ES2215786T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents

Nuevos compuestos.

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ES2215786T3
ES2215786T3 ES00989097T ES00989097T ES2215786T3 ES 2215786 T3 ES2215786 T3 ES 2215786T3 ES 00989097 T ES00989097 T ES 00989097T ES 00989097 T ES00989097 T ES 00989097T ES 2215786 T3 ES2215786 T3 ES 2215786T3
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hydroxyphenyl
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William Astrazeneca R & D Montreal Brown
Christopher Astrazeneca R & D Montreal Walpole
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AstraZeneca AB
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la cual R1 se selecciona de uno cualquiera de: (i) fenil; (ii) piridinil; (iii) tienil; (iv) furil; (v) imidazolil; y (vi) triazolil, en donde cada anillo de fenilo R1 y cada anillo hetero-aromático R1 pueden estar sustituidos además opcional e independientemente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 lineal y ramificado, NO2, CF3, alcoxi C1-C6, cloro, fluoro, bromo, y yodo, en donde las sustituciones en el anillo de fenilo y en el anillo heteroaromático pueden tener lugar en cualquier posición en dichos sistemas de anillo; Ra y Rb se seleccionan cada uno e independientemente de uno cualquiera de hidrógeno, un alquilo C1-C6 lineal y ramificado, NO2, CF3, alcoxi C1-C6, cloro, fluoro, bromo, y yodo; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevos compuestos.
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a nuevos compuestos, a un proceso para su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los nuevos compuestos son útiles en terapia, y en particular para el tratamiento del dolor.
Antecedentes y técnica anterior
El receptor \delta ha sido identificado como poseedor de un papel en muchas funciones corporales tales como los sistemas circulatorio y del dolor. Los ligandos para el receptor \delta pueden encontrar por consiguiente uso potencial como analgésicos, y/o como agentes antihipertensivos. Se ha demostrado también que los ligandos para el receptor \delta poseen actividades inmunomoduladoras.
La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores de opiáceos (\mu, \delta y \kappa) está actualmente bien establecida y todos ellos se aprecian patentemente en ambos sistemas nerviosos, central y periférico, de muchas especies con inclusión del hombre. Se ha observado analgesia en diversos modelos animales cuando se ha activado uno o más de estos receptores.
Con pocas excepciones, los ligandos de opiáceos \delta selectivos disponibles actualmente son de naturaleza peptídica y son inadecuados para administración por vías sistémicas. Un ejemplo de un \delta-agonista no peptídico es SNC80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273 (1), pp. 359-366 (1995)). Sin embargo, existe todavía necesidad de \delta-agonistas selectivos que tengan no sólo selectividad mejorada, sino también un perfil mejorado de efectos secundarios.
Así pues, el problema subyacente en la presente invención fue encontrar nuevos analgésicos que tengan efectos analgésicos mejorados, pero que exhiban también un perfil de efectos secundarios mejorado en comparación con los agonistas \mu actuales, teniendo al mismo tiempo eficacia sistémica mejorada.
Los analgésicos que se han identificado y existen en la técnica anterior presentan muchas desventajas en el sentido de que adolecen de farmacocinética deficiente y no son analgésicos cuando se administran por vías sistémicas. Asimismo, se ha documentado que los compuestos agonistas \delta preferidos, descritos en la técnica anterior, presentan efectos convulsivos importantes.
Se ha encontrado ahora que ciertos compuestos no descritos específicamente en el documento WO 98/28270, pero incluidos dentro del alcance del mismo, exhiben propiedades agonistas \delta y potencia in vivo sorprendentemente mejoradas cuando se administran por vía sistémica. Con relación a los compuestos descritos en el documento WO 98/28270, los compuestos de la presente invención exhiben niveles incrementados importantes e inesperados de agonismo del receptor delta y estabilidad metabólica.
Sumario de la invención
Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente invención se definen por la fórmula I
1
en la cual
R^{1} se selecciona de uno cualquiera de
(i) fenil;
(ii) piridinil
2
(iii) tiofenil
3
(iv) furanil
4
(v) imidazolil
5
(vi) triazolil
6
donde cada anillo de fenilo R^{1} y cada anillo heteroaromático R^{1} pueden estar sustituidos además opcional e independientemente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo, y yodo. Las sustituciones en el anillo de fenilo y en el anillo heteroaromático pueden tener lugar en cualquier posición en dichos sistemas de anillo;
R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno e independientemente de uno cualquiera de hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo, y yodo. Los sustituyentes R^{a} y R^{b} pueden estar posicionados en una cualquiera de las posiciones orto, meta y para del anillo de fenol. Preferiblemente, R^{a} y R^{b} son ambos hidró-
geno.
Dentro del alcance de la invención se encuentran también las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I.
Cuando el anillo de fenilo y el o los anillos heteroaromático(s) están sustituidos, los sustituyentes preferidos se seleccionan de uno cualquiera de CF_{3}, metilo, yodo, bromo, fluoro y cloro.
Los nuevos compuestos de la presente invención son útiles en terapia, en especial para el tratamiento de diversas condiciones de dolor tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de cáncer, dolor causado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Sin embargo, esta lista no debe interpretarse como exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, tales como artritis, para injertos de piel, trasplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades del colágeno, diversas alergias, para uso como agentes anti-tumorales y agentes antivíricos.
Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad en cuyo paradigma está presente o implicada en degeneración o disfunción de receptores de opiáceos. Esto puede implicar el uso de versiones de los compuestos de la invención marcadas isotópicamente en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de formación de imágenes tales como tomografía de emisión de positrones (PET).
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de diarrea, depresión, ansiedad, incontinencia urinaria, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, lesión medular y adición a las drogas, con inclusión del tratamiento del abuso de alcohol, nicotina, opiáceos y otras drogas y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo la hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como agente analgésico para uso durante la atención de la anestesia general y la anestesia monitorizada. Combinaciones de agentes con diferentes propiedades se utilizan a menudo para conseguir un balance de los efectos necesarios para mantener el estado anestésico (v.g. amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). En esta combinación se incluyen anestésicos generales, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opiáceos.
Asimismo, dentro del alcance de la invención se encuentra el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I anterior, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un individuo que padece cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente, por el cual una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I anterior se administra a un paciente que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.
Asimismo, dentro del alcance de la presente invención se encuentran compuestos intermedios de fórmula II que son útiles para la síntesis de los compuestos de fórmula I anterior
7
en la cual
R^{1} se selecciona de uno cualquiera de
(i) fenil:
(ii) piridinil
8
(iii) tiofenil
9
(iv) furanil
10
(v) imidazolil
11
(vi) triazolil
12
en las cuales cada anillo de fenilo R^{1} y cada anillo heteroaromático R^{1} puede estar sustituido además opcional e independientemente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo y yodo. Las sustitucio-nes en el anillo de fenilo y en el anillo heteroaromático pueden tener lugar en cualquier posición en dichos sistemas de anillo; R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno e independientemente de uno cualquiera de hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo, y yodo.
Métodos de preparación
I. Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar siguiendo el procedimiento descrito a continuación en el Esquema I. Estos procedimientos conocidos se describen en C.G. Frost y P. Mendonca; Perkin 1 (1998), 2615, y en J.F.W. McOmie, M.L. Watts, D.E. West, Tetrahedron, 1969, 24, 2289; que se incorporan en la presente por referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema I
13
En el Esquema I anterior, R^{1}, R^{a} y R^{b} son como se define anteriormente para los compuestos de fórmula I.
II: Alternativamente, la síntesis puede transcurrir como en el Esquema 2 siguiente, por la vía de una arilación doble en un solo reactor (descrito en C.G. Frost y P. Mendonca; Perkin 1 (1998), 2615) de 4-amino-1-bencilpiperidina comercialmente disponible para producir el compuesto intermedio 3 del Esquema 1. Para R^{1} = fenilo, el producto final puede prepararse luego por escisión selectiva de éter (J.F.W. McOmie, M.L. Watts, D.E. West, Tetrahedron, 1969, 24, 2289) como en el Esquema 2 siguiente.
Esquema 2
14
Ejemplos
La invención se describirá a continuación con mayor detalle por los Ejemplos que siguen, que no deben interpretarse como limitantes de la invención.
I.
(i) Preparación de 4-bromo-N,N-dietil-benzamida (compuesto 1)
A una solución de cloruro de 4-bromobencilo (19,5 g, 86,8 mmol) enfriada en hielo en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron gota a gota (13,5 ml 130 mmol) de dietilamina. La mezcla de reacción se agita durante una noche y se concentra luego. La mezcla se recoge en éter y HCl 1 y se separa la capa acuosa. La capa orgánica se extrajo dos veces más con éter, se lavó luego con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El aceite resultante se recogió en acetato de etilo y se dejó cristalizar. Dos cristalizaciones más de las aguas madres proporcionaron 18,6 g, 83,6%.
(ii) Preparación de N-(3-metoxifenil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinamida (compuesto 2)
A 1-bencil-piperidona (10 ml, 0,56 mmol) y 3-metoxianilina (7,5 ml, 67,2 mmol) se añade Ti (i-OPr)_{4} (33,3,
112,06 mmol). La mezcla de reacción se agita hasta que se completa la reacción, tal como se determina por GC. Se añade luego EtOH (200 ml), seguido por NaBH_{4} (3,18 g, 84 mmol). La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente (TA). El proceso de la reacción se monitorizó por GC. Una vez completada la reacción, se añade NH_{4}OH a la mezcla de color blanco y se continúa la agitación durante 30 minutos adicionales. Se diluye luego la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}, seguido por la adición de Celita. La pasta resultante se filtra y el filtrado se extrae varias veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se concentran y el producto se purifica por cromatografía súbita (1:1, hexanos:acetona). Se obtienen 13,6 g, 82%. La purificación puede realizarse también por destilación en tubo de bolas a alto vacío de 2 x 10^{-3} mbar a aproximadamente 225ºC. 25,6 g de bencilpiperidona proporcionaron 28,4 g, 71,6%.
(iii) Preparación de N,N-dietil-4-[(3-metoxifenil)[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-3-benzamida (compuesto 3)
A un matraz de 250 ml con fondo redondo en una caja seca en atmósfera de N_{2}, se añadieron 10 g (0,34 mmol, 1 eq) de 2,13 g (50,7 mmol, 1,5 eq) de 1, Pd_{2}(dba)_{3} (783 mg, 0,85 mmol), BINAP (784 mg, 1,26 mmol), y Nat-OBu
(6,53 g, 68 mmol, 2 eq). Se añadió a lo anterior mediante una cánula tolueno hasta las tres cuartas partes del volumen del matraz. La mezcla se calentó luego a 110ºC durante aprox. 6 horas hasta la desaparición de 2, tal como se determinó por HPLC. Se dejó enfriar la mezcla de reacción. Se añade éter y la suspensión se filtra a continuación a través de Celita y se concentra. Este aceite se recogió en éter y se dejó en reposo durante 15 minutos, después de lo cual se filtró nuevamente a través de Celita. El filtrado se extrajo 5 veces con HCl 2N. La fase acuosa se alcalinizó luego con NaOH 4N y se extrajo con éter. Las capas etéreas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se recogió en acetato de etilo/hexano y se dejó en reposo durante un fin de semana. Se recuperaron por filtración 8 g de un sólido (50%), y se lavaron con acetato de etilo/hexanos, 8/2. El producto remanente, procedente de las aguas madres concentradas, no se aisló.
(iv) Preparación de N,N-dietil-4-[(3-metoxifenil)-4-piperidinilamino]-benzamida (compuesto 4)
A una solución de 3 (2,5 g, 5,3 mmol) en 1,2-dicloroetano a 0ºC se añadió cloroformiato de \alpha-cloro-etilo (0,93 ml, 8,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo durante 3 horas y se agitó durante una noche a TA. Se eliminó el disolvente y el aceite resultante se recogió en metanol y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se concentró éste, se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se extrajo 5 veces con HCl 1N. Las capas acuosas reunidas se alcalinizaron con NaOH 5N y se extrajeron varias veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se concentraron y el aceite resultante se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/2% MeOH, aumentando la polaridad hasta 20%. Rendimiento:
1,68 g, 83%.
II. Síntesis general de los compuestos de fórmula II
A una solución de 4 (1,05 mmol, 1 eq) en 10 ml de metanol se añadieron 1,58 mmol (1,5 eq) de aldehído heterocíclico o aromático, seguido por NaBH_{3}CN (1,05 mmol, 3 eq). El pH de la mezcla de reacción se ajustó luego a aprox. 6 con ácido acético glacial. La mezcla de reacción se agita durante una noche. Se añade HCl 2N y se continúa la agitación durante 1 hora. Se concentró ésta para eliminar el metanol, se alcalinizó con NaOH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, seguido por secado sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación se realizó por cromatografía súbita en gel de sílice utilizando CH_{2}Cl/MeOH con un gradiente gradual. El aumento de la polaridad desde 0,025% a 4% MeOH proporciona el producto puro.
III. Síntesis general de los compuestos fenólicos de fórmula I
A una solución de 5 (1 eq) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se añadieron 3 eq de BBr_{3} (1M en CH_{2}Cl_{2}). Se agitó durante aprox. 45 minutos y luego a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió MeOH seguido por NaHCO_{3} saturado. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo varias veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. Se realizó purificación por cromatografía súbita sobre gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 100/0,25, aumentando lentamente la cantidad de MeOH. Puede realizarse una purificación adicional en la mayoría de los casos por una cristalización en acetato de etilo. Se realizó también una purificación utilizando HPLC en fase inversa con un gradiente de 0,1% TFA en H_{2}O/0,1% TFA en CH_{3}CN.
Formación de la sal de HCl: A una solución en agitación de 1,1 g de amina libre en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco se añadieron 40 ml de éter seco seguido por 20 ml de HCl 1N en éter. Se añadieron 40 ml adicionales de éter seco y la suspensión de color blanco se agitó durante 30 minutos. Bajo una corriente de N_{2}, se recogió el sólido por filtración y se lavó con éter. El producto es higroscópico. Antes que el sólido se hubiera secado, el embudo de Buchner se sometió inmediatamente al vacío del laboratorio en un desecador durante una noche. Se recogieron 1,14 g de un sólido blanco. Alternativamente, el fenol puede disolverse en acetato de etilo, seguido por la adición de un exceso de HCl 1N en éter seguido por éter. Los excesos de éter y HCl se eliminan a vacío.
Las sales de ácido trifluoroacético se recuperaron después de HPLC preparativa en fase inversa.
Ejemplo 1 Preparación de N,N-dietil-4-[[(3-hidroxifenil)[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 5)
Se preparó el compuesto del título 5 siguiendo el procedimiento de síntesis del Esquema I anterior.
15
M.S: (M+1) calculado: 458,62 (MH^{+}); (M+1) observado: 458,24 (MH^{+}). IR: sal de HCl, película: 3047, 2974, 2531, 1600, 1471, 1455, 1283, 1186, 1093, 735, 701 cm^{-1}. ^{1}H NMR: (400 MHz, CDCl_{3}, TMS, amina libre): 7,39-7,10 (9H, m, Ar), 6,58-6,45 (3H, m, Ar), 6,23-6,22 (1H, m, Ar), 3,83-3,77 (1H, m, CH), 3,52 (3H, s, CH_{3}O), 3,43 (4H, s ancho, CH_{2}N), 2,98 (2H, d, CH_{2}), 2,17-2,11 (2H, t, CH_{2}), 1,85 (2H, d, CH_{2}), 1,59-1,51 (2H, m, CH_{2}), 1,20-1,16 (6H, m, CH_{3}).
HPLC: >95% (215 nm)
>98% (254 nm)
>99% (280 nm)
Análisis:
C_{29}H_{35}N_{3}O_{2}, x 2,4 HCl, x 0,2 C_{4}H_{10}O, x 0,1 CH_{2}Cl_{2}
Encontrado: C 63,20%, H, 7,07%, N, 7,36%,
Calculado: C 63,18%, H 7,02%, N 7,39%, O 6,19%, Cl 16,22%.
IV. Síntesis de derivados de p-halofenol
Los derivados de p-halofenol de las fórmulas (8) y (9) se prepararon siguiendo el Esquema de síntesis II siguiente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema II
16
(i) Preparación de N,N-dietil-4-[[3-[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]fenil][1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-amino]-benzamida (compuesto 6)
Se calentaron (200 mg 0,4 mmol) de 5, TBDM.SCl (302 mg, 2,0 mmol) e imidazol (138 mg, 2,0 mmol) en 15 ml de DMF, a 100ºC durante 3 horas. Se eliminó el disolvente y el aceite resultante se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice utilizando 100% CH_{2}Cl_{2} y luego 1% y 2% de MeOH. Se obtuvieron 200 mg, 87%.
(ii) Preparación de N,N-dietil-4-[[2-bromo-5-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]fenil][1-fenilmetil]-4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 7)
A una solución de 82,9 mg (0,145 mmol) de 6 en 6 ml de DMF a 0ºC se añadió una solución de NBS (27,7 mg, 0,155 mmol) en 2 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se concentró y se sometió luego a destilación súbita con 10% acetona/hexanos seguido por 20% de acetona. Se recogieron 61,25 mg, 65%.
Ejemplo 2 Preparación de N,N-dietil-4-[(2-bromo-5-hidroxifenil)[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 8)
Se trató el compuesto 6 en dioxano con HCl 4N en dioxano. La mezcla de reacción se agita hasta que se completa la reacción. La purificación se realizó por HPLC preparativa en fase inversa utilizando CH_{3}CN/H_{2}O.
Análisis, calculado para C_{29}H_{34}N_{3}O_{2}Br x 1,4 CF_{3}CO_{2}H x 0,3 H_{2}O: C, 54,44; H, 5,17; N, 5,99;
encontrado: C, 54,43; H, 5,06; N, 6,05.
M.S (calculado): 537,15 (MH^{+}),
M.S (encontrado): 536,16 (MH^{+})
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18, gradiente 20-50% B en 25 min, flujo: 1 ml/min, 40ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN, k': 7,94. Pureza: >97% (215 nm), >97% (254 nm).
Ejemplo 3 Preparación de N,N-dietil-4-[(5-hidroxi-2-yodofenil)[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 9)
A una suspensión de la sal de TFA (25 mg, 0,044 mmol) del análogo de bencilo 5 y (11,3 mg 0,044 mmol) de triflato de plata en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió gota a gota una solución de 23 mg de I_{2} en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. Una vez completada la reacción, se concentró la mezcla de reacción y se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvieron 
\hbox{7,9
mg.}
Análisis calculado para C_{29}H_{34}N_{3}O_{2}I x 1,6 C_{2}HO_{2}F_{3} x 0,5 H_{2}O: C, 49,91; H, 4,76; N, 5,42;
Encontrado: C, 49,84; H, 4,75; N, 5,60
M.S (calculado): 584,51 (MH+),
M.S (encontrado): 584,16 (MH+).
Condiciones de HPLC: columna: Zorbax SB-C18, gradiente 20-50% B en 25 min, flujo 1 ml/min, 40ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN, k': 8,56. Pureza: >96% (215 nm), >96% (254 nm).
V. Síntesis de 2-fluoro-5-metoxianilina
Esquema III
17
(i) Preparación de 1,3-dibromo-5-fluoro-2-metoxibenceno (compuesto 11)
A una solución de 10, 2,6-dibromo-4-fluorofenol (1 g, 3,7 mmol), en 50 ml de acetona se añadió K_{2}CO_{3} (0,56 g, 4,1 mmol) seguido por CH_{3}I (0,58 g, 255 \mul, 4,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió y se filtró luego y se enjuagó repetidas veces con CHCl_{3}. El filtrado concentrado proporcionó 1 g de un sólido de color crema, 95,2%.
(ii) Preparación de 1,3-dibromo-5-fluoro-2-metoxi-4-nitro-benceno (compuesto 12)
A una solución turbia de 11 (920 mg, 3,24 mmol) en 3 ml de H_{2}SO_{4} enfriado en hielo se añadió gota a gota una solución de H_{2}SO_{4}/HNO_{3} (3 ml/163 \mul, 3,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y luego 30 minutos a TA. Se añadió luego hielo y la mezcla de reacción se extrajo varias veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con Na_{2}CO_{3} (sat), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación sobre gel de sílice con 100 hexanos y luego 10% acetato de etilo/hexanos proporcionó 685 mg, 64%.
(iii) Preparación de 2-fluoro-5-metoxianilina (compuesto 13)
En un aparato Parr a 40 psi se agitó una suspensión de 66 mg de Pd/C al 10% de 12 (670 mg, 0,2 mmol) en 40 ml de etanol durante 36 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado concentrado se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice con polaridades crecientes de 10, 20 y luego 30 acetato de hexilo/hexanos. Rendimiento 200 mg, 70,8%.
Ejemplo 4 Preparación de 4-[(2,4-dibromo-5-metoxifenil)[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 14)
18
Se disuelven 510 mg de compuesto 3 en ácido acético glacial/CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Se añaden gota a gota 90 \mul de bromo con agitación durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentra, y se recoge en CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La mezcla se alcaliniza con NaOH 2N y se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}, después de lo cual se lava con salmuera. El compuesto se purificó por HPLC preparativa. La sal de TFA se convirtió en la amina libre (347 mg) por extracción con NaOH 1N y CH_{2}Cl_{2}. El HCl se preparó a partir de HCl 1N en éter.
Análisis, calculado para C_{30}H_{35}N_{3}O_{2}Br_{2} x 1,5 HCl x 0,7 H_{2}O: C, 51,72; H, 5,48; N, 6,03;
encontrado: C, 51,67; H, 5,50; N, 5,88
M.S (calculado): 630,44 (MH+),
M.S (encontrado): 630,15 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18, gradiente 30-50% B en 25 min, flujo: 1 ml/min, 40ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN, k': 3,25. Pureza: >95% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 5 Preparación de 4-[(2-cloro-5-hidroxifenil)[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]amino]-N,N-dietil-benzamida (compuesto 15)
Se preparó el compuesto del título 15 siguiendo el procedimiento de síntesis del Esquema I anterior, utilizando 2-cloro-3-metoxianilina en el paso 1.
19
M.S (calculado): 492,24 (MH+),
M.S (encontrado): 491,92 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18, gradiente 30-80% B en 25 min, flujo: 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN, k': 2,60. Pureza: >90% (215 nm), >92% (254 nm).
Ejemplo 6 Preparación de N,N-dietil-4-[(2-fluoro-5-hidroxifenil)[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 16)
Se preparó el compuesto del título 16 por el Esquema I anterior, utilizando 2-fluoro-3-metoxianilina en el paso 1.
20
^{1}H NMR: CDCl_{3} d 1,15-1,19 (m, 6H), 1,49-1,57 (m, 2H), 1,87-1,90 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H), 2,97-3,01 (m, 2H), 3,42 (br s, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,80-3,55 (m, 2H), 6,27-6,29 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,51-6,55 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24-7,27 (m, 5H).
IR: 3160,1, 2936,0, 1602,6, 1502,1, 1472,0, 1456,3, 1283,3
M.S (calculado): 476,61 (MH+),
M.S (encontrado): 476,16 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Zorbax SB-C18, gradiente 30-80% B en 25 min, flujo: 1 ml/min, 40 C, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN, k': 6,61. Pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 7 Preparación de 4-[(4-bromo-3-metoxifenil)[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-N,N-dietil-benzamida (compuesto 17)
Se preparó el compuesto del título 17 por el Esquema I anterior, utilizando 2-bromo-3-metoxianilina en el paso 1.
21
^{1}H NMR: CDCl_{3} d 1,16 (br t, 6H), 1,43-1,53 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,06-2,11 (m, 2H), 2,91-2,94 (m, 2H), 3,38 (br s, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,77-3,83 (m, 1H), 6,44-6,46 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,27 (m, 7H), 7,44 (d, 1H).
Análisis, calculado para C_{30}H_{36}N_{3}O_{2}Br x 1,9 HCl x 0,2 H_{2}O: C, 57,80; H, 6,19; N, 6,74;
encontrado: C, 57,83; H, 6,17; N, 7,16.
M.S (calculado): 551,54 (MH+),
M.S (encontrado): 550,39, 552,38 (MH+, compuesto bromado)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18, gradiente 20-50% B en 25 min, caudal: 1 ml/min, 40ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN, k': 5,05. Pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 8 Preparación de (1R)-N-[4-[(1-iminoetil)amino]-(1R)-[[1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino]carbonil]butil)-1-(fenil)-ciclohexilcarboxamida (compuesto 18)
El compuesto del título 18 se preparó siguiendo el procedimiento del Esquema I anterior, utilizando 2-cloro-3-metoxianilina en el paso 1.
22
M.S (calculado): 507
M.S (encontrado): 505,91, 507,85 (MH+, compuesto clorado)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18, gradiente 30-80% B en 25 min, caudal: 1 ml/min, 40ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN, k': 4,06. Pureza: >88% (215 nm), >90% (254 nm).
Ejemplo 9 Preparación de N,N-dietil-4-[(2-fluoro-5-metoxifenil)[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 19)
El compuesto del título 19 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 2-fluoro-3-metoxianilina en el paso 1.
23
^{1}H NMR: CDCl_{3} d 1,15-1,18 (m, 6H), 1,50-1,59 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 2H), 2,09-2,15 (m, 2H), 2,95-2,98 (m, 2H), 3,42 (br s, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,84-3,90 (m, 2H), 6,27-6,29 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,6 (dd, J = 3,3 Hz, 6,3 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 3,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,24-7,32 (m, 5H).
M.S (calculado): 490,63 (MH+),
M.S (encontrado): 490,08 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente 30-80% B en 25 min, caudal: 1 ml/min, 40ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN, k': 4,61. Pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 10 Preparación de N,N-dietil-4-[[1-(3-furanilmetil)-4-piper-idinil](3-metoxifenil)amino]-benzamida (compuesto 20)
El compuesto del título 20 se preparó por el Esquema I anterior utilizando furan-3-carboxaldehído.
24
^{1}H NMR: CDCl_{3}, d 1,18 (t, 6H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,06-2,12 (m, 2H), 2,96-2,99 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,42 (br s, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,79-3,86 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,51-6,52 (m, 1H), 6,55-6,57 (m, 1H), 6,64-6,66 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,36-7,37 (m, 1H)
IR: 2935,4, 1611,0, 1595,4, 1469,4, 1425,6, 1280,7
M.S (calculado): 462,60 (MH+)
M.S (encontrado): 462,21 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min., 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 7,5; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 11 Preparación de N,N-dietil-4-[[1-(2-furanilmetil)-4-piper-idinil](3-metoxifenil)amino]-benzamida (compuesto 21)
El compuesto del título 21 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando furan-2-carboxaldehído.
25
^{1}H NMR: CDCl_{3} d 1,19 (t, 6H), 1,54-1,64 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,13-2,19 (m, 2H), 2,96-2,99 (m, 2H), 3,42 (br s, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,80-3,86 (m, 1H), 6,18 (d, J = Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 2,1 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,49-6,51 (m, 1H), 6,53-6,56 (m, 1H), 6,71 (d, 8,4 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 2,5, 8,2 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,36-7,37
(m, 1H).
IR: 2935,5, 1611,3, 1595,2, 1469,0, 1424,6, 1280,6
M.S (calculado): 462,60 (MH+)
M.S (encontrado): 462,21 (MH+)
Análisis calculado para C_{28}H_{36}N_{3}O_{3} x 1,7 HCl x 0,3 H_{2}O: C, 63,58; H, 7,11; N, 7,94;
encontrado: C, 63,70; H, 7,04; N, 7,84.
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente 20-50% B en 25 min; caudal: 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN, k': 7,19. Pureza: >95% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 12 Preparación de N,N-dietil-4-[(3-metoxifenil)[1-(3-tienil-metil)-4-piperidinil]amino]-benzamida] (compuesto 22)
El compuesto del título 22 se preparó por el método del Esquema I anterior, utilizando tiofeno-3-carboxaldehído.
26
^{1}H NMR: CDCl_{3} d 1,18 (t, 6H), 1,52-1,58 (m, 2H), 1,92-1,95 (m, 2H), 2,08-2,13 (m, 2H), 2,95-2,98 (m, 2H), 3,42 (br s, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,79-3,86 (m, 1H), 6,51-6,52 (m, 1H), 6,55-6,57 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,72-6,74 (m, 1H), 7,00-7,01 (m, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 7,24-7,26 (m, 4H)
IR: 2936,1, 1611,1, 1595,6, 1469,4, 1425,1, 1280,6
M.S (calculado): 478,67 (MH+)
M.S (encontrado): 478,07 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 7,0; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 13 Preparación de N,N-dietil-4-[(3-metoxifenil)[1-(2-tienil-metil)-4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 23)
El compuesto del título 23 se preparó por el método del Esquema I anterior, utilizando tiofeno-2-carboxaldehído.
27
M.S (calculado): 477,67 (MH+),
M.S (encontrado): 478,09 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 7,64; pureza >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 14 Preparación de N,N-dietil-4-[[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinil](3-metoxifenil)amino]-benzamida (compuesto 24)
El compuesto del título 24 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando imidazol-2-carboxaldehído.
28
^{1}H NMR: (CDCl_{3}) d 1,18 (t, 6H), 1,46-1,55 (m, 2H), 1,95-1,97 (m, 2H), 2,24-2,30 (m, 2H), 2,88-2,91 (m, 2H), 3,43 (br s, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,88-3,92 (m, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,54-6,57 (m, 1H), 6,71
(d, J = Hz, 2H), 6,74 (dd, 2,3 Hz, 8,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,24-7,29 (m, 3H)
IR: 2935,6, 1615,0, 1601,8, 1503,4, 1469,8, 1454,2, 1425,2, 1281,4
M.S (calculado): 462,61 (MH+),
M.S (encontrado): 462,10 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 4,9; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 15 Preparación de N,N-dietil-4-[[1-(3-furanilmetil)-4-piper-idinil](3-hidroxifenil)amino]-benzamida (compuesto 25)
El compuesto del título 25 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando furan-3-carboxaldehído.
^{1}H NMR: (CDCl_{3}) d 1,17-1,20 (m, 6H), 1,54-1,63 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,12-2,17 (m, 2H), 3,02-3,05
(m, 2H), 3,42 (br s, 6H), 3,42 (br s, 4H), 3,80-3,86 (m, 1H), 6,29-6,30 (m, 1H), 6,35-6,37 (m, 1H), 6,47-6,50 (M, 1H), 6,53-6,56 (m, 1H), 6,60-6,63 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 1H), 7,23-7,28 (s, 4H), 7,28-7,34 (m, 1H).
M.S (calculado): 448,58 (MH+),
M.S (encontrado): 448,21 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 5,53; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
29
Ejemplo 16 Preparación de N,N-dietil-4-[(3-hidroxifenil)[1-(3-tien-ilmetil)-4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 26)
El compuesto del título 26 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando tiofeno-3-carboxaldehído.
30
M.S (calculado): 464,64 (MH+),
M.S (encontrado): 464,15 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 7,64; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 17 Preparación de N,N-dietil-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)[1-fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 27)
El compuesto del título 27 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 2-metil-5-metoxianilina en el paso 1.
31
M.S (calculado): 486,67 (MH+),
M.S (encontrado): 486,19 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 8,46; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 18 Preparación de N,N-dietil-4-[(3-hidroxifenil)(1-[[4-tri-fluorometil)fenilmetil)4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 28)
El compuesto del título 28 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 4-trifluorometilbenzaldehído.
32
Análisis, calculado para C_{30}H_{34}N_{3}O_{2}F_{3} x 1,4 CF_{3}CO_{2}H: C, 57,34; H, 5,22; N, 6,12; encontrado: C, 57,31; H, 5,18; N, 6,23.
M.S (calculado): 526,61 (MH+)
M.S (encontrado): 526,29 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Zorbax SB C-18; gradiente: 30-80% B en 25 min, caudal: 1 ml/min, 40ºC,
A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k':3,29; pureza: >96% (215 nm), >98% (254 nm).
Ejemplo 19 Preparación de N,N-dietil-4-[(3-hidroxifenil)[1-[(4-yodo-fenil)metil]-4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 29)
El compuesto del título 29 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 4-yodobenzaldehído.
33
^{\text{*}1}H NMR: CDCl_{3}, d 1,16 (br s, 6H), 1,88-2,06 (br m, 6H), 2,78-2,84 (m, 2H), 3,40-3,43 (m, 4H), 3,39-3,49 (br m, 4H), 3,92 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,36-7,45 (m, 5H)
Análisis, calculado para C_{29}H_{34}N_{3}O_{2}I x 1,5 C_{2}HO_{2}F_{3} x 0,1 H_{2}O: C, 50,82; H, 4,76; N, 5,56;
encontrado: C, 50,79; H, 4,77; N, 5,62
M.S (calculado): 584,51 (MH+)
M.S (encontrado): 584,14 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Zorbax SB C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, caudal: 1 ml/min, 40ºC,
A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 7,96; pureza: >98% (215 nm), >98% (254 nm).
Ejemplo 20 Preparación de N,N-dietil-4-[[1-[(4-bromofenil)-metil]-4-piperidinil]-3-hidroxifenil)amino]-benzamida (compuesto 30)
El compuesto del título 30 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 4-bromobenzaldehído.
34
Análisis, calculado para C_{29}H_{34}BrN_{3}O_{2} x 1,30 TFA.
Calculado: C, 55,43%; H, 5,20%; N, 6,14%;
encontrado: C, 55,43%; H, 5,25%; N, 5,94%.
M.S (calculado): 537,51 (MH+),
M.S (encontrado): 536,54 (MH+), 538,04 (compuesto de bromo)
Condiciones de HPLC: columna: Zorbax SB C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, caudal: 1 ml/min, 40ºC,
A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 7,58; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 21 Preparación de N,N-dietil-4-[[1-[(4-clorofenil)metil]-4-piperidinil](3-hidroxifenil)amino]-benzamida (compuesto 31)
El compuesto del título 31 se preparó por el método del Esquema I anterior, utilizando 4-clorobenzaldehído.
35
Análisis calculado para C_{29}H_{34}N_{3}O_{2}Cl x 1,4 CF_{3}CO_{2}H x 0,3 H_{2}O: C, 57,64; H, 5,43; N, 6,34;
encontrado: C, 57,49; H, 5,36; N, 6,41
M.S (calculado): 496,06 (MH+)
M.S (encontrado): 496,68 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Zorbax SB C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, caudal: 1 ml/min, 40ºC,
A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 7,36; pureza: >99% (215 nm), >98% (254 nm).
Ejemplo 22 Preparación de N,N-dietil-4-[[1-[(4-fluorofenil)metil]-4-piperidinil](3-hidroxifenil)amino]-benzamida (compuesto 32)
El compuesto del título 32 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 4-fluorobenzaldehído.
36
Análisis calculado para C_{29}H_{34}FN_{3}O_{2} x 1,90 TFA: C, 56,91%; H, 5,23%; N, 6,07%; encontrado: C, 56,77%; H, 5,39%; N, 5,95%
M.S (calculado): 476,61 (MH+),
M.S (encontrado): 476,18 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Zorbax SB C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, caudal: 1 ml/min, 40ºC,
A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 2,45; pureza: >91% (215 nm), >96% (254 nm).
Ejemplo 23 Preparación de 4-[[1-[(2,4-diclorofenil)metil]-4-piper-idinil](3-hidroxifenil)amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 33)
El compuesto del título 33 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 2,4-diclorobenzaldehído.
37
Análisis calculado para C_{29}H_{33}C_{12}N_{3}O_{2} x 0,10 H_{2}O, x 1,60 TFA: C, 54,42%; H, 4,94%; N, 5,91%. Encontrado: C, 54,46%, H, 4,94%, N, 5,83%,
M.S (calculado): 527,51 (MH+),
M.S (encontrado): 527,84 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Zorbax SB C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, caudal: 1 ml/min, 40ºC,
A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 8,14; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 24 Preparación de N,N-dietil-4-[[1-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidinil](3-hidroxifenil)amino]-benzamida (compuesto 34)
El compuesto del título 34 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 3-fluorobenzaldehído.
38
Análisis, calculado para C_{29}H_{34}N_{3}O_{2}F x 1,2 C_{2}HO_{2}F_{3} x 1,1 H_{2}O: C, 59,56; H, 6,11; N, 6,64;
encontrado: C, 59,43; H, 5,48; N, 6,54
M.S (calculado): 476,61 (MH+)
M.S (encontrado): 476,18 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Zorbax SB C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, caudal: 1 ml/min, 40ºC,
A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 6,53; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 25 Preparación de N,N-dietil-4-[[1-[(2-fluorofenil)metil]-4-piperidinil](3-hidroxifenil)amino]-benzamida (compuesto 35)
El compuesto del título 35 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 2-fluorobenzaldehído.
39
Análisis calculado para C_{29}H_{34}N_{3}O_{2}F x 1,4 C_{2}HO_{2}F_{3}: C, 60,09; H, 5,62; N, 6,61; encontrado: C, 60,09; H, 5,59; N, 6,62.
M.S (calculado): 476,61 (MH+),
M.S (encontrado): 476,18 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Zorbax SB C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, caudal: 1 ml/min, 40ºC;
A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN, k': 5,63; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 26 Preparación de N,N-dietil-4-[(3-hidroxifenil)[1-[(4-metilfenil)metil]-4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 36)
El compuesto del título 36 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 4-metilbenzaldehído.
40
Análisis calculado para C_{30}H_{37}N_{3}O_{2} x 1,4 C_{2}HO_{2}F_{3} x 0,4 H_{2}O: C, 61,70; H, 6,19; N, 6,58;
encontrado: C, 61,78; H, 6,25; N, 6,55.
M.S (calculado): 472,64 (MH+),
M.S (encontrado): 472,18 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Zorbax SB C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, caudal: 1 ml/min, 40ºC,
A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 7,12; pureza: >98% (215 nm), >98% (254 nm).
Ejemplo 27 Preparación de N,N-dietil-4-[[1-(2-furanilmetil)-4-piperidinil](3-hidroxifenil)amino]-benzamida (compuesto 37)
El compuesto del título 37 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 2-furaldehído.
41
400 MHz, DMSO) d 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 6H, 2 x CH_{3}), 1,53-1,63 (m, 2H, 2 x CH), 2,04-2,08 (m, 2H, 2 x CH), 3,11-3,18 (m, 2 x CH), 3,37-3,41 (m, 2 x CH), 3,48 (Br, 2 x CH_{2}), 4,17-4,24 (m, 1H, NCH), 4,33 (s, 2H, NCH_{2}), 6,36-6,38 (m, 1H), 6,44-6,46 (m, 1H), 6,55-6,56 (m, 1H), 6,62-6,68 (m, 4H), 7,16-7,23 (m, 3H), 7,81 (m, 1H), 9,53
(br, 1H)
Análisis, calculado para C_{27}H_{33}N_{3}O_{3} x 1,3 C_{2}HF_{3}O_{2} x 1,0 H_{2}O: C, 58,09; H, 5,95; N, 6,87;
encontrado: C, 58,03; H, 5,90; N, 6,94.
M.S (calculado): 448,58 (MH+),
M.S (encontrado): 448,21 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 2,83; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 28 Preparación de N,N-dietil-4-[(3-hidroxifenil)[1-(2-tien-ilmetil)-4-piperidinil]amino]-benzamida (compuesto 38)
El compuesto del título 38 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 2-tiofenocarboxaldehído.
42
^{1}H NMR: (400 MHz, DMSO) d 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 6H, 2 x CH_{3}), 1,52-1,62 (m, 2H, 2 x CH), 1,89-1,93 (m, 2H, 2 x CH), 2,14-2,21 (m, 2 x CH), 3,00-3,03 (m, 2 x CH), 3,42 (br, 2 x CH_{2}), 3,74 (s, 2H, NCH_{2}), 3,80-3,83 (m, 1H, NCH), 6,33-6,35 (m, 1H), 6,47-6,49 (m, 1H), 6,56-6,59 (m, 1H), 6,62-6,65 (m, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H)
^{1}H NMR: (análisis calculado para C_{27}H_{33}N_{3}O_{2}S x 1,3 C_{2}HF_{3}O_{2} x 0,5 H_{2}O: C, 57,26; H, 5,73; N, 6,77; encontrado: C, 57,32; H, 5,79; N, 6,73).
M.S (calculado): 464,64 (MH+)
M.S (encontrado): 464,15 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 5,99; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 29 Preparación de N,N-dietil-4-{3-hidroxi[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinil]anilino}benzamida (compuesto 39)
El compuesto del título 39 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 2-imidazocarboxaldehído.
43
^{1}H NMR: (400 MHz, DMSO) \delta; 1,08 (t, 6H, 2 x CH_{3}), 1,54-1,63 (m, 2H, 2 x CH), 2,04-2,08 (m, 2H, 2 x CH), 3,09-3,17 (m, 2 x CH), 3,27-3,33 (m, 2 x CH_{2}), 3,40-3,45 (2 x CH), 4,16-4,22 (m, 3H, NCH, NCH_{2}), 6,38 (s, 1H), 6,45-6,48 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66-6,69 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,48
(s, 1H), 8,28
Análisis calculado para C_{26}H_{33}N_{5}O_{2} x 2,0 C_{2}HF_{3}O_{2} x 1,1 H_{2}O: C, 51,81; H, 5,39; N, 10,07;
encontrado: C, 51,87; H, 5,40; N, 10,01.
M.S (calculado): 448,58 (MH+),
M.S (encontrado): 448,22 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 2,92; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 30 Preparación de N,N-dietil-4-{3-hidroxi[1-(2-piridinil-metil)-4-piperidinil]anilino}benzamida (compuesto 40)
El compuesto del título 40 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 2-piridinacarboxaldehído.
44
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta; 1,07 (t, 6H, 2 x CH_{3}), 1,66-1,75 (m, 2H, 2 x CH), 2,01-2,05 (m, 2H, 2 x CH), 3,21-3,46 (m, 8H, 2 x CH, 2 x CH_{2}, 2 x CH), 4,20-4,23 (m, 1H, NCH), 4,39 (s, 2H, NCH_{2}), 6,37-6,39 (m, 1H), 6,45-6,48 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66-6,68 (m, 1H), 7,18 Hz (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,88-7,92 (s, 1H), 8,62-8,63 (m, 1H), 9,53 (br s, 1H), 9,69 (br s, 1H).
Análisis calculado para C_{28}H_{34}N_{4}O_{2} x 1,5 C_{2}HF_{3}O_{2} x 0,2 H_{2}O: C, 58,80; H, 5,71; N, 8,85;
encontrado: C, 58,78; H, 5,77; N, 8,74.
M.S (calculado): 459,60 (MH+),
M.S (encontrado): 459,23 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 4,89; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 31 Preparación de N,N-dietil-4-{3-hidroxi[1-(1H-imidazol-5-ilmetil-4-piperidinil)anilino}benzamida (compuesto 41)
El compuesto del título 41 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 4-imidazolcarboxaldehído.
45
^{1}H NMR: (400 MHz, DMSO) \delta; 1,08 (t, 6H, 2 x CH_{3}), 1,54-1,63 (m, 2H, 2 x CH), 2,04-2,08 (m, 2H, 2 x CH), 3,09-3,17 (m, 2 x CH), 3,27-3,33 (m, 2 x CH_{2}), 3,40-3,45 (2 x CH), 4,16-4,22 (m, 3H, NCH, NCH_{2}), 6,38 (s, 1H), 6,45-6,48 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66-6,69 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 9,53 (br s, 1H)
Análisis, calculado para C_{26}H_{33}N_{5}O_{2} x 2,3 C_{2}HF_{3}O_{2} x 0,8 H_{2}O: C, 50,75; H, 5,14; N, 9,67;
encontrado: C, 50,80; H, 5,15; N, 9,56.
M.S (calculado): 448,58 (MH+),
M.S (encontrado): 448,23 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 2,92; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 32 Preparación de N,N-dietil-4-(3-hidroxi[1-(4-piridinil-metil)-4-piperidinil]anilino}benzamida (compuesto 42)
El compuesto del título 42 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 4-piridinacarboxaldehído.
46
^{1}H NMR: (400 MHz, DMSO) \delta 1,06 (t, 6H, 2 x CH_{3}), 1,53-1,62 (m, 2H, 2 x CH), 2,04-2,08 (m, 2H, 2 x CH), 3,15-3,21 (m, 2H, 2 x CH), 3,26-3,31 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 3,39-3,42 (m, 2H, 2 x CH), 4,18-4,24 (m, 1H, NCH), 4,30 (s, 2H, NCH_{2}), 6,36-6,39 (m, 1H), 6,44-6,47 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66-6,689 (m, 1H), 7,18 Hz (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,45 (br s, 1H)
Análisis, calculado para C_{28}H_{34}N_{4}O_{2} x 2,4 C_{2}HF_{3}O_{2} x 1,1 H_{2}O: C, 52,38; H, 5,17; N, 7,45;
encontrado: C, 52,42; H, 5,27; N, 7,35.
M.S (calculado): 459,60 (MH+),
M.S (encontrado): 459,23 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A-0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 3,07; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Ejemplo 33 Preparación de N,N-dietil-4-(3-hidroxi{1-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil}-4-piperidinil}anilino)benzamida (com- puesto 43)
El compuesto del título 43 se preparó por el Esquema I anterior, utilizando 1-metil-2-imidazolcarboxaldehído.
47
^{1}H NMR: (400 MHz, CD_{3}OD) \delta; 1,15-1,20 (m, 6H, 2 x CH_{3}), 1,57-1,67 (m, 2H, 2 x CH), 2,02-2,08 (m, 2H, 2 x CH), 2,59-2,66 (m, 2 x CH), 3,03-3,09 (m, 2 x CH), 3,44 (br s, 2 x CH_{2}), 3,83 (s, 3H, NCH_{3}), 3,99 (Br s, NCH_{2}), 4,01-4,09 (m, 1H, CH), 6,48-6,50 (m, 1H), 6,53-6,56 (m, 1H), 6,64-6,67 (m, 2H), 6,72-6,75 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,44 (m, 1H)
Análisis calculado para C_{27}H_{35}N_{5}O_{2} x 2,0 C_{2}HF_{3}O_{2} x 0,2 H_{2}O: C, 53,71; H, 5,44; N, 10,10;
encontrado: C, 53,67; H, 5,80; N, 10,20.
M.S (calculado): 462,61 (MH+),
M.S (encontrado): 462,23 (MH+)
Condiciones de HPLC: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, 1 ml/min, 25ºC, A- 0,1% TFA en H_{2}O, B-0,1% TFA en CH_{3}CN; k': 3,07; pureza: >99% (215 nm), >99% (254 nm).
Composiciones farmacéuticas
Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar por vías oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
Una vía de administración preferida es la vía oral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente, y de otros factores considerados normalmente por el médico que tiene a su cargo el tratamiento, cuando determina el régimen y el nivel de dosificación individual como los más apropiados para un paciente particular.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, o agentes de desintegración de tabletas; el mismo puede ser también un material encapsulante.
En el caso de los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se encuentra en mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de fijación necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones de supositorio, una cera de punto de fusión bajo tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao se funde primeramente y el ingrediente activo se dispersa en ella por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, sodio-carboximetilcelulosa, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao y análogos.
Las sales farmacéuticamente aceptables son acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato; sales de hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, glucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato; teoclato, triyoduro de etilo ("triethiodide"); sales de benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina y procaína; sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas son los hidrocloruros y bitartratos. Son particularmente preferidas las sales hidrocloruro y sulfato.
El término composición tiene por objeto incluir la formulación del componente activo con material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la cual el ingrediente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que está asociado por tanto con el mismo. Análogamente, se incluyen sellos.
Pueden utilizarse tabletas, polvos, sellos y cápsulas como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.
El líquido de las composiciones que incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Soluciones estériles en agua o agua-propilenglicol de los compuestos activos pueden mencionarse como un ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas pueden formularse también disueltas en solución acuosa de polietilenglicol.
Soluciones acuosas para administración oral pueden prepararse por disolución del componente activo en agua y adición de colorantes, agentes saborizantes, estabilizadores, y agentes espesantes adecuados según se desee. Suspensiones acuosas para uso oral pueden prepararse por dispersión del compuesto activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metil-celulosa, sodio-carboxi-metilcelulosa, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se encuentra en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la composición está dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, tabletas empaquetadas, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, sello, o tableta propiamente dicha, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas.
Evaluación biológica Modelo in vitro Cultivo de células
Células humanas 293S que expresaban los receptores humanos clonados \mu, \delta y \kappa y resistencia a la neomicina se cultivaron en suspensión a 37ºC y 5% de CO_{2} en matraces de sacudidas que contenían DMEM exento de calcio, 10% de FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic F-68, y 600 \mug/ml de geneticina.
Preparación de membranas
Las células se redujeron a un sedimento y se resuspendieron en tampón de lisis (Tris 50 mM, pH 7,0, EDTA 2,5 mM, con PMSF añadido inmediatamente antes de la utilización hasta 0,1 mM a partir de una solución stock 0,1 M en etanol), se incubaron en hielo durante 15 min, y se homogeneizaron luego con un Politron durante 30 segundos. La suspensión se centrifugó a 1000 g (max) durante 10 min a 4ºC. El sobrenadante se conservó en hielo y los sedimentos se resuspendieron y se centrifugaron como anteriormente. Los sobrenadantes procedentes de ambas centrifugaciones se reunieron y se centrifugaron a 46.000 g (max) durante 30 min. Los sedimentos se resuspendieron en tampón Tris frío (Tris/Cl 50 mM, pH 7,0) y se centrifugaron nuevamente. Los sedimentos finales se resuspendieron en tampón de membrana (Tris 50 mM, sacarosa 0,32M, pH 7,0). Partes alícuotas (de 1 ml) contenidas en tubos de polipropileno se congelaron en etanol/hielo seco y se guardaron a -70ºC hasta su utilización. Las concentraciones de proteínas se determinaron por un ensayo Lowry modificado con SDS.
Ensayos de fijación
Las membranas se descongelaron a 37ºC, se enfriaron en hielo, se pasaron tres veces a través de una aguja de calibre 25, y se diluyeron en tampón de fijación (Tris 50 mM, MgCl_{2} 3 mM, BSA 1 mg/ml (Sigma A-7888), pH 7,4, que se guardó a 4ºC después de filtración a través de un filtro de 0,22 m, y al cual se habían añadido recientemente 5 \mug/ml de aprotinina, bestatina 10 \muM, diprotina A 10 \muM, sin cantidad alguna de DTT). Se añadieron partes alícuotas de 100 \mul (para \mug de proteína, véase Tabla 1) a tubos de polipropileno de 12 x 75 mm mantenidos en hielo que contenían 100 \mul del radioligando apropiado (véase Tabla 1) y 100 \mul de péptidos de ensayo a diversas concentraciones. Se determinaron la fijación total (TB), y la fijación inespecífica (NS) en ausencia y presencia de naloxona 10 \muM respectivamente. Los tubos se agitaron de modo turbulento y se incubaron a 25ºC durante 60-75 min, después de lo cual los contenidos se filtraron rápidamente a vacío y se lavaron con aproximadamente 12 ml/tubo de tampón de lavado en hielo (Tris 50 mM, pH 7,0, MgCl_{2} 0,3 mM) a través de filtros GF/B (Whatman) preimpregnados durante al menos 2 h en polietilenimina al 0,1%. La radiactividad (dpm) retenida en los filtros se midió con un contador beta después de impregnar los filtros durante aproximadamente 12 h en miniviales que contenían 6-7 ml de fluido de centelleo. Si el ensayo se dispone en placas de 96 pocillos profundos, la filtración se realiza sobre unifiltros de 96 pocillos impregnados con PEI, que se lavaron con 3 x 1 ml de tampón de lavado, y se secaron en una estufa a 55ºC durante 2 h. Las placas de filtración se sometieron a recuento en un equipo TopCount (Packard) después de la adición de 50 \mul de fluido de centelleo
M.S-20/pocillo. Todos los datos biológicos se recogen en la Tabla 1.
TABLA 1 Datos biológicos para los ejemplos citados en la memoria descriptiva
48
Análisis de los datos
La fijación específica (SB) se calculó como TB - NS, y la SB en presencia de diversos péptidos de ensayo se expresó como porcentaje de la SB de control. Los valores de CI_{50} y el coeficiente de Hill (n_{H}) para los ligandos en el desplazamiento de radioligandos fijados específicamente se calcularon a partir de gráficas logit de programas de ajuste de curvas tales como Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot, o ReceptorFit. Los valores de K_{i} se calcularon a partir de la ecuación de Cheng-Prussoff. Se consignaron los valores medios \pm SEM de CI_{50}, K_{i} y n_{H}, para los ligandos ensayados en al menos tres curvas de desplazamiento.
Experimentos de saturación de receptores
Los valores de radioligandos K\delta; se determinaron por realización de los ensayos de fijación sobre membranas celulares con los radioligandos apropiados a concentraciones comprendidas entre 0,2 y 5 veces el valor K\delta; estimado (hasta 10 veces si las cantidades de radioligando requeridas son factibles). La fijación específica de radioligando se expresó como pmoles/mg de proteína de membrana. Los valores de K\delta y B_{max} de experimentos individuales se obtuvieron a partir de ajustes no lineales de radioligando fijado específicamente (B) frente a nM de radioligando libre (F) de los individuos de acuerdo con un modelo de un solo sitio.
Determinación de la mecano-alodinia utilizando el ensayo de Von Frey
El ensayo se realizó entre las 08:00 y las 16:00 h utilizando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Se introdujeron ratas en jaulas de Plexiglás encima de un fondo de tela metálica que permitía el acceso a la pata, y se dejó que se habituasen durante 10-15 min. El área ensayada fue la zona medio-plantar de la pata posterior izquierda, evitando las zonas almohadilladas del pie, menos sensibles. La pata se tocó con una serie de 8 pelos de Von Frey con rigidez logarítmicamente creciente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 y 15,14 gramos; Stoelting, III, EE.UU.). El pelo de Von Frey se aplicó desde por debajo del fondo de tela metálica perpendicularmente a la superficie plantar con fuerza suficiente para causar una ligera flexión contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la pata se retiraba bruscamente. Se consignó también como respuesta positiva un estremecimiento inmediatamente después de la retirada del pelo. La ambulación se consideró como una respuesta ambigua, y en tales casos de repitió el estímulo.
Protocolo de ensayo
Los animales se ensayaron el día post-operativo 1 para el grupo tratado con FCA. Se determinó el umbral de retirada del 50% utilizando el método de aumento/disminución de Dixon (1980). El ensayo se inició con el pelo de 2,04 g, en la parte central de la serie. Los estímulos se presentaron siempre de manera consecutiva, en orden ascendente o descendente. En ausencia de una respuesta de retirada de la pata al pelo seleccionado inicialmente, se presentó un estímulo más fuerte; en el caso de retirada de la pata, se eligió el estímulo más débil inmediatamente siguiente. El cálculo del umbral óptimo por este método requiere 6 respuestas en la proximidad inmediata del umbral de 50%, y el recuento de estas 6 respuestas se inició cuando se produjo el primer cambio de respuesta, v.g. cuando se cruzó el umbral por primera vez. En los casos en que los umbrales caían fuera del rango de los estímulos, se asignaron respectivamente valores de 15,14 (sensibilidad normal) o 0,41 (alodinia máxima). El patrón resultante de respuestas positivas y negativas se tabuló utilizando la convención, X = ausencia de retirada; O = retirada; y se interpoló el umbral de retirada del 50% utilizando la fórmula:
50% \ g \ umbral = 10^{(Xf+k\delta)}/10\text{.}000
donde Xf = valor del último pelo de Von Frey utilizado (unidades logarítmicas); k = valor tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas positivas/negativas; y \delta = diferencia media entre estímulos (unidades logarítmicas). En este caso, \delta = 0,224.
Los umbrales de Von Frey se convirtieron en porcentaje del efecto máximo posible (% MPE), de acuerdo con Chaplan et al., 1994. Se utilizó la ecuación siguiente para computar el valor % MPE:
\text{% MPE =} \frac{\text{Umbral tratado con fármaco (g) - umbral de alodinia (g)}}{\text{Umbral de control (g) - umbral de alodinia (g)}} \ x \ 100
Administración de la sustancia de ensayo
Se inyectaron ratas (por vías subcutánea, intraperi-toneal, intravenosa u oral) con una sustancia de ensayo antes del ensayo de Von Frey, variando el tiempo entre la administración del compuesto de ensayo y el ensayo de Von Frey con dependencia de la naturaleza del compuesto de ensayo.
Ensayo de las contorsiones nerviosas
El ácido acético producirá contracciones abdominales cuando se administra por vía intraperitoneal en ratones. Éstos extenderán luego su cuerpo conforme a un patrón típico. Cuando se administran fármacos analgésicos, este movimiento descrito se observa menos frecuentemente y el fármaco se selecciona como un candidato potencialmente satisfactorio.
Un reflejo completo y típico de contorsiones nerviosas se considera únicamente cuando están presentes los elementos siguientes: el animal no se encuentra en movimiento; la parte inferior del lomo está ligeramente deprimida; y puede observarse el aspecto plantar de ambas patas.
(i) Preparación de las soluciones
Ácido acético (AcOH): Se añaden 120 \mul de ácido acético a 19,88 ml de agua destilada con objeto de obtener un volumen final de 20 ml con una concentración final de 0,6% AcOH. La solución se mezcla luego con agitación turbulenta y está lista para la inyección.
Compuesto (fármaco): Cada compuesto se prepara y se disuelve en el vehículo más adecuado de acuerdo con procedimientos estándar.
(ii) Administración de las soluciones
El compuesto (fármaco) se administra por vías oral, intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.), o intravenosa (i.v.)) a 10 ml/kg (considerando el peso corporal medio de los ratones) 20, 30 ó 40 minutos (de acuerdo con la clase de compuesto y sus características) antes del ensayo. Cuando el compuesto se suministra por vía central: intraventricular (i.c.v.) o intratecal (i.t.) se administra un volumen de 5 \mul.
El AcOH se administra por vía intraperitoneal (i.p.) en dos sitios a 10 ml/kg (considerando el peso corporal medio de los ratones) inmediatamente antes del ensayo.
(iii) Ensayo
El animal (ratón) se observa durante un periodo de 20 minutos y el número de ocasiones (reflejo de contorsiones) se anota y se recopila al final del experimento. Los ratones se mantienen en jaulas individuales del tipo de "caja de zapatos" con camas de contacto. Usualmente se observa un total de 4 ratones al mismo tiempo: un ratón de control y tres dosis de fármaco.

Claims (15)

1. Un compuesto de la fórmula I
49
en la cual
R^{1} se selecciona de uno cualquiera de
(i) fenil;
(ii) piridinil;
(iii) tienil;
(iv) furil;
(v) imidazolil; y
(vi) triazolil,
en donde cada anillo de fenilo R^{1} y cada anillo hetero-aromático R^{1} pueden estar sustituidos además opcional e independientemente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo, y yodo, en donde las sustituciones en el anillo de fenilo y en el anillo heteroaromático pueden tener lugar en cualquier posición en dichos sistemas de anillo;
R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno e independientemente de uno cualquiera de hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo, y yodo; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{a} y R^{b} son ambos hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual cada anillo de fenilo R^{1} y cada anillo heteroaromático R^{1} puede estar sustituido opcional e independientemente además con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo, y yodo.
4. Un compuesto, seleccionado de:
N,N-dietil-4-[[(3-hidroxifenil)[1-(fenilmetil)-4-piper-idinil]amino]-benzamida;
N,N-dietil-4-[(2-bromo-5-hidroxifenil)[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-benzamida;
N,N-dietil-4-[(5-hidroxi-2-yodofenil)[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-benzamida;
4-[(2-cloro-5-hidroxifenil)[1-(fenilmetil)-4-piperidin-il]amino]-N,N-dietilbenzamida;
N,N-dietil-4-[(2-fluoro-5-hidroxifenil)[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-benzamida;
N,N-dietil-4-[[1-(3-furanilmetil)-4-piperidinil](3-hidroxifenil)amino]-benzamida;
N,N-dietil-4-[(3-hidroxifenil)[1-(3-tienilmetil)-4-piper-idinil]amino]-benzamida;
N,N-dietil-4-[(3-hidroxifenil)[1-[[4-(trifluorometil)-fenil]metil]-4-piperidinil]amino]-benzamida;
N,N-dietil-4-[(3-hidroxifenil)[1-[[4-yodofenil)metil]-4-piperidinil]amino]-benzamida;
N,N-dietil-4-[[1-[(4-bromofenil)metil]-4-piperidinil](3-hidroxifenil)amino]-benzamida;
N,N-dietil-4-[[1-[(4-clorofenil)metil]-4-piperidinil](3-hidroxifenil)amino]-benzamida;
N,N-dietil-4-[[1-[(4-fluorofenil)metil]-4-piperidinil](3-hidroxifenil)amino]-benzamida;
4-[[1-[(2,4-diclorofenil)metil]-4-piperidinil](3-hidroxi-fenil)amino]-N,N-dietil-benzamida;
N,N-dietil-4-[[1-[(3-fluorofenil)metil)-4-piperidinil](3-hidroxifenil)amino]-benzamida;
N,N-dietil-4-[[1-[(2-fluorofenil)metil]-4-piperidinil](3-hidroxifenil)amino]-benzamida; y
N,N-dietil-4-[(3-hidroxifenil)[1-[(4-metilfenil)metil]-4-piperidinil]amino]-benzamida.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la forma de sus sales hidrocloruro, sulfato, tartrato o citrato.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para uso en terapia.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual la terapia es el tratamiento del dolor.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en la cual la terapia está dirigida hacia trastornos gastrointestinales.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual la terapia está dirigida hacia lesiones medulares.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual la terapia está dirigida a trastornos del sistema nervioso simpático.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del dolor.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de lesiones medulares.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente activo, junto con un vehículo farmacológica y farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de la fórmula II
50
en la cual
R^{1} se selecciona de uno cualquiera de
(i) fenil;
(ii) piridinil;
(iii) tienil;
(iv) furil;
(v) imidazolil; y
(vi) triazolil,
en el cual cada anillo de fenilo R^{1} y cada anillo heteroaromático R^{1} puede estar sustituido opcionalmente e independientemente además con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo, y yodo, en el cual las sustituciones en el anillo de fenilo y en el anillo heteroaromático pueden tener lugar en cualquier posición en dichos sistemas de anillos; R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno e independientemente de uno cualquiera de hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo, y yodo.
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