ES2225289T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents

Nuevos compuestos.

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ES2225289T3
ES2225289T3 ES00987916T ES00987916T ES2225289T3 ES 2225289 T3 ES2225289 T3 ES 2225289T3 ES 00987916 T ES00987916 T ES 00987916T ES 00987916 T ES00987916 T ES 00987916T ES 2225289 T3 ES2225289 T3 ES 2225289T3
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Christopher Astrazeneca R & D Montreal Walpole
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Abstract

¿ Un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la cual R1 se selecciona de (i) fenilo; (ii) piridinilo; (iii) tienilo; (iv) furilo; (v) imidazolilo, y (vi) triazolilo, en donde cada anillo de fenilo R1 y cada anillo heteroaromático R1 puede estar sustituido opcional e independientemente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1¿C6 lineal y ramificado, NO2, CF3, alcoxi C1¿C6, cloro, fluoro, bromo, y yodo, en donde las sustituciones en el anillo de fenilo y en el anillo heteroaromático pueden tener lugar en cualquier posición en dichos sistemas de anillo; así como sus sales e isómeros farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevos compuestos.
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a nuevos compuestos, a un proceso para su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los nuevos compuestos son útiles en terapia, y en particular para el tratamiento del dolor.
Antecedentes y técnica anterior
El receptor \delta ha sido identificado como poseedor de un papel en muchas funciones corporales tales como los sistemas circulatorio y del dolor. Los ligandos para el receptor \delta pueden encontrar por consiguiente uso potencial como analgésicos, y/o como agentes antihipertensivos. Se ha demostrado también que los ligandos para el receptor \delta poseen actividades inmunomoduladoras.
La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores de opioides (\mu, \delta, y \kappa) está actualmente bien establecida y los tres se aprecian claramente tanto en el sistema nervioso central como en el periférico de muchas especies, con inclusión del hombre. Se ha observado analgesia en diversos modelos animales cuando se ha activado uno o más de estos receptores.
Con pocas excepciones, los ligandos \delta selectivos de opioides disponibles actualmente son de naturaleza peptídica y resultan inadecuados para administración por rutas sistémicas. Un ejemplo de un agonista \delta no peptídico es SNC80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), pp. 359-366 (1995)). Sin embargo, existe todavía necesidad de agonistas \delta selectivos que tengan no sólo selectividad mejorada, sino también un perfil de efectos secundarios mejorado.
Así pues, el problema subyacente en la presente invención fue encontrar nuevos analgésicos que tengan efectos analgésicos mejorados, pero también con un perfil de efectos secundarios mejorado con respecto a los agonistas \mu actuales, y que tengan además eficacia sistémica mejorada.
Los analgésicos que se han identificado y existen en la técnica anterior presentan muchas desventajas en el sentido de que adolecen de farmacocinética deficiente y no son analgésicos cuando se administran por rutas sistémicas. Asimismo, se ha documentado que los compuestos agonistas \delta preferidos, descritos en la técnica anterior, presentan efectos convulsivos importantes cuando se administran por vía sistémica.
Se ha encontrado ahora que ciertos compuestos no descritos específicamente, pero incluidos dentro del alcance de los documentos WO 98/28270 y WO 97/23466 (cuyas estructuras genéricas se muestran a continuación), exhiben propiedades agonistas \delta y potencia in vivo sorprendentemente mejoradas con relación a los compuestos descritos en los documentos WO 98/28270 y WO 97/23466, cuando se administran sistémicamente. Los compuestos de la presente invención exhiben niveles incrementados importantes e inesperados de agonismo del receptor delta y estabilidad metabólica.
1
Sumario de la invención
Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente invención se definen por la fórmula I
2
en la cual
R^{1} se selecciona de
(i)
fenilo;
(ii)
piridinilo
3
(iii)
tiofenilo
4
(iv)
furanilo
5
(v)
imidazolilo
6
(vi)
triazolilo
7
donde cada anillo de fenilo R^{1} y cada anillo heteroaromático R^{1} puede estar sustituido opcional e independientemente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo, y yodo. Las sustituciones en el anillo de fenilo y en el anillo heteroaromático pueden tener lugar en cualquier posición de dichos sistemas de anillo.
Dentro del alcance de la invención, se encuentran también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, así como isómeros de los mismos.
Cuando el anillo de fenilo y el o los anillos hetero-aromáticos están sustituidos, los sustituyentes preferidos se seleccionan de uno cualquiera de CF_{3}, metilo, yodo, bromo, fluoro y cloro.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula I están presentes como el enantiómero (+) o como el enantiómero (-).
Por "isómeros" deben entenderse compuestos de la fórmula I, que difieren por la posición de su grupo funcional y/o su orientación. Por "orientación" deben entenderse estereoisómeros, diastereoisómeros, regioisómeros y enantiómeros.
Los nuevos compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversas condiciones dolorosas tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de cáncer, dolor causado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Esta lista no debe interpretarse, sin embargo, como exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, tales como artritis, para injertos de piel, trasplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades del colágeno, diversas alergias, para uso como agentes anti-tumorales y como agentes anti-víricos.
Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad en cuyo paradigma está presente o implicada degeneración o disfunción de receptores de opioides. Esto puede implicar el uso de versiones de los compuestos de la invención marcadas isotópicamente en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de producción de imagen tales como tomografía de emisión de positrones (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, ansiedad, incontinencia urinaria, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastro-intestinales, lesión medular y adición a drogas, con inclusión del tratamiento del abuso de alcohol, nicotina, opioides y otros fármacos, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como agente analgésico para uso durante anestesia general y cuidado monitorizado de la anestesia. A menudo se utilizan combinaciones de agentes con propiedades diferentes para conseguir un balance de efectos necesario para mantener el estado anestésico (v.g. amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). En esta combinación están incluidos anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
Asimismo, se encuentra dentro del alcance de la invención el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un individuo que padece cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente, por el cual una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I anterior se administra a un paciente que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.
Se incluye también dentro del alcance de la presente invención cualquier compuesto intermedio nuevo como se describe en el Esquema I más adelante en esta memoria, útil en la síntesis de compuestos de la fórmula I anterior.
Métodos de preparación
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar siguiendo el procedimiento de síntesis descrito a continuación en el Esquema I. Este procedimiento conocido se describe en Katritsky, A.R., Lan, X. Chem. Soc. Rev., pp. 363-373 (1994), que se incorpora en la presente memoria por referencia.
\newpage
Esquema I
8
P = un grupo protector tal como Bn, Boc, CBz
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl, Br, OMs, OTs, I
R^{1} = como se define en la fórmula (I) anterior
Ejemplos
La invención se describirá a continuación con mayor detalle por los ejemplos siguientes, que no deben interpretarse como limitantes de la invención.
Los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1-3 se prepararon siguiendo el procedimiento de síntesis descrito a continuación en el Esquema I.
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Esquema I
9
Ejemplo 1 Preparación de dihidrocloruro de 4-[(4-bencil-1-piperazin-il)(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 6) i) Preparación de trifluorometanosulfonato de 2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilo (compuesto 1)
Se disolvieron 2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ol (19 g, 0,11 mol) y piridina (18 ml, 0,23 mol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Se añadió gota a gota anhídrido tríflico (23 ml, 0,14 mol). Después de agitar 1 h a 25ºC, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl (aq), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío.
Rendimiento, 32 g (96%) de compuesto 1, que no precisó purificación sino que se utilizó directamente en el paso siguiente.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,50 (s, 6H), 3,09 (s, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), MS (EI) m/e 296, 163, 135, 107.
(ii) Preparación de 2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-carboxilato de metilo (compuesto 2)
El compuesto 1 preparado arriba en el paso anterior (32 g, 0,11 mol) se disolvió en DMSO (200 ml), MeOH (100 ml) y Et_{3}N (34 ml, 0,25 mol). Se pasó monóxido de carbono a través de la solución durante 2-3 min, se añadieron a continuación acetato de paladio (0,24 g) y dppf (1,1 g) y la mezcla se calentó a 70ºC en atmósfera de CO. Después de 4 h, se añadieron cantidades adicionales de acetato de paladio (0,10 g) y dppf (0,50 g). Después de 12 h, se añadieron EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó con HCl (aq), salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía sobre sílice (0-20% EtOAc en heptano) dio 12 g (52%) de compuesto 2.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,52 (s, 6H), 3,00 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,70 (m, 1H). MS (EI) m/e 206, 174, 159, 146, 131.
(iii) Preparación de 2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-carbaldehído (compuesto 3)
Se disolvió el compuesto 2 (5,0 g, 24 mmol) en tolueno (100 ml) y se añadió DIBAL en tolueno (33 ml, 1,5M, 50 mmol) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 30 min, la reacción se terminó por adición de HCl (aq), y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se añadió en porciones dicromato de piridinio (PDC) finamente molido (11 g, 29 mmol). La mezcla se calentó a 40ºC y se añadieron porciones de PDC (1 g) hasta que la reacción fue completa. Por dilución con heptano, filtración a través de sílice y evaporación, se obtuvo un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre sílice (0-20% EtOAc en heptano) para dar el compuesto 3 (3,3 g, 19 mmol, 67% a partir del compuesto 2.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,54 (s, 6H), 3,03 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 10,22 (s, 1H). MS (EI) m/e 176, 161, 147, 130.
(iv) & (v) Preparación de 4-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)(hidroxi)metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 4) y 4-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-(1-piperazinil)metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 5)
Se disolvió N,N-dietil-4-yodobenzamida (compuesto I) (14 g, 47 mmol) en THF (150 ml) y se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota n-BuLi (21 ml, solución 2,2M en hexano, 47 mmol). Se continuó la agitación durante 30 min a -78ºC. El aldehído (compuesto 3) (4,1 g, 24 mmol) se añadió gota a gota disuelto en THF (2 ml). Se añadió NH_{4}Cl (aq) después de 30 min. Después de concentración a vacío, extracción con EtOAc/agua, secado (MgSO_{4}) y evaporación de la fase orgánica, el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para dar (compuesto 4) (6,1 g, 17 mmol). Después de tratamiento con SOCl_{2} (1,5 ml, 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (200 ml) a 0 hasta 25ºC durante 1 h, se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en MeCN (100 ml) y se hizo reaccionar con piperazina (5,8 g, 68 mmol) a 80ºC durante 12 h. Después de concentración a vacío y cromatografía sobre sílice (0 a 15% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, con 1% de NH_{4}OH) se obtuvo (compuesto 5) (4,9 g, 11 mmol). El dihidrocloruro se preparó con HCl (aq) y liofilización; p.f. 130-40ºC (sal di-HCl).
IR (KBr, \nu_{max}) 2982, 2722, 2481, 1628, 1450, 1371, 1292, 1140.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD) \delta 1,1, 1,2 (2m, 6H), 1,36, 1,43 (2s, 6H), 2,72 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 3,5 (m, 2H), 4,8 (s, 1H), 6,74-7,60 (m, 7H). Análisis (C_{26}H_{35}N_{3}O_{2}) C, H, N.
(vi) Preparación del compuesto del título, dihidrocloruro de 4-[(4-bencil-1-piperazinil)(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)metil]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 6)
Se disolvieron compuesto 5 (0,62 g, 1,5 mmol) y tri-etilamina (0,41 ml, 2,9 mmol) en MeCN (5 ml) y se hicieron reaccionar con bromuro de bencilo (0,17 ml, 1,5 mmol) a 25ºC. Después de 2 h, se añadió una segunda porción de bromuro de bencilo, y después de 4 h se terminó la reacción por concentración a vacío y cromatografía sobre sílice (0 a 10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título 6 (0,49 g, 0,95 mmol). Se preparó el dihidrocloruro con HCl (aq) y liofilización. MS (ES) 512,08 (MH+).
IR (NaCl, amina libre, \nu_{max}) 2969, 2806, 2360, 1630, 1451, 1368, 1289, 1135 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, amina libre) \delta 1,1, 1,2 (2m, 6H, Me de amida), 1,36, 1,46 (2s, 6H, Me2C), 2,5 (m, 8H, H de piperazina), 2,92 (m, 2H, ArCH2), 3,2, 3,5 (2m, CH2 de amida), 3,51 (s, 2H, ArCH2N), 4,62 (s, 1H, Ar2CH), 6,72-7,52 (m, 7H, Ar-H).
Anál. (C_{33}H_{41}N_{3}O_{2} x 3,4HCl) C; H; N: calculado, 6,61; encontrado, 7,19.
Ejemplo 2 Preparación de dihidrocloruro de 4-{(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)[4-(4-yodobencil)-1-piperazinil]- metil}-N,N-dietilbenzamida (compuesto 7)
Procedimiento como para el compuesto 6. El compuesto 5 (0,12 g, 0,29 mmol) se hizo reaccionar con bromuro de 4-yodobencilo (96 mg, 0,32 mmol) durante 48 h para dar el compuesto del título 7 (56 mg, 88 \mumol).
MS (ES) 638,24 (MH+). IR (NaCl, amina libre, \nu_{max}) 2969, 2810, 1630, 1451, 1288, 1135, 1007 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, amina libre) \delta 1,1, 1,2 (2m, 6H, Me de amida), 1,36, 1,45 (2s, 6H, Me2C), 2,4 (m, 8H, H de piperazina), 2,94 (m, 2H, ArCH2), 3,2, 3,5 (2m, CH2 de amida), 3,43 (s, 2H, ArCH2N), 4,62 (s, 1H, Ar2CH), 6,73 (m, 1H, Ar-H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H, ArH), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH). Anál. (C_{26}H_{37}Cl_{2}N_{3}O_{2}) C, H, N.
Ejemplo 3 Preparación de dihidrocloruro de 4-{(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)[4-(3-piridinilmetil)-1-piper-azinil]metil}-N,N-dietilbenzamida (compuesto 8)
Se disolvió compuesto 5 (0,20 g, 0,47 mmol) en MeOH (2 ml) con 3-piridina-carboxaldehído (90 \mul, 0,95 mmol) y HOAc (3 \mul, 50 \mumol). Se añadió cianoborohidruro de sodio (60 mg, 0,95 mmol) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 48 h a 25ºC. La reacción se acabó por concentración a vacío, extracción (CH_{2}Cl_{2}/K_{2}CO_{3} (aq)) y cromatografía sobre sílice (0 a 10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título 8 (82 mg, 0,16 mmol). Se preparó el dihidrocloruro con HCl (aq) y liofilización.
MS 513,25 (MH+). IR (NaCl, amina libre, \nu_{max}) 2970, 2808, 2360, 1631, 1452, 1425, 1290, 1135, 1096, 1009 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, amina libre) \delta 1,1, 1,2 (2m, 6H, Me de amida), 1,36, 1,46 (2s, 6H, Me2C), 2,5 (m, 8H, H de piperazina), 2,94 (m, 2H, ArCH2), 3,2, 3,5 (2m, CH2 de amida), 3,51 (s, 2H, ArCH2N), 4,64 (s, 1H, Ar2CH), 6,72-7,66 (m, 9H, Ar-H), 8,44-8,54 (m, 2H, Ar-H).
Anál. (C_{32}H_{42}Cl_{2}N_{4}O_{2}) C, H, N.
Ejemplo 4 Preparación de ditrifuroacetato de 4-{(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)[4-(2-piridinilmetil)-1-piperazin-il]metil}-N,N-dietilbenzamida (compuesto 9)
10
Se preparó el compuesto del título 9 disolviendo el compuesto 5 (0,45 g, 0,98 mmol) en MeOH (10 ml) con 2-piridina-carboxaldehído (110 \mul, 1,18 mmol) y HOAc (3 \mul, 50 \mumol). Se añadió cianoborohidruro de sodio (70 mg, 1,18 mmol) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 48 h a 25ºC. La reacción se acabó por concentración a vacío, extracción (CH_{2}Cl_{2}/K_{2}CO_{3} (aq)) y cromatografía por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título 9, 461 mg (63%).
MS (513,04), (MH+).
Composiciones farmacéuticas
Los nuevos compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse por vía oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
Una ruta de administración preferida es por vía oral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación dependerá de la ruta de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores considerados normalmente por el médico que atiende al mismo, cuando se determinan el régimen individual y el nivel de dosificación como los más apropiados para un paciente particular.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, vehículos inertes y farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes, o agentes de desintegración de tabletas; el mismo puede ser también un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se encuentra en mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo está mezclado con el vehículo que tiene las propiedades aglomerantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados.
Para la preparación de composiciones de supositorios, una cera de punto de fusión bajo tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao se funde primeramente y el ingrediente activo se dispersa en ella mediante, por ejemplo, agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar común, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil-celulosa, carboximetil-celulosa sódica, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, etcétera.
Sales farmacéuticamente aceptables son acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietioduro, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas son los hidrocloruros y bitartratos. Las sales hidrocloruro son particularmente preferidas.
El término composición tiene por objeto incluir la formulación del componente activo con material encapsulante tal como un vehículo que proporciona una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que está por consiguiente en asociación con él. Análogamente, se incluyen sellos.
Tabletas, polvos, sellos, y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.
Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Agua estéril o soluciones agua-propilenglicol de los compuestos activos pueden mencionarse como ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas pueden formularse también disueltas en solución acuosa de polietilenglicol.
Pueden prepararse soluciones acuosas para administración oral por disolución del componente activo en agua y adición de colorantes, agentes saborizantes, estabilizadores, y agentes espesantes adecuados en caso deseado. Pueden prepararse suspensiones acuosas para uso oral por dispersión en agua del componente activo finamente dividido junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas se encuentran en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la composición está dividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, tabletas o cápsulas empaquetadas, y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, sello, o tableta propiamente dicha, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas.
Evaluación biológica Modelo in vitro Cultivo de células
Células 293S humanas que expresaban los receptores humanos clonados \mu, \delta, y \kappa y resistencia a la neomicina se cultivaron en suspensión a 37ºC y con 5% de CO_{2} en matraces de sacudidas que contenían DMEM exento de calcio, 10% FBS, 5% BCS, 0,1% de Pluronic F-68, y 600 \mug/ml de geneticina.
Preparación de membrana
Se redujeron las células a un sedimento y se resuspendieron en tampón de lisis (Tris 50 mM, pH 7,0, EDTA 2,5 mM, con PMSF añadido inmediatamente antes de la utilización hasta 0,1 mM a partir de un stock 0,1M en etanol), se incubaron en hielo durante 15 min, y se homogeneizaron luego con un Polytron durante 30 s. La suspensión se centrifugó a 1000 g (max) durante 10 min a 4ºC. El sobrenadante se recogió en hielo y los pelets se resuspendieron y centrifugaron como anteriormente. Los sobrenadantes de ambas centrifugaciones se reunieron y se centrifugaron a 46.000 g (max) durante 30 min. Los sedimentos se resuspendieron en tampón Tris frío (Tris 50 mM/Cl, pH 7,0) y se centrifugaron nuevamente. Los sedimentos finales se resuspendieron en tampón de membranas (Tris 50 mM, sacarosa 0,32M, pH 7,0). Partes alícuotas (de 1 ml) en tubos de polipropileno se congelaron en hielo seco/etanol y se guardaron a -70ºC hasta su utilización. Las concentraciones de proteína se determinaron por un ensayo de Lowry modificado con SDS.
Ensayos de fijación
Las membranas se descongelaron a 37ºC, se enfriaron en hielo, se pasaron 3 veces a través de una aguja de calibre 25, y se diluyeron en tampón de fijación (Tris 50 mM, MgCl_{2}3 mM, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, que se guardó a 4ºC después de filtración a través de un filtro de 0,22 m, y al cual se habían añadido recientemente 5 \mug/ml de aprotinina, bestatina 10 \muM, diprotina A 10 \muM, sin adición de DTT). Se añadieron partes alícuotas de 100 \mul (para \mug de proteína, véase Tabla 1) a tubos de polipropileno de 12 x 75 mm enfriados en hielo, que contenían 100 \mul del radioligando apropiado (véase Tabla 1) y 100 \mul de péptidos de ensayo a diversas concentraciones. Se determinaron la fijación total (TB) e inespecífica (NS) en ausencia y presencia de naloxona 10 \muM, respectivamente. Los tubos se agitaron tumultuosamente y se incubaron a 25ºC durante 60-75 min, después de cuyo tiempo los contenidos se filtraron rápidamente a vacío y se lavaron con aproximadamente 12 ml/tubo de tampón de lavado enfriado en hielo (Tris 50 mM, pH 7,0, MgCl_{2} 3 mM) a través de filtros GF/B (Whatman) impregnados previamente durante al menos 2 h en polietilenimina al 0,1%. La radiactividad (dpm) retenida en los filtros se midió con un contador beta después de impregnación de los filtros durante al menos 12 h en miniviales que contenían 6-7 ml de fluido de centelleo. Si el ensayo se dispone en placas de pocillos profundos de 96 huecos, la filtración se realiza sobre unifiltros de 96 huecos impregnados con PEI, los cuales se lavaron con 3 x 1 ml de tampón de lavado, y se secaron en una estufa a 55ºC durante 2 h. Las placas de filtración se contaron en un instrumento TopCount (Packard) después de añadir 50 \mul de fluido de centelleo MS-20/pocillo.
Análisis de los datos
La fijación específica (SB) se calculó como TB - NS, y la SB en presencia de varios péptidos de ensayo se expresó como porcentaje de la SB del control. Los valores de CI_{50} y el coeficiente de Hill (n_{H}) para los ligandos en el desplazamiento del radioligando fijado específicamente se calcularon a partir de gráficas logit de programas de ajuste de curvas tales como Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot, o ReceptorFit. Los valores K_{i} se calcularon a partir de la ecuación de Cheng-Prussoff. Los valores medios \pm SEM de CI_{50}, K_{i} y n_{H} se consignaron para los ligandos ensayados en al menos tres curvas de desplazamiento. Los datos biológicos se consignan a continuación en la Tabla 1.
TABLA 1
11
Experimentos de saturación de receptores
Se determinaron los valores K\delta de los radioligandos realizando los ensayos de fijación sobre membranas celulares con los radioligandos apropiados a concentraciones comprendidas entre 0,2 y 5 veces el valor K\delta estimado (hasta 10 veces si son factibles las cantidades de radioligando requeridas). La fijación específica de radioligando se expresó como pmol/mg de proteína de membrana. Se obtuvieron los valores K\delta y B_{max} de los experimentos individuales a partir de ajustes no lineales de radioligando fijado específicamente (B) frente a nM de radioligando libre (F) de los individuos de acuerdo con un modelo de un solo sitio.
Determinación de la mecano-alodinia utilizando el ensayo de Von Frey
El ensayo se realizó entre las 08:00 y las 16:00 h utilizando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Se pusieron ratas en jaulas de Plexiglás encima de un fondo de tela metálica que dejaba acceso a la zarpa, y se dejó que se habituaran durante 10-15 min. El área ensayada fue la zona medio-plantar de la zarpa posterior izquierda, evitando la planta del pie acolchada, menos sensible. La zarpa se tocó con una serie de 8 pelos de Von Prey con rigidez que aumentaba logarítmicamente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 y 15,14 gramos; Stoelting, Ill., EE.UU.). El pelo de Von Frey se aplicó desde por debajo del fondo de malla perpendicularmente a la superficie plantar con fuerza suficiente para causar una ligera flexión contra la zarpa, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la zarpa se retiraba bruscamente. Un estremecimiento inmediatamente después de la retirada del pelo se consideró también como respuesta positiva. La ambulación se consideró respuesta ambigua, y en tales casos se repitió el estímulo.
Protocolo de ensayo
Los animales se ensayaron el día 1 después de la operación en el caso del grupo tratado con FCA. Se determinó el umbral de retirada del 50% utilizando el método arriba-abajo de Dixon (1980). El ensayo se inició con el pelo de 2,04 g, en el centro de la serie. Los estímulos de presentaron en todos los casos de manera consecutiva, en sentido creciente o decreciente. En ausencia de una respuesta de retirada de la zarpa al pelo seleccionado inicialmente, se presentó un estímulo más fuerte; en el caso de retirada de la zarpa, se eligió el estímulo más débil siguiente. El cálculo óptimo del umbral por este método requiere 6 respuestas en la proximidad inmediata del umbral del 50%, y el recuento de estas 6 respuestas comenzó cuando se produjo el primer cambio de respuesta, es decir cuando se cruzó el umbral por primera vez. En los casos en que los umbrales caían fuera del rango de estímulos, se asignaron respectivamente valores de 15,14 (sensibilidad normal) o 0,41 (alodinia máxima). Se tabuló el patrón resultante de respuestas positivas y negativas utilizando la convención, X = ausencia de retirada; O = retirada, y el umbral de retirada del 50% se interpoló utilizando la fórmula:
Umbral \ 50% \ g = 10^{(Xf+k}\delta^{)}/10.000
donde Xf = valor del último pelo de von Frey utilizado (unidades logarítmicas); k = valor tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas positivas/negativas; y \delta = diferencia media entre estímulos (unidades logarítmicas). En este caso, \delta = 0,224.
Los umbrales de von Frey se convirtieron en porcentaje de efecto máximo posible (% MPE), de acuerdo con Chaplan et al. 1994. Se utilizó la ecuación siguiente para calcular % MPE:
% MPE = \frac{\text{Umbral tratado con fármaco (g) - umbral de alodinia (g)}}{\text{Umbral de control (g) - umbral de alodinia (g)}} \ x \ 100
Administración de la sustancia de ensayo
Se inyectaron ratas (por vía subcutánea, intraperitoneal, u oral) con una sustancia de ensayo antes del ensayo de von Frey, modificándose el tiempo entre la administración del compuesto de ensayo y el ensayo de von Frey dependiendo de la naturaleza del compuesto de ensayo.
Ensayo de contorsiones
El ácido acético producirá contracciones abdominales cuando se administra intraperitonealmente a los ratones. Éstos extenderán entonces su cuerpo en un patrón típico. Cuando se administran fármacos analgésicos, el movimiento descrito se observa menos frecuentemente y el fármaco se selecciona como un buen candidato potencial.
Se considera un reflejo de contorsión completo y típico únicamente cuando están presentes los elementos siguientes: el animal no está en movimiento; la parte inferior del lomo está ligeramente deprimida; y puede observarse el aspecto plantar de ambas zarpas.
(i) Preparación de las soluciones
Ácido acético (AcOH): Se añaden 120 \mul de ácido acético a 19,88 ml de agua destilada a fin de obtener un volumen final de 20 ml con una concentración final de 0,6% AcOH. La solución se mezcla luego (tumultuosamente) y está lista para inyección.
Compuesto (fármaco): Cada compuesto se prepara y disuelve en el vehículo más adecuado de acuerdo con procedimientos estándar.
(ii) Administración de las soluciones
El compuesto (fármaco) se administra por vía oral, intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.) o intravenosa (i.v.)) a 10 ml/kg (considerando el peso corporal medio de los ratones) 20, 30 ó 40 minutos (de acuerdo con la clase de compuesto y sus características) antes del ensayo. Cuando el compuesto se suministra por vía central: intraventricularmente (i.c.v.) o intratecalmente (i.t.) se administra un volumen de 5 \mul.
El AcOH se administra por vía intraperitoneal (i.p.) en dos sitios a 10 ml/kg (considerando el peso corporal medio de los ratones) inmediatamente antes del ensayo.
(iii) Ensayo
El animal (ratón) se observa durante un periodo de 20 minutos y se anotan y recogen el número de ocasiones reflejo de contorsión) al final del experimento. Los ratones se mantienen en jaulas individuales del tipo de "caja de zapatos" con camas de contacto. Se observan usualmente un total de 4 ratones al mismo tiempo: un animal de control y tres dosis de fármaco.

Claims (15)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I
12
en la cual
R^{1} se selecciona de
(i)
fenilo;
(ii)
piridinilo;
(iii)
tienilo;
(iv)
furilo;
(v)
imidazolilo, y
(vi)
triazolilo,
en donde cada anillo de fenilo R^{1} y cada anillo heteroaromático R^{1} puede estar sustituido opcional e independientemente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo, y yodo, en donde las sustituciones en el anillo de fenilo y en el anillo heteroaromático pueden tener lugar en cualquier posición en dichos sistemas de anillo;
así como sus sales e isómeros farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el o los sustituyentes opcionales en el anillo aromático o el o los anillos heteroaromáticos se seleccionan de uno cualquiera de NO_{2}, isobutilo, CF_{3}, metoxi, metilo, o cloro.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, seleccionado de uno cualquiera de
\bullet
dihidrocloruro de 4-[(4-bencil-1-piperazinil)-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-metil]-N,N- dietilbenzamida (compuesto 6);
\bullet
dihidrocloruro de 4-{(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)[4-(4-yodobencil)-1-piper-azinil]metil}-N,N-dietilbenzamida (compuesto 7);
\bullet
dihidrocloruro de 4-{(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)[4-(3-piridinilmetil)-1-piperazinil]metil}-N,N-dietilbenzamida (compuesto 8); y
\bullet
ditrifluoroacetato de 4-{(2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)[4-(2-piridinilmetil)-1-piperazinil] metil}-N,N-dietilbenzamida (compuesto 9).
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, compuesto que está presente como el enantiómero (+).
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, compuesto que está presente como el enantiómero (-).
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de sus sales hidrocloruro, sulfato, tartrato o citrato.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en terapia.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual la terapia consiste en tratamiento del dolor.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual la terapia está dirigida a trastornos gastrointestinales.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual la terapia está dirigida a lesiones medulares.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual la terapia está dirigida a trastornos del sistema nervioso simpático.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del dolor.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de lesiones medulares.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula de acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente activo, junto con un vehículo farmacológica y farmacéuticamente aceptable.
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