JPH08225570A - 新規ピペリジン化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する製剤組成物 - Google Patents
新規ピペリジン化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する製剤組成物Info
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- JPH08225570A JPH08225570A JP7272819A JP27281995A JPH08225570A JP H08225570 A JPH08225570 A JP H08225570A JP 7272819 A JP7272819 A JP 7272819A JP 27281995 A JP27281995 A JP 27281995A JP H08225570 A JPH08225570 A JP H08225570A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 特に、ＮＫ1 受容体に対して強力な拮抗薬特
性を有するニューロキニン受容体の特異的リガンドの提
供。 【解決手段】 式（Ｉ）： （式中、Ｒ1 は例えば３，４−ジクロロフェニルを表
し、Ｒ2 は例えばプロピルやメトキシメチルを表し、Ｘ
は例えばＣＯを表し、Ｒ3 は例えば水素を表し、Ｒ4 は
例えばメチルを表し、Ａは例えばそれが結合している炭
素原子とともにフェニルを表す）で示される化合物、そ
の異性体、対応するそのピペリジンの第四級アンモニウ
ム塩、および製薬上許容され得る酸とのそれらの付加
塩，その製造方法ならびに当該化合物を含有する、Ｎ
Ｋ、受容体の拮抗薬として有用な製剤組成物。
性を有するニューロキニン受容体の特異的リガンドの提
供。 【解決手段】 式（Ｉ）： （式中、Ｒ1 は例えば３，４−ジクロロフェニルを表
し、Ｒ2 は例えばプロピルやメトキシメチルを表し、Ｘ
は例えばＣＯを表し、Ｒ3 は例えば水素を表し、Ｒ4 は
例えばメチルを表し、Ａは例えばそれが結合している炭
素原子とともにフェニルを表す）で示される化合物、そ
の異性体、対応するそのピペリジンの第四級アンモニウ
ム塩、および製薬上許容され得る酸とのそれらの付加
塩，その製造方法ならびに当該化合物を含有する、Ｎ
Ｋ、受容体の拮抗薬として有用な製剤組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ニューロキニン受
容体に対して選択的かつ強力な拮抗薬特性を有する新規
ピペリジン化合物、それらの製造法、およびそれらを含
有する製剤組成物に関する。
容体に対して選択的かつ強力な拮抗薬特性を有する新規
ピペリジン化合物、それらの製造法、およびそれらを含
有する製剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ニューロキニンは、Ｃ末端部分に類似の
構造、すなわちPhe-Ｘ-Gly-Leu-Metを有する神経ペプチ
ド群を形成している。これらの神経ペプチド、サブスタ
ンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニ
ューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、ブラジキニンが生起する
緩慢な収縮とは逆に、平滑筋繊維の急速な収縮を誘発す
る。人体、特に中枢神経系や末梢神経系に広く分布し
た、それら内因性作動薬の効果は、ＳＰ、ＮＫＡおよび
ＮＫＢに対して優先的な親和性を有する、ＮＫ1 、ＮＫ
2 およびＫ3 のそれぞれに対して特異的な受容体を介し
て発揮される。それらは、多数の生理学的または生理病
理学的過程、例えば疼痛の知覚、血管透過性、平滑筋繊
維の収縮、分泌過多、および免疫応答の調節に関与する
〔M. Otsukaら、Physiol. Rev. 、第73巻229 〜308 ペ
ージ（1993年）〕。
構造、すなわちPhe-Ｘ-Gly-Leu-Metを有する神経ペプチ
ド群を形成している。これらの神経ペプチド、サブスタ
ンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニ
ューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、ブラジキニンが生起する
緩慢な収縮とは逆に、平滑筋繊維の急速な収縮を誘発す
る。人体、特に中枢神経系や末梢神経系に広く分布し
た、それら内因性作動薬の効果は、ＳＰ、ＮＫＡおよび
ＮＫＢに対して優先的な親和性を有する、ＮＫ1 、ＮＫ
2 およびＫ3 のそれぞれに対して特異的な受容体を介し
て発揮される。それらは、多数の生理学的または生理病
理学的過程、例えば疼痛の知覚、血管透過性、平滑筋繊
維の収縮、分泌過多、および免疫応答の調節に関与する
〔M. Otsukaら、Physiol. Rev. 、第73巻229 〜308 ペ
ージ（1993年）〕。
【０００３】ニューロキニン受容体、より詳しくは、Ｎ
Ｋ1 受容体に対する本発明の化合物の拮抗薬特性は、特
に疼痛、様々な起源の炎症過程、胃腸疾患、喘息、アレ
ルギー、泌尿器科疾患、偏頭痛、および中枢神経系の疾
病の治療にそれらを用いることを可能にする。
Ｋ1 受容体に対する本発明の化合物の拮抗薬特性は、特
に疼痛、様々な起源の炎症過程、胃腸疾患、喘息、アレ
ルギー、泌尿器科疾患、偏頭痛、および中枢神経系の疾
病の治療にそれらを用いることを可能にする。
【０００４】従来の技術の最も近い化合物は、ヨーロッ
パ公開特許第396,282 号公報、米国特許第4,791,121 号
明細書または米国特許第4,791,120 号明細書に更に詳し
く記載されている。
パ公開特許第396,282 号公報、米国特許第4,791,121 号
明細書または米国特許第4,791,120 号明細書に更に詳し
く記載されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、より詳しくは
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【０００６】
【化１２】
【０００７】〔式中、Ｒ1 は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1
〜Ｃ6 アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジルまたは
チエニル基を表すが、フェニル、ナフチル、ピリジルま
たはチエニル基は、それぞれ、場合により、１個以上
の、ハロゲン原子、ヒドロキシル、直鎖もしくは分岐鎖
Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6
アルキル、トリハロメチルまたは１−ヒドロキシ−２，
２，２−トリフルオロエチル基で置換されており、Ｒ2
は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル
基（非置換であるか、あるいは１個以上の、直鎖もしく
は分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、フェニル、アミノまた
はフタルイミド基で置換されている）、フェニル基（非
置換であるか、あるいは１個以上の、ハロゲン原子、直
鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、直鎖もしくは分
岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、ヒドロキシルまたはトリハ
ロメチル基で置換されている）、シクロＣ3 〜Ｃ7 アル
キル基、ピペリジノ基またはアミノ基（非置換である
か、あるいは１個もしくは２個の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ
1 〜Ｃ6 アルキル基で置換されている）を表し、Ｘは、
ＣＯまたはＳＯ2 基を表し、Ｒ3 は、水素原子または直
鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基を表し、Ｒ4
は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基、フェニ
ル基（非置換であるか、あるいは１個以上の、ハロゲン
原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、直鎖も
しくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、ヒドロキシルまた
はトリハロメチル基で置換されている）、またはトリハ
ロメチル基を表すか、あるいはＲ3 およびＲ4 は、それ
らと結合した炭素原子とともに、シクロＣ3 〜Ｃ7 アル
ケニル基を形成し、Ａは、それが結合している炭素原子
とともに、フェニル、ナフチルまたはピリジル環を表す
が、フェニル、ナフチルまたはピリジル環は、それぞ
れ、場合により、１個以上の、ハロゲン原子、直鎖もし
くは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ
1 〜Ｃ6 アルキコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ
またはトリハロメチル基で置換されている〕で示される
化合物、それらの異性体、対応するピペリジンの第四級
アンモニウム塩、および製薬上許容され得る酸とのそれ
らの付加塩に関する。
〜Ｃ6 アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジルまたは
チエニル基を表すが、フェニル、ナフチル、ピリジルま
たはチエニル基は、それぞれ、場合により、１個以上
の、ハロゲン原子、ヒドロキシル、直鎖もしくは分岐鎖
Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6
アルキル、トリハロメチルまたは１−ヒドロキシ−２，
２，２−トリフルオロエチル基で置換されており、Ｒ2
は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル
基（非置換であるか、あるいは１個以上の、直鎖もしく
は分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、フェニル、アミノまた
はフタルイミド基で置換されている）、フェニル基（非
置換であるか、あるいは１個以上の、ハロゲン原子、直
鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、直鎖もしくは分
岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、ヒドロキシルまたはトリハ
ロメチル基で置換されている）、シクロＣ3 〜Ｃ7 アル
キル基、ピペリジノ基またはアミノ基（非置換である
か、あるいは１個もしくは２個の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ
1 〜Ｃ6 アルキル基で置換されている）を表し、Ｘは、
ＣＯまたはＳＯ2 基を表し、Ｒ3 は、水素原子または直
鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基を表し、Ｒ4
は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基、フェニ
ル基（非置換であるか、あるいは１個以上の、ハロゲン
原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、直鎖も
しくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、ヒドロキシルまた
はトリハロメチル基で置換されている）、またはトリハ
ロメチル基を表すか、あるいはＲ3 およびＲ4 は、それ
らと結合した炭素原子とともに、シクロＣ3 〜Ｃ7 アル
ケニル基を形成し、Ａは、それが結合している炭素原子
とともに、フェニル、ナフチルまたはピリジル環を表す
が、フェニル、ナフチルまたはピリジル環は、それぞ
れ、場合により、１個以上の、ハロゲン原子、直鎖もし
くは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ
1 〜Ｃ6 アルキコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ
またはトリハロメチル基で置換されている〕で示される
化合物、それらの異性体、対応するピペリジンの第四級
アンモニウム塩、および製薬上許容され得る酸とのそれ
らの付加塩に関する。
【０００８】製薬上許容され得る酸のうち、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、亜リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、
フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸およびショウノウ酸
などが、限定を意味せずに言及される。
水素酸、硫酸、亜リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、
フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸およびショウノウ酸
などが、限定を意味せずに言及される。
【０００９】ピペリジンの第四級アンモニウム塩は、例
えば、ヨウ化メチルを用いて製造できる。
えば、ヨウ化メチルを用いて製造できる。
【００１０】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法であ
って、出発材料として式（II）： Ｒ1 −ＮＨ2 （II） 〔式中、Ｒ1 は、式（Ｉ）のそれと同じ意味を有する〕
で示されるアミンを用い、これを式（III ）：
って、出発材料として式（II）： Ｒ1 −ＮＨ2 （II） 〔式中、Ｒ1 は、式（Ｉ）のそれと同じ意味を有する〕
で示されるアミンを用い、これを式（III ）：
【００１１】
【化１３】
【００１２】で示されるピペリドンと反応させて、式
（IV）：
（IV）：
【００１３】
【化１４】
【００１４】〔式中、Ｒ1 は、式（Ｉ）のそれと同じ意
味を有する〕で示される化合物へと導き、これを金属水
素化物の存在下で還元して、式（Ｖ）：
味を有する〕で示される化合物へと導き、これを金属水
素化物の存在下で還元して、式（Ｖ）：
【００１５】
【化１５】
【００１６】〔式中、Ｒ1 は、式（Ｉ）のそれと同じ意
味を有する〕で示される化合物へと導き、これを無水
物、酸クロリドまたはホスゲンと反応させて（その後第
二級アミンと反応させる）、式（VI）：
味を有する〕で示される化合物へと導き、これを無水
物、酸クロリドまたはホスゲンと反応させて（その後第
二級アミンと反応させる）、式（VI）：
【００１７】
【化１６】
【００１８】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは、式（Ｉ）
のそれらと同じ意味を有する〕で示される化合物へと導
き、これを、接触水素化、（ギ酸アンモニウムの存在下
での）水素移動、または（クロロエチル−クロロホルメ
ートの存在下での）脱アルキル化によって脱ベンジル化
して、式（VII ）：
のそれらと同じ意味を有する〕で示される化合物へと導
き、これを、接触水素化、（ギ酸アンモニウムの存在下
での）水素移動、または（クロロエチル−クロロホルメ
ートの存在下での）脱アルキル化によって脱ベンジル化
して、式（VII ）：
【００１９】
【化１７】
【００２０】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは、式（Ｉ）
のそれらと同じ意味を有する〕で示される化合物へと導
き、これを式（VIII）：
のそれらと同じ意味を有する〕で示される化合物へと導
き、これを式（VIII）：
【００２１】
【化１８】
【００２２】〔式中、Ａ、Ｒ3 およびＲ4 は、式（Ｉ）
のそれらと同じ意味を有する〕で示される化合物と反応
させて式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは出発材料と
して式（IX）：
のそれらと同じ意味を有する〕で示される化合物と反応
させて式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは出発材料と
して式（IX）：
【００２３】
【化１９】
【００２４】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは、式（Ｉ）
のそれらと同じ意味を有する〕で示されるピペリジンを
用い、これをエチレンオキシドと反応させて、式
（Ｘ）：
のそれらと同じ意味を有する〕で示されるピペリジンを
用い、これをエチレンオキシドと反応させて、式
（Ｘ）：
【００２５】
【化２０】
【００２６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは、式（Ｉ）
のそれらと同じ意味を有する〕で示される化合物へと導
き、これを塩化チオニルと反応させて、式（XI）：
のそれらと同じ意味を有する〕で示される化合物へと導
き、これを塩化チオニルと反応させて、式（XI）：
【００２７】
【化２１】
【００２８】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは、式（Ｉ）
のそれらと同じ意味を有する〕で示される化合物へと導
き、これを式（XII ）：
のそれらと同じ意味を有する〕で示される化合物へと導
き、これを式（XII ）：
【００２９】
【化２２】
【００３０】〔式中、Ａ、Ｒ3 およびＲ4 は、式（Ｉ）
で定義されたとおりである〕で示される化合物と反応さ
せて式（Ｉ）の化合物を得、
で定義されたとおりである〕で示される化合物と反応さ
せて式（Ｉ）の化合物を得、
【００３１】式（Ｉ）の化合物を、 −場合により、慣用の精製手法に従って精製することが
でき、 −場合により、慣用の分離手法に従って異性体へと分離
し、または −場合により、製薬上許容され得る酸とのその付加塩へ
と、もしくはそのピペリジンの第四級塩へと転換するこ
とを含む製造法にも該当する。
でき、 −場合により、慣用の分離手法に従って異性体へと分離
し、または −場合により、製薬上許容され得る酸とのその付加塩へ
と、もしくはそのピペリジンの第四級塩へと転換するこ
とを含む製造法にも該当する。
【００３２】本発明の化合物は、非常に好都合な薬理学
的特性を有する。それらは、とりわけ、ＮＫ1 受容体に
対して特に強力な拮抗薬特性を有するニューロキニン受
容体の特異的リガンドである。ＮＫ1 受容体は、より詳
しくは、疼痛伝達の調節、血管透過性の増大によって生
じる浮腫、気管−気管支系や胃腸系での分泌現象、唾液
分泌、呼吸や血管張度の制御、および炎症過程に関係す
る細胞の活性化に関与すると思われる。
的特性を有する。それらは、とりわけ、ＮＫ1 受容体に
対して特に強力な拮抗薬特性を有するニューロキニン受
容体の特異的リガンドである。ＮＫ1 受容体は、より詳
しくは、疼痛伝達の調節、血管透過性の増大によって生
じる浮腫、気管−気管支系や胃腸系での分泌現象、唾液
分泌、呼吸や血管張度の制御、および炎症過程に関係す
る細胞の活性化に関与すると思われる。
【００３３】本発明のもう一つの課題は、有効成分とし
て、式（Ｉ）の少なくとも一化合物を、単独で、または
１種類以上の無害、不活性の補形薬もしくは賦形剤と併
せて含有する製剤組成物である。
て、式（Ｉ）の少なくとも一化合物を、単独で、または
１種類以上の無害、不活性の補形薬もしくは賦形剤と併
せて含有する製剤組成物である。
【００３４】本発明による製剤組成物のうち、経口、非
経口または経鼻投与に適したもの、すなわち単純錠剤も
しくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ剤
(logenges)、坐薬、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲルなど
が、より特定的に言及される。
経口または経鼻投与に適したもの、すなわち単純錠剤も
しくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ剤
(logenges)、坐薬、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲルなど
が、より特定的に言及される。
【００３５】有用な投与量は、患者の年齢や体重、症状
の性質や重さ、および投与経路によって変化する。投与
経路は、経口、経鼻、経直腸または非経口的であり得
る。単位投与量は、一般に、２４時間あたり１〜３回実
施される投与について０．１〜１００mgの範囲にわた
る。
の性質や重さ、および投与経路によって変化する。投与
経路は、経口、経鼻、経直腸または非経口的であり得
る。単位投与量は、一般に、２４時間あたり１〜３回実
施される投与について０．１〜１００mgの範囲にわた
る。
【００３６】
【実施例】下記の実施例は、本発明を、どのように制約
することもなく例示する。用いられる出発材料は、既知
の生成物であるか、または既知の手順に従って製造され
る生成物である。
することもなく例示する。用いられる出発材料は、既知
の生成物であるか、または既知の手順に従って製造され
る生成物である。
【００３７】製造工程Ａ〜Ｍとして記載した化合物は、
式（Ｉ）の化合物の製造に役立つ合成中間体である。
式（Ｉ）の化合物の製造に役立つ合成中間体である。
【００３８】実施例に記載した化合物の化学構造は、通
常の分光分析手法（ 1Ｈまたは13Ｃの磁気共鳴、質量ス
ペクトルなど）を用いて決定した。
常の分光分析手法（ 1Ｈまたは13Ｃの磁気共鳴、質量ス
ペクトルなど）を用いて決定した。
【００３９】製造工程Ａ：１−（２−クロロエチル）−
３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン ２００ミリモルの１−ブロモ−２−クロロエタンおよび
５５ミリモルの炭酸カリウムを、ジメチルホルムアミド
１５０mlに溶かした５０ミリモルの１−イソプロペニル
−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロンに加えた。混合物全
体を４８時間攪拌し続けた。次いで、これを氷冷水に注
ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、
乾燥かつ蒸発させた。次いで残渣をエーテルに溶解し
た。そのエーテル相を２規定水酸化カリウムで、次いで
水で洗浄し、乾燥かつ蒸発させて、求める生成物へと導
いた。
３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン ２００ミリモルの１−ブロモ−２−クロロエタンおよび
５５ミリモルの炭酸カリウムを、ジメチルホルムアミド
１５０mlに溶かした５０ミリモルの１−イソプロペニル
−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロンに加えた。混合物全
体を４８時間攪拌し続けた。次いで、これを氷冷水に注
ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、
乾燥かつ蒸発させた。次いで残渣をエーテルに溶解し
た。そのエーテル相を２規定水酸化カリウムで、次いで
水で洗浄し、乾燥かつ蒸発させて、求める生成物へと導
いた。
【００４０】製造工程Ｂ：３−イソプロペニル−２（３
Ｈ）−ベンズイミダゾロン ４７％水酸化カリウム溶液１mlと、次いでキシレン２０
mlへの溶液とした５３０ミリモルのアセト酢酸メチルと
を、１２０℃に加熱したキシレン１５０mlに溶かした５
００ミリモルの２−アミノアニリンに加えた。その混合
物全体を加熱し、形成された水／メタノール混合物を、
ディーン−スタークの装置（Dean and Stark apparatu
s）を用いて除去した。次いでその混合物全体を３時間
の還流に付した。４０℃まで冷却した後、４７％水酸化
カリウム８３mlおよび水５５mlを加えた。アルカリ性の
水相を酢酸で中和した。そうして、求める生成物が晶出
され、これを濾取、水洗、乾燥した。 融点：１２０℃。
Ｈ）−ベンズイミダゾロン ４７％水酸化カリウム溶液１mlと、次いでキシレン２０
mlへの溶液とした５３０ミリモルのアセト酢酸メチルと
を、１２０℃に加熱したキシレン１５０mlに溶かした５
００ミリモルの２−アミノアニリンに加えた。その混合
物全体を加熱し、形成された水／メタノール混合物を、
ディーン−スタークの装置（Dean and Stark apparatu
s）を用いて除去した。次いでその混合物全体を３時間
の還流に付した。４０℃まで冷却した後、４７％水酸化
カリウム８３mlおよび水５５mlを加えた。アルカリ性の
水相を酢酸で中和した。そうして、求める生成物が晶出
され、これを濾取、水洗、乾燥した。 融点：１２０℃。
【００４１】製造工程Ｃ：３−（１−シクロペンテニ
ル）−２（３Ｈ）−ベンズゾミダゾロン キシレン５０mlに溶かした１００ミリモルの２−アミノ
アニリンおよび１３５ミリモルの２−エトキシカルボニ
ルシクロペンタノンを、形成された水およびエタノール
をディーン−スタークの装置を用いて除去しつつ、５時
間の還流に付した。冷却後、求める生成物が晶出し、そ
うしてこれを濾過し、キシレンで、次いでヘキサンで洗
浄し、次いで乾燥した。 融点：１５８〜１６０℃。
ル）−２（３Ｈ）−ベンズゾミダゾロン キシレン５０mlに溶かした１００ミリモルの２−アミノ
アニリンおよび１３５ミリモルの２−エトキシカルボニ
ルシクロペンタノンを、形成された水およびエタノール
をディーン−スタークの装置を用いて除去しつつ、５時
間の還流に付した。冷却後、求める生成物が晶出し、そ
うしてこれを濾過し、キシレンで、次いでヘキサンで洗
浄し、次いで乾燥した。 融点：１５８〜１６０℃。
【００４２】製造工程Ｄ：３−イソプロペニル−２（３
Ｈ）−ナフト〔２，３−ｄ〕イミダゾロン 製造工程Ｃに記載の方法に従い、求める生成物を２，３
−ジアミノナフタレンおよびアセト酢酸エチルから得
た。 融点：２００〜２０３℃。
Ｈ）−ナフト〔２，３−ｄ〕イミダゾロン 製造工程Ｃに記載の方法に従い、求める生成物を２，３
−ジアミノナフタレンおよびアセト酢酸エチルから得
た。 融点：２００〜２０３℃。
【００４３】製造工程Ｅ：３−イソプロぺニル−５，６
−ジクロロ−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン ４７％水酸化カリウム０．３mlと、キシレン２０mlに溶
かした１６０ミリモルのアセト酢酸メチルとを、キシレ
ン５０mlに溶かした１５０ミリモルの２−アミノ−４，
５−ジクロロアニリンに逐次加え、１２０℃で攪拌し
た。その混合物全体を、形成された水／メタノールをデ
ィーン−スタークの装置を用いて除去しつつ、４時間の
還流に付した。４７％水酸化カリウム２６mlおよび水１
７mlを加えた後、その水相をキシレンで洗浄し、次いで
酢酸で中和した。求める生成物が晶出し、これを濾取
し、洗浄、乾燥した。 融点：１９０〜１９５℃。
−ジクロロ−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン ４７％水酸化カリウム０．３mlと、キシレン２０mlに溶
かした１６０ミリモルのアセト酢酸メチルとを、キシレ
ン５０mlに溶かした１５０ミリモルの２−アミノ−４，
５−ジクロロアニリンに逐次加え、１２０℃で攪拌し
た。その混合物全体を、形成された水／メタノールをデ
ィーン−スタークの装置を用いて除去しつつ、４時間の
還流に付した。４７％水酸化カリウム２６mlおよび水１
７mlを加えた後、その水相をキシレンで洗浄し、次いで
酢酸で中和した。求める生成物が晶出し、これを濾取
し、洗浄、乾燥した。 融点：１９０〜１９５℃。
【００４４】製造工程Ｆ：３−イソプロペニル−７−メ
チル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 製造工程Ｃに記載の方法に従い、求める生成物を２−ア
ミノ−３−メチルアニリンおよびアセト酢酸エチルから
得た。 融点：１９５℃。
チル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 製造工程Ｃに記載の方法に従い、求める生成物を２−ア
ミノ−３−メチルアニリンおよびアセト酢酸エチルから
得た。 融点：１９５℃。
【００４５】製造工程Ｇ：３−イソプロペニル−４−ニ
トロ−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン ４７％水酸化
カリウム０．３ml、次いで１１５ミリモルのアセト酢酸
メチルを、１２０℃にしたキシレン５０mlに溶かした１
００ミリモルの２−アミノ−３−ニトロアニリンに加え
た。その混合物全体を４時間の還流に付し、形成された
水／メタノールをディーン−スタークの装置を用いて除
去した。次いで、４７％水酸化カリウム１８mlおよび水
２００mlを加えた。その水相をキシレンで洗浄し、１２
規定塩酸でpH＝６にし、次いで酢酸エチルで抽出し、ジ
クロロメタン／メタノール（９５／５）混合物を溶離液
に用いたシリカカラムでのクロマトグラフィーによっ
て、求める生成物を精製した。
トロ−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン ４７％水酸化
カリウム０．３ml、次いで１１５ミリモルのアセト酢酸
メチルを、１２０℃にしたキシレン５０mlに溶かした１
００ミリモルの２−アミノ−３−ニトロアニリンに加え
た。その混合物全体を４時間の還流に付し、形成された
水／メタノールをディーン−スタークの装置を用いて除
去した。次いで、４７％水酸化カリウム１８mlおよび水
２００mlを加えた。その水相をキシレンで洗浄し、１２
規定塩酸でpH＝６にし、次いで酢酸エチルで抽出し、ジ
クロロメタン／メタノール（９５／５）混合物を溶離液
に用いたシリカカラムでのクロマトグラフィーによっ
て、求める生成物を精製した。
【００４６】製造工程Ｈ：１−（２−クロロエチル）−
３−イソプロペニル−２−オキソ−３Ｈ−イミダゾ
〔５，４−ｂ〕ピリジン 段階Ａ：３−イソプロペニル−２−オキソ−３Ｈ−イミ
ダゾ〔５，４−ｂ〕ピリジン 製造工程Ｃに記載の方法に従い、２，３−ジアミノピリ
ジンおよびアセト酢酸エチルから、そしてジクロロメタ
ン／エタノール（９８／２）混合物を溶離液に用いたシ
リカカラムでのクロマトグラフィーによって、２位置異
性体を分離した後に、求める生成物を得た。
３−イソプロペニル−２−オキソ−３Ｈ−イミダゾ
〔５，４−ｂ〕ピリジン 段階Ａ：３−イソプロペニル−２−オキソ−３Ｈ−イミ
ダゾ〔５，４−ｂ〕ピリジン 製造工程Ｃに記載の方法に従い、２，３−ジアミノピリ
ジンおよびアセト酢酸エチルから、そしてジクロロメタ
ン／エタノール（９８／２）混合物を溶離液に用いたシ
リカカラムでのクロマトグラフィーによって、２位置異
性体を分離した後に、求める生成物を得た。
【００４７】段階Ｂ：１−（２−クロロエチル）−３−
イソプロペニル−２−オキソ−３Ｈ−イミダゾ〔５，４
−ｂ〕ピリジン 製造工程Ａに記載の方法に従い、求める生成物を得た。
最終抽出は、酢酸エチルで実施した。
イソプロペニル−２−オキソ−３Ｈ−イミダゾ〔５，４
−ｂ〕ピリジン 製造工程Ａに記載の方法に従い、求める生成物を得た。
最終抽出は、酢酸エチルで実施した。
【００４８】製造工程Ｉ：１−（２−クロロエチル）−
３−（１−フェニルビニル）−２（３Ｈ）−ベンズイミ
ダゾロン 段階Ａ：３−（１−フェニルビニル）−２（３Ｈ）−ベ
ンズイミダゾロン １００ミリモルの２−アミノアニリンおよび１００ミリ
モルのベンゾイル酢酸エチルを２００℃に５分間加熱し
た。次いで、上記の混合物にキシレン１００mlを加え、
ディーン−スタークの装置を用いて水／エタノール混合
物を回収した。冷却後、求める生成物が晶出し、これを
濾取し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥した。 融点：１６８〜１７０℃。
３−（１−フェニルビニル）−２（３Ｈ）−ベンズイミ
ダゾロン 段階Ａ：３−（１−フェニルビニル）−２（３Ｈ）−ベ
ンズイミダゾロン １００ミリモルの２−アミノアニリンおよび１００ミリ
モルのベンゾイル酢酸エチルを２００℃に５分間加熱し
た。次いで、上記の混合物にキシレン１００mlを加え、
ディーン−スタークの装置を用いて水／エタノール混合
物を回収した。冷却後、求める生成物が晶出し、これを
濾取し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥した。 融点：１６８〜１７０℃。
【００４９】段階Ｂ：１−（２−クロロエチル）−３−
（１−フェニルビニル）−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾ
ロン １００ミリモルの炭酸カリウムおよび２００ミリモルの
１−ブロモ−２−クロロエタンを、ジメチルホルムアミ
ド１５０mlに溶かした５０ミリモルの前段階に記載の化
合物に加えた。その混合物を９０℃に２４時間加熱し
た。濃縮後、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し
た。その有機相を２規定水酸化カリウムで、次いで水で
洗浄し、乾燥、蒸発させた。ジクロロメタン／エタノー
ル（９９／１）混合物を溶離液に用いたシリカカラムで
のクロマトグラフィーによって、残渣を精製した後に、
求める化合物を得た。
（１−フェニルビニル）−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾ
ロン １００ミリモルの炭酸カリウムおよび２００ミリモルの
１−ブロモ−２−クロロエタンを、ジメチルホルムアミ
ド１５０mlに溶かした５０ミリモルの前段階に記載の化
合物に加えた。その混合物を９０℃に２４時間加熱し
た。濃縮後、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し
た。その有機相を２規定水酸化カリウムで、次いで水で
洗浄し、乾燥、蒸発させた。ジクロロメタン／エタノー
ル（９９／１）混合物を溶離液に用いたシリカカラムで
のクロマトグラフィーによって、残渣を精製した後に、
求める化合物を得た。
【００５０】製造工程Ｊ：１−（２−クロロエチル）−
３−〔（１−（トリフルオロメチル）ビニル〕−２（３
Ｈ）−ベンズイミダゾロン 段階Ａ：３−〔（１−（トリフルオロメチル）ビニル〕
−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 製造工程Ｃに記載の方法に従い、求める生成物を２−ア
ミノアニリンおよびトリフルオロアセチル酢酸エチルか
ら得た。 融点：１３８〜１４０℃。
３−〔（１−（トリフルオロメチル）ビニル〕−２（３
Ｈ）−ベンズイミダゾロン 段階Ａ：３−〔（１−（トリフルオロメチル）ビニル〕
−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 製造工程Ｃに記載の方法に従い、求める生成物を２−ア
ミノアニリンおよびトリフルオロアセチル酢酸エチルか
ら得た。 融点：１３８〜１４０℃。
【００５１】段階Ｂ：１−（２−クロロエチル）−３−
〔（１−（トリフルオロメチル）ビニル〕−２（３Ｈ）
−ベンズイミダゾロン 製造工程Ａに記載の方法に従い、求める生成物を得た。
最終抽出は、酢酸エチルで実施した。 融点：１５８〜１６０℃。
〔（１−（トリフルオロメチル）ビニル〕−２（３Ｈ）
−ベンズイミダゾロン 製造工程Ａに記載の方法に従い、求める生成物を得た。
最終抽出は、酢酸エチルで実施した。 融点：１５８〜１６０℃。
【００５２】製造工程Ｋ：１−（２−クロロエチル）−
３−（sec −ブタ−１−エニル）−２（３Ｈ）−ベンズ
イミダゾロン 段階Ａ：３−（sec −ブタ−１−エニル）−２（３Ｈ）
−ベンズイミダゾロン 製造工程Ｂに記載の方法に従い、求める生成物を２−ア
ミノアニリンおよびプロピオニル酢酸メチルから得た。
３−（sec −ブタ−１−エニル）−２（３Ｈ）−ベンズ
イミダゾロン 段階Ａ：３−（sec −ブタ−１−エニル）−２（３Ｈ）
−ベンズイミダゾロン 製造工程Ｂに記載の方法に従い、求める生成物を２−ア
ミノアニリンおよびプロピオニル酢酸メチルから得た。
【００５３】段階Ｂ：１−（２−クロロエチル）−３−
（sec −ブタ−１−エニル）−２（３Ｈ）−ベンズイミ
ダゾロン 製造工程Ａに記載の方法に従い、求める生成物を得た。
（sec −ブタ−１−エニル）−２（３Ｈ）−ベンズイミ
ダゾロン 製造工程Ａに記載の方法に従い、求める生成物を得た。
【００５４】製造工程Ｌ：１−（２−クロロエチル）−
３−イソプロペニル−２−オキソ−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン 製造工程Ｈに記載の方法に従い、段階Ａでの２位置異性
体の分離後に、求める生成物を得た。
３−イソプロペニル−２−オキソ−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン 製造工程Ｈに記載の方法に従い、段階Ａでの２位置異性
体の分離後に、求める生成物を得た。
【００５５】製造工程Ｍ：１−（２−クロロエチル）−
３−（sec −ブタ−１−エニル）−２（３Ｈ）−ベンズ
イミダゾロン 段階Ａ：３−（sec −ブタ−１−エニル）−２（３Ｈ）
−ベンズイミダゾロン 製造工程Ｂに記載の方法に従い、求める生成物を２−ア
ミノアニリンおよび２−メチルアセト酢酸エチルから得
た。 融点：９５〜９７℃。
３−（sec −ブタ−１−エニル）−２（３Ｈ）−ベンズ
イミダゾロン 段階Ａ：３−（sec −ブタ−１−エニル）−２（３Ｈ）
−ベンズイミダゾロン 製造工程Ｂに記載の方法に従い、求める生成物を２−ア
ミノアニリンおよび２−メチルアセト酢酸エチルから得
た。 融点：９５〜９７℃。
【００５６】段階Ｂ：１−（２−クロロエチル）−３−
（sec −ブタ−１−エニル）−２（３Ｈ）−ベンズイミ
ダゾロン 製造工程Ａに記載の方法に従い、求める生成物を得た。
（sec −ブタ−１−エニル）−２（３Ｈ）−ベンズイミ
ダゾロン 製造工程Ａに記載の方法に従い、求める生成物を得た。
【００５７】製造工程Ｎ：３−イソプロペニル−５−ト
リフルオロメチル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロンと
３−イソプロペニル−６−トリフルオロメチル−２（３
Ｈ）−ベンズイミダゾロンとの混合物 製造工程Ｂに記載の方法に従い、２−アミノ−４−トリ
フルオロメチルアニリンおよびアセト酢酸メチルから位
置異性体の混合物を得た。
リフルオロメチル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロンと
３−イソプロペニル−６−トリフルオロメチル−２（３
Ｈ）−ベンズイミダゾロンとの混合物 製造工程Ｂに記載の方法に従い、２−アミノ−４−トリ
フルオロメチルアニリンおよびアセト酢酸メチルから位
置異性体の混合物を得た。
【００５８】実施例１：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロピ
オニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペリ
ジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベ
ンズイミダゾロン 段階Ａ：１−ベンジル−４−〔（３，４−ジクロロフェ
ニル）アミノ〕ピペリジン １９０ミリモルの１−ベンジル−４−ピペリドン、２４
０ミリモルの３，４−ジクロロアニリン、ＰＴＳＡ０．
０２ｇおよびトルエン２００mlを、還流冷却器およびデ
ィーン−スタークの装置を備えた丸底フラスコに入れ
た。その混合物全体を２４時間の還流に付した。溶媒を
蒸発させた後、残渣をメタノール５００mlに溶解し、４
５０ミリモルのホウ水素化ナトリウムを漸次的に加え
た。その混合物全体を２日間攪拌し続けた。形成された
沈澱の濾過による濃縮の後に、求める生成物を得た。 融点：９５℃。
オニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペリ
ジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベ
ンズイミダゾロン 段階Ａ：１−ベンジル−４−〔（３，４−ジクロロフェ
ニル）アミノ〕ピペリジン １９０ミリモルの１−ベンジル−４−ピペリドン、２４
０ミリモルの３，４−ジクロロアニリン、ＰＴＳＡ０．
０２ｇおよびトルエン２００mlを、還流冷却器およびデ
ィーン−スタークの装置を備えた丸底フラスコに入れ
た。その混合物全体を２４時間の還流に付した。溶媒を
蒸発させた後、残渣をメタノール５００mlに溶解し、４
５０ミリモルのホウ水素化ナトリウムを漸次的に加え
た。その混合物全体を２日間攪拌し続けた。形成された
沈澱の濾過による濃縮の後に、求める生成物を得た。 融点：９５℃。
【００５９】段階Ｂ：１−ベンジル−４−〔Ｎ−プロピ
オニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペリ
ジン〕 １２ミリモルの前段階で得た化合物、および３２ミリモ
ルの無水プロピオン酸を無水キシレン６０mlに入れた。
その混合物全体を２０時間の還流に付した。冷却後、溶
液をアンモニア水溶液（０．５規定）で処理した。次い
で有機相を中性になるまで水洗し、乾燥、蒸発させ、求
める生成物へと導いた。
オニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペリ
ジン〕 １２ミリモルの前段階で得た化合物、および３２ミリモ
ルの無水プロピオン酸を無水キシレン６０mlに入れた。
その混合物全体を２０時間の還流に付した。冷却後、溶
液をアンモニア水溶液（０．５規定）で処理した。次い
で有機相を中性になるまで水洗し、乾燥、蒸発させ、求
める生成物へと導いた。
【００６０】段階Ｃ：４−〔Ｎ−プロピオニル−（３，
４−ジクロロフェニル）アミノ〕ピペリジン ジクロロメタン２５mlに溶かした４．２ミリモルの前段
階で得た化合物を、J.O.C.、第49巻2,081 〜2,082 ペー
ジ（1984年）に記載の方法に従い、４．６ミリモルのク
ロロエチル−クロロホルマートの存在下で脱ベンジル化
した。
４−ジクロロフェニル）アミノ〕ピペリジン ジクロロメタン２５mlに溶かした４．２ミリモルの前段
階で得た化合物を、J.O.C.、第49巻2,081 〜2,082 ペー
ジ（1984年）に記載の方法に従い、４．６ミリモルのク
ロロエチル−クロロホルマートの存在下で脱ベンジル化
した。
【００６１】段階Ｄ：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロピオ
ニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン ４ミリモルの前段階で得た化合物、および４ミリモルの
製造工程Ａに記載の化合物を、４．４ミリモルの炭酸カ
リウムの存在下でジメチルホルムアミド３０mlに入れ
た。その混合物全体を１００℃で１８時間攪拌した。冷
却および濾過後に、その溶媒を蒸発させた。残渣をジク
ロロメタン／水混合物に溶解した。有機相を中性になる
まで洗浄し、乾燥、蒸発させた。ジクロロメタン／エタ
ノール（９５／５）混合物を溶離液に用いたシリカカラ
ムでのクロマトグラフィーによって、残渣を精製した後
に、求める生成物を得た。
ニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン ４ミリモルの前段階で得た化合物、および４ミリモルの
製造工程Ａに記載の化合物を、４．４ミリモルの炭酸カ
リウムの存在下でジメチルホルムアミド３０mlに入れ
た。その混合物全体を１００℃で１８時間攪拌した。冷
却および濾過後に、その溶媒を蒸発させた。残渣をジク
ロロメタン／水混合物に溶解した。有機相を中性になる
まで洗浄し、乾燥、蒸発させた。ジクロロメタン／エタ
ノール（９５／５）混合物を溶離液に用いたシリカカラ
ムでのクロマトグラフィーによって、残渣を精製した後
に、求める生成物を得た。
【００６２】融点：１５６℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．２８ ６．０３ １１．１７ １４．１４ 実測値 ６１．７９ ６．０８ １０．８５ １３．８３
【００６３】実施例２：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロピ
オニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロ
ペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 段階Ａ：１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−プ
ロピオニルアニリノ）ピペリジン トルエン中に１００ミリモルのエチレンオキシドを含有
する、１５℃に冷却した溶液を、１５℃に冷却した無水
メタノール１００mlへの溶液とした１００ミリモルの４
−（Ｎ−プロピオニルアニリノ）ピペリジンに徐々に加
えた。室温まで戻し、蒸留によって共沸混合物を除去し
た後、蒸発させて乾燥した後に、求める生成物を得た。
オニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロ
ペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 段階Ａ：１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−プ
ロピオニルアニリノ）ピペリジン トルエン中に１００ミリモルのエチレンオキシドを含有
する、１５℃に冷却した溶液を、１５℃に冷却した無水
メタノール１００mlへの溶液とした１００ミリモルの４
−（Ｎ−プロピオニルアニリノ）ピペリジンに徐々に加
えた。室温まで戻し、蒸留によって共沸混合物を除去し
た後、蒸発させて乾燥した後に、求める生成物を得た。
【００６４】段階Ｂ：１−（２−クロロエチル）−４−
（Ｎ−プロピオニルアニリノ）ピペリジン １２５ミリモルの塩化チオニルをトルエン３０mlへの溶
液として、トルエン２００mlに溶かした１００ミリモル
の前段階で得た化合物に加えた。その混合物全体を２時
間の還流に付した。冷却後、形成された沈澱を濾取し、
トルエンで、次いでエーテルで洗浄し、乾燥し、求める
生成物へと導いた。
（Ｎ−プロピオニルアニリノ）ピペリジン １２５ミリモルの塩化チオニルをトルエン３０mlへの溶
液として、トルエン２００mlに溶かした１００ミリモル
の前段階で得た化合物に加えた。その混合物全体を２時
間の還流に付した。冷却後、形成された沈澱を濾取し、
トルエンで、次いでエーテルで洗浄し、乾燥し、求める
生成物へと導いた。
【００６５】段階Ｃ：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロピオ
ニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペ
ニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン ７ミリモルの先行段階で得た生成物、７ミリモルの製造
工程Ｂに記載の化合物、およびジメチルホルムアミド６
０mlに溶かした炭酸カリウム２．１ｇを２０時間にわた
って８５℃にした。冷却、およびその溶媒の蒸発後、残
渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機相を蒸発させ
た後、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／５０）混合
物を溶離液に用いたシリカカラムでのクロマトグラフィ
ーによって、残渣を精製した後に、求める生成物を得
た。
ニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペ
ニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン ７ミリモルの先行段階で得た生成物、７ミリモルの製造
工程Ｂに記載の化合物、およびジメチルホルムアミド６
０mlに溶かした炭酸カリウム２．１ｇを２０時間にわた
って８５℃にした。冷却、およびその溶媒の蒸発後、残
渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機相を蒸発させ
た後、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／５０）混合
物を溶離液に用いたシリカカラムでのクロマトグラフィ
ーによって、残渣を精製した後に、求める生成物を得
た。
【００６６】融点：１３６℃
【００６７】実施例３：１−｛２−〔４−（Ｎ−ブチリ
ルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニ
ル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、段階Ａで４−（Ｎ−プロ
ピオニルアニリノ）ピペリジンを４−（Ｎ−ブチリルア
ニリノ）ピペリジンに置き換えて、求める生成物を得
た。
ルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニ
ル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、段階Ａで４−（Ｎ−プロ
ピオニルアニリノ）ピペリジンを４−（Ｎ−ブチリルア
ニリノ）ピペリジンに置き換えて、求める生成物を得
た。
【００６８】
【００６９】実施例４：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロピ
オニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−（１−シ
クロペンテニル）−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｃに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、求める生成物を得た。
オニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−（１−シ
クロペンテニル）−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｃに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、求める生成物を得た。
【００７０】
【００７１】実施例５：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロピ
オニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロ
ペニル−２（３Ｈ）−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾロ
ン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｄに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、求める生成物を得た。
オニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロ
ペニル−２（３Ｈ）−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾロ
ン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｄに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、求める生成物を得た。
【００７２】融点：１７３〜１７５℃
【００７３】実施例６：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロピ
オニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロ
ペニル−５，６−ジクロロ−２（３Ｈ）−ベンズイミダ
ゾロン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｅに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、求める生成物を得た。
オニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロ
ペニル−５，６−ジクロロ−２（３Ｈ）−ベンズイミダ
ゾロン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｅに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、求める生成物を得た。
【００７４】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６２．２８ ６．０３ １１．１７ １４．１４ 実測値 ６１．９５ ５．９７ １０．６６ １４．４９
【００７５】実施例７：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロピ
オニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロ
ペニル−７−メチル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｆに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、求める生成物を得た。
オニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロ
ペニル−７−メチル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｆに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、求める生成物を得た。
【００７６】
【００７７】実施例８：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロピ
オニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロ
ペニル−４−ニトロ−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｇに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、求める生成物を得た。 質量スペクトル：ＦＡＢ−〔Ｍ＋Ｈ〕+ ：ｍ／ｚ＝４７
８
オニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロ
ペニル−４−ニトロ−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｇに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、求める生成物を得た。 質量スペクトル：ＦＡＢ−〔Ｍ＋Ｈ〕+ ：ｍ／ｚ＝４７
８
【００７８】実施例９：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロピ
オニル−（３−メトキシフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３−メトキシアニリンを
段階Ａで用いて、求める生成物を得た。
オニル−（３−メトキシフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３−メトキシアニリンを
段階Ａで用いて、求める生成物を得た。
【００７９】
【００８０】実施例１０：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（４−メチルフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、４−メチルアニリンを段
階Ａで用いて、求める生成物を得た。
ピオニル−（４−メチルフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、４−メチルアニリンを段
階Ａで用いて、求める生成物を得た。
【００８１】融点：１１０℃
【００８２】実施例１１：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（４−クロロフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、４−クロロアニリンを段
階Ａで用いて、求める生成物を得た。
ピオニル−（４−クロロフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、４−クロロアニリンを段
階Ａで用いて、求める生成物を得た。
【００８３】融点：１２８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６６．８７ ６．６９ １２．００ ７．５９ 実測値 ６６．７２ ６．７２ １１．８１ ７．９６
【００８４】実施例１２：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３−クロロフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３−クロロアニリンを段
階Ａで用いて、求める生成物を得た。
ピオニル−（３−クロロフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３−クロロアニリンを段
階Ａで用いて、求める生成物を得た。
【００８５】融点：１２８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６６．８７ ６．６９ １２．００ ７．５９ 実測値 ６６．５９ ６．６５ １１．６６ ７．６８
【００８６】実施例１３：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（２−ナフチル）アミノ）ピペリジノ〕エチ
ル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダ
ゾロン 実施例１に記載の方法に従い、２−ナフチルアミンを段
階Ａで用いて、求める生成物を得た。
ピオニル−（２−ナフチル）アミノ）ピペリジノ〕エチ
ル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダ
ゾロン 実施例１に記載の方法に従い、２−ナフチルアミンを段
階Ａで用いて、求める生成物を得た。
【００８７】融点：１１８〜１２０℃
【００８８】実施例１４：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（４−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、４−フルオロアニリンを
段階Ａで用いて、求める生成物を得た。
ピオニル−（４−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、４−フルオロアニリンを
段階Ａで用いて、求める生成物を得た。
【００８９】
【００９０】実施例１５：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（４−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリ
フルオロエチル）フェニル）アミノ）ピペリジノ〕エチ
ル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダ
ゾロン 実施例１に記載の方法に従い、４−（１−ヒドロキシ−
２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンを段階Ａで
用いて、求める生成物を得た。
ピオニル−（４−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリ
フルオロエチル）フェニル）アミノ）ピペリジノ〕エチ
ル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダ
ゾロン 実施例１に記載の方法に従い、４−（１−ヒドロキシ−
２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンを段階Ａで
用いて、求める生成物を得た。
【００９１】
【００９２】実施例１６：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２−オキソ−
３Ｈ−イミダゾ〔５，４−ｂ〕ピリジン 実施例１に記載の方法に従い、製造工程Ｈに記載の生成
物を段階Ｄで用いて、求める生成物を得た。 質量スペクトル：化学イオン化／ＮＨ3 ：〔Ｍ＋Ｈ〕
+ ：ｍ／ｚ＝５０３
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２−オキソ−
３Ｈ−イミダゾ〔５，４−ｂ〕ピリジン 実施例１に記載の方法に従い、製造工程Ｈに記載の生成
物を段階Ｄで用いて、求める生成物を得た。 質量スペクトル：化学イオン化／ＮＨ3 ：〔Ｍ＋Ｈ〕
+ ：ｍ／ｚ＝５０３
【００９３】実施例１７：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−（１−シクロペンテニル）−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、４−〔Ｎ−プロピオニル
−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ〕ピペリジンを
段階Ａで、製造工程Ｃに記載の生成物を段階Ｃで用い
て、求める生成物を得た。
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−（１−シクロペンテニル）−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、４−〔Ｎ−プロピオニル
−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ〕ピペリジンを
段階Ａで、製造工程Ｃに記載の生成物を段階Ｃで用い
て、求める生成物を得た。
【００９４】融点：１５５〜１５７℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６３．７６ ６．１１ １０．６２ １３．３６ 実測値 ６３．２９ ６．０２ １０．１７ １３．４４
【００９５】実施例１８：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソペンテニル−２（３Ｈ）−
ナフト〔２，３−ｄ〕イミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、４−〔Ｎ−プロピオニル
−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ〕ピペリジンを
段階Ａで、製造工程Ｄに記載の生成物を段階Ｃで用い
て、求める生成物を得た。
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソペンテニル−２（３Ｈ）−
ナフト〔２，３−ｄ〕イミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、４−〔Ｎ−プロピオニル
−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ〕ピペリジンを
段階Ａで、製造工程Ｄに記載の生成物を段階Ｃで用い
て、求める生成物を得た。
【００９６】融点：１８５〜１９０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６５．３３ ５．８５ １０．１６ １２．８６ 実測値 ６４．７２ ５．８９ ９．９６ １３．６２
【００９７】実施例１９：１−｛２−〔４−（Ｎ−（ピ
ペリジノカルボニル）アニリノ）ピペリジノ〕エチル｝
−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロ
ン 段階Ａ：１−ベンジル−４−〔Ｎ−（ピペリジノカルボ
ニル）アニリノ〕ピペリジン ６０ミリモルの１−ベンジル−４−アニリノピペリジン
をトルエン５０mlに溶かし、１０℃に冷却した２００ミ
リモルの２０％ホスゲン溶液に徐々に加えた。その混合
物全体を３０分間攪拌し、次いで２時間にわたって８０
℃にした。形成された沈澱を濾取し、トルエンで、次い
でイソプロピルエーテルで洗浄した。上記で得られた５
２ミリモルの沈澱を、トルエン１５０mlに溶かした５８
ミリモルのピペリジンに加え、その混合物を８０℃に加
熱した。冷却後、混合物全体を水２００mlに注ぎ込ん
だ。次いで、水洗した有機相を乾燥、蒸発させ、求める
生成物へと導くと、これが晶出した。 融点：１１８〜１１９℃。
ペリジノカルボニル）アニリノ）ピペリジノ〕エチル｝
−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロ
ン 段階Ａ：１−ベンジル−４−〔Ｎ−（ピペリジノカルボ
ニル）アニリノ〕ピペリジン ６０ミリモルの１−ベンジル−４−アニリノピペリジン
をトルエン５０mlに溶かし、１０℃に冷却した２００ミ
リモルの２０％ホスゲン溶液に徐々に加えた。その混合
物全体を３０分間攪拌し、次いで２時間にわたって８０
℃にした。形成された沈澱を濾取し、トルエンで、次い
でイソプロピルエーテルで洗浄した。上記で得られた５
２ミリモルの沈澱を、トルエン１５０mlに溶かした５８
ミリモルのピペリジンに加え、その混合物を８０℃に加
熱した。冷却後、混合物全体を水２００mlに注ぎ込ん
だ。次いで、水洗した有機相を乾燥、蒸発させ、求める
生成物へと導くと、これが晶出した。 融点：１１８〜１１９℃。
【００９８】段階Ｂ：４−〔Ｎ−（ピペリジノカルボニ
ル）アニリノ〕ピペリジン １００ミリモルのギ酸アンモニウムおよびパラジウム／
活性炭１．８ｇを、メタノール２００mlに溶かした５０
ミリモルの前段階で得た化合物に加えた。その混合物を
２時間の還流に付した。その触媒を濾去し、濾液を蒸発
させた。次いで、残渣を１規定塩酸１５０mlに溶かし
た。酸性のその水相をエーテルで洗浄し、次いで水酸化
ナトリウムで塩基性にした。エーテルで抽出し、エーテ
ル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濾過、蒸発さ
せた後に、求める生成物を白色固体の形態で得た。融
点：１２５℃。
ル）アニリノ〕ピペリジン １００ミリモルのギ酸アンモニウムおよびパラジウム／
活性炭１．８ｇを、メタノール２００mlに溶かした５０
ミリモルの前段階で得た化合物に加えた。その混合物を
２時間の還流に付した。その触媒を濾去し、濾液を蒸発
させた。次いで、残渣を１規定塩酸１５０mlに溶かし
た。酸性のその水相をエーテルで洗浄し、次いで水酸化
ナトリウムで塩基性にした。エーテルで抽出し、エーテ
ル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濾過、蒸発さ
せた後に、求める生成物を白色固体の形態で得た。融
点：１２５℃。
【００９９】段階Ｃ：１−｛２−〔４−〔Ｎ−（ピペリ
ジノカルボニル）アニリノ〕ピペリジノ〕エチル｝−３
−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１の段階Ｄに記載の方法に従い、前段階に記載の
化合物から求める生成物を得た。
ジノカルボニル）アニリノ〕ピペリジノ〕エチル｝−３
−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１の段階Ｄに記載の方法に従い、前段階に記載の
化合物から求める生成物を得た。
【０１００】
【０１０１】実施例２０：１−｛２−〔４−（Ｎ−メト
キシアセチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）
ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３
Ｈ）−ベンズイミダゾロン 段階Ａ：本段階は、実施例１の段階Ａと同一である。
キシアセチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）
ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３
Ｈ）−ベンズイミダゾロン 段階Ａ：本段階は、実施例１の段階Ａと同一である。
【０１０２】段階Ｂ：１−ベンジル−４−〔Ｎ−メトキ
シアセチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ〕ピ
ペリジン １２ミリモルのメトキシアセチルクロリドを、無水テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０mlに溶かした１２ミリモ
ルの前段階で得た１−ベンジル−４−〔（３，４−ジク
ロロフェニル）アミノ〕ピペリジンに加えた。その混合
物を３時間の還流に付した。冷却後、沈澱を濾取し、Ｔ
ＨＦで洗浄し、乾燥することによって、求める生成物を
得た。
シアセチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ〕ピ
ペリジン １２ミリモルのメトキシアセチルクロリドを、無水テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０mlに溶かした１２ミリモ
ルの前段階で得た１−ベンジル−４−〔（３，４−ジク
ロロフェニル）アミノ〕ピペリジンに加えた。その混合
物を３時間の還流に付した。冷却後、沈澱を濾取し、Ｔ
ＨＦで洗浄し、乾燥することによって、求める生成物を
得た。
【０１０３】段階Ｃ：４−〔Ｎ−メトキシアセチル−
（３，４−ジクロロフェニル）アミノ〕ピペリジン 実施例１の段階Ｃに記載の方法に従い、求める生成物を
得た。
（３，４−ジクロロフェニル）アミノ〕ピペリジン 実施例１の段階Ｃに記載の方法に従い、求める生成物を
得た。
【０１０４】段階Ｄ：１−｛２−〔４−（Ｎ−メトキシ
アセチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−
ベンズイミダゾロン 実施例１の段階Ｄに記載の方法に従い、求める生成物を
得た。
アセチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−
ベンズイミダゾロン 実施例１の段階Ｄに記載の方法に従い、求める生成物を
得た。
【０１０５】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６０．３５ ５．８４ １０．８３ １３．７０ 実測値 ６１．００ ６．１３ ９．９９ １３．９８
【０１０６】実施例２１：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−（１−
フェニルビニル）−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、アニリンを段階Ａで、製
造工程Ｉに記載の生成物を段階Ｄで用いて、求める生成
物を得た。
ピオニルアニリノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−（１−
フェニルビニル）−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、アニリンを段階Ａで、製
造工程Ｉに記載の生成物を段階Ｄで用いて、求める生成
物を得た。
【０１０７】
【０１０８】実施例２２：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−〔１−（トリフルオロメチル）
ビニル〕−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、製造工程Ｊに記載の生成
物を段階Ｄで用いて、求める生成物を得た。 質量スペクトル：化学イオン化（ＮＨ3 ）：〔Ｍ＋Ｈ〕
+ ：ｍ／ｚ＝５５５
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−〔１−（トリフルオロメチル）
ビニル〕−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、製造工程Ｊに記載の生成
物を段階Ｄで用いて、求める生成物を得た。 質量スペクトル：化学イオン化（ＮＨ3 ）：〔Ｍ＋Ｈ〕
+ ：ｍ／ｚ＝５５５
【０１０９】実施例２３：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミ
ノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３−クロロ−４−メチル
アニリンを段階Ａで用いて、求める生成物を得た。
ピオニル−（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミ
ノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３−クロロ−４−メチル
アニリンを段階Ａで用いて、求める生成物を得た。
【０１１０】融点：１３８〜１４０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６７．４２ ６．９１ １１．６５ ７．３７ 実測値 ６７．６７ ６．８８ １１．４１ ７．５６
【０１１１】実施例２４：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジメチルフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−
ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３，４−ジメチルアニリ
ンを段階Ａで用い、段階Ｃで、触媒としてのパラジウム
／活性炭の存在下で接触水素化を実施して、求める生成
物を得た。
ピオニル−（３，４−ジメチルフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−
ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３，４−ジメチルアニリ
ンを段階Ａで用い、段階Ｃで、触媒としてのパラジウム
／活性炭の存在下で接触水素化を実施して、求める生成
物を得た。
【０１１２】融点：１３８℃
【０１１３】実施例２５：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）ピ
ペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）
−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３，４−ジフルオロアニ
リンを段階Ａで用いて、求める生成物を得た。
ピオニル−（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）ピ
ペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）
−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３，４−ジフルオロアニ
リンを段階Ａで用いて、求める生成物を得た。
【０１１４】融点：１６６℃
【０１１５】実施例２６：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−（sec −ブタ−１−エニル）−
２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、製造工程Ｋに記載の生成
物を段階Ｄで用いて、求める生成物を得た。
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−（sec −ブタ−１−エニル）−
２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、製造工程Ｋに記載の生成
物を段階Ｄで用いて、求める生成物を得た。
【０１１６】融点：１３１℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６２．９１ ６．２６ １０．８７ １３．７６ 実測値 ６２．１９ ６．２７ １０．３５ １３．６２
【０１１７】実施例２７：１−｛２−〔４−（Ｎ−アセ
チル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、無水酢酸を段階Ｂで用い
て、求める生成物を得た。
チル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、無水酢酸を段階Ｂで用い
て、求める生成物を得た。
【０１１８】融点：１７４℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６１．６０ ５．７９ １１．４９ １４．５５ 実測値 ６１．７３ ５．８８ １１．１６ １４．２３
【０１１９】実施例２８：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２−オキソ−
３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１に記載の方法に従い、製造工程Ｌに記載の生成
物を段階Ｄで用いて、求める生成物を得た。
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２−オキソ−
３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１に記載の方法に従い、製造工程Ｌに記載の生成
物を段階Ｄで用いて、求める生成物を得た。
【０１２０】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５９．７６ ５．８２ １３．９４ １４．１１ 実測値 ５９．１９ ５．８５ １３．２８ １３．８５
【０１２１】実施例２９：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−（sec −ブタ−２−エニル）−
２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、製造工程Ｍに記載の生成
物を段階Ｄで用いて、求める生成物を得た。 質量スペクトル：化学イオン化（ＮＨ3 ）：〔Ｍ＋Ｈ〕
+ ：ｍ／ｚ＝５１６
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−（sec −ブタ−２−エニル）−
２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、製造工程Ｍに記載の生成
物を段階Ｄで用いて、求める生成物を得た。 質量スペクトル：化学イオン化（ＮＨ3 ）：〔Ｍ＋Ｈ〕
+ ：ｍ／ｚ＝５１６
【０１２２】実施例３０：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピ
ペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）
−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３，４−ジメトキシアニ
リンを段階Ａで用いて、求める生成物を得た。
ピオニル−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピ
ペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）
−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３，４−ジメトキシアニ
リンを段階Ａで用いて、求める生成物を得た。
【０１２３】融点：１４５℃
【０１２４】実施例３１：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（ピリジ−４−イル）アミノ）ピペリジノ〕
エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイ
ミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、４−アミノピリジンを段
階Ａで用いて、求める生成物を得た。
ピオニル−（ピリジ−４−イル）アミノ）ピペリジノ〕
エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイ
ミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、４−アミノピリジンを段
階Ａで用いて、求める生成物を得た。
【０１２５】融点：１０６℃
【０１２６】実施例３２：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−７−トリフル
オロメチル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−７−トリフル
オロメチル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン
【０１２７】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５６．９５ ５．１３ ９．８４ １２．４５ 実測値 ５７．０３ ５．２１ ９．５９ １２．７１
【０１２８】実施例３３：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−５−トリフル
オロメチル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン、および
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−５−トリフル
オロメチル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン、および
【０１２９】実施例３４：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−６−トリフル
オロメチル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｎに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、化合物の混合物を得た。次いで、
ジクロロメタン／エタノール（９８／２）混合物を溶離
液に用いたシリカカラムでのクロマトグラフィーによっ
て、両化合物を分離した。1Ｈ−ＮＭＲによって、トリ
フルオロメチル基の位置を決定した。
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−６−トリフル
オロメチル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｎに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、化合物の混合物を得た。次いで、
ジクロロメタン／エタノール（９８／２）混合物を溶離
液に用いたシリカカラムでのクロマトグラフィーによっ
て、両化合物を分離した。1Ｈ−ＮＭＲによって、トリ
フルオロメチル基の位置を決定した。
【０１３０】実施例３３：フェニル環の一重項の存在
は、７．２５ppm に位置する。 実施例３４：フェニル環の一重項の存在は、７．６０pp
m に位置する。
は、７．２５ppm に位置する。 実施例３４：フェニル環の一重項の存在は、７．６０pp
m に位置する。
【０１３１】実施例３５：ヨウ化＝１−メチル−１−
〔２−（３−イソプロペニル−２−オキソ−３Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル）エチル〕−４−〔Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ〕ピペ
リジニウム ４２４ミリモルの実施例１に記載の化合物、および５０
０ミリモルのヨウ化メチルをアセトン２５ml中で５日間
攪拌した。沈澱を濾取し、水に溶解し、凍結乾燥するこ
とによって、求める生成物を得た。質量スペクトル：Ｆ
ＡＢ：〔Ｍ−Ｉ〕+ ：ｍ／ｚ＝５１５
〔２−（３−イソプロペニル−２−オキソ−３Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル）エチル〕−４−〔Ｎ−プロ
ピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ〕ピペ
リジニウム ４２４ミリモルの実施例１に記載の化合物、および５０
０ミリモルのヨウ化メチルをアセトン２５ml中で５日間
攪拌した。沈澱を濾取し、水に溶解し、凍結乾燥するこ
とによって、求める生成物を得た。質量スペクトル：Ｆ
ＡＢ：〔Ｍ−Ｉ〕+ ：ｍ／ｚ＝５１５
【０１３２】実施例３６：ヨウ化＝１−メチル−１−
〔２−（３−イソプロペニル−２−オキソ−３Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル）エチル〕−４−（Ｎ−プロ
ピオニルアニリノ）ピペリジニウム 実施例３５に記載の方法に従い、実施例２に記載の化合
物から、求める生成物を得た。
〔２−（３−イソプロペニル−２−オキソ−３Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル）エチル〕−４−（Ｎ−プロ
ピオニルアニリノ）ピペリジニウム 実施例３５に記載の方法に従い、実施例２に記載の化合
物から、求める生成物を得た。
【０１３３】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｉ％ 計算値 ５６．４５ ６．１４ ９．７５ ２２．０９ 実測値 ５６．１０ ６．１４ ９．５６ ２２．１６
【０１３４】実施例３７：１−｛２−〔４−（Ｎ−フタ
ルイミドアセチル−（３−クロロ−４−メチルフェニ
ル）アミノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニ
ル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
ルイミドアセチル−（３−クロロ−４−メチルフェニ
ル）アミノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニ
ル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
【０１３５】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６６．７１ ５．６０ １１．４４ ５．７９ 実測値 ６６．６２ ５．９６ １０．７０ ５．３９
【０１３６】実施例：３８：１−｛２−〔４−（Ｎ−プ
ロピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピ
ペリジノ〕エチル｝−３−（１−フェニルビニル）−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３，４−ジクロロアニリ
ンを段階Ａで、製造工程Ｉに記載の生成物を段階Ｄで用
いて、求める生成物を得た。
ロピオニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピ
ペリジノ〕エチル｝−３−（１−フェニルビニル）−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、３，４−ジクロロアニリ
ンを段階Ａで、製造工程Ｉに記載の生成物を段階Ｄで用
いて、求める生成物を得た。
【０１３７】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６６．０７ ５．７２ ９．９４ １２．５８ 実測値 ６５．３０ ５．６２ ９．３４ １２．３４
【０１３８】実施例３９：１−｛２−〔４−（Ｎ−メト
キシアセチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）
ピペリジノ〕エチル｝−３−（１−シクロペンテニル）
−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｃに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、求める生成物を得た。
キシアセチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）
ピペリジノ〕エチル｝−３−（１−シクロペンテニル）
−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例２に記載の方法に従い、製造工程Ｃに記載の生成
物を段階Ｃで用いて、求める生成物を得た。
【０１３９】融点：１４４〜１４５℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６１．８８ ５．９３ １０．３１ １３．０５ 実測値 ６２．０８ ６．０９ ９．９５ １２．９９
【０１４０】実施例４０：１−｛２−〔４−（Ｎ−ピペ
リジノカルボニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミ
ノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
リジノカルボニル−（３，４−ジクロロフェニル）アミ
ノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
【０１４１】
【０１４２】実施例４１：１−｛２−〔４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジノ〕エチル｝−３
−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
ゾイル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジノ〕エチル｝−３
−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
【０１４３】融点：１２０〜１２２℃
【０１４４】実施例４２：１−｛２−〔４−（Ｎ−ベン
ゾイル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペリ
ジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベ
ンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
ゾイル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペリ
ジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベ
ンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
【０１４５】融点：１５８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６５．５７ ５．５０ １０．２０ １２．９０ 実測値 ６５．１５ ５．５５ ９．８２ １３．３７
【０１４６】実施例４３：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（２，５−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−
ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
ピオニル−（２，５−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−
ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
【０１４７】融点：１４８℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６２．２８ ６．０３ １１．１７ １４．１４ 実測値 ６２．０６ ６．０５ １０．９５ １４．２８
【０１４８】実施例４４：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミ
ノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
ピオニル−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミ
ノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
【０１４９】融点：１５０〜１５２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６５．２５ ６．６９ １１．２７ ７．１３ 実測値 ６５．６７ ７．０５ １１．１３ ７．１４
【０１５０】実施例４５：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミ
ノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
ピオニル−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミ
ノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
【０１５１】融点：１３０〜１３２℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６４．３９ ６．２３ １１．５５ ７．３１ 実測値 ６４．２４ ６．２６ １１．４５ ７．３４
【０１５２】実施例４６：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−
ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
ピオニル−（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−
ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
【０１５３】 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６２．２８ ６．０３ １１．４７ １４．１４ 実測値 ６１．５９ ６．１２ １０．８８ １４．６９
【０１５４】実施例４７：１−｛２−〔４−（Ｎ−プロ
ピオニル−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−
ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
ピオニル−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）ピペ
リジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−
ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
【０１５５】融点：１７０℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６２．２８ ６．０３ １１．１７ １４．１４ 実測値 ６１．８３ ５．９９ １１．０２ １４．４１
【０１５６】実施例４８：１−｛２−〔４−（Ｎ−フタ
ルイミドアセチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミ
ノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
ルイミドアセチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミ
ノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例１に記載の方法に従い、対応する出発材料を用い
て、求める生成物を得た。
【０１５７】実施例４９：１−｛２−〔４−（Ｎ−アミ
ノアセチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピ
ペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）
−ベンズイミダゾロン 実施例４８に記載の化合物とヒドラジンとの反応によっ
て、求める生成物を得た。 融点：１６２℃。 質量スペクトル：ＦＡＢ：〔Ｍ＋Ｈ〕+ ：ｍ／ｚ＝５０
２
ノアセチル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピ
ペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）
−ベンズイミダゾロン 実施例４８に記載の化合物とヒドラジンとの反応によっ
て、求める生成物を得た。 融点：１６２℃。 質量スペクトル：ＦＡＢ：〔Ｍ＋Ｈ〕+ ：ｍ／ｚ＝５０
２
【０１５８】実施例５０：１−｛２−〔４−（Ｎ−アミ
ノアセチル−（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミ
ノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例３７に記載の化合物とヒドラジンとの反応によっ
て、求める生成物を得た。
ノアセチル−（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミ
ノ）ピペリジノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２
（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 実施例３７に記載の化合物とヒドラジンとの反応によっ
て、求める生成物を得た。
【０１５９】融点：１３４℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６４．７９ ６．６９ １４．５３ ７．３５ 実測値 ６３．６７ ６．６２ １４．０５ ７．５６
【０１６０】〔本発明の化合物の薬理学的研究〕 実施例５１：ヒトＮＫ1 およびＮＫ2 受容体との親和性 ヒトＮＫ1 およびＮＫ2 受容体に対する親和性を、D.G.
Payanら [J. Biol. Chem.、第261 巻14,321〜14,329ペ
ージ（1986年）] が記載したように、ＮＫ1 受容体を特
異的に発現するヒトＩＭ−９リンパ芽球と、「CellPhec
t トランスフェクション」キット（Pharmacia ）による
ＮＫ2 受容体をトランスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１
細胞で調べた。
Payanら [J. Biol. Chem.、第261 巻14,321〜14,329ペ
ージ（1986年）] が記載したように、ＮＫ1 受容体を特
異的に発現するヒトＩＭ−９リンパ芽球と、「CellPhec
t トランスフェクション」キット（Pharmacia ）による
ＮＫ2 受容体をトランスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１
細胞で調べた。
【０１６１】本発明の化合物は、ＮＫ1 受容体に対する
優れた特異的親和性を示した。実際に、本発明の化合物
のＫｉ値は０．７〜１１ナノモルであったのに対し、Ｎ
Ｋ2受容体について観察されたそれらは、最低でも１モ
ル前後であった。
優れた特異的親和性を示した。実際に、本発明の化合物
のＫｉ値は０．７〜１１ナノモルであったのに対し、Ｎ
Ｋ2受容体について観察されたそれらは、最低でも１モ
ル前後であった。
【０１６２】実施例５２：単離された平滑筋についての
試験 本発明の化合物のニューロキニン拮抗薬としての機能的
活性を評価するため、３種類の単離平滑筋標本、すなわ
ちウサギ大静脈（ＲＶＣ）、内皮除去ウサギ肺動脈（Ｒ
ＰＡ）およびラット門脈を用いたところ、その収縮応答
は、D. Jukicら〔Life Sci. 、第49巻1,463 〜1,469 ペ
ージ（1991年）〕が示したとおり、それぞれ、ＮＫ1 、
ＮＫ2 およびＮＫ3 受容体によって媒介された。本発明
の化合物の拮抗薬容量は、O. Arunlakshana およびH.O.
Schild 〔Brit. J. Pharmacol.、第14巻48〜58ページ
（1959年）〕が明らかにしたとおり、ｐＡ2 の形で示し
た。本発明の化合物は、ＮＫ1 受容体に関しては強力な
拮抗薬活性を示した（８．２５〜９．３０のｐＡ2 値）
が、ＮＫ2 およびＮＫ3 受容体に対しては低活性であっ
た（５．００〜６．７５のｐＡ2 値）。
試験 本発明の化合物のニューロキニン拮抗薬としての機能的
活性を評価するため、３種類の単離平滑筋標本、すなわ
ちウサギ大静脈（ＲＶＣ）、内皮除去ウサギ肺動脈（Ｒ
ＰＡ）およびラット門脈を用いたところ、その収縮応答
は、D. Jukicら〔Life Sci. 、第49巻1,463 〜1,469 ペ
ージ（1991年）〕が示したとおり、それぞれ、ＮＫ1 、
ＮＫ2 およびＮＫ3 受容体によって媒介された。本発明
の化合物の拮抗薬容量は、O. Arunlakshana およびH.O.
Schild 〔Brit. J. Pharmacol.、第14巻48〜58ページ
（1959年）〕が明らかにしたとおり、ｐＡ2 の形で示し
た。本発明の化合物は、ＮＫ1 受容体に関しては強力な
拮抗薬活性を示した（８．２５〜９．３０のｐＡ2 値）
が、ＮＫ2 およびＮＫ3 受容体に対しては低活性であっ
た（５．００〜６．７５のｐＡ2 値）。
【０１６３】実施例５３：抗侵害受容能力の研究−マウ
スにおけるエディー試験 脊椎での侵害受容伝達へのサブスタンスＰの関与〔M. O
tsuka およびS. Konishi、TINS、第６巻317 〜320 ペー
ジ（1983年）〕、および、より詳しくは熱刺激後の伝達
への関与〔A. W. Dugganら、Brain Research、第403 巻
345 〜349 ページ（1987年）〕が存在することから、本
発明の化合物の生体内(in vivo) での薬理学的活性を、
N.B. Eddy ら〔J. Pharmacol. Exp. Ther.、第107 巻38
5 〜393ページ（1953年）〕が最初に記載した熱的痛覚
過敏試験を用いて、マウスで調べた。本試験は、以前
に、ペプチド性のサブスタンスＰに対する拮抗物質の抗
侵害受容活性〔M.P. Pierceyら、Brain Research、第38
5 巻74〜85ページ（1986年）〕、および非ペプチド性の
それ〔A. Lecciら、Neuroscience Letters、第129 巻29
9 〜302 ページ（1991年）〕を証明するのに用いられた
ことがある。実験方法は、５５℃に加熱した金属板に載
せたマウス（ＣＤ１系の雄、Charles River 、２５〜３
０ｇ）で、前肢をなめるのを測定することによる、熱に
対する反応時間の測定に基づく。動物には、加熱板に載
せる前の異なる時間に本発明の化合物を静脈内に投与し
た。投与した各バッチ（１バッチあたりマウス１２匹）
について得られた反応時間の平均を、対応する対照バッ
チの平均と比較した。結果は、反応時間を５０％増加さ
せる投与量に相当するＥＤ50の形で表した。脊椎内に投
与したサブスタンスＰが動物の反応を速めるのに対し
て、本発明の化合物は、静脈内注射後にこの反応時間を
遅くした。例えば、実施例１の化合物は、その静注投与
の最高１０分後に０．７９g/kgというＥＤ50であり、強
力な活性を発揮した。
スにおけるエディー試験 脊椎での侵害受容伝達へのサブスタンスＰの関与〔M. O
tsuka およびS. Konishi、TINS、第６巻317 〜320 ペー
ジ（1983年）〕、および、より詳しくは熱刺激後の伝達
への関与〔A. W. Dugganら、Brain Research、第403 巻
345 〜349 ページ（1987年）〕が存在することから、本
発明の化合物の生体内(in vivo) での薬理学的活性を、
N.B. Eddy ら〔J. Pharmacol. Exp. Ther.、第107 巻38
5 〜393ページ（1953年）〕が最初に記載した熱的痛覚
過敏試験を用いて、マウスで調べた。本試験は、以前
に、ペプチド性のサブスタンスＰに対する拮抗物質の抗
侵害受容活性〔M.P. Pierceyら、Brain Research、第38
5 巻74〜85ページ（1986年）〕、および非ペプチド性の
それ〔A. Lecciら、Neuroscience Letters、第129 巻29
9 〜302 ページ（1991年）〕を証明するのに用いられた
ことがある。実験方法は、５５℃に加熱した金属板に載
せたマウス（ＣＤ１系の雄、Charles River 、２５〜３
０ｇ）で、前肢をなめるのを測定することによる、熱に
対する反応時間の測定に基づく。動物には、加熱板に載
せる前の異なる時間に本発明の化合物を静脈内に投与し
た。投与した各バッチ（１バッチあたりマウス１２匹）
について得られた反応時間の平均を、対応する対照バッ
チの平均と比較した。結果は、反応時間を５０％増加さ
せる投与量に相当するＥＤ50の形で表した。脊椎内に投
与したサブスタンスＰが動物の反応を速めるのに対し
て、本発明の化合物は、静脈内注射後にこの反応時間を
遅くした。例えば、実施例１の化合物は、その静注投与
の最高１０分後に０．７９g/kgというＥＤ50であり、強
力な活性を発揮した。
【０１６４】実施例５４：テンジクネズミでサブスタン
スＰによって誘発される血漿溢出の阻害の研究 テンジクネズミでのサブスタンスＰの静脈内注射（１ｇ
／kg）によってもたらされる血漿溢出に対する本化合物
の効果を、C. Garret ら〔Proc. Natl. Acad.Sci. US
A、第88巻10,208〜20,212ページ（1991年）〕がラット
について記載した方法に従い、膀胱について評価した。
サブスタンスＰと同時に、および殺りくの１０分前に静
脈内注射したエバンス青の膀胱での蓄積を、アセトンで
染料を抽出した後に分光光度法によって定量した。サブ
スタンスＰの５分前に静脈内に投与した本化合物の阻害
活性を、対照バッチ（１バッチあたり動物８匹）との比
較によっる阻害の百分率として表した。例えば、実施例
１の化合物は、０．１６mg／kgというＥＤ50で非常に良
い活性を発揮した。
スＰによって誘発される血漿溢出の阻害の研究 テンジクネズミでのサブスタンスＰの静脈内注射（１ｇ
／kg）によってもたらされる血漿溢出に対する本化合物
の効果を、C. Garret ら〔Proc. Natl. Acad.Sci. US
A、第88巻10,208〜20,212ページ（1991年）〕がラット
について記載した方法に従い、膀胱について評価した。
サブスタンスＰと同時に、および殺りくの１０分前に静
脈内注射したエバンス青の膀胱での蓄積を、アセトンで
染料を抽出した後に分光光度法によって定量した。サブ
スタンスＰの５分前に静脈内に投与した本化合物の阻害
活性を、対照バッチ（１バッチあたり動物８匹）との比
較によっる阻害の百分率として表した。例えば、実施例
１の化合物は、０．１６mg／kgというＥＤ50で非常に良
い活性を発揮した。
【０１６５】実施例５５：テンジクネズミでサブスタン
スＰによって誘発される気管支狭窄の阻害の研究 平均体重が３００〜４００ｇであるHartley 系の雄のテ
ンジクネズミ（Charles River ）について、本研究を実
施した。毎分６０回の頻度および１０ml／kgの標準体積
で換気した、麻酔（カルバミン酸エチル、１．５ｇ／k
g）およびクラーレ麻酔（フラキセジル(flaxedil)、
０．２mg／kg、静注）した動物について研究を実施し
た。その動物には、ピリラミン（１mg／kg、静注）、po
pranolol（１mg／kg、静注）による前処理を施した。気
管支狭窄を判定する基準は、動物がそれぞれ自身の制御
下にあって、２ナノモル／kgの静注という投与量での静
脈内経路によるサブスタンスＰの注射によって誘発され
る気管内通気圧（ＴＩＰ）の上昇である。試験生成物の
注射は、Ｔ０、すなわち生成物の注射の時間について実
施した。結果は、サブスタンスＰが誘発した気管支狭窄
の阻害の百分率として表し、この百分率は、下式に従っ
て算出した： （試験生成物投与前のΔＴＩＰ−試験生成物投与後のΔ
ＴＩＰ）／試験生成物投与前のΔＴＩＰ （百分率で表す） 本試験では、実施例９の化合物では、５０％阻害投与量
が静注で０．１mg／kgであった。
スＰによって誘発される気管支狭窄の阻害の研究 平均体重が３００〜４００ｇであるHartley 系の雄のテ
ンジクネズミ（Charles River ）について、本研究を実
施した。毎分６０回の頻度および１０ml／kgの標準体積
で換気した、麻酔（カルバミン酸エチル、１．５ｇ／k
g）およびクラーレ麻酔（フラキセジル(flaxedil)、
０．２mg／kg、静注）した動物について研究を実施し
た。その動物には、ピリラミン（１mg／kg、静注）、po
pranolol（１mg／kg、静注）による前処理を施した。気
管支狭窄を判定する基準は、動物がそれぞれ自身の制御
下にあって、２ナノモル／kgの静注という投与量での静
脈内経路によるサブスタンスＰの注射によって誘発され
る気管内通気圧（ＴＩＰ）の上昇である。試験生成物の
注射は、Ｔ０、すなわち生成物の注射の時間について実
施した。結果は、サブスタンスＰが誘発した気管支狭窄
の阻害の百分率として表し、この百分率は、下式に従っ
て算出した： （試験生成物投与前のΔＴＩＰ−試験生成物投与後のΔ
ＴＩＰ）／試験生成物投与前のΔＴＩＰ （百分率で表す） 本試験では、実施例９の化合物では、５０％阻害投与量
が静注で０．１mg／kgであった。
【０１６６】〔製剤組成物〕 実施例５６：錠剤：各２mgの投与量を含有する1,000 錠
のための調剤処方 実施例１の化合物： ２ｇ ヒドロキシプロピルセルロース： ２ｇ コムギ澱粉： １０ｇ 乳糖： １００ｇ ステアリン酸マグネシウム： ３ｇ タルク： ３ｇ
のための調剤処方 実施例１の化合物： ２ｇ ヒドロキシプロピルセルロース： ２ｇ コムギ澱粉： １０ｇ 乳糖： １００ｇ ステアリン酸マグネシウム： ３ｇ タルク： ３ｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 211:58 235:26） (72)発明者 ベルナール・ポルトヴァン フランス国、78990 エランクール、リ ュ・フレデリック・パスィ、６ (72)発明者 ジャクリン・ボンネ フランス国、75013 パリ、リュ・シャル コット、19 (72)発明者 エマニュエル・カネ フランス国、75005 パリ、リュ・デ・ア レーヌ、３ (72)発明者 グラハム・バーレル イギリス国、イー・エイチ 10 ４ジェ ー・ユー エディンバラ、レミングトン・ テラス 80
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキ
ル、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはチエニル基を
表すが、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはチエニル
基は、それぞれ、場合により、１個以上の、ハロゲン原
子、ヒドロキシル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アル
コキシ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、トリ
ハロメチルまたは１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフ
ルオロエチル基で置換されており、 Ｒ2 は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アル
キル基（非置換であるか、あるいは１個以上の、直鎖も
しくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、フェニル、アミノ
またはフタルイミド基で置換されている）、フェニル基
（非置換であるか、あるいは１個以上の、ハロゲン原
子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、直鎖もし
くは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、ヒドロキシルまたは
トリハロメチル基で置換されている）、シクロＣ3 〜Ｃ
7 アルキル基、ピペリジノ基またはアミノ基（非置換で
あるか、あるいは１個もしくは２個の直鎖もしくは分岐
鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基で置換されている）を表し、 Ｘは、ＣＯまたはＳＯ2 基を表し、 Ｒ3 は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6
アルキル基を表し、 Ｒ4 は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基、フ
ェニル基（非置換であるか、あるいは１個以上の、ハロ
ゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、直
鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、ヒドロキシル
またはトリハロメチル基で置換されている）、またはト
リハロメチル基を表すか、あるいはＲ3 およびＲ4 は、
それらと結合している炭素原子とともに、シクロＣ3 〜
Ｃ7 アルケニル基を形成し、 Ａは、それが結合している炭素原子とともに、フェニ
ル、ナフチルまたはピリジル環を表すが、フェニル、ナ
フチルまたはピリジル環は、それぞれ、場合により、１
個以上の、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ
6 アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキコキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロまたはトリハロメチ
ル基で置換されている〕で示される化合物、その異性
体、対応するそのピペリジンの第四級アンモニウム塩、
および製薬上許容され得る酸とのそれらの付加塩。 - 【請求項２】 Ｘが、ＣＯ基を表す、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ3 が、水素原子を表す、請求項１記載
の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ4 が、直鎖または分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 ア
ルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】 Ａが、場合により、１個以上の、ハロゲ
ン原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、直鎖
もしくは分岐鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、ヒドロキシル、
アミノ、ニトロまたはトリハロメチル基で置換されたフ
ェニル環を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】 １−｛２−〔４−（Ｎ−プロピオニル−
（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペリジノ〕エ
チル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベンズイミ
ダゾロンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項７】 １−｛２−〔４−（Ｎ−メトキシアセチ
ル−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−３−イソプロペニル−２（３Ｈ）−ベン
ズイミダゾロンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
法であって、出発材料として式（II）： Ｒ1 −ＮＨ2 （II） 〔式中、Ｒ1 は、式（Ｉ）のそれと同じ意味を有する〕
で示されるアミンを用い、これを式（III ）： 【化２】 で示されるピペリドンと反応させて、式（IV）： 【化３】 〔式中、Ｒ1 は、式（Ｉ）のそれと同じ意味を有する〕
で示される化合物へと導き、これを金属水素化物の存在
下で還元して、式（Ｖ）： 【化４】 〔式中、Ｒ1 は、式（Ｉ）のそれと同じ意味を有する〕
で示される化合物へと導き、これを無水物類、酸クロリ
ドまたはホスゲンと反応させて（その後第二級アミンと
反応させる）、式（VI）： 【化５】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは、式（Ｉ）のそれらと同
じ意味を有する〕で示される化合物へと導き、これを、
接触水素化、水素移動（ギ酸アンモニウムの存在下）、
または脱アルキル化（クロロエチル−クロロホルマート
の存在下）によって脱ベンジル化して、式（VII ）： 【化６】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは、式（Ｉ）のそれらと同
じ意味を有する〕で示される化合物へと導き、これを式
（VIII）： 【化７】 〔式中、Ａ、Ｒ3 およびＲ4 は、式（Ｉ）のそれらと同
じ意味を有する〕で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ）の化合物へと導き、式（Ｉ）の化合物を −必要ならば、慣用の精製手法に従って精製することが
でき、 −必要ならば、慣用の分離手法に従って異性体へと分離
し、または −必要ならば、製薬上許容され得る酸との付加塩、もし
くはそのピペリジンの第四級塩へと転換することを含む
製造法。 - 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
法であって、出発材料として式（IX）： 【化８】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは、式（Ｉ）のそれらと同
じ意味を有する〕で示されるピペリジンを用い、これを
エチレンオキシドと反応させて、式（Ｘ）： 【化９】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは、式（Ｉ）のそれらと同
じ意味を有する〕で示される化合物へと導き、これを塩
化チオニルと反応させて、式（XI）： 【化１０】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは、式（Ｉ）のそれらと同
じ意味を有する〕で示される化合物へと導き、これを式
（XII ）： 【化１１】 〔式中、Ａ、Ｒ3 およびＲ4 は、式（Ｉ）で定義された
とおりである〕で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ）の化合物へと導き、式（Ｉ）の化合物を −必要ならば、慣用の精製手法に従って精製することが
でき、 −必要ならば、慣用の分離手法に従って異性体へと分離
し、または −必要ならば、製薬上許容され得る酸との付加塩、もし
くはそのピペリジンの第四級塩へと転換することを含む
製造法。 - 【請求項１０】 有効成分として、請求項１〜７のいず
れか一項記載の少なくとも一化合物を、単独で、または
１種類以上の製薬上許容され得る無害、不活性の補形薬
もしくは賦形剤と併せて含有する製剤組成物。 - 【請求項１１】 請求項１０記載の製剤組成物であっ
て、疼痛、炎症、胃腸または泌尿器の疾患、喘息、アレ
ルギー、偏頭痛、および中枢神経系の疾患の治療におけ
るＮＫ1 受容体の拮抗薬として有効な製剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412580A FR2725986B1 (fr) | 1994-10-21 | 1994-10-21 | Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9412580 | 1994-10-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08225570A true JPH08225570A (ja) | 1996-09-03 |
| JP3004574B2 JP3004574B2 (ja) | 2000-01-31 |
Family
ID=9468073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7272819A Expired - Fee Related JP3004574B2 (ja) | 1994-10-21 | 1995-10-20 | 新規ピペリジン化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する製剤組成物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5652246A (ja) |
| EP (1) | EP0708101B1 (ja) |
| JP (1) | JP3004574B2 (ja) |
| CN (1) | CN1043639C (ja) |
| AT (1) | ATE174334T1 (ja) |
| AU (1) | AU688120B2 (ja) |
| CA (1) | CA2160966C (ja) |
| DE (1) | DE69506510T2 (ja) |
| DK (1) | DK0708101T3 (ja) |
| ES (1) | ES2128013T3 (ja) |
| FI (1) | FI115769B (ja) |
| FR (1) | FR2725986B1 (ja) |
| GR (1) | GR3029408T3 (ja) |
| NO (1) | NO307515B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ280299A (ja) |
| ZA (1) | ZA958895B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005529161A (ja) * | 2002-04-18 | 2005-09-29 | シェーリング コーポレイション | ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾロン |
| JP2008501759A (ja) * | 2004-06-09 | 2008-01-24 | グラクソ グループ リミテッド | 種々の疾患の処置に有用なイミダゾール−２−オン化合物 |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9613423D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| FR2759584B1 (fr) * | 1997-02-17 | 1999-06-11 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire |
| FR2759585B1 (fr) * | 1997-02-17 | 1999-06-11 | Sanofi Sa | Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| KR100885986B1 (ko) | 1999-11-03 | 2009-03-03 | 에이엠알 테크놀로지, 인크. | 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 용도 |
| NZ523456A (en) | 2000-07-11 | 2004-11-26 | Albany Molecular Res Inc | Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
| KR101389246B1 (ko) | 2004-07-15 | 2014-04-24 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| JP5258561B2 (ja) | 2005-07-15 | 2013-08-07 | アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド | アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用 |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| EA016079B1 (ru) | 2007-01-10 | 2012-01-30 | Институто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти Спа | Амидзамещенные индазолы в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы (parp) |
| JP5501227B2 (ja) | 2007-06-27 | 2014-05-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体 |
| AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
| AU2010247763B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-12-24 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| ES2528404T3 (es) | 2009-05-12 | 2015-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos |
| AU2010247849B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-11-19 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| PE20121172A1 (es) | 2009-10-14 | 2012-09-05 | Merck Sharp & Dohme | Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2 |
| US8518907B2 (en) | 2010-08-02 | 2013-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| RU2745848C2 (ru) | 2010-08-17 | 2021-04-01 | Сирна Терапьютикс, Инк. | ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК) |
| WO2012027236A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
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