FI115769B - Uudet piperidiiniyhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset - Google Patents
Uudet piperidiiniyhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset Download PDFInfo
- Publication number
- FI115769B FI115769B FI955024A FI955024A FI115769B FI 115769 B FI115769 B FI 115769B FI 955024 A FI955024 A FI 955024A FI 955024 A FI955024 A FI 955024A FI 115769 B FI115769 B FI 115769B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- linear
- branched
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
115769
UUDET PIPERIDIINIYHDISTEET, MENETELMÄ NIIDEN VALMISTAMISEKSI JA NIITÄ SISÄLTÄVÄT FARMASEUTTISET KOOSTUMUKSET
Keksintö koskee uusia piperidiiniyhdisteitä, menetelmää 5 niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia, joilla on valikoivia ja tehokkaita antagonistisia ominaisuuksia neurokiniinireseptoreita kohtaan.
Neurokiniinit muodostavat neuropeptidien ryhmän, jonka C-10 pääosassa on yhdenmukainen rakenne: Phe-X-Gly-Leu-Met.
Nämä neuropeptidit, P-aine (SP), neurokiniini A (NKA) ja neurokiniini B (NKB), aiheuttavat sileiden lihassolujen nopean supistumisen vastakohtana bradykiniinin aikaansaamille hitaille supistumisille. Laajalle ihmiskehoon, eri-15 tyisesti keskushermostoon ja ääreishermostoon levinneenä niiden endogeeniset agonistiset vaikutukset välitetään sellaisten spesifisten reseptorien kautta, joilla on valikoiva affiniteetti; reseptorit NKX, NK2 ja NK3 vastaavasti SP:lie, NKA:lie ja NKB:lie. Ne osallistuvat moniin 20 fysiologisiin tai fysiopatologisiin prosesseihin, kuten esimerkiksi kivun aistimukseen, verisuonten läpäisevyyteen (vasopermeability), sileiden lihassolujen supistumisiin, liikaerityksiin ja immuunivasteen muunteluihin (Ot-suka, M. et ai.. Physiol. Rev., 73: 229-308, 1993).
,, !' 25 : Keksinnön mukaisten yhdisteiden antagonistiset ominaisuu- det neurokiniinireseptoreita kohtaan, ja erityisesti ΝΚΧ-: reseptoreita kohtaan, mahdollistavat niiden käyttämisen : erityisesti hoitamaan kipua, eri alkuperää olevia tuleh- ·;·_ 30 duksia, maha-suolisairauksia, astmaa, allergioita, virt- saelinten sairauksia, migreeniä ja keskushermoston sairauksia.
V ‘ Aikaisemmat läheisimmin alaa koskevat yhdisteet on yksi-
·;*· 35 tyiskohtaisemmin kuvattu patenteissa EP 396,282, US
,···. 4,791,121 ja US 4,791,120.
Yksityiskohtaisemmin keksintö koskee kaavan (I) mukaisia i * · 2 115769 yhdisteitä: (CH2)2 —N 1CH~R3 ( 1 } X '—' Y \ 5 I ä R4 jossa kaavassa: R: tarkoittaa lineaarista tai haarautunutta (C^-Cg )alkyy-li-, fenyyli-, naftyyli-, pyridyyli- tai tienyyliryhmää, joista jokainen fenyyli-, naftyyli-, pyridyyli- tai tie-10 nyyliryhmä on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai hydroksyyliryhmällä, lineaarisella tai haarautuneella (C1-C5)alkoksiryhmällä, lineaarisella tai haarautuneella (C1-C6)alkyyli-, trihalo-metyyli- tai l-hydroksi-2,2,2-trifluorietyyliryhmällä, 15 R2 tarkoittaa vetyatomia, lineaarista tai haarautunutta (C1-C6)alkyyliryhmää (joka on joko substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla lineaarisella tai haarautuneella (Cj-Cg)alkoksiryhmällä tai fenyyli-, amino-20 tai ftaali-imidoryhmällä), fenyyliryhmää (joka on joko substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai lineaarisella tai haarautuneella (C-L-CeJalkyyliryhmällä tai lineaarisella tai haarautuneel-'· > la (Cx-C6)alkoksi-, hydroksyyli- tai trihalometyyliryhmäl- 25 lä), syklo(C3-C7)alkyyliryhmää, piperidinoryhmää tai ami-• ,·' noryhmää (joka on joko substituoimaton tai substituoitu : : : yhdellä tai kahdella lineaarisella tai haarautuneella (C:- C6)alkyyliryhmällä), X tarkoittaa CO- tai S02-ryhmää, 30 R3 tarkoittaa vetyatomia tai lineaarista tai haarautunutta , (C1-C6)alkyyliryhmää, R4 tarkoittaa lineaarista tai haarautunutta (C1-C6 )alkyy-liryhmää, fenyyliryhmää (joka on joko substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai : 35 lineaarisella tai haarautuneella (C1-C6 )alkyyliryhmällä, lineaarisella tai haarautuneella (C1-C6)alkoksi-, hydrok-syyli- tai trihalometyyliryhmällä) tai trihalometyyliryh- 3 115769 mää, tai muussa tapauksessa R3 ja R4 muodostavat yhdessä niitä kantavien hiiliatomien kanssa syklo( C3-C7 )alkenyyliryhmän, 5 A tarkoittaa yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin se on kiinnittynyt, fenyyli-, naftyyli- tai pyridyyliren-gasta, joista jokainen fenyyli-, naftyyli- tai pyridyyli-rengas on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai lineaarisella tai haarautu-10 neella (C1-C6)alkyyliryhmällä, lineaarisella tai haarautuneella (Cj^-CgJalkoksi-, hydroksyyli-, amino-, nitro- tai trihalometyyliryhmällä, niiden isomeerejä, vastaavia piperidiinin kvaternaarisia ammoniumsuoloja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän 15 hapon kanssa muodostettuja additiosuoloja.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoihin voidaan ilman rajoituksia mainita kuuluvan kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosioni-, etikka-, trifluorietikka-, maito-, pa-20 lorypäle-, maloni-, meripihka-, glutaari-, fumaari-, viini-, maleiini-, sitruuna-, askorbiini-, oksaali-, me-taanisulfoni- ja kamferihappo ja vastaavat.
Piperidiinin kvaternaariset ammoniumsuolat voidaan vai- • ♦ ·/·· 25 mistaa käyttämällä esimerkiksi metyylijodidia. 1
Keksintö koskee myös menetelmää kaavan (I) mukaisten yh- { disteiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä käytetään lähtöaineena: 30 joko kaavan (II) mukaista amiinia: R!-NH2 (II) jossa kaavassa R1:llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), '·’ ‘ joka amiini saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen piperidonin kanssa: 35 0=<^ CH—C6Hs (III) 4 115769 jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste, \-CH—C6H5 ( IV) 5 jossa kaavassa R^llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), joka yhdiste pelkistetään metallihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste: R,_NH \ /N_CH~C‘H5 (V) 10 jossa kaavassa Rx:llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), joka yhdiste saatetaan reagoimaan anhydridin, happoklori-din tai fosgeenin kanssa (jota seuraa reaktio sekundaarisen amiinin kanssa), 15 jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen vhdiste: 1 | \__y (vi) x *2 20 jossa kaavassa R-^llä, R2:lla ja X:llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), joka yhdiste debentsyloidaan katalyyttisellä hydrauksel-la, vedynsiirrolla (ammoniumformaatin läsnäollessa) tai dealkyloinnilla (kloorietyyli-kloroformaatin läsnäolles-25 sa), jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen yhdiste: i"/: RrN\~^\ /~H (VII)
X
30 jossa kaavassa R^llä, R2:lla ja X:llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), ’·“ joka yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (Vili) mukaisen *;·· yhdisteen kanssa: I * , 115769 Ο C) (Vili) π—rru ·, ' ' CH-R,
Cl (CH2)2 — N N-* 3 T \ 5 0 jossa kaavassa A: 11a, R3:lla ja R4:llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, 10 tai kaavan (IX) mukaista piperidiiniä: R,-N-/ NH (IX) X '—' R, 15 jossa kaavassa R2:lla, R2:lla ja X:llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), joka piperidiini saatetaan reagoimaan eteenioksidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (X) mukainen yhdiste: 20 /—\
RrN—( N— (CH2)2 OH ( χ ^ x '— »2 jossa kaavassa R1:llä, R2:lla ja X:llä on sama merkitys kuin : 25 kaavassa (I), joka yhdiste saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kans-: sa, : jolloin saadaan kaavan (XI) mukainen yhdiste: 30 R1-N—/ N—(CH2)2—Cl f (XI) *·' ' jossa kaavassa R-^llä, R2:lla ja X:11S on sama merkitys • kuin kaavassa (I), 35 joka yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (XII) mukaisen yhdisteen kanssa: J I » 6 115769
G
H-N(JN C H-R, (XII) T 'r 5 0 4 jossa kaavassa A, R3 ja R4 ovat, kuten kaavassa (I) on määritelty, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, 10 joka kaavan (I) mukainen yhdiste: - voidaan tarvittaessa puhdistaa tavanomaisen puhdistus-tekniikan mukaisesti, - erotetaan tarvittaessa isomeereikseen tavanomaisen erotustekniikan mukaisesti, 15 - muunnetaan haluttaessa additiosuoloikseen farmaseutti sesti hyväksyttävän hapon kanssa tai piperidiinin kvater-naariseksi ammoniumsuolaksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin hyödyllisiä 20 farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat neurokiniiniresep-torien spesifisiä ligandeja, joilla on nimenomaan erityisen voimakkaita antagonistisia ominaisuuksia NK^resepto-reita kohtaan. NK1-reseptorit osallistuvat yksityiskohta!-semmin kivun siirtymisen säätelyyn, vasopermeabiliteetin : 25 lisääntymisen aiheuttamaan turvotukseen, henkitorvi-keuh- ; koputki- ja maha-suolijärjestelmien eritysilmiöihin, syl- * ; : jeneritykseen, hengityksen säätelyyn ja verisuonipainee- I seen sekä tulehdustapahtumiin osallistuvien solujen akti- , vointiin.
30
Eräänä keksinnön kohteena ovat farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä, joko yksin tai yh-"· dessä yhden tai useamman myrkyttömän, inertin täyteaineen 35 tai kantajan kanssa.
Yksityiskohtaisemmin voidaan mainita ne keksinnön mukai- 7 115769 set farmaseuttiset koostumukset, jotka sopivat oraaliseen, parenteraaliseen tai nasaaliseen antoon, yksinkertaisina tai sokeripäällysteisinä tabletteina, sublingvaa-lisina tabletteina, gelatiinikapseleina, pastilleina, pe-5 räpuikkoina, rasvoina, voiteina, ihogeeleinä ja vastaavina.
Hyödyllinen annos vaihtelee potilaan iästä ja painosta, sairauden luonteesta ja vakavuudesta sekä antotavasta 10 riippuen. Jälkimmäinen voi olla oraalinen, nasaalinen, rektaalinen tai parenteraalinen. Yksikköannos vaihtelee tavallisesti välillä 0,1 ja 100 mg 1-3 kertaa 24 tunnin aikana annetussa hoidossa.
15 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä rajoittamatta sitä millään tavalla.
Käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja tuotteita tai tunnettujen menetelmien mukaisesti valmistettuja tuotteita.
20 Valmistusvaiheissa A-M kuvatut yhdisteet ovat synteesivä-lituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.
* ‘ Esimerkeissä kuvattujen yhdisteiden kemialliset rakenteet '. * 25 määritettiin käyttämällä tavallisia spektroskooppiteknii- koita (protoni- ja hiili-13 -magneettista resonanssia, : : : massaspektriä ja vastaavia).
* * » * · •f. VALMISTUSVAIHE A: 1-(2-(Kloorietyyli)-3-isopropenyyli- 30 2(3H)-bentsimidatsoloni .'!! 200 mmoolia l-bromi-2-kloorietaania ja 55 mmoolia kalium- karbonaattia lisätään 50 mmooliin l-isopropenyyli-2(3H)-bentsimidatsolonia 150 ml:ssa dimetyyliformamidia. Koko : : 35 seosta sekoitetaan 48 tunnin ajan. Sen jälkeen se kaade- taan jääkylmään veteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja haihdute- 115769 8 taan. Jäännös otetaan talteen eetteriin. Eetterifaasi pestään 2 N kaliumhydroksidilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, ja saadaan odotettu tuote.
5 VALMISTUSVAIHE B: 3-Isopropenyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni 1 ml 47%:ista kaliumhydroksidiliuosta ja sen jälkeen 530 mmoolia metyyliasetasetaattia liuoksessa 20 ml:ssa ksy-leeniä lisätään 500 mmooliin 2-aminoaniliinia 150 mlrssa 10 ksyleeniä, joka oli kuumennettu 120 °C:seen. Koko seos kuumennetaan ja muodostunut vesi/metanoli-seos poistetaan Deanin ja Starkin laitteen avulla. Sitten koko seosta keitetään palautusjäähdyttäen kolmen tunnin ajan. Sen jälkeen, kun on jäähdytetty 40 °C:seen, lisätään 83 ml 15 47%:ista kaliumhydroksidia ja 55 ml vettä. Alkalinen vesi f aasi neutraloidaan etikkahapolla. Sitten odotettu tuote kiteytyy; se suodatetaan eroon, pestään vedellä ja kuivataan.
Sulamispiste: 120 °C
20 VALMISTUSVAIHE C; 3-(1-Syklopentenyyli)-2(3H)-bentsimidatsoloni 100 mmoolia 2-aminoaniliinia ja 135 mmoolia 2-etoksikar-; 25 bonyylisyklopentanonia 50 ml:ssa ksyleeniä keitetään pa- ' lautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan, muodostunut vesi ja eta- ; noli poistetaan Deanin ja Starkin laitteen avulla. Jääh- j '. dyttämisen jälkeen odotettu tuote kiteytyy, minkä jälkeen ··, se suodatetaan, pestään ksyleenillä ja sen jälkeen hek- 30 saanilla ja sitten kuivataan.
. Sulamispiste: 158-160 °C
: ' * VALMISTUSVAIHE D: 3-Isopropenyyli-2(3H)-nafto[2,3-d]imi- datsoloni 35
Odotettu tuote saadaan valmistusvaiheessa C kuvatun mene-telmän mukaisesti 2,3-diaminonaftaleenista ja etyyliaset- * » 9 115769 asetaatista.
Sulamispiste: 200-203 °C
VALMISTUSVAIHE E: 3-Isopropenyyli-5,6-dikloori-2(3H) -5 bentsimidatsoloni 0,3 ml 47%:ista kaliumhydroksidia ja 160 mmoolia metyyli-asetasetaattia 20 ml:ssa ksyleeniä lisätään peräkkäin 150 mmooliin 2-amino-4,5-dikloorianiliinia 50 ml:ssa ksylee-10 niä, joka oli sekoitettu 120 °C:ssa. Koko seosta keitetään palautusjäähdyttäen neljän tunnin ajan, muodostunut vesi/metanoli-seos poistetaan Deanin ja Starkin laitteen avulla. Sen jälkeen, kun on lisätty 26 ml 47%:ista kaliumhydroksidia ja 17 ml vettä, vesifaasi pestään ksylee-15 nillä ja neutraloidaan sitten etikkahapolla. Odotettu tuote kiteytyy ja suodatetaan eroon, pestään ja kuivataan.
Sulamispiste: 190-195 °C
20 VALMISTUSVAIHE F: 3-Isopropenyyli-7-metyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni
Odotettu tuote saadaan valmistusvaiheessa C kuvatun mene-telmän mukaisesti 2-amino-3-metyylianiliinista ja etyyli-·, ·* 25 asetasetaatista.
: Sulamispiste: 195 °C
f · ' »f t ! /: VALMISTUSVAIHE G: 3-Isopropenyyli-4-nitro-2(3H)-bentsimi- datsoloni 30 0,3 ml 47%:ista kaliumhydroksidia ja sitten 115 mmoolia ,! metyyliasetasetaattia lisätään 100 mmooliin 2-amino-3- nitroaniliinia 50 mlrssa ksyleeniä, joka oli saatettu 120 °C:seen. Koko seosta keitetään palautus jäähdyttäen neljän s : 35 tunnin ajan ja muodostunut vesi/metanoli-seos poistetaan . ·. Deanin ja Starkin laitteen avulla. Sen jälkeen lisätään 18 ml 47%:ista kaliumhydroksidia ja 200 ml vettä. Vesi- 10 115769 faasi pestään ksyleenillä, saatetaan pH-arvoon 6 12 N kloorivetyhapolla ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla, ja odotettu tuote puhdistetaan kromatografiällä piihappo-pylväällä, käyttämällä eluenttina dikloorimetaani/me-5 tanoli (95/5) -seosta.
VALMISTUSVAIHE H: 1-(2-Kloorietyyli)-3-isopropenyyli-2-okso-3H-imidatso[5,4-b]pyridiini 10 Vaihe A: 3-Isopropenyyli-2-oikso-3H-imidatso[5,4-b]pyri-diini
Odotettu tuote saadaan valmistusvaiheessa C kuvatun menetelmän mukaisesti 2,3-diaminopyridiinistä ja etyyliaset-asetaatista, sen jälkeen kun kaksi paikkaisomeeriä on 15 erotettu kromatografiällä piihappopylväällä, käyttämällä eluenttina dikloorimetaani/etanoli (98/2) -seosta.
Vaihe B: 1-(2-Kloorietyyli)-3-isopropenyyli-2-okso-3H-imidatso[5,4-b]pyridiini 20
Odotettu tuote saadaan valmistusvaiheessa A kuvatun menetelmän mukaisesti. Lopullinen uutto suoritetaan etyyliasetaatilla.
t » · •Y : 25 VALMISTUSVAIHE I: 1-(2-Kloorietyyli)-3-(1-fenyylivinyy- l li )-2(3H)-bentsimidatsoloni i * f ( t ! » J Vaihe A: 3-( 1-Fenyylivinyyli)-2(3H)-bentsimidatsoloni t ‘ * > » 30 100 mmoolia 2-aminoaniliinia ja 100 mmoolia etyylibentso- yyliasetaattia kuumennetaan 200 °C:ssa 5 minuutin ajan.
Sen jälkeen edellä mainittuun seokseen lisätään 100 ml t * • ’ ksyleeniä ja vesi/etanoli-seos poistetaan käyttämällä ; ί Deanin ja Starkin laitetta. Jäähdyttämisen jälkeen odo- Y‘: 35 tettu tuote kiteytyy; se suodatetaan eroon, pestään syk- loheksaanilla ja kuivataan.
i
; Sulamispiste: 168-170 °C
11 115769
Vaihe B: 1-(2-Kloorietyyli)-3-(1-fenyylivinyyli)-2(3H)-bentsimidatsoloni 100 mmoolia kaliumkarbonaattia ja 200 mmoolia l-bromi-2-5 kloorietaania lisätään 50 mmooliin edellisessä vaiheessa kuvattua yhdistettä 150 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 24 tuntia 90 °C:ssa. Konsentroinnin jälkeen jäännös otetaan talteen veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään 2 N kaliumhydrok-10 sidilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Odotettu tuote saadaan sen jälkeen, kun jäännös on puhdistettu kromatografiällä piihappopylväällä käyttäen eluenttina dikloorimetaani/etanoli (99/1) -seosta.
15 VALMISTUSVAIHE J; 1-(2-Kloorietyyli)-3-[1-(trifluorime-tyyli)vinyyli]-2(3H)-bentsimidatsoloni
Vaihe R: 3-[(1-Trifluorimetyyli)vinyyli]-2(3H)-bentsimidatsoloni 20
Odotettu tuote saadaan valmistusvaiheessa C kuvatun menetelmän mukaisesti 2-aminoaniliinista ja etyylitrifluori-asetyyliasetaatista.
;· Sulamispiste: 138-140 °C
.·. : 25 • * ·
Vaihe B: 1-(2-Kloorietyyli)-3-[(1-trifluorimetyyli)vinyy-: li]-2(3H)-bentsimidatsoloni ·;; · Odotettu tuote saadaan valmistusvaiheessa A kuvatun mene- '·' ’ 30 telmän mukaisesti. Lopullinen uutto suoritetaan etyyli asetaatilla.
Sulamispiste: 158-160 °C
VALMISTUSVAIHE K: 1-(2-Kloorietyyli )-3-( sek-but-l-enyy-... 35 li)-2 (3H)-bentsimidatsoloni v,’ Vaihe R: 3-(sek-but-l-enyyli)-2(3H)-bentsimidatsoloni 12 115769
Odotettu tuote saadaan valmistusvaiheessa B kuvatun menetelmän mukaisesti 2-aminoaniliinista ja metyylipropionyy-liasetaatista.
5 Vaihe B: 1-(2-Kloorietyyli)-3-(sek-but-l-enyyli)-2(3H)-bentsimidatsoloni
Odotettu tuote saadaan valmistusvaiheessa A kuvatun menetelmän mukaisesti.
10 VALMISTUSVAIHE L: 1-(2-Kloorietyyli)-3-isopropenyyli-2-okso-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Odotettu tuote saadaan valmistusvaiheessa H kuvatun mene-15 telmän mukaisesti, sen jälkeen kun kaksi paikkaisomeeriä on erotettu vaiheessa A.
VALMISTUSVAIHE M: 1-(2-Kloorietyyli)-3-(sek-but-2-enyy-li)-2(3H)-bentsimidatsoloni 20
Vaihe Ά: 3-(sek-but-2-enyyli)-2(3H)-bentsimidatsoloni
Odotettu tuote saadaan valmistusvaiheessa B kuvatun mene-telmän mukaisesti 2-aminoaniliinista ja etyyli-2-metyy-,·. : 25 liasetasetaatista.
’ Sulamispiste: 95-97 °C
Vaihe B: 1-(2-Kloorietyyli)-3-(sek-but-2-enyyli)-2(3H)-··’ · bentsimidatsoloni v : 30
Odotettu tuote saadaan valmistusvaiheessa A kuvatun mene-: : : telmän mukaisesti.
VALMISTUSVAIHE N: 3-Isopropenyyli-5-trifluorimetyyli-35 2(3H)-bentsimidatsolonin ja 3-isopropenyyli-6-trifluori-·;·’ metyyli-2(3H)-bentsimidatsolonin seos
t I I
i3 1157*9
Paikkaisomeerien seos saadaan valmistusvaiheessa B kuvatun menetelmän mukaisesti 2-amino-4-trifluorimetyyliani-liinista ja metyyliasetasetaatista.
5 ESIMERKKI 1: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyy-1i)-amino)piperidi ino]etyy1i}-3-isopropenyy1i-2(3H)-bent-simidatsoloni
Vaihe Ά: l-Bentsyyli-4-[(3,4-dikloorifenyyli)amino]pipe-10 ridiini 190 mmoolia l-bentsyyli-4-piperidonia, 240 mmoolia 3,4-dikloorianiliinia, 0,02 g PTSA:ta ja 200 ml tolueenia pannaan pyöreäpohjaiseen pulloon, joka on varustettu pa-15 lautusjäähdyttimellä ja Deanin ja Starkin laitteella.
Koko seosta keitetään palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan talteen 500 mitään metanolia, ja jatkuvasti lisätään 450 mmoolia natriumboorihydridiä. Koko seosta sekoitetaan kahden päi-20 vän ajan. Odotettu tuote saadaan sen jälkeen, kun on konsentroitu suodattamalla muodostunut sakka.
Sulamispiste: 95 °C
;· Vaihe B: l-Bentsyyli-4-[N-propionyyli- (3,4-dikloorifenyy- .'. \ 25 li)amino]piperidiini . \ 12 mmoolia edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä ja 32 mmoolia propioni(happo)anhydridiä pannaan 60 mitään vede- •;j* töntä ksyleeniä. Koko seosta keitetään palautusjäähdyttä- » » · '·' 30 en 20 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen liuosta käsi tellään ammoniakin vesiliuoksella (0,5 N). Orgaaninen : faasi pestään sitten vedellä, kunnes se on neutraali, : : : kuivataan ja haihdutetaan, ja saadaan odotettu tuote.
• < I » » > « 14 1 1 5769
Vaihe C: 4-[N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyyli)aminojpi-peridiini 4,2 mmoolia edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 25 5 ml:ssa dikloorimetaania debentsyloidaan 4,6 mmoolin läsnäollessa kloorietyylikloroformaattia, artikkelissa J.O.C., 49: 2081-2082, 1984, kuvatun menetelmän mukaisesti .
10 Vaihe D: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyyli)ami-no) piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bentsimidat-soloni 4 mmoolia edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä ja 4 15 mmoolia valmistusvaiheessa A kuvattua yhdistettä pannaan 30 ml:aan dimetyyliformamidia 4,4 mmoolin läsnäollessa kaliumkarbonaattia. Koko seosta sekoitetaan 100 °C:ssa 18 tunnin ajan. Jäähdyttämisen ja suodattamisen jälkeen liuotin haihdutetaan. Jäännös otetaan talteen dikloorime-20 taani/vesi-seokseen. Orgaanista faasia pestään, kunnes se on neutraali, kuivataan ja haihdutetaan. Odotettu tuote saadaan sen jälkeen, kun jäännös on puhdistettu kromato-grafialla piihappopylväällä käyttäen eluenttina dikloori-:·· metaani/etanoli (95/5) -seosta.
« t < I
• \ 25 Sulamispiste: 156 °C
··*, Alkuaineiden mikroanalyysi: . C% H% N% S% I”.' Laskennallinen 62,28 6,03 11,17 14,14 i * * ·;;/ Havaittu 61,79 6,08 10,85' 13,83 :·: : 30 ESIMERKKI 2: l-{2-[4-(N-propionyylianilino)-piperidi-no]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni
Vaihe A: 1-(2-Hydroksietyyli)-4-(N-propionyylianilino)pi-• 35 peridiini V,·’ 15 °C:seen jäähdytettyä liuosta, joka sisältää 100 mmoo- is 11 5769 lia eteenioksidia tolueenissa, lisätään hitaasti 100 mmooliin 4-(N-propionyylianilino)piperidiiniä liuoksessa 100 ml vedetöntä metanolia, joka on jäähdytetty 15 °C:-seen. Huoneenlämpötilaan palauttamisen ja tislauksessa 5 muodostuneen aseotroopin poistamisen jälkeen saadaan odotettu tuote kuiviin haihduttamisen jälkeen.
Valhe B: 1-(2-Kloorietyyli)-4-(N-propionyylianilino)pipe-ridiini 10 125 mmoolia tionyylikloridia 30 ml:ssa tolueeniliuosta lisätään 100 mmooliin edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 200 ml:ssa tolueenia. Koko seosta keitetään palautus jäähdyttäen 2 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muo-15 dostunut sakka suodatetaan eroon, pestään tolueenilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan, ja saadaan odotettu tuote.
Vaihe C: l-{2-[4-(N-propionyylianilino) piperidinojetyy-20 li}-3-isopropenyyli-2(3Ή)-bentsimidatsoloni 7 mmoolia edellisessä vaiheessa saatua tuotetta, 7 mmoolia valmistusvaiheessa B kuvattua yhdistettä ja 2,1 g kaliumkarbonaattia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia saate-25 taan 85 °C:seen 20 tunnin ajaksi. Jäähdyttämisen ja li-uottimen haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan talteen etyyliasetaattiin ja pestään vedellä. Orgaanisen faasin ··· · haihduttamisen jälkeen saadaan odotettu tuote sen jäi- » · * · keen, kun jäännös on puhdistettu kromatografiällä piihap- V : 30 popylväällä käyttäen eluenttina dikloorimetaani/etyy- liasetaatti (50/50) -seosta.
: Sulamispiste: 136 °C
Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % 35 Laskennallinen 72,19 7,46 12,95
Havaittu 72,12 7,80 12,78 » > < 16 115 769 ESIMERKKI 3: l-{2-[4-(N-butyryylianilino)-piperi-dino]etyyli}-3-isopropenyy1i-2(3H)-bents imidatsoloni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän 5 mukaisesti, 4-(N-propionyylianilino)piperidiini korvataan vaiheessa A 4-(N-butyryylianiliino)piperidiinillä. Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N %
Laskennallinen 72,62 7,67 12,55 10 Havaittu 72,64 7,69 12,31 ESIMERKKI 4; l-{2-[4-(N-propionyylianilino)-piperidino]-etyyli}-3-(1-syklopentenyyli)-2(3H)-bentsimidatsoloni 15 Odotettu tuote saadaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, vaiheessa C käytetään valmistusvaiheessa C kuvattua tuotetta.
Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % 20 Laskennallinen 73,33 7,47 12,22
Havaittu 72,86 7,44 11,98 ESIMERKKI 5: l-{2-[4-(N-propionyylianilino)-piperidino]-;· etyyli}-3-isopropenyyli)-2(3H)-nafto[2,3-d]imidatsoloni 25
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän : mukaisesti, vaiheessa C käytetään valmistusvaiheessa D
!’V kuvattua tuotetta.
i < ►
‘1 Sulamispiste: 173-175 °C
I < » ’ 30 Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % ’1 v Laskennallinen 74,66 7,10 11,61 * Havaittu 74,93 7,04 11,41 I i 17 1 1 5769 ESIMERKKI 6: l-{2-[4-(N-propionyylianilino)-piperidino]-etyyli}-3-isopropenyyli-5,6-dikloori-2(3H)-bentsimidatso-loni 5 Odotettu tuote saadaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, vaiheessa C käytetään valmistusvaiheessa E kuvattua tuotetta.
Alkuaineiden mikroanalyysi: C% H % N % Cl % 10 Laskennallinen 62,28 6,03 11,17 14,14
Havaittu 61,95 5,97 10,66 14,49 ESIMERKKI 7: l-{2-[4-(N-propionyylianilino)-piperidino]-etyyli}-3-isopropenyyli-7-metyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni 15
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, vaiheessa C käytetään valmistusvaiheessa F kuvattua tuotetta.
Alkuaineiden mikroanalyysi: 20 C % H % N %
Laskennallinen 72,62 7,67 12,55
Havaittu 71,85 7,79 12,43 ESIMERKKI 8: l-{2-[4-(N-propionyylianilino)piperidino]-25 etyyli}-3-isopropenyyli-4-nitro-2 (3H) -bentsimidatsoloni i : Odotettu tuote saadaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän i < >
I ’ t mukaisesti, vaiheessa C käytetään valmistusvaiheessa G
kuvattua tuotetta.
» ' ‘ 30 Massaspektri: FAB-[M+H] + : m/z = 478 ’ ' ESIMERKKI 9: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3-metoksifenyyli)- amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bents-: imidatsoloni .. 35
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän ’ mukaisesti, vaiheessa A käytetään 3-metoksianiliinia.
18 1 1 5769
Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N %
Laskennallinen 70,10 7,41 12,11
Havaittu 70,17 7,44 12,04 5 ESIMERKKI 10: l-{2-[4-(N-propionyyli-(4-metyylifenyyli)-amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bents-imidatsoloni
10 Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, vaiheessa A käytetään 4-metyylianiliinia. Sulamispiste: 110 °C
15
Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N %
Laskennallinen 72,62 7,67 12,55
Havaittu 72,62 7,70 12,28 20 ESIMERKKI 11: l-{2-[4-(N-propionyyli-(4-kloorifenyyli)-amino)piperidino]etyyli}-3-i sopropenyy1i-2(3H)-bent s-imidatsoloni ' 1 i /, ; 25 Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän ' _ mukaisesti, vaiheessa A käytetään 4-kloorianiliinia.
. . Sulamispiste: 128 °C
l ’ ‘, ‘ Alkuaineiden mikroanalyysi: C% H % N % Cl % ‘ 30 Laskennallinen 66,87 6,69 12,00 7,59
Havaittu 66,72 6,72 11,81 7,96 : ESIMERKKI 12: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3-kloorifenyyli)- amino )piperidino] etyyli }-3-isopropenyyli-2 (3H) -bents-,35 imidatsoloni ! ; Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän 115769 19 mukaisesti, vaiheessa A käytetään 3-kloorianiliinia. Sulamispiste: 128 °C Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % Cl % 5 Laskennallinen 66,87 6,69 12,00 7,59
Havaittu 66,59 6,65 11,66 7,68 ESIMERKKI 13: l-{2-[4-(N-propionyyli-(2-naftyyli)amino)-piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bentsimidatsolo-10 ni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, vaiheessa A käytetään 2-naftyyliamiinia. Sulamispiste: 118-120 °C
15
Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N %
Laskennallinen 74,66 7,10 11,61 20 Havaittu 74,13 6,94 11,50 ESIMERKKI 14: l-{2-[4-(N-propionyyli-(4-fluorifenyyli)-amino)piperidino]etyy1i}-3-i sopropenyy1i-2(3H)-bents-imidatsoloni , 25
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän , ,\ mukaisesti, vaiheessa A käytetään 4-fluorianiliinia.
I ! I
i . -. Alkuaineiden mikroanalyysi: c % h % n %
i i I
’ 30 Laskennallinen 69,31 6,94 12,43
Havaittu 69,51 6,86 12,13 ', * ESIMERKKI 15: 1-{2-[4-(N-propionyyli-(4-(1-hydroksi- ...: 2,2,2-trifluorietyyli)fenyyli)amino)piperidiino]etyyli}- 35 3-isopropenyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni 1 * Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän 115769 20 mukaisesti, vaiheessa A käytetään 4-(l-hydroksi-2,2,2-trifluorietyyli)aniliinia.
Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % 5 Laskennallinen 63,38 6,27 10,56
Havaittu 63,39 6,25 10,31 ESIMERKKI 16: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyy-li)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2-okso-3H-10 imidatso[5,4-b]pyridiini
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, vaiheessa D käytetään valmistusvaiheessa H kuvattua tuotetta.
15 Massaspektri: Kemiallinen ionisaatio/NH3: [M+H]+: m/z= 503 ESIMERKKI 17: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyy-li)amino)piperidino]etyyli}-3-(1-syklopentenyyli)-2(3H)-bentsimidatsoloni 20
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, vaiheessa A käytetään 4-[N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyyli)amino]piperidiiniä ja vaiheessa C valmis-:;· tusvaiheessa C kuvattua tuotetta.
25 Sulamispiste: 155-157 °C t Alkuaineiden mikroanalyysi: : , ·. C % H % N % Cl % . . Laskennallinen 63,76 6,11 10,62 13,36 '11.' Havaittu 63,29 6,02 10,17 13,44 30 ESIMERKKI 18: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyy-. .‘ li)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-nafto- V [2,3-d]imidatsoloni ,···, 35 Odotettu tuote saadaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, vaiheessa A käytetään 4-[N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyyli)amino]piperidiiniä ja vaiheessa C valmis- 2i 1 1 5769 tusvaiheessa D kuvattua tuotetta.
Sulamispiste: 185-190 °C Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % ci% 5 Laskennallinen 65,33 5,85 10,16 12,86
Havaittu 64,72 5,89 9,96 13,62 ESIMERKKI 19: l-{2-[4-(N-piperidinokarbonyyli)-anilino)-piperidino]etyyli}-3-i sopropenyy1i-2(3H)-bentsimidatsolo-10 ni
Vaihe A: l-Bentsyyli-4-[N-(piperidinokarbonyyli)anilii-no]piperidiini 15 60 mmoolia l-bentsyyli-4-aniliinopiperidiiniä 50 ml:ssa tolueenia lisätään hitaasti 200 mmooliin 20%:ista fosgee-niliuosta, joka on jäähdytetty 10 °C:seen. Koko seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan ja saatetaan sen jälkeen 80 °C:seen 2 tunniksi. Muodostunut sakka suodatetaan pois ja 20 pestään tolueenilla ja sen jälkeen isopropyylieetterillä. 52 mmoolia edellä saatua sakkaa lisätään 58 mmooliin pi-peridiiniä 150 ml:ssa tolueenia ja seos kuumennetaan 80 °C:seen. Jäähdyttämisen jälkeen koko seos kaadetaan 200 :*· ml:aan vettä. Vedellä pesty orgaaninen faasi kuivataan : 25 sen jälkeen ja haihdutetaan, ja saadaan odotettu tuote, joka kiteytyy.
; Sulamispiste: 118-119 °C
Vaihe B: 4-[N- (piper idinokarbonyy li) anilino] piper idiini ; 30 100 mmoolia ammoniumformaattia ja 1,8 g palladium/hiiltä lisätään 50 mmooliin edellisessä vaiheessa saatua yhdis-• t'· · tettä 200 ml:ssa metanolia. Seosta keitetään palautus- jäähdyttäen 2 tunnin ajan. Katalyytti suodatetaan pois ja ... 35 suodos haihdutetaan. Sen jälkeen jäännös otetaan talteen '!* 150 ml:aan 1 N kloorivetyhappoa. Hapan vesifaasi pestään ·,.·' eetterillä ja tehdään sitten emäksiseksi natriumhydroksi- 115769 22 dilla. Sen jälkeen, kun on uutettu eetterillä, eetteri-faasi pesty kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, suodatettu ja haihdutettu, saadaan odotettu tuote valkeana kiinteänä aineena.
5 Sulamispiste: 125 °C
Vaihe C: l-{2-[4-(N-piperidinokarbonyyli)anilino)piperi-dino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni 10 Odotettu tuote saadaan esimerkin 1 vaiheessa D kuvatun menetelmän mukaisesti edellisessä vaiheessa kuvatusta yhdisteestä.
Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % 15 Laskennallinen 71,43 7,65 14,36
Havaittu 70,91 7,78 13,64 ESIMERKKI 20: l-{2-[4-(N-metoksiasetyyli-(3,4-dikloori-f enyy1i)amino)piperidino]etyy1i}-3-i sopropenyy1i-2(3H)-20 bentsimidatsoloni
Vaihe A: Tämä vaihe on identtinen esimerkissä 1 olevan vaiheen A kanssa.
25 Vaihe B: l-Bentsyyli-4-[N-metoksiasetyyli- (3,4-dikloori-f enyy li) amino] piper idiini V 12 mmoolia metoksiasetyylikloridia lisätään 12 mmooliin \\V edellisessä vaiheessa saatua l-bentsyyli-4-[(3,4-dikloo- i : : ' 30 rifenyyli)amino]piperidiiniä 50 ml:ssa vedetöntä tetra- hydrofuraania (THF). Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen odotettu tuote saa-: daan suodattamalla sakka, joka pestään THF:llä ja kuiva- ____: taan.
35 i : 115769 23
Vaihe C: 4-[N-metoksiasetyyli-(3,4-dikloorifenyyli)~ amino]piperidiini
Odotettu tuote saadaan esimerkin 1 vaiheessa C kuvatun 5 menetelmän mukaisesti.
Vaihe D: l-{2-[4-(N-metoksiasetyyli-(3,4-dikloorifenyy-li) -amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)~ bentsimidatsoloni 10
Odotettu tuote saadaan esimerkin 1 vaiheessa D kuvatun menetelmän mukaisesti.
Alkuaineiden mikroanalyysi: C% H % N % Cl% 15 Laskennallinen 60,35 5,84 10,83 13,70
Havaittu 61,00 6,13 9,99 13,98 ESIMERKKI 21: l-{2-[4-(N-propionyylianilino)piperidino]-etyyli}-3-(1-fenyylivinyyli)-2(3H)-bentsimidatsoloni 20
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, vaiheessa A käytetään aniliinia ja vaiheessa D käytetään valmistusvaiheessa I kuvattua tuotetta.
. :: Alkuaineiden mikroanalyysi: 25 C % H % N % : Laskennallinen 75,28 6,93 11,33 • Havaittu 74,45 6,82 10,91 ESIMERKKI 22: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyy- i · · 30 li)amino)piperidino]etyyli}-3-[1-(trifluorimetyyli)vinyy li ] -2 ( 3H) -bentsimidatsoloni ’·’ Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän
·:·*: mukaisesti, vaiheessa D käytetään valmistusvaiheessa J
35 kuvattua tuotetta.
Massaspektri: Kemiallinen ionisaatio (NH3): [M+H] + : m/z = 555 115769 24 ESIMERKKI 23; l-{2-[4-(N-propionyyli-(3-kloori-4-metyyli-fenyyli)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni 5 Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, vaiheessa A käytetään 3-kloori-4-metyyliani-liinia.
Sulamispiste: 138-140 °C Alkuaineiden mikroanalyysi: 10 C % H % N % Cl %
Laskennallinen 67,42 6,91 11,65 7,37
Havaittu 67,67 6,88 11,41 7,56 ESIMERKKI 24: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dimetyylifenyy-15 li)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bents imidatsoloni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, vaiheessa A käytetään 3,4-dimeetyylianiliinia 20 ja vaiheessa C suoritetaan katalyyttinen hydraus palla-dium/hiilen ollessa läsnä katalyyttinä.
Sulamispiste: 138 °C Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % : 25 Laskennallinen 73,01 7,88 12,16 .. Havaittu 73,25 7,81 11,95 ; V ESIMERKKI 25: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-difluorifenyy- ;· · li)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)- 30 bentsimidatsoloni : j (; Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän : ; : mukaisesti, vaiheessa A käytetään 3,4-difluorianiliinia.
.Sulamispiste: 166 °C
35 Alkuaineiden mikroanalyysi: i : 25 1 1 5 7 6 9 C % H % N %
Laskennallinen 66,65 6,45 11,96
Havaittu 66,18 6,42 11,66 5 ESIMERKKI 26; l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyy-li)amino)piperidino]etyyli}-3-(sek-but-l-enyyli)-2(3H)-bentsimidatsoloni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän 10 mukaisesti, vaiheessa D käytetään valmistusvaiheessa K kuvattua tuotetta.
Sulamispiste: 131 °C Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % Cl% 15 Laskennallinen 62,91 6,26 10,87 13,76
Havaittu 62,19 6,27 10,35 13,62 ESIMERKKI 27: l-{2-[4-(N-asetyyli-(3,4-dikloorifenyyli)-amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bentsimid-20 atsoloni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, vaiheessa B käytetään asetanhydridiä.
,Sulamispiste: 174 °C
25 Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % Cl% : Laskennallinen 61,60 5,79 11,49 14,55 ; !·. Havaittu 61,73 5,88 11,16 14,23 i : : 30 ESIMERKKI 28: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyyli) amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyy1i-2-okso-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini ·:·*: Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän 35 mukaisesti, vaiheessa D käytetään valmistusvaiheessa L kuvattua tuotetta.
;’· Alkuaineiden mikroanalyysi: 26 115769 C % H % N % Cl %
Laskennallinen 59,76 5,82 13,94 14,11
Havaittu 59,19 5,85 13,28 13,85 5 ESIMERKKI 29: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyy-li)amino)piperidino]etyyli}-3-(sek-but-2-enyyli)-2(3H)-bentsimidatso1oni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän 10 mukaisesti, vaiheessa D käytetään valmistusvaiheessa M kuvattua tuotetta.
Massaspektri: Kemiallinen ionisaatio (NH3): [M+H] + : m/z = 516 15 ESIMERKKI 30: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dimetoksifenyy-li)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H) -bentsimidatsoloni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän 20 mukaisesti, vaiheessa A käytetään 3,4-dimetoksianiliinia.
Sulamispiste: 145 °C Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % : 25 Laskennallinen 68,11 7,11 10,97
Havaittu 68,27 7,37 11,37 ; ESIMERKKI 31: l-{2-[4-(N-propionyyli-(pyrid-4-yyli)ami- • :*. no)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bentsimidat- 30 soloni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän ' ' ' mukaisesti, vaiheessa A käytetään 4-aminopyridiiniä.
·:·: Sulamispiste: 106 °C
i‘35 Alkuaineiden mikroanalyysi: 27 1 15769 C % H % N %
Laskennallinen 69,26 7,21 16,15
Havaittu 69,33 7,26 16,00 5 ESIMERKKI 32: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyy-li)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-7-trifluori-metyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni
Alkuaineiden mikroanalyysi: 10 C % H % N % Cl %
Laskennallinen 56,95 5,13 9,84 12,45
Havaittu 57,03 5,21 9,59 12,71 ESIMERKKI 33: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyy-15 li)amino)piperidino]etyy1i}-3-i sopropenyy1i-5-tri fluori- metyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni ja 20 ESIMERKKI 34: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyy-1i)amino)piperidino]etyy1i}-3-i sopropenyy1i-6-tri fluori-metyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni
Yhdisteiden seos saatiin esimerkissä 2 kuvatun menetelmän 25 mukaisesti, vaiheessa C käytettiin valmistusvaiheessa N kuvattua tuotetta.
: Sitten kaksi yhdistettä erotettiin kromatografiällä pii- ; ,·, happopylväällä käyttäen eluenttina dikloorimetaa- ni/etanoli (98/2) -seosta.
i : : 30 Trifluorimetyyliryhmien asema määritettiin protoni-NMR:1-lä..
Esimerkki 33: Singletin läsnäolo fenyylirenkaassa asemas- : sa 7,25 ppm.
Esimerkki 34: Singletin läsnäolo fenyylirenkaassa asemas- ,··. 35 sa 7,60 ppm.
115769 28 ESIMERKKI 35: 1-Metyyli-l-[2-(3-isopropenyyli-2-okso-3H-bentsimidatsol-l-yyli)etyyli]-4-[N-propionyyli-(3,4-di-kloorifenyyli)amino]piperidiniumjodidi 5 424 mmoolia esimerkissä 1 kuvattua yhdistettä ja 500 mmoolia metyylijodidia sekoitetaan 25 ml:ssa asetonia 5 päivän ajan. Odotettu tuote saadaan suodattamalla sakka, liuottamalla se veteen ja pakastuskuivaamalla. Massaspektri: FAB:[M-I]+: m/z = 515 10 ESIMERKKI 36: 1-Metyyli-l-[2-(3-isopropenyyli-2-okso-3H-bentsimidatsol-l-yyli)etyyli]-4-[N-propionyyli-anilino)-piperidiniumjodidi 15 Odotettu tuote saadaan esimerkissä 35 kuvatun menetelmän mukaisesti esimerkissä 2 kuvatusta yhdisteestä. Alkuaineiden mikroanalyysi: C% H % N % 1%
Laskennallinen 56,45 6,14 9,75 22,09 20 Havaittu 56,10 6,14 9,56 22,16 ESIMERKKI 37: l-{2-[4-(N-Ftaali-imidoasetyyli-(3-kloori-4-metyylifenyyli)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyy-li-2(3H)-bentsimidatsoloni '/·: 25
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän * mukaisesti käyttämällä vastaavia lähtöaineita, i Alkuaineiden mikroanalyysi: (·;·! C % H % N % Cl % 30 Laskennallinen 66,71 5,60 11,44 5,79 , Havaittu 66,62 5,96 10,70 5,39 ESIMERKKI 38: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyy-li)amino)piperidino]etyyli}-3-(1-fenyylivinyyli)-2(3H)-i’35 bentsimidatsoloni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän Π 5769 29 mukaisesti käyttämällä vaiheessa A 3,4-dikloorianiliinia ja vaiheessa D valmistusvaiheessa I kuvattua tuotetta. Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % Cl% 5 Laskennallinen 66,07 5,72 9,94 12,58
Havaittu 65,30 5,62 9,34 12,34 ESIMERKKI 39; l-{2-[4-(N-metoksiasetyyli-(3,4-dikloori-fenyyli)amino)piperidino]etyyli}-3-(1-syklopentenyyli)-10 2(3H)-bentsimidatsoloni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttämällä vaiheessa C valmistusvaiheessa C kuvattua tuotetta.
15 Sulamispiste: 144-145 °C
Alkuaineiden mikroanalyysi: C% H % N % Cl%
Laskennallinen 61,88 5,93 10,31 13,05 20 Havaittu 62,08 6,09 9,95 12,99 ESIMERKKI 40: l-{2-[4-(N-piperidinokarbonyyli-(3,4-di-kloori f enyyli) amino) piper idino] etyyli}-3-isopropenyyli-·· 2 (3H)-bentsimidatsoloni ; ·.· 25
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän ·_ mukaisesti käyttämällä vastaavia lähtöaineita.
• V Alkuaineiden mikroanalyysi: ;/ C % H % N % 30 Laskennallinen 62,59 6,34 12,58
Havaittu 62,65 6,60 11,87 r * · ESIMERKKI 41: l-{2-[4-(N-bentsoyyli-N-metyyliamino)piperi-.,,,: dino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni 35 i : / Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttämällä vastaavia lähtöaineita.
30 1 1 5 7 6 9
Sulamispiste: 120-122 °C Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N %
Laskennallinen 71,71 7,22 13,30 5 Havaittu 70,92 7,26 13,08 ESIMERKKI 42: l-{2-[4-(N-bentsoyyli-(3,4-dikloorifenyy-1i)amino)piperidino]etyy1i}-3-i sopropenyy1i-2(3H)-bentsimidatsoloni 10
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttämällä vastaavia lähtöaineita. Sulamispiste: 158 °C Alkuaineiden mikroanalyysi: 15 C% H % N % Cl%
Laskennallinen 65,57 5,50 10,20 12,90
Havaittu 65,15 5,55 9,82 13,37 ESIMERKKI 43: l-{2-[4-(N-propionyyli-(2,5-dikloorifenyy-20 li)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bents- imidatsoloni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän , mukaisesti käyttämällä vastaavia lähtöaineita.
: : 25 Sulamispiste: 148 °C
Alkuaineiden mikroanalyysi: • C % H % N % Cl % ( Laskennallinen 62,28 6,03 11,17 14,14 ( .·! Havaittu 62,06 6,05 10,95 14,28 30 ESIMERKKI 44: 1-{2-[4-(N-propionyyli-(3-kloori-4-metoksi- f » fenyyli)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni » * 35 Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän ., mukaisesti käyttämällä vastaavia lähtöaineita.
31 1 1 5769
Sulamispiste: 150-152 °C Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % Cl %
Laskennallinen 65,25 6,69 11,27 7,13 5 Havaittu 65,67 7,05 11,13 7,14 ESIMERKKI 45; l-{2-[4-(N-propionyyli-(3-kloori-4-fluori-fenyy1i)amino)piperidino]etyy1i}-3-i sopropenyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni 10
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttämällä vastaavia lähtöaineita. Sulamispiste: 130-132 °C Alkuaineiden mikroanalyysi: 15 C % H % N % Cl %
Laskennallinen 64,39 6,23 11,55 7,31
Havaittu 64,24 6,26 11,45 7,34 ESIMERKKI 46: l-{2-[4-(N-propionyyli-(2,4-dikloorifenyy-20 li)amino)piperidino]etyy1i}-3-isopropenyy1i-2(3H)-bents- imidatsoloni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttämällä vastaavia lähtöaineita.
'· 25 : Alkuaineiden mikroanalyysi: , C % H % N % Cl %
Laskennallinen 62,28 6,03 11,47 14,14 30 Havaittu 61,59 6,12 10,88 14,69 f » » ;; ESIMERKKI 47: l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,5-dikloorifenyy- 1i)amino)piperidino]etyy1i}-3-isopropenyy1i-2(3H)-• bentsimidatsoloni Γ 35
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän ;mukaisesti käyttämällä vastaavia lähtöaineita.
32 1 1 5769
Sulamispiste: 170 °C Alkuaineiden mikroanalyysi: C % H % N % Cl %
Laskennallinen 62,28 6,03 11,17 14,14 5 Havaittu 61,83 5,99 11,02 14,41 ESIMERKKI 48: l-{2-[4-(N-ftaali-imidoasetyyli-(3,4-di-kloorifenyyli)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni 10
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttämällä vastaavia lähtöaineita.
ESIMERKKI 49: l-{2-[4-(N-aminoasetyyli-(3,4-dikloori-15 fenyyli)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)- bentsimidatsoloni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 48 kuvatun yhdisteen reaktiolla hydratsiinin kanssa.
20 Sulamispiste: 162 °C
Massaspektri: FAB: [M+H] + : m/z = 502 ESIMERKKI 50: l-{2-[4-(N-aminoasetyyli-(3-kloori-4-metyy-:. 1i fenyy1i)amino)piperidino]etyy1i}-3-i sopropenyy1i-2(3H)- . ; 25 bentsimidatsoloni
Odotettu tuote saadaan esimerkissä 37 kuvatun yhdisteen reaktiolla hydratsiinin kanssa.
Sulamispiste: 134 °C
1 ' * 30 Alkuaineiden mikroanalyysi: C% H % N % Cl% ; : Laskennallinen 64,79 6,69 14,53 7,35 ; ; ; Havaittu 63,67 6,62 14,05 7,56 Γ 115769 33
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen tutkimus ESIMERKKI 51: Affiniteetti ihmisen NKX- ja NK2-reseptorei-ta kohtaan 5
Affiniteettia ihmisen NK3- ja NK2-reseptoreita kohtaan tutkittiin ihmisen IM-9-varhaisimusoluilla, jotka ilmentävät erityisesti NKj-reseptorin, kuten ovat kuvanneet D.G. Payan et ai. (J. Biol. Chem., 1986, 261: 14321-10 14329), sekä CHO-Kl-soluilla, jotka oli transfektoitu NK2- reseptorilla "CellPhect transfection" -pakkauksen (Pharmacia) mukaisesti.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli erinomainen spesifi-15 nen affiniteetti NK1-reseptoreita kohtaan. Keksinnön mukaisten yhdisteiden Ki-arvot ovat tosiaankin välillä 0,7-11 nM, kun taas NK2-reseptoreille havaitut arvot ovat alimmillaan moolin luokkaa.
20 ESIMERKKI 52: Tutkimukset eristetyllä sileällä lihaksella
Keksinnön mukaisten yhdisteiden funktionaalisen toiminnan arvioimiseksi neurokiniiniantagonisteina käytettiin kol- : mea eristettyä sileälihaspreparaattia: kaniinin onttolas- • 25 kimoa (RVC), endoteelitöntä kaniinin keuhkovaltimoa (RPA) ja rotan porttilaskimoa (RPV), joiden supistumisreaktiot , : välitetään vastaavasti NK^, NK2- ja NK3-reseptorien kaut- ta, kuten ovat osoittaneet D. Jukic et ai. (Life Sei., 1991, 49: 1463-1469). Keksinnön mukaisten yhdisteiden an-30 tagonistikyky ilmaistiin pA2:n muodossa, kuten 0. Arunlakshana ja H.O. Schild (Brit. J. Pharmacol., ' 1959, 14: 48-58) ovat määritelleet. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli voimakas antagonistinen vaikutus NKx-re-septoreita kohtaan (pA2-arvot välillä 8,25 ja 9,30) ja : 35 alhainen vaikutus NK2- ja NK3-reseptoreita kohtaan (pA2- arvot välillä 5,00 ja 6,75).
34 1 1 5 76 9 ESIMERKKI 53: Kipuärsykkeitä estävän kyvyn tutkimus -Eddyn testi hiirillä
Koska P-aine osallistuu kipuärsykkeen siirtoon selkäran-5 gassa (M. Otsuka ja S. Konishi, TINS, 6: 317-320, 1983), ja erityisesti lämpöärsytyksen jälkeen (A.W. Duggan et ai., Brain Research, 1987, 403: 345-349), keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus in vivo tutkittiin hiirillä käyttäen lämpöhyperalgesiatestiä, 10 jonka ovat alunperin kuvanneet N.B. Eddy et ai. (J. Pharmacol., Exp. Ther., 1953, 107: 385-393). Tätä testiä on käytetty aikaisemmin osoittamaan P-aineen peptidityyppis-ten (M.P. Piercey et ai., Brain Research, 1986, 385: 74-85) ja ei-peptidityyppisten (A. Lecci et ai., Neuroscien-15 ce Letters, 1991, 129: 299-302) antagonistiaineiden kipu-ärsytystä estävä vaikutus. Koemenetelmä perustuu lämmön aiheuttaman reaktioajan mittaamiseen, mikä päätellään etutassujen nuolemisesta hiirillä (CD1 uros, Ch. River, 25-30 g), jotka on pantu 55 °C:seen kuumennetulle metal-20 lilevylle. Eläimiä käsiteltiin keksinnön mukaisilla yhdisteillä laskimonsisäisesti eri ajanjaksoina ennen kuumentavalle levylle asettamista. Kullekin käsitellylle ryhmälle (12 hiirtä/ryhmä) saatua reaktioaikojen keskiar- t ; voa verrattiin vastaavan kontrolliryhmän keskiarvoon.
2 25 Tulokset annetaan muodossa ED50, joka vastaa annosta, joka lisää reaktioaikaa 50 %:lla. Kun P-aine, selkärangansi-; ; säisesti annettuna, nopeuttaa eläimen reaktiota, keksin- nön mukaiset yhdisteet hidastivat tätä reaktioaikaa las-; , kimonsisäisen injektion jälkeen. Esimerkiksi esimerkin 1 30 yhdiste aikaansai voimakkaan vaikutuksen, joka oli maksimissaan 10 minuuttia sen i.v. annon jälkeen, jolloin sen ED50 oli 0,79 g/kg.
115769 35 ESIMERKKI 54: P-aineen aikaansaaman plasman purkautumisen inhibition tutkimus marsuilla
Arvioitiin yhdisteiden vaikutus P-aineen laskimonsisäisen 5 injektion (1 g/kg) aiheuttamaan plasman purkautumiseen marsuilla rakosta, C. Garretin ym. (Proc. Natl. Acad.
Sei., USA 1991, 88: 10208-20212) rotille kuvaaman menetelmän mukaisesti. Evanin sinisen, joka oli injektoitu i.v. P-aineen kanssa samaan aikaan ja 10 minuuttia ennen 10 eläinten tappamista, kerääntyminen rakkoon kvantifioitiin spektrofotometrisesti sen jälkeen, kun väri oli uutettu asetonilla. Laskimonsisäisesti 5 minuuttia ennen P-ainet-ta annettujen yhdisteiden inhibitiovaikutus ilmaistiin %:eina inhibitiosta kontrolliryhmään (8 eläintä ryhmää 15 kohti) verrattuna. Esimerkiksi esimerkin 1 yhdiste aikaansai erittäin hyvän vaikutuksen ED50-arvolla 0,16 mg/kg.
ESIMERKKI 55: P-aineen aikaansaaman keuhkoputken kuristu-20 man inhibition tutkimus marsuilla
Tutkimus tehtiin urospuolisilla Hartley-marsuilla (Charles River), joiden keskipaino oli 300-400 g. Tutkimus » suoritetaan nukutetuilla (etyylikarbamaatti 1,5 g/kg) ja 25 kurarekäsitellyillä (flaxedil 0,2 mg/kg i.v.) eläimillä, jotka hengittivät tiheydellä 60 kertaa minuutissa va-kiotilavuudella 10 ml/kg. Eläimet esikäsiteltiin pyrila- t miinilla (1 mg/kg i.v.), popranololilla (1 mg/kg i.v.). Keuhkoputken kuristuman arviointiperusteena on kohoaminen 30 henkitorven sisäänpuhaltamispaineessa (TIP), jonka indusoi P-aineen injektio i.v. annettuna annoksena 2 nm/kg * i.v., kukin eläin toimii omana kontrollinaan. Tutkittavan • ‘ tuotteen injektio suoritetaan ajan TO, tuotteen injektio, ; * suhteen. Tulokset ilmaistaan P-aineen indusoiman keuhko- ’ > 35 putken kuristuman inhibitioprosenttina, joka prosentti lasketaan seuraavan kaavan mukaisesti:
(Δ TIP ennen tuotetta - Δ TIP tuotteen jälkeen) / Δ TIP
115769 36 ennen tuotetta (ilmaistaan prosentteina).
Tässä testissä esimerkin 9 yhdisteellä on 50 %:n inhibi-tioannos annoksella 0,1 mg/kg/ i.v.
5
Farmaseuttinen koostumus ESIMERKKI 56: Tabletti: valmistuskaava 1000 tablettia varten, joista kukin sisältää 2 mg:n annoksen 10 Esimerkin 1 yhdiste ...........................2 g
Hydroksipropyyliselluloosa ....................2 g
Vehnätärkkelys ...............................10 g
Laktoosi ....................................100 g
Magnesiumstearaatti ...........................3 g 15 Talkki ........................................3 g
Claims (11)
1. Kaavan (I) mukainen yhdiste: ^ Q R,-N—/ V—(CH2)2_N n^CH Rj ( } Ϊ » R4 ' 0 10 jossa kaavassa: R! tarkoittaa lineaarista tai haarautunutta (C^-C^alkyy-li-, fenyyli-, naftyyli-, pyridyyli- tai tienyyliryhmää, 15 joista jokainen fenyyli-, naftyyli-, pyridyyli- tai tie-nyyliryhmä on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai hydroksyyliryhmällä, lineaarisella tai haarautuneella (C^-C^alkoksiryhmällä, lineaarisella tai haarautuneella (C^-Cgialkyyli-, trihalo-20 metyyli- tai l-hydroksi-2,2,2-trifluorietyyliryhmällä, R2 tarkoittaa vetyatomia, lineaarista tai haarautunutta (Ci-C6)alkyyliryhmää (joka on joko substituoimaton tai ;· substituoitu yhdellä tai useammalla lineaarisella tai , , : 25 haarautuneella (C^-Cgjalkoksiryhmällä tai fenyyli-, amino- tai ftaali-imidoryhmällä), fenyyliryhmää (joka on joko . substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai lineaarisella tai haarautuneella • (Cj-CgJalkyyliryhmällä, lineaarisella tai haarautuneella ! ’ I ' 30 (C^-Cgjalkoksi-, hydroksyyli- tai trihalometyyliryhmällä), syklo(C3-C7)alkyyliryhmää, piperidinoryhmää tai aminoryh-mää (joka on joko substituoimaton tai substituoitu yhdel-: : : lä tai kahdella lineaarisella tai haarautuneella (C^-C^)- alkyyliryhmällä), ,,, 35 X tarkoittaa CO- tai S02-ryhmää, R3 tarkoittaa vetyatomia tai lineaarista tai haarautunutta :.V (C^CgJalkyyliryhmää, • » 115769 38 R4 tarkoittaa lineaarista tai haarautunutta (C^-Cg)alkyy-liryhmää, fenyyliryhmää (joka on joko substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai lineaarisella tai haarautuneella (Cj-C^alkyyliryhmällä, 5 lineaarisella tai haarautuneella (Cj-CgJalkoksi-, hydrok-syyli- tai trihalometyyliryhmällä) tai trihalometyyliryh-mää, tai muussa tapauksessa R3 ja R4 muodostavat yhdessä niitä kantavien hiiliatomien kanssa syklo(C3-C7)alkenyyliryhmän, 10 A tarkoittaa yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin se on kiinnittynyt, fenyyli-, naftyyli- tai pyridyyliren-gasta, joista jokainen fenyyli-, naftyyli- tai pyridyyli-rengas on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useam-15 maila halogeeniatomilla tai lineaarisella tai haarautuneella (C1-C6)alkyyliryhmällä, lineaarisella tai haarautuneella (Ci-Cgjalkoksi-, hydroksyyli-, amino-, nitro- tai trihalometyyliryhmällä, sen isomeerit, vastaavat piperidiinin kvaternaariset am-20 moniumsuolat ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa muodostetut additiosuolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan (I) mukainen yh- :· diste, jossa X tarkoittaa CO-ryhmää. : 25
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa vetyatomia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan (I) mukainen yh- • ’ 30 diste, jossa R4 tarkoittaa lineaarista tai haarautunutta (Cx-C6)alkyyliryhmää. :,: : 5. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan (I) mukainen yh- diste, jossa A tarkoittaa fenyylirengasta, joka on valin-f···. 35 naisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniato milla tai lineaarisella tai haarautuneella (C1-C6)alkyyli-ryhmällä, lineaarisella tai haarautuneella (C^-C^alkok 115769 39 si-, hydroksyyli-, amino-, nitro- tai trihalometyyliryh-mällä.
5 I* V, b 0 4 jossa A, R3 ja R4 ovat, kuten kaavassa (I) on määritelty, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, 10 joka kaavan (I) mukainen yhdiste: - voidaan tarvittaessa puhdistaa tavanomaisen puhdistus-tekniikan mukaisesti, - erotetaan tarvittaessa isomeereikseen tavanomaisen erotustekniikan mukaisesti, 15. muunnetaan haluttaessa additiosuoloikseen farmaseutti sesti hyväksyttävän hapon kanssa tai piperidiinin kvater-naariseksi ammoniumsuolaksi.
5 I R, jossa kaavassa R^llä, R2:lla ja X:llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), joka yhdiste debentsyloidaan katalyyttisellä hydrauksel-10 la, vedynsiirrolla (ammoniumformaatin läsnäollessa) tai dealkyloimalla (kloorietyyli-klooriformaatin läsnäollessa), jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen yhdiste:
15 Rj-N—< N-H I \-/ (VII) X R2 jossa kaavassa R^llä, R2:lla ja X:llä on sama merkitys 20 kuin kaavassa (I), joka yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa: :: » 0 C1-(CH2)2_N/'N^ ->ch_r3 (Vili) y CV o R" 30 jossa kaavassa A:11a, R3:lla ja R4:llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), ; jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, : joka kaavan (I) mukainen yhdiste: - voidaan tarvittaessa puhdistaa tavanomaisen puhdistus- ·· 35 tekniikan mukaisesti, - erotetaan tarvittaessa isomeereikseen tavanomaisen ero- ,,· tustekniikan mukaisesti, 115769 41 - muunnetaan haluttaessa additiosuoloikseen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa tai piperidiinin kvater-naariseksi ammoniumsuolaksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan (I) mukainen yh-5 diste, joka on l-{2-[4-(N-propionyyli-(3,4-dikloorifenyy- li)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bents-imidatsoloni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan (I) mukainen yh-10 diste, joka on l-{2-[4-(N-metoksiasetyyli-(3,4-dikloori- fenyyli)amino)piperidino]etyyli}-3-isopropenyyli-2(3H)-bentsimidatsoloni.
8. Menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamisek-15 si, jossa menetelmässä lähtöaineena käytetään kaavan (II) mukaista amiinia: R^NHj (II) jossa kaavassa R::llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), joka amiini saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen 20 piperidonin kanssa: 0=\ N—CH,—C,H, \ / 2 6 5 (III) jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste, ·· 25 /~\ RrN=< N-CH—C6H5 (IV) jossa kaavassa Rj^llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), : joka yhdiste pelkistetään metallihydridin läsnäollessa, ' 30 jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste, RrNH^ V-CH—c6hs (V) ' . jossa kaavassa R1:llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), 35 joka yhdiste saatetaan reagoimaan anhydridin, happoklori-din tai fosgeenin kanssa (mitä seuraa reaktio sekundaari-·*· sen amiinin kanssa), 115769 40 jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen yhdiste: R ,-N—( n-ch-c6h, I \—f (VI) X
9. Menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamisek si, jossa menetelmässä lähtöaineena käytetään kaavan (IX) mukaista piperidiiniä: R—N—( NH 10. ii \_/ (IX) R? jossa kaavassa R^llä, R2:lla ja X:llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), 15 joka yhdiste saatetaan reagoimaan eteenioksidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (X) mukainen yhdiste: R j— N—/ (CH2)2 OH 20 \ R2 jossa kaavassa R^llä, R2:lla ja X:llä on sama merkitys kuin kaavassa (I), joka yhdiste saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kans-: 25 sa, jolloin saadaan kaavan (XI) mukainen yhdiste: R —N—\ n— (CH2) — Cl (XI) : I R, !·’ · 30 jossa kaavassa R1:llä, R2:lla ja X:llä on sama merkitys | : kuin kaavassa (I), joka yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (XII) mukaisen ’ , yhdisteen kanssa: 42 1 1 5769 ο r=\ CH —R <XII> h'Vn^
10. Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää aktiivisena 20 aineosana vähintään yhtä patenttivaatimusten 1-7 mukaista yhdistettä yksin tai yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän, myrkyttömän ja inertin täyteaineen tai kantajan kanssa. ,.· 25
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen farmaseuttinen koos tumus, joka sisältää aktiivisena aineosana vähintään yhtä sellaista patenttivaatimusten 1-7 mukaista yhdistettä, . joka on käyttökelpoinen N^-reseptorien antagonistina hoi tamaan kipua, tulehduksia, maha-suoli- tai virtsateiden ‘ 30 sairauksia, astmaa, allergioita, migreeniä ja keskusher moston sairauksia. 115769 43
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9412580A FR2725986B1 (fr) | 1994-10-21 | 1994-10-21 | Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR9412580 | 1994-10-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI955024A0 FI955024A0 (fi) | 1995-10-20 |
FI955024A FI955024A (fi) | 1996-04-22 |
FI115769B true FI115769B (fi) | 2005-07-15 |
Family
ID=9468073
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI955024A FI115769B (fi) | 1994-10-21 | 1995-10-20 | Uudet piperidiiniyhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5652246A (fi) |
EP (1) | EP0708101B1 (fi) |
JP (1) | JP3004574B2 (fi) |
CN (1) | CN1043639C (fi) |
AT (1) | ATE174334T1 (fi) |
AU (1) | AU688120B2 (fi) |
CA (1) | CA2160966C (fi) |
DE (1) | DE69506510T2 (fi) |
DK (1) | DK0708101T3 (fi) |
ES (1) | ES2128013T3 (fi) |
FI (1) | FI115769B (fi) |
FR (1) | FR2725986B1 (fi) |
GR (1) | GR3029408T3 (fi) |
NO (1) | NO307515B1 (fi) |
NZ (1) | NZ280299A (fi) |
ZA (1) | ZA958895B (fi) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9613423D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
FR2759584B1 (fr) * | 1997-02-17 | 1999-06-11 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire |
FR2759585B1 (fr) * | 1997-02-17 | 1999-06-11 | Sanofi Sa | Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique |
US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
ES2304984T3 (es) | 1999-11-03 | 2008-11-01 | Amr Technology, Inc. | Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina. |
EP1299393A2 (en) | 2000-07-11 | 2003-04-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
AU2003223631B2 (en) * | 2002-04-18 | 2006-07-20 | Schering Corporation | 1-(4-Piperidinyl) benzimidazolones as histamine H3 antagonists |
GB0412865D0 (en) * | 2004-06-09 | 2004-07-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
NZ552397A (en) | 2004-07-15 | 2011-04-29 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
KR101589551B1 (ko) | 2005-07-15 | 2016-02-02 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
PL2109608T3 (pl) | 2007-01-10 | 2011-08-31 | Msd Italia Srl | Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP) |
CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
US8802696B2 (en) | 2009-05-12 | 2014-08-12 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqu inoli and use thereof |
AU2010247735B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-07-16 | Albany Molecular Research, Inc. | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
KR20120034644A (ko) | 2009-05-12 | 2012-04-12 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
CN103068980B (zh) | 2010-08-02 | 2017-04-05 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸(siNA)的RNA干扰介导的联蛋白(钙粘蛋白关联蛋白质),β1(CTNNB1)基因表达的抑制 |
SI2606134T1 (sl) | 2010-08-17 | 2019-08-30 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA) |
US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
DK2632472T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-03-19 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA) |
WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
IN2013MN02170A (fi) | 2011-04-21 | 2015-06-12 | Piramal Entpr Ltd | |
EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Erk阻害剤である新規化合物 |
PL2925888T3 (pl) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów |
WO2014100065A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
CN113995755A (zh) * | 2016-02-04 | 2022-02-01 | 辛多美制药有限公司 | 氘代多潘立酮组合物和用于治疗病症的方法 |
US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
KR20240125702A (ko) | 2017-06-30 | 2024-08-19 | 신돔 파마, 인크. | 중수소화 돔페리돈 조성물, 방법, 및 제조 |
US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3719683A (en) * | 1970-11-20 | 1973-03-06 | Ciba Geigy Corp | Imidazo(4,5-b)pyridines |
US3894030A (en) * | 1973-01-04 | 1975-07-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds |
US4126687A (en) * | 1976-05-17 | 1978-11-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiemetic, 1-(benzimidazolyl-alkyl)-piperidine derivatives |
EP0181793B1 (fr) * | 1984-10-16 | 1988-07-27 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
USRE34203E (en) * | 1985-09-12 | 1993-03-30 | Double wall storage tank and method of making same | |
US4897401A (en) * | 1987-06-19 | 1990-01-30 | Janssen Pharmaceutical N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases |
US4791121A (en) * | 1987-11-02 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
US4791120A (en) * | 1987-12-31 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
US5053411A (en) * | 1989-04-20 | 1991-10-01 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
US5625060A (en) * | 1991-05-03 | 1997-04-29 | Elf Sanofi | Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions on which they are present |
FR2676054B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2676055B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
GB9321557D0 (en) * | 1992-11-03 | 1993-12-08 | Zeneca Ltd | Carboxamide derivatives |
-
1994
- 1994-10-21 FR FR9412580A patent/FR2725986B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-18 NO NO954151A patent/NO307515B1/no unknown
- 1995-10-19 EP EP95402330A patent/EP0708101B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 DE DE69506510T patent/DE69506510T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 AT AT95402330T patent/ATE174334T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 ES ES95402330T patent/ES2128013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 DK DK95402330T patent/DK0708101T3/da active
- 1995-10-19 CA CA002160966A patent/CA2160966C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 AU AU34376/95A patent/AU688120B2/en not_active Ceased
- 1995-10-20 CN CN95115976A patent/CN1043639C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 FI FI955024A patent/FI115769B/fi active IP Right Grant
- 1995-10-20 JP JP7272819A patent/JP3004574B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 US US08/546,263 patent/US5652246A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 NZ NZ280299A patent/NZ280299A/en unknown
- 1995-10-25 ZA ZA958895A patent/ZA958895B/xx unknown
-
1999
- 1999-02-16 GR GR990400490T patent/GR3029408T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5652246A (en) | 1997-07-29 |
GR3029408T3 (en) | 1999-05-28 |
JPH08225570A (ja) | 1996-09-03 |
ES2128013T3 (es) | 1999-05-01 |
EP0708101A1 (fr) | 1996-04-24 |
FI955024A (fi) | 1996-04-22 |
NO307515B1 (no) | 2000-04-17 |
DK0708101T3 (da) | 1999-08-16 |
EP0708101B1 (fr) | 1998-12-09 |
CN1128260A (zh) | 1996-08-07 |
ATE174334T1 (de) | 1998-12-15 |
JP3004574B2 (ja) | 2000-01-31 |
NZ280299A (en) | 1996-10-28 |
ZA958895B (en) | 1996-05-23 |
FI955024A0 (fi) | 1995-10-20 |
FR2725986B1 (fr) | 1996-11-29 |
FR2725986A1 (fr) | 1996-04-26 |
AU688120B2 (en) | 1998-03-05 |
DE69506510T2 (de) | 1999-07-08 |
NO954151L (no) | 1996-04-22 |
CA2160966A1 (fr) | 1996-04-22 |
CA2160966C (fr) | 2002-02-26 |
DE69506510D1 (de) | 1999-01-21 |
NO954151D0 (no) | 1995-10-18 |
CN1043639C (zh) | 1999-06-16 |
AU3437695A (en) | 1996-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI115769B (fi) | Uudet piperidiiniyhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset | |
US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
KR101019313B1 (ko) | N-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 | |
JP4488891B2 (ja) | N−[フェニル(ピペリジン−2−イル)メチル]ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途 | |
US8008326B2 (en) | 4-benzyledene-piperidin derivatives | |
EP1228060A1 (de) | Arylalkane, arylalkene und aryl-azaalkane, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
AU3171699A (en) | 1-((1-substituted-4-piperidinyl)methyl)-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
JPH11506472A (ja) | 5―ht1aおよび/または5―ht1d受容体の選択的(アンタ)アゴニストとしてのベンジル(イデン)―ラクタム誘導体、その調製法及びその使用法 | |
EP0470039B1 (en) | Novel 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives | |
NZ225706A (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrido(3,4-b) indole derivatives and their preparation | |
US6552015B2 (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
US7214680B2 (en) | 2-substituted 1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors | |
JP5628937B2 (ja) | 5−ht6受容体リガンドとしてのスルホン化合物 | |
EP0699665B1 (en) | Imidazoline derivatives, their preparation and their use as tachykinin receptor antagonists | |
SK54899A3 (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
CA2354605C (en) | Diazabicyclooctane derivatives and therapeutic uses thereof | |
CZ112699A3 (cs) | Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
NZ227565A (en) | Pyrazol- and indazol- pyridine amines and pharmaceutical compositions | |
Nilsson et al. | Urea and 2-imidazolidone derivatives of the muscarinic agents oxotremorine and N-methyl-N-(1-methyl-4-pyrrolidino-2-butynyl) acetamide | |
WO1988004292A1 (en) | Antipsychotic amino-polyhydro-benz-(iso)quinolines and intermediates | |
DE69431441T2 (de) | Trizyklische verbindungen mit affinität für den 5-ht1a rezeptor | |
EP3587398A1 (en) | Novel selective ligand for dopamine d3 receptor, preparation method therefor, and pharmaceutical application thereof | |
KR19990044138A (ko) | 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체 | |
GB2076810A (en) | Indole derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 115769 Country of ref document: FI |