ES2220748T3 - Derivados de hidroxifenil-piperidin-4-iliden-metil-benzamida para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Derivados de hidroxifenil-piperidin-4-iliden-metil-benzamida para el tratamiento del dolor.

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Abstract

Un compuesto de fórmula I en la que: R1 se selecciona de: (i) fenilo; (ii)piridinilo; (iii) tienilo; (iv)furanilo; (v) imidazolilo; (vi)triazolilo; (vii) tiazolilo; en la que cada anillo fenílico R1 y anillo heteroaromático R1 puede estar independientemente sustituido además con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 ramificado o lineal, NO2, CF3, alcoxi C1-C6, cloro, fluoro, bromo y yodo, así como sales del mismo.

Description

Derivados de hidroxifenil-piperidin-4-iliden-metil-benzamida para el tratamiento del dolor.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a un procedimiento para su preparación, a su uso y a composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los nuevos compuestos son útiles en terapia, y en particular para el tratamiento del dolor.
Antecedentes y técnica anterior
Se ha identificado al receptor \delta por tener un papel en muchas funciones corporales tales como los sistemas circulatorio y del dolor. Por lo tanto, los ligandos para el receptor \delta pueden encontrar un uso potencial como analgésicos, y/o como agentes antihipertensivos. Los ligandos para el receptor \delta también han demostrado que poseen actividades inmunomoduladoras.
La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores opioides (\mu, \delta y \kappa) ahora está bien reconocida, y las tres aparecen en los sistemas nerviosos central y periférico de muchas especies, incluyendo el hombre. Se ha observado analgesia en diversos modelos animales cuando se ha activado uno o más de estos receptores.
Con unas pocas excepciones, los ligandos \delta opioides selectivos, actualmente disponibles, tienen naturaleza peptídica y son inadecuados para la administración mediante vías sistémicas. Un ejemplo de un agonista \delta no peptídico es SNC80 (Blisky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), p. 359-366 (1995)). Sin embargo, aún existe la necesidad de agonistas \delta selectivos que tengan no sólo una selectividad mejorada, sino también un perfil de efectos secundarios mejorado.
De este modo, el problema que subyace en la presente invención fue encontrar nuevos analgésicos que tuvieran efectos analgésicos mejorados, pero que también tuvieran un perfil mejorado de efectos secundarios con respecto a los agonistas \mu actuales, así como también una eficacia sistémica mejorada.
Los analgésicos que se han identificado y que existen en la técnica anterior tienen muchas desventajas por cuanto sufren de una mala farmacocinética, y no son analgésicos cuando se administran mediante vías sistémicas. También, se ha documentado que los compuestos agonistas \delta preferidos, descritos en la técnica anterior, muestran efectos convulsivos significativos cuando se administran sistémicamente.
Se ha encontrado ahora que ciertos compuestos, no descritos específicamente pero incluidos en el alcance del documento WO 98/28275, muestran propiedades de agonistas \delta sorprendentemente mejoradas, y una potencia in vivo.
Compendio de la invención
Los nuevos compuestos según la presente invención se definen mediante la fórmula I
1
en la que:
R^{1} se selecciona de:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada anillo fenílico R^{1} y anillo heteroaromático R^{1} puede estar opcional e independientemente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o lineal, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo y yodo. Las sustituciones en el anillo fenílico y en el anillo heteroaromático pueden tener lugar en cualquier posición sobre dichos sistemas anulares.
Una realización preferida de la presente invención es un compuesto según la figura I en la que R^{1} es como se define anteriormente, y cada anillo fenílico R^{1} y anillo heteroaromático R^{1} puede estar independientemente sustituido además con un grupo metilo.
Una realización más preferida de la presente invención es un compuesto según la figura I en la que R^{1} es piridinilo, tienilo o furanilo.
Dentro del alcance de la invención también se encuentran las sales y enantiómeros de los compuestos de la figura I, incluyendo sales de los enantiómeros.
Cuando el anillo fenílico y el anillo o anillos heteroaromáticos están sustituidos, los sustituyentes preferidos se seleccionan de uno cualquiera de CF_{3}, metilo, yodo, bromo, fluoro y cloro.
La etapa g de reacción en el Esquema 1, véase más abajo, se realiza haciendo reaccionar un compuesto intermedio de la formula general II
4
en la que PG es un grupo protector de tipo uretánico o bencílico, tal como Boc, con ácido 3-hidroxifenilborónico, usando un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de una base, por ejemplo Na_{2}CO_{3}, para dar los compuestos de fórmula general III
5
que después se desprotegen, en condiciones estándares, y se alquila en condiciones reductoras con un compuesto de la fórmula general R^{1}-CHO, para dar compuestos de la fórmula general I.
Los catalizadores adecuados de paladio incluyen, pero no se limitan a, PdCl_{2} (con una fosfina), Pd(OAc)_{2} (con una fosfina), Pd(dba)_{2}, PdCl_{2}(dppf) CH_{2}Cl_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, Pd/C.
Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, carbonato de sodio y carbonato de potasio.
Los agentes reductores adecuados a usar incluyen, pero no se limitan a, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio.
Los nuevos compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversos estados de dolor, tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor provocado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Sin embargo, esta lista no se debe interpretar como exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivíricos.
Los compuestos de la invención son útiles en estados mórbidos en los que está presente o implicada la degeneración o disfunción de los receptores opioides. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de formación de imágenes tales como tomografía de emisión positrónica (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, ansiedad, incontinencia urinaria, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, lesión de la médula espinal y adicción a drogas, incluyendo el tratamiento de alcohol, nicotina, opioide y otro abuso de drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante anestesia general y cuidado monitorizado de la anestesia. A menudo se usan combinaciones de agentes con diferentes propiedades para lograr un equilibrio de efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Dentro de esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquiera de los compuestos según la fórmula I anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los estados expuestos anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un paciente que sufre cualquiera de los estados expuestos anteriormente, por lo que se administra una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I anterior a un paciente que necesite de tal tratamiento.
Un aspecto adicional de la presente invención son los intermedios de fórmula general II
6
en la que PG es un grupo protector de tipo uretánico o bencílico, tal como Boc.
Métodos de preparación
Los compuestos según la presente invención se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos conocidos descritos, por ejemplo, en "Advanced Organic Chemistry" tercera edición, de Jerry March, John Wiley and Sons, Inc.; New York (1985); Etapa (a): p848; Etapa (b): p848; Etapa (c): p657; Etapa (d): p875; Etapa (e): p371-373; Etapa (f): p364-366; Etapa (g): N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457-2483 (1995); Etapa (h): "Protective Groups in Organic Synthesis" p 327-329, de Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, Segunda Edición, John Wiley and Sons Inc.; New York (1991). Estas referencias se incorporan aquí en su totalidad.
Ejemplos
La invención se describirá ahora con más detalle mediante los siguientes Ejemplos, que no se deben interpretar como limitantes de la invención.
Esquema 1
7
Ejemplo 1 Preparación de N,N-dietil-4-(3-hidroxifenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 7) (i) Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(4-metoxicarbonilbenciliden)-piperidin-1-carboxílico (compuesto 3)
Se puso a reflujo una mezcla del compuesto 1 (11,2 g, 49 mmoles) y fosfito de trimetilo (25 ml) en N_{2} durante 5 h. El fosfito de trimetilo en exceso se eliminó mediante codestilación con tolueno, para dar el compuesto 2 con rendimiento cuantitativo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,20 (d, 2H, J=22 Hz), 3,68 (d, 3H 10,8 Hz), 3,78 (d, 3H, 11,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (d, 2H, J=8 Hz).
(ii) A una disolución del producto anterior (compuesto 2) en THF seco (200 ml) se añadió gota a gota diisopropilamiduro de litio (32,7 ml, 1,5 M en hexanos, 49 mmoles) a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar entonces hasta temperatura ambiente antes de la adición de N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (9,76 g, 49 mmoles en 100 ml de THF seco). Después de 12 h, la mezcla de reacción se paralizó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, y se evaporaron para dar un producto bruto que se purificó de forma ultrarrápida para proporcionar el compuesto 3 como un sólido blanco (5,64 g, 35%):
IR (NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718,1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm^{-1};
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 1H), 2,31 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,87(s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,20 (d J=6,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J=6,7 Hz, 2H); ^{13}CNMR (CDCl_{3}) \delta 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8.
(iii) Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-bromo-4-[bromo-(4-metoxicarbonilfenil)-metil]-piperidin-1-carboxílico (compuesto 4)
A una mezcla de compuesto 3 (5,2 g, 16 mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,0 g) en diclorometano seco (200 ml) se añadió una disolución de bromo (2,9 g, 18 mmoles) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de 1,5 h a temperatura ambiente, la disolución se condensó después de la filtración de K_{2}CO_{3}. El residuo se disolvió entonces en acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (200 ml), con HCl 0,5 M (200 ml) y con salmuera (200 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes proporcionó un producto bruto que se recristalizó en etanol para dar el compuesto 4 como un sólido blanco (6,07 g, 78%):
IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm^{-1};
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, 4H), 3,08 (br, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (br, 4H), 5,14 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H) 7,98 (d, J=8,4 Hz, 2H);
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3.
(iv) Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[bromo-(4-carboxi-fenil)-metilen]-piperidin-1-carboxílico (compuesto 5)
Se calentó a 40ºC durante 3 h una disolución de compuesto 4 (5,4 g, 11 mmoles) en metanol (300 ml) y NaOH 2,0 M (100 ml). El sólido se recogió por filtración y se secó toda la noche a vacío. La sal seca se disolvió en acetonitrilo al 40%/agua, y se ajustó hasta pH 2 usando HCl concentrado. El producto deseado, compuesto 5, (3,8 g, 87%) se aisló como un polvo blanco mediante filtración: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H), 2,22 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J=6,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J=6,7 Hz, 2H); ^{13}CNMR (CDCl_{3}) \delta 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.
(v) Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[bromo-(4-dietilcarbamoil-fenil)-metilen]piperidin-1-carboxílico (compuesto 6)
Se añadió cloroformiato de isobutilo (450 mg, 3,3 mmoles) a una disolución de compuesto 5 (1,0 g, 2,5 mmoles) en diclorometano seco (10 ml) a -20ºC. Después de 20 min a -20ºC se añadió dietilamina (4 ml), y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1,5 h, los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes proporcionó un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto 6 como agujas blancas (800 mg, 73%): IR (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,13 (br, 3H), 1,22 (br, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1, 140,6, 154,6, 170,5.
(vi) Preparación de ácido 3-hidroxilfenilborónico
Se trató el 3-bromofenol (8,65 g, 50 mmoles) en THF seco (150 ml) con hidruro de sodio (60%, 2,4 g, 60 mmoles) a r.t. (temperatura ambiente). Después de 1 h, se añadió gota a gota sec-butil-litio (1,3 M, 50 ml, 65 mmoles) a la disolución de la reacción, a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó entonces agitar a la misma temperatura durante 30 min antes de la adición de borato de trimetilo (15 ml). Después de calentar hasta r.t. durante 2 h, la mezcla de reacción se paralizó con agua (50 ml), y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4,0 g, 58%), que se usó en las reacciones de acoplamiento de Suzuki sin purificación posterior.
(vii) Preparación de N,N-dietil-4-(3-hidroxilfenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 7)
Se puso a reflujo a 90ºC durante 4 horas en N_{2} una mezcla de compuesto 6 (451 mg, 1,0 mmoles), ácido 3-hidroxilfenilborónico (230 mg, 1,7 mmoles), Na_{2}CO_{3} 2 M (2,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg) en tolueno (desgasificado, 5 ml) y etanol (desgasificado, 5 ml). La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta r.t., y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta un producto bruto.
El producto anterior se trató con HCl 4,0 M en dioxano a 50ºC durante 2 h. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en HCl 1 M (100 ml), y las impurezas se extrajeron con éter dietílico (3 x 100 ml). La fase acuosa se basificó con NH_{4}OH, y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar el compuesto del título 7 (305 mg, 88%): ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12 (3H, br m, CH_{3}CH_{2}-),1,23 (3H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 2,33 (4H, m, CH- piperidina), 2,89 (4H, m, CH- piperidina), 3,29 (3H, br m, NH y CH_{3}CH_{2}N-), 3,53 (2H, br m, CH_{3}CH_{2}N-), 4,71 (1H, s, OH), 6,57 (2H, m, ArH), 6,65 (1H, m, ArH), 7,09 (1H, m, ArH), 7,12 (2H, d, J= 8,0 Hz, ArH), 7,28 (2H, d, J= 8,0 Hz, ArH); Su sal de HCl: p.f. >130ºC (desc.); IR (NaCl) 2975, 1598, 1442, 1293 cm^{-1}.
Ejemplo 2 Preparación de N,N-dietil-4-(3-hidroxilfenil-N-bencil-piperidin-4-ilidenmetil)-benzamida (compuesto 9) (i) Preparación de N,N-dietil-(4-bromo-N-bencil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida (compuesto 8)
El compuesto 6, preparado en el Ejemplo 1(v) anteriormente (2,26 g, 5,0 mmoles), se trató con TFA (25 ml) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se condensó para dar un residuo, que se disolvió en acetonitrilo (20 ml), y se hizo reaccionar con bromuro de bencilo (5,0 mmoles) a r.t. durante 2 h. La mezcla de reacción se condensó, y después se disolvió en acetato de etilo (100 ml). La disolución orgánica se lavó con NH_{4}OH 1 N y con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes proporcionó un producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el componente 8 como un aceite (1,0 g, 45%): IR (NaCl) 2971, 1630, 1427, 1287, 1094 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,13 (br, 3H), 1,23 (br, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,53 (br, 4H), 7,31 (m, 4H).
(ii) Preparación de N,N-dietil-4-(3-hidroxilfenil-N-bencil-piperidin-4-ilidenmetil)-benzamida (compuesto 9)
Se puso a reflujo a 90ºC durante 2 h en N_{2} una mezcla de compuesto 8 preparado en la etapa (i) anterior (600 mg, 1,36 mmoles), ácido 3-hidroxilfenilborónico (414 mg, 3,0 mmoles), Na_{2}CO_{3} 2 M (3,0 ml), y tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0) (20 mg) en tolueno (desgasificado, 5 ml) y etanol (desgasificado, 5 ml). La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta r.t., y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes proporcionó un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto 9 del título deseado (482 mg, 78%): IR (NaCl) 3350, 2974, 1606, 1442, 1291 cm^{-1}; ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (3 H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 1,24 (3 H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 2,36 (4 H, m, CH- piperidina), 2,46 (4 H, m, CH- piperidina), 3,26 (2 H, br m, CH_{3}CH_{2}N-), 3,53 (4 H, br m, PhCH_{2}N y CH_{3}CH_{2}N-), 6,53 (1 H, m, ArH), 6,57 (1 H, m, ArH), 6,63 (1 H, m, ArH), 7,07 (3 H, m, ArH), 7,25 (7 H, m, ArH).
Ejemplos 3-11
Los compuestos 10-18 de los Ejemplos 3-11 se prepararon mediante los siguientes procedimientos sintéticos del Esquema 2 a continuación.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2:1(3)
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Esquema 2:2(3)
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Esquema 2:3(3)
10
Ejemplo 3 Preparación de N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(2-tienilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida (compuesto 10)
A una disolución a la temperatura ambiente de una amina secundaria (600 mg; 1,65 mmoles) en metanol (15 ml) se añadió tiofen-2-carboxaldehído (153,8 \mul; 1,65 mmoles), seguido de ácido acético (1 ml). La mezcla se agitó durante dos horas, y después se añadió cianoborohidruro de sodio (311 mg; 4,95 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, después se añadió agua, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se utilizó la purificación de fase inversa.
(M+1) calculado: 461,64, (M+1) observado: 461,06
Anal.: calculado para (C_{28}H_{32}N_{2}O_{2}S X 1,60 C_{2}HO_{2}F_{3} X 0,20 H_{2}O): C:57,95%; H:5,30%; N:4,33%; encontrado: C:57,90%; H:5,34%; N:4,36%
^{1}HNMR (CD_{3}OD): 7,54 (dd, 1H, J=5,2, 1,6Hz), 7,25 (d, 2H, J=8Hz), 7,23-7,24 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J=8Hz), 7,03-7,08 (m, 2H), 6,58-6,62 (dd, 1H, J=8,0, 2,8Hz), 6,52-6,55 (dd, 1H, J=7,6, 1,6Hz), 6,44-6,46 (dd, 1H, J=2,8, 1,6Hz), 4,50 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 1,10-1,15 (m, 3H), 1,00-1,05 (m, 3H).
Ejemplo 4 Preparación de N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(3-tienilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida (compuesto 11)
A una disolución a la temperatura ambiente de amina secundaria (500 mg; 1,37 mmoles) en metanol (13 ml) se añadió tiofen-3-carboxaldehído (144,0 \mul; 1,65 mmoles), seguido de ácido acético (1 ml). La mezcla se agitó durante tres horas, y después se añadió cianoborohidruro de sodio (258 mg; 4,11 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, después se añadió agua, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de potasio y se extrajo nuevamente con cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Purificación de fase inversa.
(M+1) calculado: 461,64, (M+1) observado: 461,07
Anal.: calculado para (C_{28}H_{32}N_{2}O_{2}S X 1,10 C_{2}HO_{2}F_{3} X 0,50 H_{2}O): C:60,96%; H:5,78%; N:4,71%; encontrado: C:60,97%; H:5,78%; N:4,65%
^{1}HNMR (CD_{3}OD): 7,59 (dd, 1H, J=3,2, 1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=5,2, 3,2Hz), 7,26(d, 2H, J=8,0Hz), 7,16 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,15 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H, J=8,0, 7,2Hz), 6,61 (dd, 1H, J=8,0, 2,0Hz), 6,55 (d, 1H, J=7,2Hz), 6,47 (dd, 1H, J=2,0, 1,6Hz), 4,29 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 1,15-1,20 (t, 3H, J=6,4Hz), 1,00-1,05 (t, 3H, J=6,4Hz).
Ejemplo 5 Preparación de N,N-dietil-4-[[1-(2-furilmetil)-4-piperidiniliden](3-hidroxifenil)metil]benzamida (compuesto 12)
A una disolución a la temperatura ambiente de amina secundaria (500 mg; 1,37 mmoles) en metanol (13 ml) se añadió 2-furaldehído (136,0 \mul; 1,65 mmoles), seguido de ácido acético (1 ml). La mezcla se agitó durante tres horas, y después se añadió cianoborohidruro de sodio (258 mg; 4,11 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, después se añadió agua, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de potasio y se extrajo nuevamente con cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Purificación de fase inversa.
(M+1) calculado: 445,57, (M+1) observado: 445,13
Anal.: calculado para (C_{28}H_{32}N_{2}O_{3} X 1,30 C_{2}HO_{2}F_{3} X 0,10 H_{2}O): C:61,81%; H:5,68%; N:4,71%; encontrado: C:61,88%; H:5,74%; N:4,73%
^{1}HNMR (CD_{3}OD): 7,58 (d, 1H, J=1,6Hz), 7,26 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,16 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,07 (t, 1H, J=8,0Hz), 6,62-6,64 (m, 1H), 6,60-6,61 (m, 1H), 6,53-6,55 (m, 1H), 6,46-6,47 (m, 1H), 6,43-6,45 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 1,15-1,20 (t, 3H, J=6,4Hz), 1,00-1,05 (t, 3H, J=6,4Hz).
Ejemplo 6 Preparación de N,N-dietil-4-[[1-(3-furilmetil)-4-piperidiniliden](3-hidroxifenil)metil]benzamida (compuesto 13)
A una disolución a la temperatura ambiente de amina secundaria (300 mg; 0,82 mmoles) en metanol (8 ml) se añadió 3-furaldehído (214,0 \mul; 2,47 mmoles), seguido de ácido acético (0,5 ml) y cianoborohidruro de sodio (155 mg; 2,47 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, se paralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Purificación de fase inversa.
(M+1) calculado: 445,57, (M+1) observado: 445,15
Anal.: calculado para (C_{28}H_{32}N_{2}O_{3} X 0,50 C_{2}HO_{2}F_{3} X 0,10 H_{2}O): C:69,20%; H:6,55%; N:5,56%; encontrado: C:69,14%; H:6,57%; N:5,28%
^{1}HNMR (CD_{3}OD): 7,75 (s, 1H), 7,61-7,62 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,13 (dd, 1H, J=8,4, 8,0Hz), 6,66-6,69 (m, 1H), 6,57-6,63 (m, 2H), 6,51-6,53 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,45-3,55 (m, 4H), 3,25-3,30 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 3H), 1,05-1,15 (m, 3H).
Ejemplo 7 Preparación de N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(2-piridinilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida (compuesto 14)
A una disolución a la temperatura ambiente de amina secundaria (384,3 mg; 1,05 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió 2-piridincarboxaldehído (201,0 \mul; 2,11 mmoles), seguido de ácido acético (1 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se añadió cianoborohidruro de sodio (199 mg; 3,16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, después se añadió agua, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio, y se extrajo nuevamente con cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Purificación de fase inversa.
(M+1) calculado: 456,60, (M+1) observado: 456,12
Anal.: calculado para (C_{29}H_{33}N_{3}O_{2}X 1,70 C_{2}HO_{2}F_{3} X 0,40 H_{2}O): C:59,26%; H:5,45%; N:6,40%; encontrado: C:59,21%; H:5,46%; N:6,35%
^{1}HNMR (CD_{3}OD): 8,57 (d, 1H, J=5,2Hz), 7,78 (dt, 1H, J=8,0, 1,2Hz), 7,38(d, 1H, J=8,0Hz), 7,34 (dd, 1H, J=8,0, 5,2Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,05 (t, 1H, J=8,0Hz), 6,59 (dd, 1H, J=8,0, 2,4Hz), 6,54 (d, 1H, J=8,0Hz), 6,45 (dd, 1H, J=2,4, 1,2Hz), 4,39 (s, 2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,26-3,34 (m, 4H), 3,16-3,22 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 4H), 1,13 (t, 3H, J=6,4Hz), 1,01 (t, 3H, J=6,4Hz).
Ejemplo 8 Preparación de N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(4-piridinilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida (compuesto 15)
A una disolución a la temperatura ambiente de amina secundaria (300 mg; 0,82 mmoles) en metanol (8 ml) se añadió 4-piridincarboxaldehído (236 \mul; 2,47 mmoles), seguido de ácido acético (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se añadió cianoborohidruro de sodio (155 mg; 2,47 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, se paralizó con bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Purificación de fase inversa.
(M+1) calculado: 456,60, (M+1) observado: 456,10
Anal.: calculado para (C_{29}H_{33}N_{3}O_{2} X 1,80 C_{2}HO_{2}F_{3} X 0,40 H_{2}O): C:58,61 %; H:5,37%; N:6,29%; encontrado: C:58,64%; H:5,32%; N:6,46%
^{1}HNMR (CD_{3}OD): 8,64 (s, 2H), 7,61 (d, 2H, J=5,2Hz), 7,25 (2H, J=8,0Hz), 7,14 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,05 (t, 1H, J=8,0Hz), 6,59 (dd, 1H, J=8,0, 1,6Hz), 6,53 (d, 1H, J=8,0Hz), 6,43-6,46 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,42-3,44 (m, 2H), 3,18-3,24 (m, 6H), 2,54-2,57 (m, 4H), 1,13 (t, 3H, J=6,4Hz), 1,02 (t, 3H, J=6,4Hz).
Ejemplo 9 Preparación de N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida (com- puesto 16)
A una disolución a la temperatura ambiente de amina secundaria (300 mg; 0,82 mmoles) en metanol (8 ml) se añadió 2-imidazolcarboxaldehído (237,3 mg; 2,47 mmoles), seguido de ácido acético (0,5 ml) y cianoborohidruro de sodio (155 mg; 2,47 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, se paralizó con bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Purificación de fase inversa.
(M+1) calculado: 445,58, (M+1) observado: 445,16
Anal.: calculado para (C_{27}H_{32}N_{4}O_{2}X 2,10 C_{2}HO_{2}F_{3} X 0,50 H_{2}O): C:54,07%; H:5,11%; N:8,08%; encontrado: C:54,04%; H:5,05%; N:8,09%
^{1}HNMR (CD_{3}OD): 7,38 (s, 2H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,0 (t, 1H, J=8,0Hz), 6,55 (dd, 1H, J=8,0, 3,6Hz), 6,49-6,50 (m, 1H), 6,42-6,43 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,41-3,43 (m, 2H), 3,18-3,20 (m, 3H), 2,79-2,82 (m, 4H), 2,39-2,45 (m, 4H), 1,08-1,16 (m, 3H), 0,96-1,16 (m, 3H).
Ejemplo 10 Preparación de N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida (com- puesto 17)
A una disolución a la temperatura ambiente de amina secundaria (300 mg; 0,82 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió 4(5)-imidazolcarboxaldehído (94,9 mg; 0,99 mmoles), seguido de ácido acético (0,5 ml). La mezcla se agitó 1 hora, y después se añadió cianoborohidruro de sodio (62,1 mg; 0,99 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, se paralizó con bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Purificación de fase inversa.
(M+1) calculado: 445,58, (M+1) observado: 445,16
Anal.: calculado para (C_{27}H_{32}N_{4}O_{2}X 2,20 C_{2}HO_{2}F_{3}): C:54,23%; H:4,96%; N:8,06%; encontrado: C:54,43%;
H:4,99%; N:7,73%
^{1}HNMR (CD_{3}OD): 8,54 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,03 (dd, 1H, J=8,0, 7,6Hz), 6,57-6,59 (m, 1H), 6,51-6,53 (m, 1H); 6,43-6,44 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,41-3,43 (m, 2H), 3,18-3,23 (m, 8H), 2,53-2,56 (m, 4H), 1,08-1,16 (m, 3H), 0,96-1,04 (m, 3H).
Ejemplo 11 Preparación de N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida (compuesto 18)
A una disolución a la temperatura ambiente de amina secundaria (143,2 mg; 0,39 mmoles) en metanol (4 ml) se añadió 2-tiazolcarboxaldehído (41,4 \mul; 0,47 mmoles), seguido de ácido acético (0,2 ml). La mezcla se agitó 1 hora, y después se añadió cianoborohidruro de sodio (129,6 mg; 1,48 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, se paralizó con bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Purificación de fase inversa.
(M+1) calculado: 462,63, (M+1) observado: 462,10
Anal.: calculado para (C_{27}H_{31}N_{3}O_{2}S X 1,10 C_{2}HO_{2}F_{3} X 1,10 H_{2}O): C:57,79%; H:5,70%; N:6,92%; encontrado: C:57,75%; H:5,60%; N:7,13%
^{1}HNMR (CD_{3}OD): 7,86 (d, 1H, J=4,0Hz), 7,68 (d, 1H, J=4,0Hz), 7,26 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,16 (d, 2H; J=8,0Hz), 7,07 (dd, 1H, J=8,4, 8,0Hz), 6,60-6,62 (m, 1H), 6,54-6,56 (m, 1H), 6,46-6,47 (m, 1H), 4,65 (s, 2H); 3,21-3,45 (m, 8H), 2,56-2,58 (m, 4H), 1,12-1,20 (m, 3H), 1,00-1,08 (m, 3H).
Composiciones farmacéuticas
Los nuevos compuestos según la presente invención se pueden administrar oralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratorácicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente y mediante inyección en las articulaciones.
Una vía preferida de administración es la oral, intravenosa o intramuscular.
La dosis dependerá de la vía de administración, de la gravedad de la enfermedad, de la edad y del peso del paciente, y de otros factores normalmente considerados por el médico cuando se determina el régimen individual y la cantidad de dosificación más apropiada para un paciente particular.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes disgregantes del comprimido; también puede ser un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla en las proporciones adecuadas con el vehículo, que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones en forma de supositorios, primeramente se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, y el ingrediente se dispersa en ella, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaños convenientes, y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similar.
Las sales incluyen, pero no se limitan a, sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la presente invención incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, resorcinato de hexilo, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, trietyoduro, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente inaceptables dentro del alcance de la presente invención incluyen hidroyoduro, perclorato, tetrafluoroborato.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son hidrocloruros, sulfatos y bitrartratos. Se prefieren particularmente las sales de hidrocloruro y de sulfato.
El término composición pretende incluir la formulación del componente activo con material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que de este modo está en asociación con el mismo. De forma similar, se incluyen sellos.
Como formas de dosificación sólidas, adecuadas para la administración oral, se pueden usar comprimidos, polvos, sellos y cápsulas.
Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo de preparaciones líquidas, adecuadas para la administración parenteral, se pueden mencionar disoluciones de agua estéril, o de agua con propilenglicol, de los compuestos activos. Las composiciones líquidas también se pueden formular en disolución en una disolución acuosa de polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas para la administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua, y añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden obtener dispersando en agua el componente activo, finamente dividido, junto con un material viscoso, tal como gomas naturales y sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas están en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula, sello, o comprimido propiamente, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas.
Evaluación biológica Modelo in vitro Cultivo celular
A. Las células 293S humanas, que expresan receptores \mu, \delta y \kappa humanos clonados y resistencia a neomicina, se hicieron crecer en suspensión a 37ºC y 5% de CO_{2} en matraces de agitador que contienen DMEM libre de calcio, 10% de FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic F-68, y 600 \mug/ml de geneticina.
B. Se pesaron cerebros de ratón y de rata, y se enjuagaron en PBS (que contiene 2,5 mM de EDTA, pH 7,4) enfriado en hielo. Los cerebros se homogeneizaron con un Polytron durante 15 segundos (ratón) o 30 segundos (rata), en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, añadiéndose fluoruro de fenilmetilsulfonilo justo antes del uso a 0,5 mM a partir de una disolución madre 0,5M en DMSO:etanol) enfriado con hielo.
Preparación de las membranas
Las células se peletizaron y se resuspendieron en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, con PMSF añadido justo antes del uso hasta 0,1 mM a partir de una disolución madre 0,1 M en etanol), se incubaron en hielo durante 15 minutos, y después se homogeneizaron con un Polytron durante 30 segundos. La suspensión se hizo girar a 1000 g (máx) durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se conservó en hielo, y los peletes se resuspendieron y se hicieron girar como antes. Los sobrenadantes procedentes de ambas centrifugaciones se combinaron y se hicieron girar a 46.000 g (máx) durante 30 minutos. Los peletes se resuspendieron en tampón frío de Tris (50 mM de Tris/Cl, pH 7,0), y se hicieron girar nuevamente. Los peletes finales se resuspendieron en tampón de membrana (50 mM de Tris, 0,32 M de sacarosa, pH 7,0). Se congelaron en hielo seco/etanol partes alícuotas (1 ml) en tubos de polipropileno, y se almacenaron a -70ºC hasta el uso. Las concentraciones de proteínas se determinaron mediante un ensayo de Lowry modificado con SDS.
Ensayos de unión
Las membranas se descongelaron a 37ºC, se enfriaron en hielo, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja de calibre 25, y se diluyeron en tampón de unión (50 mM de Tris, 3 mM de MgCl_{2}, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, que se almacenó a 4ºC después de la filtración a través de un filtro de 0,22 m, y al que se añadió recientemente 5 \mug/ml de aprotinina, 10 \muM de bestatina, 10 \muM de diprotina A, y nada de DDT). Se añadieron alícuotas de 100 \mul a tubos de polipropileno de 12 x 75 mm, enfriados con hielo, que contienen 100 \mul del radioligando apropiado y 100 \mul de compuesto de ensayo a diversas concentraciones. Se determinó la unión total (TB) y la unión no específica (NS), en ausencia y en presencia de 10 \muM de naloxona, respectivamente. Los tubos se hicieron girar en espiral y se incubaron a 25ºC durante 60-75 minutos, después de lo cual los contenidos se filtraron rápidamente a vacío y se lavaron con alrededor de 12 ml/tubo de tampón de lavado (50 mM de Tris, pH 7,0, 3 mM de MgCl_{2}), enfriado con hielo, a través de filtros GF/B (Whatman) previamente empapados durante al menos 2 h en 0,1% de polietilenimina. La radioactividad (dpm) retenida en los filtros se midió con un contador beta tras empapar los filtros durante al menos 12 h en miniviales que contienen 6-7 ml de fluido para recuento por centelleo. Si el ensayo se realiza en placas de pocillos profundos de 96 pocillos, la filtración se hace sobre unifiltros empapados con PEI de 96 pocillos, que se lavaron con 3 x 1 ml de tampón de lavado, y se secaron en un horno a 55ºC durante 2 h. Las placas de filtro se contaron en un TopCount (Packard) después de añadir 50 \mul de fluido MS-20 para recuento por centelleo/pocillo.
Ensayos funcionales
La actividad agonista de los compuestos se mide determinando el grado en el que el complejo de los compuestos con el receptor activa la unión de GTP a proteínas G, a las que se acoplan los receptores. En el ensayo de unión a GTP, se combina GTP[\gamma]^{35}S con los compuestos de ensayo y membranas procedentes de células HEK-293S, que expresan los receptores opioides clonados humanos, o procedentes de cerebro homogeneizado de rata o de ratón. Los agonistas estimulan la unión de GTP[\gamma]^{35}S en estas membranas. Los valores de EC_{50} y E_{máx} de los compuestos se determinan a partir de las curvas de dosis y respuesta. Se realizan desplazamientos a la derecha de la curva de dosis y respuesta, mediante el antagonista delta naltrindol, para verificar que la actividad agonista está mediada por receptores delta.
Análisis de los datos
La unión específica (SB) se calculó como TB-NS, y la SB en presencia de diversos compuestos de ensayo se expresó como porcentaje de SB del control. Los valores de IC_{50} y del coeficiente de Hill (n_{H}) para ligandos que desplazan un radioligando específicamente unido se calcularon a partir de gráficas logit o programas de ajuste de curvas tales como Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot, o ReceptorFit. Los valores de K_{i} se calcularon a partir de la ecuación de Cheng-Prussoff. Los valores de la media \pm S.E.M. de IC_{50}, K_{i} y n_{H} se dieron para ligandos ensayados en al menos tres curvas de desplazamiento. Los datos biológicos se tabulan en la Tabla 1 a continuación.
TABLA 1 Datos biológicos
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12
Experimentos de saturación del receptor
Los valores K_{\delta } del radioligando se determinaron llevando a cabo los ensayos de unión sobre membranas celulares con los radioligandos apropiados a concentraciones que oscilan de 0,2 a 5 veces la K_{\delta } estimada (hasta 10 veces si son factibles cantidades de radioligando requerido). La unión específica de radioligando se expresó como pmoles/mg de proteína membránica. Los valores de K_{\delta } y B_{max} a partir de experimentos individuales se obtuvieron de ajustes no lineales de radioligando específicamente unido (B) frente a radioligando nM libre (F) de individuos según un modelo de un sitio.
Determinación de mecanoalodinia usando el ensayo de Von Frey
El ensayo se realizó entre 08:00 y 16:00 h usando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Las ratas se colocaron en jaulas de Plexiglas encima de un fondo de malla de alambre que dejó el acceso a la pata, y se dejó que las ratas se habituaran durante 10-15 minutos. El área analizada fue la pata trasera izquierda en la parte central de la planta, evitando las almohadillas de la pata, menos sensibles. La pata se tocó con una serie de 8 cerdas de Von Frey con rigidez logarítmicamente creciente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 y 15,14 gramos; Stoelting, III, USA). La cerda de Von Frey se aplicó por debajo del suelo de malla, perpendicular a la superficie de la planta, con suficiente fuerza para provocar un ligero pandeo contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la pata se retiraba de forma brusca. La retracción inmediatamente después de la retirada de la cerda también se consideró como una respuesta positiva. El paseo se consideró una respuesta ambigua, y en tales casos se repitió el estímulo.
Protocolo de ensayo
Los animales se analizaron en el día 1 tras la operación para el grupo tratado con FCA. Se determinó el umbral de retirada del 50% usando el método hacia arriba y hacia abajo de Dixon (1980). El ensayo se comenzó con la cerda de 2,04 g, en la mitad de la serie. Los estímulos siempre se presentaron de forma consecutiva, tanto de forma ascendente como descendente. En ausencia de respuesta de retirada de la pata a la cerda seleccionada inicialmente, se presentó un estímulo más fuerte; en el caso de la retirada de la pata, se escogió el estímulo siguiente más débil. El cálculo óptimo del umbral mediante este método requiere 6 respuestas en la proximidad inmediata del umbral del 50%, y el recuento de estas 6 respuestas comenzó cuando ocurrió el primer cambio en la respuesta, por ejemplo se cruzó el umbral por primera vez. En los casos en los que los umbrales cayeron fuera del intervalo de los estímulos, se asignaron respectivamente los valores de 15,14 (sensibilidad normal) o 0,41 (máximamente alodínico). El patrón resultante de respuestas positivas y negativas se tabuló usando la convención: X = sin retirada; O = retirada, y el umbral de retirada del 50% se interpoló usando la fórmula:
\text{umbral g del 50%} = 10^{(Xf + k\delta )}/10\text{.}000
en la que Xf = valor de la última cerda de Von Frey usada (unidades logarítmicas); k = valor tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas positiva/negativa; y \delta = diferencia media entre estímulos (unidades logarítmicas). Aquí \delta = 0,224.
Los umbrales de Von Frey se convirtieron en porcentajes de efecto máximo posible (% MPE), según Chaplan et al. 1994. Para calcular el % MPE, se usó la siguiente ecuación:
% MPE =\frac{\text{Umbral tratado con fármaco (g) - umbral de alodinia (g)}}{\text{Umbral de control (g) - umbral de alodinia (g)}} x 100
Administración de sustancia de ensayo
Las ratas fueron inyectadas (subcutáneamente, intraperitonealmente, u oralmente) con una sustancia de ensayo antes del ensayo de Von Frey, dependiendo el tiempo entre la administración del compuesto de ensayo y el ensayo de Von Frey de la naturaleza del compuesto de ensayo.
Ensayo de retorcimiento
El ácido acético provocará contracciones abdominales cuando se administra intraperitonealmente en ratones. Esto extenderá por tanto su cuerpo en un patrón típico. Cuando se administran fármacos analgésicos, este movimiento descrito se observa de forma menos frecuente, y el fármaco seleccionado es un buen candidato potencial.
Sólo se considera un reflejo de retorcimiento completo y típico cuando están presentes los siguientes elementos: el animal no está en movimiento; la espalda inferior está ligeramente hundida; el aspecto de la planta de ambas patas es observable. En este ensayo, los compuestos de la presente invención demuestran una inhibición significativa de las respuestas de retorcimiento tras la dosificación oral de 1-100 \mumoles/kg.
(i) Preparación de las disoluciones
Ácido acético (AcOH): Se añadieron 120 \mul de ácido acético a 19,88 ml de agua destilada, a fin de obtener un volumen final de 20 ml con una concentración de AcOH al 0,6%. La disolución se mezcló entonces (remolino), y estaba lista para su inyección.
Compuesto (fármaco): Cada compuesto se preparó y se disolvió en el vehículo más adecuado, según procedimientos estándares.
(ii) Administración de las disoluciones
El compuesto (fármaco) se administró oralmente, intraperitonealmente (i.p.), subcutáneamente (s.c.) o intravenosamente (i.v.) a 10 ml/kg (considerando el peso corporal medio de los ratones), 20, 30 ó 40 minutos (según la clase de compuesto y sus características) antes del ensayo. Cuando el compuesto se suministra centralmente: intraventricularmente (i.c.v.) o intratecalmente (i.t.), se administra un volumen de 5 \mul.
El AcOH se administra intraperitonealmente (i.p.) en dos sitios, a 10 ml/kg (considerando el peso corporal medio de los ratones) inmediatamente antes del ensayo.
(iii) Ensayo
Se observó al animal (ratón) durante un período de 20 minutos, y se anotó y se compiló el número de ocasiones (reflejo de retorcimiento), al final del experimento. Los ratones se mantuvieron en jaulas individuales de "caja de zapatos", con contacto para dormir. Se observó habitualmente a un total de 4 ratones al mismo tiempo: un control y tres dosis de fármaco.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula I
13
en la que:
R^{1} se selecciona de:
14
15
en la que cada anillo fenílico R^{1} y anillo heteroaromático R^{1} puede estar independientemente sustituido además con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o lineal, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo y yodo, así como sales del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada anillo fenílico R^{1} y anillo heteroaromático R^{1} puede estar independientemente sustituido además con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de metilo, CF_{3}, cloro, fluoro, bromo y yodo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada anillo fenílico R^{1} y anillo heteroaromático R^{1} puede estar independientemente sustituido además con un grupo metilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es piridinilo, tienilo o furanilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de uno cualquiera de
N,N-Dietil-4-(3-hidroxilfenil-N-bencil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida;
N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(2-tienilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida;
N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(3-tienilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida;
N,N-dietil-4-[[1-(2-furilmetil)-4-piperidiniliden](3-hidroxifenil)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-[[1-(3-furilmetil)-4-piperidiniliden](3-hidroxfenil)metil]benzamida;
N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(2-piridinilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida;
N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(4-piridinilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida;
N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida;
N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida; y
N,N-dietil-4-{(3-hidroxifenil)[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-4-piperidiniliden]metil}benzamida.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma de su sal de hidrocloruro, dihidrocloruro, sulfato, tartrato, ditrifluoroacetato o citrato.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), que comprende
A) hacer reaccionar un compuesto de la formula general II
16
en la que PG es un grupo protector de tipo uretánico o bencílico, tal como Boc, con ácido 3-hidroxifenilborónico, usando un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de una base, por ejemplo Na_{2}CO_{3}, para dar los compuestos de fórmula general III
17
que después se desprotegen, en condiciones estándares, y se alquila en condiciones reductoras con un compuesto de la fórmula general R^{1}-CHO, para dar compuestos de la fórmula general I.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en terapia.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que la terapia es el tratamiento del dolor.
10. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que la terapia se dirige a trastornos digestivos.
11. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que la terapia se dirige a lesiones de la médula espinal.
12. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que la terapia se dirige a trastornos del sistema nervioso simpático.
13. Uso de un compuesto según la fórmula I de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de dolor, trastornos gastrointestinales o lesiones de la médula espinal.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, como un ingrediente activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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