ES2808667T3 - Derivados de diarilmetilideno piperidina y su uso como agonistas del receptor opioide delta - Google Patents

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Ingemar Starke
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Abstract

Compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de diarilmetilideno piperidina y su uso como agonistas del receptor opioide delta
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a un procedimiento para su preparación, a su uso y a composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los nuevos agonistas selectivos del receptor opioide 8 son útiles en la terapia, y en particular para el tratamiento del dolor, la ansiedad y la depresión. Antecedentes de la invención
Los receptores opioides delta (DOR, por sus siglas en inglés) han sido considerados como un objetivo potencial para aliviar afecciones de dolor y trastornos de depresión y ansiedad. El dolor físico es una experiencia sensorial típica que puede describirse como la conciencia desagradable de un estímulo nocivo o daño corporal. Las personas experimentan dolor por varias dolencias y molestias diarias, y algunas veces por lesiones o enfermedades más graves. A efectos científicos y clínicos, la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés) define el dolor como "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con un daño tisular real o potencial, o descrita en términos de dicho daño".
El dolor es un motivo común de consulta médica. Es un síntoma importante en muchas afecciones médicas, que interfiere significativamente en la calidad de vida y el funcionamiento general de una persona. El diagnóstico se basa en la caracterización del dolor de varias maneras, de acuerdo con la duración, la intensidad, el tipo (sordo, ardiente, palpitante o punzante), la fuente o la ubicación en el cuerpo. Por lo general, el dolor cesa sin tratamiento o responde a medidas sencillas tales como el reposo o la toma de un analgésico, y entonces se denomina dolor "agudo". Pero también puede volverse intratable y convertirse en una afección llamada dolor crónico, en la que el dolor ya no se considera un síntoma sino una enfermedad en sí misma.
El dolor es el síntoma más común para el cual los pacientes buscan consejo y tratamiento médico. El dolor puede ser agudo o crónico. Si bien el dolor agudo generalmente se autolimita, el dolor crónico puede persistir durante 3 meses o más y provocar cambios significativos en la personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional o la calidad de vida general del paciente (KM Foley, Pain [Dolor], en Cecil Textbook of Medicine 100- 107, JC Bennett y F. Plum eds., Vigésima edición, 1996).
Las terapias analgésicas actuales resultan poco eficaces y están asociadas con efectos secundarios significativos, especialmente con respecto a afecciones crónicas.
El impacto del dolor crónico puede variar desde una leve molestia hasta el peor dolor imaginable, teniendo un efecto devastador en los que lo sufren y sus familias. Los tipos de dolor son muchos y variados e incluyen dolor de espalda baja, artritis (especialmente osteoartritis), dolor de cabeza (incluida la migraña), fibromialgia, daño nervioso (neuropatía), enfermedad neurológica (por ejemplo, esclerosis múltiple) y enfermedad post-viral (por ejemplo, herpes).
Otras enfermedades relacionadas con el SNC, tales como el Alzheimer y el Parkinson, tienen una alta prevalencia de dolor asociado. La incidencia del dolor crónico aumenta con el desarrollo y se asocia y potencia con la enfermedad depresiva y la pérdida del sueño.
Los DOR tienen múltiples funciones en los trastornos del sistema nervioso central además del dolor, tal como en la depresión, la ansiedad, la epilepsia y el estrés, y en trastornos gastrointestinales tales como la diarrea, el íleo postoperatorio, la ulceración y el síndrome del colon irritable y en trastornos inflamatorios relacionados, tal como en la osteoartritis y la artritis reumatoide, y en otros que incluyen los respiratorios, el alcoholismo y la obesidad/la ingesta compulsiva.
La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores opioides (8), (|j) y (k) está ya bien establecida y las tres son evidentes en los sistemas nerviosos central y periférico de muchas especies, incluyendo el ser humano.
Una encuesta reciente realizada a más de 45.000 personas en 16 países reveló que casi 1 de cada 5 de la población europea sufre dolor moderado o intenso que persiste durante más de 6 meses. El dolor crónico, por lo tanto, constituye una enorme carga para las economías nacionales y la calidad de vida de los pacientes. Dado el número de diferentes estados de dolor crónico, la población de pacientes es sumamente variada, aunque es muy probable que esté sesgada hacia el rango de edad superior, siendo particularmente prominentes las neuropatías y los dolores articulares. En pacientes ancianos residentes en instituciones, por ejemplo, hasta el 80% informa de un problema de dolor actual, aunque una proporción significativa recibe terapia analgésica inadecuada. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de nuevas terapias contra el dolor que sean efectivas durante periodos prolongados con bajo riesgo de efectos secundarios.
Los opioides usados comúnmente, tales como la codeína, la dihidrocodeína (para el dolor de leve a moderado) y la oxicodona, el tramadol, etc. (para dolor intenso) son o bien no selectivos, actuando sobre los tres subtipos de receptores opioides o bien algo sesgados en los receptores p y producen toda la gama de efectos tanto beneficiosos como no deseados.
La distribución generalizada de los subtipos de receptores opioides en el SNC y los tejidos periféricos da como resultado los efectos secundarios asociados de náuseas, estreñimiento, prurito y peligro de depresión respiratoria potencialmente mortal, producida por los ligandos de opioides mixtos. El desarrollo de la tolerancia limita de manera adicional su eficacia clínica.
El desarrollo de la tolerancia limita adicionalmente su eficacia clínica. Las pruebas derivadas del metaanálisis sobre la eficacia clínica de los opioides tradicionales y otros analgésicos de uso común en estados de dolor crónico son débiles o negativas; la amitriptilina (un analgésico de primera línea para el dolor neuropático) beneficia a menos del 40 % de los pacientes y solo alrededor de un tercio de los pacientes tratados con gabapentina obtienen un alivio significativo. Los bloqueadores de los canales de sodio activados por voltaje disponibles actualmente también tienen una eficacia muy limitada y riesgos significativos de toxicidad cardiovascular y del SNC.
Estas coincidencias comunes ofrecen la posibilidad de que la modificación de la actividad de objetivos individuales, como el receptor opioide 5 (DOR), proporcione beneficios en el tratamiento del dolor.
Sumario de la invención
Los compuestos de la presente invención muestran una alta potencia selectiva para los DOR. Los compuestos de la invención ofrecen una ventana terapéutica más amplia y tienen el potencial, en contraste con los analgésicos existentes que solo proporcionan un alivio moderado del dolor, de producir analgesia mantenida en estados de dolor con menos riesgo de efectos secundarios, incluyendo depresión respiratoria y estreñimiento.
Los compuestos de esta invención ampliarán significativamente las opciones de tratamiento para los médicos y aumentarán la calidad de vida de un gran número de pacientes.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
en donde
R es
Figure imgf000003_0002
En el presente documento se divulga un compuesto de referencia
de fórmula la
Figure imgf000004_0001
De acuerdo con la invención, es un compuesto de fórmula
Figure imgf000004_0002
Otro compuesto de referencia es
Figure imgf000004_0003
De acuerdo con un aspecto de la invención, el compuesto de fórmula la se utiliza en la terapia del dolor, tal como en el tratamiento del dolor agudo y del dolor crónico.
Los compuestos de la invención son altamente potentes y conservarán la potencia analgésica durante la administración repetida. Los compuestos de la invención serán útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversas afecciones de dolor tales como el dolor crónico, el dolor neuropático, el dolor agudo, el dolor por cáncer, el dolor causado por la artritis reumatoide, la osteoartritis, la fibromialgia, la migraña, el dolor visceral, el dolor diabético, etc.
Los compuestos de la invención son igualmente útiles para el tratamiento de la depresión y la ansiedad, así como para diversos tipos de afecciones de dolor, tal como se ha mencionado anteriormente.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la incontinencia urinaria, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales (síndrome del colon irritable, enfermedad del colon irritable), lesión de la columna vertebral y adicción a las drogas, incluyendo el tratamiento de abuso de alcohol, nicotina, opioides y otras drogas y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo, la hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, tales como la artritis, para injertos de piel y trasplantes de órganos.
Los compuestos de la invención son útiles en estados mórbidos en los que la degeneración o disfunción de los receptores opioides está presente o implicada en ese paradigma. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de imágenes tales como la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés).
Los compuestos de la invención son útiles como agente analgésico para su uso durante la anestesia general y el cuidado de la anestesia monitorizada. Las combinaciones de agentes con diferentes propiedades a menudo se utilizan para lograr un equilibrio de efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo, amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). En esta combinación se incluyen anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueadores neuromusculares, bloqueadores de los receptores de neuropéptidos y otros opioides. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en terapia de combinación con otros compuestos eficaces contra el dolor.
Dentro del alcance de la invención está el uso del compuesto de la anterior fórmula I, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención es un procedimiento para el tratamiento de un sujeto que padece cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente, mediante el cual se administra una cantidad eficaz de compuesto de acuerdo con la fórmula I anterior a un paciente que necesita dicho tratamiento.
Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I como principio activo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Procedimientos de preparación
Los compuestos de la fórmula (I) preparados tal como se describe en el esquema 1.
En donde R'CH = O es:
Figure imgf000006_0001
Se han usado las siguientes abreviaturas:
Dppf = (difenilfosfino) ferroceno
HATU = hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinio
Ejemplos
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos;
Figure imgf000006_0002
Ejemplo de referencia la. 4-[(3-carbamoilfenil)(1-([6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil)piperidin-4-ilideno)metil]-N, N-dimetilbenzamida
Se disolvieron 4-[(3-carbamoilfenil)(piperidin-4-ilideno)metil]-N,N-dimetilbenzamida (40 mg, 11 mmol) y 6-(trifluorometil)piridina-3-carbaldehído (21,2 mg, 0,12 mmol ) en dicloroetano (1,5 ml). Se añadió ácido acético (6,3 pl, O, 11 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de añadir NaBH (OAc) 3 (37,3 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió cloruro de metileno (1 ml) y la mezcla se aclaró con agua (1 ml). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (1 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN del 30 al 65 % en 50 mM NH4HCO3(ac)) para dar el compuesto de referencia (19,0 mg, rendimiento del 33 %) como un sólido amarillo claro. MS ESI+ m/z 523 [M+H]+.
Ejemplo Ib.4-[(3-carbamoilfenil)[1-(1,3-tiazol-5-ilmetil) piperidin-4-ilideno]metil]-N,N-dimetilbenzamida
Se disolvieron 4-[(3-carbamoilfenil)(piperidin-4-ilideno)metil]-N,N-dimetilbenzamida (40 mg, 11 mmol) y 1,3-tiazol-5-carbaldehído (13,7 mg, 0,12 mmol) en dicloroetano (1,5 ml). Se añadió ácido acético (6,3 |jl, 0,11 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de añadir NaBH(OAc)3 (37,3 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió cloruro de metileno (1 ml) y la mezcla se aclaró con agua (1 ml). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (1 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN del 25 al 65 % en 50 mM NH4HCO3(ac.)) para dar el compuesto de referencia (8,2 mg, rendimiento del 16 %) como un sólido blanco. MS ESI+ m/z 461 [M+H]+.
Figure imgf000007_0001
Ejemplo de referencia Ic. 4-[(3-carbamoiIfeniI) ({1-[(4-metiI-1H-imidazoI-5-iI)metiI]piperidin-4-iIideno})metiI]-N, N-dimetilbenzamida
Se disolvieron 4-[(3-carbamoilfenil) (piperidin-4-ilideno)metil]-N,N-dimetilbenzamida (40 mg, 11 mmol) y 4-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído (13,3 mg, 0,12 mmol) en dicloroetano (1,5 ml). Se añadió ácido acético (6,3 jl, 0,11 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de añadir NaBH(OAc)3 (37,3 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió cloruro de metileno (1 ml) y la mezcla se aclaró con agua (1 ml). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (1 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN del 10 al 50 % en 50 mM NH4HCO3(ac.)) para dar el compuesto de referencia (14 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS ESI+ m/z 458 [M+H]+.
Figure imgf000007_0002
Ejemplo III. 4-{bromo[4-(dimetilcarbamoil)fenil]metilideno}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Al ácido 4-({1-[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-4-ilideno}(3-carbamoilfenil)metil)benzoico (1,00 g, 2,52 mmol) en DMF (8,0 ml) se añadieron HATU (1,15 g, 3,02 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,8 ml, 10,1 mmol) y la reacción se agitó durante 6 minutos a temperatura ambiente. Luego se añadió dimetilamina-Hcl (0,617 g, 7,57 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo y la solución se aclaró con 1 M de HCl enfriado con hielo, NaHCO3 (solución acuosa saturada) y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar 1,33 g del producto bruto que se llevó a la siguiente etapa, sin purificación adicional. MS ESI+ m/z 367 [M+H]+-t-Bu.
Figure imgf000008_0001
Ejemplo IV.4-[(3carbamoilfenil) [4-(dimetilcarbamoil) fenil] metilideno] piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvieron 4-{bromo [4-(dimetilcarbamoil)fenil] metilideno}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,533 g, 1,26 mmol) y ácido (3-carbamoilfenil) borónico (0,249 g, 1,51 mmol) en dimetoxietano (17 ml) y se añadieron 2 M K2CO3 (ac.) (0,6 ml) y PdCh (dppf) (0,051 g, 0,063 mmol) bajo nitrógeno y la reacción se calentó a 80 °C durante 3,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó durante el fin de semana. Se añadieron cloruro de metileno y agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x). Las fases combinadas se aclararon con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar 0,630 g del producto bruto como un aceite marrón que se llevó a la siguiente etapa, sin purificación adicional. MS ESI+ m/z 408 [M+H]+- t-Bu.
Figure imgf000008_0002
Ejemplo V. 4-[(3-carbamoilfenil) (piperidin-4-ilideno)metil]-N,N-dimetilbenzamida
Se disolvió 4-[(3-carbamoilfenil)[4-(dimetilcarbamoil)fenil]metilideno]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,630 g, 1,36 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) y se añadió una mezcla de ácido trifluoroacético/cloruro de metileno (3,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 15 min. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se redisolvió en cloruro de metileno. La fase orgánica se aclaró con solución acuosa saturada de K2CO3 (2x), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar 0,550 g del producto bruto como un aceite marrón que se llevó a la siguiente etapa, sin purificación adicional. MS ESI+ m/z 364 [M+H]+- t-Bu.
Composiciones farmacéuticas
Se proporciona un procedimiento para el tratamiento de una afección, el cual procedimiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I a una persona que padece o es susceptible de padecer dicha afección. Los compuestos de la invención normalmente se administrarán por inyección oral, tópica, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraarticular, o de otras formas inyectables, vía bucal, sublingual, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal y/o por inhalación, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el principio activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno, del paciente a tratar y de la vía de administración, las composiciones pueden administrarse en dosis variables.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son de aproximadamente 0,0001-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,01-10 mg/kg de peso corporal.
Las formulaciones orales son comprimidos o cápsulas que pueden formularse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia para proporcionar dosis del compuesto activo en el intervalo de 0,007 mg a 700 mg, por ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 y 500 mg.
La dosis óptima y la frecuencia de administración dependerán de la afección particular que se esté tratando y de su gravedad; de la especie del paciente; de la edad, el sexo, el tamaño y el peso, la dieta y el estado físico general del paciente en particular; de la relación cerebro/peso corporal; de otros medicamentos que el paciente pueda estar tomando; de la vía de administración; de la formulación y de varios otros factores conocidos por los médicos y otros expertos en la materia.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona así una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en la formulación farmacéutica en una concentración del 0,1 al 99,5 %, tal como del 0,5 al 95 %, en peso de la formulación total.
Para la administración oral, el compuesto de la invención puede mezclarse con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina y similares, y luego se comprime en comprimidos. Si se requieren comprimidos recubiertos, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, pueden recubrirse con una solución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio. De manera alternativa, el comprimido puede recubrirse con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, el compuesto de la invención puede mezclarse, por ejemplo, con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto utilizando cualquiera de los excipientes para comprimidos mencionados anteriormente. También las formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la invención pueden rellenarse en cápsulas de gelatina dura.
Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto de la invención, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. De manera opcional, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la materia.
Evaluación biológica
In vitro
Los receptores opioides 8 (DOR) se acoplan a proteínas G inhibidoras (Gi/o) que inhiben la actividad de la adenilil ciclasa, abren los canales K+ y bloquean los canales Ca2+. También pueden acoplarse, de manera dependiente de los agonistas, a la p-arrestina 2, que conduce a la desensibilización, y a la fosforilación de la MAP cinasa (ERK). Evaluación in vitro de la potencia del agonista de opioide 8: Evaluación in vitro de la potencia del agonista de opioide 8: las mediciones de cAMP se realizarán en células CHO que expresan opioide 8 expuestas a concentraciones de agonista crecientes utilizando kits de ensayo DiscoveRx cAMP Hunter™. El reclutamiento de p-arrestina se medirá en presencia de concentraciones crecientes de agonista utilizando los kits DiscoveRx PathunterR La selectividad de los receptores opioides mu y kappa se realizará utilizando la evaluación Cerep cAMP de la ref. 1392 y 2071 (Cerep Le Bois l'Evéque, 86600 Celle l'Evescault, Francia).
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In vivo
Dolor crónico, modelo Seltzer
La evaluación de Seltzer se utiliza para evaluar el dolor crónico. Treinta ratones CD1 macho (29-37 g) están incluidos en el estudio. Se obtuvieron de Charles-River Ltd. y se mantuvieron en las Instalaciones para Animales del Departamento de Farmacología y Farmacoterapia de la Universidad de Pécs a 24-25 °C provistos de comida estándar y agua a voluntad. Todos los procedimientos experimentales se llevan a cabo de conformidad con la Ley 1998/XXVMI del Parlamento húngaro sobre protección animal y el Decreto de consideración de procedimientos científicos de experimentos con animales (243/1988) y cumplen con las recomendaciones de la Declaración de Helsinki. Los estudios son aprobados por el Comité de Ética en Investigación Animal de la Universidad Pécs de acuerdo con el Código Ético de Experimentos con Animales y se obtuvo licencia (número de licencia: BA 02/2000-11-2006). Después de una medición de acondicionamiento, se determinan tres umbrales mecano-nociceptivos de control fiables en tres días consecutivos para todos los ratones y la operación se realiza posteriormente. El séptimo día después de la ligadura de los nervios, los umbrales mecano-nociceptivos se determinan directamente antes y 15 minutos después de la administración intraperitoneal de fármacos para observar la diferencia entre los umbrales preinyección y postinyección. Solo se incluyen en el estudio ratones con un mínimo de 30 % de hiperalgesia previa a la inyección.
Las muestras de sangre y cerebro se toman 60 minutos después de la administración del fármaco bajo anestesia profunda con ketamina-xilazina y se envían para su posterior análisis. La sangre (0,5-1,5 ml) se toma por punción cardíaca en tubos que contienen EDTA y se centrifuga. Las muestras de plasma se almacenan a -70 °C. Se diseca todo el cerebro con el cerebelo y el tronco encefálico, se coloca en tubos Eppendorf, se congela inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenan a -70 °C.
Modelo MNX OA de dolor crónico
Las ratas se anestesian utilizando isoflurano al 2,5 % (Abbott, Maidenhead, Reino Unido) en oxígeno con un caudal de 1 l por minuto. La pata izquierda se afeita y se prepara quirúrgicamente. Se expone el ligamento colateral medial y se extrae una sección para exponer el menisco. El menisco se corta en todo su grosor en el punto más estrecho. La capa de tejido conectivo y la piel se cierran, respectivamente, con suturas Vicryl 8-0 y 4-0 recubiertas (Ethicon, Livingstone, Reino Unido). No se administra ningún analgésico postoperatorio, ya que el comportamiento del dolor es una medida de resultado del experimento. Los animales operados simulados se someten a un procedimiento idéntico con la excepción de que el menisco no se corta. Los efectos de los tratamientos sobre la distribución del peso a través de las rodillas izquierda (ipsilateral) y derecha (contralateral) se evalúan utilizando un medidor de incapacidad (Linton Instruments, Reino Unido). El cambio en la distribución del peso de la pata trasera se define como la diferencia en la cantidad de peso entre la extremidad de control contralateral derecha y la extremidad tratada ipsilateral izquierda dividida por la suma del peso de las extremidades derecha e izquierda x 100. Los umbrales de retirada de la pata trasera para estimulación mecánica se miden utilizando monofilamentos de von Frey calibrados utilizando el procedimiento de arriba hacia abajo. Los animales se habitúan al menos en dos ocasiones antes del comienzo de los experimentos. Las mediciones basales del dolor conductual se realizan el día 0 antes de la inducción del modelo y luego los días 14, 28, 35 y 49.
Dolor inflamatorio agudo inducido por carragenano
Se inyecta carragenano A (100 |jl 2 % en solución salina; Sigma, Poole, Reino Unido) en la superficie plantar de la pata trasera de la rata. Se aplican estímulos mecánicos (8-100 g de monofilamentos de von Frey) (en orden ascendente) al campo receptivo periférico a intervalos de 10 minutos, durante 180 minutos, después de la inyección de carragenano y se registran las respuestas de retirada. La circunferencia de la pata trasera se mide utilizando una sutura enrollada alrededor de la pata a nivel metatarsiano y apretada suavemente. A continuación, se abre el hilo y se mide al milímetro más cercano. Las mediciones se toman antes de la inyección de carragenano y luego a intervalos de 60 minutos.
Estudios de comportamiento
Rotarod
Coordinación (Rotarod); la evaluación de Rotarod se utiliza para evaluar el comportamiento coordinador general.. Se evaluará por el rendimiento en el aparato Rotarod (Ugo Basile) en el que se entrenará a los ratones durante 3 días, cada ratón recibirá cuatro pruebas de entrenamiento por día que consisten en colocar a los ratones durante 2 minutos en una varilla que gira a una velocidad de hasta 24 rpm, midiéndose la latencia para caerse del Rotarod sobre el acolchado de gomaespuma, terminando la prueba después de 2 minutos si el ratón no se ha caído.
Campo abierto
Comportamiento en campo abierto; la evaluación en campo abierto se utiliza para evaluar el comportamiento social general. Los animales se colocarán dentro de una "arena de campo abierto" estándar y se monitorizará el comportamiento mediante seguimiento por ordenador (Ethovision) durante hasta 2 horas por día. Se medirá la locomoción general y el tiempo que pase en la parte central de la arena y al levantarse sobre las patas traseras dará una indicación de comportamiento similar a la ansiedad.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000011_0001
  2. 2. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en afecciones dolorosas.
  3. 3. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que las afecciones dolorosas se refieren al dolor agudo.
  4. 4. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que las afecciones dolorosas se refieren al dolor crónico.
  5. 5. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, en el que las afecciones dolorosas se refieren al dolor crónico en las articulaciones, tal como el dolor causado por la osteoartritis o la fibromialgia.
  6. 6. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 como principio activo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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