CZ20022124A3 - Nové sloučeniny - Google Patents
Nové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022124A3 CZ20022124A3 CZ20022124A CZ20022124A CZ20022124A3 CZ 20022124 A3 CZ20022124 A3 CZ 20022124A3 CZ 20022124 A CZ20022124 A CZ 20022124A CZ 20022124 A CZ20022124 A CZ 20022124A CZ 20022124 A3 CZ20022124 A3 CZ 20022124A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- benzofuran
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- -1 nitro, isobutyl Chemical group 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 claims 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 4
- QSMSPUHBHSAIOD-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl)-[4-(pyridin-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]methyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=2OC(C)(C)CC=2C=CC=1)N1CCN(CC=2N=CC=CC=2)CC1 QSMSPUHBHSAIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006483 4-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1I)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- JLNGEXDJAQASHD-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 JLNGEXDJAQASHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- DOIULWAXABFBTR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-benzylpiperazin-1-yl)-(2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl)methyl]-n,n-diethylbenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=2OC(C)(C)CC=2C=CC=1)N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 DOIULWAXABFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ZHNWKVZERMDYBZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl)-hydroxymethyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(O)C1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 ZHNWKVZERMDYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZXZQADALRDJRJB-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C2OC(C)(C)CC2=C1 ZXZQADALRDJRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N (2S,3S)-2-[[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-1-oxopentyl]-2-pyrrolidinyl]-oxomethyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(I)C=C1 BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGPNUBJBMCRQH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2OC(C)(C)CC2=C1 WJGPNUBJBMCRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKYVFOYQUSRQN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C2OC(C)(C)CC2=C1 HGKYVFOYQUSRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGKCOTPJDXSDEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl)-[4-[(4-iodophenyl)methyl]piperazin-1-yl]methyl]-n,n-diethylbenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=2OC(C)(C)CC=2C=CC=1)N1CCN(CC=2C=CC(I)=CC=2)CC1 NGKCOTPJDXSDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWVAUSXZDRQPZ-UMTXDNHDSA-N 4-[(R)-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-prop-2-enyl-1-piperazinyl]-(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide Chemical group C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1[C@H](C=1C=C(OC)C=CC=1)N1[C@@H](C)CN(CC=C)[C@H](C)C1 KQWVAUSXZDRQPZ-UMTXDNHDSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003231 Lowry assay Methods 0.000 description 1
- 238000009013 Lowry's assay Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- CVBTZBQEXQYDPR-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 CVBTZBQEXQYDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
Description
Nové sloučeniny
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin a způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických přípravků obsahujících tyto nové sloučeniny. Nové sloučeniny lze po, užít v terapii, zejména při léčení bolesti.
Dosavadní stav techniky
Receptor δ hraje úlohu v řadě tělesných funkcí, jako jsou systémy krevního oběhu a bolesti. Ligandy pro receptor δ mohou proto nalézt potenciální použití jako analgetika a/nebo jako prostředky proti vysokému krevnímu tlaku. Ukazuje se, že ligandy pro receptor δ vykazují imunomodulační aktivity.
Identifikace alespoň tří různých skupin opioidových receptorů (μ, δ a kapa) je nyní dobře vypracovaná a všechny tři se objevují v centrálních i periferních nervových systémech řady druhů včetně člověka. Analgetické působení lze pozorovat na různých zvířecích modelech, jestliže se aktivuje jeden nebo více z těchto receptorů.
Až na několik výjimek mají v současné době dostupné selektivní opioidové ligandy δ peptidovou povahu a nejsou vhodné pro systémové podávání. Jedním příkladem nepeptidového δ-agonisty je SNC80 [E. J. Bilsky a kol., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), 359-366 (1995)]. Existuje však stále potřeba selektivních δ-agonistů vykazujících nejen zlepšenou selektivitu, avšak též zlepšený profil vedlejších účinků.
Problémem, na kterém se zakládá tento vynález, tedy bylo nalézt nová analgetika vykazující zlepšené analgetické účinky, které však mají též zlepšený profil vedlejších účinků proti současným μ-agonistům a zlepšenou systémovou účinnost.
Dosud identifikovaná a existující analgetika mají řadu nevýhod v tom smyslu, že vykazují nevýhodnou farmakokinetiku a nemají analgetický účinek při podání systémovými cestami. Dříve popsaní δ-agonisté vykazují též význačné křečové účinky při systémovém podání.
Původci tohoto vynálezu nyní zjišťují, že určité sloučeniny, které nejsou specificky popsané, avšak jsou zahrnuté v obsahu publikace WO 98/28270, vykazují překvapivě zlepšené δ-agonistické vlastnosti a účinnost in vivo oproti sloučeninám popsaným ve WO 98/28270 při systémovém podání. Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují významně a neoče.kávaně zvýšené hladiny agonismu receptoru δ a metabolickou stabilitu.
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu se definují obecným vzorcem I
• ·
(I) ve kterém
Rx se volí z následujících Substituentů:
(i) fenylová skupina, (ii) pyridylová skupina
M
(iii) thiofenylová skupina (iv) furanylová skupina
M (v) imidazolylová skupina
NH (vi) triazolylová skupina
O n-nh
kde všechny benzenové kruhy R1 a heteroaromatické kruhy R1 mohou být případně a nezávisle substituované 1,. 2 či 3 substituenty zvolenými z případů C -C alkylová skupina, nitroskupina, skupina CF3, Ci-C6 alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu. Tyto substituce na fel' .· nylovém a heteroaromatickém kruhu mohou nastávat v jakékoliv poloze těchto kruhových systémů.
Do obsahu tohoto vynálezu též patří farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I, stejně tak jako jejich isomery.
Pokud je benzenový kruh a heteroaromatický kruh (kruhy) substituovaný, zvolí se preferované substituenty z případů skupina CFa, methylová skupina, atom jodu, atom bromu, atom fluoru a atom chloru.
V preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ve formě (+)-enantiomeru nebo (-)-enantiomeru.
Pod pojmem isomery rozumíme sloučeniny obecného vzorce I, které se liší polohou své funkční skupiny a/nebo orientací. Orientace znamená stereoisomery, diastereo« <i. isomery, regioisomery a enantiomery.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné v terapii, zejména pro léčení různých bolestivých stavů, jako je chronická bolest, neuropatická bolest, akutní bolest, bolest při rakovině, bolest způsobená revmatickou arthritidou, migréna, bolest vnitřních orgánů atd. Tento seznam by se však neměl považovat za vyčerpávající.
···· ·· ·· · r ·· ·· ¢, · · · · 9 · · · · · «· ·· ·· ·· ·· ····
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné jako imunomodulátory, zejména při autoimunitních chorobách, jako je arthritida, pro potřeby použití kožních štěpů, orgánových transplantátů a pro podobné chirurgické účely, pro onemocnění související s kolagenem, pro různé alergie, pro použití jako protinádorové prostředky a protivirové prostředky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné při chorobných stavech, při kterých se uplatňuje nebo nastává degenerace či dysfunkce opioidových receptorů. Lze též uvažovat použití isotopický značených sloučenin podle tohoto vynálezu v diagnostických způsobech a zobrazovacích aplikacích, jako je positronová emisní tomografie (PET).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lže použít při léčení průjmu, deprese, úzkosti, inkontinence moči, různých mentálních chorob, kašle, edému plic/ různých gastrointestinálních poruch, poškození páteře a návyku na drogy včetně léčení návyku na alkohol, nikotin, opioidy a dalšího zneužívání drog a při poruchách sympatického nervového systému, například pří hypertenzi.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné jako analgetické prostředky při celkové anestézi a monitorované péči ve stavu anestéze. Kombinace prostředků s různými vlastnostmi se často používá pro dosažení rovnováhy účinků potřebných pro udržování stavu anestéze (například amnézie, analgézie, svalová relaxace a uklidnění). Tyto prostředky zahrnují anestetika, hypnotika, anxiolytika, neurosvalové blokátory a opioidy.
V rámci tohoto vynálezu je též použití kterékoliv ze ···· ··
9) 9 ♦ '9 sloučenin podle obecného vzorce I výše pro přípravu léku pro léčení kteréhokoliv z výše diskutovaných stavů.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení pacienta trpícího kterýmikoliv z výše diskutovaných stavů, při kterých se pacientovi, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle obecného vzorce I.
Tento vynález též zahrnuje jakýkoliv nový meziprodukt, který se popisuje ve schématu I níže, použitelný při přípravě sloučenin obecného vzorce I výše.
Způsoby přípravy
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit následujícím syntetickým způsobem popsaným ve schématu I níže. Tento známý způsob se popisuje v práci A. R. Katritsky, X. Lan, Chem. Soc. Rev., 363-373 (1994), která se zde zahrnuje formou odkazu.
···· *ft ·« ftft' ·· ·· ·, · · ft··'·· · » · · • · , · · ··· · · · • · · · · · · · ft ft · • ft ·· ftft ·· ftft ····
Schéma I
P = chránící skupina, jako je Bn, Boc, CBz
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl,'Br, OMs, OTs, I
R1 = podle definice v obecném vzorci I výše
4444 44 ·
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález se dále popisuje podrobněji pomocí následujících příkladů, které nelze uvažovat v tom smyslu, že by omezovaly jeho obsah.
Sloučeniny podle příkladů 1 až 3 se připraví následujícím způsobem přípravy popsaným ve schématu 1 níže.
Schéma 1
(8) ···· «· ’ «· ·
0
Příklad 1
Příprava dihydrochloridu 4- [ (4-benzyl-l-piperazinyl) (2,2-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)methyl] -N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 6) (í) Příprava 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl-trifluormethansulfonátu (sloučenina 1)
2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-ol (19 g,
0,11 mol) a pyridin (18 ml, 0,23 mol) se rozpustí v dichlormethanu při teplotě 0 °C. Přidá se po kapkách anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (23 ml, 0,14 mol). Po míchání po dobu 1 h při teplotě 25 °C se směs zředí dichlorethanem a promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Výtěžek je 32 g (96 %) sloučeniny 1, která nevyžaduje, purifikaci a používá se přímo v následujícím kroku.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13): δ 1,50 (S, 6H), 3,09 (s, 2H) , 6,81 (m, ÍH), 7,03 (m, 1H) ,
7,11 (m, ÍH).
Hmotnostní spektrometrie (El) m/e 296, 163, 135, 107.
(ii) Příprava methyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-karboxylátu (sloučenina 2)
Sloučenina 1 připravená v předchozím kroku výše (32 g, 0,11 mol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (200 ml), methanolu (100 ml) a triethylaminu (34 ml, 0,25 mol). Roztok se promývá oxidem uhelnatým po dobu 2 až 3 min, poté se přidá 0,24 g octanu palladnatého a 1,1 g dppf a směs se zahřívá na teplotu 70 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého. Po 4 h se • · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ······ přidá další octan palladnatý (0,10 g) a dppf (0,50 g). Po 12 h se přidá ethyl-acetát a voda a organická fáze se promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografie na silikagelu (směsí 0 až 20 % ethyl-acetátu v heptanu) poskytuje 12 g (52 %) sloučeniny 2.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13): δ 1,52 (S, 6H) , 3,00 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,70 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie (El) m/e 206, 174, 159, 146,
131.· (iii) Příprava 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-karbaldehydu (sloučenina 3)
Sloučenina 2 (5,0 g, 24 mmol) se rozpustí v toluenu (100 ml) a při teplotě -78 °C se pod atmosférou dusíku přidá DIBAL v toluenu (33 ml, 1,5 Μ, 50 mmol). Po 30 min se přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a po dílech se přidává jemně rozdrcený pyridinium-dichromát (PDC) (11 g, 29 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 40 °C a do ukončení reakce se přidávají podíly pyridinium-dichromátu (1 g). Zředění heptanem, filtrace silikagelem a odpaření poskytuje surový produkt, který se purifikuje chromatografií na silikagelu (směsí 0 až 20 % ethyl-acetátu v heptanu) s obdržením sloučeniny 3 (3,3 g, 19 mmol, 67 % ze sloučeniny 2).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDCl^): Ó 1,54 (s, 6H) , 3,03 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,58 (m, . 44 ► 4 4 I • 4 44
4444 44
4
44
1H), 10,22 (S, 1H).
Hmotnostní spektrometrie (El) m/e 176,' 161, 147, 130.
(iv) a (v) Příprava 4-[(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)(hydroxy)methyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 4) a 4-[(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)(1-piperazinyl)methyl]-Ν,Ν-diethylbenzamidu (sloučenina 5)
N'N-Diethyl-4-jodbenzamid (sloučenina 1) (14 g, 47 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (150 ml) a ochladí na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Po kapkách se přidává n-butyllithium (21 ml, 2,2 M roztok v hexanu, 47 mmol). Míchání pokračuje po dobu 30 min při teplotě -78 °C. Aldehyd (sloučenina 3) (4,1 g, 24 mmol) se přidává po kapkách rozpuštěný v tetrahydrofuranu (2 ml) . Po 30 min se přidá vodný roztok chloridu amonného. Po odpaření ve vakuu, extrakci směsí ethyl-acetát/voda, - vysušení síranem hořečnatým a odpaření organické fáze se zbytek purifikuje chromatografií na silikagelu s obdržením sloučeniny 4* (6,1 g, 17 mmol). Po zpracování thionylchloridem (1,5 ml, 20 mmol) v suchém dichlormethanu (200 ml) při teplotě 0 až 25 °C v průběhu 1 h se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (100 ml) a ponechá reagovat s piperazinem (5,8 g, 68 mmol) při teplotě 80 °C po dobu 12 h. Po odpaření ve vakuu a chromatografií na silikagelu (směsí 0 až 15 % methanolu v dichlormethanu s 1 % hydroxidu amonného) se obdrží sloučenina 5 (4,9 g, 11 mmol). Dihydrochlorid se připraví vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a lyofilizaci. Teplota tání je 130 až 140 °C (dihydrochlorid).
Infračervená spektrometrie (KBr, max. kmitočet):
2982, 2722, 2481, 1628, 145, 1371, 1292, 1140.
ť.
·* >0 »0 • 0 · 0 · · 0 0 *
0··· · · · ♦ 00 · · ··· · 0 • * · 0 · • » • ·
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CD^OD): δ 1,1,
1,2 (2m, 6H), 1,36, 1,43 (2s, 6H), 2,72 (m, 4H) , 2,95 (m,
2H), 3,25 (m, 6H), 3,5 (m, 2H), 4,8 (s, 1H), 6,74-7,60 (m, 7H) .
Elementární analýza: (C2SH3SN3O3) C, Η, N.
(iv) Příprava dihydrochloridu 4-[(4-benzyl-1-piperazinyl)(2,2-dímethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)methyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 6)
Sloučenina 6 (0,62 g, 1,5 mmol) a triethylamin (0,41 ml, 2,9 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (5 ml) a ponechá se reagovat s benzylbromidem (0,17 ml, 1,5 mmol) při teplotě 25 °C. Po 2 h se přidá další podíl benzylbromidu a po 4 h se reakční směs zpracuje odpařením ve vakuu a chromatografií na silikagelu (směsí 0 až 10 % methanolu v dichlormethanu) ‘ s obdržením sloučeniny 6 podle nadpisu (0,49 g, 0,95 mmol). Dihydrochlorid se připraví vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a lyofilizací.
Hmotnostní spektrometrie (ES): 512,08 (MH*).
Infračervená spektrometrie (NaCl, volný amin, max. kmitočet): 2969, 2806, 2360, 1630, 1451, 1368, 1289, 1135 cm“1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, volný amin): δ 1,1, 1,2 (2m, 6H, amid-Me), 1,36, 1,46 (2s, 6H,
Me C), 2,5 (m, 8H, piperazin-H), 2,92 (m, 2H, ArCH ), 3,2, λ 2
3,5 (2m, amÍd-CH2), 3,51 (s, 2H, ArCH2N), 4,62 (s, 1H,
Ar2CH), 6,72-7,52 (m, 7H, Ar-H).
·»*<· 0* ** ·* ·· • 9 9 ' 0 ·9 9 · 0 9 · • β · · · ·« · · . *
9( 0 0· 00 '0 *0 9 0 • ·· 0 » · ♦ » · · « (9 ·· 9« 99 «0 0*0·
Elementární analýza: výpočet pro C3 H N302 . 3,4 HCI (%) - C, Η, N 6,61, nalezená hodnota (%) - 7,19.
Příklad 2
Příprava dihydrochloridu 4-{(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl) [4-(4-jodbenzyl)-1-piperazinyl]methyl}-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 7)
Způsob provedení je stejný jako v případu sloučeniny 6. Sloučenina 5 (0,12 g, 0,29 mmol) reaguje s 4-jodbenzylbromidem (96 mg, 0,32 mmol) v průběhu 48 h s obdržením sloučeniny 7 podle nadpisu (56 mg, 88 μπιοί) .
Hmotnostní spektrometrie (ES): 638,24 (MH*).
Infračervená spektrometrie (NaCI, volný amin, max. kmitočet): 2969, 2810, 1630, 1451, 12.88, 1135, 1007 cm’1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, volný amin): δ 1,1, 1,2 (2m, 6H, amid-Me), 1,36, 1,46 (2s, 6H, Me^C), 2,4 (m, 8H, piperazin-H), 2,94 (m, 2H, ArCH2), 3,2,
3,5 (2m, amid-CH2), 3,43 (s, 2H, ArCH2N), 4,62 (s, 1H,
Ar2CH), 6,73 (m, 1H, Ar-H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH), 7,05 <d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H,
ArH), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,48 (d, J = 8,0 Hz,
2H, ArH), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH).
Elementární analýza: (C2sH3vC12N3O2) C, Η, N.
Příklad 3 ····
Příprava dihydrochloridu 4-{ (2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) [4-(3-pyridylmethyl)-1-piperazinyl] methyl}-Ν,Ν-diethylbenzamidu (sloučenina 8)
Sloučenina 5 (0,20 g, 0,47 mmol) se rozpustí v methanolu (2 ml) s 3-pyridinkarboxaldehydem (90 μΐ, 0,95 mmol) a kyselinou octovou (3 μΐ, 50 μτηοΐ) . Přidá se natrium-kyanoborohydrid (60 mg, 0,95 mmol) při teplotě 0 °C a reakční směs se míchá po dobu 48 h při teplotě 25 °C. Zpracuje se odpařením ve vakuu, extrakcí (dichlormethan/vodný roztok uhličitanu draselného) a chromatografií na silikagelu (0 až 10% směsí methanolu v dichlormethanu) s obdržením sloučeniny 8 podle nadpisu (82 mg, 0,16 mmol). Dihydrochlorid se připraví vodnou kyselinou chlorovodíkovou a lyofilizací.
Hmotnostní spektrometrie: 513,25 (MH*).
Infračervená spektrometrie (NaCl, volný amin, max. kmitočet): 2970, 2808, 2360, 1631, 1452, 1425, 1290, 1135, 1096, 1009 cm”1.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDC13, volný amin): δ 1,1, 1,2 (2m, 6H, amid-Me), 1,36, 1,46 (2s, 6H, Me2C), 2,5 (m, 8H, piperazin-H), 2,94 (m, 2H, ArCHz), 3,2,
3,5 (2m, amid-CH2), 3,51 (s, 2H, ArCH^N), 4,64 (s, 1H,
ArzCH), 6,72-7,66 (ro, 9H, Ar-H), 8,44-8,54 (ro, 2H, Ar-H).
Elementární analýza: (C H Cl N O ) C, Η, N.
Příklad 4
Příprava dihydrochloridu 4-{(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl) [4-(2-pyridylmethyl)-1-piperazinyl]methyl}-Ν,Ν-diethylbenzamidu (sloučenina 9)
·· · · • ·
- Γ- ί»·· ···· ·· · ·· ·· «· ·· ·· ····
(9)
Sloučenina 9 se připraví rozpuštěním sloučeniny 5 (0,45 g, 0,98 mmol) v methanolu (10 ml) s 2-pyridinkarboxaldehydem (110 μΐ, 1,18 mmol) a kyselinou octovou (3 μ1, 50 μτηοΐ) . Přidá se natrium-kyanoborohydrid (70 mg, 1,18 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 48 h při teplotě 25 °C. Zpracuje se odpařením ve vakuu extrakcí směsí dichlormethan/vodný roztok uhličitanu draselného a vysokovýkonnou chromatografií s reverzními fázemi s obdržením sloučeniny 9 podle nadpisu, 461 mg (63 %) .
Hmotnostní spektrometrie: 513,04 (MHj ·
Farmaceutické přípravky
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat perorálně/ intramuskulárně, subkutánně, lokálně, intranasálně, intraperitoneálně, intrathorakálně, intravenózně, epidurálně, intrathekálně, intracerebroventrikulárně a injekcí do kloubů.
Preferované cesty podávání jsou perorálně, intraveiiózně nebo intramuskulárně.
Dávkování bude záviset na způsobu podávání, závažnosti onemocnění, stáří a hmotnosti pacienta a na dalších faktorech běžně uvažovaných ošetřujícím lékařem při stanovení nejvhodnějšího individuálního rozpisu a dávkové hladiny pro daného pacienta.
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou používat buď tuhé či kapalné inertní farmaceuticky přijatelné nosiče. Přípravky v tuhé formě zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, tobolky, oplatky s práškem a čípky.
Tuhým nosičem může být jedna či více látek, které též mohou působit jako zřeďovací prostředky, příchutě, solubilizační prostředky, maziva, suspenzační prostředky, pojivá nebo rozvolňovadla tablet, rovněž jím může být materiál pro zapouzdření.
U prášků je nosičem jemně rozmělněná tuhá látka, která tvoří směs s jemně rozmělněnou účinnou složkou. V tabletách se účinná složka mísí s nosičem vhodných kohezních vlastností ve vhodných poměrech a lisuje se do požadovaného tvaru a rozměru.
Pro přípravu přípravků ve formě čípků se používá vosk o nízké teplotě tání, jako je směs glyceridů, mastných kyselin a kakaového másla, která se nejprve roztaví a účinná složka se v ní disperguje, například mícháním. Roztavená homogenní směs se poté nalije do forem o vhodném rozměru a po-
nechá se ochladit a ztuhnout.
Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, laktosa, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragakant» methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, vosk o nízké teplotě tání, kakaové máslo a podobně.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bitartarát, bromid, octan vápenatý, kamsylát, uhličitan, chlorid, citrát, dihydrochlorid, sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, sůl hydrabaminu, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tannát, tartarát, teoklát, triethjodid, sůl benzathinu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu, prokainu, hlinitá, vápenatá, lithná, hořečnatá, draselná, sodná a zinečnatá sůl. Preferovanými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou hydrochloridy a bitartaráty. Zejména se preferují hydrochloridy.
Pojem přípravek zahrnuje směs účinné složky se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem poskytujícím tobolku, ve které je účinná složka {s nosiči nebo bez nosičů) obklopená nosičem a tak je s ním ve spojení. Podobně se zahrnují oplatky s práškem.
Tablety, prášky, oplatky s práškem a tobolky lze použít jako tuhé dávkové formy vhodné pro perorální podávání.
·.'··· •· ·· ··
Přípravky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklady kapalných přípravků vhodných pro parenterální podávání lze uvést roztoky účinných sloučenin ve sterilní vodě nebo ve směsi voda/propylenglykol. Kapalné přípravky ve formě roztoku lze též připravovat jako roztok ve vodném polyethylenglykolů.
Vodné roztoky pro perorální podávání lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizačních, prostředků a zahušúovacích prostředků. Vodné suspenze pro perorální užívání lze, připravit dispergováním jemně rozmělněné účinné složky ve vodě spolu s viskózní látkou, jako jsou přírodní syntetické klovat iny, pryskyřice, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a další suspenzační prostředky známé v oboru přípravy léků.
Přednostně se farmaceutické přípravky připravují v jednotkové dávkové formě. V této formě se přípravek dělí do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství účinné složky. Jednotková dávková forma může být baleným přípravkem, balení obsahuje diskrétní množství přípravků, například balených tablet, tobolek a prášků, v lahvičkách či ampulích. Jednotková dávková forma může být též tobolka, oplatka s práškem nebo samotná tableta nebo může představovat příslušné množství těchto balených forem.
Biologické hodnocení
Model in vitro
Buněčná kultura ··
Lidské buňky 293S exprimující lidské receptory μ, δ a kapa a rezistentní na neomycin se pěstují v suspenzi při teplotě 37 °C za přítomnosti 5 % oxidu uhličitého v třepa- . cích baňkách obsahujících vápníku prostý roztok DMEM 10 % FBS, 5 % BCS, 0,1 % Pluronic F-68 a 600 μ9/πι1 geneticinu.
Příprava membrán
Buňky se peletují a suspendují v pufru pro cytolýzu (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové s PMSF přidaným právě před použitím do 0,1 mM roztoku z 1 M zásobního roztoku v ethanolu), inkubují na ledu po dobu 15 min, poté se homógenizují polytronem po dobu 30 s. Suspenze se centrifuguje při 1000 g (maximum): po dobu 10 min při teplotě 4 °C. Supernatant se uloží na led a pelety se resuspendují a zcentrifuguji jako výše. Supernatanty z obou kroků se spojí a centrifugují při 46000 g (max) po dobu 30 min. Pelety se resuspendují v chladném pufru Tris (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) a opět se centrifugují. Konečné pelety se resuspendují v pufru pro membrány (50 mM Tris, 0,32 M sacharosy, pH 7,0) . Alikvoty (1 ml) v polypropylenových zkumavkách se zamrazí ve směsi suchý led/ethanol a ukládají se do použití při teplotě -70 °C. Koncentrace proteinu se stanoví modifikovanou Lowryho eseji s SDS.
Eseje vazby
Membrány se ponechají roztát při teplotě 37 °C, ochladí se na ledu, ponechají se projít 3x jehlou se síťkou 25 a zředí do vazebného pufru (50 mM Tris, 3 mM chloridu hořečnatého, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, který se ukládá při teplotě 4 °C po filtraci filtrem 0,22 a ke kte···· • · · · · · ······ rému se přidává čerstvě 5 ^g/ml aprotininu, 10 μΜ bestatinu, 10 μΜ diprotinu A, bez DTT).. Alikvoty 100 μΐ (pro pg proteinu, viz tabulku 1) se přidávají do polypropylenových zkumavek 12x75 mm vychlazených ledem a obsahujících 100 μΐ příslušného ligandů značeného radionuklidem (viz tabulka 1) a 100 μΐ zkušebních peptidů při různých koncentracích. Celková vazba (TB) a nespecifická vazba (NS) se stanoví za ne- . přítomnosti a přítomnosti 10 μΜ naloxonu. Zkumavky se míchají Vířivým pohybem a inkubují při teplotě 25 °C po dobu 60 až 75 min a poté se obsahy rychle zfiltrují ve vakuu filtry GF/B (Whatman) předem nasáklými po dobu alespoň 2 h v 0,1% polyethyleniminu a filtry se promyjí zhruba 12 ml/zkumavka ledově vychlazeného promývacího pufru (50 mM Tris, pH 7,0, mM chloridu hořečnatého). Aktivita (rozpadů za minutu) zadržená na filtrech se měří čítačem beta po nasáknutí filtrů po dobu alespoň 12 h v malých lahvičkách obsahujících 6 až 7 ml scintilační kapaliny. Jestliže se esej provádí v 96-jamkóVých miskách, probíhá filtrace s 96-jamkovými unifiltry nasáklými PEI, které se promývají 3x1 ml promývacího pufru a suší v sušárně při teplotě 55 °C po dobu 2 h. Četnost impulsů filtračních misek se měří na čítači TopCount (Packard) po přídavku 50 μΐ scintilační kapaliny
MS-2.0/jamka.
Analýza výsledků
Specifická vazba (SB) se vypočítá jako TB-NS a SB za přítomnosti různých zkušebních peptidů se vyjádří jako procento kontrolní SB. Hodnoty ICso a Hillův koeficient (nj pro ligandy při specifickém vytěsnění navázaného radioaktivního ligandů se vypočítají z vynesení logit nebo z programů proložení křivky, jako je Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot nebo ReceptorFit. Hodnoty K se vypočítají z Chengovy• · • toto· to to ·· ·· ·· • to · toto · · ' · ♦ to · • · . · .·-··· · ·· toj ········ · · · '·· ·· ·· ·· ·· ····
-Prussoffovy rovnice. Udávají se střední hodnoty ± hodnoty směrodatné odchylky pro ICso, Κχι a ηκ pro ligandy testované na alespoň třech vytěsňovacích křivkách. Biologické údaje se shrnují níže v tabulce 1.
·· ·· * * » * ' ···· ··.
• ·. · · · a
Tabulka 1
Souhrn biologických údajů
Př. HDelta HDelta # EC50 %
EMAX
Krysí mozek EC50 %
EMAX
Myší mozek EC50 %
EMAX
MLM
10000 10000 %-rem. Irem.
RLM
10000 10000C %rem. %rem.
3,519 19,47 103,1 133,72 92,97
3,264 7,38 103,9 72,59 118,04 144,13 118,5 44,5 93 42,5 90,5
Receptorové saturační experimenty
Hodnoty Κδ radioligandu se stanoví provedením eseje vazby na buněčných membránách s příslušnými radioligandy při koncentracích od 0,2 do 5x určená hodnota Κδ (až lOx, jsou-li k dispozici požadovaná množství radioligandu). Specifická vazba radioligandu se vyjádří jako pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty Κδ a B^ z jednotlivých pokusů se získají z nelineárních proloženi závislosti vázaného (B) na nM volného (F) radioligandu z jednotlivých hodnot podle modelu One-site.
Stanovení mechano-allodynie s použitím von Freyova testování
Testováni se provádí mezi 8,00 a 16,00 h s použitím způsobu popsaného Chaplanem a kol. (1994). Krysy se umístí do plexiglasových klecí na dno tvořené drátěnou síťkou, která umožní přístup k tlapě a ponechají se v klidu po dobu 10 až 15 min. Testovaná plocha je plantární strana levé zadní tlapy bez použití méně citlivých polštářků tlapy. Tlapa se dotýká řady
9999 von Freyovych chlupů s logaritmicky vzrůstající tuhostí (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 g, Stoelting, 111, USA). Von Freyovy chlupy se aplikují zdola síťovým dnem kolmo k plantárnímu povrchu s dostatečnou silou pro mírné zatlačení proti tlapě a udržují se zhruba po dobu 6 až 8 s. Pozitivní odpověď se obdrží, jestliže se tlapa náhle odtáhne. Náhlé ucuknutí ihned po odstranění chlupu se rovněž považuje za pozitivní odpověď. Přešlapování se považuje za, neurčitou odpověď a v těchto případech se podnět opakuje.
Průběh zkoušky
Zvířata se testují den 1 po operaci pro skupinu léčenou FCA. Práh 50% stažení se určí s použitím způsobu Dixona (1980) up-down. Testování začíná s chlupem 2,04 g ve středu řady. Podněty se vždy poskytují postupným způsobem, vzrůstající či klesající. Pokud nedojde k odpovědi odtažení tlapy na počátečně zvolený chlup, poskytuje se silnější podnět. V případě odtažení tlapy se zvolí další slabší podnět. Optimální výpočet prahu tímto způsobem vyžaduje 6 odpovědí v bezprostřední blízkosti 50% prahu a počítání těchto 6 odpovědí začíná při výskytu první změny v odpovědi, to jest při prvním přechodu přes práh. V případech, ve kterých prahy spadají mimo rozmezí podnětů se přisoudí hodnoty 15,14 (normální citlivost) nebo 0,41 (maximální allodynie). Výsledný typ pozitivních a negativních odpovědí se dává do tabulky s použitím konvence X = bez stažení, 0 = stažení a 50% prahy stažení se interpolují z rovnice % g práh = 10 (3Cff*JC<aelta>/10000 kde Xf = hodnota posledního použitého Freyova chlupu (log jednotky), k = tabelární hodnota (z Chaplan a kol. (1994) ·»«· ·· ·· ·· pro typ pozitivních/negativních odpovědí a δ = střední rozdíl mezi podněty (log jednotky). Zde δ = 0,224.
Von Freyovy prahy se převádějí na procento maximálního možného účinku (% MPE) podle Chaplana a kol. 1994. Pro výpočet % MPE se použije následující rovnice:
Práh při ošetřování lékem (g) - práh allodynie . (g) % MPE = --------------------------------------------------x 100
Kontrolní práh (g) - práh allodynie (g)
Podávání zkoušené látky
Krysy dostávají injekčně (subkutánně, intraperitoneálně, intravenózně nebo perorálně) zkoušenou látku před Freyovým testováním, čas mezi podáním zkoušené látky a von Freyovým testem se mění v závislosti na povaze zkoušené látky.
Zkoušky writiingu
Kyselina octová způsobuje abdominální kontrakce při intraperitoneálním podání myším. Natáhnou své tělo typickým způsobem. Při podání analgetik se tento pohyb pozoruje méně často a zvolený lék je potenciálně dobrým kandidátem.
Úplný a typický reflex (writhing) se uvažuje pouze, jsou-li přítomné následující prvky: zvíře není v pohybu, spodní část zad je mírně pokleslá, plantární plochy obou tlap lze pozorovat.
(i) Příprava roztoků
Kyselina octová: 120 μΐ kyseliny octové se přidá k 19,88 ml ·, -
-•9'
9999 ·9 99 99
9 '9 9 9 9 9 9 '9 9 ,9 9 99 9
9· 9 9-9 9 9 9 . 9 9
9« .99' -99 · 9 '9 9 9 9 9 9 destilované vody pro obdržení konečného objemu 20 ml s konečnou koncentrací 0,6 % kyseliny octově. Tento roztok se potom zamíchá vířivým pohybem a je připraven pro injekci.
Sloučenina (lék): každá sloučenina se připraví a rozpustí v nejvhodnějším vehikulu podle standardních způsobů.
(ii) Podávání roztoků
Sloučenina (lék) se podává perorálně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intravenózně v množství 10 ml/kg (s úvahou střední hmotnosti myší) 20, 30 nebo 40 min (podle skupiny sloučeniny a jejích charakteristik) před testováním. Jestliže se podává sloučenina centrálně, intraventrikulárně nebo intrathekálně, je podávaný objem 5 μΐ.
Kyselina octová se podává intraperitoneálně do dvou míst v množství 10 ml/kg (s úvahou střední tělesné hmotnosti myši) bezprostředně před testováním.
(iii) Testování
Zvíře (myš) se pozoruje po dobu 20 min a na konci experimentu se zaznamená počet událostí (reflexů). Myši se udržují v jednotlivých klecích typu krabice na boty s kontaktní podestýlkou. Obvykle se současně pozorují 4 myši: jedna kontrola a tři dávky léku.
Claims (18)
1. Sloučenina obecného vzorce I (I) ve kterém
R1 se zvolí z případů (i) fenylová skupina, (ii) pyridylová skupina (iii) thiofenylová skupina (iv) furanylová skupina (v) imidazolylová skupina
M
4?
s.
w
NH (vi) triazolylová skupina Nv
N-NH ve kterých může být každý benzenový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 případně a nezávisle substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z případů přímá a rozvětvená C^-C alkylová skupina, nitroskupina, skupina CF3, Cx-Ce alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu. Substituce na benzenovém kruhu a na heteroaromatickém kruhu mohou nastávat ve kterékoliv poloze těchto kruhových systémů, stejně tak jako její' farmaceuticky přijatelné soli a isomery.
2? Sloučenina podle nároku 1, ve které je případný substituent (jsou případné substituenty) aromatického nebo heteroaromatického kruhu (kruhů) zvolený (zvolené) z případů nitroskupina, isobutylová skupina, skupina CF3, methoxyskupina, methylová skupina nebo atom chloru.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 zvolená jako kterákoliv sloučenina z následujícího seznamu dihydrochlorid 4 -[(4-benzyl-1-piperazinyl)(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)methyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 6), dihydrochlorid 4-{(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)[4-(4-jodbenzyl)-1-piperazinyl]methyl}-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 7), dihydrochlorid 4-{(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)[4-(3-pyridylmethyl)-l-piperazinyl]methyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 8) a ditrifluoracetát 4-{(2,2-dimethyl-2,3-dihýdro-l-benzofuran-7-yl)[4-(2-pyridylmethyl)-l-piperazinyl]methyl}-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 9).
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, která je ve formě (+)-enantiomerů.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, která je ve formě (’-)-enantiomerů.
.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků ve formě své hydrochloridové, sulfátové, tartarátové nebo citrátové soli. ·
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití při terapii.
8. Sloučenina podle nároku 7, jejíž terapeutické použití se zaměřuje na zvládnutí bolesti.
.
9. Sloučenina podle nároku 7, jejíž terapeutické použití se zaměřuje na gastrontestinální poruchy.
10. Sloučenina podle nároku 7, jejíž terapeutické použití še zaměřuje na poranění páteře.
11. Sloučenina podle nároku 7, jejíž terapeutické použití se zaměřuje na poruchy-sympatického nervového systému.
12. Použití sloučeniny podle obecného vzorce I v nároku 1 při přípravě léku pro využití při léčení bolesti.
,·#.···,· to· «to toto ·· • to · · -· · · to » · · • · to to · ·· ·· « ·· ·'· «· ·· ·.·«·
13. Použití sloučeniny podle obecného vzorce I v nároku 1 při přípravě léku pro využití při léčení gastrointestinálních poruch.
14. Použití sloučeniny podle obecného vzorce I v nároku 1 při přípravě léku pro využití při léčení poranění páteře.
15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou složku spolu s farmakologicky a farmaceuticky přijatelným nosičem.
16. Způsob léčení bolesti, vyznačuj í c í se t í m, že se účinné množství sloučeniny obecného 'vzorce I podle nároku 1 podává pacientovi, který potřebuje léčení pro zvládnutí bolesti.
17. Způsob léčení gastrointestinálních poruch, vyznačující se t í m, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pacientovi trpícímu gastrointestinální poruchou.
18. Způsob léčení poranění páteře, vyznačující s e t í m, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku l pacientovi trpícímu poraněním páteře.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904674A SE9904674D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022124A3 true CZ20022124A3 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=20418210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022124A CZ20022124A3 (cs) | 1999-12-20 | 2000-12-15 | Nové sloučeniny |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6680318B2 (cs) |
| EP (1) | EP1242410B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003522741A (cs) |
| KR (2) | KR100769814B1 (cs) |
| CN (1) | CN1608064A (cs) |
| AT (1) | ATE275143T1 (cs) |
| AU (1) | AU780799B2 (cs) |
| BG (1) | BG65457B1 (cs) |
| BR (1) | BR0016591A (cs) |
| CA (1) | CA2395300A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022124A3 (cs) |
| DE (1) | DE60013486T2 (cs) |
| DK (1) | DK1242410T3 (cs) |
| EE (1) | EE200200337A (cs) |
| ES (1) | ES2225289T3 (cs) |
| HK (1) | HK1048308B (cs) |
| HU (1) | HUP0300020A3 (cs) |
| IL (2) | IL150125A0 (cs) |
| IS (1) | IS2143B (cs) |
| MX (1) | MXPA02006063A (cs) |
| NO (1) | NO322432B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ519986A (cs) |
| PL (1) | PL356780A1 (cs) |
| PT (1) | PT1242410E (cs) |
| RU (1) | RU2258703C2 (cs) |
| SE (1) | SE9904674D0 (cs) |
| SI (1) | SI1242410T1 (cs) |
| SK (1) | SK8832002A3 (cs) |
| UA (1) | UA71650C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001046174A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204255B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040067950A1 (en) * | 1998-07-27 | 2004-04-08 | Schering-Plough Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
| SE9904674D0 (sv) * | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| NZ539828A (en) * | 2001-05-18 | 2007-01-26 | Astrazeneca Ab | 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders |
| PL371297A1 (en) * | 2001-10-29 | 2005-06-13 | Ardent Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating depression with delta receptor agonist compounds |
| SE0203300D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203303D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203302D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0301441D0 (sv) * | 2003-05-16 | 2003-05-16 | Astrazeneca Ab | Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| CN1890208A (zh) * | 2003-12-12 | 2007-01-03 | 伊莱利利公司 | 类鸦片受体拮抗剂 |
| SE0400027D0 (sv) * | 2004-01-09 | 2004-01-09 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| MX2007001240A (es) | 2004-08-02 | 2007-03-23 | Astrazeneca Ab | Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas. |
| SE0401968D0 (sv) * | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| CN101128447A (zh) * | 2005-02-28 | 2008-02-20 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 二芳基甲基哌嗪衍生物，其制备及其用途 |
| GB0606876D0 (en) * | 2006-04-05 | 2006-05-17 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| CN102065860A (zh) * | 2008-05-20 | 2011-05-18 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗焦虑性重度抑郁障碍的方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH583713A5 (cs) | 1973-06-29 | 1977-01-14 | Cermol Sa | |
| DE2900810A1 (de) | 1979-01-11 | 1980-07-24 | Cassella Ag | Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1140978B (it) | 1980-05-23 | 1986-10-10 | Selvi & C Spa | 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche |
| GB8320701D0 (en) | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
| IT1196150B (it) | 1984-06-19 | 1988-11-10 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono |
| SE8500573D0 (sv) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
| US5028610A (en) | 1987-03-18 | 1991-07-02 | Sankyo Company Limited | N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use |
| US4829065A (en) | 1987-04-24 | 1989-05-09 | Syntex Pharmaceuticals, Ltd. | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives |
| US4826844A (en) | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols |
| IL96390A (en) | 1989-11-22 | 1995-06-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmacological preparations from the halls History of N-alkylpiperazinalalkanamide for the prevention or limitation of reproductive damage and some such new compounds and their preparation |
| US5574159A (en) | 1992-02-03 | 1996-11-12 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds and methods for making therefor |
| US5681830A (en) | 1992-02-03 | 1997-10-28 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds |
| US5807858A (en) | 1996-06-05 | 1998-09-15 | Delta Pharmaceutical, Inc. | Compositions and methods for reducing respiratory depression |
| GB9202238D0 (en) | 1992-02-03 | 1992-03-18 | Wellcome Found | Compounds |
| FR2696744B1 (fr) | 1992-10-12 | 1994-12-30 | Logeais Labor Jacques | Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. |
| JPH09501156A (ja) | 1993-07-30 | 1997-02-04 | ザ．ウェルカム．ファウンデーション．リミテッド | 治療法で使用するピペラジン化合物 |
| JP3352184B2 (ja) | 1993-11-12 | 2002-12-03 | 株式会社アズウェル | ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体 |
| US5693843A (en) * | 1995-12-22 | 1997-12-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for hydrocyanation of diolefins and isomerization of nonconjugated 2 alkyl-3-monoalkenenitriles |
| SE9504661D0 (sv) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| TW548271B (en) | 1996-12-20 | 2003-08-21 | Astra Pharma Inc | Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects |
| SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| CA2316341A1 (en) | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor |
| SE9904674D0 (sv) * | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
-
1999
- 1999-12-20 SE SE9904674A patent/SE9904674D0/xx unknown
-
2000
- 2000-12-15 CA CA002395300A patent/CA2395300A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-15 EE EEP200200337A patent/EE200200337A/xx unknown
- 2000-12-15 PT PT00987916T patent/PT1242410E/pt unknown
- 2000-12-15 IL IL15012500A patent/IL150125A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-15 RU RU2002114343/04A patent/RU2258703C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 KR KR1020027007836A patent/KR100769814B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 SK SK883-2002A patent/SK8832002A3/sk unknown
- 2000-12-15 EP EP00987916A patent/EP1242410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 DE DE60013486T patent/DE60013486T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-15 SI SI200030501T patent/SI1242410T1/xx unknown
- 2000-12-15 PL PL00356780A patent/PL356780A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 CN CNA008190461A patent/CN1608064A/zh active Pending
- 2000-12-15 AU AU24184/01A patent/AU780799B2/en not_active Ceased
- 2000-12-15 CZ CZ20022124A patent/CZ20022124A3/cs unknown
- 2000-12-15 WO PCT/SE2000/002562 patent/WO2001046174A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-15 JP JP2001547084A patent/JP2003522741A/ja not_active Abandoned
- 2000-12-15 NZ NZ519986A patent/NZ519986A/en unknown
- 2000-12-15 BR BR0016591-3A patent/BR0016591A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 UA UA2002064617A patent/UA71650C2/uk unknown
- 2000-12-15 HU HU0300020A patent/HUP0300020A3/hu unknown
- 2000-12-15 ES ES00987916T patent/ES2225289T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 KR KR1020077019022A patent/KR20070090050A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 AT AT00987916T patent/ATE275143T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 US US10/149,981 patent/US6680318B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-15 MX MXPA02006063A patent/MXPA02006063A/es active IP Right Grant
- 2000-12-15 DK DK00987916T patent/DK1242410T3/da active
-
2002
- 2002-05-28 ZA ZA200204255A patent/ZA200204255B/en unknown
- 2002-06-10 BG BG106805A patent/BG65457B1/bg unknown
- 2002-06-10 IL IL150125A patent/IL150125A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 NO NO20022920A patent/NO322432B1/no unknown
- 2002-06-18 IS IS6426A patent/IS2143B/is unknown
-
2003
- 2003-01-08 HK HK03100216.5A patent/HK1048308B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-11-17 US US10/714,448 patent/US20040138225A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023289A3 (cs) | Deriváty hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethylbenzamidu pro léčbu bolesti | |
| CZ20022124A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| EP1242402B1 (en) | Novel compounds | |
| KR20040039469A (ko) | 4[피페리딘-4-일리덴-(3-카르바모일페닐)메틸]벤즈아미드유도체 및 통증, 척추 손상 또는 위장 장애 치료에있어서의 이들의 용도 | |
| KR20040000467A (ko) | 4-(페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 유도체 및통증, 불안증 또는 위장관 장애의 치료를 위한 그의 용도 | |
| CZ20023288A3 (cs) | Deriváty chinolinylpiperidin-4-ylidenmethylbenzamidu pro léčbu bolesti | |
| SK14262002A3 (sk) | Hydroxyfenylpiperazinylmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti | |
| CZ20022123A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| KR20030094424A (ko) | 4-(페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 유도체 및통증, 불안증 또는 위장관 장애의 치료를 위한 그의 용도 |