ES2268037T3 - Derivados 4-(fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida y su uso para el tratamiento del dolor, de la ansiedad o de trastornos gastrointestinnales. - Google Patents
Derivados 4-(fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida y su uso para el tratamiento del dolor, de la ansiedad o de trastornos gastrointestinnales. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I en la que R1 se selecciona de uno cualquiera de (i) fenilo; (ii) piridinilo (iii) tienilo (iv) furanilo (v) imidazolilo (vi) triazolilo (vii) pirrolilo (viii) tiazolilo (ix) N-óxido de piridilo en las que cada anillo fenilo R1 y cada anillo heteroaro- mático R1, independientemente, pueden estar sustituidos además con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan in- dependientemente de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, NO2, CF3, alcoxi C1-C6, cloro, fluoro, bromo y yodo. así como también sus sales.
Description
Derivados de
4-(fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida
y su uso para el tratamiento del dolor, de la ansiedad o de
trastornos gastrointestinales.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a un procedimiento para su preparación, a su uso y a
composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos.
Los nuevos compuestos son útiles en terapia, y en particular para
el tratamiento del dolor, la ansiedad y trastornos
gastrointestinales funcionales.
Se ha identificado que el receptor \delta
tiene una función en muchas funciones corporales, tales como los
sistemas circulatorio y del dolor. Los ligandos para el receptor
\delta, por lo tanto, pueden tener un uso potencial como
analgésicos y/o como agentes antihipertensivos. También se ha
demostrado que los ligandos del receptor \delta poseen
actividades inmunomoduladoras.
La identificación de al menos tres poblaciones
diferentes de receptores opioides (\mu, \delta y \kappa) en
la actualidad está bien establecida, y las tres son manifiestas
tanto en el sistema nervioso central como en el periférico de
muchas especies, incluyendo el ser humano. Se ha observado analgesia
en diversos modelos animales cuando se activa uno o más de estos
receptores.
Con pocas excepciones, los ligandos de \delta
opioides selectivos actualmente disponibles son de naturaleza
peptídica y no son adecuados para su administración por vías
sistémicas. Un ejemplo de un agonista de \delta no peptídico es
el SNC80 (Bílsky E.J. et al., Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), p.
359-366 (1995)). En el documento WO 98/28275 se
describen adicionalmente derivados de
piperidin-4-ilideno como ligandos
de \delta. Sin embargo, todavía existe la necesidad de agonistas
de \delta selectivos que no sólo tengan una mejor selectividad,
sino que también posean un mejor perfil de efectos secundarios.
Así pues, el problema subyacente de la presente
invención era encontrar nuevos analgésicos que tuvieran mejores
efectos analgésicos, pero que también tuvieran un mejor perfil de
efectos secundarios con respecto a los actuales agonistas de \mu,
así como que tuvieran una mejor eficacia sistémica.
Los analgésicos que se han identificado y
existen en la técnica anterior tienen numerosas desventajas porque
sufren de una deficiente farmacocinética y no son analgésicos cuando
se administran por vías sistémicas. Así mismo, se ha documentado
que los compuestos agonistas de \delta preferidos, descritos en la
técnica anterior, muestran efectos convulsivos significativos
cuando se administran por vía sistémica.
Ahora se encontraron ciertos compuestos que
exhiben sorprendentemente mejores propiedades, entre otras una
mejor potencia agonista de \delta, potencia in vivo,
propiedades farmacocinéticas, biodisponibilidad, estabilidad in
vitro y/o una menor toxicidad.
Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente
invención están definidos por la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
R^{1} se selecciona de entre uno cualquiera
de
\hskip1cm
\hskip1cm
\hskip1.3cm
\hskip1cm
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
en las cuales cada anillo fenilo
R^{1} y cada anillo heteroaromático R^{1} pueden estar opcional
e independientemente sustituidos además con 1, 2 ó 3 sustituyentes
que se seleccionan independientemente de alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, NO_{2},
CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro,
bromo y yodo. Las sustituciones en el anillo fenilo y en el anillo
heteroaromático se pueden llevar a cabo en cualquier posición de
dichos sistemas de
anillos.
Una realización adicional de la presente
invención es un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, en la que
R^{1} es como se define anteriormente, y cada anillo R^{1}
fenilo y cada anillo heteroaromático R^{1}, independientemente,
puede estar sustituido adicionalmente con un grupo metilo.
Una realización adicional de la presente
invención es un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que
R^{1} es fenilo, pirrolilo, piridinilo, tienilo o furanilo,
opcionalmente con 1 ó 2 de los sustituyentes preferidos en el
anillo fenilo R^{1} o en el anillo heteroaromático R^{1}.
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de acuerdo con la Fórmula I, en la que R^{1} es fenilo,
pirrolilo o piridinilo, opcionalmente con 1 ó 2 de los sustituyentes
preferidos en el anillo fenilo R^{1} o en el anillo
heteroaromático R^{1}.
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R^{1} es tienilo
o furanilo, opcionalmente con 1 ó 2 de los sustituyentes preferidos
en el anillo heteroaromático R^{1}.
Dentro del alcance de la presente invención,
también se encuentran las sales y enantiómeros de los compuestos de
la Fórmula I.
Cuando el anillo fenilo R^{1} y el anillo o
anillos heteroaromáticos R^{1} están sustituidos, los
sustituyentes preferidos se seleccionan independientemente de entre
cualquiera de CF_{3}, metilo, yodo, bromo, fluoro y cloro.
La etapa de reacción A del Esquema de reacción
2, véase más abajo, se realiza haciendo reaccionar un
compuesto intermedio de la fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que PG es un grupo protector
de uretano, tal como Boc o CBZ, o un grupo protector de bencilo o de
bencilo sustituido, tal como 2,4-dimetoxibencilo,
con ácido 8-quinolinborónico, utilizando un
catalizador de paladio, por ejemplo
Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de una base, por
ejemplo Na_{2}CO_{3}, para obtener los compuestos de la fórmula
general
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
los cuales después son
desprotegidos, en las condiciones estándar, y se alquilan usando ya
sea:
- i)
- un compuesto de la fórmula general R^{1}-CH_{2}-X, en la que R^{1} es como se define anteriormente, y X es un átomo de halógeno, preferentemente bromo o cloro, y una base adecuada, o bien
- ii)
- un compuesto de la fórmula general R^{1}-CHO, en la que R^{1} es como se define anteriormente, y un agente reductor adecuado,
para obtener los compuestos de la
fórmula general
I.
Las bases adecuadas a usar en la etapa i) de
alquilación estándar anterior incluyen, pero no se limitan a,
trietilamina y carbonato de potasio.
Los agentes reductores adecuados a usar en la
etapa i) de reducción estándar incluyen, pero no se limitan a,
cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio.
Los nuevos compuestos de la presente invención
son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de
diversos estados de dolor, tales como dolor crónico, dolor
neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor provocado por
artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Sin embargo, esta
lista no se debe interpretar como exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como
inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunitarias,
tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos
y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno,
diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes
antivíricos.
Los compuestos de la invención son útiles en
estados mórbidos en los que está presente o implicada la
degeneración o disfunción de los receptores opioides. Esto puede
implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los
compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones
de formación de imágenes tales como tomografía de emisión
positrónica (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad y trastornos
relacionados con el estrés, tales como trastornos por estrés
postraumático, trastornos de pánico, trastornos de ansiedad
generalizada, fobia social y trastorno
obsesivo-compulsivo; incontinencia urinaria,
diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos
trastornos gastrointestinales, por ejemplo estreñimiento, trastornos
gastrointestinales funcionales tales como el Síndrome de Intestino
Irritable y Dispepsia Funcional, enfermedad de Parkinson y otros
trastornos motores, lesión cerebral traumática, ataque fulminante,
cardioprotección después de un infarto miocárdico, lesión de la
médula espinal y adicción a las drogas, incluyendo el tratamiento de
abuso de alcohol, nicotina, opioides y otras drogas, y para
trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo la
hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como
un agente analgésico para uso durante anestesia general y cuidado
monitorizado de la anestesia. A menudo se usan combinaciones de
agentes con diferentes propiedades para lograr un equilibrio de
efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo
amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Dentro de esta
combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos,
ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
También está dentro del alcance de la invención
el uso de cualquiera de los compuestos según la fórmula I anterior,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención es un
método para el tratamiento de un sujeto que sufre de cualquiera de
las afecciones anteriormente descritas, mediante el cual se
administra una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I anterior, a un paciente que necesite de tal
tratamiento.
Otro aspecto de la presente invención son los
intermedios de la fórmula general III,
en la que PG es un grupo protector
de uretano, tal como Boc o CBZ, o un grupo protector de bencilo o de
bencilo sustituido, tal como
2,4-dimetoxibencilo.
La invención ahora se describirá más
detalladamente mediante los siguientes Ejemplos, los cuales no se
deben considerar como limitantes de la invención.
Esquema de reacción
1
Síntesis del intermedio 6 de
bromuro de
vinilo
Intermedio
2
Una mezcla del material de partida 1 (11,2 g, 49
mmoles) y fosfito de trimetilo (25 ml) se sometió a reflujo en una
atmósfera de N_{2} durante 5 horas. El exceso de fosfito de
trimetilo se eliminó por codestilación con tolueno, para obtener el
compuesto 2 con un rendimiento cuantitativo:
- RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,20 (d, 2H, J = 22 Hz), 3,68 (d, 3H 10,8 Hz), 3,78 (d, 3H, 11,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 7,3 (m, 2H), 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz).
\newpage
Intermedio
3
A una disolución del compuesto 2 en THF anhidro
(200 ml) se añadió gota a gota diisopropilamiduro de litio (32,7
ml, 1,5 M en hexanos, 49 mmoles) a -78ºC. La mezcla de reacción se
dejó calentar entonces hasta la temperatura ambiente antes de
añadir
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(9,76 g, 49 mmoles en 100 ml de THF anhidro). Después de 12 horas,
la reacción se detuvo con agua (300 ml), y se sometió a una
extracción con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para obtener
un producto bruto, el cual se purificó mediante cromatografía rápida
para obtener el compuesto 3 en forma de un sólido blanco (5,64 g,
35%).
- IR (NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718,1 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm^{-1};
- RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 1H), 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,20 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 6,7 Hz, 2H);
- RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8.
Intermedio
4
A una mezcla del compuesto 3 (5,2 g, 16 mmoles)
y K_{2}CO_{3} (1,0 g) en diclorometano anhidro (200 ml) se
añadió una disolución de bromo (2,9 g, 18 mmoles) en 30 ml de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de 1,5 horas a temperatura
ambiente, la disolución se condensó después de filtrar el
K_{2}CO_{3}. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200
ml), se lavó con agua (200 ml), con HCl 0,5 M (200 ml) y con
salmuera (200 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de
los disolventes produjo un producto bruto, el cual se recristalizó
en metanol para obtener el compuesto 4 en forma de un sólido blanco
(6,07 g, 78%):
- IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm^{-1};
- RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 3,08 (br, 2H), 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 4,08 (br, 3H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H);
- RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3.
Intermedio
5
Una disolución del compuesto 4 (5,4 g, 11
mmoles) en metanol (300 ml) y NaOH 2,0 M (100 ml) se calentó a 40ºC
durante 3 horas. El sólido se recogió por filtración, y se secó
durante una noche a vacío. La sal deshidratada se disolvió en
acetonitrilo 40%/agua y el pH se ajustó a 2 con HCl concentrado. El
producto 5 (3,8 g, 87%) se aisló en forma de un polvo blanco por
filtración.
- RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H, ^{t}Bu), 2,22 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H; Ar-H);
- RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.
Intermedio
6
A una suspensión clara del ácido (5) (50,27 g,
0,127 moles, 1,0 eq.) en acetato de etilo (350 ml) a temperatura
ambiente se añadió diisopropilamina (71,10 ml, 0,510 moles, 4,0 eq.)
y tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU, 44,90 g, 0,140 moles, 1,1 eq.). Después de agitar la
suspensión blanca resultante poco espesa durante dos días, la
reacción fue detenida agregando agua (200 ml), y se separaron dos
fases. La fase acuosa se volvió a extraer dos veces con
diclorometano (1,00 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con una disolución acuosa de HCl 1 M (150 ml) y con salmuera (100
ml), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron
a presión reducida, para obtener un aceite de color amarillo claro.
El producto bruto se recristalizó en terc-butilmetiléter
(300 ml). El filtrado se purificó mediante cromatografía rápida
eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos, y se recristalizó
en una mezcla (10:90) de acetato de etilo:hexanos. Los productos
sólidos blanco se combinaron (47,28 g, 78%).
Esquema
2
Acoplamiento catalizado por
paladio y desprotección para obtener el Intermedio
8
Intermedio
7
A una disolución del bromuro (6) (10,75 g, 22,47
mmoles, 1,0 eq.) en tolueno (150 ml) a temperatura ambiente se
añadió ácido 8-quinolinborónico (4,66 g, 26,92
mmoles, 1,2 eq.), seguido de etanol (30 ml) y carbonato de sodio
(disolución acuosa 2 M, 28,1 ml, 56,18 mmoles, 2,5 eq.). Después de
purgar el sistema con nitrógeno durante 15 minutos, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,87 g,
1,62 mmoles, 0,072 eq.) a la mezcla de reacción, la cual después se
llevó hasta 90ºC. Después de agitar durante una noche, la mezcla de
reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, la reacción se
detuvo con agua (100 ml), y se separaron las fases. La fase
orgánica se lavó con agua (100 ml) y después con salmuera (50 ml),
se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión
reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
rápida eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos (7,57 g,
64%).
Intermedio
8
A una disolución del carbamato (7) (7,57 g,
14,34 mmoles, 1,0 eq.) en diclorometano (120 ml) a temperatura
ambiente se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (11,05 ml, 143,4
mmoles, 10,0 eq.). Después de agitar durante 2,5 horas, la reacción
fue detenida mediante la adición de una disolución acuosa de
hidróxido de sodio 2 M (80 ml). Las fases se separaron. La fase
acuosa se sometió nuevamente a extracción, tres veces con
diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se
secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
presión reducida, para obtener 5,84 g del compuesto deseado (95%).
Una alícuota (375 mg, 0,88 mmoles) de la amina desprotegida se
purificó mediante cromatografía rápida eluyendo con metanol al 5% en
diclorometano. La fracción se concentró a presión reducida, y se
diluyó con éter dietílico y diclorometano. A esta mezcla se le
añadió una disolución de HCl 1 M en éter dietílico (4 ml, aprox. 3,5
eq.). Después, la mezcla resultante se concentró a presión
reducida. Los sólidos blancos se trituraron con éter dietílico y se
concentraron a presión reducida, para obtener 350 mg del intermedio
(8) como la sal de hidrocloruro.
Los Ejemplos 1-12 se
sintetizaron siguiendo el procedimiento general de síntesis que se
ilustra a continuación.
\newpage
Esquema
3
Aminación reductora del
Intermedio 8 para obtener los compuestos de la presente
invención
La síntesis del Ejemplo 1 siguiente es
típica.
Esquema
4
Aminación reductora del
Intermedio 8 y benzaldehído, para obtener el Ejemplo
1
Ejemplo
1
A una disolución de la amina (8) (451 mg, 1,05
mmoles, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente
se añadió benzaldehído (129 \mul, 1,27 mmoles, 1,2 eq.). Después
de agitar durante 10 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de
sodio (292 mg, 1,38 mmoles, 1,3 eq.) a la disolución. Después de
agitar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (10 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M
(15 ml). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con
salmuera (15 ml). La fase acuosa anterior se volvió a someter a
extracción con diclorometano, tres veces (15 ml). Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía rápida eluyendo con metanol al 5%
en diclorometano. La fracción se concentró a presión reducida y se
diluyó con éter dietílico y diclorometano. A esta mezcla se le
añadió una disolución de HCl 1 M en éter dietílico (4 ml, aprox.
3,5 eq.). La mezcla resultante, posteriormente, se concentró a
presión reducida. Los sólidos blancos se trituraron con éter
dietílico y se concentraron a presión reducida para obtener el
Ejemplo 1 (283 mg, 41%).
RMN ^{1}H (\delta en ppm): (400 MHz, DMSO)
9,01 (m, 1H, Ar-H); 8,65 (m, 1H,
Ar-H); 8,05 (br s, 1H, Ar-H); 7,72
(m, 3H, Ar-H); 7,54 (br s, 2H,
Ar-H); 7,39 (s, 3H, Ar-H); 7,34 (d,
J = 7,4 Hz, 2H, Ar-H); 7,15 (m, 2H,
Ar-H); 4,25 (m, 2H, NCH_{2}Ar); 3,55 (br s, 1H,
NCH); 3,40 (m, 2H, CH_{2}); 3,20 (m, 1H, CH_{2}); 3,03 (m, 2H,
CH_{2}, NCH_{2}); 2,72 (m, 2H, NCH_{2}); 2,41 (m, 2H,
NCH_{2}); 1,16 (m, 12H, CH_{3}).
Análisis elemental: Encontrado C, 62,95; H,
7,08; N, 6,19. Calculado para C_{35}H_{39}N_{3}O x 2,9 HCl x
2,5 H_{2}O. C, 62,89; H, 7,07; N, 6,29%.
Los Ejemplos 2-12 se prepararon
de manera análoga. Los datos analíticos para los Ejemplos
1-12 se ilustran en la Tabla 1 que se presenta a
continuación.
\newpage
Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente
invención se pueden administrar por vía oral, intramuscular,
subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica,
intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por
inyección en las articulaciones.
Una vía de administración preferida es la oral,
intravenosa o intramuscular.
La dosis dependerá de la vía de administración,
la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y
otros factores normalmente tomados en cuenta por los médicos cuando
determinan el régimen individual y el nivel de dosis, según sea
apropiado para cada paciente particular.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables e inertes pueden ser sólidos o
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y
supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más
sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes
saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores,
aglutinantes o agentes desintegrantes de comprimidos; también puede
ser un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
pulverizado que está mezclado con el componente activo finamente
pulverizado. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el
vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, en
proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño
deseados.
Para preparar composiciones para supositorios,
primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una
mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, y el
ingrediente activo se dispersa, por ejemplo, por agitación.
Posteriormente, la mezcla homogénea fundida se vacía en moldes de un
tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y
similares.
Las sales incluyen, pero no se limitan a, sales
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables dentro del alcance de la presente invención incluyen los
siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bitartrato, bromuro, acetato de calcio, camsilato, carbonato,
cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsenilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro,
hidrocloruro, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato,
malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato,
metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato),
pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato,
estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato,
teoclato. Ejemplos de sales farmacéuticamente inaceptables dentro
del alcance de la presente invención incluyen los siguientes:
hidroyoduro, perclorato y tetrafluoroborato. Las sales
farmacéuticamente inaceptables se pueden utilizar debido a sus
propiedades físicas y/o químicas ventajosas, tales como la
cristalinidad.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son los hidrocloruros, sulfatos y bitartratos. Se
prefieren particularmente las sales de hidrocloruro y sulfato.
El término "composición" tal como se
utiliza en la presente, incluye la formulación del componente activo
con material encapsulante como vehículo, obteniéndose una cápsula
en la cual el componente activo (con o sin otros vehículos) está
rodeado por un vehículo que, de este modo, está en asociación con
él. De modo similar se incluyen las obleas.
Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas se
pueden utilizar como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para
administración oral. Las composiciones líquidas incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Se pueden mencionar
disoluciones acuosas o en agua-propilenglicol
estériles de los compuestos activos como ejemplo de preparaciones
líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones
líquidas también se pueden formular en disolución acuosa de
polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas para administración
oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua, y
agregando agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y
espesantes adecuados, como se desee. Las suspensiones acuosas para
administración oral se pueden preparar dispersando el componente
activo finamente pulverizado en agua, junto con un material viscoso
tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y otros agentes suspensores conocidos
en la técnica de la formulación farmacéutica.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas
están en formas de unidad de dosis. En tales formas, la composición
se divide en unidades de dosis que contienen cantidades apropiadas
del componente activo. La forma de unidad de dosis puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de
las preparaciones, por ejemplo comprimidos, cápsulas y polvos
envasados en viales o ampollas. La forma de unidad de dosis también
puede ser una cápsula, oblea o comprimido mismo, o puede ser un
número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas.
- A.
- Las células 293S humanas, que expresan receptores \mu, \delta y \kappa humanos clonados y resistencia a neomicina, se hicieron crecer en suspensión a 37ºC y 5% de CO_{2}, en matraces de agitador que contienen DMEM libre de calcio, 10% de FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic F-68, y 600 \mug/ml de geneticina.
- B.
- Se pesaron cerebros de ratón y de rata, y se enjuagaron en PBS (que contiene 2,5 mM de EDTA, pH 7,4) enfriada en hielo. Los cerebros se homogeneizaron con un Polytron durante 15 segundos (ratón) ó 30 segundos (rata), en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, añadiéndose fluoruro de fenilmetilsulfonilo justo antes del uso hasta 0,5 mM a partir de una disolución madre 0,5 M en DMSO:etanol) enfriado con hielo.
Las células se peletizaron y se resuspendieron
en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, con PMSF
añadido justo antes del uso hasta 0,1 mM a partir de una disolución
madre 0,1 M en etanol), se incubaron en hielo durante 15 minutos, y
después se homogeneizaron con un Politron durante 30 segundos. La
suspensión se hizo girar a 1000 g (máx.) durante 10 minutos a 4ºC.
El sobrenadante se conservó en hielo, y los peletes se
resuspendieron y se hicieron girar como antes. Los sobrenadantes
procedentes de ambos giros se combinaron y se hicieron girar a
46.000 g (máx.) durante 30 minutos. Los peletes se resuspendieron en
tampón frío de Tris (50 mM de Tris/HCl, pH 7,0), y se hicieron
girar nuevamente. Los peletes finales se resuspendieron en tampón
membránico (50 mM de Tris, 0,32 M de sacarosa, pH 7,0). Se
congelaron partes alícuotas (1 ml), en hielo seco/etanol, en tubos
de polipropileno, y se almacenaron a -70ºC hasta el uso. Las
concentraciones de proteínas se determinaron mediante un ensayo de
Lowry modificado, con dodecilsulfato de sodio.
Las membranas se descongelaron a 37ºC, se
enfriaron en hielo, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja
de calibre 25, y se diluyeron en tampón de unión (50 mM de Tris, 3
mM de MgCl_{2}, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH
7,4, que se almacenó a 4ºC después de la filtración a través de un
filtro de 0,22 m, y al que se añadió recientemente 5 \mug/ml de
aprotinina, 10 \muM de bestatina, 10 \muM de diprotina A, y nada
de DTT). Se añadieron alícuotas de 100 \mul a tubos de
polipropileno de 12 x 75 mm, enfriados con hielo, que contienen 100
\mul del radioligando apropiado y 100 \mul de péptidos de
compuesto de ensayo a diversas concentraciones. Se determinó la
unión total (TB) y la unión no específica (NS), en ausencia y en
presencia de 10 \muM de naloxona, respectivamente. Los tubos se
hicieron girar en espiral y se incubaron a 25ºC durante
60-75 minutos, después de lo cual los contenidos se
filtraron rápidamente a vacío y se lavaron con alrededor de 12
ml/tubo de tampón de lavado enfriado con hielo (50 mM de Tris, pH
7,0, 3 mM de MgCl_{2}) a través de filtros GF/B (Whatman)
previamente empapados durante al menos 2 h en 0,1% de
polietilenimina. La radioactividad (dpm) retenida en los filtros se
midió con un contador beta tras empapar los filtros durante al menos
12 h en miniviales que contienen 6-7 ml de fluido
para contador de centelleo. Si el ensayo se realiza en placas de
pocillos profundos de 96 pocillos, la filtración se hace sobre
unifiltros empapados con PEI de 96 pocillos, que se lavaron con 3 x
1 ml de tampón de lavado, y se secaron en un horno a 55ºC durante 2
h. Las placas de filtro se contaron en un TopCount (Packard)
después de añadir 50 \mul de fluido MS-20 para
recuento por centelleo/pocillo.
La actividad agonista de los compuestos se midió
determinando el grado en el que el complejo de los compuestos con
el receptor activa la unión de GTP a proteínas G, a las que se
acoplan los receptores. En el ensayo de unión a GTP, se combina
GTP[\gamma]^{35}S con los compuestos de ensayo y
membranas procedentes de células HEK-293S, que
expresan los receptores opioides clonados humanos, o procedentes de
cerebro homogeneizado de rata y de ratón. Los agonistas estimulan
la unión de GTP[\gamma]^{35}S en estas membranas.
Los valores de EC_{50} y E_{máx} de los compuestos se
determinan a partir de las curvas de dosis y respuesta. Se realizan
desplazamientos a la derecha de la curva de dosis y respuesta,
mediante el antagonista delta naltrindol, para verificar que la
actividad agonista está mediada por receptores
delta.
delta.
Se descongelaron membranas de cerebro de rata a
37ºC, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja de punta roma
de calibre 25, y se diluyeron en disolución de unión GTP\gammaS
(Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 5 mM,
pH 7,4, agregar fresco: DTT 1 mM, BSA al 0,1%). Se agregó GDP 120/IM
final a las membranas diluidas. La EC50 y la E_{máx} de los
compuestos se evaluaron en 10 puntos de las curvas de dosis y
respuesta realizadas en 300 \mul con la cantidad apropiada de
proteína de membrana (20 \mug/pocillo) y de 100.000 a 130.000 dpm
de GTP\gamma^{35}S por pocillo (0,11 - 0,14 nM). La unión basal
y la estimulada máxima se determinaron en ausencia y en presencia
de 3 \mum de SNC-80.
La unión específica (SB) se calculó como
TB-NS, y la SB en presencia de diversos compuestos
de ensayo se expresó como porcentaje de SB de control. Los valores
de IC_{50} y del coeficiente de Hill (n_{H}) para ligandos que
desplazan un radioligando específicamente unido se calcularon a
partir de gráficas logit o programas de ajuste de curvas tales como
Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot, o ReceptorFit.
Los valores de Ki se calcularon a partir de la ecuación de
Cheng-Prussoff. Los valores de la media \pm S.E.M.
de IC_{50}, K_{i} y n_{H} se dieron para ligandos ensayados
en al menos tres curvas de desplazamiento. La actividad biológica de
los compuestos de la presente invención se indica en la Tabla
2.
| Ej. # | HDELTA (nM) | Cerebro de rata (nM) | Cerebro de ratón (nM) | ||||
| IC_{50} | EC_{50} | % EMax | Ec_{50} | % EMax | EC_{50} | % EMax | |
| 1-11 | 0,78-5 | 0,53-11,96 | 96-102 | 4,68-65,4 | 97-144 | 7,09-88,4 | 100-151 |
Los valores K_{\delta} del radioligando se
determinaron llevando a cabo los ensayos de unión sobre membranas
celulares con los radioligandos apropiados a concentraciones que
oscilan de 0,2 a 5 veces la K_{\delta} estimada (hasta 10 veces
si son factibles cantidades de radioligando requerido). La unión
específica de radioligando se expresó como pmoles/mg de proteína
membránica. Los valores de K_{\delta} y B_{máx} a partir de
experimentos individuales se obtuvieron de ajustes no lineales de
radioligando específicamente unido (B) frente a radioligando nM
libre (F) de individuos según un modelo de un sitio.
El ensayo se realizó entre 08:00 y 16:00 h
usando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Las
ratas se colocaron en cajas de Plexiglas encima de un fondo de
malla de alambre que dejó el acceso a la pata, y se dejó que las
ratas se habituaran durante 10-15 minutos. El área
analizada fue la pata trasera izquierda en su parte central de la
planta, evitando las almohadillas de la pata menos sensibles. La
pata se tocó con una serie de 8 cabellos de Von Frey con rigidez
logarítmicamente creciente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50,
8,51 y 15,14 gramos; Stoelting, III, USA). El pelo de Von Frey se
aplicó por debajo del suelo de malla, perpendicular a la superficie
de la planta, con suficiente fuerza para provocar un ligero pandeo
contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente
6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la
pata se retiraba de forma brusca. La retracción inmediatamente
después de la retirada del pelo también se consideró como una
respuesta positiva. El paseo se consideró una respuesta ambigua, y
en tales casos se repitió el estímulo.
Los animales se analizaron en el día 1 tras la
operación para el grupo tratado con FCA. Se determinó el umbral de
retirada del 50% usando el método arriba-abajo de
Dixon (1980). El ensayo se comenzó con el pelo de 2,04 g, en el
centro de la serie. Los estímulos siempre se presentaron de forma
consecutiva, tanto ascendente como descendente. En ausencia de
respuesta de retirada de la pata al pelo inicialmente seleccionado,
se presentó un estímulo más fuerte; en el caso de la retirada de la
pata, se escogió el estímulo más débil. El cálculo óptimo del
umbral mediante este método requiere 6 respuestas en la vecindad
inmediata del umbral del 50%, y el recuento de estas 6 respuestas
comenzó cuando ocurrió el primer cambio en la respuesta, por ejemplo
se traspasó primeramente el umbral. En los casos en los que los
umbrales cayeron fuera del intervalo de los estímulos, se asignaron
respectivamente los valores de 15,14 (sensibilidad normal) o 0,41
(máximamente alodínico). El patrón resultante de respuestas
positivas y negativas se tabuló usando la convención: X = sin
retirada; O = retirada, y el umbral de retirada del 50% se
interpoló usando la fórmula:
umbral \ g \
del \ 50% = 10^{(Xf + k^{\delta})}/10 .
000
en la que Xf = valor del último
pelo de Von Frey usado (unidades logarítmicas); k = valor tabular
(de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas
positiva/negativa; y \delta = diferencia media entre estímulos
(unidades logarítmicas). Aquí \delta =
0,224.
\newpage
Los umbrales de Von Frey se convirtieron en
porcentajes de efecto máximo posible (% MPE), según Chaplan et
al. 1994. Para calcular el % MPE se usó la siguiente
ecuación:
% \ MPE =
\frac{Umbral \ tratado \ con \ fármaco \ (g) - umbral \ de \
alodinia \ (g)}{Umbral \ de \ control \ (g) - umbral \ de \ alodinia
\ (g)} \ x \
100
Las ratas se inyectaron (subcutáneamente,
intraperitonealmente, intravenosamente, u oralmente) con una
sustancia de ensayo antes del ensayo de Von Frey, dependiendo el
tiempo entre la administración del compuesto de ensayo y el ensayo
de Von Frey de la naturaleza del compuesto de ensayo.
El ácido acético provocará contracciones
abdominales cuando se administra intraperitonealmente en ratones.
Estos extenderán por tanto su cuerpo en un patrón típico. Cuando se
administran fármacos analgésicos, este movimiento descrito se
observa de forma menos frecuente, y el fármaco seleccionado es un
buen candidato potencial.
Sólo se considera un reflejo de retorcimiento
completo y típico cuando están presentes los siguientes elementos:
el animal no está en movimiento; la espalda inferior está
ligeramente hundida; el aspecto de la planta de ambas patas
es observable. En este ensayo, los compuestos de la presente
invención demuestran una inhibición significativa de las respuestas
de retorcimiento tras la dosificación oral de 1-100
wmoles1/kg.
Ácido acético (AcOH): Se añadieron 120
\mul de ácido acético a 19,88 ml de agua destilada, a fin de
obtener un volumen final de 20 ml con una concentración de AcOH al
0,6%. La disolución se mezcló entonces (remolino), y estaba lista
para su inyección.
Compuesto (fármaco): Cada compuesto se
preparó y se disolvió en el vehículo más adecuado, según
procedimientos estándares.
El compuesto (fármaco) se administró oralmente,
intraperitonealmente (i.p.), subcutáneamente (s.c.) o
intravenosamente (i.v.) a 10 ml/kg (considerando el peso corporal
medio de los ratones), 20, 30 ó 40 minutos (según la clase de
compuesto y sus características) antes del ensayo. Cuando el
compuesto se suministra centralmente: intraventricularmente
(i.c.v.) o intratecalmente (i.t.), se administra un volumen de 5
\mul.
El AcOH se administra intraperitonealmente
(i.p.) en dos sitios, a 10 ml/kg (considerando el peso corporal
medio de los ratones) inmediatamente antes del ensayo.
Se observó al animal (ratón) durante un período
de 20 minutos, y se anotó y se compiló el número de ocasiones
(reflejo de retorcimiento), al final del experimento. Los ratones se
mantuvieron en jaulas individuales de "caja de zapatos", con
contacto para dormir. Se observó habitualmente a un total de 4
ratones al mismo tiempo: un control y tres dosis de fármaco.
Para signos de ansiedad y similares a la
ansiedad, la eficacia se estableció con la prueba de conflicto de
geller-seifter, en ratas.
Para el signo de trastornos gastrointestinales
funcionales, la eficacia se puede establecer mediante el ensayo
descrito por Coutinho SV et al., en American Journal of
Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology.
282(2):G307-16, febrero del 2002, en
ratas.
Claims (11)
1. Un compuesto de la fórmula I
en la
que
R^{1} se selecciona de uno cualquiera de
\hskip0.5cm
\hskip0.5cm
\hskip0.5cm
\hskip0.5cm
\hskip0.5cm
\hskip0.5cm
\hskip0.5cm
\hskip0.5cm
\hskip0.5cm
\vskip1.000000\baselineskip
en las que cada anillo fenilo
R^{1} y cada anillo heteroaromático R^{1}, independientemente,
pueden estar sustituidos además con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se
seleccionan independientemente de alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, NO_{2},
CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro,
bromo y
yodo,
así como también sus
sales.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que cada anillo fenilo R^{1} y cada anillo
heteroaromático R^{1}, opcional e independientemente pueden estar
sustituidos además con un 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan
independientemente de metilo, CF_{3}, cloro, fluoro, bromo y
yodo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que cada anillo fenilo R y cada anillo heteroaromático
R^{1}, independientemente, puede estar sustituido además con un
grupo metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es fenilo, pirrolilo, piridinilo, tienilo o
furanilo.
\newpage
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, seleccionado de uno cualquiera de:
- 4-[1-(1-bencilpiperidin-4-iliden)-1-quinolin-8-ilmetil]-N,N-diisopropil-benzamida;
- N,N-diisopropil-4-[1-(1-piridin-2-ilmetilpiperidin-4-iliden)-1-quinolín-8-il-metil]-benzamida,
- N,N-diisopropil-4-[1-(1-piridin-4-ilmetilpiperidin-4-iliden)-1-quinolín-8-il-metil]-benzamida,
- N,N-diisopropil-4-[1-quinolín-8-il-1-(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4-iliden)-metil]-benzamida,
- N,N-diisopropil-4-[1-quinolín-8-il-1-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-iliden)-metil]-benzamida,
- N,N-diisopropil-4-[1-quinolín-8-il-1-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-iliden)-metil]-benzamida,
- N,N-diisopropil-4-[1-quinolín-8-il-1-(1-furan-2-ilmetil-piperidin-4-iliden)-metil]-benzamida,
- N,N-diisopropil-4-[1-quinolín-8-il-1-(1-pirrol-2-ilmetilpiperidin-4-iliden)-metil]-benzamida.
- N,N-diisopropil-4-(1-[1-(4-bromobencil)-piperidin-4-iliden]-1-quinolín-8-il-metil)-benzamida,
- 4-{1-[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-iliden]-1-quinolin-8-ilmetil]-N,N-diisopropilbenzamida,
- N,N-diisopropil-4-{1-[1-(4-metoxibencil)-piperidin-4-iliden]-1-quinolín-8-il-metil)-benzamida, y
- N,N-diisopropil-4-[1-quinolín-8-il-1-(1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-4-iliden)-metil]-benzamida.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en forma de sus sales de hidrocloruro,
dihidrocloruro, sulfato, tartrato, ditrifluoroacetato o
citrato.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para uso en terapia.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I de la reivindicación 1, para la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento del dolor, la ansiedad o
trastornos gastrointestinales funcionales.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 como
ingrediente activo, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
10. Un proceso para preparar un compuesto de la
fórmula I que comprende la reacción de,
A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
general II
en la que PG es un grupo protector
de uretano, tal como Boc o CBZ, o un grupo protector de bencilo o de
bencilo sustituido, tal como 2,4-dimetoxibencilo,
con ácido 8-quinolinborónico, utilizando un
catalizador de paladio, por ejemplo
Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de una base, por
ejemplo Na_{2}CO_{3}, para obtener los compuestos de la fórmula
general
III
los cuales después son
desprotegidos, en condiciones reductoras con un compuesto de la
fórmula general R^{1}-CHO, para obtener los
compuestos de la fórmula general
I.
11. Un compuesto de la fórmula general III
en la que PG es un grupo protector
de uretano, tal como Boc o CBZ, o un grupo protector de bencilo o de
bencilo sustituido, tal como
2,4-dimetoxibencilo.
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