ES2251121T3 - (4)-aril(piperidin-4-il) aminobenzamidas que se unen al receptor opioide delta. - Google Patents
(4)-aril(piperidin-4-il) aminobenzamidas que se unen al receptor opioide delta.Info
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Abstract
Un compuesto, el cual se une al receptor delta opioide, de la fórmula general I donde Ar es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, cada uno de ellos opcionalmente substituido por de 1 a 3 R7; R1 y R2 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-8; fenilo, opcionalmente monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o trifluorometilo; o bencilo, opcionalmente monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o trifluorometilo, o alternativamente, R1 y R2 son tomados junto con sus N de unión para formar un anillo, el cual es seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y hexametilenoiminilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente substituido por de 1 a 4 grupos metilo; R3 es seleccionado de entre hidrógeno y alquilo C1-4; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno; alquilo C1-8; cicloalquiloC3-6alquiloC1-3; alquenilo C3-6; alcoxiC1-6 alquilo-C1-3; y fenilalquiloC1-4, donde el fenilo es monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por R7; R7 es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en hidroxi, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, acilo C1-3, aciloxi C1-3, ciano, amino, acilamino C1-3, alquilaminoC1-3, di(alquiloC1-3)amino, alquiltio C1-3, alquilsulfonilo C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi, y dos R7 pueden formar juntos un resto sencillo seleccionado de entre el grupo consistente en -(CH2)3-5- y -O(CH2)1-3O- unidos a átomos adyacentes de carbono de Ar; y R8 es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y trifluorometilo.
Description
(4)-aril(piperidin-4-il)aminobenzamidas
que se unen al receptor opioide delta.
La presente invención está relacionada con
agonistas/antagonistas del receptor delta opioide. Más
particularmente, la presente invención está relacionada con
4-[aril(piperidin-4-il)]aminobenzamidas,
las cuales son agonistas del receptor delta opioide, útiles como
analgésicos.
WO9723466 de Pobleck N. et al., revela
compuestos (aproximadamente) de la fórmula:
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los cuales son antagonistas mu
opioides.
WO9636620 de Dondio G., revela compuestos (más
relevantemente) de la fórmula):
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\vskip1.000000\baselineskip
los cuales son
agonistas/antagonistas delta
opioides.
\newpage
WO9710230 de Dondio G. et al., revela
compuestos (más relevantemente) de la fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
los cuales son
agonistas/antagonistas de los receptores delta opioide, kappa
opioide y mu
opioide.
WO9315062 de Chang K. et al., revela
compuestos (aproximadamente) de la fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
los cuales son agonistas de los
receptores delta opioide y mu
opioide.
Es un objetivo de la presente invención el
proporcionar agonistas del receptor delta opioide como
analgésicos.
Otro objetivo de la presente invención es el
proporcionar agonistas selectivos del receptor delta opioide como
analgésicos que poseen efectos secundarios reducidos.
Otro objetivo de la presente invención es el
proporcionar agonistas/antagonistas del receptor delta opioide como
inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, agentes para el
tratamiento de enfermedades mentales, medicamentos para el abuso de
drogas y alcohol, agentes para el tratamiento de gastritis y
diarrea, agentes cardiovasculares y agentes para el tratamiento de
enfermedades respiratorias.
Otro objetivo de la presente invención es el
proporcionar agonistas/antagonistas selectivos del receptor delta
opioide como inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, agentes
para el tratamiento de enfermedades mentales, medicamentos para el
abuso de drogas y alcohol, agentes para el tratamiento de gastritis
y diarrea, agentes cardiovasculares y agentes para el tratamiento de
enfermedades respiratorias, poseyendo efectos secundarios
reducidos.
\newpage
Son proporcionados por la presente invención
agonistas/antagonistas del receptor delta opioide de la fórmula
general:
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\vskip1.000000\baselineskip
donde
Ar es fenilo, 1-naftilo o
2-naftilo, cada uno de ellos opcionalmente
substituido por de 1 a 3 R^{7};
R^{1} y R^{2} son seleccionados
independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno,
alquilo C_{1-8}; fenilo, opcionalmente
monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o
trifluorometilo; o bencilo, opcionalmente monosubstituido,
disubstituido o trisubstituido por halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
trifluorometilo, o alternativamente, R^{1} y R^{2} son tomados
junto con sus N de unión para formar un anillo, el cual es
seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolidinilo,
morfolinilo, piperidinilo y hexametilenoiminilo, cada uno de dichos
anillos opcionalmente substituido por de 1 a 4 grupos metilo;
R^{3} es seleccionado de entre hidrógeno y
alquilo C_{1-4};
R^{4} y R^{5} son hidrógeno;
R^{6} es seleccionado de entre el grupo
consistente en hidrógeno; alquilo C_{1-8};
cicloalquiloC_{3-6}alquiloC_{1-3};
alquenilo C_{3-6};
alcoxiC_{1-6}alquiloC_{1-3}; y
fenilalquiloC_{1-4}, donde el fenilo es
opcionalmente monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por
R^{7};
R^{7} es seleccionado independientemente de
entre el grupo consistente en hidroxi, halo, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, acilo
C_{1-3}, aciloxi C_{1-3}, ciano,
amino, acilamino C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3}, di(alquilo
C_{1-3})amino, alquiltio
C_{1-3}, alquilsulfonilo
C_{1-3}, trifluorometilo y trifluorometoxi, y dos
R^{7} pueden formar juntos un resto sencillo seleccionado de entre
el grupo consistente en -(CH_{2})_{3-5}-
y -O(CH_{2})_{1-3}O- unidos a
átomos adyacentes de carbono de Ar; y
R^{8} es seleccionado independientemente de
entre el grupo consistente en halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y
trifluorometilo;
\newpage
en donde son revelados los
compuestos de las
fórmulas:
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Como agonistas del receptor delta opioide tales
compuestos son útiles como analgésicos. Dependiendo de su efecto
agonista/antagonista, tales compuestos pueden ser también útiles
inmunodepresores, agentes antiinflamatorios, agentes para el
tratamiento de enfermedades mentales, medicamentos para el abuso de
drogas y alcohol, agentes para el tratamiento de gastritis y
diarrea, agentes cardiovasculares y agentes para el tratamiento de
enfermedades
respiratorias.
respiratorias.
La estructura central de los compuestos de la
presente invención puede ser realizada en un proceso de dos fases.
Este proceso debe ser modificado según sea requerido conforme a la
estrategia empleada para la obtención de los distintos
substituyentes. En una primera estrategia, los materiales de inicio
son substituidos cuando se desee por los substituyentes finales y,
donde los substituyentes, o sus formas protegidas, sean estables
ante las condiciones de la reacción, la estructura central puede ser
realizada posteriormente por medio del proceso en dos fases. En una
segunda estrategia, la estructura central final es obtenida y, donde
la estructura central sea estable ante las condiciones modificadoras
de la reacción, los substituyentes son modificados según se desee.
Las variaciones pueden incluir la modificación de los substituyentes
en los pasos intermedios o el reemplazo de los substituyentes
precursores en la estructura central terminada.
El Esquema A describe de forma general la
fabricación de los compuestos de la presente invención. La primera
fase del Esquema A es una alquilación reductora de la piperidona A1
y de la amina A2 para producir
N-aril-piperidinamina A3. La
alquilación reductora es llevada a cabo por medio de la combinación
de la cetona A1, la amina A2, y una combinación adecuada de
solvente/agente reductor para formar una mezcla de reacción, la cual
es enfriada o calentada según sea necesario. Combinaciones adecuadas
de solvente/agente reductor incluyen
1,2-dicloroetano o
acetonitrilo/NaBH(OAc)_{3} + catalizador ácido;
metanol/NaBH_{3}CN + catalizador ácido; metanol o etanol o
isopropanol/NaBH_{4}; o solvente alcohólico/H_{2} + catalizador
de metal noble. La utilización de la combinación
1,2-dicloroetano o
acetonitrilo/NaBH(OAc)_{3} + catalizador ácido es
descrita más en detalle por Abdel-Magid, A.F., et
al., J. Org. Chem., Vol. 61, pp 3849-3862
(1996). En la segunda fase del Esquema A, la
N-aril-piperidinamina A3 es hecha
reaccionar con una benzamida A4 substituida por bromo, yodo o
trifluorometanosulfoniloxi, en presencia de un catalizador de
paladio, ligando de fosfina y base para proporcionar la
(N-aril,N-piperidin-4-il)aminobenzamida.
Catalizadores de paladio preferidos incluyen PdCl_{2} + ligando de
fosfina, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0),
el cual es Pd_{2}(dba)_{3} + ligando de fosfina,
Pd(OAc)_{2}+ ligando de fosfina y
Pd(Ph_{3}P)_{4}(0). Ligandos de fosfina
adecuados incluyen BINAP y trio(o-tolil
fosfina). Bases adecuadas incluyen NaOtBu y Cs_{2}CO_{3}. La
reacción de la fase segunda es una arilación descrita más en detalle
por Buchwald, S.L., J. Org. Chem., Vol. 61, p 1133 (1996). La
fabricación de los distintos materiales iniciales para el Esquema A
se encuentra dentro de los conocimientos que poseen las personas
expertas en este
campo.
campo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
A
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El Ar preferido es fenilo.
Los R^{1} y R^{2} preferidos son
seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
t-butilo, i-butilo, fenilo,
p-clorofenilo, p-fluorofenilo,
p-metilfenilo,
p-trifluorometilfenilo, bencilo,
p-clorobencilo, p-fluorobencilo,
p-metilbencilo y
p-trifluorometilbencilo o, alternativamente, los
R^{1} y R^{2} preferidos son tomados junto con sus N de unión
para formar un anillo, el cual es seleccionado de entre el grupo
consistente en pirrolidinilo y piperidinilo.
Los R^{3} preferidos son seleccionados de entre
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo y t-butilo.
\newpage
Los R^{6} preferidos son seleccionados de entre
el grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, ciclopropilmetilo, etenilo, alilo,
metoximetilo, bencilo, p-clorobencilo,
p-fluorobencilo, p-metilbencilo,
p-trifluorometilbencilo,
p-aminobencilo y fenilCH_{2}CH_{2}-, pudiendo
ser cualquiera de ellos substituido por R^{7}, conforme es
indicado más arriba. Es una realización preferida de R^{6} la que,
donde ésta contiene un grupo fenilo, el resto que liga el grupo
fenilo al resto de piperidinilo es de largo, al menos, dos átomos de
carbono. De esta forma, este resto ligando podría ser etilo o
propilo, el cual es beta substituido por el grupo fenilo, o propilo,
el cual es gamma substituido.
Los R^{7} preferidos son seleccionados
independientemente de entre el grupo consistente en hidroxi, cloro,
bromo, fluoro, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo, metoxi, etoxi,
formilo, acilo, acetoxi, ciano, amino, metilamido, metilamino,
N,N-dimetilamino, metiltio, metilsulfonilo,
trifluorometoxi y trifluorometilo, y restos preferidos donde dos
R^{7} juntos forman un resto sencillo, son seleccionados de entre
el grupo consistente en propileno, butileno y -OCH_{2}O-.
Los R^{8} preferidos son seleccionados
independientemente de entre el grupo consistente en cloro, bromo,
fluoro, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, t-butilo, metoxi, etoxi y
trifluorometilo.
Los compuestos preferidos de la presente
invención poseen la estructura general:
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{6} y R^{7} son seleccionados dependientemente de entre los
grupos consistentes
en:
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
ser utilizados para el tratamiento desde el dolor suave hasta el
moderadamente severo en animales de sangre caliente, tales como
humanos, por medio de la administración de una dosis analgésicamente
efectiva. El rango de dosificación estaría entre alrededor de 1 a
3000 mg. -en particular, alrededor de 10 a 1000 mg., o alrededor de
25 a 500 mg.- de ingrediente activo, de 1 a 4 veces al día, para un
humano con peso promedio de 70 kg., aunque es claro que la actividad
de los compuestos individuales de la invención variará conforme lo
haga el dolor que está siendo tratado. En relación con la
utilización de estos compuestos como inmunosupresores, agentes
antinflamatorios, agentes para el tratamiento de enfermedades
mentales, medicamentos para el abuso de drogas y alcohol, agentes
para el tratamiento de gastritis y diarrea, agentes cardiovasculares
y agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias, una
dosis terapéuticamente efectiva puede ser determinada por las
personas expertas en este campo por medio de la utilización de
modelos animales establecidos. Tal dosificación entraría dentro del
rango de alrededor de 1 a 3000 mg. de ingrediente activo, de 1 a 4
veces por día, para un humano con un promedio de peso de 70 kg. Las
composiciones farmacéuticas de la invención comprenden los
compuestos de fórmula (I), conforme es definido más arriba,
particularmente mezclados con un portador farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, uno o más compuestos de la invención o sal del mismo
como el ingrediente activo, es mezclado a fondo con un portador
farmacéutico, siguiendo las técnicas convencionales de composición
farmacéutica, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de
formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración, por ejemplo, oral o parenteral, como la
intramuscular. A la hora de preparar las composiciones en forma de
dosificación oral, puede ser empleado cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales. De esta forma, para preparaciones orales
líquidas, como por ejemplo suspensiones, elixires y soluciones, los
portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes aromáticos, preservantes, agentes colorantes y
similares; para preparaciones orales sólidas, como por ejemplo
polvos, cápsulas y tabletas, los portadores y aditivos adecuados
incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes,
lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares.
Debido a la facilidad en su administración, las tabletas y cápsulas
representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en
cuyo caso son obviamente empleados portadores farmacéuticos sólidos.
Si así se desea, las tabletas pueden encontrarse recubiertas de
azúcar o tener recubrimiento entérico, por medio de técnicas
estándar. Para las parenterales el portador comprenderá, usualmente,
agua estéril, aunque pueden estar incluidos otros ingredientes, por
ejemplo, a efectos de añadir solubilidad o para su preservación.
Pueden ser preparadas también suspensiones inyectables, en cuyo
caso pueden ser empleados portadores líquidos, agentes de suspensión
y similares apropiados. Las composiciones farmacéuticas aquí
contendrán, por unidad de dosificación -por ejemplo, tableta,
cápsula, polvo, inyección, cucharilla de te y similares-, una
cantidad del ingrediente activo necesaria para la administración de
una dosis efectiva, conforme es descrito más arriba.
Las sales farmacéuticamente aceptables referidas
más arriba toman, por lo general, una forma en la que el nitrógeno
del anillo piperidinilo es protonado con un ácido inorgánico u
orgánico. Ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen el
hidroclórico, hidrobrómico, hidroyódico, perclórico, sulfúrico,
nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico,
succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico,
mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico,
oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico
o sacárico.
Son ofrecidos los siguientes ejemplos a efectos
ilustrativos.
Procedimiento
A
N-(3-Metoxifenil)-1-propil-4-piperidinamina,
11. Una solución de 4,5 mL (30 mmol) de
N-propil-4-piperidona,
3,4 mL (30 mmol) de m-anisidina y 1,7 mL (30 mmol) de ácido
acético glacial fue agitada en 120 mL de
1,2-dicloroetano (DCE) y fueron añadidos 9,49 g. (45
mmol) de triacetoxiborohidruro sódico. La solución fue agitada a
25ºC durante 3 horas. La solución fue lavada con solución
NaHCO_{3} y solución salina. Fue secada y el solvente fue
evaporado. El exceso de m-anisidina fue destilado en un
Kugelrohr a 100ºC/0,05 Torr. Fueron obtenidos 3,5 g. (rendimiento
47%) de
N-(3-metoxifenil)-1-propil-4-piperidinamina
como un sólido. MS m/z = 249 (M ^{+}+ H). 300 MHz ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 7,1 (t, 1H); 6,15-6,35 (m,
3H); 3,75 (s, 3H); 3,25 (m, 1H); 2,9 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,15 (m,
4H); 1,5 (m, 4H); 0,9 (t, 3H). Anal calc. para
C_{15}H_{24}N_{2}O: C, 72,54; H, 9,74; N, 11,28. Encontrado:
C, 72,55; H, 9,51; N, 11,21.
Fumarato [1:1], C1. Una solución de 3,5 g.
(14,1 mmol) de
N-(3-metoxifenil)-1-propil-4-piperidinamina,
3,61 g. (14,1 mmol) de
N,N-dietil-4-bromobenzamida,
129 mg. (0,141 mmol) de
tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0)
(Pd_{2}dba_{3}), 263 mg. (0,423 mmol) de
(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil(+BINAP)
y 1,89 g. (19,7 mmol) de t-butóxido de sodio en 25 mL de
tolueno seco fue calentada a 110ºC bajo atmósfera de argón en un
recipiente a presión durante 16 horas. La mezcla fue enfriada y
repartida entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa orgánica fue
lavada con solución salina, secada (K_{2}CO_{3}) y el solvente
fue evaporado. El residuo fue cromatografiado en una unidad Biotage
Flash 75 utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH, 92:8:0,8 como
eluyente. Fueron obtenidos 3,2 g. (rendimiento 53%) de
N,N-dietil-4-[3-metoxifenil(1-propilpiperidin-4-il)amino]benzamida
como un sólido. Fue preparada una sal fumarato tomando
2-PrOH: mp 168-169ºC. MS m/z
= 424 (M ^{+}+ H). 300 MHz ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 7,3 (t, 1H); 7,2 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 6,6 (m, 4H); 6,5 (s,
2H); 4,0 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,3 (q, 4H); 3,1 (d, 2H); 2,4 (m,
4H); 1,9 (d, 2H); 1,4 (m, 4H); 1,1 (t, 6H); 0,8 (t, 3H). Anal calc.
para C_{26}H_{37}N_{3}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: C,
66,77; H, 7,65; N, 7,78. Encontrado: C, 66,69; H, 7,76; N, 7,68.
Oxalato Hidrato [1,0:0,5:0,25], C2. Una
solución de 1,24 g. (2,93 mmol) de
N,N-dietil-4-[3-metoxifenil(1-propilpiperidin-4-il)amino]benzamida,
C1, en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} fue enfriada hasta los -60ºC bajo
atmósfera de argón y fue añadida en forma de gotas una solución de
17,58 mL (17,58 mmol) de 1,0 M BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2}. Se
permitió que la temperatura aumentara hasta los 25ºC y la mezcla fue
agitada durante 18 horas. Fue repartida entre solución NaHCO_{3} y
EtOH al 25% en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue secada
(Na_{2}SO_{4}) y el solvente evaporado. El residuo fue calentado
bajo reflujo en 100 mL de solución NaHCO_{3} saturada. La solución
fue enfriada y extraída con CH_{2}Cl_{2}. La solución fue secada
(Na_{2}SO_{4}) y concentrada para proporcionar 1,1 g.
(rendimiento 92%) de
N,N-dietil-4-[3-hidroxifenil(1-propilpiperidin-4-il)amino]benzamida
como una goma. Fue preparada una sal oxalato en CH_{3}CN, mp
196-197ºC. MS m/z = 410 (M ^{+}+ H). 300
MHz ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,2 (m, 3H); 6,6 (m,
3H); 6,5 (d, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,1 (m, 1H); 3,3 (q, 4H); 3,2 (m,
2H); 2,6 (m, 4H); 2,1 (d, 2H); 1,5 (m, 4H); 1,1 (t, 6H); 0,8 (t,
3H). Anal calc. para C_{25}H_{35}N_{3}O_{2}\cdot0,5
C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,25 H_{2}O: C, 68,03; H, 8,01; N,
9,15; H_{2}O, 0,98. Encontrado: C, 67,73; H, 7,73; N, 9,11;
H_{2}O, 0,46.
Fumarato [1:1], C3. Siguiendo el protocolo
del Procedimiento A y utilizando anilina en lugar de
m-anisidina, fue obtenida
N-fenil-1-propil-4-piperidinamina
como un sólido: mp 71-72ºC. MS m/z = 217 (M
^{+}+ H). 300 MHz ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta; 7,1 (t, 2H);
6,65-6,5 (m, 3H); 3,5 (s, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,3 (m,
1H); 2,9 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,15 (m, 4H); 1,5 (m, 4H); 0,9 (t,
3H).
A continuación, siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 1 y utilizando
N-fenil-1-propil-4-piperidinamina
en lugar de
N-(3-metoxifenil)-1-propil-4-piperidinamina,
fue obtenido
N,N-dietil-4-[fenil(1-propilpiperidin-4-il)amino]benzamida
fumarato como el producto: mp 152-154ºC. MS
m/z = 394 (M ^{+}+ H). 300 MHz ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 7,45 (t, 2H); 7,3 (t, 1H); 7,2 (d,
2H); 7,05 (d, 2H); 6,55 (d, 2H); 6,5 (s, 2H); 4,0 (m, 1H); 3,3 (q,
4H); 3,1 (d, 2H); 2,4 (m, 4H); 1,9 (d, 2H); 1,4 (m, 4H); 1,1 (t,
6H); 0,8 (t, 3H).
Fumarato [1:1,4], C4. Siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1 y utilizando
N-fenil-1-propil-4-piperidinamina
en lugar de
N-(3-metoxifenil)-1-propil-4-piperidinamina,
y
3-bromo-N-metilbenzanilida
en lugar de
N,N-dietil-4-bromobenzamida,
fue obtenido
N,N-dietil-4-[fenil(1-propilpiperidin-4-il)amino]benzamida
fumarato [1:1,5] como el producto: mp 190-191ºC. MS
m/z = 428 (M ^{+}+ H). 300 MHz ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 7,35 (t, 4H); 7,2-6,9
(m, 4H); 6,55 (t, 2H); 6,5 (s, 2H); 3,85 (m, 1H); 3,3 (s, 3H); 2,9
(d, 2H); 2,4 (t, 2H); 2,2 (d, 2H); 1,6 (d, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,1 (m,
2H); 0,8 (t, 3H).
Procedimiento
B
Siguiendo el protocolo del Procedimiento A y
utilizando la aril amina adecuada en lugar de la m-anisidina
y la necesaria piperidina N-substituida en lugar de
N-propilpiperidina, fueron preparadas las siguientes
N-aril-1-substituida-4-piperidinaminas,
I2-I10:
donde R^{6} y R^{7} son
dependientemente seleccionados de entre los grupos consistentes
en:
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo1 y
utilizando la
N-aril-4-piperidinamina
adecuada en lugar de la
N-(3-metoxifenil)-1-propil-4-piperidinamina
y la necesaria 4-bromobenzamida en lugar de la
N,N-dietil-4-bromobenzamida,
fueron obtenidos los siguientes compuestos
C5-C45:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{6} y
R^{7}-Ar son dependientemente seleccionados de
entre los grupos consistentes
en:
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro [1:1], C46. Una solución de
0,96 g. (2,3 mmol) de
N,N-dietil-4-[3-hidroxifenil(1-propilpiperidin-4-il)amino]benzamida
fue agitada en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} y fueron añadidos 0,17 mL
de cloruro de acetilo. La mezcla fue agitada durante 2 horas. El
solvente fue evaporado y el residuo recristalizado de
2-PrOH, para proporcionar 0,7 g. (rendimiento 62%)
del compuesto del título como un sólido cristalino blanco: mp
218-219ºC. MS m/z = 452 (M ^{+}+ H). 300
MHz ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,3 (d, 2H); 7,2 (m,
1H); 6,9 (d, 2H); 6,7 (m, 2H); 4,1 (t, 3H); 3,6 (d, 2H); 3,4 (m,
4H); 2,8 (m, 4H); 2,4 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,1 (d, 2H); 1,9 (m,
2H); 1,2 (t, 6H); 1,0 (t, 3H). Anal calc. para
C_{27}H_{37}N_{3}O_{3} \cdotHCl: C, 66,45; H, 7,45; N,
8,61. Encontrado: C, 66,07; H, 7,83; N, 8,32.
La unión al receptor delta opioide y mu opioide
de los compuestos anteriores fue determinada conforme a los
siguientes procedimientos, y fueron obtenidos los siguientes
resultados.
Materiales: Este es un escrutinio basado
en el receptor para la detección de la unión competitiva de
compuestos prueba al receptor delta opioide contra el radioligando
[^{3}H]bremazocina (S.A.= 25,5 Ci/mmol, Dupont/NEN,
Cambridge, Massachusetts). El receptor es un ADNc humano clonado
expresado en células CHO de mamífero. Las membranas preparadas
procedentes de estas células son compradas a Receptor Biology,
Baltimore, MD. El tampón de reacción está compuesto como sigue:
HEPES (50 mM final), MgCl\cdot6H_{2}O (5 mM final)
o-fenantrolina (20 mg/l), aprotinina (10 mg/l),
Pefabloc SC (250 mg/l), leupeptina (0,5 mg/l), pepstatin A (0,7
mg/l), inhibidor de tripsina (25 mg/l), quimostatina (10 mg/l), pH =
7,2. Es utilizado Naloxon, 10 uM, para definir la unión no
específica. El ensayo utiliza filtraje para capturar al receptor y
al ligando unido.
Procedimiento: Se permite que el preparado
del receptor (membrana) (28 ug proteína) se incube con el
radioligando ([^{3}H]bremazocina, 2,4 nM) del receptor
opioide en placas de 96 pocillos hasta que es alcanzado el
equilibrio (>2 horas). Siguiendo a la incubación con el
radioligando a 23ºC, los contenidos del pocillo son filtrados en
placas de filtro de 96 pocillos Whatman GF/C, utilizando un
recolector celular Packard. El radioligando unido al receptor
permanece también en el filtro. Los filtros son aclarados tres veces
con 0,5 mL de solución salina fisiológica (0,9% NaCl) para eliminar
de los filtros cualquier radioligando no unido. Los filtros son
secados y el fluido de escintilación es añadido a continuación a los
filtros, el cual emite luz en proporción a la cantidad de
radioactividad en el filtro, la cual es determinada utilizando un
contador de escintilación Topcount Packard.
Principio: Fármacos desconocidos incluidos
en la incubación, los cuales se unen al mismo receptor que el
radioligando, competirán por el receptor y reducen la cantidad de
radioligando que se une al receptor. Esto es detectado como una
disminución en la señal de escintilación procedente de esa
incubación particular. Cuanto mejor compite un fármaco desconocido
por el receptor, mayor es la disminución observada en la unión del
radioligando al receptor; de esta forma el ensayo se encuentra
dentro del formato de un estudio de inhibición. Los datos son
reportados como inhibición porcentual de la unión de control.
Resultados: Los siguientes compuestos
fueron testados con los siguientes resultados.
| Nº de Comp. | %I @ 25 \muM | Nº de Comp. | %I @ 25 \muM |
| C1 | 97 | C11 | 101 |
| C3 | 94 | C12 | 95 |
| C4 | 41 | C13 | 100 |
| C5 | 102 | C14 | 93 |
| C6 | 101 | C15 | 68 |
| C7 | 100 | C16 | 81 |
| C8 | 69 | C17 | 98 |
| C9 | 103 | C18 | 100 |
| C10 | 100 | C19 | 95 |
(Continuación)
| Nº de Comp. | %I @ 25 \muM | Nº de Comp. | %I @ 25 \muM |
| C20 | 98 | C34 | 100 |
| C21 | 70 | C35 | 64 |
| C22 | 89 | C36 | 92 |
| C23 | 91 | C37 | 88 |
| C24 | 97 | C38 | 98 |
| C25 | 100 | C39 | 101 |
| C26 | 96 | C40 | 97 |
| C27 | 97 | C41 | 88 |
| C28 | 77 | C42 | 64 |
| C29 | 85 | C43 | 89 |
| C30 | 85 | C44 | 87 |
| C31 | 100 | C45 | 99 |
| C32 | 100 | C46 | 100 |
| C33 | 98 |
Procedimiento: Ratas macho Wistar
(150-250 g., VAF, Charles River, Kingston, NY) son
sacrificadas por medio de dislocación cervical y sus cerebros
retirados y colocados inmediatamente en tampón HCl Tris helado (50
mM, pH 7,4). Los prosencéfalos son separados del resto del cerebro
por medio de transección coronal, comenzando dorsalmente en el
colículo y pasando ventralmente a través de la intersección
mesencéfalo-pontina. Después de la disección, los
prosencéfalos son homogeneizados en tampón Tris en un homogeneizador
de Teflon®-cristal. El homogenado es diluido hasta una concentración
de 1 g. de tejido de prosencéfalo por 100 mL de tampón Tris y es
centrifugado a 39.000 X G durante 10 minutos. El granulado es
resuspendido en el mismo volumen de tampón Tris con algunos breves
pulsos de un homogeneizador Polytron. Este preparado particulado es
utilizado para los ensayos de unión al
\delta-opioide. Después de la incubación con el
ligando peptídico \delta-selectivo
[^{3}H]DPDPE a 25ºC, los contenidos del tubo son filtrados
a través de hojas de filtrado GF/B de Whatman en un recolector
celular Brandel. Los tubos y filtros son aclarados tres veces con 4
mL de 10 mM HEPES (pH 7,4), y la radioactividad asociada a los
círculos de filtro es determinada utilizando fluido de escintilación
Formula 989 (New England Nuclear, Boston, MA) en un contador de
escintilación.
Análisis: Los datos son utilizados para
calcular el porcentaje de inhibición comparada con la unión de
control (cuando solo es evaluada una única concentración de
compuesto prueba) o un valor K_{i}(cuando es evaluado un
rango de concentraciones).
El porcentaje de inhibición es calculado
como:
1-(dpm del compuesto
prueba-dpm no específico)/(dpm
total-dpm no
específico)*100
Los valores K_{i} son calculados utilizando el
programa de análisis de información LIGAND (Munson, P.J. y Rodbard,
D., Anal. Biochem. 107: 220-239, 1980).
Procedimiento: Ratas macho Wistar
(150-250 g., VAF, Charles River, Kingston, NY) son
sacrificadas por medio de dislocación cervical y sus cerebros
retirados y colocados inmediatamente en tampón HCl Tris helado (50
mM, pH 7,4). Los prosencéfalos son separados del resto del cerebro
por medio de transección coronal, comenzando dorsalmente en el
colículo y pasando ventralmente a través de la intersección
mesencéfalo-pontina. Después de la disección, los
prosencéfalos son homogeneizados en tampón Tris en un homogeneizador
de Teflon®-cristal. El homogenado es diluido hasta una concentración
de 1 g. de tejido de prosencéfalo por 100 mL de tampón Tris y es
centrifugado a 39.000 X G durante 10 minutos. El granulado es
resuspendido en el mismo volumen de tampón Tris con algunos breves
pulsos de un homogeneizador Polytron. Este preparado particulado es
utilizado para los ensayos de unión al
\mu-opioide. Después de la incubación con el
ligando peptídico m-selectivo [^{3}H]DAMGO
a 25ºC, los contenidos del tubo son filtrados a través de hojas de
filtrado GF/B de Whatman en un recolector celular Brandel. Los tubos
y filtros son aclarados tres veces con 4 mL de 10 mM HEPES (pH 7,4),
y la radioactividad asociada a los círculos de filtro es determinada
utilizando fluido de escintilación Formula 989 (New England Nuclear,
Boston, MA) en un contador de escintilación.
Análisis: Los datos son utilizados para
calcular el porcentaje de inhibición comparada con la unión de
control (cuando solo es evaluada una única concentración de
compuesto prueba) o un valor K_{i}(cuando es evaluado un
rango de concentraciones).
El porcentaje de inhibición es calculado
como:
1-(dpm del compuesto
prueba-dpm no específico)/(dpm
total-dpm no
específico)*100
Los valores K_{i}son calculados utilizando el
programa de análisis de información LIGAND (Munson, P.J. y Rodbard,
D., Anal. Biochem. 107: 220-239, 1980)
Resultados:
N,N-Dietil-4-[fenil(1-propilpiperidin-4-il)amino]benzamida
fumarato, C4, mostró un K_{i}de 25 nM en la unión al receptor
\delta-opioide y un K_{i} de 153 nM en la unión
al receptor \mu-opioide.
N,N-Dietil-4-[3-hidroxifenil(1-propilpiperidin-4-il)amino]benzamida
fumarato, C2, mostró un K_{i} de 0,83 nM en la unión al receptor
\delta-opioide y un K_{i} de 2,762 nM en la
unión al receptor \mu-opioide
La actividad de los compuestos de la invención
como analgésicos puede ser demostrada por medio del ensayo de
constricción inducida por bromuro de acetilcolina murina, conforme
es descrito mas abajo:
Procedimiento: El ensayo de constricción
abdominal inducida por acetilcolina murina, conforme es descrito por
Collier et al., en Brit. J. Pharmacol. Chem. Ther.,
32: 295-310, 1968, con modificaciones menores, fue
utilizado para determinar la potencia analgésica de los compuestos
de fórmula (I). Los fármacos o vehículos apropiados de la prueba
fueron administrados oralmente (p.o.) y 30 minutos más tarde el
animal recibió una inyección intraperitoneal (i.p.) de 5,5 mg/kg de
bromuro de acetilcolina (Matheson, Coleman y Bell, East Rutherford,
NJ). A continuación, los ratones fueron colocados en grupos de tres
en campanas de cristal y fueron observados durante un periodo de 10
minutos para ver si tenía lugar una respuesta de constricción
abdominal (definida como una onda de constricción y alargamiento que
pasa caudalmente a lo largo de la pared abdominal, acompañada por un
retorcimiento del tronco y seguida por la extensión de las
extremidades posteriores). La inhibición porcentual de esta
respuesta hacia un estímulo nociceptivo (equiparado al porcentaje de
analgesia) fue calculada como sigue: El porcentaje de inhibición de
la respuesta, es decir, el porcentaje de analgesia, es igual a la
diferencia entre el número de respuestas del animal de control y el
número de respuestas del animal tratado con el fármaco, multiplicado
por 100, dividido por el número de animales de control que
responden.
Resultados:
N,N-Dietil-4-[fenil(1-propilpiperidin-4-il)amino]benzamida
fumarato, C4, mostró una ED_{50}de 4,2 \mumol/kg en este
ensayo.
Claims (12)
1. Un compuesto, el cual se une al receptor delta
opioide, de la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Ar es fenilo, 1-naftilo o
2-naftilo, cada uno de ellos opcionalmente
substituido por de 1 a 3 R^{7};
R^{1} y R^{2} son seleccionados
independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno,
alquilo C_{1-8}; fenilo, opcionalmente
monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o
trifluorometilo; o bencilo, opcionalmente monosubstituido,
disubstituido o trisubstituido por halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
trifluorometilo, o alternativamente, R^{1} y R^{2} son tomados
junto con sus N de unión para formar un anillo, el cual es
seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolidinilo,
morfolinilo, piperidinilo y hexametilenoiminilo, cada uno de dichos
anillos opcionalmente substituido por de 1 a 4 grupos metilo;
R^{3} es seleccionado de entre hidrógeno y
alquilo C_{1-4};
R^{4} y R^{5} son hidrógeno;
R^{6} es seleccionado de entre el grupo
consistente en hidrógeno; alquilo C_{1-8};
cicloalquiloC_{3-6}alquiloC_{1-3};
alquenilo C_{3-6};
alcoxiC_{1-6}alquiloC_{1-3}; y
fenilalquiloC_{1-4}, donde el fenilo es
monosubstituido, disubstituido o trisubstituido por R^{7};
R^{7} es seleccionado independientemente de
entre el grupo consistente en hidroxi, halo, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, acilo
C_{1-3}, aciloxi C_{1-3}, ciano,
amino, acilaminoC_{1-3},
alquilaminoC_{1-3},
di(alquiloC_{1-3})amino,
alquiltioC_{1-3}, alquilsulfonilo
C_{1-3}, trifluorometilo y trifluorometoxi, y dos
R^{7} pueden formar juntos un resto sencillo seleccionado de entre
el grupo consistente en -(CH_{2})_{3-5}-
y -O(CH_{2})_{1-3}O- unidos a
átomos adyacentes de carbono de Ar; y
R^{8} es seleccionado independientemente de
entre el grupo consistente en halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y
trifluorometilo;
\newpage
en donde son revelados los
compuestos de las
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Ar es fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1} y R^{2}son seleccionados independientemente de entre el
grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo,
i-butilo, fenilo, p-clorofenilo,
p-fluorofenilo, p-metilfenilo,
p-trifluorometilfenilo, bencilo,
p-clorobencilo, p-fluorobencilo,
p-metilbencilo y
p-trifluorometilbencilo o, alternativamente, R^{1}
y R^{2} son tomados junto con sus N de unión para formar un
anillo, el cual es seleccionado de entre el grupo consistente en
pirrolidinilo y piperidinilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{3} es seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo y
t-butilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
los R^{6} son seleccionados de entre el grupo consistente en
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo,
ciclopropilmetilo, etenilo, alilo, metoximetilo, bencilo,
p-clorobencilo, p-fluorobencilo,
p-metilbencilo,
p-trifluorometilbencilo,
p-aminobencilo y fenilCH_{2}CH_{2}-.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
los R^{7} son seleccionados independientemente de entre el grupo
consistente en hidroxi, cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, metoxi, etoxi, formilo, acilo, acetoxi,
ciano, amino, metilamido, metilamino,
N,N-dimetilamino, metiltio, metilsulfonilo,
trifluorometoxi y trifluorometilo, y restos preferidos donde dos
R^{7} juntos forman un resto sencillo son seleccionados de entre
el grupo consistente en propileno, butileno y -OCH_{2}O-.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
los R^{8} son seleccionados independientemente de entre el grupo
consistente en cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
t-butilo, metoxi, etoxi y trifluorometilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, poseyendo
la estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{6} y R^{7} son seleccionados dependientemente de entre los
grupos consistentes
en:
9. El compuesto de la reivindicación 1, poseyendo
la estructura general:
donde R^{1}, R^{2}, R^{6} y
R^{7}-Ar son seleccionados dependientemente de
entre los grupos consistentes
en:
\vskip1.000000\baselineskip
10. La utilización de un compuesto de la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el uso
como un inmunosupresor, agente antiinflamatorio, agente para el
tratamiento de enfermedades mentales, medicamento para el abuso de
drogas y alcohol, agente para el tratamiento de gastritis y diarrea,
agente cardiovascular, agente para el tratamiento de enfermedades
respiratorias, o analgésico.
11. Los compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 10, para su uso como un
inmunosupresor, agente antiinflamatorio, agente para el tratamiento
de enfermedades mentales, medicamento para el abuso de drogas y
alcohol, agente para el tratamiento de gastritis y diarrea, agente
cardiovascular, agente para el tratamiento de enfermedades
respiratorias, o analgésico.
12. Un método para preparar un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo la fase de arilación de un
compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en presencia de un catalizador de
paladio, un ligando de fosfina y una base con un compuesto de la
fórmula:
donde Ar, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son conforme
son definidos en la reivindicación
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