UA71650C2 - Сполуки з аналгетичною дією, фармацевтична композиція на основі цих сполук та спосіб лікування - Google Patents

Сполуки з аналгетичною дією, фармацевтична композиція на основі цих сполук та спосіб лікування Download PDF

Info

Publication number
UA71650C2
UA71650C2 UA2002064617A UA200264617A UA71650C2 UA 71650 C2 UA71650 C2 UA 71650C2 UA 2002064617 A UA2002064617 A UA 2002064617A UA 200264617 A UA200264617 A UA 200264617A UA 71650 C2 UA71650 C2 UA 71650C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
compound according
differs
compounds
Prior art date
Application number
UA2002064617A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Вілл'ям Браун
Крістофер Волпоул
Ніклас Плобек
Никлас ПЛОБЕК
Original Assignee
Астразенека Аб
Астра АБ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб, Астра АБ filed Critical Астразенека Аб
Publication of UA71650C2 publication Critical patent/UA71650C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)

Abstract

Сполуки загальної формули (І), де R1 вибрано з фенілу, піридинілу, тіофенілу, фуранілу, імідазолілу та триазолілу; де кожне фенільне кільце R1 і гетероароматичне кільце R1 можуть бути, як варіант, незалежно заміщені ще 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з лінійних та розгалужених С1-С6алкілу, NO2, CF3, С1-С6алкоксилу, хлору, флуору, брому та йоду.

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нових сполук, способу їх одержання та застосування, а також фармацевтичних 2 композицій, що їх містять. Нові сполуки прийнятні для використання у терапії, і зокрема, для вгамування болю.
Було визначено, що 5-рецептор грає роль у таких функціях організму як серцево-судинній та больовій системах. Тому ліганди для 5-рецептора можуть знайти потенційне застосування як анальгетики та/або як гіпотензивні засіби. Також було визначено, що ліганди для 5-рецептора мають імуномодулювальну активність. 70 Зараз чітко встановлено принаймні три різних популяції опіоїдних рецепторів (М, 5 та к), і присутність усіх трьох рецепторів як у центральній, так і у периферійній нервових системах багатьох видів включно з людиною, є очевидною. У багатьох видах тварин спостерігали анальгезію, коли активізувались один або більше таких рецепторів.
Сьогодні відомі селективні опіоїдні 5-ліганди, які за незначним винятком мають пептидне походження і неприйнятні для введення системним шляхом. Одним з прикладів непептидного 5-агоніста є 5МС80 (Віїзку
Еу.еї аї,, дошгпа! ої РІіагтасоіоду апа Ехрегітепіа! Тегарешісв, 273(1), рр.359-366 (1995)). Проте, все ще залишається потреба в селективних 5-агоністах, які б мали не тільки поліпшену селективність, але й покращенний профіль побічної дії.
Отже, метою цього винаходу є одержання нових анальгетиків, які б мали поліпшений знеболювальний ефект, 2о атакож покращенний профіль побічної дії, ніж відомі М-агоністи, а також удосконалену системну ефективність.
Анальгетики, що визначені та відомі з прототипу, мають багато вад, які полягають у поганій фармакокінетиці та відсутності знеболювання при введення системним шляхом. Також було повідомлено, що бажані сполуки 5-агоністу, описані в прототипі, виявляють значний конвульсивний ефект при систематичному введенні. Ге
Стало відомо, що певні сполуки неспецифічно описані але включені в межі документу УМУО98/28270, о виявляють поліпшені властивості 65-агоністу та іп мімо активність відносно сполук описаних у М/О98/28270 при систематичному введенні. Сполуки згідно даного винаходу, виявляють значні та неочікувано високі рівні агонізму дельта-рецептору та метаболічної стійкості.
Нові сполуки згідно з винаходом визначено формулою | (ав) ся, о ще йо: іс) ст осв, с
М І
С - е - де
В" вибрано з енІлЛ () фенілу к « (її) піридинілу С н- с 5 я з» (ії) тіофенілу о (7 (М) фуранілу
М. - (м) імідазолілу МН
Ф с (мі) триазолілу М-МН 1 де кожне фенільне кільце Е! та гетероароматичне кільце В! може бути, як варіант, незалежно заміщеним 1, с 2 чи З замісниками, вибраними з лінійних та розгалужених Сі-Свалкілу, МО», СЕз, Сі-Свалкоксилу, хлору, флуору, брому та йоду. Заміщення на фенільному та гетероароматичному кільці може знаходитися у будь-якій позиції кільцевих систем. 25 Також в межах винаходу представлено фармацевтично прийнятні солі сполук формули І, а також її ізомери.
ГФ) У випадку заміщення фенільного та гетероароматичного кільця (кілець), бажані замісники вибирають з кю будь-чого з СЕз, метилу, йоду, брому, флуору, та хлору.
У переважному втіленні винаходу сполуки формули І! представлені як (ж)-енантіомер або як (-)-енантіомер. "Ізомерами" ми позначаємо сполуки формули І, які відрізняються позицією своєї функціональної групи та/або 60 орієнтацією. Під "орієнтацією" ми розуміємо стереоізомери, діастереоізомери, регіоїізомери та енантіомери.
Згідно з представленим винаходом, нові сполуки прийнятні для використання в терапії, особливо для лікування таких різних больових станів, як: хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль викликаний раком, ревматоїдним артритом, мігренню, вісцеральний біль тощо. Не слід вважати цей перелік вичерпаним.
Згідно з представленим винаходом, нові сполуки корисні як імуномодулятори, особливо при таких бо автоїмунних хворобах як артрит, при трансплантації ділянок шкіри, органів та при схожих хірургічних потребах,
при хворобах сполучних тканин, різноманітних алергіях, сполуки також корисні як протипухлинні та як противірусні засіби.
Згідно з представленим винаходом, нові сполуки корисні у таких станах захворювання, де має місце дегенерація або дисфункція опіоїдних рецепторів, що наявна або включена в парадигму. Можна припустити застосування мічених ізотопами варіантів сполук за винаходом у методиці діагностики та діагностиці позитроно-емісійною томографією (ПЕТ).
Сполуки за винаходом, прийнятні для лікування діареї, депресії, тривожності, нетримання сечі, різноманітних розумових хвороб, кашлю, набряку легенів, різних шлунково-кишечних розладів, порушення 7/0 бпинного мозку та залежності від медичних препаратів, включно з лікуванням залежності від алкоголю, нікотину, опію та інших ліків, а також для порушень симпатичної нервової системи, наприклад, гіпертензії.
Сполуки, згідно з представленим винаходом, корисні як знеболювальний засіб для застосування під час загального наркозу та контролювання стану анастезії. Комбінації засобів з різними властивостями часто використовують для досягнення рівноваги ефектів, потрібних для підтримання стану знеболення (наприклад, /5 амнезія, анальгезія, міорелаксація та заспокоєння). До цієї комбінації також відносять анастезуючі засоби для вдихання, снодійні засоби, транквілізатори, нервово-м'язові блокатори та опіоїди.
Винахід також стосується використання будь-якої з сполук за формулою І у виготовлення медикаменту для лікування будь-якого зі станів описаних вище.
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування хворих, які страждають на будь-який зі станів описаних вище, який полягає у введенні ефективної кількості сполуки формули І, хворому, який потребує такого лікування.
Винахід також стосується будь-якої нової проміжної сполуки описаної далі у Схемі І, корисної у синтезі сполук формули |.
Способи одержання
Сполуки згідно з винаходом можуть бути одержати синтетичним способом, описаним у Схемі І. Цей спосіб сч ов описано у КаїгіїзКку, А.К., Гап, Х. Спет.Зос.Кем,, рр.363-373 (1994) і, який включено тут як посилання.
СХЕМА Го) пк: ку 9 с Со М Же «М т дн вм р МЕ я ст - С; сно 3 -о (З тт (ав) ме М : ' р й ІФ) нд
Ї м (Се)
Око ох
М х ч- 7 вич й Га о - - 4 вм Ї й йо о-ї. 1) депротектування ШО
С 2) АСН, така основа як що о
Е триетиламін, або АКСКО та м « відновник типу масмвн,, р!
Ма(Асо), ВН в" - с Р У протектуюча група типу Вп, Вос, СВ: . М - Її, Ма, 2п а ХВ,
Ї - СІ, Вт, ОМ5, От,
В! визначено формулою (І), наведеною вище -І Приклади з Наступні приклади розкриють винахід більш детально, проте не слід розглядати їх як такі, що обмежують винахід.
Ге») Сполуки згідно з Прикладами 1-3 одержували синтетичним способом, описаним на Схемі 1. 1 (42) іме) 60 б5
СХЕМА 1 боб дме ж же бю 5 Фо 2 в "о. вл с рос, ще я р І пе щи е-- сну ото З і - у вав ЕБМ ів)
Месм, 25 с, 2 вия мавнусн, НСС (30 Ммеон, зв'с, 12 9 І-й то бод о о - Її т зе) о
ГАЇ М. о. Ц| . с ооо, ю с Фе 5-4 ! ФІ с г)
Приклад 1 с 29 Одержання дигідрохлориду Ге) 4-(4-бензил-1-піперазиніл)(2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)метил|-М,М-діетилбензаміду (сполука 6) () Одержання 2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-ілу трифлуорметансульфонату (сполука 1) 2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-ол (19г, О,11моль) та піридин (18мл, 0,2Змоль) розчинили у СНоСі» при температурі 07. Трифлурооцтовий ангідрид (2Змл, 0,14моль) додавали по краплях. Після перемішування о 3о протягом 1 години при температурі 257"С суміш розводили СН Сі» та обробляли НСЇ (водн.), висушували (Ма ІС о)
ЗО) та випарювали у вакуумі. (в) і 32г сполуки 1 (9695), що не потребує очищення, використовували безпосередньо на наступном шо держані У щЩ ресу щ р У р У У етапі. «-
Т"Н ЯМР (СОС13) 51,50 (в, 6Н), 3.09 (в, 2Н), 6.81 (т, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 7.11 (т, 1Н), їм
МС (ЕЇ) т/е 296, 163, 135, 107. (ї) Одержання метилу 2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-карбоксилату (сполука 2)
Сполуку 1, одержану на попередньому етапі (32г, 0,11моль), розчиняли у диметилсульфоксиді (ДМСО) (200мл), МеоН (100мл) та ЕБМ (З4мл, 0,25моль). Оксид карбону пропускали крізь розчин протягом 2-3хв., далі « 70 додавали ацетат паладію (0,24г) та аррі (1,1г) та суміш підігрівали при температурі 70"С у атмосфері СО. - с Через 4 години, додавали ще ацетат паладію (0,10г) та аррі (0,50г). Через 12 годин, додавали ЕЮАс та воду, а органічну фазу промивали НСЇ (водн.), розсолом, висушували (МазО)) та випарювали. Хроматографія на з діоксиді силіцію (0-20956 Е(ОдАс у гептані) дала 12г (5290) сполуки 2. "ЯН яЯМР (СОСІз) 5 1.52 (з, 6Н), 3.00 (з, 2Н), 3.88 (в, ЗН), 6.82 (т, 1Н), 7.27 (тн), 7.70 (т, 1Н). МС (ЕЇ) т/е 206, 174, 159,146,131. -І (ії) Одержання 2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-карбальдегіду (сполука 3) -3з Сполуку 2 (5,0г, 24моль) розчиняли у толуолі (10Омл) та додавали ОІВАГ у толуолі (ЗЗмл, 1,5М, 5Омоль) при температурі -78"С у атмосфері азоту. Через 30 хвилин, реакційну суміш обробляли додаванням НС (водн.),
Ге) органічну фазу висушували (Мао5О)) та випаровували у вакуумі. Залишок розчиняли у СН 2Сі» (50мл) та додавали по частинах дрібно розмелений дихромат піридину (ДП) (11г, 29моль). Суміш підігрівали при і-й температурі 40"С та частини ДП (1г) додавали доки не закінчиться реакція. Розбавлення гептаном, фільтрування с крізь діоксид силіцію та випарювання давали сирий продукт, який очищували хроматографією на діоксиді силіцію (0-2096 Ес у гептані), щоб одержати сполуку З (3,Зг, 19моль, 6790 зі сполуки 2.
Почему-то нижеидущая строка дана как рисунок, позтому надо как-то исправить ММК і М5
ТН ММе (СОСІз) 5 1.54 (в, 6Н), 3.03 (з, 2Н), 6.88 (т, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.58 (т, 1Н), 10.22 (в, 1). МЗ о (ЕЇ) т/е 176,161, 147,130. (ім) та (М) Одержання іме) 4-(2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-ілу(гідрокси)метил/|-М,М-діетилбензаміду(сполука 4) та 4-(2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)(1-ліперазиніл)метил|-М,М-діетилбензаміду (сполука 5) 60 М,М-діетил-4-йодобензамід (сполука !) (14г, 47моль) розчиняли у тетрагідрофурані (ТГФ) (150мл) та охолоджували до температури -78"С у атмосфері азоту. Додавали краплями н-Виї і (21мл, 2.2М розчин у гексані, 47моль). Протягом 30 хвилин перемішували при температурі -78"С. Розчинений у ТГФ (2мл) альдегід (сполука 3) (41г, 24моль) додавали по краплях. Через 30 хвилин додавали МН СІ (водн.). Після концентрації у вакуумі, екстрагування ЕфОАс/водою, сушіння (Мг5О 5) та випарювання органічної фази залишок очищували 65 хроматографією на діоксиді силіцію (сполука 4) (6б.1г, 17моль). Після оброблення ОСІ 5 (1.5мл, 20моль) у сухому СНьЬСІ» (200мл) при температурі від О до 25"С. протягом 1 години розчинник випарювали у вакуумі.
Залишок розчиняли у МесмМ (100Омл) та вводили у реакцію з піперазином (5.8г, бдмоль) при температурі 807"С протягом 12 годин. Після концентрації у вакуумі та хроматографії на діоксиді силіцію (від О до 1595 МеОН у
СНьЬСІ», з 196 МНАОН) одержували (сполуку 5) (4.9г, 11моль). Дигідрохлорид одержували за допомогою НОСІ (водн.) та ліофілізації.
Точка плавлення 130-407 (дигідрохлорид).
Ниже надо исправить: ІЧ (ІЧ) ММК
ІК (КВг, мах) 2982, 2722, 2481,1628, 1450, 1371,1292,1140.
ТН ММ (СОзО0) 5 1.1,1.2 (2т, 6Н), 1,36,1.43 (28, 6Н), 2.72 (т, 4Н), 2.95 (т, 2Н), 3.25 70 (т, 6Н), 3.5 (т, 2Н), 4.8 (в, 1Н), 6.74-7.60 (т, 7Н). Анал. (СобНзвКзО») С, Н, М. (м) Одержання сполуки 4-(4-бензил-1-піперазиніл)(2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)метилі|-
М,М-діетилбензамід дигідрохлориду (сполука 6)
Сполуку 5 (0.62г, 1.5моль) та триетиламін (0.41мл, 2.9моль) розчиняли у Месм (5мл) та вводили у реакцію з бензилбромідом (0.17мл, 1.бмоль) при температурі 25"С. Через 2 години додавали другу частину 75 бензилброміду, а через 4 години реакційну суміш концентрували у вакуумі та хроматографували на діоксиді силіцію (від О до 1095 МеонН у СН»СІ»), щоб одержати сполуку 6 (0.49г, 0.95моль). Дигідрохлорид одержували за допомогою НС (водн.) та ліофілізації. МС (Е5) 512.08 (МН).
ІЧ (Масі, вільний амін, мтах) 2969,2806,2360,1630,1451,1368,1289, 1135 ст". "ЯН яЯМР (СОСІ5, вільний амін) 5 1.1, 1.2 (2т, 6Н, амід-Ме), 1.36, 1.46 (285, 6Н, Ме2с), 2.5 (т, 8Н, піперазин-Н), 2.92 (т, 2Н, АгГСНЗ), 3.2, 3.5 (2т, амід-СН2), 3.51 (в, 2Н,
АгГСНЬМ), 4.62 (в, 1Н, Аг2СН), 6.72-7.52 (т, 7Н, Аг-Н).
Анал. (СззНа1М3О» х 3.4 НОСІ) С, Н; М: обчисл., 6.61; виявлено, 7.19.
Приклад 2
Одержання 4-(2.2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7 -іл)|(4-(4-йодобензил)-1-піперазиніл)метил) с
М.М-діеєтилбензамід дигідрохлориду (сполука 7) Ге)
Спосіб як для сполуки 6. Сполуку 5 (0.12г, 0.29моль) вводили в реакцію з 4-йодобензилбромидом (9бмг, 0,32моль) протягом 48 годин, щоб одержати сполуку 7 (5бмг, 88мкмоль).
МС (ЕВ) 638.24 (МН.Ю. ІЧ (Масі, вільний амін, Мах) 2969, 2810, 1630, 1451, 1288, 1135, 1007ст". "НЯМР (СОСІз, вільний амін) 5 1.1, 1.2 (2т, 6Н, амід-Ме), 1.36, 1.45 (25, 6Н, Ме2с), 2.4 (т, ВН, о рірегагіпе-Н), 2.94 (т, 2Н, АгСН2), 3.2, 3.5 (2т, атіде-СН2), 3.43 (в, 2Н, АгСН2М), і 4.62 (в, ІН, Аг2Ссн), юю 6.73 (т, 1Н, Аг-Н), 6.94 (а, 9-7.3 Но, 1Н, АгН), 7.05 (а, 9-8.0 Но, 2Н, АгН), 7.19 (а, 9-6.6 Н7, 1Н, Агн), с 7.25 (а, 2-8.0 Но, 2Н, АгН), 7.48 (а, 92-8.0 На, 2Н, АгН), 7.61 (а, 9У- 8.0 Но, 2Н, АгН). Апаї. (СовНз7СІ»М3О») С, Н, М.
Приклад З -
Одержання 4-(2.2-диметил-2.3-дигідро-1-бензо(руран-7 -іл)|4-(3- і . ; . і ; - піридинілметил)-1-піперазиніл|метил)-М,М-діетилбензамид дигідрохлориду (сполука 8)
Сполуку 5 (0.20г, 0.47моль) розчиняли у Месон (2мл) з З-піридинкарбоксальдегідом (9Омкл, 0.9 моль) та НОАс (ЗмкЛ, 5Омкмоль). Цианоборогідрид натрію (бОмг, 0.95моль) додавали при температурі 0"С і реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при температурі 25"С. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, екстрагували « 20 (СНЬСІ2/К»сСоО (водн.)) та хроматографували на діоксиді силіцію (від О до 1095 МеонН у СНьЬСІі»), щоб одержати ш-в с сполуку 8 (82г, 0.1бмоль). Дигідрохлорид одержували за допомогою НОСІ (водн.) та ліофілізації.
МС 513.25 (МН). ІЧ (Масі, вільний амін, Мулах) 2970, 2808, 2360, 1631, 1452, 1425, 1290, 1135,1096,1009ст7. ;» ТН ЯМР (СОС15, вільний амін) 5 1.1,1.2 (2т, 6Н, амідо-Ме), 1.36,1.46 (25, 6Н, Ме2сС), 2.5 (т, 8Н, піперазино-Н), 2.94 (т, 2Н, АгСН2), 3.2, 3.5 (2т, амідо-СН2), 3.51 (в, 2Н, АгСН2М), 4.64 (в, 1Н, Аг2СН), 5.72-7.56 (т, 9Н, Аг-Н), 8.44-8.54 (т, 2Н, Аг-Н). Анал. (Сз2На2СІ2М4О») С, Н, М, -І Ехатріе 4 Одержання ої 4-(2.2-диметил-2.3-дигідро-1-бензоФуран-7 -іл)|4-(2- з Піридинілметил))-1-піперазиніл|метил)-М,М-діетилбензаміду дитрифлуорацетат
С
Ф Ввдоав по
М
62 г - (сполука (9)
Сполуку 9 одержали за допомогою розчинення сполуки 5 (0.45г, 0.98моль) в Меон (1Омл) з 2-піридин іФ) карбоксалдегідом (11О0мкЛ, 1.18моль) і НОАс (ЗмкЛ, 5Омкмоль). Цианоборогідрид натрію (7Омг, 1.18моль) ко додавали при температурі ОС і реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при температурі 2576.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі екстрагували (СНьЬСіІ»/К»СОз (водн.)) та хроматографували за бо допомогою обернено-фазової ВЕРХ, щоб одержати сполуку 9,461мг(6395).
МС 513.04(МН я).
Фармацевтичні композиції
Нові сполуки згідно винаходу можна уводити перорально, внутрішньом'язово, підшкірно, місцево, через ніс, інтраперитонально, через грудну клітину, внутрішньовенно, епидурально, інтратекально, 65 інтрацеребровентрикулярно та ін'єкцією в суглоби.
Переважним способом введення є пероральне, внутрішньовенне та внутрішньом'язове введення.
Доза буде залежати від способу уведення, складності захворювання, віку та маси хворого, та інших факторів, звичайно враховуваних штатним лікарем лікарні, при встановленні індивідуального режиму та дози, найбільш придатних для конкретного хворого.
Для одержання фармацевтичних композицій із сполук згідно з даним винаходом, інертні фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. До препарату, що має тверду форму, належать порошки, таблетки, здатні до дисперсії гранули, капсули, крохмальні облатки та супозиторії.
Твердий носій може включати одну або більше речовин, які також можуть діяти як розріджувачі, коригенти, розчинники, змащувальні речовини, затримувальні речовини, зв'язуючі речовини або дезинтегратори таблеток, /о також це можуть бути капсулюючі речовини.
В порошках носієм є подрібнена тверда речовина, яка знаходиться у суміші з подрібненим активним компонентом. В таблетках активний компонент змішано з носієм, який має необхідні в належних пропорціях зв'язуючі властивості й скомпонований у бажану форму й розмір.
Для одержання супозиторних композицій низькоплавлюючий віск, наприклад, суміш глицеридів жирних /5 Кислот й масла какао, спочатку розплавляють, а активний інгредієнт диспергують, наприклад, змішуванням.
Розплавлену однорідну суміш після злиття в форму відповідного розміру, залишають охолоджуватися і твердіти.
Придатними носіями є: карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, лактоза, сахароза, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао та подібне.
Фармацевтично придатними солями є ацетат, бензолосульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, ацетат кальція, кемсилат, карбонат, хлорид, сіль лимонної кислоти, дигідрохлорид, едетат, едісилат, істолат, ісилат, фумарат, глюкаптат, глюконат, глютамат, гліколіларзанілат, гексилрезорцинат, гідробамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, памоат (ембонат), пантотенат, сч ов фосфат/діфосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тріетіодид, бензатин, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етиленедіамін, меглумін, прокаїн, алюміній, (8) кальцій, літіум, магній, калій, натрій й цинк. бажаними фармацевтично прийнятними солями є гідрохлориди та дитартрати. Особливо прийнятними солями є гідрохлориди.
Термін композиція включає композицію активного компоненту з капсулюючим матеріалом, з капсулою як о зо носієм, в якій активний компонент (з іншими носіями або без них) оточений носієм, який тому пов'язаний з ним.
Подібним чином, включено крохмальні облатки. що)
Таблетки, порошки, крохмальні облатки і капсули також можуть бути використані як тверді дозовані форми, Ге придатні для перорального застосування.
Рідкі композиції включають розчини, суспенції та емульсії. Можна згадати, наприклад, стерілізовану воду її" з5 або водно-пропіленогліколеві розчини активних сполук як рідку частину препаратів, придатних для ча парентерального уведення. Рідкі композиції також можна створити як розчин у водно-поліетиленгілоколевому розчині.
Водні розчини для перорального вживання можуть бути виготовлені розчиненням активного компоненту в воді й додаванням придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та згущувачів, за бажанням. Водні « суспензії для перорального вживання можуть бути виготовлені диспергуванням активного компоненту в воді з в с в'язким матеріалом, наприклад, природними синтетичними камедями, смолами, метилцелюлозою, натрій-карбоксиметилцелюлозою та іншими суспендувальними засобами, відомими у рівні фармацевтичної ;» техніки.
Бажані фармацевтичні композиції представлено у формі дозованих одиниць. В такій формі композицію поділено на одиничні дози, що містять прийнятну кількість активного компоненту. Дозована одиниця може бути -І упакованим препаратом, упаковка містить дискретну кількість препаратів, наприклад, упаковані таблетки, капсули й порошки в пузирьках або ампулах. Дозована одиниця також сама може бути капсулою, саше або - таблеткою, або це може бути прийнятним числом цих упакованих форм.
Ге» Біологічна оцінка
Модель іп міго о Культура клітин о Клітини 2935 людини, які експресують клоновані людські рецептори М, 6 та К, та є резистентними до неоміцину, було вирощено в суспензії при температурі 37"С та 595 СО» у струщуваних колбах, що містять вільний від кальцію ОМЕМ'1095 ЕВ, 595 ВС, 0.195 Плуронік Е-68, та бО0Омг/мл генетицину.
Одержання мембран
Клітини гранулювали та повторно суспендували в лізисному буфері (560ММ Трис, рН 7.0, 2.5ММ ЕОТА, з (Ф, РМ5Е, що додають безпосередньо перед використанням до 0.1ММ з 0.1М вихідного розчину в етанолі), ко інкубували на льоді протягом 15хХв., потім гомогенізували з політроном протягом З0с. Суспензію центрифугували (прокручували) при 1000 4. (макс.) протягом 1Охв. при 47"С. Надосадкова рідина була збережена на льоді, а бо гранули повторно суспендували і центрифугували як раніше. Супернатант з двох центрифугувань, було поєднано і центрифуговано при 46000 д (макс.) протягом ЗОхв. Гранули було повторно суспендовано у холодному буфері Трис (5О0мММ Трис/СІ, рН 7.0) і центрифуговано знову. Отримані гранули було повторно суспендовано в буфері для мембран (50мММ Трис, 0.32М сахароза, рН 7.0). Аліквоти (мл) в поліпропіленових пробірках були заморожені в сухому льоді/летанолі й зберігали при температурі -707С до використання. 65 Концентрації білків було визначено модифікованим аналізом Лоурі з БО5.
Аналіз зв'язування
Мембрани розморожували при температурі 37"С, охолоджували на льоді, пропускали через голку 25 розміру
З рази та розбавляли зв'язуючим буфером (50ММ Трис, ЗмМ МДдсСЇї 5, Імг/мл В5А (бідта А-7888), рН 7.4, який зберігали при температурі 47"С після фільтрування через 0.22м фільтр і до якого було додано 5мкгр/мл апротиніну, 10мкМ бестатіну, 10мкМ дипротину А без ОТТ. Аліквоти по 100 мкл (для мкл білку, див. Таблиця 1) було додано у охолоджні льодом поліпропіленові туби 12х75мм, що містять 100мкл відповідного радіоліганду (див. Таблиця 1) і 10Омкл тестованих пептидів різних концентрацій. Загальне (33) та неспецифічне (НС) зв'язування визначали у відсутності і присутності 10мкМ налоксану, відповідно. Туби струшували та інкубували при 25"С протягом 60-75хв., після чого вміст швиденько фільтрували у вакуумі та промивали приблизно 70 12мл/тубу льодяним буфером для промивання (50мММ Ттіз, рН 7,0, ЗмМ Мдсеї 25) через фільтри СР/В (УУпаїМагп), попередньо просочених протягом щонайменше 2 годин у 0,195 поліетиленіміні. Радіоактивність (арм), що залишилась на фільтрах, було визначено бета-лічильником, після промочування фільтрів протягом щонайменше 12 годин в мінісклянках, що містять 6-7мл сцинтиляційної рідини. Якщо аналіз проведено у планшетах з 96 глибокими комірками, фільтрування здійснювали на 96-місцевих попередньо просочених РЕЇ уніфільтрах, які було промито Зхїмл промивочним буфером, і висушено у сушильній шафі при 55"С протягом 2 годин.
Фільтр-плати було підраховано лічильником ТорСоипі (РаскКкага) після додавання 5Омкл/комірку сцинтиляційної рідини М5-20. Усі біологічні дані зафіксовано у Таблиці 1.
Результати аналізу
Специфічне зв'язування (С3) було обчислено як ТВ-М5, і СЗ у присутності різних тестованих пептидів було виражено як процент від контрольного СЗ. Значення ІК со і коефіцієнту Хілла (пу) для лігандів при витісненні специфічно зв'язаного радіоліганду було обчислено за логіт-перетворенням графіків або програмами підгонки кривих, наприклад, І ідапа, СгарпРай Ргізм, Зідім'аРіої, або Кесерогрїї. Значення К, було обчислено за рівнянням
Ченга-Пруссофа. Значення х стандартна похибка величин ІКео, К, та пу повідомлено для лігандів, тестованих за щонайменше трьома кривими заміщення. с й о
ВИ о У іі Ен іонні онов іонний Іон КИ зо Емакс Емакс Емакс вав седтроварзвта ват 011 ю о
Таблиця 1. Зведення біологічних даних. ч
Експерименти на насичення рецепторів
Значення радіоліганду Ко було визначено на основі проведення аналізу зв'язування на мембранах клітин з ге прийнятними радіолігандами при концентраціях в межах 0,2-5 разів оціненого К 5 (до 10 разів, якщо кількості необхідного радіоліганду є допустимими). Специфічне зв'язування радіолігандів було виражено як пмоль/мг мембранного білку. Значення Кб і Вудко 3 окремих експериментів було отримано з нелінійних пригінок специфічно « зв'язаного (В) проти НМ вільного радіоліганду (РЕ) від індивідуалу згідно з одномісцевою моделлю. -о с Визначення механо-алодинії, використовуючи тестування вон-фрея
Тестування проводили між 08:00 і 16:00, застосовуючи спосіб, описаний СПаріап еї аЇ. (1994). Щурів з помістили у клітки з плексигласу на сітчасте дно з дроту, яке дає доступ до лапи, і залишили там для звикання на 10-15хв. Зоною тестування було вибрано середину підошви лівої задньої лапи, уникаючи менш чутливих подушечок ступні. До лап торкалися набором з 8 волосинок Вон Фрея з логарифмічно зростаючою жорсткістю -І (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, і 15,14г.; 5іоецпо, І, ОБА). Волосинку Вон Фрея підкладали з під-низу сітчастої підлоги, перпендикулярно до поверхні підошви, з достатньою силою, щоб спричинити таким - чином легкий вигин лапи, і тримали приблизно 6б-8сек. Позитивну реакцію було помічено, коли лапа різко б відсмикувалася. Відсмикування відразу після усування волосинки, також приймалося за позитивну реакцію. Рухомість вважали сумнівною реакцією, і у таких випадках подразнення повторювали знову. о Протокол тестування о Тварин тестували в день 1 після операції для ЕСА-лікувальної групи. 5095 поріг здригання визначали, використовуючи понижуючий спосіб Діксона (1980). Тестування почали з волосинки 2,04г, у середині набору.
Стимули завжди представляли у послідовному напрямку, при зростанні чи зменшенні. У відсутність реакції Відсмикування лапи на спочатку вибрану волосинку, спостерігали сильне збуджування; якщо лапа відсмикувалася, спостерігали наступне слабше збудження. Для обчислення оптимального порогу на основі (Ф) цього способу необхідно б реакцій у безпосередній близькості до 5095 порогу, і підраховування 6 реакцій ка почалося тоді, коли відбулася перша зміна реакції, наприклад, поріг було вперше перейдено. У випадках, коли пороги виходили за межі стимулів, значення 15,14 (нормальна чутливість) або 0,41 (максимальна алодинічна) бр задавалися відповідно. Отриману картину позитивної та негативної реакцій було занесено у таблицю, використовуючи умовні позначення, Х - ніякого здригання; 0 - відсмикування, а 5095 поріг відсмикування було уведено, використовуючи формулу: 5095 г поріг - ОСЧк5 /10,000 де Хі - значення останньої використаної волосинки вон Фрея (у логарифмічних одиницях); К - табличне 65 значення (з СНаріап еї аї. (1994)) для зразка позитивної/негативної реакцій; і 5 - слабка різниця між стимулами (у логарифмічних одиницях). Тут 5 - 0,224.
Пороги вон Фрея було перетворено у процент максимально можливої дії (96 МРЕ), згідно з Спаріап еї аї. 1994, Наступне рівняння було використано для обчислення 95 МРЕ: до МРЕ - Поріг обробки ліками (9) - поріг алодинії ту) Х 100 поріг для контролю (9) - поріг алодинії (9)
Уведення тест-речовини
Щурам робили ін'єкції (підшкірно, інтраперитонально, внутрішньовенно або перорально) з тест-речовиною до початку тестування за моп Егеу, час між уведенням тест-сполуки і тестом моп Егеу змінювали, залежно від природи тест-сполуки.
Тест вритинга 70 Оцтова кислота призвела би до абдомінальних скорочень при інтраперитональному уведенні мишам, витягуючи таким чином їх тіло у типовій картині. Коли уводять аналгезивні ліки, цю описану зміну спостерігали рідше, і ліки вибирали як потенційно гарний засіб.
Повним і типовим рефлекс Вритинга вважають лише тоді, коли присутні наступні елементи: тварина не рухається; нижча частина спини послаблена; видно підошву обох лап. () Виготовлення розчинів
Оцтова кислота (АсОН): 120мкл Оцтової кислоти додають до 19,88мл дистильованої води для того, щоб отримати кінцевий об'єм 20мл з кінцевою концентрацією 0,695 АсОН. Розчин тоді змішують (перемішують мішалкою) і він готовий для ін'єкцій.
Сполука (лікувальний засіб): Кожну сполуку виготовляють і розчиняють у найпридатнішому носії згідно зі 2о стандартними способами. (і) Уведення розчинів
Сполуку (лікувальний засіб) уводять перорально, інтраперитонально (і.р.), підшкірно (8.с.) або внутрішньовенно (і.м.)) при 1Омл/кг (враховуючи середню масу тіла мишей) за 20, 30 або 40Охв. (згідно з класом сполук і їх характеристиками) перед тестуванням. Коли сполуку уводять центральним шляхом: с ов інтравентркулярно (і.с.м.) або інтратекально (і) уводять об'єм 5мкл.
АсОнН уводять інтраперитонально (і.р.) у двох місцях при концентрації ТОмл/кг (враховуючи середню масу і) тіла мишей) відразу до тестування. (ії) Тестування
За твариною (мишею) спостерігали протягом 20хв. і записували кількість випадків (рефлекс Вритинга), і о
Зо Компілювали під кінець експерименту. Мишей тримали в індивідуальних клітках типу "коробка для взуття" з контактною підкладкою. Всього спостерігали за 4 мишами протягом того самого часу: одна контрольна і три для юю доз лікувального засобу. «о

Claims (18)

«- Формула винаходу і -
1. Сполука згідно з формулою сь а , « щ Щи г НУ З г» і; ІМ - щ -і "й а А Ф в! (22) де В! вибрано з о () фенілу; оз (і) піридинілу МІ (А я (ії) тіофенілу о З з 7. бо (їм) фуранілу о 1 /, (м) імідазолілу б5
МІ й
М. (мі) триазолілу ІЧ (о М--«ЧН. де кожне КЕ! фенільне кільце і В! гетероароматичне кільце може бути, як варіант, незалежно заміщеним 1, 2 70 чиз замісниками, вибраними з лінійних та розгалужених С.і-Свалкілу, МО», СЕз, С4-Свалкоксилу, хлору, флуору, брому та йоду, замісники на фенільному кільці та на гетероароматичному кільці можуть знаходитися у будь-якій позиції на зазначених кільцевих системах; а також їх фармацевтично прийнятні солі та їх ізомери. 19
2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що необов'язковий замісник (ї) ароматичного або гетероароматичного кільця(кілець) вибрано з МО», ізобутилу, СЕз, метоксилу, метилу або хлору.
3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вибрана з групи: дигідрохлорид 4-|(4-бензил-1-піперазиніл) (2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)метиліІ-М,М-діетилбензамід (сполука 6); дигідрохлорид 4-(2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)(4-(4-йодобензил)-1-піперазиніл|метил)-М,М-діетилбензамід (сполука 7); дигідрохлорид 4-(2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)|(4-(З-піридинілметил)-1-піперазиніл|метил)-М,М-діетилбензамід с (сполука 8), та Ге) дигідрохлорид 4-(2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)|(4-(2-піридинілметил)-1-піперазиніл|метил)-М,М-діетилбензамід (сполука 9).
4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, яка відрізняється тим, що є (ї)-енантіомером. о
5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, яка відрізняється тим, що є (-)-енантіомером. ю б.
Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що існує у формі гідрохлориду, сульфату, тартрату або цитрату. і-й
7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яка відрізняється тим, що призначена для використання у терапії. «-
8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що терапія полягає у вгамуванні болю. Зо
9. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що терапію спрямовано проти шлунково-кишкових розладів. -
10. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що терапію спрямовано проти пошкоджень спинного мозку.
11. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що терапію спрямовано проти розладів симпатичної нервової системи. «
12. Використання сполуки формули І за п. 1 у виготовленні медикаменту для використання при вгамуванні - 70 болю. с
13. Використання сполуки формули І за п. 1 у виготовленні медикаменту для використання у лікуванні Із» шлунково-кишкових розладів.
14. Використання сполуки формули | за п.1 у виготовленні медикаменту для використання при лікуванні пошкоджень спинного мозку.
15. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку формули | за п. 1 разом з і фармакологічно і фармацевтично прийнятним носієм. -
16. Спосіб лікування болю, який полягає в тому, що пацієнту для вгамування болю уводять ефективну кількість сполуки формули | за п.1. б
17. Спосіб лікування шлунково-кишкових розладів, який полягає в тому, що пацієнту, який страждає від 4! 20 шлунково-кишкового розладу, уводять ефективну кількість сполуки формули І за п. 1.
18. Спосіб лікування пошкоджень спинного мозку, який полягає в тому, що пацієнту, який страждає від с пошкодження спинного мозку, уводять ефективну кількість сполуки формули І за п.1. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ГФ) науки України. іме) 60 б5
UA2002064617A 1999-12-20 2000-12-15 Сполуки з аналгетичною дією, фармацевтична композиція на основі цих сполук та спосіб лікування UA71650C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904674A SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Novel compounds
PCT/SE2000/002562 WO2001046174A1 (en) 1999-12-20 2000-12-15 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71650C2 true UA71650C2 (uk) 2004-12-15

Family

ID=20418210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002064617A UA71650C2 (uk) 1999-12-20 2000-12-15 Сполуки з аналгетичною дією, фармацевтична композиція на основі цих сполук та спосіб лікування

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6680318B2 (uk)
EP (1) EP1242410B1 (uk)
JP (1) JP2003522741A (uk)
KR (2) KR100769814B1 (uk)
CN (1) CN1608064A (uk)
AT (1) ATE275143T1 (uk)
AU (1) AU780799B2 (uk)
BG (1) BG65457B1 (uk)
BR (1) BR0016591A (uk)
CA (1) CA2395300A1 (uk)
CZ (1) CZ20022124A3 (uk)
DE (1) DE60013486T2 (uk)
DK (1) DK1242410T3 (uk)
EE (1) EE200200337A (uk)
ES (1) ES2225289T3 (uk)
HK (1) HK1048308B (uk)
HU (1) HUP0300020A3 (uk)
IL (2) IL150125A0 (uk)
IS (1) IS2143B (uk)
MX (1) MXPA02006063A (uk)
NO (1) NO322432B1 (uk)
NZ (1) NZ519986A (uk)
PL (1) PL356780A1 (uk)
PT (1) PT1242410E (uk)
RU (1) RU2258703C2 (uk)
SE (1) SE9904674D0 (uk)
SI (1) SI1242410T1 (uk)
SK (1) SK8832002A3 (uk)
UA (1) UA71650C2 (uk)
WO (1) WO2001046174A1 (uk)
ZA (1) ZA200204255B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040067950A1 (en) * 1998-07-27 2004-04-08 Schering-Plough Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
SE9904674D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
BR0209678A (pt) * 2001-05-18 2004-09-14 Astrazeneca Ab Composto, processo para preparar e uso do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para o tratamento da dor e de distúrbios gastrintestinais funcionais
EP1450807B1 (en) * 2001-10-29 2013-12-25 Versi Group, LLC Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0301441D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7196100B2 (en) 2003-12-12 2007-03-27 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
SE0400027D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
DK1781631T3 (da) 2004-08-02 2012-05-14 Astrazeneca Ab Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EP1856076A1 (en) * 2005-02-28 2007-11-21 AstraZeneca AB Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
GB0606876D0 (en) * 2006-04-05 2006-05-17 Glaxo Group Ltd Compounds
US20090291966A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Method Of Treating Anxious Major Depressive Disorder

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH585209A5 (uk) 1973-06-29 1977-02-28 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
GB8320701D0 (en) 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
ATE102831T1 (de) 1989-11-22 1994-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur verhuetung oder zur begrenzung einer reperfusionsschaedigung.
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
US5681830A (en) 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5807858A (en) 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
FR2696744B1 (fr) 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
DK0711289T3 (da) 1993-07-30 2000-11-06 Delta Pharmaceuticals Inc Piperazinforbindelser til anvendelse i terapi
JP3352184B2 (ja) 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
US5693843A (en) * 1995-12-22 1997-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for hydrocyanation of diolefins and isomerization of nonconjugated 2 alkyl-3-monoalkenenitriles
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
ES2251121T3 (es) 1997-12-24 2006-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. (4)-aril(piperidin-4-il) aminobenzamidas que se unen al receptor opioide delta.
SE9904674D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300020A3 (en) 2005-02-28
DK1242410T3 (da) 2004-11-29
NZ519986A (en) 2004-06-25
RU2258703C2 (ru) 2005-08-20
PL356780A1 (en) 2004-07-12
KR100769814B1 (ko) 2007-10-23
DE60013486D1 (de) 2004-10-07
BG65457B1 (bg) 2008-08-29
CN1608064A (zh) 2005-04-20
WO2001046174A1 (en) 2001-06-28
EP1242410A1 (en) 2002-09-25
BR0016591A (pt) 2002-09-10
SI1242410T1 (en) 2004-12-31
CA2395300A1 (en) 2001-06-28
JP2003522741A (ja) 2003-07-29
ES2225289T3 (es) 2005-03-16
BG106805A (en) 2003-03-31
KR20070090050A (ko) 2007-09-04
NO322432B1 (no) 2006-10-02
IS2143B (is) 2006-09-15
DE60013486T2 (de) 2005-11-17
US20030105110A1 (en) 2003-06-05
NO20022920L (no) 2002-07-22
AU780799B2 (en) 2005-04-21
IL150125A0 (en) 2002-12-01
ZA200204255B (en) 2003-08-28
KR20020062350A (ko) 2002-07-25
US20040138225A1 (en) 2004-07-15
MXPA02006063A (es) 2003-02-06
PT1242410E (pt) 2004-12-31
EP1242410B1 (en) 2004-09-01
IL150125A (en) 2006-08-20
SK8832002A3 (en) 2003-03-04
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20
IS6426A (is) 2002-06-18
RU2002114343A (ru) 2004-01-10
US6680318B2 (en) 2004-01-20
AU2418401A (en) 2001-07-03
HK1048308B (zh) 2005-04-08
CZ20022124A3 (cs) 2002-11-13
EE200200337A (et) 2003-10-15
NO20022920D0 (no) 2002-06-18
HUP0300020A2 (en) 2003-05-28
HK1048308A1 (en) 2003-03-28
ATE275143T1 (de) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW386081B (en) Opioid compounds
KR100493832B1 (ko) 진통효과가있는신규화합물
UA71650C2 (uk) Сполуки з аналгетичною дією, фармацевтична композиція на основі цих сполук та спосіб лікування
CN103347872B (zh) 双环化合物
TW200800930A (en) Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RYR receptors
CN107266433A (zh) sGC刺激剂
ES2379364T3 (es) Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de los mismos
HU226724B1 (en) Piperidine derivatives, with analgesic effect, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
KR20150127718A (ko) Ｂ2-브라디키닌 수용체 매개 혈관부종의 치료 방법
CN100508980C (zh) 利用δ阿片受体促效药来防止下泌尿系功能障碍的组合物
JP2005505583A (ja) ４［ピペリジン−４−イリデン−（３−カルバモイルフェニル）メチル］ベンズアミド誘導体、および疼痛、脊髄損傷または胃腸疾患の治療のためのその使用
RU2326875C2 (ru) Производные 4-(фенил-пиперазинил-метил)бензамида и их применение для лечения боли или желудочно-кишечных расстройств
RU2260006C2 (ru) 4-(пиперазинил(8-хинолинил)метил)бензамиды, фармацевтическая композиция и способ лечения боли
CN115073421A (zh) 作为缓激肽b1受体拮抗剂的羧酸芳族酰胺
JP2003529597A (ja) 疼痛の治療のためのヒドロキシフェニルピペラジニルメチルベンズアミド誘導体
JP2006516559A (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造方法及びその使用
US20080262229A1 (en) Diarylmethyl Piperazine Derivatives, Preparations Thereof and Uses Thereof
US7605259B2 (en) Structurally rigid dopamine d3 receptor selective ligands and process for making them
US9629833B2 (en) Bitopic muscarinic agonists and antagonists and methods of synthesis and use thereof
SK81998A3 (en) Compounds having analgesic effects
TW200524609A (en) Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
ES2274415T3 (es) Derivados de 4-(3'-(sulfonilamino)fenil)-1'-(ciclimetil)piperidin-4-iliden)metil)benzamida como ligandos de receptores de opioides para el tratamiento de dolor, ansiedad y trastorno gastrointestinal funcional.
TW200530193A (en) Neurokinin-3 receptor modulators: diaryl imidazole derivatives
CN102065860A (zh) 治疗焦虑性重度抑郁障碍的方法
JP2006515356A (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造方法及びその使用