JP2003522741A - 新規な化合物 - Google Patents

新規な化合物

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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ） 【化１】 の化合物（式中、Ｒ1はフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択され；各Ｒ1フェニル環およびＲ1ヘテロ芳香族環は、場合によりかつ独立して、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換されていてもよい）。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、新規化合物、その製造方法、その使用および新規化合物を含む医薬
組成物に向けられる。新規化合物は治療において、特に疼痛の処置のために有用
である。
【０００２】
【発明の背景および従来技術】
δ受容体は、循環系および疼痛系のような多くの身体機能において役割を有す
ることが確認されている。それ故にδ受容体のリガンドには、鎮静剤および／ま
たは降圧剤としての可能な用途があるであろう。δ受容体のリガンドは、免疫調
節活性を有することも示されている。
【０００３】 オピオイド受容体の少なくとも三つの異なる集団（μ、δおよびκ）の同定は
現在よく確立されており、これら三つの全ては、ヒトを含む多くの種の中枢およ
び末梢神経系の両方において明らかになっている。種々の動物モデルにおいて、
これらの受容体の一つまたはそれ以上を活性化したときに無痛覚が観察されてい
る。
【０００４】 ほとんど例外なく、現在利用可能なオピオイドδリガンドはペプチドの性質を
有し、全身的経路で投与するためには不適当である。非ペプチド性のδ−作動剤
の一例はＳＮＣ８０である（Bilsky E.J.ら, Journal of Pharmacology and Exp
erimental Therapeutics, 273(1), pp. 359-366 (1995)）。しかしながら、改善
された選択性だけでなく、改善された副作用プロフィールをも有する選択的なδ
−作動剤に対する要求が依然として存在する。
【０００５】 従って、本発明の基礎となる問題は、改善された鎮痛効果だけでなく、現在の
μ作動剤に対して改善された副作用プロフィールをも有すると共に、改善された
全身的効力を有する新規な鎮痛剤を見出すことであった。
【０００６】 同定されており、かつ従来技術に存在する鎮痛剤は、これらが劣った薬物動態
をこうむり、全身的経路で投与したときに鎮痛作用を示さないという多くの欠点
を有する。また、従来技術の範囲内に記載された好ましいδ作動剤化合物は、全
身的に投与すると著しい痙攣性効果を示すことが証明されている。
【０００７】 本発明者らは、WO 98／28270 によって具体的には開示されていないがその範
囲内に含まれるある種の化合物が、全身的に投与したときに、WO 98／28270 に
開示された化合物に対して驚くほど改善されたδ−作動剤特性およびインビボ効
力を示すことを見出した。本発明の化合物は、著しくかつ予想外に上昇したレベ
ルのデルタ受容体作動作用および代謝安定性を示す。
【０００８】
【発明の概要】
本発明に係る新規化合物は、下記式Ｉ
【化７】 ［式中、Ｒ1は (ｉ) フェニル； (ii) ピリジニル
【化８】 (iii) チオフェニル
【化９】 (iv) フラニル
【化１０】 (ｖ) イミダゾリル
【化１１】 (vi) トリアゾリル
【化１２】 から選択され；
【０００９】 ここで、各Ｒ1フェニル環および各Ｒ1ヘテロ芳香族環は、場合によりかつ独立
して、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、２個また
は３個の置換基でさらに置換されていてもよい］ によって定義される。フェニル環上およびヘテロ芳香族環上の置換基は、該環系
の任意の位置に存在することができる。
【００１０】 本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の製薬上許容される塩ならびにその異性体
も含まれる。 芳香族またはヘテロ芳香族環が置換されている場合、好ましい置換基はＣＦ3
、メチル、ヨード、ブロモ、フルオロおよびクロロの何れかから選択される。 本発明の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は（＋）−エナンチオマー
として、または（−）−エナンチオマーとして存在する。
【００１１】 「異性体」とは、官能基の位置および／または配向性が異なる式Ｉの化合物を
意味する。「配向性」とは、立体異性体、ジアステレオ異性体、位置異性体およ
びエナンチオマーを意味する。
【００１２】 本発明の新規化合物は、治療において、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛
、神経障害的疼痛、急性疼痛、癌疼痛、慢性関節リウマチにより生じる疼痛、偏
頭痛、内臓痛などの処置のために有用である。しかしながら、この列挙が網羅的
であると解釈してはならない。
【００１３】 本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のた
めに、皮膚移植片、器官移植組織片および類似の外科的必要のために、膠原病、
種々のアレルギーのために、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するために
有用である。
【００１４】 本発明の化合物は、オピオイド受容体の変性または不全が存在するか、その状
況に関連する疾患状態に有用である。これには、診断技術および造影の応用、例
えばポジトロンエミッション断層撮影法（ＰＥＴ）において、アイソトープで標
識した本発明の化合物の変換物を使用する必要がある場合がある。
【００１５】 本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安、尿失禁、種々の精神病、咳、肺水腫
、種種の胃腸管障害、脊髄損傷および薬剤中毒の処置（アルコール、ニコチン、
オピオイドおよび他の薬剤の乱用の処置を含む）、および交感神経系の障害、例
えば高血圧のために有用である。
【００１６】 本発明の化合物は、全身麻酔ケアまたはモニター麻酔ケアの間に使用される鎮
痛剤として有用である。異なる性質を有する薬剤の組み合わせは、麻酔状態（例
えば記憶消失、無痛覚、筋弛緩および鎮静）の維持に必要な効果のバランスを得
るために、しばしば用いられる。この組み合わせには、吸入麻酔剤、催眠剤、不
安解消剤、神経筋肉遮断剤およびオピオイドが含まれる。
【００１７】 また、本発明の範囲には、上記の状態の何れかを処置する医薬を製造するため
の、上記式Ｉの化合物の何れかの使用が含まれる。 本発明のもう一つの態様は、上記式Ｉの化合物の有効量を、上記状態の処置が
必要な患者に投与することによる、上記状態の何れかを患っている患者の処置方
法である。 また、本発明の範囲には、上記式Ｉの化合物の合成に有用な、以下のスキーム
Ｉに記載した新規な中間体が含まれる。
【００１８】製造方法 本発明に係る化合物は、下記スキームＩに記載した合成手順に従って製造する
ことができる。この公知の手順は、Katrisky, A.R., Lan, X. Chem. Soc. Rev.,
pp. 363-373 (1994) に記載されている。この文献は参照により本明細書に組み
入れられる。
【００１９】
【化１３】
【００２０】
【実施例】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これらが本発明を限定
するものと解釈すべきではない。 実施例１〜３の化合物を、下記スキーム１の合成手順に従って製造した。
【００２１】
【化１４】
【００２２】 実施例１ ４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）（２,２−ジメチル−２,３−ジヒド
ロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド二
塩酸塩（化合物６）の製造 (ｉ) ２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル トリ
フルオロメタンスルホン酸塩（化合物１）の製造 ２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−オール（１９ｇ
, ０.１１mol）およびピリジン（１８mL, ０.２３mol）をＣＨ2Ｃｌ2に０℃で溶
解した。無水トリフルオロ酢酸（２３mL, ０.１４mol）を滴下した。２５℃で１
時間撹拌した後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＨＣｌ（水溶液）で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させた。 ３２ｇ（９６％）の化合物１を得た。これは精製する必要がなく、直接に次の
工程に用いた。 1H NMR （CDCl3）δ1.50 (s, 6H), 3.09 (s, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.03 (m, 1
H), 7.11 (m, 1H), MS (EI) m/e 296, 163, 135, 107.
【００２３】 (ii) ２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸
メチル（化合物２）の製造 上記の前工程で製造した化合物１（３２ｇ, ０.１１mol）をＤＭＳＯ（２００
mL）、ＭｅＯＨ（１００mL）およびＥｔ3Ｎ（３４mL, ０.２５mol）に溶解した
。この溶液に一酸化炭素を２〜３分間通し、次いで酢酸パラジウム（０.２４ｇ
）およびｄｐｐｆ（１.１ｇ）を加え、この混合物をＣＯ雰囲気中で７０℃にお
いて加熱した。４時間後、さらに酢酸パラジウム（０.１０ｇ）およびｄｐｐｆ
（０.５０ｇ）を加えた。１２時間後、ＥｔＯＡｃおよび水を加え、有機相をＨ
Ｃｌ（水溶液）、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させた。シリ
カ上のクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で処理し、１２
ｇ（５２％）の化合物２を得た。 1H NMR (CDCl3)δ1.52 (s, 6H), 3.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H),6.82(m, 1H),
7.27(m, 1H), 7.70 (m, 1H). MS (EI) m/e 206, 174, 159, 146, 131.
【００２４】 (iii) ２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアル
デヒド（化合物３）の製造 化合物２（５.０ｇ, ２４mmol）をトルエン（１００mL）に溶解し、トルエン
中のＤＩＢＡＬ（３３mL, １.５Ｍ, ５０mmol）を窒素雰囲気中で−７８℃にお
いて加えた。３０分後、反応物をＨＣｌ（水溶液）の添加により仕上げ処理し、
有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５０mL
）に溶解し、微粉砕ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）（１１ｇ, ２９mmol）
を少量ずつ加えた。この混合物を４０℃で加熱し、ＰＤＣ（１ｇ）を少量ずつ反
応が終了するまで加えた。ヘプタンで希釈し、シリカに通して濾過し、蒸発させ
て粗生成物を得た。これをシリカ上のクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０
％ＥｔＯＡｃ）で処理し、化合物３（３.３ｇ, １９mmol, 化合物２から６７％
）を得た。 1H NMR (CDCl3) δ1.54 (s, 6H), 3.03 (s, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.34 (m, 1H
), 7.58 (m, 1H), 10.22 (s, 1H). MS (EI) m/e 176, 161, 147, 130.
【００２５】 (iv) および (ｖ) ４−［（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）（
ヒドロキシ）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（化合物４）および ４−［（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）（
１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（化合物５） の製造 Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−ヨードベンズアミド（化合物Ｉ）（１４ｇ, ４７mmol
）をＴＨＦ（１５０mL）に溶解し、窒素雰囲気中で−７８℃に冷却した。ｎ−Ｂ
ｕＬｉ（２１mL, ヘキサン中の２.２Ｍ溶液, ４７mmol）を滴下した。−７８℃
で３０分間撹拌を続けた。アルデヒド（化合物３）（４.１ｇ, ２４mmol）をＴ
ＨＦ（２mL）に溶解して滴下した。３０分後にＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を加えた。
真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水で抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空蒸
発させた後、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーで精製し、化合物４（６.
１ｇ, １７mmol）を得た。乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２００mL）中のＳＯＣｌ2（１.５mL
, ２０mmol）を用いて０〜２５℃で１時間処理した後、溶剤を真空蒸発させた。
残留物をＭｅＣＮ（１００mL）に溶解し、ピペラジン（５.８ｇ, ６８mmol）と
８０℃で１２時間反応させた。真空濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中０〜１５％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ4ＯＨを含む）で処理した後、化合物
５（４.９ｇ, １１mmol）を得た。ＨＣｌ（水溶液）を用いて二塩酸塩を製造し
、凍結乾燥した。 融点１３０〜４０℃（２ＨＣｌ塩）。 IR (KBr, νmax) 2982, 2722, 2481, 1628, 1450, 1371, 1292, 1140. 1H NMR (CD3OD) δ1.1, 1.2 (2m, 6H), 1.36, 1.43 (2s, 6H), 2.72 (m, 4H),
2.95 (m, 2H), 3.25 (m, 6H), 3.5 (m, 2H), 4.8 (s, 1H), 6.74-7.60 (m, 7H)
. 分析値(C26H35N3O2) C, H, N.
【００２６】 (vi) 表題の化合物４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）（２,２−ジメ
チル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエ
チルベンズアミド二塩酸塩（化合物６）の製造 化合物５（０.６２ｇ, １.５mmol）およびトリエチルアミン（０.４１mL, ２.
９mmol）をＭｅＣＮ（５mL）に溶解し、ベンジルブロミド（０.１７mL, １.５mm
ol）と２５℃で反応させた。２時間後、第二部分のベンジルブロミドを加え、４
時間後に反応物を真空濃縮およびシリカ上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中
０〜１０％ＭｅＯＨ）により仕上げ処理し、表題の化合物６（０.４９ｇ, ０.９
５mmol）を得た。ＨＣｌ（水溶液）を用いて二塩酸塩を製造し、凍結乾燥した。 MS (ES) 512.08 (MH＋)。 IR (NaCl, 遊離アミン, νmax) 2969, 2806, 2360, 1630, 1451, 1368, 1289,
1135cm-1. 1H NMR (CDCl3, 遊離アミン) δ1.1, 1.2 (2m, 6H, アミド-Me), 1.36, 1.46
(2s, 6H, Me2C), 2.5(m, 8H, ピペラジン-H), 2.92 (m, 2H,ArCH2), 3.2, 3.5 (
2m, アミド-CH2), 3.51(s, 2H,ArCH2N), 4.62 (s, 1H, Ar2CH), 6.72-7.52 (m,
7H, Ar-H). 分析値 (C33H41N3O2×3.4HCｌ) C, H, N: 計算値, 6.61; 実測値, 7.19.
【００２７】 実施例２ ４−｛（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）［
４−（４−ヨードベンジル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル
ベンズアミド二塩酸塩（化合物７）の製造 化合物６の製造と同様の手順。化合物５（０.１２ｇ, ０.２９mmol）を４−ヨ
ードベンジルブロミド（９６mg, ０.３２mmol）と４８時間反応させ、表題の化
合物７（５６mg, ８８μmol）を得た。 MS (ES) 638.24 (MH＋)。IR (NaCl, 遊離塩基, νmax) 2969, 2810, 1630, 14
51, 1288, 1135, 1007 cm-1。 1H NMR (CDCl3, 遊離アミン) δ1.1, 1.2 (2m, 6H, アミン-Me), 1.36, 1.45
(2s, 6H, Me2C), 2.4 (m, 8H, ピペラジン-H), 2.94 (m, 2H, ArCH2), 3.2, 3.5
(2m, アミド-CH2), 3.43 (s, 2H, ArCH2N), 4.62 (s, 1H, Ar2CH), 6.73 (m, 1
H, Ar-H), 6.94 (d, J=7.3 Hz, 1H, ArH), 7.05 (d,J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.19 (
d,J=6.6Hz, 1H, ArH), 7.25 (d,J = 8.0Hz, 2H, ArH), 7.48 (d, J=8.0Hz, 2H,
ArH), 7.61 (d,J = 8.0Hz, 2H, ArH). 分析値 (C26H37Cl2N3O2) C, H, N.
【００２８】 実施例３ ４−｛（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）［
４−（３−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルベンズアミド二塩酸塩（化合物８）の製造 化合物５（０.２０ｇ, ０.４７mmol）を、３−ピリジンカルボキシアルデヒド
（９０μＬ, ０.９５mmol）およびＨＯＡｃ（３μＬ, ５０μmol）と共にＭｅ
ＯＨ（２mL）に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０mg, ０.９５mmo
l）を０℃で加え、反応物を２５℃で４８時間撹拌した。反応物を真空濃縮、抽
出（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｋ2ＣＯ3(水溶液)）およびシリカ上のクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）により処理し、表題の化合物８（８２mg, ０.
１６mmol）を得た。ＨＣｌ（水溶液）を用いて二塩酸塩を製造し、凍結乾燥した
。 MS 513.25 (MH+). IR (NaCl, 遊離アミン, νmax) 2970, 2808, 2360, 1631,
1452, 1425, 1290, 1135, 1096, 1009 cm-1. 1H NMR (CDCl3, 遊離アミン) δ1.1, 1.2 (2m, 6H, アミン-Me), 1.36, 1.46
(2s, 6H, Me2C), 2.5 (m, 8H, ピペラジン-H), 2.94 (m, 2H, ArCH2), 3.2, 3.5
(2m, アミド-CH2), 3.51 (s, 2H, ArCH2N), 4.64 (s, 1H, Ar2CH), 6.72-7.66
(m, 9H, Ar-H), 8.44-8.54 (m, 2H, Ar-H). 分析値 (C32H42Cl2N4O2) C,H,N.
【００２９】 実施例４ ４−｛（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）［
４−（２−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩（化合物９）の製造
【化１５】 表題の化合物９を、化合物５（０.４５ｇ, ０.９８mmol）を、２−ピリジンカ
ルボキシアルデヒド（１１０μＬ, １.１８mmol）およびＨＯＡｃ（３μＬ, ５
０μmol）と共にＭｅＯＨ（１０mL）に溶解することにより製造した。シアノ水
素化ホウ素ナトリウム（７０mg, １.１８mmol）を０℃で加え、反応物を２５℃
で４８時間撹拌した。反応物を真空濃縮、抽出（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｋ2ＣＯ3(水溶液)
）および逆相ＨＰＬＣでのクロマトグラフィーにより処理し、４６１mg（６３％
）の表題の化合物９を得た。 MS 513.04 (MH＋)。
【００３０】医薬組成物 本発明に係る新規化合物は、経口的、筋肉内、皮下、局所的、鼻内、腹腔内、
胸内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内に、および関節への注入によって投与する
ことができる。
【００３１】 好適な投与経路は、経口、静脈内または筋肉内である。 用量は、投与経路、疾患の重さ、患者の年齢および体重、および特定の患者に
最も適切なようにそれぞれの生活規則および用量レベルを決定する際に担当医師
によって普通に考慮される他のファクターに依存するであろう。
【００３２】 本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、製薬上許容される不活性担
体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、分散性
顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。 固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または
崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質であってよく；カプセル封
入剤であってもよい。
【００３３】 粉末において、担体は、微粉状の活性成分と混合された微粉状の固体である。
錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合さ
れ、所望の形状および大きさに圧縮される。 坐剤組成物を製造するために、脂肪酸グリセリドのような低融点ワックスおよ
びカカオ脂を最初に溶融し、次いでこれに活性成分を例えば撹拌して分散させる
。次いでこの溶融均質混合物を好都合な大きさの型に注入し、放冷して固化させ
る。
【００３４】 好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖
、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。
【００３５】 製薬上許容される塩は、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、
ビカルボネート、ビタルトレート、ブロミド、カルシウムアセテート、カムシレ
ート、カルボネート、クロリド、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、
エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グルカプテート、グル
コネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート
、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、
ヨージド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエ
ート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチル
スルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、パモエート（エンボネー
ト）、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート
、サリチレート、ステアレート、スバセテート、スクシネート、スルフェート、
タンネート、タルタレート、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロ
ロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、
プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、
ナトリウムおよび亜鉛である。好ましい製薬上許容される塩は、ヒドロクロリド
およびビタルトレートである。ヒドロクロリド塩が特に好ましい。
【００３６】 組成物という用語は、活性成分と、カプセルを与える担体としてのカプセル封
入材料との処方物（この場合、活性成分が（他の担体と一緒にまたはそれなしで
）、これと連携している担体により取り囲まれている）を包含することを意図し
ている。同様にカシェ剤も包含される。
【００３７】 錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適する固体用量形態とし
て使用することができる。 液体形態の組成物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
活性化合物の滅菌した水溶液または水−プロピレングリコール溶液を、非経口投
与に適する液体調製物の例として挙げることができる。液体組成物は、ポリエチ
レングリコール水溶液中の溶液として処方することもできる。
【００３８】 経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により好適な着色剤
、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することにより製造することができる
。経口使用のための水性懸濁液は、微粉状の活性成分を水中に、種々の材料、例
えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、および医薬処方物技術で公知の他の懸濁剤と共に懸濁させること
により製造することができる。
【００３９】 医薬組成物は、単位用量形態にあることが好ましい。このような形態において
は、組成物は適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割されている。単位用
量形態は、包装調製物であってもよく、この包装は、個別量の調製物、例えばバ
イアルまたはアンプル中に小包装した錠剤、カプセルおよび粉末を含有する。単
位用量形態は、カプセル、カシェ剤または錠剤それ自体であってもよく、または
これらの包装形態の何れかの適切な数であってもよい。
【００４０】生物学的評価 インビトロモデル 細胞の培養 クロ−ン化ヒトμ、δおよびκ受容体およびネオマイシン耐性を発現するヒト
２９３Ｓ細胞を、カルシウム不含のＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、５％ＢＳＣ、０.
１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８ および６００μｇ／ml ゲネチシン（genet
icin）を含むシェーカーフラスコ中で成長させた。
【００４１】膜の調製 細胞をペレット化し、リシス緩衝液（５０mM Ｔris、pH７.０、２.５mM ＥＤ
ＴＡ、エタノール中の０.１Ｍストックからの０.１mMにＰＭＳＦを使用直前に加
えた）に再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートし、次いでポリトロンで３０
秒間均質化した。この懸濁液を１０００ｇ（最高）で４℃において１０分間遠心
した。上澄み液を氷上で保存し、ペレットを再懸濁し、上記のように遠心した。
両方の遠心からの上澄み液を一緒にし、４６,０００ｇ（最高）で３０分間遠心
した。ペレットを冷Ｔris 緩衝液（５０mM Ｔris／Ｃｌ、pH７.０）に再懸濁し
、再び遠心した。最後のペレットを膜緩衝液（５０mM Ｔris、０.３２Ｍショ糖
、pH７.０）に再懸濁した。ポリプロピレン管に入れたアリコート（１ml）をド
ライアイス／エタノール中で凍結し、使用するまで−７０℃で貯蔵した。タンパ
ク質濃度を、ＳＤＳを用いて改変 Lowry アッセイで決定した。
【００４２】結合アッセイ 膜を３７℃で解凍し、氷上で冷却し、２５ゲージ針に３回通し、結合緩衝液（
５０mM Ｔris、３mM ＭｇＣｌ2、１mg／ml ＢＳＡ（Sigma A-7888）、pH７.４、
これを０.２２ｍフィルターで濾過した後４℃で貯蔵し、これには新たに５μｇ
／mlアプロチニン、１０μＭベスタチン、１０μＭジプロチンＡを加えたが、Ｄ
ＴＴは加えなかった）中に希釈した。１００μｌのアリコート（μｇのタンパク
質に対する、表１参照）を、１００μｌの適切な放射性リガンド（表１参照）お
よび種々の濃度の１００μｌの試験ペプチドを含む氷冷した１２×７５mmポリプ
ロピレン管に加えた。全結合（ＴＢ）および非特異的結合（ＮＳ）を、それぞれ
１０μＭナロキソンの存在および不在において決定した。これらの管を渦巻き回
転し、２５℃で６０〜７５分間インキュベートし、この時間の後、内容物を迅速
に真空濾過し、約１２ml／管の氷冷した洗浄緩衝液（５０mM Ｔris、pH７.０、
３mM ＭｇＣｌ2）を用い、０.１％ポリエチレンイミン中に少なくとも２時間予
備浸漬したＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。フィルター（Whatman）上に保持さ
れた放射能（dpm）を、６〜７mlのシンチレーション液を含むミニバイアル中で
これらのフィルターを少なくとも２時間予備浸漬した後にベータカウンターで測
定した。アッセイを９６箇所深型ウェルプレートで行うならば、３×１mlの洗浄
緩衝液で洗浄し、オーブン内で５５℃において２時間乾燥した９６箇所のＰＥＩ
浸漬ユニフィルター上で濾過を行う。これらのフィルタープレートを、５０μｌ
のＭＳ−２０シンチレーション液／ウェルを加えた後にＴopＣount（Packard）
で計数した。
【００４３】データ分析 特異的結合（ＳＢ）をＴＢ−ＮＳとして計算し、種々の試験ペプチドの存在に
おけるＳＢをコントロールＳＢの％として表した。ＩＣ50の値および特異的に結
合した放射性リガンドを置換する際のリガンドに関する Hill 係数（ｎH）の値
を、ロジットプロットまたは曲線フィッティングプログラム、例えば Ligand、G
raphＰad、ＳigmaＰlot または ＲeceptorＦit から計算した。Ｋiの値を、Chen
g-Prussoff の式から計算した。ＩＣ50、ＫiおよびｎHの平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.値を、
少なくとも三つの置換曲線で試験したリガンドについて報告した。生物学的デー
タを以下の表１に報告する。
【００４４】
【表１】
【００４５】受容体飽和実験 放射性リガンドＫδ値を、適切な放射性リガンドを推定Ｋδの０.２〜５倍の
範囲（必要な放射性リガンドの量が適当ならば、１０倍まで）の濃度で用いて、
細胞膜上の結合アッセイを行うことにより決定した。特異的放射性リガンド結合
を、ｐモル／mg膜タンパク質として表した。それぞれの実験からのＫδおよびＢ max の値を、ワンサイトモデルにより特異的に結合した（Ｂ）放射性リガンド対
ｎＭ遊離の（Ｆ）放射性リガンドの非線形フィットから得た。
【００４６】Von Frey 試験を用いた機械的異疼痛の測定 Chaplan ら（1994）により記載された方法を用い、０８：００〜１６：００時
に試験を行った。ラットを、金網底（これが足へのアクセスを可能にする）の上
が Plexiglas のケージに入れ、１０〜１５分間慣れさせた。試験した範囲は、
感受性の低い足底を除く左後足の中央足底であった。足に、対数的に増加する剛
性（０.４１、０.６９、１.２０、２.０４、３.６３、５.５０、８.５１および
１５.１４グラム；Stoelting, III, USA）を有する８本１列の Von Frey ヘアを
接触させた。von Frey ヘアを、金網床の下から足底表面に直角に、足に対して
僅かな曲げを引き起こすのに充分な力で当て、約６〜８秒間保持した。足を強く
引っ込めたならば、正の応答と記録した。ヘアを除去すると同時の後込みも、正
の応答と考えた。移動は曖昧な応答と考え、このような場合は刺激を繰り返した
。
【００４７】試験プロトコール 動物を、ＦＣＡ処置グループについて術後の第１日に試験した。５０％引っ込
め閾値を、Dixon（１９８０）のアップダウン法を用いて決定した。試験を、シ
リーズの中間の２.０４グラムのヘアで開始した。刺激は、減少しようと増加し
ようとも、常に連続する方法で与えた。最初に選択されたヘアに対して足の引っ
込め応答がなかった場合は、より強い刺激を与え；足を引っ込めた場合は、その
次に弱い刺激を選択した。この方法で最適閾値を計算するには、５０％閾値の直
近の六つの応答が必要であり、これら六つの応答の計測は、応答の最初の変化が
起こったとき、例えば閾値が最初に交叉したときに開始した。閾値が刺激の範囲
外に低下した場合には、それぞれ１５.１４（正常な感受性）および０.４１（最
高の異疼痛）の値を割り当てた。得られた正および負の応答パターンを、次の慣
例、Ｘ＝引っ込めなし；Ｏ＝引っ込めを用いて作表し、５０％引っ込め閾値を下
記式： ５０％ ｇ 閾値 ＝ １０(Xf+kδ)／１０,０００ （式中、Ｘｆ＝使用した最後の von Frey ヘアの値（log 単位）；ｋ＝正／負の
応答パターンのための作表値（Chaplan ら（1994）から）；およびδ＝刺激間の
平均差（log 単位）、ここで、δ＝０.２２４）を用いて内挿した。
【００４８】 Von Frey 閾値を、Chaplan ら, 1994 により最大可能な効果の％（％ＭＰＥ）
に変換した。下記式を用いて％ＭＰＥを計算した：
【数１】
【００４９】試験物質の投与 ラットに、von Frey 試験の前に試験物質を注射し（皮下、腹腔内、静脈内ま
たは経口）、試験化合物の投与と von Frey 試験との間の時間は、試験化合物の
性質に応じて変えた。
【００５０】身もだえ試験 酢酸は、マウスに腹腔内投与すると腹部の萎縮を引き起こす。次いでこれらの
萎縮は、典型的なパターンで動物の身体に広がる。鎮痛剤を投与すると、上記の
運動はより少ない頻度で観察され、その薬剤は可能な良好な候補として選択され
る。 下記の要素が存在する場合にのみ、完全かつ典型的な身もだえ反射と考えられ
る：動物が動かない；背中の下方が僅かに押し下がる；両足の足底面を観察でき
る。
【００５１】 (ｉ) 溶液の調製 酢酸（ＡｃＯＨ）：１２０μＬの酢酸を、０.６％のＡｃＯＨの最終濃度を有
する２０mlの最終体積を得るために、１９.８８mlの蒸留水に加える。次いでこ
の溶液を混合（渦巻き回転）すると、注射の準備が整う。 化合物（薬剤）：各化合物を製造し、標準的手順により最も適するベヒクルに
溶解する。
【００５２】 (ii) 溶液の投与 化合物（薬剤）を１０ml／kgの量で（平均マウス体重を考慮して）、試験前２
０、３０または４０分に（化合物のクラスおよびその特性による）、経口的に、
腹腔内（i.p.）、皮下（s.c.）または静脈内（i.v.）に投与する。化合物が中枢
に送出される場合：脳室内（i.c.v.）または鞘内（i.t.）に５μＬの体積を投与
する。 ＡｃＯＨを１０ml／kgの量で（平均マウス体重を考慮して）、試験の直前に二
つの部位に腹腔内（ｉ.ｐ.）に投与する。
【００５３】 (iii) 試験 動物（マウス）を２０分の期間観察し、反応（身もだえ反射）の数を記録し、
実験終了時にコンパイルする。動物を、接触寝床材料を入れたそれぞれの「靴箱
形」ケージ内で飼育する。通常、合計４匹のマウスを同時に観察する：コントロ
ール１匹および薬剤を投与した３匹。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/02 19/08 19/08 23/00 23/00 25/02 １０３ 25/02 １０３ 25/04 25/04 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 35/00 35/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリストファー・ウォールポール カナダ国ケベック・エイチ４エス・１ゼッ ド９．サンローラン．フレデリック−バン ティング7171．アストラゼネカ・アール・ アンド・ディー・モントリオール (72)発明者 ニクラス・プローベック カナダ国ケベック・エイチ４エス・１ゼッ ド９．サンローラン．フレデリック−バン ティング7171．アストラゼネカ・アール・ アンド・ディー・モントリオール Ｆターム(参考） 4C037 PA03 4C063 AA01 BB09 CC76 CC92 DD12 DD25 DD41 DD76 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA04 ZA05 ZA08 ZA12 ZA18 ZA59 ZA66 ZA73 ZA81 ZA94 ZA96 ZB05 ZB07 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZC02 ZC39

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1は (ｉ) フェニル； (ii) ピリジニル 【化２】 (iii) チオフェニル 【化３】 (iv) フラニル 【化４】 (ｖ) イミダゾリル 【化５】 (vi) トリアゾリル 【化６】 から選択され； ここで、各Ｒ1フェニル環およびＲ1ヘテロ芳香族環は、場合によりかつ独立し
    て、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
    キシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、２個または
    ３個の置換基でさらに置換されていてもよく、フェニル環上およびヘテロ芳香族
    環上の置換基は、該環系の任意の位置に存在することができる］ の化合物ならびにその製薬上許容される塩および異性体。
  2. 【請求項２】 芳香族またはヘテロ芳香族環上の場合により置換される置換
    基が、ＮＯ2、イソブチル、ＣＦ3、メトキシ、メチルまたはクロロの何れかから
    選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）（２,２−ジメ
    チル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエ
    チルベンズアミド二塩酸塩（化合物６）； ４−｛（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）
    ［４−（４−ヨードベンジル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチ
    ルベンズアミド二塩酸塩（化合物７）； ４−｛（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）
    ［４−（３−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエ
    チルベンズアミド二塩酸塩（化合物８）；および ４−｛（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）
    ［４−（２−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ジエ
    チルベンズアミド二トルフルオロ酢酸塩（化合物９） の何れかから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 （＋）−エナンチオマーとして存在する、請求項１〜３の何
    れか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （−）−エナンチオマーとして存在する、請求項１〜３の何
    れか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 その塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩またはクエン酸塩として存在
    する、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 治療に使用するための、請求項１〜６の何れかに記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 治療が疼痛処理である、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 治療が胃腸管障害に向けられる、請求項７に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 治療が脊髄損傷に向けられる、請求項７に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 治療が交感神経系の障害に向けられる、請求項７に記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】 疼痛の処置に用いられる医薬を製造するための、請求項１
    に記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 胃腸管障害の処置に用いられる医薬を製造するための、請
    求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 脊髄損傷の処置に用いられる医薬を製造するための、請求
    項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の式Ｉの化合物を、薬理学上および製薬上
    許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、疼痛処理が必
    要な患者に投与することによる、疼痛の処置方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、胃腸管障害を
    患っている患者に投与することによる、胃腸肝障害の処置方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、脊髄損傷を患
    っている患者に投与することによる、脊髄損傷の処置方法。
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