CZ20023289A3 - Deriváty hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethylbenzamidu pro léčbu bolesti - Google Patents

Deriváty hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethylbenzamidu pro léčbu bolesti Download PDF

Info

Publication number
CZ20023289A3
CZ20023289A3 CZ20023289A CZ20023289A CZ20023289A3 CZ 20023289 A3 CZ20023289 A3 CZ 20023289A3 CZ 20023289 A CZ20023289 A CZ 20023289A CZ 20023289 A CZ20023289 A CZ 20023289A CZ 20023289 A3 CZ20023289 A3 CZ 20023289A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
diethyl
benzamide
Prior art date
Application number
CZ20023289A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhongyong Wei
William Brown
Christopher Walpole
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20023289A3 publication Critical patent/CZ20023289A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Deriváty hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethylbenzamidu pro léčbu bolesti
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin, způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto nové sloučeniny. Tyto nové sloučeniny jsou použitelné v terapii, zejména při léčení bolesti.
Dosavadní stav techniky
Receptor δ má svou úlohu v řadě funkcí v těle, jako jsou oběhové systémy a systémy bolesti. Proto mohou ligandy pro receptor δ nacházet možné použití jako analgetika a/nebo jako prostředky proti vysokému krevnímu tlaku. Ukazuje se též, že ligandy receptorů δ vykazují schopnosti pozměňování imunity.
Identifikace alespoň tří různých skupin opioidových receptorů (μ, δ a kapa) je nyní dobře vypracovaná a všechny tři se objevují v centrální i periferní nervové soustavě mnoha živočišných druhů včetně člověka. Analgetické působení lze pozorovat na různých zvířecích modelech, ve kterých dochází k aktivaci jednoho či více z těchto receptorů.
Až na několik výjimek jsou v současné době dostupné ligandy opioidových receptorů δ peptidové povahy a nejsou vhodné pro systémové podávání. Jedním příkladem nepepfcidového agonisty δ je SNC80 [E. J. Bilsky a kol., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 271(1), 359-366 (1995)]. Existuje však stále potřeba selektivních agonistů δ vykazujících nejen zlepšenou selektivitu, avšak též zlep2 šený profil vedlejších účinků.
Proto problémem, který je základem tohoto vynálezu, je nalézt nová analgetika vykazující zlepšené analgetické účinky, avšak též zlepšený profil vedlejších účinků oproti současným agonistům μ, stejné jako zlepšenou systémovou účinnost.
Analgetika identifikovaná a existující v rámci dosavadních znalostí v oboru mají řadu nevýhod v tom smyslu, že vykazují nevhodnou farmakokinetiku a nejsou analgetické při podání systémovými způsoby. Také se zjišťuje, že dříve popsané preferované sloučeniny, které jsou agonisty δ vykazují významné křečové působení při systémovém podávání.
Původci tohoto vynálezu nyní zjišťují, že určité sloučeniny, které se specificky nepopisují, avšak zahrnují se v rámci publikace WO 98/28275, vykazují překvapivě zlepšené působení jako agonisté δ a účinnost in vivo.
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu se definují obecným vzorcem I • ·
(I) ve kterém se volí jako kterákoliv z následuj ícich skupin (i) fenylová skupina (ii) pyridylová skupina (iii) thienylová skupina (iv) furanylová skupina (v) imidazolylová skupina (vi) triazolylová skupina .0
(vii) thiazolylové skupina ,N ve kterých může být každý benzenový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 případně a nezávisle dále substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z případů přímá či rozvětvená C -C alkylová skupina, nitroskupina, skupina CF3, Cx-Cs alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu. Substituce na benzenovém kruhu a na heteroaromatickém kruhu mohou nastávat ve kterékoliv poloze těchto kruhových systémů.
Preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které R1 je podle popisu výše a každý benzenový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 může být nezávisle dále substituovaný methylovou skupinou.
Preferovanějším ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina podle obecného vzorce I, ve které R1 je pyridylová, thienylová skupina nebo furanylová skupina.
Do rámce tohoto vynálezu patří též soli a enantiomery sloučenin obecného vzorce I včetně enantiomerů solí.
Když jsou benzenové a heteroaromatické kruhy substituované, volí se preferované substituenty z případů skupina CF3, methylová skupina, atom jodu, atom bromu, atom fluoru a atom chloru.
Reakční krok g ve schématu 1, viz níže, se provádí reakcí meziproduktu obecného vzorce II
(II) ve kterém je PG urethanová skupina nebo chránící skupina typu benzylové skupiny, jako je Boc, s 8-chinolylboronovou ky selinou s použitím palladiového katalyzátoru, například tetrakis(trifenylfosfin)palladia za přítomnosti báze, například uhličitanu sodného, s obdržením sloučeniny obecného vzorce III
(III) ·· ·* • « · »
která se poté zbaví chránících skupin za standardních podmínek a alkyluje se za redukčních podmínek sloučeninou obecného vzorce R^-CHO s obdržením sloučenin obecného vzorce I.
Vhodné palladiové katalyzátory zahrnují, avšak bez omezení, chlorid palladnatý (s fosfinem), octan palladnatý (s fosfinem), Pd(dba)2, PdCl2(dppf)CH2C12, tetrakis(trifenylfosfin) palladium a palladium na uhlíku.
Vhodné báze zahrnují, avšak bez omezení, triethylamin, uhličitan sodný a uhličitan draselný.
Vhodná použitelná redukční činidla zahrnují, avšak bez omezení, natrium-kyanoborohydrid a natrium-triacetoxyborohydrid.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné v terapii, zejména při léčení různých bolestivých stavů, jako je chronická bolest, neuropatická bolest, akutní bolest, bolest při rakovině, bolest způsobovaná revmatickou arthritidou, migréna, bolest vnitřních orgánů atd. Tento seznam však nelze považovat za vyčerpávající.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné jako prostředky pozměňující imunitu, zejména při autoimunitních chorobách, jako je dna, při použití kožních štěpů, implantovaných orgánů a pro podobné chirurgické potřeby, při kolagenových onemocněních, při různých alergiích, pro použití těchto sloučenin jako protinádorových prostředků a protivírových prostředků.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné při chorobných stavech, při kterých nastává nebo pří kterých se • * • · · · · · účastní degenerace či dysfunkce opioidových receptorů. Toto použití může zahrnovat využití sloučenin podle tohoto vynálezu značených radionuklidy v diagnostických způsobech a zobrazovacích aplikacích, jako je pozitronová emisní tomografie (PET).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné při léčení průjmu, deprese, úzkosti, inkontinence moči, různých mentálních chorob, kašle, otoku plic, různých gastrointestinálních poruch, poškození páteře a návyku na drogy včetně léčení návyků na alkohol, nikotin, opioidy a dalšího zneužívání drog a při poruchách sympatického nervového systému, například při zvýšeném krevním tlaku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné jako analgetika pro použití v průběhu celkové narkózy a monitorované péče v anestézi. Kombinace prostředků s různými vlastnostmi se často využívají pro dosažení rovnováhy účinků potřebné pro udržování anestetického stavu (například amnézie, analgézie, svalové relaxace a sedace). Tato kombinace zahrnuje inhalovaná anestetika, hypnotika, anxiolytika, nervosvalové blokátory a opioidy.
Do rámce tohoto vynálezu též spadá použití kterýchkoliv sloučenin podle obecného vzorce I výše pro přípravu léku pro léčení kteréhokoliv z výše diskutovaných stavů.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení pacienta, který trpí jakýmkoliv z výše popsaných stavů, při kterých se pacientovi, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle výše znázorněného obecného vzorce I.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou meziprodukty obecného vzorce II
(II) ve kterém PG je uretanová skupina nebo chránící skupina typu benzylové skupiny, jako je Boc.
Způsoby přípravy
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit následujícími známými způsoby popsanými například v Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, Jerry March, John Wiley and Sons lne., New York (1985): krok (a) s. 848, krok (b) s.
848, krok (c), s. 657, krok (d) s. 875, krok (e) s. 371-373, krok (f) s. 364-366, krok (g) N. Miyaura and A. Suzuki,
Chem. Rev., 95. 2457-2483 (1995), krok (h) Protective Groups in Organic synthesis s. 327-329, Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, 2. vydání, John Wiley and Sons lne., New
York (1991). Tyto odkazy se zde zahrnují v plném znění.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález se nyní dále popisuje podrobněji v následujících příkladech, které nelze považovat za omezení tohoto vynálezu.
• ·
• * • · · · · ·
Schéma 1 • · · · • · • · • · • · · · · · ·
Příklad 1
Příprava N,N-diethyl-4-(3-hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethyl) benzamidu (sloučenina 7) (i) Příprava terc-butyl-esteru 4-(4-methoxykarbonylbenzyliden)piperidin-1-karboxylové kyseliny (sloučenina 3)
Směs sloučeniny 1 (11,2 g, 49 mmol) a trimethyl-fosfitu (25 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 5 h. Přebytečný trimethyl-fosfit se oddělí destilací spolu s toluenem s obdržením sloučeniny 2 v kvantitativním výtěžku.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 3,20 (d, 2H, J = 22 Hz), 3,68 (d, 3H, 10,8 Hz), 3,78 (d, 3H,
11,2 Hz), 3,78 (d, 3H, 11,2 Hz), 3,91 (S, 3H), 7,38 (m,
2H), 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz).
(ii)
K roztoku produktu obdrženého výše (sloučenina 2) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) se po kapkách přidává 1ithium-diisopropylamid (32,7 ml, 1,5 M roztok v hexanu, 49 mmol) při teplotě -78 °C. Reakční směs se poté ponechá ohřát na teplotu místnosti před přídavkem N-terc-butoxykarbonyl-4-piperidonu (9,76 g, 49 mmol) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 12 h se reakce ukončí přídavkem vody (300 ml) a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3x300 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením surového produktu, který se purifikuje mžikovou chromatografií s obdržením sloučeniny 3 ve formě bílé tuhé látky (5,64 g, 35 %).
« tttt * »· ·· »♦ • tttt · · · · tttttt • tttttt · · ·· ·
C · « · · tttttt· · • tttt ·· · · · • tttt ·· tttttt tttttttt tttt tttttttt
Infračervená spektrometrie (NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm-1.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 1,44 (s, 1H), 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz,
2H), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,20 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 7,94 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 13C NMR (CDC1J δ 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8.
(iii) Příprava terc-butylesteru 4-brom-4-[brom-(4-methoxykarbonylfenyl)methyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny (sloučenina 4)
Ke smési sloučeniny 3 (5,2 g, 16 mmol) a uhličitanu draselného (1,0 g) v suchém dichlormethanu (200 ml) se přidá roztok bromu (2,9 g, 18 mmol) ve 30 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Po době 1,5 h při teplotě místnosti se roztok po odfiltrování uhličitanu draselného odpaří. Zbytek se poté rozpustí v ethyl-acetátu (200 ml), promyje vodou (200 ml), 0,5 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědel poskytuje surový produkt, který se překrystaluje z methanolu s obdržením sloučeniny 4 ve formě bílé tuhé látky (6,07 g, 78 %) .
Infračervená spektrometrie (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm1.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13) δ 1,28 (S, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, 4H), 3,08 « ·· * *· ·* »♦ ·»« ·♦ * · · · * • · ·· · · » * « • · * · · · * » · » « · * » » · ♦ « *·· i· ···«««· ·· «··· (široký, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,08 {Široký, 4H), 5,14 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), X3H NMR (CDC13) δ 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3.
(iv) Příprava terc-butylesteru 4-[brom-(4-karboxyfenyl)methylen]piperidin-1-karboxylové kyseliny (sloučenina 5)
Roztok sloučeniny 4 (5,4 g, 11 mmol) v methanolu (300 ml) a 2,0 M roztoku hydroxidu sodného (100 ml) se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 3 h. Tuhá látka se oddělí filtrací a suší se přes noc ve vakuu. Suchá sůl se rozpustí ve 40% směsi acetonitril/voda a pH se upraví na 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Požadovaný produkt, sloučenina 5 (3,8 g, 87 %) se oddělí ve formě bílého prášku filtrací .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 1,45 (s, 9H), 2,22 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H) , 2,64 (dd, J =
5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H) , 3,54 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H), X3C NMR (CDC1J δ 28,3, 31,5, 34,2,
44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,2,
154,6, 170,3.
(v) Příprava terc-butylesteru 4-[brom-(4-diethylkarbamoylfenyl)methylen]piperidin-1-karboxylové kyseliny (sloučenina 6)
K roztoku sloučeniny 5 (1,0 g, 2,5 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se při teplotě -20 °C přidá isobutyl-chlorformiát (450 mg, 3,3 mmol). Po 20 min při teplotě -20 °C se přidá diethylamin (4 ml) a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1,5 h se rozpouštědla odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědel poskytuje surový produkt, který se purifikuje mžikovou chromatografií s obdržením sloučeniny 6 ve formě bílých jehliček (800 mg, 73 %) .
Infračervená spektrometrie (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm1.
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13) δ 1,13 (široký, 3H), 1,22 (široký, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 13C NMR (CDC13) δ 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1,
43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1, 140,6, 154,6, 170,5.
(vi) Příprava kyseliny 3-hydroxyfenylboronové (sloučenina 7)
3-Bromfenol (8,65 g, 50 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) se zpracuje hydridem sodným (60%, 2,4 g, 60 mmol) při teplotě místnosti. Po 1 h se po kapkách k reakčnímu roztoku při teplotě -78 °C přidává sek-butyllithium (1,3 M, 50 ml, 65 mmol). Reakční směs se poté míchá při téže teplotě po dobu 30 min před přídavkem trimethyl-borátu (15 ml). Po ohřátí na teplotu místnosti na dobu 2 h se reakce ukončí přídavkem vody (50 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (4,0 g, 58 %), která se použije v Suzukiho spojovacích reakcích bez další purifikace.
· • · * • · (vii) Příprava N,N-diethyl-4-(3-hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamidu {sloučenina 7)
Směs sloučeniny 6 (451 mg, 1,0 mmol), kyseliny 3-hydroxyfenylboronové (230 mg, 1,7 mmol), 2M roztoku uhličitanu sodného (2,5 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (20 mg) v toluenu (zbaveném vzduchu, 5 ml) a ethanolu (zbaveném vzduchu, 5 ml) se vaří pod zpětným chladičem při teplotě 90 °C po dobu 4 h pod atmosférou dusíku, Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethyl-acetátem (2x100 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením surového produktu.
Výše popsaný produkt se zpracuje 4,0 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při teplotě 50 °C v průběhu 2 h. Po odpaření se zbytek rozpustí v 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a nečistoty se extrahují diethyletherem (3x100 ml). Vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje dichlormethanem (3x100 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny 7 podle nadpisu (305 mg, 88 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13) δ 1,12 (3H, široký m, CH3CH2-), 1,23 (3H, široký m, CH3CH2-), 2,33 (4H, m, piperidin CH-), 2,89 (4H, m, piperidin CH-), 3,29 (3H, široký m, NH & CH3CH2N-), 3,53 (2H, širokým, CH3CH2N-), 4,71 (1H, s, OH), 6,57 (2H, m, ArH), 6,65 (1H, m, ArH), 7,09 (1H, m, ArH), 7,12 (2H, d,
J = 8,0 Hz, ArH), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
« «· » · · ·
Teplota tání hydrochloridové soli: > 130 °C (s rozkladem) .
Infračervená spektrometrie hydrochloridové soli (NaCl) 2975, 1598, 1442, 1293 cm’x.
Příklad 2
Příprava N,N-diethyl-4- (3-hydroxyfenyl-N-benzylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamidu (sloučenina 9) (i) Příprava N,N-diethyl-4-(brom-N-benzylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamidu (sloučenina 8)
Sloučenina 6 připravená v příkladu l(v) výše (2,26 g, 5,0 mmol) se zpracuje kyselinou trifluoroctovou (25 ml) v dichlormethanu (25 ml) při teplotě místnosti. Po 2 h se reakční směs odpaří s obdržením zbytku, který se rozpustí v acetonitrilu (20 ml) a reaguje s benzylbromidem (5,0 mmol) při teplotě místnosti v průběhu 2 h. Reakční směs se odpaří a poté se rozpustí v ethyl-acetátu (100 ml). Organický roztok se promyje IN roztokem hydroxidu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytuje surový produkt, který se purifikuje mžikovou chromatografií s obdržením sloučeniny 8 ve formě olejovité kapaliny (1,0 g, 45 %).
Infračervená spektrometrie hydrochloridu (NaCl) 2971, 1630, 1427, 1287, 1094 cm3-.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13) δ 1,13 (široký, 3H), 1,23 (široký, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,53 (široký, 4H), • · »· ·« • · · · ·
7,31 (m, 4H).
(ii) Příprava N,N-diethyl-4-(3-hydroxyfenyl-N-benzylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamidu (sloučenina 9)
Sloučenina 8 připravená v kroku (i) výše (600 mg,
1,36 mmol), kyselina 3-hydroxyfenylboronová (414 mg, 3,0 mmol), 2M roztok uhličitanu sodného (3,0 ml) a tetrakis (trifenylfosfin)palladium(O) (20 mg) v toluenu (zbaveném vzduchu, 5 ml) a ethanolu (zbaveném vzduchu, 5 ml) se vaří pod zpětným chladičem při teplotě 90 °C po dobu 2 h pod atmosférou dusíku. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethyl-acetátem (2x100 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědel poskytuje surový produkt, který se purifikuje mžikovou chromatografií s obdržením požadované sloučeniny 9 podle nadpisu (482 mg, 78 %).
Infračervená spektrometrie hydrochloridu (NaCI)
3350, 2974, 1606, 1442, 1291 cm1.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (400 MHz,
CDCIJ δ 1,11 (3H, širokým, CHaCH3-) , 1,24 (3H, širokým, CH3CH2-), 2,36 (4H, m, piperidin CH-), 2,46 (4H, m, piperidin CH-), 3,26 (2H, širokým, CH3CH_N-), 3,53 (4H, širokým, PhCH_N- & CH3CH2N-), 6,53 (1H, m, ArH), 6,57 (1H, m, ArH), 6,63 (1H, m, ArH), 7,07 (3H, m, ArH), 7,25 (7H, m, ArH).
Příklady 3 až 11
Sloučeniny 10 až 18 příkladů 3 až 11 se připraví následujícími způsoby podle schématu 2 níže.
• *
Schéma 2, 1(3)
Schéma 2, 2(3)
19 - « · · • · · • · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · ·
• · · • · · · · • · · · ·
Schéma 2, 3(3)
• · ♦ · ·.
Příklad 3
Příprava N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[l-(2-thienylmethyl)-4-piperidinyliden]methyljbenzamidu (sloučenina 10)
K roztoku sekundárního aminu (600 mg, 1,65 mmol) v methanolu (15 ml) o teplotě místnosti se přidává thiofen-2-karboxaldehyd (153,8 μΐ, 1,65 mmol) a poté kyselina octová (1 ml). Směs se míchá po dobu 2 h a poté se přidá natrium-kyanoborohydrid (311 mg, 4,95 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, poté se přidá voda a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Provede se purifikace chromatografií s reverzními fázemi.
Hmotnostní spektrometrie (M+l): vypočet - 461,64, nalezená hodnota - 461,06.
Elementární analýza: výpočet pro (C28H32N2O2S x 1,60 c2HO2F3 x 0,20 H_O {%) - C 57,95, H 5,30, N 4,33, nalezené hodnoty (%) - C 57,90, H 5,34, N 4,36.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CD3OD) δ 7,54 (dd, 1H, J = 5,2, 1,6 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,23-7,24 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,03-7,08 (m, 2H),
6,58-6,62 (dd, 1H, J = 8,0, 2,8 Hz), 6,52-6,55 (dd, 1H, J =
7,6, 1,6 Hz), 6 ,44 -6,46 (dd, 1H, J = 2,8, 1,6 Hz), 4,50 (s,
2H) , 3,40-3,50 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 2H), 2,95-3,05 (m,
2H) , 2,60-2,80 (m, 2H) , 2,35-2,45 (m, 2H), 1,10-1,15 (m,
3H) , 1,00-1,05 (m, 3H) .
Příklad 4
♦ · · » • ·
Příprava N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[1-(3-thienylmethyl) -4-piperidinyliden] methyl Jbenzamidu (sloučenina 11)
K roztoku sekundárního aminu (500 mg, 1,37 mmol) v methanolu (13 ml) o teplotě místnosti se přidá thiofen-3-karboxaldehyd (144,0 μΐ, 1,65 mmol) a poté kyselina octová (1,0 ml). Směs se míchá po dobu 3 h a poté se přidá natrium-kyanoborohydrid (258 mg, 4,11 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, poté se přidá voda a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Provede se purifikace chromatografií s reverzními fázemi.
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 461,64, nalezená hodnota - 461,07.
Elementární analýza: výpočet pro C Η N 0 S x 1,10 c2H02F3 X 0,50 H2O (%) - C 60,96, H 5,78, N 4,71, nalezená hodnota (%) - C 60,97, H 5,78, N 4,65.
Nukleární magnetická resonance (CD3OD) δ 7,59 (dd,
1H, J = 3,2, 1,6 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 5,2, 3,2 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H, J = 8,0, 7,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 2,0, 1,6 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H) , 2,60-2,80 (m, 2H) , 2,35-2,45 (m, 2H),
1,15-1,20 (t, 3H, J = 6,4 Hz), 1,00-1,05 (t, 3H, J = 6,4 Hz) .
Příklad 5 • · · • · · • · • · ·
Příprava N,N-diethyl-4-[[1-(2-furylmethyl)-4-piperidinyliden](3-hydroxyfenyl)methyl]benzamidu (sloučenina 12)
K roztoku sekundárního aminu (500 mg, 1,37 mmol) v methanolu (13 ml) o teplotě místnosti se přidá 2-furaldehyd (136,0 μΐ, 1,65 mmol) a poté kyselina octová (1 ml). Směs se míchá po dobu 3 h a poté se přidá natrium-kyanoborohydrid (258 mg, 4,11 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, poté se přidá voda a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Provede se purifikace chromatografií s reverzními fázemi.
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 445,57, nalezené hodnoty - 445,13.
Elementární analýza: výpočet pro C Η N 0 x 1,30 C2H°2F3 X 0,10 H2O (%) - C 61,81, H 5,68, N 4,71, nalezená hodnota (%) - C 61,88, H 5,74, N 4,73.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD3OD) δ 7,58 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,62-6,64 (m, 1H), 6,60-6,61 (m, 1H), 6,53-6,55 (m, 1H) , 6,46-6,47 (m, 1H),
6,43-6,45 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 4H) ,
3,15-3,25 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H) , 2,55-2,80 (m, 2H),
2,35-2,50 (m, 2H) , 1,15-1,20 (t, 3H, J = 6,4 Hz), 1,00-1,05 (t, 3H, J = 6,4 Hz).
Příklad 6
Příprava N,N-diethyl-4-[[1-(3-fůrylmethyl)-4-piperidiny• ·
liden](3-hydroxyfenyl)methyl]benzamidu (sloučenina 13)
K roztoku sekundárního aminu (300 mg, 0,82 mmol) v methanolu (8 ml) o teplotě místnosti se přidá 3-karboxaldehyd (214,0 μΐ, 2,47 mmol) a poté kyselina octová (0,5 ml). Reakční směs se míchá přes noc, poté se přidá 2N roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Provede se purifikace chromatografií s reverzními fázemi.
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 445,57, nalezená hodnota - 445,15.
Elementární analýza: výpočet pro C Η N 0 x 0,50 C2H02F x 0,10 H20 (%) - C 69,20, H 6,55, N 5,56, nalezené hodnoty (%) - C 69,14, H 6,57, N 5,28.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD^OD) δ 7,75 (s, 1H), 7,61-7,62 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,4, 8,0 Hz), 6,66-6,69 (m, 1H) , 6,57-6,63 (m, 2H) , 6,51-6,53 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,45-3,55 (m, 4H), 3,25-3,30 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H) , 2,65-2,85 (m, 2H) , 2,40-2,55 (m, 2H),
1,15-1,25 (m, 3H), 1,05-1,15 (m, 3H).
Příklad 7
Příprava N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[l-(2-pyridylmethyl)-4-pyperidinyliden]methyl}benzamidu (sloučenina 14)
K roztoku sekundárního aminu (384,3 mg, 1,05 mmol) v methanolu (10 ml) o teplotě místnosti se přidá 2-pyri« to • · · · to to dinkarboxaldehyd (201,0 μΐ, 2,11 mmol) a poté kyselina octová (1,0 ml). Směs se míchá po dobu 30 min a poté se přidá natrium-kyanoborohydrid (199 mg, 3,16 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, poté se přidá voda a směs se extrahuje methylenchloridem. Vodná fáze se neutralizuje uhličitanem sodným a opět extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Provede se purifikace chromatografií s reverzními fázemi.
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 456,60, nalezená hodnota - 456,12.
Elementární analýza: výpočet pro C2gH33N302 x 1,70 c_H°2f3 x 0,40 H20 (%) - C 59,26, H 5,45, N 6,40, nalezené
hodnoty (%) - c 59,21, H 5,46, N 6,35.
Nukleárn. i magnetická re sonance ^H NMR (CD3OD) δ 8,57
(d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,78 (dt, 1H, J = 8,0, 1,2 Hz) , 7,38
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,0, 5,2 Hz), 7,24
(d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,05 (t, 1H,
J = 8,0 Hz), 6, 59 (dd, 1H, J = 8,0, 2,4 Hz), 6,54 (d 1H, J
= 8 ,0 H z), 6,45 (dd, 1H, J = 2 ,4, 1,2 Hz), 4,39 (S, 2H) ,
3,40-3,46 (m, 2H) , 3,26-3,34 (m, 4H) , 3,16-3,22 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 4H), 1,13 (t, 3H, J = 6,4 Hz), 1,01 (t, 3H, = 6,4 Hz).
Příklad 8
K roztoku sekundárního aminu (300 mg, 0,82 mmol)
Příprava N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[1-(4-piperidinyliden]methylJbenzaraidu (sloučenina 15) • · · v methanolu (8 ml) o teplotě místnosti se přidá 4-pyridinkarboxaldehyd (236 gl, 2,47 mmol) a poté kyselina octová (0,5 ml). Směs se míchá po dobu 30 min a poté se přidá natrium-kyanoborohydrid (155 mg, 2,47 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, poté se přidá 2N roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se purifikuje chromatograf ií s reverzními fázemi.
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 456,60, nalezená hodnota - 456,10.
Elementární analýza: výpočet pro C2£?H33N302 x 2,80 c2H°2P3 x 0,40 H20 (%) - C 58,61, H 5,37, N 6,29, nalezené hodnoty (%) - C 58,64, H 5,32, N 6,46.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD3OD) δ 8,64 (s, 2H), 7,61 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,25 (2H, J = 8,0 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,43-6,46 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,42-3,44 (m, 2H), 3,18-3,24 (m, 6H) , 2,54-2,57 (m, 4H), 1,13 (t, 3H, J = 6,4 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 6,4 Hz).
Příklad 9
Příprava N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[1-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-4-piperidinyliden]methylJbenzamidu (sloučenina 16)
K roztoku sekundárního aminu (300 mg, 0,82 mmol) v methanolu (8 ml) o teplotě místnosti se přidá 2-imid27
azolkarboxaldehyd (237,3 mg, 2,47 mmol) a poté kyselina octová (0,5 ml) a natrium-kyanoborohydrid (155 mg, 2,47 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, poté se přidá 2N roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se purifikuje chromatografii s reverzními fázemi.
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 445,58, nalezená hodnota - 445,16.
Elementární analýza: výpočet pro C27H32 N4°2 x 2,10 C2H02F3 x 0/50 H2° c 54'07' H 5'11' N 8,08, nalezené hodnoty (%) - C 54,04, H 5,05, N 8,09.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CD^OD) δ
7,20-7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,0 (t, 1H,
J = 8,0 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 8,0, 3,6 Hz), 6,49-6,50 (m,
1H), 6,42-6,43 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,41-3,43 (m, 2H),
3,18-3,20 (m, 3H), 2,79-2,82 (m, 4H), 2,39-2,45 (m, 4H),
1,08-1,16 (m, 3H), 0,96-1,16 (m, 3H).
Příklad 10
Příprava N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[1-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-4-piperidinyliden]methylJbenzamidu (sloučenina 16)
K roztoku sekundárního aminu (300 mg, 0,82 mmol) v methanolu (10 ml) o teplotě místnosti se přidá 4(5)-imidazolkarboxaldehyd (94,9 mg, 0,99 mmol) a poté kyselina octová (0,5 ml). Směs se míchá lha poté se přidá natrium-kyanoborohydrid (62,1 mg, 0,99 mmol). Reakční směs se míchá * · · < • · • * *· · « přes noc, poté se přidá natrium-bikarbonát a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se purifikuje chromatografií s reverzními fázemi.
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 445,58, nalezená hodnota - 445,16.
Elementární analýza: výpočet pro c27H32N402 x 2,20 C2HO2F3 (%) - C 54,23, H 4,96, N 8,06, nalezené hodnoty (%) - C 54,43, H 4,99, N 7,73.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD3OD) δ 8,54 (S, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,0, 7,6 Hz), 6,57-6,59 (m, 1H) , 6,51-6,53 (m, 1H) , 6,43-6,44 (m, 1H) , 4,35 (s,
2H) , 3,41-3,43 (m, 2H) , 3,18-3,23 (m, 8H) , 2,53-2,56 (m,
4H), 1,08-1,16 (m, 3H), 0,96-1,04 (m, 3H).
Příklad 11
Příprava N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl) [1-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-4-piperidinyliden]methyl}benzamidu (sloučenina 18)
K roztoku sekundárního aminu (143,2 mg, 0,39 mmol) v methanolu (4 ml) o teplotě místnosti se přidá 2-thiazolkarboxaldehyd (41,4 μΐ, 0,47 mmol) a poté kyselina octová (0,2 ml). Směs se míchá lha poté se přidá natrium-kyanoborohydrid (129,6 mg, 1,48 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, poté se přidá hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty • · se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se purifikuje chromatografií s reverzními fázemi.
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 462,63, nalezená hodnota - 462,10.
Elementární analýza: výpočet pro C27H31N3O2S x 1,10 C2HO2F3 (%) - C 57,79, H 5,70, N 6,92, nalezené hodnoty (%)
- C 57,75, H 5,60, N 7,13.
Nukleární magnetická resonance :LH NMR (CD3OD) δ 7,86 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,26 (d, 2H,
J = 8,0 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,07 (dd, 1H, J =
8,4, 8,0 Hz), 6,60-6,62 (m, 1H), 6,54-6,56 (m, 1H),
6,46-6,47 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,21-3,45 (m, 8H),
2,56-2,58 (m, 4H), 1,12-1,20 (m, 3H), 1,00-1,08 (m, 3H).
Farmaceutické přípravky
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat perorálně, intramuskulárně, subkutánné, lokálně, intranasálné, intraperitoneálně, intrathorakálně, intravenózně, epidurálně, intrathekálně, intracerebroventrikulárně a injekcí do kloubů.
Preferovaný způsob podávání je perorálně, intravenózně nebo intramuskulárně.
Dávkování závisí na způsobu podávání, závažnosti onemocnění, věku a hmotnosti pacienta a dalších faktorech, které normálně uvažuje ošetřující lékař při stanovení nejvhodnějšího individuálního režimu a dávkové hladiny pro konkrét30 » · · · · · ·· ·
A « ® · · ··· • ·· · · ······· ·· «··· ního pacienta.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být inertní farmaceuticky přijatelné nosiče buď tuhé nebo kapalné. Přípravky v tuhé formě zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, tobolky, oplatky s práškem a čípky.
Tuhý nosič může být jednou látkou či více látkami, které mohou též působit jako zřeďovací prostředky, příchutě, solubilizační prostředky, maziva, suspenzační prostředky, pojivá nebo rozvolňovadla tablet. Může jím být rovněž zapouzdřující materiál.
U prášků je nosič jemně rozmělněnou tuhou látkou, která tvoří směs s jemně rozmělněnou účinnou složkou.
V tabletách je účinná složka smísená s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti ve vhodných poměrech a zpevněná na požadovaný tvar a rozměr.
Pro přípravu prostředků ve formě čípků se nejprve roztaví vosk o nízké teplotě tání, jako je směs glyceridů mastné kyseliny a kakaového másla, a v něm se disperguje účinná složka, například mícháním. Roztavená homogenní směs se poté nalije do forem vhodného rozměru a ponechá se vychladnout a ztuhnout.
Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragakan methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, vosk o nízké teplotě tání, kakaové máslo a podobně.
Sůl znamená, avšak bez omezení, farmaceuticky přija31 • · · telné soli. Příklady farmaceuticky přijatelných solí v rámci tohoto vynálezu zahrnují acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bitartarát, bromid, octan vápenatý, kamsylát, karbonát, chlorid, citrát, dihydrochlorid, sůl kyseliny ethylendiaminotetraoctové, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tannát, tartarát, teoklát. Příklady farmaceuticky nepřijatelných solí v rámci tohoto vynálezu zahrnují hydrojodid, perchlorát a tetrafluorborát. Preferovanými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou hydrochloridy, sulfáty a bitartaráty. Zvláště se preferují hydrochloridové a sulfátové soli.
Pojem přípravek znamená směs účinné složky se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem poskytujícím tobolku, ve které je účinná složka {s nosiči nebo bez nosičů) obklopena nosičem, který je tedy s ní ve styku. Podobně se zahrnují oplatky s práškem.
Tablety, prášky, oplatky s práškem a tobolky lze použít jako tuhé dávkové formy vhodné pro perorální podávání.
Přípravky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Roztoky účinných sloučenin ve sterilní vodě nebo vodš/propylenglykolu lze považovat za příklad kapalných přípravků vhodných pro parenterálni podávání. Kapalné přípravky lze též formulovat v roztoku ve formě vodného polyethylenglykolového roztoku.
Vodné roztoky pro perorální podávání lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přídavkem vhodných barviv, příchutí, stabilizačních prostředků a zahušúovacích prostředků. Vodné suspenze pro perorální užívání lze připravit dispergováním jemně rozmělněné účinné složky ve vodě spolu s některou viskózní látkou, jako jsou přírodní či syn tetické klovatiny, pryskyřice, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a další suspenzační prostředky známé v oboru farmaceutické přípravy.
Přednostně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě. V této formě je přípravek rozdělen do jednot livých dávek obsahujících příslušná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, bale ní obsahující oddělená množství přípravku, například balené tablety, tobolky a prášky v lahvičkách či ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může též být tobolka, oplatka s práškem nebo samotná tableta nebo příslušný počet kterékoliv z těchto balených forem.
Biologické hodnocení
Model in vitro
Buněčná kultura
A. Lidské buňky 293S exprimujicí klonované receptory μ, δ a kapa a rezistenci na neomycin se pěstují v suspenzi při teplotě 37 °C za přítomnosti 5 % oxidu uhličitého v tře pacích baňkách obsahujících DMEM bez vápníku s obsahem 10 % FBS, 5 % BCS, 0,1 % Pluronic F-68 a 600 μg/τnl geneticinu.
• · ·
B. Myší a krysí mozky se zváží a promyjí v ledově chladném fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem (s obsahem 2,5 mM kyseliny ethylendiaminotetraoctové o pH 7,4). Mozky se homogenizují s použitím polytronu po dobu 15 s (myš) nebo 30 s (krysa) v ledové chladném pufru pro cytolýzu (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM kyseliny ethylendiaminotetraoctové s fenylmethylsulfonylfluoridem přidaným tésně před použitím o koncentraci 0,5 mM z 0,5 M zásobního roztoku ve směsi dimethylsulfoxid/ethanol.
Příprava membrán
Buňky se peletují a resuspendují v pufru pro cytolýzu (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM kyseliny ethylendiaminotetraoctové s PMSF přidaným těsně před použitím do koncentrace 0,1 mM z 0,1 M zásobního roztoku v ethanolu), inkubují na ledu po dobu 15 min a homogenizují s použitím polytronu po dobu 30 s. Suspenze se centrífuguje při 1000 g (maximálně) po dobu 10 min při teplotě 4 °C. Supernatant se ukládá na ledu a buňky se resuspendují a centrifugují jako výše. Supernatanty z obou centrifugací se spojí a centrifugují při 46000 g (maximálně) po dobu 30 min. Buňky se resuspendují v chladném pufru Tris (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) a opět centrifugují. Konečné pelety se resuspendují v pufru pro membrány (50 mM Tris, 0,32 M sacharózy, pH 7,0). Alikvóty (1 ml) v polypropylenových zkumavkách se zamrazí ve směsi suchý led/ethanol a ukládají při teplotě -70 °C do použití. Koncentrace proteinu se stanoví modifikovanou Lowryho eseji s použitím natrium-dodecylsulfátu.
Eseje vazby
Membrány se ponechají roztát při teplotě 37 °C, vy34 • «·«« ··· ···· « · β · ·
I*· · ··· «·· ·» «····· * » »««» chladí na ledu, nechají projít 3x jehlou rozměru 25 a zředí do vazebného pufru (50 mM Tris, 3 mM chloridu hořečnatého, mg/ml bovinního serumalbuminu, Sigma A-7888), pH 7,4, který byl uložen při teplotě 4 °C po filtraci filtrem 0,22 gm a ke kterému se dodaly čerstvé přídavky 5 Mg/ml aprotininu, 10 μΜ bestatinu, 10 μΜ diprotinu A, bez DTT. Alikvóty 100 μΐ se přidají do ledově vychlazených polypropylenových zkumavek 12x75 mm s obsahem 100 μΐ příslušného radioligandu a 100 μΐ zkoušené látky o různých koncentracích. Celková (TB) a specifická (NS) vazba se stanoví bez přítomnosti a za přítomnosti naloxonu o koncentraci 10 μΜ. Obsah zkumavek se promíchá vířivým pohybem a zkumavky se inkubují při teplotě 25 °C po dobu 60 až 75 min a poté se jejich obsahy podrobí rychle vakuové filtraci a promytí zhruba 12 ml/zkumavka ledového promývacího pufru (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM chloridu hořečnatého) na filtrech GF/B (Whatman) předem nasáklých 0,1% polyethyleniminem alespoň v průběhu 2 h. Radioaktivita (dpm - počet desintegrací za min) zadržená na filtrech se měří čítačem beta po nasáknutí filtrů alespoň v průběhu 12 h v malých lahvičkách s obsahem 6 až 7 ml kapalného scintilátoru. Pokud se esej provádí v 96-jamkových miskách, probíhá filtrace unifiltry s 96 místy nasáklými PEI, které se promyjí 3x1 ml promývacího pufru a vysuší v sušárně při teplotě 55 °C v průběhu 2 h. Měří se četnost impulsů filtračních misek na čítači TopCount (Packard) po přídavku 50 μΐ kapalného scintilátoru MS-20 na jamku.
Funkční eseje
Agonistická aktivita sloučenin se měří stanovením stupně, do kterého komplex receptorových sloučenin aktivuje vazbu GTP na G-proteiny, ke kterým se vážou receptory. Ve vazebné eseji GTP se GTP[gama]3sS smísí se sloučeninami • ·
a membránami z HEK-293S buněk exprimujících klonované lidské opioidní receptory nebo z homogenizovaného krysího a myšího mozku. Agonisté stimulují vazbu GTP[gama]32S v těchto membránách. Hodnoty EC a E sloučenin se stanoví z křivky dávka-odpověď. Posuny vpravo na křivce dávka-odpověď s použitím antagonisty delta naltrindolu se provádí pro ověření toho, že se agonistická aktivita zprostředkovává delta receptory.
Analýza dat
Specifická vazba (SB) se vypočítá jako TB-NS a SB za přítomnosti různých zkoušených látek se vyjadřuje jako procento kontrolní SB. Hodnoty ICso a Hillova koeficientu (nH) pro ligandy při vytěsnění specificky vázaného radioligandu se vypočítají z vynesení logit programů pro proložení křivky, jako je Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot nebo ReceptorFit. Hodnoty K_. se vypočítají z Cheng-Prussoffovy rovnice. Střední hodnota ± směrodatná odchylka ICso, K a ηκ se uvádějí pro ligandy testované alespoň v rámci tří vytěsňovacích křivek. Biologické údaje se shrnují na následujících stránkách tabulky 1.
Tabulka 1. Biologické údaje
+ Struktura molekuly HDELTA HDELTA Krysí mozek mozek
v.-· Y EC50 % E Max EC50 % E Max EC50 % E Max
2 o H,c/ ď . 0,408 OJ 104,09 θ.6 112,2 0,79 103,77
3 o HjC^7 lí^l 1 \ JI HjC 0,521 0,15 98,18 0,93 167,51 1,52 186,36
4 0 Sr ď 0,366 0,152 94,60 0,398 138,60 0,57 144,70
5 -c- ιΡί Π i X. xÁx. J^JL . HjC II Sr ď 0,266 0,09 94,78 0,81 132,09 1,07 134,16
6 -c- ) UUUL H3C <ď 0,196 0,096 93,30 0,133 158,4 0,21 161,70
Tabulka 1. Biologické údaje (pokračování)
Myší
Př. Struktura molekuly HDELTA HDELTA Krysí mozek mozek
EC50 % E Max EC50 % E Max EC50 % E Max
7 O Η3°^ι iPú γΠι 1 k sžk .Is. Jk H,C Sr 0,209 0,07 103,29 0,33 134,88 0,55 137,63
8 O H3C^ ď 0,346 0,3 112,34 3,3 81,44 4,65 78,19
9 -δ—-- H3C^N Ap. HjCT ^~rr <ρ 0.117 < 0,27 106,1 0,68 151,01 0,81 135,96
10 O i \ xť?k. ><5s j*s. Η,Ο ^řr <'J hH W 0,172 0,48 107,23 . 4,64 101,93 5,06 103,53
11 -c- ΌιΧΟ. Η,<Τ ΊΓ ď 0,282 0,34 115,37 2,99 119,82 2,19 117,99
Receptorové saturační experimenty
Hodnoty Κδ radioligandu se stanoví provedením vazebných eseji na buněčných membránách s příslušnými radioligandy při koncentracích od 0,2 do 5x odhadnutá hodnota Κδ (až lOx, pokud je k dispozici příslušné množství radioligandu). Specifická vazba radioligandu se vyjádří jako pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty Κδ a BTOa3C z jednotlivých experimentů se obdrží z nelineárních proložení specificky vázaného (B) radioligandu proti volnému (F) radioligandu v nM od jednotlivce podle jednomístného modelu.
Stanovení mechanoallodynie s použitím Freyova testování
Testování se provádí v době mezi 8,00 a 16,00 h způsobem popsaných Chaplanem a kol. (1994). Krysy se umístí do klecí z plexiskla nadrátěnou podlahu, která umožňuje přístup k tlapě a ponechají se v klidu po dobu 10 až 15 min. Testovaná plocha je střed chodidla levé zadní tlapy kromě méně citlivých polštářků na chodidle. Experimentátor se dotkne tlapy řadou 8 Von Freyových chlupů s logaritmicky se zvyšující tuhostí (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 g, Stoelting, 111, USA). Von Freyův chlup se aplikuje zdola průchodem sítem podlahy kolmo k chodidlovému povrchu s dostatečnou silou, aby došlo tlakem proti tlapě k mírnému ohybu a udržuje se zhruba po dobu 6 až 8 s. Pozitivní odpověď se zaznamená, jestliže se tlapa náhle stáhne. Náhlé ucuknutí při odstranění chlupu se rovněž považuje za pozitivní odpověď. Přešlápnutí se považuje za nejednoznačnou odpověď a v těchto případech se podnět opakuje.
Zkušební protokol • · * • · · « 0 · » 0 · · ·
Zvířata se testují v pooperační den 1 pro skupinu léčenou FCA. 50 % prahu stažení se stanoví použitím způsobu up down Dixona (1980). Testování se zahájí chlupem 2,04 g ve středu řady. Podněty se vždy podávají po sobě, vzestupně nebo sestupně. V nepřítomnosti odpovědi stažení tlapy na počátečně zvolený vlas se přivádí silnější podnět. V případě stažení tlapy se zvolí slabší podnět, výpočet optimálního prahu tímto způsobem vyžaduje 6 odpovědí v bezprostřední blízkosti 50% prahu a počítání těchto 6 odpovědí začíná při výskytu první změny v odpovědi, to jest při prvním přechodu prahu. V případech, kdy prahy spadají mimo rozmezí podnětů, se výsledkům přisoudí hodnoty 15,14 (normální citlivost) nebo 0,41 (maximální allodynie). Výsledný typ pozitivních a negativních odpovědí se zapíše do tabulky s použitím konvence X = bez stažení, 0 = stažení a 50% prahy stažení se interpoluje z rovnice
50% g práh = 10* V/10 000 kde Xf = hodnota posledního použitého von Freyova chlupu (log jednotky), k = tabelovaná hodnota z Chaplan a kol.
(1994) pro typ pozitivních/negativních odpovědí a δ = střední rozdíl mezi podněty (log jednotky). Zde δ = 0,224.
Von Freyovy prahy se převedou na procento maximálního možného účinku (% MPE) podle Chaplana a kol. 1994. Procento MPE se vypočítá z následující rovnice
Práh s lékem (g) - práh allodynie (g) % MPE -----------------------------------------x 100
Kontrolní práh (g) - prahy allodynie (g)
Podávání zkoušené látky
Krysám se podává injekčně (subkutánnš, intraperitone álně, intravenózně nebo perorálně) zkušební látka před von Freyovým testováním, čas mezi podáním zkoušené látky a von Freyovým testem se mění v závislosti na povaze zkoušené lát ky.
Zkouška writhingu {bolestivá reakce při popisovaném způso bu testování)
Kyselina octová,při intraperitoneálním podání myši způsobuje břišní kontrakce. Ty způsobí protažení těla typic kým způsobem. Při podání analgetických léků se tento popiso váný pohyb pozoruje méně často a lék se uvažuje jako potenciálně dobrý kandidát.
Úplný a typický bolestivý reflex se uvažuje pouze, pokud jsou přítomny následující prvky: zvíře není v pohybu, záda jsou mírně pokleslá, chodidla obou tlap lze pozorovat. Při této zkoušce sloučeniny podle tohoto vynálezu prokazují významnou inhibici bolestivých odpovědí po perorálních dávkách 1 až 100 pimol/kg.
(i) Příprava roztoků
Kyselina octová (AcOH)
120 μΐ kyseliny octové se přidá do 19,88 ml destilované vody s obdržením konečného objemu 20 ml o konečné koncentraci 0,6 % kyseliny octové. Roztok se poté zamíchá (vířivým pohybem) a je připraven pro injekci.
Sloučenina (lék)
Každá sloučenina se připraví a rozpustí v nejvhodnějším vehikulu standardními způsoby.
(ii) Podávání roztoků
Sloučenina (lék) se podává perorálně, intraperitoneálně (i.p.), subkutánně (s.c.) nebo intravenózně (i.v.) při koncentraci 10 ml/kg (vzhledem k průměrné tělesné hmotnosti myši) 20, 30 nebo 40 min (podle typu sloučeniny a jejích charakteristik) před testováním. Při centrálním podání sloučeniny, intraventrikulárně nebo intrathekálně, se podává obj em 5 μ.1.
Kyselina octová se podává intraperitoneálně do dvou míst v množství 10 ml/kg (vzhledem k průměrné tělesné hmotnosti myši) bezprostředně před testováním.
(iii) Testování
Zvíře (myš) se pozoruje po dobu 20 min a počet reflexů se zaznamenává a hodnotí na konci experimentu. Myši se udržují v jednotlivých klecích typu krabice na boty s kontaktní podestýlkou. Obvykle se současně pozorují 4 myši - jedna kontrolní a tři dávky léků.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁRO K. Y
    1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    R1 se volí z kterékoliv z následujících skupin (i) fenylová skupina (ii) pyridylová skupina (iii) thienylová skupina (iv) furanylová skupina (v) imidazolylová skupina (ví) triQzolylová skupina (vii) thiazolylová skupina
    N-N
    H ve kterých může být každý benzenový kruh Rx a heteroaromatický kruh Rx nezávisle dále substituovaný l, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z případů přímá a rozvětvená Ci-Ce alkylová skupina, nitroskupina, skupina CF3, Ci-Cg alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu, stejně tak jako její soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které může být každý benzenový kruh R1 a heteroaromatický kruh Rx nezávisle dále substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z případů methylová skupina, skupina CF , atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které může být každý benzenový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 nezávisle dále substituovaný methylovou skupinou.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které je R1 pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furanylová skupina.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z následuj ícího seznamu sloučenin
    N,N-diethyl-4-(3-hydroxyfenyl-N-benzyl-piperidin-4-ylidenmethyl )benzamid,
    N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[1-(2-thienylmethyl)-4-piperidinyliden]methyl}benzamíd,
    N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[1-(3-thienylmethyl)-4-piperidinyliden]methyl}benzamid,
    N,N-diethyl-4-[El-(2-furylmethyl)-4-piperidinyliden](3-hydroxyfenyl)methyl]benzamid,
    N,N-diethyl-4-[[1-(3-furylmethyl)-4-piperidinyliden](3-hydroxyfenyl)methyl]benzamid,
    N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[1-(2-pyridyImethyl)-4-piperidinyliden]methyl}benzamid,
    N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[1-(4-pyridylmethyl)-4-piperidinyliden]methyl}benzamid,
    N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[1-(1H-imidazol-2ylmethyl)-4-piperidinyliden]methyl}benzamid,
    N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[1-(1H-imidazol-4ylmethyl)-4-piperidinyliden]methyl}benzamid a
    N,N-diethyl-4-{(3-hydroxyfenyl)[1-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-4-piperidinyliden]methyl}benzamid.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků ve formě své hydrochloridové, dihydrochloridové, sulfátové, tartarátové, difluoracetátové nebo citrátové soli.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II ve kterém PG je urethanová skupina nebo chránící skupina typu benzylové skupiny, jako je Boc, reaguje s kyselinou 3-hydroxyfenylboronovou při použití palladiového katalyzátoru za přítomnosti báze s obdržením sloučeniny obecného vzorce III (III) která se poté zbaví chránící skupiny za standardních podmínek a alkyluje za redukčních podmínek sloučeninou obecného vzorce R^-CHO s obdržením sloučeniny obecného vzorce I.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 pro použití v terapii.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde tato terapie slouží k zvládání bolesti.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 8, kde se tato terapie zaměřuje na gastrointestinální poruchy.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 8, kde se tato terapie zaměřuje na poranění páteře.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 8, kde se tato terapie zaměřuje na poruchy sympatického nervového systému.
  13. 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I nároku 1 při výrobě léku pro použití při léčení bolesti, gastrointestínálních poruch nebo poranění páteře.
  14. 14. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou složku spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  15. 15. Způsob léčení bolesti, vyznačuj ící se t í m, že se pacientovi, u kterého se vyžaduje zvládnutí bolesti, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
  16. 16. Způsob léčení gastrointestinálních poruch, vyznačující se tím, že se pacientovi, který trpí gastrointestinální poruchou, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
  17. 17. Způsob léčení poranění páteře, vyznačující se t í m, že se pacientovi, který utrpěl pora- 47 • · · 19 • 19 · · · · • · · ♦ · • 11·· 1 • · « · · ······· · · 9911 nění páteře, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
  18. 18. Sloučenina obecného vzorce II ve kterém PG je urethanová skupina nebo chránící skupina typu benzylové skupiny.
CZ20023289A 2000-04-04 2001-03-30 Deriváty hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethylbenzamidu pro léčbu bolesti CZ20023289A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0001207A SE0001207D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023289A3 true CZ20023289A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=20279146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023289A CZ20023289A3 (cs) 2000-04-04 2001-03-30 Deriváty hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethylbenzamidu pro léčbu bolesti

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6756387B2 (cs)
EP (1) EP1282616B1 (cs)
JP (1) JP2003529596A (cs)
KR (1) KR20020084285A (cs)
CN (1) CN1185228C (cs)
AR (1) AR027983A1 (cs)
AT (1) ATE269324T1 (cs)
AU (1) AU2001244981A1 (cs)
BR (1) BR0109816A (cs)
CA (1) CA2404386A1 (cs)
CZ (1) CZ20023289A3 (cs)
DE (1) DE60103889T2 (cs)
DK (1) DK1282616T3 (cs)
EE (1) EE200200571A (cs)
ES (1) ES2220748T3 (cs)
HK (1) HK1051690A1 (cs)
HU (1) HUP0300427A2 (cs)
IL (1) IL151890A0 (cs)
IS (1) IS6575A (cs)
MX (1) MXPA02009757A (cs)
NO (1) NO20024775L (cs)
NZ (1) NZ522142A (cs)
PL (1) PL357780A1 (cs)
PT (1) PT1282616E (cs)
RU (1) RU2002125495A (cs)
SE (1) SE0001207D0 (cs)
SK (1) SK14232002A3 (cs)
WO (1) WO2001074804A1 (cs)
ZA (1) ZA200207968B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE0101768D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101773D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101770D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101767D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103313D0 (sv) * 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003214800A1 (en) 2002-01-02 2003-07-24 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300104D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300105D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300103D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301443D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301445D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301442D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof
SE0301441D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
MXPA05012117A (es) * 2003-05-16 2006-02-08 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetiliden piperidina, preparaciones de los mismos y usos de los mismos.
EP1644373A1 (en) * 2003-06-27 2006-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta opioid modulators
SE0400026D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0402485D0 (sv) 2004-10-13 2004-10-13 Astrazeneca Ab Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5985880A (en) * 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
JP4754068B2 (ja) * 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類

Also Published As

Publication number Publication date
PL357780A1 (en) 2004-07-26
RU2002125495A (ru) 2004-04-10
SE0001207D0 (sv) 2000-04-04
US6756387B2 (en) 2004-06-29
NO20024775D0 (no) 2002-10-03
EE200200571A (et) 2004-04-15
CN1432009A (zh) 2003-07-23
ES2220748T3 (es) 2004-12-16
AR027983A1 (es) 2003-04-23
AU2001244981A1 (en) 2001-10-15
HK1051690A1 (en) 2003-08-15
KR20020084285A (ko) 2002-11-04
BR0109816A (pt) 2003-01-21
WO2001074804A1 (en) 2001-10-11
SK14232002A3 (sk) 2003-06-03
NO20024775L (no) 2002-12-03
NZ522142A (en) 2004-06-25
ATE269324T1 (de) 2004-07-15
DK1282616T3 (da) 2004-09-20
JP2003529596A (ja) 2003-10-07
EP1282616B1 (en) 2004-06-16
ZA200207968B (en) 2004-04-07
HUP0300427A2 (hu) 2003-06-28
EP1282616A1 (en) 2003-02-12
MXPA02009757A (es) 2003-05-27
DE60103889D1 (de) 2004-07-22
IS6575A (is) 2002-09-30
PT1282616E (pt) 2004-10-29
US20030187022A1 (en) 2003-10-02
CA2404386A1 (en) 2001-10-11
IL151890A0 (en) 2003-04-10
DE60103889T2 (de) 2005-08-25
CN1185228C (zh) 2005-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023289A3 (cs) Deriváty hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethylbenzamidu pro léčbu bolesti
EP1395576B1 (en) 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
KR20040039469A (ko) 4[피페리딘-4-일리덴-(3-카르바모일페닐)메틸]벤즈아미드유도체 및 통증, 척추 손상 또는 위장 장애 치료에있어서의 이들의 용도
KR100755153B1 (ko) 동통 치료용 퀴놀리닐-피페리딘-4-일리덴-메틸-벤즈아미드유도체
US7022715B2 (en) 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
CZ20022123A3 (cs) Nové sloučeniny
US6838468B2 (en) 4-(phenyl-piperdin-4-ylidene methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
EP1395574B1 (en) 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders