B)vs nM遊離(F)放射性リガ
ンドの非線形フィットから求めた。
の量が可能である場合は10倍まで)の範囲の濃度における適切な放射性リガン
ドを用いた細胞膜上の結合試験を実施することにより測定した。特異的放射性リ
ガンド結合はpmole/mg膜蛋白として表示した。個々の実験のKδおよびBmaxの
値は1部位モデルにしたがって個体の特異的結合(B)vs nM遊離(F)放射性リガ
ンドの非線形フィットから求めた。
【0056】Von Frey試験を用いた機械的異痛(mechano-allodynia)の測定
試験はChaplan等(1994)の記載した方法を用いて08:00〜16:00時
の間に実施した。ラットをプレクシガラスのケージ中金属網底上面に置き、手足
に接触できるようにし、10〜15分間馴化させた。試験領域は左後肢の足底中
央部とし、感受性の低い足底平板部は避けた。種勝負に8 Von Frey毛髪シリー
ズを対数的に増加する硬度(0.41, 0.69, 1.20, 2.04,3.65,
5.50, 8.51および15.14グラム;Stoelting, Ill, USA)で接触させた
。Von Frey毛髪は、足底表面に対して垂直に金網床下部より、足底の僅かな締縮
が起こるのに十分な強度で、約6〜8秒間継続して適用した。足底が鋭敏に牽引
された場合に陽性応答有りとした。毛髪の撤退直後の怯み挙動もまた陽性応答と
みなした。歩行は曖昧応答と見なし、その場合刺激を反復した。
の間に実施した。ラットをプレクシガラスのケージ中金属網底上面に置き、手足
に接触できるようにし、10〜15分間馴化させた。試験領域は左後肢の足底中
央部とし、感受性の低い足底平板部は避けた。種勝負に8 Von Frey毛髪シリー
ズを対数的に増加する硬度(0.41, 0.69, 1.20, 2.04,3.65,
5.50, 8.51および15.14グラム;Stoelting, Ill, USA)で接触させた
。Von Frey毛髪は、足底表面に対して垂直に金網床下部より、足底の僅かな締縮
が起こるのに十分な強度で、約6〜8秒間継続して適用した。足底が鋭敏に牽引
された場合に陽性応答有りとした。毛髪の撤退直後の怯み挙動もまた陽性応答と
みなした。歩行は曖昧応答と見なし、その場合刺激を反復した。
【0057】試験プロトコル
FCA投与群については動物を術後第1日に試験した。50%撤退閾値をDixo
nのアップダウン法(1980)を用いて測定した。試験はシリーズの中央である2.
04gの毛髪から開始した。刺激は常時、上昇または下行の何れかの連続状態で
与えた。最初に選択した毛髪に応答した足底撤退応答が無い場合、より強力な刺
激を与え;足底の撤退があれば、次に弱い刺激を選択した。この方法により最適
な閾値の計算は50%閾値の間近に6応答を要し、これらの6応答は初回の応答
変化が起きた時点、例えば閾値が最初に超えられた時点で始まるものとした。閾
値が刺激範囲外であった場合は、15.14(通常の感受性)または0.41(最
大異痛)の値をそれぞれ割り当てた。陽性および陰性応答の結果パターンを以下
の規則、X=撤退無し;O=撤退有り、を用いて作表し、50%撤退閾値を下記
式: 50% g閾値=10(Xf+kδ)/10,000 [式中、Xf=使用した最後のvon Frey毛髪の値(対数単位);k=陽性/陰性
応答のパターンに関する表中の値(Chaplan等、(1994));およびδ=刺激の平均
の差(対数単位)、ここではδ=0.224]を用いて推定した。 Von Frey閾値をChaplan等, 1994に従って最大可能作用のパーセント(%MPE)
に変換した。%MPEの計算には以下の式を用いた。
nのアップダウン法(1980)を用いて測定した。試験はシリーズの中央である2.
04gの毛髪から開始した。刺激は常時、上昇または下行の何れかの連続状態で
与えた。最初に選択した毛髪に応答した足底撤退応答が無い場合、より強力な刺
激を与え;足底の撤退があれば、次に弱い刺激を選択した。この方法により最適
な閾値の計算は50%閾値の間近に6応答を要し、これらの6応答は初回の応答
変化が起きた時点、例えば閾値が最初に超えられた時点で始まるものとした。閾
値が刺激範囲外であった場合は、15.14(通常の感受性)または0.41(最
大異痛)の値をそれぞれ割り当てた。陽性および陰性応答の結果パターンを以下
の規則、X=撤退無し;O=撤退有り、を用いて作表し、50%撤退閾値を下記
式: 50% g閾値=10(Xf+kδ)/10,000 [式中、Xf=使用した最後のvon Frey毛髪の値(対数単位);k=陽性/陰性
応答のパターンに関する表中の値(Chaplan等、(1994));およびδ=刺激の平均
の差(対数単位)、ここではδ=0.224]を用いて推定した。 Von Frey閾値をChaplan等, 1994に従って最大可能作用のパーセント(%MPE)
に変換した。%MPEの計算には以下の式を用いた。
【数1】
【0058】被験物質の投与
von Frey試験の前、被験化合物投与とvon Frey試験の間の時間は被験化合物の
性質に応じて変えながら、ラットに被験物質を注射した(皮下、腹腔内、静脈内
または経口)。
性質に応じて変えながら、ラットに被験物質を注射した(皮下、腹腔内、静脈内
または経口)。
【0059】苦悶(ライジング)試験
マウス腹腔内に酢酸を投与すると腹部収縮が起こる。これは次に典型的なパタ
ーンで身体を伸長させる。鎮痛薬を投与すると、上記運動が観察される頻度が低
下し、薬剤は潜在的に良好な候補として選択される。 完全で典型的な苦悶反射は、以下の要素、即ち動物が運動しない;下部背面が
僅かに陥没している;両方の足底の平板面が観察される、があった場合にのみ有
りと見なす。本試験においては、本発明の化合物は1〜100μmol/kgの経口
投与後に苦悶応答の顕著な抑制を示した。
ーンで身体を伸長させる。鎮痛薬を投与すると、上記運動が観察される頻度が低
下し、薬剤は潜在的に良好な候補として選択される。 完全で典型的な苦悶反射は、以下の要素、即ち動物が運動しない;下部背面が
僅かに陥没している;両方の足底の平板面が観察される、があった場合にのみ有
りと見なす。本試験においては、本発明の化合物は1〜100μmol/kgの経口
投与後に苦悶応答の顕著な抑制を示した。
【0060】
(i) 溶液製剤酢酸(AcOH)
:酢酸120μlを蒸留水19.88mLに添加し、最終容量20mL、
AcOH終濃度0.6%とする。次に溶液を混合(回転混合)し、注射用とする
。化合物(薬剤) :標準的な操作法に従って各化合物を製造し、最も適する溶媒に
溶解する。
AcOH終濃度0.6%とする。次に溶液を混合(回転混合)し、注射用とする
。化合物(薬剤) :標準的な操作法に従って各化合物を製造し、最も適する溶媒に
溶解する。
【0061】
(ii) 溶液の投与
化合物(薬剤)は試験前20、30または40分(化合物の種類と特徴に従って)
に、10mg/kg(マウスの平均体重を考慮)の用量で、経口、腹腔内(i.p.)、皮
下(s.c.)または静脈内(i.v.)に投与する。化合物を中枢に投与する場合は、脳室
内(i.c.v.)またはクモ膜下腔内(i.t.)に5μlの容量を投与する。 AcOHは試験直前に10mg/kg(マウスの平均体重を考慮)の用量で、2箇
所に腹腔内(i.p.)投与する。
に、10mg/kg(マウスの平均体重を考慮)の用量で、経口、腹腔内(i.p.)、皮
下(s.c.)または静脈内(i.v.)に投与する。化合物を中枢に投与する場合は、脳室
内(i.c.v.)またはクモ膜下腔内(i.t.)に5μlの容量を投与する。 AcOHは試験直前に10mg/kg(マウスの平均体重を考慮)の用量で、2箇
所に腹腔内(i.p.)投与する。
【0062】
(iii) 試験
動物(マウス)は20分間観察し、事例(苦悶反射)の回数を記録し、実験終
了時にまとめる。マウスを接触性床敷の入った個体別の「シューズボックス」型
ケージに入れる。合計4匹のマウスを通常は同時に観察し、1匹は対照群、3匹
は薬剤投与群とする。
了時にまとめる。マウスを接触性床敷の入った個体別の「シューズボックス」型
ケージに入れる。合計4匹のマウスを通常は同時に観察し、1匹は対照群、3匹
は薬剤投与群とする。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 13/02 A61P 13/02
19/02 19/02
19/08 19/08
23/00 23/00
25/02 103 25/02 103
25/06 25/06
25/18 25/18
25/22 25/22
25/24 25/24
25/30 25/30
25/32 25/32
25/34 25/34
25/36 25/36
29/00 29/00
101 101
31/12 31/12
35/00 35/00
37/02 37/02
37/08 37/08
39/02 39/02
43/00 111 43/00 111
C07D 401/14 C07D 401/14
405/14 405/14
409/14 409/14
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE
,DK,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,
GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,I
S,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK
,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,
MK,MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,P
T,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL
,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,
UZ,VN,YU,ZA,ZW
(72)発明者 クリストファー・ウォールポール
カナダ国ケベック・エイチ4エス・1ゼッ
ド9.サンローラン.フレデリック−バン
ティング7171.アストラゼネカ・アール・
アンド・ディー・モントリオール
(72)発明者 ゾンヨン・ウェイ
カナダ国ケベック・エイチ4エス・1ゼッ
ド9.サンローラン.フレデリック−バン
ティング7171.アストラゼネカ・アール・
アンド・ディー・モントリオール
Fターム(参考) 4C063 AA01 AA03 BB03 CC12 CC14
CC25 CC75 CC92 DD10 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28
GA02 GA04 GA07 GA08 MA01
MA04 NA14 ZA05 ZA08 ZA12
ZA18 ZA24 ZA59 ZA66 ZA81
ZA96 ZB05 ZB07 ZB13 ZB15
ZB26 ZB33 ZC02 ZC37 ZC39
Claims (18)
- 【請求項1】 下記式I: 【化1】 [式中、R1は下記: (i) フェニル; 【化2】 (ii) ピリジニル 【化3】 (iii) チエニル 【化4】 (iv) フラニル 【化5】 (v) イミダゾリル 【化6】 (vi) トリアゾリル 【化7】 の何れか1つから選択され; ここで、各R1フェニル環およびR1複素芳香環は独立して更に直鎖または分枝
鎖のC1〜C6アルキル、NO2、CF3、C1〜C6アルコキシ、クロロ、フルオロ
、ブロモおよびヨードから選択される置換基1、2または3個で置換されていて
よい] の化合物、およびその塩。 - 【請求項2】 各R1フェニル環およびR1複素芳香環は場合により、そして
、独立して更にメチル、CF3、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選
択される置換基1、2または3個で置換されていてよい請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 各R1フェニル環およびR1複素芳香環は独立してメチル基で
更に置換されていてよい請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 R1がピリジニル、チエニルまたはフラニルである請求項1
記載の化合物。 - 【請求項5】 下記化合物: ・ N,N−ジエチル−4−(8−キノリニル−N−ベンジル−ピペリジン−4
−イリデン−メチル)−ベンズアミド; ・ N,N−ジエチル−4−[[1−(2−フリルメチル)−4−ピペリジニリ
デン](8−キノリン)メチル]ベンズアミド; ・ N,N−ジエチル−4−[8−キノリニル[1−(2−チエニルメチル)−
4−ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド; ・ N,N−ジエチル−4−[[1−(3−フリルメチル)−4−ピペリジニリ
デン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド; ・ N,N−ジエチル−4−[8−キノリニル[1−(3−チエニルメチル)−
4−ピペリジニリデン]メチル]ベンズアミド; ・ N,N−ジエチル−4−[[1−(2−ピペリジニルメチル)−4−ピペリ
ジニリデン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド; ・ N,N−ジエチル−4−[[1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)
−4−ピペリジニリデン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド; ・ N,N−ジエチル−4−[[1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)
−4−ピペリジニリデン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド;および、
・ N,N−ジエチル−4−[[1−(4−ピリジニルメチル)−4−ピペリジ
ニリデン](8−キノリニル)メチル]ベンズアミド; の何れか1つから選択される請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ジトリフルオロ酢酸
塩またはクエン酸塩の形態である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項7】 A) 下記一般式II: 【化8】 [式中、PGはウレタンまたはベンジル様保護基である]の化合物を8−キノリ
ニルボロニック酸と、塩基の存在下パラジウム触媒を用いて反応させて下記一般
式III: 【化9】 の化合物とし、これをその後、標準的な条件下に脱保護し、そして一般式R1−
CHOの化合物を用いて還元的条件下にアルキル化し、一般式Iの化合物とする
反応を包含する、式Iの化合物の製造方法。 - 【請求項8】 治療に用いるための請求項1記載の化合物。
- 【請求項9】 治療が疼痛の治療である請求項8記載の化合物。
- 【請求項10】 治療が胃腸疾患を対象とする請求項8記載の化合物。
- 【請求項11】 治療が脊髄傷害を対象とする請求項8記載の化合物。
- 【請求項12】 治療が交感神経系の疾患を対象とする請求項5記載の化合
物。 - 【請求項13】 疼痛、胃腸疾患または脊髄傷害の治療において使用するた
めの医薬の製造のための請求項1記載の化合物の使用。 - 【請求項14】 製薬上許容しうる担体と共に活性成分としての請求項1記
載の式Iの化合物を含有する医薬組成物。 - 【請求項15】 疼痛の治療の必要な患者に請求項1記載の式Iの化合物の
有効量を投与することによる疼痛の治療方法。 - 【請求項16】 胃腸疾患の治療方法であって、請求項1記載の式Iの化合
物の有効量を該胃腸疾患を有する患者に投与することによる上記治療方法。 - 【請求項17】 脊髄傷害の治療方法であって、請求項1記載の式Iの化合
物の有効量を該脊髄傷害を有する患者に投与することによる上記治療方法。 - 【請求項18】 下記一般式II: 【化10】 [式中、PGはウレタンまたはベンジル様の保護基である]の化合物。
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