ES2319876T3 - Derivados de 4 (fenil-piperazinil-metil) benzamida y su uso para el tratamiento de la ansiedad o trastornos gastrointestinales. - Google Patents
Derivados de 4 (fenil-piperazinil-metil) benzamida y su uso para el tratamiento de la ansiedad o trastornos gastrointestinales. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2319876T3 ES2319876T3 ES02733712T ES02733712T ES2319876T3 ES 2319876 T3 ES2319876 T3 ES 2319876T3 ES 02733712 T ES02733712 T ES 02733712T ES 02733712 T ES02733712 T ES 02733712T ES 2319876 T3 ES2319876 T3 ES 2319876T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- baselineskip
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en la que R1 se selecciona entre uno cualquiera de (i) fenilo ** ver fórmula** (iii) tienilo ** ver fórmula** (iv) furanilo ** ver fórmula** (v) imidazolilo ** ver fórmula** y (vii) pirrolilo ** v er fórmula** en donde cada R 1 fenilo o cada R 1 anillo heteroaromático puede estar sustituido opcionalmente, y de forma independiente, por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre CF3, metilo, cloro, fluoro, bromo y iodo; R 2 se selecciona independientemente entre etilo e isopropilo; R 3 se selecciona independientemente entre hidrógeno y fluoro; R 4 se selecciona independientemente entre -NH 2 y -NHSO 2R 5 ; y R 5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, o sales de los mismos, o enantiómeros separados y sales de los mismos.
Description
Derivados de
4-(fenil-piperazinil-metil)benzamida
y su uso para el tratamiento de la ansiedad o trastornos
gastrointestinales.
La presente invención está dirigida a nuevos
compuestos, a un proceso para su preparación, a su uso y a
composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos.
Los compuestos nuevos son útiles en terapia, y en particular para el
tratamiento de dolor, ansiedad y trastornos gastrointestinales
funcionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha identificado que el receptor \delta
posee un papel en muchas funciones corporales, tales como los
sistemas circulatorio y del dolor. Por tanto, los ligandos para el
receptor \delta pueden tener utilidad como agentes analgésicos
y/o antihipertensivos. También se ha demostrado que los ligandos
para el receptor \delta poseen actividad
inmunomo-
duladora.
duladora.
La identificación de al menos tres poblaciones
diferentes de receptores opioides (\mu, \delta y \kappa) está
bien establecida y los tres son aparentes en los sistemas nerviosos
central y periférico de muchas especies, incluyendo al hombre. En
varios modelos animales se ha observado analgesia cuando se activa
uno o más de dichos receptores.
Con pocas excepciones, los ligandos opioides
\delta selectivos disponibles actualmente son de naturaleza
peptídica y no son adecuados para la administración a través de
rutas sistémicas. Un ejemplo de agonista \delta no peptídico es el
SNC80 (Bilsky E.J. y col., Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 273 (1), pág. 359-366 (1995)). El
documento WO 93/15062 describe diarilmetil piperazinas útiles como
compuestos opioides de receptor mu y/o de datos. El documento WO
01/74805 describe derivados de hidroxifenil piperazinil metilo para
el tratamiento del dolor. Sin embargo, sigue existiendo una
necesidad de agonistas \delta selectivos que no tengan no sólo
una selectividad mejorada, sino también un perfil de efectos
colaterales mejorado.
Por tanto, el problema subyacente en la presente
invención fue encontrar nuevos analgésicos que tuvieran efectos
analgésicos mejorados, pero que también tuvieran un perfil de
efectos secundarios mejorado, así como una eficacia sistémica
mejorada.
Los analgésicos que se han identificado y que
existen en la técnica anterior presentan muchas desventajas, ya que
tienen farmacocinéticas pobres y no son analgésicos cuando se
administran a través de rutas sistémicas. Asimismo, se ha
documentado que los compuestos agonistas \delta preferidos,
descritos en la técnica anterior, muestran efectos convulsivos
significativos cuando se administran sistémicamente.
Ahora hemos descubierto que determinados
compuestos presentan propiedades sorprendentemente mejoradas, es
decir, potencia de agonista \delta mejorada, potencia in
vivo mejorada, farmacocinética mejorada, biodisponibilidad
mejorada, estabilidad in vitro mejorada y/o una menor
toxicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente
invención se definen a través de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que:
R^{1} se selecciona entre uno cualquiera
de
-
2
-
3
-
4
-
5
- y
-
6
en donde cada R^{1} fenilo o cada
R_{1} anillo heteroaromático puede estar sustituido opcionalmente,
y de forma independiente, por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
entre CF_{3}, metilo, cloro, fluoro, bromo y
iodo;
R^{2} se selecciona independientemente entre
etilo e isopropilo;
R^{3} se selecciona independientemente entre
hidrógeno y fluoro;
R^{4} se selecciona independientemente entre
-NH_{2} y -NHSO_{2}R^{5}; y
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6},
Las sustituciones en el anillo heteroaromático
pueden presentarse en cualquier posición de dichos sistemas de
anillos.
Cuando el R^{1} anillo fenilo y el(los)
R^{1} anillo(s) heteroaromático(s) están
sustituidos, los sustituyentes preferidos se seleccionan de uno
cualquiera entre CF_{3}, metilo, iodo, bromo, fluoro y cloro, de
los cuales el más preferido es el metilo.
Una realización adicional de la presente
invención consta, por tanto, de un compuesto de acuerdo a la fórmula
I en el que R^{1} es tal como se ha definido anteriormente y cada
R^{1} anillo fenilo y R^{1} anillo heteroaromático pueden estar
sustituidos adicionalmente, de forma independiente, por un grupo
metilo;
Una realización adicional de la presente
invención es un compuesto de acuerdo con la figura I, en donde I
R^{1} es fenilo, pirrolilo, furanilo, tienilo o imidazolilo;
R^{2} es etilo o isopropilo; R^{3} es hidrógeno o fluoro;
R^{4} es -NH_{2} o -NHSO_{2}R^{5}; y R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente con 1 ó 2 de los
sustituyentes preferidos en R^{1} fenilo o en el R^{1} anillo
heteroaromático.
Una realización adicional de la presente
invención es un compuesto de acuerdo con la figura I, en donde I
R^{1} es fenilo, pirrolilo, furanilo, tienilo o imidazolilo;
R^{2} es etilo o isopropilo; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es
-NHSO_{2}R^{5}; y R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente con 1 ó 2 de los
sustituyentes preferidos en R^{1} fenilo o en el R^{1} anillo
heteroaromático.
Otras realizaciones de la presente invención son
compuestos de acuerdo con la Figura I, en donde a) R^{1} es
fenilo, pirrolilo o furanilo; R^{2} es etilo o isopropilo; R^{3}
es hidrógeno o fluoro; y R^{4} es -NH_{2}; b) R^{1} es
tienilo o imidazolilo; R^{2} es etilo o isopropilo; R^{3} es
hidrógeno o fluoro; y R^{4} es -NH_{2}; c) R^{1} es fenilo,
pirrolilo, furanilo, tienilo o imidazolilo; R^{2} es etilo o
isopropilo; R^{3} es hidrógeno o fluoro; R^{4} es
-NHSO_{2}R^{5}; y R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}; y d) R^{1} es fenilo, pirrolilo,
furanilo, tienilo o imidazolilo; R^{2} es etilo o isopropilo;
R^{3} es hidrógeno o fluoro; R^{4} es -NHSO_{2}R^{5}; y
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, en donde todas
las realizaciones de a) a d) pueden estar opcionalmente sustituidas
con 1 ó 2 de los sustituyentes preferidos del R^{1} fenilo o del
R^{1} anillo heteroaromático.
Dentro del alcance de la invención también se
encuentran los enantiómeros separados y las sales de la fórmula I,
que incluyen sales de enantiómeros. También se hayan dentro del
alcance de la invención las mezclas de los enantiómeros separados,
tales como la mezcla racémica, así como las sales de mezclas de
enantiómeros separados.
La separación de mezclas racémicas en
enantiómeros separados es bien conocida en la técnica y puede
llevarse a cabo, por ejemplo, mediante separación en una columna
cromatográfica quiral adecuada. La preparación de sales es bien
conocida en la técnica, y puede realizarse, por ejemplo, mezclando
un compuesto de fórmula I en un disolvente adecuado con el ácido
prótico deseado y aislándolo por medios estándares en la técnica.
Las sales de compuestos de fórmula I incluyen sales
farmacéuticamente aceptables y también sales no aceptables
farmacéuticamente.
Los compuestos nuevos de la presente invención
son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversos
afecciones de dolor tales como el dolor crónico, el dolor
neuropático, el dolor agudo, el dolor por cáncer, el dolor provocado
por artritis reumatoide, la migraña, el dolor visceral, etc. Sin
embargo, esta lista no debería interpretarse como exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como
inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes,
tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos
y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades del colágeno,
diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes
antivirales.
Los compuestos de la invención son útiles en
estados de enfermedad donde está presente o implicada la
degeneración o disfunción de receptores opioides en ese paradigma.
Esto puede implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de
los compuestos de la invención en técnicas diagnósticas y
aplicaciones de imagen tales como tomografía de emisión de
positrones (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de diarrea, depresión, trastornos relacionados con
ansiedad o estrés tales como los trastornos de estrés
post-traumático, trastorno de pánico, trastorno de
ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo compulsivo;
incontinencia urinaria, diversas enfermedades mentales, tos, edema
pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, por ejemplo
estreñimiento, trastornos gastrointestinales funcionales tales como
el Síndrome de Intestino Irritable y la Dispepsia Funcional, la
enfermedad de Parkinson y otros trastornos motrices, lesiones
cerebrales traumáticas, apoplejía, cardioprotección después de un
infarto de miocardio, lesión espinal y adicción a drogas, incluyendo
el tratamiento del abuso de alcohol, nicotina, opioides y otras
drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por
ejemplo hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como
agentes analgésicos para el uso durante el cuidado con anestesia
general y anestesia monitorizada. A menudo se usan combinaciones de
agentes con diferentes propiedades para conseguir un equilibrio de
efectos necesitados para mantener el estado anestésico (p.ej.
amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Están incluidos
en esta combinación los anestésicos inhalados, hipnóticos,
ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
También está dentro del alcance de la invención
el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I
anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de cualquiera de las afecciones discutidas anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención es un
compuesto de fórmula I para su uso en el método para el tratamiento
de un sujeto que padece cualquiera de las afecciones discutidas
anteriormente, mediante el cual se administra una cantidad efectiva
de un compuesto de acuerdo con la fórmula I anterior a un paciente
que necesite dicho
tratamiento.
tratamiento.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden prepararse
usando el siguiente procedimiento general.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
1-3
Los compuestos de fórmula I en los que R^{4}
es -OH se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} y R^{3} son tal
como se ha definido en la Figura 1 y R^{4} es OMe, con
Boc-piperazina en acetonitrilo en presencia de
trietilamina en condiciones estándares, seguido de la eliminación
del grupo protector Boc en condiciones estándares para dar lugar a
un compuesto de la Fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que a continuación es alquilado en
condiciones reductoras con un compuesto de Fórmula
R^{1}-CHO, seguido de la ruptura de un éter de
metilo usando BBr_{3} en diclorometano para proporcionar un
compuesto de Fórmula I en donde R^{4} es
-OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
4-6
El compuesto de fórmula I en el que R^{4} es
-NH_{2} se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general IV
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R^{2} y R^{3} son tal
como se ha definido en la Figura 1 y R^{4} es NO_{2}, con
Boc-piperazina en acetonitrilo en presencia de
trietilamina en condiciones estándares, seguido de la eliminación
del grupo protector Boc en condiciones estándares para dar lugar a
un compuesto de la Fórmula
V
que a continuación es alquilado en
condiciones reductoras con un compuesto de Fórmula
R^{1}-CHO, seguido de la reducción del grupo nitro
usando hidrógeno y paladio sobre carbón para proporcionar un
compuesto de Fórmula I en donde R^{4} es
NH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
7-8
El compuesto de fórmula I en el que R^{4} es
-NHSO_{2}R^{5} se prepara haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general VI
en donde R^{2} y R^{3} son tal
como se define en la reivindicación 1 y R^{4} es NO_{2}, con
Boc-piperazina en acetonitrilo en presencia de
trietilamina en condiciones estándares, seguido de la reducción del
grupo nitro mediante hidrogenolisis usando paladio sobre carbón como
catalizador, metanosulfonación usando anhídrido de metanosulfonilo
en diclorometano en presencia de trietilamina, y después eliminando
el grupo protector Boc en condiciones estándares para dar lugar a un
compuesto de la Fórmula
VII
que a continuación es alquilado en
condiciones reductoras con un compuesto de Fórmula
R^{1}-CHO, seguido de la reducción del grupo nitro
usando hidrógeno y paladio sobre carbón para proporcionar un
compuesto de Fórmula I en donde R^{4} es
-NHSO_{2}R^{5}.
Dentro del alcance de la invención también se
encuentran los enantiómeros separados y las sales de la fórmula I,
que incluyen sales de enantiómeros. Los compuestos de Fórmula I son
compuestos quirales, siendo el grupo diarilmetilpiperazina el centro
estereogénico, véase la Figura I* mostrada más adelante.
Una realización adicional de la presente
invención es, por tanto, el (-)-enantiómero de un
compuesto de acuerdo con la Fórmula I, así como una sal de dicho
compuesto.
Una realización adicional de la presente
invención es, por tanto, el (+)-enantiómero de un
compuesto de acuerdo con la Fórmula I, así como una sal de dicho
compuesto.
A continuación la invención se describe más
detalladamente a través de los siguientes Ejemplos, que no pretenden
ser limitantes.
Esquema
1
Preparación de Fluorofenoles;
Ejemplo
1-3
Intermedio
1
Se disolvió
N,N-diisopropil-4-iodobenzamida
(6,0 g, 18 mmol) en THF (200 mL) y se enfrió hasta -78ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota
n-BuLi (14 mL, disolución 1,3 M en hexano, 18 mmol)
durante 10 minutos entre -65 y -78ºC. Se añadió gota a gota
4-fluoro-3-metoxibenzaldehído
(2,8 g, 18 mmol) disuelto en THF (5 mL). Después de 30 minutos se
añadió NH_{4}Cl (ac.). Tras concentrar a vacío, extraer con
EtOAc/agua, secar (MgSO_{4}) y evaporar la fase orgánica, el
residuo fue purificado mediante cromatografía sobre sílice
(EtOAc/heptano, 0-75%) para generar el producto
deseado (3,9 g, 60%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,0-1,6 (m, 12H), 2,65 (d, J = 4Hz, 1H),
3,4-3,9 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,10 (d, J = 4Hz,
1H), 6,76 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,25,
7,40 (2d, J = 7,5Hz, 4H).
Intermedio
2
Se disolvió el Intermedio 1 (3,9 g, 11 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (50 mL) y se trató con SOBr_{2} (0,88 mL, 11
mmol) entre 0 y 25ºC durante 30 minutos. Después de neutralizar con
KHCO_{4} (ac.) y secar (K_{2}CO_{4}) la fase orgánica, se
evaporó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo y Et_{3}N
(1,8 mL, 13 mmol) en MeCN (50 mL) y se agitó con
Boc-piperazina (2,1 g, 11 mmol) a 25ºC durante 12 h.
La concentración a vacío y la cromatografía sobre sílice (de 0 a 50%
de EtOAc en heptano) dio lugar a 4,6 g. 1,6 g fueron tratados con
TFA en CH_{2}Cl_{2} (1:1), concentrados a vacío, extraídos con
CH_{2}Cl_{2}/K_{2}CO_{4} (ac.), secados (K_{2}CO_{4}) y
evaporados a vacío para proporcionar el Intermedio 2 (1,3 g, 81%
respecto al Intermedio 1). MS (ES) 428,21 (MH+).
Se disolvió el Intermedio 2 (0,41 g, 0,96 mmol)
y trietilamina (0,20 mL, 1,4 mmol) en MeCN (10 mL). Se añadió
bromuro de bencilo (0,14 mL, 1,1 mmol) con agitación a 25ºC. Tras
12 h la disolución se concentró y se purificó mediante cromatografía
de fase inversa (LiChroprep RP-18,
10-80% de MeCN en agua, 0,1% de TFA). Se obtuvieron
0,53 g de base libre después de extraer con
CH_{2}Cl_{2}/K_{2}CO_{4} (ac.), secar (K_{2}CO_{4}) y
evaporar a vacío. El tratamiento con tribromuro de boro (4
equivalentes, disolución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) en
CH_{2}Cl_{2} a -78ºC, adición de agua, concentración a vacío y
cromatografía de fase inversa dio lugar al Ejemplo 1 como
trifluoroacetato (0,35 g, 50%). MS (ES) 504,22 (MH+). IR (NaCl)
3222, 1677, 1592, 1454, 1346, 1201, 1135 (cm^{-1}). RMN de
^{1}H (CD_{3}OD) \delta = 1,1, 1,5 (m, 12H), 2,3 (m, 3H),
2,9-3,8 (m, 7H), 4,33 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,60
(m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47
(m, 7H). Cálculo Analítico para C_{31}H_{38}FN_{3}O_{2} x
0,8 C_{4}H_{2}F_{6}O_{4} C: 59,87; H: 5,82; N: 6,12.
Experimental C: 60,06; H: 5,83; N: 6,19.
Se disolvió el Intermedio 2 (0,43 g, 1,0 mmol)
en MeOH (5 mL) con
3-tiofen-carboxaldehído (0,11 mL,
1,2 mmol) y HOAc (57 \muL, 1,0 mmol) y se agitó durante 1 h. Se
añadió cianoborohidruro sódico (63 mg, 1,0 mmol) en porciones a lo
largo de 6 h y se agitó la reacción a 25ºC durante otras 12 h antes
de ser procesada mediante concentración a vacío y extracción
(CH_{2}Cl_{2}/K_{2}CO_{3} (ac.)). La purificación mediante
cromatografía de fase inversa como en el Ejemplo 1 proporcionó 0,32
g (0,62 mmol) en forma de base libre. El tratamiento con tribromuro
de boro como en el Ejemplo 1 junto con cromatografía dio lugar al
Ejemplo 2 (0,20 g, 26%) en forma de trifluoroacetato. MS (ES) 510,17
(MH+). IR (NaCl) 3281, 1674, 1606, 1454, 1346, 1200, 1135
(cm^{-1}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta = 1,1, 1,5 (m,
12H), 2,30 (m, 2H), 2,9-3,7 (m, 10H), 4,37 (s, 2H),
4,75 (s, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,18 (m,
1H), 7,25, 7,48 (2d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H).
Cálculo Analítico para C_{29}H_{36}FN_{3}O_{2}S x 0,8
C_{4}H_{2}F_{6}O4 x 0,5 H_{2}O; C: 55,16; H: 5,55; N: 5,99.
Experimental; C: 55,12; H: 5,39; N: 6,07.
Empleando el mismo procedimiento de la reacción
del Ejemplo 2 con
2-imidazol-carboxaldehído (0,10 g,
1,1 mmol) seguida de tratamiento con tribromuro de boro (6
equivalentes), se obtuvo el Ejemplo 3 (0,18 g, 25%) en forma de
trifluoroacetato. MS (ES) 494,23 (MH+). IR (NaCl) 3123, 1673, 1592,
1454, 1350, 1201, 1135 (cm^{-1}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD)
\delta = 1,1, 1,5 (m, 12H), 2,7-3,8 (m, 10H), 3,95
(s, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,02 (m, 1H),
7,32, 7,58 (2d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,46 (s, 1H). Cálculo Analítico
para C_{28}H_{36}FN_{5}O_{2} x 1,2
C_{4}H_{2}F_{6}O_{4} x 0,7 H_{2}O; C: 50,51; H: 5,14; N:
8,98. Experimental; C: 50,44; H: 5,18; N: 9,11.
\newpage
Esquema
2
Preparación de Anilinas;
Ejemplos
4-6
Intermedio
3
Procedimiento igual al del Intermedio 1, excepto
que tras la adición de n-BuLi la disolución fue
canulada en una disolución de 3-nitrobenzaldehído
(2,7 g, 18 mmol) en tolueno/THF (aprox. 1:1, 100 mL) a -78ºC. Tras
procesado y cromatografía se obtuvo el Intermedio 3 (2,4 g, 37%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,1-1,7 (m,
12H), 3,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,4-3,9 (m, 2H),
5,91 (s, J = 3,5 Hz, 1H), 7,27, 7,35 (2d, J = 8 Hz, 4H), 7,51 (m,
1H), 7,71 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,30 (s, 1H). Intermedio 4:
N,N-diisopropil-4-[(3-nitrofenil)(1-piperazinil)metil]benzamida.
Empleando el mismo procedimiento que para el Intermedio 2, el
Intermedio 3 (2,4 g, 6,7 mmol) dio lugar al Intermedio 4 protegido
con Boc (2,83 g, 81%). El tratamiento con TFA proporcionó
cuantitativamente el Intermedio 4, MS (ES) 425,23 (MH+).
La reacción de 7 (0,40 g, 0,94 mmol) con bromuro
de bencilo como en el Ejemplo 1, continuó con una hidrogenación
(H_{2}, 2,76 bar) con un 10% de Pd/C (50 mg) en EtOH (25 mL) y HCl
2 N (1,2 mL, 2,4 mmol) durante 2 h. La purificación mediante
cromatografía de fase inversa usando las mismas condiciones del
Ejemplo 1 dio lugar al Ejemplo 4 (0,20 g, 30%) en forma de
trifluoroacetato. MS (ES) 485,40 (MH+). IR (NaCl) 3414, 1673, 1605,
1455, 1345, 1201, 1134 (cm^{-1}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD)
\delta = 1,1, 1,5 (m, 12H), 2,3 (m, 2H), 2,9-3,8
(m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,47 (s, 1H), 7,02 (m, 1H),
7,21-7,52 (m, 12H). Cálculo Analítico para
C_{31}H_{40}N_{4}O x 1,2 C_{4}H_{2}F_{6}O_{4} x 0,5
H_{2}O; C: 56,04; H: 5,70; N: 7,30. Experimental; C: 56,06; H:
5,67; N: 7,41.
La reacción del Intermedio 4 (0,40 g, 0,94 mmol)
con 3-tiofen-carboxaldehído como en
el Ejemplo 2, continuó con una hidrogenación (H_{2}, 2,07 bar)
con un 10% de Pd/C (50 mg) en EtOH (25 mL) y HCl 2 N (1,0 mL, 2,0
mmol) durante 12 h. La purificación mediante cromatografía de fase
inversa usando las mismas condiciones del Ejemplo 1 dio lugar al
Ejemplo 5 (0,13 g, 20%) en forma de trifluoroacetato. MS (ES)
491,28 (MH+). IR (NaCl) 3408, 1673, 1605, 1455, 1345, 1201, 1134
(cm^{-1}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta = 1,1, 1,5 (m,
12H), 2,3 (m, 2H), 2,9-3,8 (m, 8H), 4,35 (s, 2H),
4,44 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,16-7,32 (m, 6H), 7,49
(d, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,64 (m, 1H). Cálculo Analítico
para C_{29}H_{38}N_{4}OS x 1,3 C_{4}H_{2}F_{6}O_{4} x
0,6 H_{2}O, C: 51,48; H: 5,28; N: 7,02. Experimental; C: 51,51; H:
5,20; N: 7,01.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando el mismo procedimiento del Ejemplo 2,
la reacción de Intermedio 4 con
2-imidazol-carboxaldehído (0,10 g,
1,1 mmol) seguida de una hidrogenación dio lugar al Ejemplo 6 (45
mg, 7%) en forma de sal de trifluoroacetato. MS (ES) 475,30 (MH+).
IR (2x TFA, NaCl) 3351, 1674, 1621, 1455, 1349, 1202, 1134
(cm^{-1}). RMN de ^{1}H (2x TFA, CD_{3}OD) \delta = 1,1, 1,5
(m, 12H), 2,9-3,8 (m, 8H), 4,35 (s, 2H), 4,44 (s,
1H), 6,98 (m, 1H), 7,16-7,32 (m, 6H), 7,49 (d, J = 8
Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,64 (m, 1H). Cálculo Analítico para
C_{28}H_{38}N_{6}O x 1,6 C_{4}H_{2}F_{6}O_{4} x 0,8
H_{2}O; C: 48,39; H: 5,05; N:,9,84. Experimental; C: 48,43; H:
5,06; N: 9,85.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Preparación de
Metilsulfonanilidas; Ejemplos
7-8
\newpage
Intermedio
5
El Intermedio 3 dio lugar al Intermedio 4
protegido con Boc tal como se ha descrito antes para el Intermedio
4. El Intermedio 4 protegido con Boc (1,21 g, 2,3 mmol) fue
hidrogenado en atmósfera de H_{2} a 2,08 bar con un 10% de Pd/C
(150 mg) en AcOH (25 mL) durante 12 h. La evaporación a vacío y la
extracción con CH_{2}Cl_{2}/K_{2}CO_{4} (ac.) proporcionó
1,1 g (2,3 mmol) del intermedio de anilina, que fue disuelto en
MeCN/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 10 mL). Se añadió Et_{3}N (0,48 mL,
3,4 mmol), y a continuación anhídrido de metanosulfonilo (0,41 g,
2,4 mmol) a 0ºC. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la
reacción fue procesada mediante extracción con
CH_{2}Cl_{2}/salmuera. La purificación mediante cromatografía
sobre sílice (0-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dio lugar
al Intermedio 5 protegido con Boc (1,3 g, 97%). El tratamiento con
TFA en CH_{2}Cl_{2} proporcionó cuantitativamente el Intermedio
5. MS (ES) 473,16 (MH+).
Procedimiento de aminación reductiva como en el
Ejemplo 2. El Intermedio 5 (0,20 g, 0,43 mmol) proporcionó el
Ejemplo 7 (90 mg, 26%) en forma de sal de ditrifluoroacetato. La sal
de dihidrocloruro se obtuvo tras extracción de la base libre con
CH_{2}Cl_{2}/K_{2}CO_{4} (ac.) y tratamiento con 2
equivalentes de HCl (ac.). MS (ES) 569,21 (MH+). IR (base libre,
NaCl) 1604, 1455, 1340, 1151 (cm^{-1}). RMN de ^{1}H (base
libre, CDCl_{3}) \delta = 0,9-1,7 (m, 12H), 2,5
(m, 8H), 2,85 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,22 (s, 1H),
7,00-7,40 (m, 12H). Cálculo Analítico para
C_{30}H_{40}N_{4}O_{3}S_{2} x 2,6 HCl; C: 54,30; H: 6,47;
N: 8,44. Experimental; C: 54,33; H: 6,20; N: 8,32.
Empleando el mismo procedimiento que para el
Intermedio 7, el Intermedio 5 (0,21 g, 0,45 mmol) dio lugar al
Ejemplo 8 (80 mg, 32%) en forma de base libre. MS (ES) 553,23 (MH+).
IR (base libre, NaCl) 1604, 1455, 1340, 1151 (cm^{-1}). RMN de
^{1}H (base libre, CDCl_{3}) \delta = 1,0-2,6
(m, 20H), 2,91 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 4,22 (s, 1H), 6,39 (s, 1H),
7,06-7,42 (m, 11H). Cálculo Analítico para
C_{30}H_{40}N_{4}O_{4}S x 2,8 HCl; C: 55,03; H: 6,59; N:
8,56. Experimental; C: 54,93; H: 5,93; N: 8,49.
Esquema
4
Preparación de los Ejemplos
9-11
Se disolvió
N,N-dietil-4-[(3-nitrofenil)(1-piperazinil)metil]benzamida
(preparada de forma análoga al Intermedio (4) del Esquema 2) (0,85
g, 2,1 mmol) en MeOH (5 mL) con
3-tiofencarboxaldehído (0,40 mL, 4,3 mmol) y HOAc
(60 \muL, 1,0 mmol) y se agitó durante 1 h. Se añadió
cianoborohidruro sódico (135 mg, 2,1 mmol) en porciones a lo largo
de 6 h y se agitó la reacción a 25ºC durante otras 12 h antes de
procesarla mediante concentración a vacío y extracción
(CH_{2}Cl_{2}/K_{2}CO_{3} (ac.)). La purificación mediante
cromatografía sobre sílice dio lugar al derivado de
3-tienilmetilo (0,45 g, 43%). La hidrogenación del
producto (0,30 g, 0,61 mmol) y la cromatografía de fase inversa
proporcionaron el compuesto del título (0,17 g, 35%) en forma de
tris-trifluoroacetato. MS (ES) 463,34 (MH+). IR
(NaCl) 3418, 1673, 1600, 1461, 1200, 1135 (cm^{-1}). RMN de
^{1}H (CD_{3}OD) \delta = 1,17, 1,31 (m, 6H), 2,45 (m, 2H),
3,11 (m, 2H), 3,24-3,66 (m, 10H), 4,47 (s, 2H), 4,62
(s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,39-7,56 (m,
5H), 7,61-7,68 (m, 3H), 7,77 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
N,N-dietil-4-[(3-nitrofenil)(1-piperazinil)metil]benzamida
(1,7 g, 4,3 mmol) y trietilamina (1,2 mL, 8,6 mmol) en MeCN (10
mL). Se añadió bromuro de bencilo (0,56 mL, 4,7 mmol) con agitación
a 25ºC. Después de 12 h la disolución se concentró a vacío. La
extracción (CH_{2}Cl_{2}/K_{2}CO_{3}(ac.)) y
purificación mediante cromatografía sobre sílice dieron lugar al
producto benzilado (1,4 g, 2,9 mmol). La hidrogenación (H_{2},
2,76 bar) con un 10% de Pd/C (100 mg) en EtOH (25 mL) y HCl 2 N (2,5
mL, 5 mmol) durante 4 h, continuaron con una concentración a vacío y
cromatografía de fase inversa para dar lugar al compuesto del título
en forma de tris-trifluoroacetato (0,9 g, 26%). MS
(ES) 457,26 (MH+). IR (NaCl) 3422, 1672, 1603, 1458, 1209, 1133
(cm^{-1}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta = 1,1, 1,2 (m,
6H), 2,3 (m, 2H), 2,9-3,6 (m, 10H), 4,33 (s, 2H),
4,49 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,24-7,34
(m, 5H), 7,47 (m, 5H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el producto del Ejemplo 10 (0,35 g,
0,76 mmol) y trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) en MeCN (10 mL), y
se añadió anhídrido metanosulfónico (0,14 g, 0,84 mmol) a 0ºC.
Después de agitar 10 minutos a 25ºC, la disolución se concentró a
vacío y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar
lugar al compuesto del título en forma de
tris-trifluoroacetato (0,23 g, 40%). MS (ES) 535,21
(MH+). IR (NaCl) 3479, 1673, 1604, 1458, 1337, 1200, 1150
(cm^{-1}). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta = 1,18, 1,31 (m,
6H), 2,41 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,13 (m, 2H),
3,28-3,65 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 5,57
(d, J=2 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,42 (m,
2H), 7,54-7,60 (m, 6H), 7,63 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden administrarse oralmente, intramuscularmente,
subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente,
intratorácicamente, intravenosamente, epiduralmente,
intratecalmente, intracerebroventricularmente y mediante inyección
en las articulaciones.
Una ruta de administración preferida es oral,
intravenosa o intramuscularmente.
La dosificación dependerá de la ruta de
administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y peso del
paciente y otros factores normalmente considerados por el médico
asistente, cuando se determinan el régimen individual y nivel de
dosificación más apropiados para un paciente particular.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes,
aceptables farmacéuticamente pueden ser bien sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos
dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más
sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes
aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; también puede
ser un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido, que está mezclado con el componente activo
finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se
mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes
necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y
tamaño deseados.
Para preparar composiciones en supositorios, se
funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla
de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y el ingrediente
activo se dispersa en ella mediante, por ejemplo, agitación. La
mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente y
se deja enfriar y solidificar.
Los excipientes adecuados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y
similares.
Las sales incluyen, aunque sin limitación, sales
farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables que están dentro del alcance de la
presente invención incluyen: acetato, bencenosulfonato, benzoato,
bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato de calcio, camsilato,
carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato,
estolato, esilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro,
hidrocloruro, hidroxinaftoato, isotionato, lactato, lactobionato,
malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato,
metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato)
pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato,
estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato,
teoclato, trietilyoduro, benzatina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio,
calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Los ejemplos de
sales farmacéuticamente inaceptables que están dentro del alcance
de la presente invención incluyen: hidroyoduro, perclorato y
tetrafluoroborato. Sales inaceptables farmacéuticamente podrían ser
útiles debido a sus propiedades físicas y/o químicas ventajosas,
tales como la cristalinidad.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son los hidrocloruros, sulfatos y bitartratos. Las sales
de hidrocloruro y de sulfato son particularmente preferidas.
El término "composición" pretende incluir
la formulación del componente activo con material encapsulante como
vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo
(con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que está
así en combinación con él. De manera similar, se incluyen los
sellos.
Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se
pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para
administración oral.
Las composiciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Las disoluciones estériles
en agua o agua-propilenglicol de los compuestos
activos pueden mencionarse como un ejemplo de preparaciones
líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones
líquidas también pueden formularse en disolución en disoluciones
acuosas de polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas para administración
oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y
agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones
acuosas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente
activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal
como gomas sintéticas y naturales, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión
conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas
están en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la composición
está dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas
del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de
las preparaciones, por ejemplo, comprimidos envasados, cápsulas y
polvos en viales o ampollas. La forma de dosis unitaria también
puede ser una cápsula, sobre o comprimido en sí misma o puede ser el
número apropiado de cualquiera de estas formas
envasadas.
envasadas.
\vskip1.000000\baselineskip
A. Se cultivaron células 293S humanas que
expresan receptores \mu, \delta y \kappa clonados humanos y
resistencia a neomicina en una suspensión a 37ºC y con un 5% de
CO_{2} en viales de agitación que contienen DMEM sin calcio, 10%
de FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic F-68 y 600
\mug/mL de geneticina.
B. Se pesaron cerebros de ratón y de rata y
enjuagaron en PBS enfriado en hielo (que contiene EDTA 2,5 M, pH
7,4). Los cerebros fueron homogeneizados con un politrón durante 15
segundos (ratón) ó 30 segundos (rata) en tampón de lisis enfriado en
hielo (Tris 50 mM, pH 7,0, EDTA 2,5 mM, con fluoruro de
fenilmetilsulfonilo añadido justo antes de uso a 0,5 mM de una
reserva 0,5 M en DMSO:etanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Las células fueron agrupadas en partículas y
resuspendidas en tampón de lisis (Tris 50 mM, pH 7,0, EDTA 2,5 mM,
con PMSF añadido justo antes del uso a 0,1 mM de una reserva 0,1 M
en etanol), incubadas en hielo durante 15 minutos, y a continuación
homogeneizadas con un politrón durante 30 segundos. La suspensión
fue girada a 1000 g (máximo) durante 10 minutos a 4ºC. El
sobrenadante se salvó en hielo y las partículas fueron resuspendidas
y giradas como se ha indicado antes. Los sobrenadantes de ambos
giros fueron combinados y girados a 46.000 g (máximo) durante 30
minutos. Las partículas fueron resuspendidas en tampón Tris frío
(Tris/Cl 50 mM, pH 7,0) y giradas de nuevo. Las partículas finales
fueron resuspendidas en tampón de membrana (Tris 50 mM, sacarosa
0,32 M, pH 7,0). Se congelaron alícuotas (1 mL) en tubos de
polipropileno en hielo seco/etanol y se almacenaron a -70ºC hasta
su uso. Las concentraciones de proteína fueron determinadas mediante
un ensayo de Lowry modificado con dodecilsulfato sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Las membranas fueron descongeladas a 37ºC,
enfriadas en hielo, pasadas 3 veces a través de una aguja del 25,
y diluidas en tampón de unión (Tris 50 mM, MgCl_{2} 3 mM, 1 mg/mL
de BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, que fue almacenado a
4ºC después de filtración a través de un filtro de 0,22 m, y al cual
se había añadido 5 \mug/mL de aprotinina, bestatina 10 \muM,
diprotina A 10 \muM, y no DTT). Se añadieron alícuotas de 100
\muL a tubos de polipropileno de 12x75 mm enfriados en hielo que
contienen 100 \muL del radioligando apropiado, y 100 \muL del
compuesto de ensayo en varias concentraciones. Se determinó la unión
total (TB, del inglés "Total Binding") y la unión no
específica (NS, del inglés "Non-Specific") en
ausencia y en presencia de naloxona 10 \muM, respectivamente. Los
tubos fueron sometidos a vórtice e incubados a 25ºC durante
60-75 minutos, tras lo cual su contenido fue
rápidamente filtrado a vacío y lavado con aproximadamente 12
mL/tubo de tampón de lavado enfriado en hielo (Tris 50 mM, pH 7,0,
MgCl_{2} 3 mM) a través de filtros GF/B (Whatman) empapados
previamente durante al menos 2 h en polietilenimina al 0,1%. La
radioactividad (dpm) retenida en los filtros fue medida con un
contador beta después de empapar los filtros durante al menos 12 h
en miniviales que contienen 6-7 mL de fluido de
centelleo. Si el ensayo se realiza en placas de 96 pocillos
profundos, la filtración se lleva a cabo sobre unifiltros empapados
con PEI de 96 plazas, que fueron lavados con 3 x 1 mL de tampón de
lavado, y secados en un horno a 55ºC durante 2 h. Las placas de
filtrado fueron contabilizadas en un TopCount (Packard) después de
añadir 50 \muL de fluido MS-20 de
centelleo/pocillo.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de agonista de los compuestos se
mide determinando el grado en que el complejo receptor de los
compuestos activa la unión de GTP a proteínas G, a las que se
acoplan los receptores. En el ensayo de unión de GTP, se combina
GTP[\gamma]^{35}S con compuesto y membranas de
ensayo procedentes de células HEK-293S que
expresan los receptores opioides humanos clonados, o de cerebro
homogeneizado de rata y de ratón. Los agonistas estimulan la unión
de GTP[\gamma]^{35}S en estas membranas. Los
valores EC_{50} y E_{max} de los compuestos son determinados a
partir de curvas dosis-respuesta. Se llevan a cabo
desplazamientos a la derecha de la curva dosis respuesta por el
antagonista delta naltrindola para verificar que la actividad de
agonista está mediada a través de receptores delta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se descongelan membranas de cerebro de rata a
37ºC, se pasan 3 veces a través de una aguja de punta roma del 25 y
se diluyen en el tampón de unión GTP\gammaS (Hepes 50 mM, NaOH 20
mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4, Añadir
fresco: DTT 1 mM, BSA 0,1%). GDP 120\muM final es añadido a las
diluciones de membrana. Los valores de EC_{50} y E_{max} de los
compuestos son evaluados a partir de curvas dosis respuesta de 10
puntos obtenidas en 300 \muL con la cantidad apropiada de proteína
de membrana (20 \mug/pocillo) y 100.000-130.000
dpm de GTP\gamma^{35}S por pocillo (0,11-0,14
nM). La unión basal y estimulada máxima se determinan en ausencia y
en presencia de SNC-80 3 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión específica (SB) se calculó como
TB-NS, y la SB en presencia de varios compuestos de
ensayo fue expresada como un porcentaje de la SB de control. Los
valores de IC_{50} y el coeficiente de Hill (n_{H}) para
ligandos en desplazamiento, radioligandos específicamente unidos,
fueron calculados a partir de representaciones logarítmicas o de
programas de ajuste de curvas tales como Ligand, GraphPad Prism,
SigmaPlot o ReceptorFit. Los valores de K_{i} fueron calculados
mediante la ecuación de Cheng-Prussoff. Se presentan
los valores de Media \pm S.E.M. correspondientes a IC_{50},
K_{i} y n_{H} para los ligandos evaluados en al menos tres
curvas de desplazamiento. La actividad biológica de los compuestos
de la presente invención está indicada en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinaron los valores K\delta de
radioligando llevando a cabo los ensayos de unión sobre membranas
celulares con los radioligandos apropiados en concentraciones que
oscilan entre 0,2 y 5 veces el K\delta estimado (hasta 10 veces
si las cantidades de radioligando requeridas son factibles). La
unión de radioligando específica se expresó como pmol/mg de
proteína de membrana. Los valores de K\delta y B_{max} de
experimentos individuales fueron obtenidos a partir de ajustes no
lineales de radioligando específicamente unido (B) frente a nM de
radioligando libre (F) del individuo de acuerdo con un modelo de
sitio-único.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo se llevó a cabo entre las 08:00 y las
16:00 h usando el método descrito por Chaplan y col. (1994). Se
colocaron ratas en jaulas de Plexiglas sobre una rejilla de alambre
que permitía el acceso a las patas, y se las dejó habituarse
durante 10-15 minutos. El área evaluada fue la zona
plantar media de la pata trasera izquierda, evitando las
almohadillas menos sensibles de las plantas. Se tocó la pata con una
serie de 8 pelos de Von Frey con una rigidez que aumenta
logarítmicamente (0,41; 0,69; 1,20; 2,04; 3,63; 5,50; 8,51 y 15,14
gramos; Stoelting, Ill, EE.UU.). El pelo de Von Frey se aplicó por
debajo del suelo de rejilla perpendicularmente a la superficie
plantar con una fuerza suficiente para causar una ligera doblez
contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente
6-8 segundos. Se notó una respuesta positiva si la
pata era retraída rápidamente. Un estremecimiento justo al quitar
el pelo también fue considerado como respuesta positiva. Una
deambulación fue considerada una respuesta ambigua, y en tal caso se
repitió el estímulo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los animales fueron evaluados en el día 1 del
post-operatorio, para el grupo tratado con FCA. Se
determinó una media de retirada del 50% usando el método
arriba-abajo de Dixon (1980). El ensayo comenzó con
el pelo de 2,04 g, en el medio de la serie. Los estímulos fueron
realizados siempre de un modo consecutivo, tanto ascendente como
descendente. En ausencia de una respuesta de retracción de la pata
con el pelo seleccionado inicialmente, se presentó un estímulo más
fuerte; en el caso de retracción de la pata, se seleccionó el
siguiente estímulo más débil. El cálculo de la media óptima con
este método requiere 6 respuestas en la proximidad inmediata de la
media del 50%, y la contabilización de estas 6 respuestas comenzó
cuando se produjo el primer cambio en la respuesta, por ejemplo,
cuando se cruzó la media por primera vez. En los casos en los que
las medias caían fuera del rango de estímulo, se asignaron los
valores de 15,14 (sensibilidad normal) ó 0,41 (máxima alodínica),
respectivamente. El modelo resultante de respuestas positivas y
negativas fue tabulado usando la convención, X = sin retracción; O
= retracción, y la media de retracción del 50% se interpoló usando
la fórmula:
Media 50% g =
10^{(Xf +
k\delta)}/10.000
en donde Xf = valor del último pelo
Von Frey usado (unidades logarítmicas); k = valor tabular (de
Chaplan y col. (1994)) para el modelo de respuestas
positivas/negativas; y \delta = diferencia media entre estímulos
(unidades logarítmicas). En este caso, \delta =
0,224.
Las medias de Von Frey fueron convertidas a
porcentajes sobre el efecto máximo posible (% MPE), de acuerdo con
Chaplan y col. 1994. Se usó la siguiente ecuación para computar el %
MPE:
% MPE =
\frac{\text{Media tratados con fármaco (g) – media de alodinia
(g)}}{\text{Media de control (g) – media de alodinia (g)}} x
100
Las ratas fueron inyectadas (subcutáneamente,
intraperitonealmente, intravenosamente u oralmente) con una
sustancia de ensayo antes del ensayo de Von Frey, variando el
tiempo entre la administración del compuesto de ensayo y el ensayo
de Von Frey en función de la naturaleza del compuesto de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido acético produce contracciones
abdominales cuando se administra intraperitonealmente a ratones.
Éstas hacen que el cuerpo se estire de un modo particular. Cuando se
administran fármacos analgésicos, este movimiento descrito es
observado con menos frecuencia, y el fármaco se selecciona como un
potencial buen candidato.
Se considera un reflejo de Retorcimiento
completo y típico sólo cuando se reúnen los siguiente elementos: el
animal no está en movimiento; el dorso inferior es ligeramente
deprimido; el aspecto plantar de ambas patas es observable. En este
ensayo, los compuestos de la presente invención demuestran una
inhibición significativa de las respuestas de retorcimiento tras una
dosis oral de 1-100 \mumol/Kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido Acético (AcOH): se añaden 120 \muL de
ácido acético a 19,88 mL de agua destilada a fin de obtener un
volumen final de 20 mL con una concentración final de AcOH del 0,6%.
A continuación la disolución es mezclada (vórtice) y queda lista
para inyección.
Compuesto (fármaco): cada compuesto se prepara y
se disuelve en el vehículo más adecuado de acuerdo con los
procedimientos estándares.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (fármaco) se administra oralmente,
intraperitonealmente (i.p.), subcutáneamente (s.c.) o
intravenosamente (i.v.) a 10 mL/Kg (considerando el peso corporal
medio del ratón) 20, 30 ó 40 minutos (de acuerdo con la clase de
compuesto y sus características) antes del ensayo. Cuando el
compuesto se administra centralmente: intraventricularmente (i.c.v)
o intratecalmente (i.t.), se administra un volumen de 5 \muL.
El AcOH se administra intraperitonealmente
(i.p.) en dos localizaciones a 10 mL/Kg (considerando el peso
corporal medio del ratón) inmediatamente antes del ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
El animal (ratón) es observado durante un
periodo de 20 minutos y se anota el número de ocasiones (reflejos de
Retorcimiento) y se recopila al final del experimento. Los ratones
se mantienen en jaulas "caja de zapato" individuales con lecho
de contacto. Normalmente se observa un total de 4 ratones al mismo
tiempo: un control y tres dosis de fármaco.
Para las indicaciones de ansiedad y tipo
ansiedad, se ha establecido la eficacia en el ensayo de conflicto
Geller-Seifter en ratas.
Para la indicación de trastorno gastrointestinal
funcional, la eficacia puede establecerse en el ensayo descrito por
Coutinho S.V. y col., en American Journal of
Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology.
282 (2): G307-16, Febrero de 2002, en ratas.
Claims (15)
1. Un compuesto de Fórmula I
en la
que:
R^{1} se selecciona entre uno cualquiera
de
-
20
-
21
-
22
-
23
- y
-
24
en donde cada R^{1} fenilo o cada R^{1}
anillo heteroaromático puede estar sustituido opcionalmente, y de
forma independiente, por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre
CF_{3}, metilo, cloro, fluoro, bromo y iodo;
R^{2} se selecciona independientemente entre
etilo e isopropilo;
R^{3} se selecciona independientemente entre
hidrógeno y fluoro;
R^{4} se selecciona independientemente entre
-NH_{2} y -NHSO_{2}R^{5}; y
R^{5} se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1}-C_{6},
o sales de los mismos, o enantiómeros separados
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{1} es fenilo, pirrolilo, furanilo, tienilo o
imidazolilo; R^{2} es etilo o isopropilo; R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es -NHSO_{2}R^{5}; y R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el(los) anillo(s)
heteroaromático(s) está(n) sustitui-
do(s) por CF_{3}, metilo, iodo, bromo, fluoro o cloro.
do(s) por CF_{3}, metilo, iodo, bromo, fluoro o cloro.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el(los) anillo(s)
heteroaromático(s) está(n) sustitui-
do(s) por metilo.
do(s) por metilo.
5. Un compuesto seleccionado de uno cualquiera
de
4-[1-(4-Bencil-piperazin-1-il)-1-(4-fluoro-3-hidroxi-fenil)-metil]-N,N-diisopropil-benzamida;
4-[1-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-1-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-metil]-N,N-diisopropil-benzamida;
4-{1-(4-Fluoro-3-hidroxi-fenil)-1-[4-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-metil}-N,N-diisopropil-benzamida;
4-[1-(3-Amino-fenil)-1-(4-bencil-piperazin-1-il)-metil]-N,N-diisopropil-benzamida;
4-[1-(3-Amino-fenil)-1-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-metil]-N,N-diisopropil-benzamida;
4-{1-(3-Amino-fenil)-1-[4-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-metil}-N,N-diisopropil-benzamida;
N,N-Diisopropil-4-[1-(3-metanosulfonilamino-fenil)-1-(4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il)-metil]-benzamida;
4-([4-(3-Furilmetil)-1-piperazimil]{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-N,N-diisopropil-benzamida;
4-{(3-aminofenil)[4-(3-tienilmetil)-1-piperazinil]metil}-N,N-dietilbenzamida;
4-[(3-aminofenil)(4-bencil-1-piperazinil)metil]-N,N-dietilbenzamida;
4-((4-Bencil-1-piperazinil){3-[(metilsulfonil)amino]fenil}metil)-N,N-dietilbenzamida;
o
sales de los mismos, o enantiómeros separados y
sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en forma de su sal de dihidrocloruro,
sulfato, tartrato, ditrifluoroacetato o citrato.
7. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula I, en el que R^{4} es -OH, que comprende hacer reaccionar
un compuesto de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} y R^{3} son tal
como se ha definido en la reivindicación 1 y R^{4} es OMe, con
Boc-piperazina en acetonitrilo en presencia de
trietilamina en condiciones estándares, seguido de la eliminación
del grupo protector Boc en condiciones estándares para dar lugar a
un compuesto de la Fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que a continuación es alquilado en
condiciones reductoras con un compuesto de Fórmula
R^{1}-CHO, seguido de la ruptura de un éter de
metilo usando BBr_{3} en diclorometano para proporcionar un
compuesto de Fórmula I en donde R^{4} es
-OH.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula I, en el que R^{4} es -NH_{2}, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} y R^{3} son tal
como se ha definido en la reivindicación 1 y R^{4} es NO_{2},
con Boc-piperazina en acetonitrilo en presencia de
trietilamina en condiciones estándares, seguido de la eliminación
del grupo protector Boc en condiciones estándares para dar lugar a
un compuesto de la Fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que a continuación es alquilado en
condiciones reductoras con un compuesto de Fórmula
R^{1}-CHO, seguido de la reducción del grupo nitro
usando hidrógeno y paladio sobre carbón para proporcionar un
compuesto de Fórmula I en donde R^{4} es
-NH_{2}.
\newpage
9. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula I, en el que R^{4} es -NHSO_{2}R^{5}, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general VI
en donde R^{2} y R^{3} son tal
como se define en la reivindicación 1 y R^{4} es NO_{2}, con
Boc-piperazina en acetonitrilo en presencia de
trietilamina en condiciones estándares, seguido de la reducción del
grupo nitro mediante hidrogenolisis usando paladio sobre carbón como
catalizador, metanosulfonación usando anhídrido de metanosulfonilo
en diclorometano en presencia de trietilamina, y después eliminando
el grupo protector Boc en condiciones estándares para dar lugar a un
compuesto de la Fórmula
VII
que a continuación es alquilado en
condiciones reductoras con un compuesto de Fórmula
R^{1}-CHO, seguido de la reducción del grupo nitro
usando hidrógeno y paladio sobre carbón para proporcionar un
compuesto de Fórmula I en donde R^{4} es
-NHSO_{2}R^{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, para su uso en
terapia.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con la
Fórmula I de la reivindicación 1, para la fabricación de un
medicamento para su uso en el tratamiento de dolor, ansiedad o
trastornos gastrointestinales funcionales.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 como
ingrediente activo, junto con un vehículo farmacológica y
farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de
la reivindicación 1, para el tratamiento del dolor.
14. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de
la reivindicación 1, para el tratamiento de trastornos
gastrointestinales funcionales.
15. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de
la reivindicación 1, para el tratamiento de la ansiedad.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0101772A SE0101772D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Novel compounds |
| SE2001101772 | 2001-05-18 | ||
| SE2001103820 | 2001-11-15 | ||
| SE0103820A SE0103820D0 (sv) | 2001-11-15 | 2001-11-15 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2319876T3 true ES2319876T3 (es) | 2009-05-14 |
Family
ID=26655470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02733712T Expired - Lifetime ES2319876T3 (es) | 2001-05-18 | 2002-05-16 | Derivados de 4 (fenil-piperazinil-metil) benzamida y su uso para el tratamiento de la ansiedad o trastornos gastrointestinales. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7229994B2 (es) |
| EP (2) | EP2042495A1 (es) |
| JP (2) | JP4549024B2 (es) |
| KR (2) | KR100885100B1 (es) |
| CN (1) | CN1269805C (es) |
| AR (1) | AR035974A1 (es) |
| AT (1) | ATE420866T1 (es) |
| AU (1) | AU2002305994B2 (es) |
| BG (1) | BG108333A (es) |
| BR (1) | BR0209678A (es) |
| CA (1) | CA2446326C (es) |
| CO (1) | CO5540309A2 (es) |
| CY (1) | CY1108913T1 (es) |
| CZ (1) | CZ20033092A3 (es) |
| DE (1) | DE60230869D1 (es) |
| DK (1) | DK1395567T3 (es) |
| EE (1) | EE05243B1 (es) |
| ES (1) | ES2319876T3 (es) |
| HK (1) | HK1061237A1 (es) |
| HU (1) | HUP0401086A3 (es) |
| IL (2) | IL158631A0 (es) |
| IS (1) | IS2625B (es) |
| MX (1) | MXPA03010445A (es) |
| MY (1) | MY140070A (es) |
| NO (1) | NO326632B1 (es) |
| NZ (2) | NZ539828A (es) |
| PL (1) | PL367142A1 (es) |
| PT (1) | PT1395567E (es) |
| RU (1) | RU2297412C2 (es) |
| SI (1) | SI1395567T1 (es) |
| SK (1) | SK287555B6 (es) |
| WO (1) | WO2002094794A1 (es) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60230869D1 (de) * | 2001-05-18 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | 4-(phenylpiperazinylmethyl) benzamidderivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen, angst oder gastrointestinalen störungen |
| JP4892654B2 (ja) | 2001-10-29 | 2012-03-07 | マウント クック ファーマ，インコーポレーテッド | デルタレセプターアゴニスト化合物によるうつ病の治療方法 |
| SE0203302D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203300D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203303D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| BRPI0415165A (pt) | 2003-10-01 | 2007-01-09 | Adolor Corp | composto heterocìclico espirocìclico, composição farmacêutica, método para ligar receptores opióides, métodos para prevenir ou tratar dor, disfunção gastrointestinal, um distúrbio do trato urogenital, um distúrbio imunomodulatório, um distúrbio inflamatório, um distúrbio de função respiratória, ansiedade, distúrbio do humor, um distúrbio relacionado a estresse, distúrbio do sistema nervoso simpático, tosse, e um distúrbio motor, método para tratar uma lesão traumática ao sistema nervoso central, métodos para prevenir ou tratar acidente vascular, arritmia cardìaca, glaucoma, e disfunção sexual, métodos para tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de choque, edema cerebral, isquemia cerebral, déficit cerebral após cirurgia cardìaca (bypass) e enxerto, lupus eritematoso sistêmico, doença de hodgkin, doença de sjogren, epilepsia, e rejeição em transplantes de órgão e enxertos de pele, e para tratar dependência de substáncias, métodos para melhorar a sobrevivência de órgãos e células, e cardioproteção após infarto do miocárdio, métodos para reduzir a necessidade de anestesia, para produzir ou manter um estado anestésico, derivado radiomarcado de um composto, derivado isotopicamente marcado de um composto, composto e método de diagnóstico por imagem |
| SE0401968D0 (sv) * | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| DK1781631T3 (da) * | 2004-08-02 | 2012-05-14 | Astrazeneca Ab | Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf |
| US20080262229A1 (en) * | 2005-02-28 | 2008-10-23 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl Piperazine Derivatives, Preparations Thereof and Uses Thereof |
| US7598261B2 (en) | 2005-03-31 | 2009-10-06 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
| TWI439452B (zh) | 2005-05-13 | 2014-06-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 吡咯烷化合物（二） |
| EP1915355A1 (en) * | 2005-08-08 | 2008-04-30 | AstraZeneca AB | Therapeutic agents |
| US7576207B2 (en) | 2006-04-06 | 2009-08-18 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
| WO2007137417A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclic compounds as calcium channel blockers |
| EP2399577A1 (en) | 2006-09-12 | 2011-12-28 | Adolor Corporation | Use of N-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function |
| EP2296657A4 (en) * | 2008-05-20 | 2011-12-14 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING HEAVY DEPRESSION WITH FEARING STATES |
| ME01516B (me) | 2008-06-20 | 2014-04-20 | Astrazeneca Ab | DERIVAT DIBENZOTIAZEPINA l NJEGOVA UPOTREBA |
| GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
| GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
| GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| CA2914263C (en) | 2013-06-21 | 2021-05-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors |
| GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
| GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| CN104163788A (zh) * | 2014-07-07 | 2014-11-26 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种吡啶衍生物的制备方法 |
| GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
| GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
| JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
| CN112245432B (zh) * | 2020-11-05 | 2021-12-21 | 东南大学 | 一种1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物在制备抗抑郁症药物中的应用 |
Family Cites Families (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH585209A5 (es) | 1973-06-29 | 1977-02-28 | Cermol Sa | |
| DE2900810A1 (de) | 1979-01-11 | 1980-07-24 | Cassella Ag | Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1140978B (it) | 1980-05-23 | 1986-10-10 | Selvi & C Spa | 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche |
| GB8320701D0 (en) | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
| IT1196150B (it) | 1984-06-19 | 1988-11-10 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono |
| SE8500573D0 (sv) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
| US5028610A (en) | 1987-03-18 | 1991-07-02 | Sankyo Company Limited | N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use |
| US4829065A (en) | 1987-04-24 | 1989-05-09 | Syntex Pharmaceuticals, Ltd. | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives |
| US4826844A (en) | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols |
| RU2093156C1 (ru) | 1989-11-22 | 1997-10-20 | Жансен Фармасетика Н.В. | L-(-)-2-(аминокарбонил)-n-(4-амино-2,6-дихлорфенил-4[5,5-бис(4-фторфенил)пентил]-1-пиперазинацетамид, его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль или гидрат, способ его получения и средство для хранения сердца донора |
| US5840896A (en) | 1989-11-22 | 1998-11-24 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Method of preventing or limiting reperfusion damage |
| KR100232324B1 (ko) | 1990-08-29 | 1999-12-01 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 허혈성 질환을 예방 및 치료하기 위한 트로폴론 유도체 및 그의 약학 조성물 |
| SK31793A3 (en) | 1990-10-10 | 1993-09-09 | Schering Corp | Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof |
| US5681830A (en) | 1992-02-03 | 1997-10-28 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds |
| US5574159A (en) | 1992-02-03 | 1996-11-12 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds and methods for making therefor |
| US5807858A (en) | 1996-06-05 | 1998-09-15 | Delta Pharmaceutical, Inc. | Compositions and methods for reducing respiratory depression |
| US5985880A (en) | 1996-06-05 | 1999-11-16 | Delta Pharmaceuticals | Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds |
| GB9202238D0 (en) * | 1992-02-03 | 1992-03-18 | Wellcome Found | Compounds |
| FR2696744B1 (fr) | 1992-10-12 | 1994-12-30 | Logeais Labor Jacques | Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. |
| RU2124511C1 (ru) | 1993-05-14 | 1999-01-10 | Фармасьютикал Ко., Лтд | Производные пиперазина |
| PT711289E (pt) | 1993-07-30 | 2001-02-28 | Delta Pharmaceuticals Inc | Compostos piperazina utilizados em terapia |
| JP3352184B2 (ja) | 1993-11-12 | 2002-12-03 | 株式会社アズウェル | ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体 |
| IL117149A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| SE9504661D0 (sv) * | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| TW548271B (en) | 1996-12-20 | 2003-08-21 | Astra Pharma Inc | Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects |
| AU2009799A (en) | 1997-12-24 | 1999-07-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-(aryl(piperidin-4-yl)) aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor |
| US6011035A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-04 | Neuromed Technologies Inc. | Calcium channel blockers |
| SE9904675D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE9904673D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE9904674D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0001209D0 (sv) * | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
| SE0101765D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101766D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| DE60230869D1 (de) | 2001-05-18 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | 4-(phenylpiperazinylmethyl) benzamidderivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen, angst oder gastrointestinalen störungen |
| SE0103313D0 (sv) | 2001-10-03 | 2001-10-03 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP4892654B2 (ja) * | 2001-10-29 | 2012-03-07 | マウント クック ファーマ，インコーポレーテッド | デルタレセプターアゴニスト化合物によるうつ病の治療方法 |
| US8476280B2 (en) | 2002-05-09 | 2013-07-02 | Versi Group, Llc | Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists |
| SE0203300D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203303D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203302D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0300105D0 (sv) | 2003-01-16 | 2003-01-16 | Astrazeneca Ab | Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| SE0400027D0 (sv) | 2004-01-09 | 2004-01-09 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| SE0401968D0 (sv) | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| DK1781631T3 (da) | 2004-08-02 | 2012-05-14 | Astrazeneca Ab | Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf |
| US20080262229A1 (en) | 2005-02-28 | 2008-10-23 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl Piperazine Derivatives, Preparations Thereof and Uses Thereof |
| EP2296657A4 (en) | 2008-05-20 | 2011-12-14 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING HEAVY DEPRESSION WITH FEARING STATES |
-
2002
- 2002-05-16 DE DE60230869T patent/DE60230869D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 SK SK1398-2003A patent/SK287555B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 EP EP08171062A patent/EP2042495A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-16 AR ARP020101817A patent/AR035974A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-16 NZ NZ539828A patent/NZ539828A/en unknown
- 2002-05-16 PL PL02367142A patent/PL367142A1/xx unknown
- 2002-05-16 KR KR1020037014950A patent/KR100885100B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 EE EEP200300545A patent/EE05243B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 BR BR0209678-1A patent/BR0209678A/pt not_active Withdrawn
- 2002-05-16 CN CNB028141695A patent/CN1269805C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-16 NZ NZ529401A patent/NZ529401A/en unknown
- 2002-05-16 RU RU2003131964/04A patent/RU2297412C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 KR KR1020087026556A patent/KR100915263B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 PT PT02733712T patent/PT1395567E/pt unknown
- 2002-05-16 US US10/477,642 patent/US7229994B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-16 WO PCT/SE2002/000956 patent/WO2002094794A1/en active Application Filing
- 2002-05-16 HU HU0401086A patent/HUP0401086A3/hu unknown
- 2002-05-16 MX MXPA03010445A patent/MXPA03010445A/es active IP Right Grant
- 2002-05-16 EP EP02733712A patent/EP1395567B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 AU AU2002305994A patent/AU2002305994B2/en not_active Ceased
- 2002-05-16 DK DK02733712T patent/DK1395567T3/da active
- 2002-05-16 CZ CZ20033092A patent/CZ20033092A3/cs unknown
- 2002-05-16 SI SI200230797T patent/SI1395567T1/sl unknown
- 2002-05-16 ES ES02733712T patent/ES2319876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 AT AT02733712T patent/ATE420866T1/de active
- 2002-05-16 MY MYPI20021785A patent/MY140070A/en unknown
- 2002-05-16 JP JP2002591467A patent/JP4549024B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-16 CA CA2446326A patent/CA2446326C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-16 IL IL15863102A patent/IL158631A0/xx unknown
-
2003
- 2003-10-27 IL IL158631A patent/IL158631A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-07 BG BG108333A patent/BG108333A/bg unknown
- 2003-11-12 CO CO03100169A patent/CO5540309A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-13 IS IS7032A patent/IS2625B/is unknown
- 2003-11-17 NO NO20035120A patent/NO326632B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-14 HK HK04104288.9A patent/HK1061237A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-03 US US11/743,824 patent/US7915413B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-19 CY CY20091100308T patent/CY1108913T1/el unknown
-
2010
- 2010-01-08 JP JP2010002450A patent/JP5028500B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-25 US US12/911,167 patent/US8022074B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2319876T3 (es) | Derivados de 4 (fenil-piperazinil-metil) benzamida y su uso para el tratamiento de la ansiedad o trastornos gastrointestinales. | |
| ES2220748T3 (es) | Derivados de hidroxifenil-piperidin-4-iliden-metil-benzamida para el tratamiento del dolor. | |
| CN100519528C (zh) | 具有镇痛作用的化合物 | |
| AU2002305994A1 (en) | 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders | |
| SK76399A3 (en) | Piperidine compounds with analgesic effect, preparation method thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| ES2225289T3 (es) | Nuevos compuestos. | |
| EP1242402B1 (en) | Novel compounds | |
| SK14262002A3 (sk) | Hydroxyfenylpiperazinylmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti | |
| ES2268037T3 (es) | Derivados 4-(fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida y su uso para el tratamiento del dolor, de la ansiedad o de trastornos gastrointestinnales. | |
| ES2215786T3 (es) | Nuevos compuestos. | |
| ES2286474T3 (es) | Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales. | |
| SK14242002A3 (sk) | Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti | |
| ES2285179T3 (es) | Derivados de fenil-piperidin-4-ilidene-metil-benzamida para el tratamiento de dolor o trastornos gastrointestinales. | |
| JP2005508290A (ja) | ４−（フェニル−（ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用 | |
| JP2005508289A (ja) | ４−（フェニル−（ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用 | |
| JP2005508291A (ja) | ４−（フェニル−（ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用 |