CN101128447A - 二芳基甲基哌嗪衍生物，其制备及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明制备式I化合物，及其盐、对映异构体和包括该化合物的药物组合物，其中R1和R2如说明书所定义。它们用于治疗，尤其是疼痛控制。

Description

二芳基甲基哌嗪衍生物，其制备及其用途
技术领域
本发明涉及新化合物，其制备方法，其用途以及包括该新化合物的药物组合物。所述的新化合物可用于治疗，尤其可用于治疗疼痛、焦虑症和抑郁。
背景技术
已经确证δ受体在许多身体机能如循环体系以及疼痛体系中发挥作用。因此，δ受体配体具有可用作镇痛药，和/或以及作为抗高血压药的潜在用途。也已经证实δ受体配体具有免疫调节活性。
目前已经充分确证了至少三种不同的阿片受体(μ、δ和κ)，并且所有这三种明显存在于许多物种(包括人)的中枢以及外周神经系统中。当一或多种这些受体被激活时，已经在许多动物模型中观察到痛觉缺失。
除了少数例外，目前已有的选择性阿片δ配体本质上是肽类物质，并且不适合经全身路径给药。非肽类δ-激动剂的一个实例为SNC80(Bilsky E.J.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))。
现有技术中已经证实的许多δ激动剂化合物具有许多缺点，因为它们的药代动力学差并且当全身路径给药时不具有镇痛作用。此外，已有记载，当全身给药时，这些δ激动剂化合物中的多种显示显著的惊厥作用。
美国专利6,130,222描述了一些δ-激动剂。
因此，仍然存在改善的δ-激动剂的需求。
发明内容
在本说明书中除非另有说明，本发明书中的命名法通常遵循在Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F，and H，PergamonPress，Oxford，1979中表述的实例以及规则，其示例性化学结构名称以及命名化学结构的规则在此引入作为参考。
单独或作为前缀使用的术语“Cm-n”或“Cm-n基团”是指具有m至n个碳原子的任何基团。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烃”是指仅包括碳和氢原子的至多14个碳原子的任何结构。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烃基团”或“烃基”是指从烃除去一个或多个氢原子所得的任何结构。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烷基”是指包括1至约12个碳原子的饱和的单价直链或支链烃基团。烷基的示例性例子包括但不限于C1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、丁基、异丁基、叔丁基和较长的烷基例如戊基、己基、庚基和辛基。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子作为环结构的一部分的含环单价基团，所述杂原子独立地原子N、O、P和S，并且环中含有至少3和至多约20个原子，其中该含环基团具有芳香特性(例如4n+2个离域电子)。
示例性杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、三嗪基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
用作基团前缀的“卤代”是指用一个或多个卤素置换该基团上的一个或多个氢。
“RT”或“ rt”是指室温。
“-OTf”是指-O-S(＝O)2-CF3。
一方面，本发明的提供式I化合物，其药学上可接受的盐、其非对映异构体、其对映异构体及它们的混合物：
Figure A20068000629300081
其中
R1选自苯基和C3-5杂芳基，其中所述苯基和C3-5杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、-CF3和C1-4酰基；和
R2选自-H、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在一种实施方式中，本发明的化合物由式I表示，其中
R1选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、吡咯基、噻唑基和吡啶基-N-氧化物(pyridyl-N-oxide)，其中所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、吡咯基、噻唑基和吡啶基-N-氧化物任选地被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的基团取代；和
R2选自-H、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
在另一实施方式中，本发明的化合物由式I表示，其中R1选自苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选地被一个或多个选自甲基和氟的基团取代；和
R2选自甲基和甲氧基。
在又一实施方式中，本发明的化合物由式I表示，其中
R1选自苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；和
R2选自甲基和甲氧基。
应该理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映或非对映形式存在或分离成对映或非对映形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或它们的混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备：例如外消旋物的手性色谱分离、从光学活性原料合成，或者基于下面所描述的不对称合成。
也应该理解，本发明的某些化合物可以几何异构体例如烯烃的E和Z异构体的形式存在。本发明包括式I的化合物的任何几何异构体。还应该理解，本发明包括式I化合物的互变异构体。
还可以理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化形式，例如水合形式或者非溶剂化的形式存在。还可以理解，本发明包含式I化合物的所有这些溶剂化形式。
式I化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药学可接受的盐通常可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如，HCl或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。
在一种实施方式中，上述式I的化合物可以被转化为药学可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的新化合物可用于治疗，尤其是用于治疗各种疼痛病症如慢性疼痛、神经性疼痛(neuropathic pain)、急性疼痛、癌症疼痛(cancer pain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛、内脏疼痛(visceral pain)等。然而，这种列举不能被解释为是穷举性的。
本发明的化合物可用作免疫调节剂，尤其是用于自身免疫疾病例如关节炎、用于皮肤移植物、器官移植和类似的外科需要、用于胶原病、各种过敏症、用于用作抗肿瘤剂和抗病毒剂。
本发明的化合物可用于其中在范例中存在或牵涉阿片受体的退化或功能异常的疾病状态。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用本发明的化合物同位素标记的变体。
本发明化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑症和应激相关的病症例如创伤后应激障碍、惊恐性障碍、泛化性焦虑症、社交恐怖症和强迫症、尿失禁、早泄、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃-肠病，例如便秘、功能性胃肠道病症例如过敏性肠综合征和机能性消化不良，帕金森疾病和其它运动障碍、创伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection)、脊椎伤损和药瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用，和交感神经系统疾病例如高血压。
本发明化合物可在全身麻醉和监视麻醉护理期间用作镇痛剂。往往可使用具有不同性质药物的联用药以获得需要维持麻醉状态(例如遗忘、痛觉消失、肌肉放松和镇静)的平衡效果。在联用药中包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑症药、神经肌肉阻断剂和阿片样物质。
以上式I的任何化合物用于制备治疗上述任何疾病的药物的用途也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是治疗患有上述任何疾病的患者的方法，其中对需要治疗的患者给药有效量的以上式I的化合物。
因此，本发明提供如上文所定义的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在用于治疗中的用途。
另一方面，本发明提供如上文所定义的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
除非另有相反说明，在说明书中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。本发明中的术语″治疗″还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。
本发明的化合物在治疗中是有用的，尤其是用于治疗各种疼痛病症，其包括但不限于：慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、背痛(back pain)、癌症疼痛和内脏疼痛。
在用于治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规的药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内(intracerebroventricularly)和注入关节。
在本发明的一个实施方式中，给药路径可以为口服、静脉内或肌内。
当确定对于特定患者最适合的个用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂(table disintegrating agents)；其也可以是包封材料。
在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。
为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌，在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和硬化。
合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体并提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)由此被与之结合的载体包裹着。相似地，还包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为聚乙二醇水溶液的形式。
口服用水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂。
基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50w％的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。
本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。
如上所定义的式I的任何化合物用于制备药物的用途在本发明的范围内。
式I的任何化合物用于制备治疗疼痛的药物的用途也在本发明的范围内。
此外，本发明提供式I的任何化合物用于制备治疗各种疼痛病症的药物的用途，所述各种疼痛病症包括但不限于：慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏疼痛。
本发明的另一方面是治疗患有上述任何疾病的患者的方法，其中对需要该治疗的患者给药有效量的以上式I的化合物。
此外，本发明提供药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐，以及结合有药学上可接受的载体。
尤其是，本发明提供用于治疗的，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐，以及结合有药学上可接受的载体。
而且，本发明提供用于以上所述的任何病症的药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐，以及结合有药学上可接受的载体
另一方面，本发明提供制备式I化合物的方法。
在一种实施方式中，本发明提供制备式I化合物的方法，
Figure A20068000629300121
其包括：使式II化合物与R2-C(＝O)-NH2反应，
Figure A20068000629300131
其中X选自卤素和-OTf；和
R1和R2如上所定义。
本发明的另一实施方式提供制备如上所述的式I化合物的方法，其中可在选自xantphos、Pd2(dba)3和Cs2CO3的试剂的存在下进行使式II化合物与R2-C(＝O)-NH2反应的步骤。
在进一步的实施方式中，本发明提供制备式I化合物的方法，
Figure A20068000629300132
其包括：使式III化合物与R1-CHO或R1-CH2X反应：
Figure A20068000629300133
其中X选自卤素和-OTf；和
R1和R2如上所定义。
本发明更进一步的实施方式提供制备式I化合物的方法，其中在还原剂例如NaBH(OAc)3的存在下进行使式III化合物与R1-CHO反应的步骤。
具体地，可根据方案1-3中示例的合成路径制备本发明的化合物及用于其制备的中间体。
方案1
Figure A20068000629300141
方案2
Figure A20068000629300151
方案3
Figure A20068000629300161
                                          化合物9： R1＝2-氟苯基，(+)对映异构体
中间体 10a：R1＝2-氟苯基
                                          化合物10：R1＝2-氟苯基，(-)对映异构体
中间体 10b：R1＝4-氟苯基
                                          化合物11：R1＝4-氟苯基，(+)对映异构体
                                          化合物12：R1＝4-氟苯基，(-)对映异构体
生物学评价
发现本发明的化合物对温血动物例如人的δ受体具有活性。特别是发现了本发明的化合物为有效的δ受体配体。下文中的体外测定证明了这些意料不到的活性，尤其是如在大鼠脑功能测定和/或人δ受体功能测定中所证明的有关激动剂效力和功效。该特征可能与体内活性有关并且可能与结合亲和力不呈线性关系。在这些体外测定中，测试了化合物对δ受体的活性，并且获得了IC50，以确定特定化合物对δ受体选择性活性。在目前的上下文中，IC50通常指观察到50％的标准放射性δ受体配体被替换的化合物浓度。
化合物对κ和μ受体的活性也以类似的试验测定。
体外模型
细胞培养
将表达克隆的人κ、δ和μ受体和耐新霉素的人293S细胞在37℃和5％的CO2下，在含有无钙DMEM 10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml遗传霉素的摇瓶中悬浮生长。
将大鼠脑称重并且用冰冷的PBS(含有2.5mM EDTA，pH7.4)冲洗。将脑在用冰冷的溶解缓冲液(50mM Tris，pH7.0，2.5mM EDTA，临用前将苯基甲磺酰氟从0.5M的DMSO∶乙醇储液加至0.5mM)中用polytron匀化30秒(大鼠)。
膜制备
将细胞沉淀并且再悬浮在溶解缓冲液(50mM Tris，pH7.0，2.5mMEDTA，临用前将PMSF用0.1M乙醇储液加至0.1mM)中，在冰上培育15分钟，然后用polytron匀化30秒。在4℃，以1000克(max)离心该悬浮液10分钟。将上清液保留在冰上并且将沉淀如前面再悬浮并且离心。合并两次离心的上清液并且以46,000克(max)离心30分钟。将沉淀再次悬浮在冷Tris缓冲液(50mM Tris/Cl，pH7.0)中并且再次离心。将最终的沉淀再次悬浮在膜缓冲液(50mM Tris，0.32M蔗糖，pH7.0)中。在干冰/乙醇中冷冻聚丙烯试管中的等分试样(1ml)并且在-70℃储存直到使用时。用十二烷基硫酸钠改进的Lowry试验确定蛋白质的浓度。
结合测定
在37℃将膜解冻，在冰上冷却，从25-号针头中通过3次，并且稀释至结合缓冲液(50mM Tris，3mM MgCl2，1mg/ml BSA(Sigma A-7888)，pH7.4中，用0.22m过滤器过滤之后在4℃储存，并且往其中新加入5μ克/毫升的抑肽酶、10μM苯丁抑制素、10μM抑二肽素A，无DTT)。将100μl等分试样加入到含有100μl合适的放射性配体和100μl各种浓度受试化合物、冰冻的12×75mm聚丙烯的试管中。分别在没有纳洛酮和存在10μM纳洛酮下确定总结合(TB)和非特异性结合(NS)。将试管涡旋并且在25℃培养60-75分钟，之后将试管中的物质快速地真空过滤并且在0.1％的聚乙烯亚胺中至少预浸2小时的GF/B过滤器(Whatman)上，用约12ml/试管冰冻的洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.0，3mM MgCl2)洗涤。将过滤器浸在含有6-7ml闪烁液的小管形瓶中至少12小时后，用β计数器测量保留在过滤器上的放射性(dpm)。如果该测定在96-位深孔板上进行，则通过96-位PEI-浸过的单一过滤器过滤，用3×1ml洗涤缓冲液洗涤，并且在55℃烘箱中干燥2小时。加入50μl MS-20闪烁液/孔之后，滤板在TopCount(Packard)上计数。
功能测定
通过确定化合物受体复合物激活受体偶合的G-蛋白与GTP的结合程度，测定化合物的激动剂活性。在GTP结合测定中，将GTP[γ]35S与受试化合物及表达克隆的人阿片受体的HEK-293S细胞膜或匀化大鼠和小鼠的脑膜混合。激动剂刺激这些膜中的GTP[γ]35S结合。由剂量-反应曲线确定化合物的EC50和Emax值。用由δ拮抗剂纳屈吲哚(naltrindole)产生的剂量反应曲线右移来验证激动剂活性通过δ受体介导。Emax值被确定与标准δ激动剂SNC80有关，即高于100％为比SNC80更有效的化合物。
大鼠脑GTP测定方法
在37℃将大鼠脑膜解冻，从25-号平端针中通过3次并且在GTPγS结合液(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mM MgCl2，pH7.4，新鲜加入：1mM DTT，0.1％BSA)中稀释。向膜稀释液中加入最终的120μM GDP。由在300μl、用适量的膜蛋白(20μg/孔)和每孔100000-130000dpm的GTPγ35S(0.11-0.14nM)完成的10-点剂量-反应曲线，计算化合物的EC50和Emax值。在无SNC80和存在3μM SNC80下确定基础和最大刺激结合。
数据分析
特异性结合(SB)以TB-NS计算，并且在各种受试化合物存在下的SB用对照SB的百分比表示。对于替换特异性结合放射性配体的配体，IC50和Hill系数(nH)值由logit图或曲线拟合程序如Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceptorFit计算。由Cheng-Prussoff方程计算Ki值。报告了在至少三个替换曲线中测试的配体IC50、Ki和nH的平均值±S.E.M.。
基于以上试验计划，我们发现本发明的化合物对人类δ受体是活性的。
受体饱和实验
在细胞膜上用合适的放射性配体，以估计Kδ值的0.2到5倍的浓度范围(如果所需放射性配体的量可行，最高可达10倍)进行结合测定，确定放射性配体的Kδ值。特异性放射性配体结合表示为pmole/mg膜蛋白。根据一点(one-site)模型由特异性结合(B)对nM游离(F)放射性配体的非线性拟合，获得每个实验的Kδ值和Bmax值。
用Von Frey实验确定机械性-异常性疼痛(allodynia)
用Chaplan等(1994)描述的方法，在08:00和16:00小时之间进行实验。将大鼠置于有机玻璃(Plexiglas)笼内，在允许爪子进入的丝网底部之上，并使其习惯10-15分钟。受试区域为左后爪底中部，避免较不敏感的足垫。将爪与一系列具有对数递增坚度(stiffness)(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克；Stoelting，Ill，USA)的8 Von Frey毛发接触。将VonFrey毛发从与跖面垂直的网底下面，以足够的力量轻轻扣住爪，并保持大约6-8秒。如果爪急促地缩回，表示为阳性反应。对移开毛发立即产生退缩也认为是阳性反应。移动被认为是不明确的反应，并且在这种情况下重复刺激。
实验方案
对FCA-处理组在手术后的1天测试动物。用Dixon(1980)的升降(up-down)方法确定50％的收缩阈值。测试以该系列的中间值2.04克毛发开始。不论递增或递减，刺激始终以连续方式存在。在爪对最初选择的毛发无缩回反应的情况下，进行更强的刺激；如果发生爪缩回反应，下次选择较弱的刺激。用该方法在最接近50％阈值的反应中计算最佳阈值需要6次，并且当第一次反应变化出现例如阈值首次交叉时开始记录这6次反应。当阈值在刺激范围外时，分别指定15.14(正常敏感性)或0.41(最大异常性疼痛)两值。按惯例将所得阳性和阴性反应的模式列表，X＝无缩回；O＝缩回，50％缩回阈值用下式计算：
50％g阈值＝10(xf+kδ)/10,000
其中Xf＝最后所用的von Frey毛发的值(对数单位)；k＝阳性/阴性反应模式的列表值(自Chaplan等(1994))；δ＝刺激之间的平均差(对数单位)。在此δ＝0.224。
根据Chaplan等1994，将von Frey阈值转换成最大可能效应的百分比(％MPE)。下列方程用于计算％MPE：
Figure A20068000629300191
受试物质的给药
在进行von Frey测试前给大鼠注射(皮下、腹膜内、静脉内或经口)受试物质，给予受试化合物和von Frey测试之间的时间取决于该受试化合物的性质而变化。
扭曲试验(writhing test)
当在小鼠经腹膜内给予乙酸时将引起腹部收缩。然后这些反应将以典型模式扩展到其身体。当给予止痛药时，观察到所述活动较不频繁，并且将该药选为潜在的好候选药。
仅当下列因素存在时才认为是完全并且典型的扭曲反射：该动物不活动；下背轻微降低；两爪底面可观察到。在该试验中，经口给药1-100μmol/kg后，本发明化合物显示出显著的扭曲反应抑制作用。
(i)溶液制备
乙酸(AcOH)：将120μL乙酸加入到19.88ml蒸馏水中以获得最终体积为20ml、最终浓度为0.6％AcOH。然后将该溶液混合(涡旋)并等待注射。
化合物(药物)：根据标准方法，在最合适的载体中制备并溶解各化合物。
(ii)溶液给药
将化合物(药物)以10ml/kg(考虑小鼠平均体重)，在测试前20、30或40分钟(根据化合物的类别及其性质)经口、腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)或静脉内(i.v.)给药。当化合物中枢释放时：脑室内(i.c.v.)或鞘内(i.t.)给予5μL体积。
在测试前，以10ml/kg(考虑小鼠的平均体重)立即在两个部位经腹膜内(i.p.)给予AcOH。
(iii)测试
观察动物(小鼠)20分钟并记录出现(扭曲反射)的次数，并且在实验结束时汇总。将小鼠置于单独的并且具有接触基床的“鞋盒(shoe box)”笼中。通常同时共观察4只小鼠：一只对照和三只给药。
对焦虑症和焦虑症样适应征，用大鼠geller-seifter冲突实验确定有效性。
对功能性胃肠道病症，通过Coutinho SV等在American Journal ofPhysiology-Gastrointestinal&Liver Physiology.282(2)：G307-16，2002年2月所描述的试验用大鼠确定有效性。
另外的体内试验方案
受试动物和饲养环境
将首次接受试验的雄性Sprague Dawley大鼠(175-200克)以5只一组，饲养在温度控制室(22℃，40-70％湿度，12小时光照/黑暗)。实验在循环的光照阶段进行。动物自由进食和水且在获得数据后立即被处死。
样品
化合物(药物)测试包括未接受任何处理的大鼠组以及用大肠杆菌(E.coli)脂多糖(LPS)处理的其他组。对于LPS-处理的实验，四组用LPS注射，然后四组之一用载体处理而其他三组注射药物及其载体。进行第二批实验，涉及五组大鼠；所有大鼠均没有接受LPS处理。首次接受试验的组(
Figure A20068000629300211
group)不接受化合物(药物)或载体；其他四组用有或无药物的载体处理。进行这些实验以确定药物抗焦虑症或镇静作用，可将这归因于USV的减少。
LPS给药
在处理前使大鼠在实验室中习惯15-20分钟。通过给予LPS(革兰氏阴性大肠杆菌血清型内毒素0111:B4，Sigma)诱发炎症。在异氟烷麻醉下、用标准立体定位手术技术，经脑室内(i.c.v.)以10μl体积注射LPS(2.4μg)。将耳之间的皮肤以喙状推开并纵向切开约1cm的切口使头盖骨表面暴露。穿刺位置由下列坐标确定：前囱后0.8mm，人字点(矢状缝)侧面(左侧)1.5mm及侧脑室内、头盖骨(垂直)表面下5mm。用消毒的5mm长并且由聚乙烯管(PE20；10-15cm)接至100-μl Hamilton注射器上的不锈钢针(26-G3/8)注射LPS。将由穿刺针(20-G)制备的4mm的塞子放置在其上并通过硅树脂胶固定至26-G针以产生所需的5mm深度。
注射LPS之后，再保留针10秒使化合物扩散，然后撤去。封闭切口，将该大鼠返回到原先的笼中并使其在测试前休息最少3.5小时。
建立喷气刺激实验
注射LPS后大鼠保留在实验室中并给予化合物(药物)。在测试时，所有大鼠移开并置于实验室外。将大鼠一次一只带进测试实验室并且置于干净的盒(9×9×18cm)中，然后将该盒置于大小为62(w)×35(d)×46(h)cm(BRS/LVE，Div.Tech-Serv Inc)的消音并且通风的小室中。通过0.32cm的空气输出喷嘴输送喷气，由能够输送固定持续时间(0.2秒)和固定强度的空气喷气系统(AirStim，San Diego Intruments)以每10秒喷1次的频率控制。最多喷10次或直到开始发声，总是首先开始发声。第一次空气喷气标志着记录的开始。
建立超声记录实验
用放置在各个小室内并且用LMS(LMS CADA-X3.5B，Data AcquisitionMonitor，Troy，Michigan)软件控制的麦克风(G.R.A.S.声音和振动，Vedbaek，Denmark)记录发声10分钟。记录0至32000Hz之间的频率，保存并用相同的软件分析(LMS CADA-X3.5B，Time Data Processing Monitor andUPA(用户程序设计和分析))。
化合物(药物)
将所有化合物(药物)均调节pH为6.5至7.5并且以体积为4ml/kg给药。给予化合物(药物)后，将动物返回其原先的笼中直到测试时间。
分析
将记录进行一系列的统计和Fourier分析以筛选(在20-24kHz之间)和计算目标参数。数据以平均值±SEM表示。用T-检验比较首次接受试验的大鼠和LPS处理大鼠来评价统计学意义，并用单侧ANOVA，接着用Dunnett的多重比较检验(post-hoc)来评价药物的有效性。最小p值≤0.05，则认为组间差异显著。实验重复最少两次。
实施例
将通过以下实施例更加详细地进一步描述本发明，这些实施例描述本发明的化合物如何制备、纯化、分析和生物测试的方法，并且这些实施例不应解释为限制本发明。
中间体1：4-碘代-N，N-二乙基苯甲酰胺
在0℃向4-碘代苯甲酰氯(100g)在二氯甲烷(600mL)的混合物中逐滴加入二乙胺(80mL)。加入完成之后，将得到的反应混合物升温至室温，并搅拌24h。然后用饱和的氯化铵洗涤该混合物。干燥(Na2SO4)有机萃取液、过滤并浓缩。用热乙醇/水(4∶3)重结晶残余物，得到95g中间体1，为无色针状物。
中间体2：4-[(4-溴苯基)(羟基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
向冷却至-20℃的THF(66mL)和甲醇(0.7mL)的混合物中加入氯化异丙基镁(2.0M的乙醚溶液)(24.7mL，49.5mmol)。使溶液达到室温，并搅拌20min。然后使反应物冷却至0℃，并缓慢加入中间体1(10.0g，33.0mmol)在无水THF(40mL)中的溶液，历时30min。使混合物达到室温，搅拌45min，然后又冷却至0℃。逐滴加入4-溴苯甲醛(6.23g，33.7mmol)在无水THF(50mL)中的溶液，历时30min。然后将反应物升温至室温并搅拌过夜。次日，加入饱和的氯化铵水溶液。将反应混合物搅拌30min，然后用两部分二氯甲烷萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤并浓缩。用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，经过柱色谱纯化，得到中间体2(8.46g；71％产率)。纯度(HPLC-215nm)：＞87％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 0.95-1.34(m，6H)，3.11-3.33(brs，2H)，3.38-3.62(brs，2H)，5.75(s，1H)，7.22(d，J＝8.79Hz，2H)，7.26-7.3 5(m，4H)，7.43(d，J＝8.59Hz，2H).
中间体3：4-[(4-溴苯基)(哌嗪-1-基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
向中间体2(8.41g，23.2mmol)在二氯甲烷(75mL)中的溶液中缓慢加入亚硫酰溴(2.16mL，27.9mmol）。将反应物在室温搅拌6小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，并分离有机层。用三部分二氯甲烷洗涤水层，并且干燥(Na2SO4)合并的有萃取液，过滤并浓缩。
将粗苄基溴溶于乙腈(230mL)中，并且加入哌嗪(6.40g，74.3mmol)。在65℃加热反应物2h之后，将反应混合物冷却至室温，用饱和的氯化铵/乙酸乙酯洗涤，并且分离有机层。用三部分乙酸乙酯萃取水层，并且干燥(Na2SO4)合并的有萃取液，过滤并浓缩。用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，通过快速色谱纯化残余物，得到中间体3(7.13g，71％)，为浅黄色固体。该物质直接用于下一步。
中间体4：4-[(4-苄基哌嗪-1-基)(4-溴苯基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
向中间体3(1.39g，3.23mmol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中加入苯甲醛(0.53mL，5.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(sodiumtriacetoxyborohydride)(1.16g，5.49mmol)。将反应物在室温和氮气气氛下搅拌过夜。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物，并用两部分二氯甲烷萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，过滤并浓缩。用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，通过快速色谱纯化残余物，得到中间体4(1.46g，87％)，为无色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH1.04-1.14(m，3H)，1.17-1.27(m，3H)，1.64-1.74(m，2H)，2.30-2.56(m，6H)，3.17-3.29(m，2H)，3.45-3.59(m，4H)，4.21(s，1H)，7.21-7.32(m，9H)，7.35-7.42(m，4H).M.S.(计算值)：520.19(MH+)，M.S(实测值)：520.06(MH+).
中间体5：4-[{4-[(二乙氨基)羰基]苯基}(羟基)甲基]苯甲酸甲基酯
将中间体1(10.0g，33.0mmol)在THF(80mL)的溶液逐滴加到在干冰/乙腈浴中冷却至-40℃的氯化异丙基镁(18.2mL，2.0M在THF中的溶液)溶液中。搅拌2h之后，通过套管加入4-甲酰基苯甲酸甲基酯(5.42g，33.0mmol)在THF(50mL)中的溶液。使反应物升温至0℃并搅拌30min。加入饱和的氯化铵水溶液，分离各层，并用两部分乙酸乙酯萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，过滤并浓缩。用快速色谱(5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂)纯化残余物，得到中间体5(8.70g，77％)。1HN MR(CDCl3)δH1.06-1.15(m，3H)，1.19-1.28(m，3H)，3.19-3.29(m，2H)，3.48-3.59(m，2H)，3.89-3.92(s，3H)，5.88(d，J＝3.07Hz，1H)，7.33(d，J＝8.19Hz，2H)，7.37(d，J＝7.94Hz，2H)，7.46(d，J＝8.19Hz，2H)，8.01(d，J＝8.19Hz，2H).M.S.(计算值)：342.16(MH+)，M.S(实测值)：342.08(MH+).
中间体6：4-{{4-[(二乙氨基)羰基]苯基}[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基}哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯
通过滴液漏斗向中间体5(8.70g，28.7mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中缓慢加入亚硫酰溴(2.5mL，32mmol)。将反应物在室温搅拌3h。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，并分离有机层。用三部分二氯甲烷洗涤水层，并干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，过滤并浓缩。
将粗苄基溴溶于乙腈(200mL)中，并且加入1-叔丁氧基羰基-哌嗪(5.34g，28.7mmol)。在65℃加热反应物2h之后，将反应混合物冷却至室温，并静置过夜。形成白色沉淀，过滤得到产物，为无色固体(12.2g，84％)。1HNMR(CDCl3)δH 1.07-1.13(m，3H)，1.19-1.25(m，3H)，1.44(s，9H)，2.28-2.39(m，4H)，3.17-3.28(m，2H)，3.39-3.47(m，4H)，3.48-3.57(m，2H)，3.89(s，3H)，4.30(s，1H)，7.30(d，J＝8.19Hz，2H)，7.42(d，J＝8.19Hz，2H)，7.49(d，J＝8.19Hz，2H)，7.96(d，J＝8.45Hz，2H).M.S.(计算值)：510.29(MH+)，M.S(实测值)：510.16(MH+).
中间体7：4-([4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]{4-[(二乙氨基)羰基]苯基}甲 基)苯甲酸
将中间体6(11.2g，22.0mmol)和氢氧化钾(3.7g，66mmol)在乙醇(140mL)和水(60mL)的混合物中的溶液在65℃加热2h。将溶液冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于水中并通过加入1MHCl将其pH调节至～7。产物从溶液中沉淀出来，并使用布氏漏斗过滤。用两部分乙酸乙酯萃取滤出液，并干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物与过滤出的固体合并，得到中间体7(8.5g，79％)，为无色固体。1HNMR(CDCl3)δH1.05-1.18(m，3H)，1.19-1.30(m，3H)，1.46(s，9H)，2.26-2.45(m，4H)，3.18-3.32(m，2H)，3.38-3.49(m，4H)，3.49-3.61(m，2H)，4.32(s，1H)，7.32(d，J＝8.19Hz，2H)，7.42(d，J＝7.94Hz，2H)，7.53(d，J＝8.19Hz，2H)，8.02(d，J＝8.19Hz，2H).M.S.(计算值)：496.27(MH+)，M.S(实测值)：496.14(MH+).
中间体8：4-({4-[(二乙氨基)羰基]苯基}{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}甲 基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将中间体7(5.3g，11mmol)溶于无水甲苯(100mL)中，并用Et3N(4.5mL，32mmol)处理。逐滴加入二苯基磷酰基叠氮化物(4.6mL，21mmol)，并且在室温将反应混合物搅拌过夜。将溶液加热回流1.5h，形成异氰酸酯，然后冷却至室温。加入无水甲醇(100mL)，并将反应物加热回流4h。冷却至室温之后，真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。用两部分乙酸乙酯萃取水相，并干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，过滤并浓缩。用20％至80％乙酸乙酯/庚烷洗脱，通过快速色谱纯化残余物，得到中间体8(3.10g，55％)，为无色固体。1HNMR(CDCl3)δH1.07-1.14(m，3H)，1.19-1.25(m，3H)，1.43(s，9H)，2.28-2.36(m，4H)，3.20-3.30(m，2H)，3.37-3.46(m，4H)，3.49-3.56(m，2H)，3.76(s，3H)，4.20(s，1H)，7.27-7.34(m，6H)，7.41(d，J＝7.94Hz，2H).M.S.(计算值)：525.30(MH+)，M.S(实测值)：525.14(MH+).
中间体9：4-[溴(4-溴苯基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
向中间体2(9.77g，27mmol)在二氯甲烷(90mL)中的溶液中缓慢加入亚硫酰溴(2.5mL，32.4mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，并分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到11.5g黄色油状物。该产物直接用于下一步。
中间体10a：4-{(4-溴苯基)[4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯 甲酰胺
将粗中间体9(3.8g，9.0mmol)溶于乙腈(90mL)中，并加入1-(2-氟苄基)哌嗪(3.04g，15.6mmol)。在65℃加热该反应物过夜之后，浓缩反应混合物，并用0％至100％乙酸乙酯/己烷洗脱，通过快速色谱纯化残余物，得到中间体10a(1.04g，21％)，为黄色油状物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δH1.06-1.15(m，3H)，1.20-1.26(m，3H)，2.31-2.65(m，8H)，3.20-3.29(m，2H)，3.49-3.58(m，2H)，3.60-3.64(m，2H)，4.21-4.23(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.20(d，J＝8.19Hz，2H)，7.26-7.31(m，4H)，7.33-7.45(m，4H).M.S.(计算值)：537.18(MH+)，M.S(实测值)：536.98(MH+).
中间体10b：4-{(4-溴苯基)[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯 甲酰胺
将粗中间体9(3.8g，9.0mmol)溶于乙腈(90mL)中，并加入1-(4-氟苄基)哌嗪(3.04g，15.6mmol)。在65℃加热该反应物5h之后，浓缩反应混合物，并用0％至80％乙酸乙酯/己烷洗脱，通过快速色谱纯化残余物，得到中间体10b(1.94g，40％)，为淡黄色固体。1H NMR(600MHz，CDCl3)δH1.04-1.15(m，3H)，1.17-1.26(m，3H)，2.20-2.64(m，8H)，3.19-3.27(m，2H)，3.45-3.48(m，2H)，3.49-3.56(m，2H)，4.20-4.22(m，1H)，6.95-7.00(m，2H)，7.26(s，6H)，7.37(s，6H)，7.37(d，J＝7.94Hz，2H)，7.40(d，J＝8.19Hz，2H).M.S.(计算值)：537.18(MH+)，M.S(实测值)：536.96(MH+).
化合物1：(+)-4-[[4-(乙酰氨基)苯基](4-苄基哌嗪-1-基)甲基]-N，N-二乙基 苯甲酰胺和化合物2：(-)-4-[[4-(乙酰氨基)苯基](4-苄基哌嗪-1-基)甲基]-N，N- 二乙基苯甲酰胺
向Smith Process小瓶中加入中间体4(500mg，0.94mmol)、乙酰胺(67mg，1.13mmol)、xantphos(81mg，0.14mmol)、Pd2(dba)3(43 mg，0.047mmol)、碳酸铯(429mg，1.32mmol)和脱气的二烷(2mL)。彻底盖紧盖，将容器在Smith Synthesizer中于150℃经受微波辐射2h。用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，并干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。使用LUNAC-18柱，经反相色谱纯化该残余物，梯度10-50％B，25min，流速40mL/min，20℃，A：0.1％TFA/H2O，B：0.1％TFA/CH3CN。获得产物，为其TFA盐，并将其冻干得到73mg(11％)无色固体。使用Chiralpak AD半制备柱，经手性HPLC分离对映异构体，流速28mL/min，5％MeOH/5％EtOH/90％己烷，含0.1％二乙胺，得到21.4mg化合物1和13.1mg化合物2。将该化合物转化成它们的TFA盐，得到21.8mg化合物1和17.1mg化合物2，为无色固体。
分析手性HPLC的条件：
Chiralpak AD，流速1mL/min
5％MeOH/5％EtOH/90％己烷
化合物1保留时间：23.2min
化合物2保留时间：29.4min
化合物1：1H NMR游离胺(400MHz，CD3OD)δH 1.04-1.15(m，3H)，1.16-1.27(m，3H)，2.12(s，3H)，2.31-2.59(m，8H)，3.18-3.29(m，2H)，3.46-3.58(m，4H)，4.21(m，1H)，7.21-7.34(m，9H)，7.35-7.43(m，4H).M.S.(计算值)：499.3(MH+)，M.S(实测值)：499.0(MH+).HPLC：k’4.49；纯度：94％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm).条件：Zorbax C-18，梯度20-50％B，25min，流速1 mL/min，25℃，A：0.1％TFA/H2O，B：0.1％TFA/CH3CN；手性纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)，Rt：14.9min；条件：ChiralcelOD12％EtOH/88％己烷，含0.1％二乙胺。旋光度(TFA盐)：[α]18 D＝+5.0°(c＝0.70，MeOH).
化合物2：1HNMR游离胺(400MHz，CD3OD)δH1.04-1.15(m，3H)，1.16-1.27(m，3H)，2.12(s，3H)，2.31-2.59(m，8H)，3.18-3.29(m，2H)，3.46-3.58(m，4H)，4.21(m，1H)，7.21-7.34(m，9H)，7.35-7.43(m，4H).M.S.(计算值)：499.3(MH+)，M.S(实测值)：499.0(MH+).HPLC：k’4.49；纯度：97％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm).条件：Zorbax C-18，梯度20-50％B，25min，流速1mL/min，25℃，A：0.1％TFA/H2O，B：0.1％TFA/CH3CN；手性纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)，Rt：17.9 min；条件：ChiralcelOD12％EtOH/88％己烷，含0.1％二乙胺。旋光度(TFA盐)：[α]18 D＝-4.3°(c＝0.83，MeOH).
化合物3：(-)-[4-((4-苄基哌嗪-1-基){4-[(二乙氨基)-羰基]苯基}甲基)苯 基]氨基甲酸甲基酯和化合物4：(+)-[4-((4-苄基哌嗪-1-基){4-[(二乙氨基)羰 基]苯基}甲基)苯基]氨基甲酸甲基酯
使用与化合物1和化合物2相同的方法，所不同的是使用氨基甲酸甲基酯(85mg，1.13mmol)代替乙酰胺，得到外消旋产物(138mg，20％)，为无色固体，并且为其TFA盐的形式。使用Chiralpak OD半制备柱，经手性HPLC分离对映异构体，流速18mL/min，10％MeOH/10％EtOH/80％己烷，含0.1％二乙胺，用TFA处理之后，得到88.6mg化合物3和64.9mg化合物4，为无色固体，并且为其TFA盐的形式。
分析手性HPLC的条件：
Chiralcel OD，流速1mL/min
10％MeOH/10％EtOH/80％己烷
化合物3保留时间：10.7min
化合物4保留时间：15.2min
化合物3：1HN MR游离胺(400MHz，CD3OD)δH 1.08(t，J＝6.64Hz，3H)，1.22(t，J＝6.64Hz，3H)，2.18-2.47(m，2H)，2.92-3.11(m，2H)，3.19-3.41(m，6H)，3.47-3.56(m，2H)，3.70(s，3H)，4.33(s，2H)，4.43(s，1H)，7.30-7.41(m，6H)，7.48(s，5H)，7.54(d，J＝8.20 Hz，2H).M.S.(计算值)：515.3(MH+)，M.S(实测值)：515.0(MH+).HPLC：k’3.76；纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm).条件：Zorbax C-18，梯度10-95％B，25min，流速1mL/min，25℃，A：0.1％TFA/H2O，B：0.1％TFA/CH3CN；手性纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)，Rt：9.22min；条件：Chiralpak AD 30％异丙醇/70％己烷，含0.1％DEA。旋光度(TFA盐)：[α]18 D＝-3.9°(c＝1.07，MeOH).
化合物4：1H NMR游离胺(400MHz，CD3OD)δH 1.08(t，J＝6.64Hz，3H)，1.22(t，J＝6.64Hz，3H)，2.18-2.47(m，2H)，2.92-3.11(m，2H)，3.19-3.41(m，6H)，3.47-3.56(m，2H)，3.70(s，3H)，4.33(s，2H)，4.43(s，1H)，7.30-7.41(m，6H)，7.48(s，5H)，7.54(d，J＝8.20Hz，2H).M.S.(计算值)：515.3(MH+)，M.S(实测值)：515.0(MH+).HPLC：k’3.76；纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm).条件：Zorbax C-18，梯度10-95％B，25min，流速1mL/min，25℃，A：0.1％TFA/H2O，B：0.1％TFA/CH3CN；手性纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)，Rt：12.81min；条件：Chiralpak AD30％异丙醇/70％己烷，含0.1％DEA。旋光度(TFA盐)：[α]18 D＝+7.9°(c＝0.746，MeOH).
化合物5：(+)-{4-[{4-[(二乙氨基)羰基]苯基}(哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基 甲酸甲基酯
用苯酚(10.8g，114mmol)和氯三甲基硅烷(14.5mL，114mmol)处理中间体8(3.00g，5.73mmol)在无水二氯甲烷(115mL)中的溶液。在室温搅拌反应物3h，然后真空浓缩。用二氯甲烷稀释残余物，并用4部分2MNaOH洗涤，然后用水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩，得到产物(2.11g，87％)，为无色固体。纯度(HPLC-254nm)：＞91％。使用Chiralpak OD半制备柱，经手性HPLC分离外消旋混合物(2.00g)，流速18mL/min，10％MeOH/10％EtOH/80％己烷+0.1％二乙胺，得到0.952(-)-对映异构体和0.769g(+)-对映异构体，为淡黄色固体。
分析手性HPLC的条件：
Chiralcel OD，流速1mL/min
10％MeOH/10％EtOH/80％己烷
(-)-对映异构体保留时间：9.26min
(+)-对映异构体保留时间：16.67min
通过反相色谱纯化(+)-对映异构体(150mg)(5％至45％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)。得到产物，为其三氟乙酸盐，并将其冻干以得到化合物5(144mg)，为无色固体。1H NMR(600MHz，CD3OD)δH1.09(t，J＝6.66Hz，3H)，1.22(t，J＝6.66Hz，3H)，2.58-2.67(m，4H)，3.21-3.27(m，6H)，3.52(q，J＝6.40Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.43(s，1H)，7.30-7.41(m，6H)，7.55(d，J＝8.19Hz，2H).M.S.(计算值)：425.3(MH+)，M.S(实测值)：425.0(MH+).HPLC：k’2.69；纯度：＞94％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm).条件：Zorbax C-18，梯度10-95％B，25min，流速1mL/min，25℃，A：0.1％TFA/H2O，B：0.1％TFA/CH3CN；手性纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)，Rt：16.88min；条件：Chiralpak OD 20％乙醇/80％己烷，含0.1％DEA.旋光度(TFA盐)：[α]18 D＝+2.9°(c＝1.08，MeOH).
化合物6：(+)-(4-{{4-[(二乙氨基)羰基]苯基}[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1- 基]甲基}苯基)氨基甲酸甲基酯
用2-吡啶甲醛(2-pyridine carboxaldehyde)(67μL，0.71mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(160mg，0.75mmol)处理化合物5(200mg，0.47mmol)在无水1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液。在室温和氮气气氛下将混合物搅拌过夜，然后将其真空浓缩。通过反相色谱(5％至45％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化该残余物。获得产物，为其TFA盐，将其冻干(H2O/MeCN)以得到化合物6，为无色固体(274mg，78％)。1H NMR(600MHz，CD3OD)δH 1.09(t，J＝6.14Hz，3H)，1.22(t，J＝6.91Hz，3H)，2.71-2.87(m，4H)，3.21-3.27(m，2H)，3.33-3.40(m，4H)，3.52(q，J＝6.66Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.44(s，2H)，4.56(s，1H)，7.34(d，J＝8.19Hz，2H)，7.36-7.42(m，4H)，7.45-7.49(m，1H)，7.52(d，J＝7.68Hz，1H)，7.57(d，J＝7.94Hz，2H)，7.91-7.96(m，1H)，8.66(d，J＝4.86Hz，1H).M.S.(计算值)：516.3(MH+)，M.S(实测值)：516.0(MH+).HPLC：k’2.65；纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm).条件：Zorbax C-18，梯度10-95％B，25min，流速1mL/min，25℃，A：0.05％TFA/H2O，B：0.05％TFA/CH3CN；手性纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)，Rt：10.45min；条件：Chiralpak OD40％乙醇/60％己烷，含0.1％DEA。旋光度(TFA盐)：[α]18 D＝+7.8°(c＝1.02，MeOH).
化合物7：(+)-(4-{{4-[(二乙氨基)羰基]苯基}[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1- 基]甲基}苯基)氨基甲酸甲基酯
使用与化合物6相同的方法，用3-吡啶甲醛(67μL，0.71mmol)得到化合物7(137mg，39％)，为无色固体。1H NMR(600MHz，CD3OD)δH 1.09(t，J＝6.66Hz，3H)，1.22(t，J＝6.91Hz，3H)，2.59-3.02(m，4H)，3.12-3.28(m，6H)，3.52(q，J＝7.17Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.26(brs，2H)，4.78(s，1H)，7.34-7.48(m，6H)，7.60(d，J＝7.94Hz，2H)，7.72-7.80(m，1H)，8.19-8.27(m，1H)，8.69-8.84(m，2H).M.S.(计算值)：516.3(MH+)，M.S(实测值)：516.0(MH+).HPLC：k’2.45；纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm).条件：ZorbaxC-18，梯度10-95％B，25min，流速1mL/min，25℃，A：0.05％TFA/H2O，B：0.05％TFA/CH3CN；手性纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)，Rt：9.38min；条件：Chiralpak OD40％乙醇/60％己烷，含0.1％DEA。旋光度(TFA盐)：[α]18 D＝+8.2°(c＝0.61，MeOH).
化合物8：(+)-(4-{{4-[(二乙氨基)羰基]苯基}[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1- 基]甲基}苯基)氨基甲酸甲基酯
使用与化合物6相同的方法，用4-吡啶甲醛(68μL，0.71mmol)得到化合物8(297mg，85％)，为无色固体。1H NMR(600MHz，CD3OD)δH 1.09(t，J＝6.91Hz，3H)，1.23(t，J＝6.66Hz，3H)，3.30(m，8H)，3.24(q，J＝7.17Hz，2H)，3.53(q，J＝7.17Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.05-4.16(brs，2H)，5.04-5.30(brs，1H)，7.44(d，J＝7.68Hz，2H)，7.48-7.54(m，4H)，7.68(d，J＝7.68Hz，2H)，7.90-7.97(m，2H)，8.76(d，J＝5.89Hz，2H).M.S.(计算值)：516.3(MH+)，M.S(实测值)：516.0(MH+).HPLC：k’2.32；纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm).条件：Zorbax C-18，梯度10-95％B，25min，流速1mL/min，25℃，A：0.05％TFA/H2O，B：0.05％TFA/CH3CN；手性纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)，Rt：13.02min；条件：Chiralpak OD40％乙醇/60％己烷，含0.1％DEA.旋光度(TFA盐)：[α]18 D＝+9.5°(c＝1.12，MeOH).
化合物9：(+)-4-{[4-(乙酰氨基)苯基][4-(2-氟苄其)哌嗪-1-基]甲基}-N，N- 二乙基苯甲酰胺和化合物10：(-)-4-{[4-(乙酰氨基)苯基][4-(2-氟苄基)哌嗪-1- 基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
向两个Smith Process小瓶中的每个中加入中间体10a(0.53g，0.99mmol)、乙酰胺(70mg，1.1mmol)、xantphos(86mg，0.15mmol)、Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)、碳酸铯(1.61g，4.95mmol)和二烷(2.5mL)。彻底盖紧盖，将容器在Smith Synthesizer中于150℃经受微波辐射2h。用乙酸乙酯稀释合并的小瓶，用水洗涤，并干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。使用LUNAC-18柱(250×50mm)，经反相色谱纯化该残余物，梯度20-60％B，25min，流速50mL/min，20℃，A：0.1％TFA/H2O，B：0.1％TFA/CH3CN。获得产物，为其TFA盐，并将其冻干以得到268mg(18％)无色固体。然后使用ChiralpakAD半制备柱，经手性HPLC分离对映异构体，流速28mL/min，5％MeOH/5％EtOH/90％己烷+0.1％二乙胺。将该对映异构体转化成它们的HCl盐，得到30mg化合物9和20mg化合物10，为无色固体。
分析手性HPLC的条件：
Chiralpak AD，流速1mL/min
5％MeOH/5％EtOH/90％己烷
化合物9保留时间：20.69min
化合物10保留时间：25.07min
化合物9：1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.09(t，J＝6.64Hz，3H)，1.22(t，J＝6.84Hz，3H)，2.09(s，3H)，2.90-3.17(m，4H)，3.20-3.28(m，2H)，3.48-3.64(m，6H)，4.50(s，2H)，4.92-5.16(brs，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.40(d，J＝8.20Hz，2H)，7.52-7.64(m，6H)，7.71-7.77(m，2H).M.S.(计算值)：517.3(MH+)，M.S(实测值)：517.0(MH+).HPLC：k’3.31；纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm).条件：Zorbax C-18，梯度10-95％B，25min，流速1mL/min，25℃，A：0.1％TFA/H2O，B：0.1％TFA/CH3CN；手性纯度：＞99％(215nm)，98％(254nm)，98％(280nm)，Rt：19.99min；条件：Chiralpak AD5％EtOH/5％MeOH/90％己烷，含0.1％DEA。旋光度：[α]17 D＝+7.8°(c＝0.58，MeOH).
化合物10：1H NMR(400MHz，CD3OD)δH 1.09(t，J＝6.64Hz，3H)，1.22(t，J＝6.84Hz，3H)，2.09(s，3H)，2.90-3.17(m，4H)，3.20-3.28(m，2H)，3.48-3.64(m，6H)，4.50(s，2H)，4.92-5.16(brs，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.40(d，J＝8.20Hz，2H)，7.52-7.64(m，6H)，7.71-7.77(m，2H).M.S.(计算值)：517.3(MH+)，M.S(实测值)：517.0(MH+).HPLC：k’3.31；纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm).条件：Zorbax C-18，梯度10-95％B，25min，流速1mL/min，25℃，A：0.1％TFA/H2O，B：0.1％TFA/CH3CN；手性纯度：＞99％(215nm)，93％(254nm)，93％(280nm)，Rt：24.32min；条件：ChiralpakAD5％EtOH/5％MeOH/90％己烷，含0.1％DEA。旋光度：[α]17 D＝-8.4°(c＝0.45，MeOH).
化合物11：(+)-4-{[4-(乙酰氨基)苯基][4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲 基}-N，N-二乙基苯甲酰胺和化合物12：(-)-4-{[4-(乙酰氨基)苯基][4-(4-氟苄 基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
向三个Smith Process小瓶中的每个中加入中间体10b(0.50g，0.93mmol)、乙酰胺(66mg，1.2mmol)、xantphos(81mg，0.14mmol)、Pd2(dba)3(43mg，0.05mmol)、碳酸铯(1.51g，4.65mmol)和二烷(2.5mL)。彻底盖紧盖，将容器在Smith Synthesizer中于150℃经受微波辐射2h。用乙酸乙酯稀释合并的小瓶，用水洗涤，并干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。使用LUNA C-18柱(250×50mm)，经反相色谱纯化该残余物，梯度15-65％B，25min，流速40mL/min，20℃，A：0.1％TFA/H2O，B：0.1％TFA/CH3CN。获得产物，为其TFA盐，并将其冻干以得到750mg(32％)无色固体。使用Chiralpak AD半制备柱，经手性HPLC分离对映异构体，流速28mL/min，5％MeOH/5％EtOH/90％己烷，含0.1％二乙胺。将该对映异构体转化成它们的HCl盐，得到133mg化合物11和90mg化合物12，为无色固体。
分析手性HPLC的条件：
Chiralpak AD，流速1mL/min
5％MeOH/5％EtOH/90％己烷
化合物11保留时间：21.99min
化合物12保留时间：27.82min
化合物11：1H NMR(400MHz，CD3OD)δH 1.06(t，J＝7.03Hz，3H)，1.19(t，J＝6.64Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.87-3.14(m，4H)，3.17-3.25(m，2H)，3.41-3.53(m，6H)，4.35-4.38(m，2H)，4.90(brs，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.35(d，J＝8.20Hz，2H)，7.47-7.57(m，6H)，7.63-7.70(m，2H).M.S.(计算值)：517.3(MH+)，M.S(实测值)：517.0(MH+).HPLC：k’3.39；纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm).条件：Zorbax C-18，梯度10-95％B，25min，流速1mL/min，25 ℃，A：0.1％TFA/H2O，B：0.1％TFA/CH3CN；手性纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)，Rt：17.53min；条件：Chiralcel OD 10％EtOH/90％己烷，含0.1％DEA。旋光度：[α]17 D＝+11.1°(c＝0.69，MeOH).
化合物12：1H NMR(400MHz，CD3OD)δH 1.06(t，J＝7.03Hz，3H)，1.19(t，J＝6.64Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.87-3.14(m，4H)，3.17-3.25(m，2H)，3.41-3.53(m，6H)，4.35-4.38(m，2H)，4.90(brs，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.35(d，J＝8.20Hz，2H)，7.47-7.57(m，6H)，7.63-7.70(m，2H).M.S.(计算值)：517.3(MH+)，M.S(实测值)：517.0(MH+).HPLC：k’3.41；纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm).条件：zorbax C-18，梯度10-95％B，25min，流速1mL/min，25℃，A：0.1％TFA/H2O，B：0.1％TFA/CH3CN；手性纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)，Rt：20.53min；条件：Chiralcel OD 10％EtOH/90％己烷，含0.1％DEA。旋光度：[α]17 D＝-11.5°(c＝0.65，MeOH).

Claims (13)

1.式I的化合物，其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：
Figure A2006800062930002C1
其中
R1选自苯基和C3-5杂芳基，其中所述苯基和C3-5杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、-CF3和C1-4酰基；和
R2选自-H、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中
R1选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、吡咯基、噻唑基和吡啶基-N-氧化物，其中所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、吡咯基、噻唑基和吡啶基-N-氧化物任选地被一个或多个选自卤素和C1-4烷基的基团取代；和
R2选自-H、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
3.权利要求1的化合物，其中
R1选自苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选地被一个或多个选自甲基和氟的基团取代；和
R2选自甲基和甲氧基。
4.权利要求1的化合物，其中
R1选自苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；和
R2选自甲基和甲氧基。
5.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
(+)-4-[[4-(乙酰氨基)苯基](4-苄基哌嗪-1-基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(-)-4-[[4-(乙酰氨基)苯基](4-苄基哌嗪-1-基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(-)-[4-((4-苄基哌嗪-1-基){4-[(二乙氨基)-羰基]苯基}甲基)苯基]氨基甲酸甲基酯；
(+)-[4-((4-苄基哌嗪-1-基){4-[(二乙氨基)羰基]苯基}甲基)苯基]氨基甲酸甲基酯；
(+)-(4-{{4-[(二乙氨基)羰基]苯基}[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酸甲基酯；
(+)-(4-{{4-[(二乙氨基)羰基]苯基}[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酸甲基酯；
(+)-(4-{{4-[(二乙氨基)羰基]苯基}[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酸甲基酯；
(+)-4-{[4-(乙酰氨基)苯基][4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(-)-4-{[4-(乙酰氨基)苯基][4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(+)-4-{[4-(乙酰氨基)苯基][4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(-)-4-{[4-(乙酰氨基)苯基][4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；及其药学上可接受的盐。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其用作药物的用途。
7.权利要求1-5任一项的化合物在制备用于治疗疼痛、焦虑症或抑郁的药物中的用途。
8.药物组合物，其包括权利要求1-5任一项的化合物，及其药学上可接受的载体。
9.治疗温血动物中疼痛的方法，其包括对需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-5任一项的化合物的步骤。
10.治疗温血动物中抑郁的方法，其包括对需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-5任一项的化合物的步骤。
11.制备式I化合物的方法，
Figure A2006800062930004C1
其包括：使式II的化合物与R2-C(＝O)-NH2反应，
其中
其中X选自卤素和-OTf；
R1选自苯基和C3-5杂芳基，其中所述苯基和C3-5杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、-CF3和C1-4酰基；和
R2选自-H、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
12.制备式I化合物的方法，
Figure A2006800062930005C1
其包括：使式III的化合物与R1-CHO或R1-CH2X反应：
Figure A2006800062930005C2
其中
X选自卤素和-OTf；
R1选自苯基和C3-5杂芳基，其中所述苯基和C3-5杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、-CF3和C1-4酰基；和
R2选自-H、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
13.化合物，其选自{4-[{4-[(二乙氨基)羰基]苯基}(哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基甲酸甲基酯及其盐。
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