DE69506510T2 - Piperidinderivate, verwendbar als Neurokinin-Rezeptor-Antagonisten - Google Patents
Piperidinderivate, verwendbar als Neurokinin-Rezeptor-AntagonistenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, welche selektive und starke antagonistische Wirkungen gegen Neurokinin-Rezeptoren besitzen.
- Die Neurokinine bilden eine Familie von Neuropeptiden, welche im C-terminalen Rest eine Strukturanalogie: Phe-X-Gly-Leu-Met aufweisen. Diese Neuropeptide, die Substanz P(SP), Neurokinin A(NKA) und Neurokinin B(NKB), lösen eine schnelle Kontraktion der glatten Muskelfasern aus im Gegensatz zu den langsamen Kontraktionen, die durch Bradykinin verursacht werden. Sie sind vielfältig im menschlichen Körper enthalten, insbesondere im Bereich des Zentralnervensystems und des peripheren Nervensystems, und verursachen ihre endogenen agonistischen Wirkungen über spezifische Rezeptoren mit einer bevorzugte Affinität für NK&sub1;, NK&sub2; bzw. NK&sub3; für SP, NKA bzw. NKB. Sie sind an einer Vielzahl von physiologischen oder physiopathologischen Prozessen beteiligt, wie der Nozizeption, der Gefälipermeabilität, Kontraktionen von glatten Muskelfasern, Hypersekretionen und immunomodulierenden Wirkungen (M. OTSUKA et coll., Physiol. Rev. 73 (1993), 29-308).
- Die antagonistischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Neurokinin-Rezeptoren und insbesondere den Rezeptoren NK&sub1;, machen sie nützlich insbesondere bei der Behandlung von Schmerzen, Entzündungsprozessen unterschiedlichen Ursprungs, gastro-intestinalen Störungen, Asthma, Allergien, urologischen Störungen, der Migräne und von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
- Die nächstkommenden Verbindungen des Standes der Technik sind insbesondere in den Druckschriften EP 396 282, US 4 791 121, US 4 791 120, EP 515 901 und WO 94/ 10146 beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
- in der:
- R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Pyridylgruppe oder eine Thienylgruppe, wobei jede Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, Trihalogenmethylgruppen oder 1-Hydroxy-2,2,2-trifluorethylgruppen substituiert ist,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Phenylgruppen, Aminogruppen oder Phthalimidogruppen substituiert ist), eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituiert ist), eine (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe, eine Piperidinogruppe oder eine Aminogruppe (die gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituiert ist).
- X eine Gruppe CO oder SO&sub2;,
- R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe,
- R&sub4; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituiert ist) oder eine Trihalogenmethylgruppe,
- oder R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine (C&sub3;-C&sub7;)- Cycloalkenylgruppe und
- A mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Phenyl-, Naphthyl- oder Pyridylring, wobei jeder Phenyl-, Naphthyl- oder Pyridylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Nitrogruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituiert ist,
- bedeuten,
- deren Isomeren, deren entsprechende quartären Ammoniumsalze des Piperidins sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
- Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc...
- Die quaternären Ammoniumsalze des Piperidins können beispielsweise mit Hilfe von Methyliodid gebildet werden.
- Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt
- entweder ein Amin der Formel (II) verwendet:
- R&sub1;-NH&sub2; (II)
- in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt. welches man mit einem Piperidon der Formel (III) umsetzt:
- zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
- in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man einer Reduktion in Gegenwart eines Metallhydrids unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
- in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man mit einem Anhydrid, Säurechlorid oder Phosgen (gefolgt von einer Reaktion mit einem sekundären Amin) unterwirft) zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
- in der R&sub1;, R&sub2; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besit zen, welche man einer Debenzylierung unterwirft durch katalytische Hydrierung, Wasserstoffübertragung (in Gegenwart von Ammoniumformiat) oder durch Dealkylierung (in Gegenwart von α-Chlorameisensäurechlorethylester) zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
- in der R&sub1;, R&sub2; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man mit einer Verbindung der Formel (VIII) umsetzt:
- in der A, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindung der Formel (I),
- oder ein Piperidin der Formel (IX):
- in der R&sub1;, R&sub2; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit Epoxyethan umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (X):
- in der R&sub1;, R&sub2; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man der Einwirkung von Thionylchlorid unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel (XI):
- in der R&sub1;, R&sub2; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit der Verbindung der Formel (XII) umsetzt:
- in der A, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
- zur Bildung der Verbindung der Formel (I), welche Verbindung der Formel (I):
- - gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden kann,
- - gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt werden kann und
- - gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder ihr quartäres Ammoniumsalz des Piperidins umgewandelt werden kann.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind spezifische Liganden für Neurokinin-Rezeptoren, welche insbesondere besonderes intensive antagonistische Wirkungen gegenüber den Rezeptoren NK&sub1; entfalten. Die Rezeptoren NK&sub1; sind insbesondere beteiligt bei der Regulierung der Schmerztransmission, von durch Erhöhung der Gefäßdurchlässigkeit ausgelösten Ödemen, sekretorischen Phänomenen im tracheo-bronchialen und gastro-intestinalen Bereich, der Sputumbildung, der Atmungssteuerung und des Gefäßtonus sowie der Aktivierung von Zellen, die bei Entzündungszuständen beteiligt sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
- Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele etc...
- Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,1 und 100 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
- Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
- Die in den Herstellungsbeispielen A bis M beschriebenen Verbindungen sind Synthese-Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nützlich sind.
- Die chemischen Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe üblicher spektroskopischer Methoden ermittelt (protonenkernmagnetische Resonanz und Kohlenstoff-13-kernmagnetische Resonanz, Massenspektrum...).
- Man gibt zu 50 mMol 1-Isopropenyl-2(3H)-benzimidazolon in 150 ml Dimethylformamid 200 mMol 1-Brom-2-chlorethan und 55 mMol Kaliumcarbonat. Man rührt das Ganze während 48 Stunden, gießt dann auf eisgekühltes Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Man nimmt dann den Rückstand mit Ether auf, wäscht die Etherphase mit 2 N Kaliumhydroxid und dann mit Wasser, trocknet und dampft ein und erhält das erwartete Produkt.
- Man gibt zu 500 mMol 2-Aminoanilin in 150 ml auf 120ºC erhitztem Xylol 1 ml einer 47%-igen Kaliumhydroxidlösung und dann 530 mMol Acetessigsäuremethylester in Lösung in 20 ml Xylol. Man erhitzt das Ganze und zieht die gebildete Wasser/Methanol-Mischung mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung ab. Dann erhitzt man das Ganze während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf 40ºC gibt man 83 ml 47%-ige Kaliumhydroxidlösung und 55 ml Wasser zu. Man neutralisiert die wäßrige alkalische Phase mit Essigsäure, wobei das erwartete Produkt auskristallisiert. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
- Schmelzpunkt: 120ºC
- Man erhitzt 100 mMol 2-Aminoanilin und 135 mMol 2-Ethoxycarbonylcyclopentanon in 50 ml Xylol während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wobei man das gebildete Wasser und Ethanol mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung abzieht. Nach dem Abkühlen kristallisiert das erwartete Produkt aus, welches abfiltriert, mit Xylol und dann mit Hexan gewaschen und schließlich getrocknet wird.
- Schmelzpunkt: 158-160ºC
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verfahren ausgehend von 2,3-Diaminonaphthalin und Acetessigsäureethylester.
- Schmelzpunkt: 200-203ºC
- Man gibt zu 150 mMol 2-Amino-4,5-dichloranilin in 50 ml bei 120ºC gerührtem Xylol nacheinander 0,3 ml 47%-ige Kaliumhydroxidlösung und 160 mMol Acetessigsäuremethylester in 20 ml Xylol. Man erhitzt das Ganze während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wobei man die gebildete Wasser/Methanol-Mischung mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung abzieht. Nach der Zugabe von 26 ml 47%-iger Kaliumhydroxidlösung und 17 ml Wasser wäscht man die wäßrige Phase mit Xylol, neutralisiert mit Essigsäure, wobei das erwartete Produkt auskristallisiert, welches abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird.
- Schmelzpunkt: 190-195ºC
- Man erhält das erwartete Produkt nach der in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 2-Amino-3methylanilin und Acetessigsäureethylester.
- Schmelzpunkt: 195ºC
- Man gibt zu 100 mMol 2-Amino-3-nitroanilin in 50 ml auf 120ºC erhitztem Xylol 0,3 ml 47%-ige Kaliumhydroxidlösung und dann 115 mMol Acetessigsäuremethylester. Man erhitzt das Ganze während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß und entfernt die gebildete Wasser/Methanol-Mischung mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung. Man gibt dann 18 ml 47%-ige Kaliumhydroxidlösung und 200 ml Wasser zu. Man wäscht die wäßrige Phase mit Xylol, bringt mit 12 N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 6, extrahiert mit Ethylacetat und reinigt das erwartete Produkt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5) als Elutionsmittel.
- Stufe A: 3-Isopropenyl-2-oxo-(3H)-imidazo[5,4-b]pyridin
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verfahren ausgehend von 2,3-Diaminopyridin und Acetessigsäureethylester und nach Trennung der beiden Stellungsisomeren durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethanol- Mischung (98/2) als Elutionsmittel.
- Stufe B: 1-(2-Chlorethyl)-3-isopropenyl-2-oxo-(3H)-imidazo[5,4-b]pyridin
- Man erhält das erwartete Produkt nach der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahrensweise. Die abschließende Extraktion erfolgt mit Ethylacetat.
- Stufe A: 3-(1-Phenylvinyl)-2(3H)-benzimidazolon
- Man erhitzt 100 mMol 2-Aminoanilin und 100 mMol Benzoylessigsäureethylester während 5 Minuten auf 200ºC. Dann gibt man 100 ml Xylol zu der erhaltenen Mischung und zieht die Wasser /Ethanol-Mischung mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung ab. Nach dem Abkühlen kristallisiert das erwartete Produkt aus. Es wird abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet.
- Schmelzpunkt: 168-170ºC
- Stufe B: 1-(2-Chlorethyl)-3-(1-phenylvinyl)-2(3H)-benzimidazolon
- Man gibt zu 50 mMol der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 150 ml Dimethylformamid 100 mMol Kaliumcarbonat und 200 mMol 1- Brom-2-chlorethan. Man erhitzt die Mischung während 24 Stunden auf 90ºC. Nach dem Einengen nimmt man den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit 2 N Kaliumhydroxidlösung und dann mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethanol-Mischung (99 / 1) als Elutionsmittel.
- Stufe A: 3-[1-(Trifluormethyl)-vinyl]-2(3H)-benzimidazolon
- Man erhält das erwartete Produkt nach der in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Aminoanilin und Trifluoracetylessigsäureethylester.
- Schmelzpunkt: 138-140ºC
- Stufe B: 1-(2-Chlorethyl)-3-[1-(trifluormethyl)-vinyl]-2(3H)-benzimidazolon
- Man erhält das erwartete Produkt nach der in dem Herstellungsbeispiel A be schriebenen Verfahren. Man bewirkt die abschließende Extraktion mit Ethylacetat.
- Schmelzpunkt: 158-160ºC
- Stufe A: 3-(sec.-But-1-enyl)-2(3H)-benzimidazolon
- Man erhält das erwartete Produkt nach der in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Aminoanilin und Propionylessigsäuremethylester.
- Stufe B: 1-(2-Chlorethyl)-3-(sec.-but-1-enyl)-2(3H)-benzimidazolon
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren.
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel H beschriebenen Verfahren nach der Trennung der beiden Stellungsisomeren in der Stufe A.
- Stufe A: 3-(sec.-But-2-enyl)-2(3H)-benzimidazolon
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Aminoanilin und 2-Methylacetessigsäureethylester.
- Schmelzpunkt: 95-97ºC
- Stufe B: 1-(2-Chlorethyl)-3-(sec.-but-2-enyl)-2(3H)-benzimidazolon
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren.
- Man erhält die Mischung der Stellungsisomeren nach dem in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Amino-4-trifluormethylanilin und Acetessigsäuremethylester.
- Stufe A: 1-Benzyl-4-[(3,4-dichlorphenyl)-amino]-piperidin
- Man beschickt einen Kolben, der mit einem Kühler und einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüstet ist, mit 190 mMol 1-Benzyl-4-piperidon, 240 mMol 3,4-Dichloranilin, 0,02 g APTS und 200 ml Toluol. Dann erhitzt man das Ganze während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit 500 ml Methanol auf und gibt nach und nach 450 mMol Natriumborhydrid zu. Dann rührt man das Ganze während 2 Stunden und erhält das erwartete Produkt nach dem Einengen durch Abfiltrieren des gebildeten Niederschlags.
- Schmelzpunkt: 95ºC
- Stufe B: 1-Benzyl-4-[N-propionyl-(3,4-dichlorphenyl)-amino]-piperidin
- Man gibt 12 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 32 mMol Propionsäureanhydrid zu 60 ml wasserfreiem Xylol. Dann erhitzt man das Ganze während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen behandelt man die Lösung mit einer wäßrigen Ammoniaklösung (0,5 N). Anschließend wäscht man die organische Phase bis zur Neutralisation mit Wasser, trocknet, dampft ein und erhält das erwartete Produkt.
- Stufe C: 4-[N-Propionyl-(3,4-dichlorphenyl)-amino]-piperidin
- Man debenzyliert 4,2 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 25 ml Dichlormethan in Gegenwart von 4,6 mMol α-Chlorethylchlorformiat nach dem in J. O. C.. 49 (1984), 2081-2082 beschriebenen Verfahren.
- Stufe D: 1-{2-[4-(N-Propionyl-(3,4-dichlorphenyl)-amino)-piperidino]-ethyl}-3- isopropenyl-2(3H)-benzimidazolon
- Man gibt 4 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 4 mMol der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung in Gegenwart von 4,4 mMol Kaliumcarbonat zu 30 ml Dimethylformamid. Dann rührt man das Ganze während 18 Stunden bei 100ºC. Nach dem Abkühlen und dem Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit einer Dichlormethan/Wasser-Mischung auf, wäscht die organische Phase bis zur Neutralität, trocknet und dampft ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethanol-Mischung (95/5) als Elutionsmittel.
- Schmelzpunkt: 156ºC Mikroelementaranalyse:
- Stufe A: 1-(2-Hydroxyethyl)-4-(N-propionylanilino)-piperidin
- Man gibt zu 100 mMol 4-(N-Propionylanilino)-piperidin in Lösung in 100 ml auf 15ºC abgekühltem wasserfreiem Methanol langsam eine auf 15ºC abgekühlte Lösung, die 100 mMol Ethylenoxid in Toluol enthält. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur und Entfernung des gebildeten Azeotrops durch Destillation erhält man das erwartete Produkt nach dem Eindampfen zur Trockne.
- Stufe B: 1-(2-Chlorethyl)-4-(N-propionylanilino)-piperidin
- Man gibt zu 100 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 200 ml Toluol 125 mMol Thionylchlorid in Lösung in 30 ml Toluol. Dann erhitzt man das Ganze während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Toluol und dann mit Ether, trocknet und erhält das erwartete Produkt.
- Stufe C: 1-{2-[4-(N-Propionylanilino)-piperidino]-ethyl}-3-isopropenyl-2(3H)- benzimidazolon
- Man erhitzt 7 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 7 mMol der in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verbindung und 2,1 g Kaliumcarbonat in 60 ml Dimethylformamid während 20 Stunden auf 85ºC. Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit Ethylacetat auf und wäscht mit Wasser. Nach dem Eindampfen der organischen Phase erhält man das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (50/50) als Elutionsmittel.
- Schmelzpunkt: 136ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-(N-Propionylanilino)-piperidins in der Stufe A durch 4-(N-Butyrylanilino)-piperidin. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in der Stufe C des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Produkts. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel D beschriebenen Produkts in der Stufe C.
- Schmelzpunkt: 173-175ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Produkts in der Stufe C. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel F beschriebenen Produkts in der Stufe C. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Produkts in der Stufe C.
- Massenspektrum: FAB-[M+H]&spplus;: m/z = 478
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-Methoxyanilin in der Stufe A. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Methylanilin in der Stufe A.
- Schmelzpunkt: 110ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Chloranilin in der Stufe A.
- Schmelzpunkt: 128ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-Chloranilin in der Stufe A.
- Schmelzpunkt: 128ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Ver fahren unter Verwendung von 2-Naphthylamin in der Stufe A.
- Schmelzpunkt: 118-120ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Fluoranilin in der Stufe A. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-(1-Hydroxy-2,2,2-trifluorethyl)-anilin in der Stufe A. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel H beschriebenen Produkts in der Stufe D.
- Massenspektrum: chemische Ionisation/NH&sub3;: [M+H]&spplus;: m/z = 503
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-[N-Propionyl-(3,4-dichlorphenyl)-amino]-piperidin in der Stufe A und des in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Produkts in der Stufe C.
- Schmelzpunkt: 155-157ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-[N-Propionyl-(3,4-dichlorphenyl)-amino]-piperidin in der Stufe A und des in dem Herstellungsbeispiel D beschriebenen Produkts in der Stufe C.
- Schmelzpunkt: 185-190ºC Mikroelementaranalyse:
- Stufe A: 1-Benzyl-4-[N-(piperidinocarbonyl)-anilino]-piperidin
- Man gibt zu 200 mMol einer auf 10ºC abgekühlten 20%-igen Lösung von Phosgen langsam 60 mMol 1-Benzyl-4-anilinopiperidin in 50 ml Toluol. Dann rührt man das Ganze während 30 Minuten und erhitzt schließlich während 2 Stunden auf 80ºC. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Toluol und dann mit Isopropyloxid. Man gibt zu 58 mMol Piperidin in 150 ml Toluol 52 mMol des in der obigen Weise erhaltenen Niederschlags und erhitzt die Mischung auf 80ºC. Nach dem Abkühlen gießt man das Ganze auf 200 ml Wasser, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, dampft ein und erhält das erwartete Produkt, welches kristallisiert.
- Schmelzpunkt: 118-119ºC
- Stufe B: 4-[N-(Piperidinocarbonyl)-anilino]-piperidin
- Man gibt zu 50 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 200 ml Methanol 100 mMol Ammoniumformiat und 1,8 g Palladium/Kohle. Man erhitzt das Ganze während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Man nimmt den Rückstand dann mit 150 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure auf, wäscht die wäßrige organische Phase mit Ether, stellt mit Natriumhydroxidlösung alkalisch, extrahiert mit Ether, wäscht die Etherphase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, filtriert, dampft ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
- Schmelzpunkt: 125ºC
- Stufe C: 1-{2-[4-[N-(Piperidinocarbonyl)-anilino]-piperidino]-ethyl}-3-isopropenyl-2(3H)-benzimidazolon
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
- Stufe A: Diese Stufe ist identisch mit der Stufe A des Beispiels 1.
- Stufe B: 1-Benzyl-4-[N-methoxyacetyl-(3,4-dichlorphenyl)-amino]-piperidin
- Man gibt zu 12 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 1-Benzyl-4- [(3,4-dichlorphenyl)-amino]-piperidins in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) 12 mMol Methoxyacetylchlorid. Man erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen erhält man das erwartete Produkt durch Abfiltrieren des Niederschlags, der mit THF gewaschen und getrocknet wird.
- Stufe C: 4-[N-Methoxyacetyl-(3,4-dichlorphenyl)-amino]-piperidin
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe C des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren.
- Stufe D: 1-{2-[4-(N-Methoxyacetyl-(3,4-dichlorphenyl)-amino)-piperidino]-ethyl}- 3-isopropenyl-2(3H)-benzimidazolon
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Anilin in der Stufe A und des in dem Herstellungsbeispiel I beschriebenen Produkts in der Stufe D. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel J beschriebenen Produkts in der Stufe D.
- Massenspektrum: chemische Ionisierung (NH&sub3;): [M+H]&spplus;: m/z = 555
- Man erhält das erwartete Produkt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von 3-Chlor-4-methylanilin in der Stufe A.
- Schmelzpunkt: 138-140ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,4-Dimethylanilin in der Stufe A und durch eine katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium/Kohlenstoff als Katalysator in der Stufe C.
- Schmelzpunkt: 138ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,4-Difluoranilin in der Stufe A.
- Schmelzpunkt: 166ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Ver fahren unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel K beschriebenen Produkts in der Stufe D.
- Schmelzpunkt: 131ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Essigsäureanhydrid in der Stufe B.
- Schmelzpunkt: 174ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel L beschriebenen Produkts in der Stufe D. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel M beschriebenen Produkts in der Stufe D.
- Massenspektrum: chemische Ionisation (NH&sub3;): [M+H]&spplus;: m/z = 516
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,4-Dimethoxyanilin in der Stufe A.
- Schmelzpunkt: 145ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Aminopyridin in der Stufe A.
- Schmelzpunkt: 106ºC Mikroelementaranalyse: BEISPIEL 32: 1-{2-[4-(N-Propionyl-(3,4-dichlorphenyl)-amino)-piperidino]-ethyl}- 3-isopropenyl-7-trifluormethyl-2(3H)-benzimidazolon Mikroelementaranalyse:
- und
- Man erhält die Mischung dieser Verbindungen nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel N beschriebenen Produkts in der Stufe C.
- Die beiden Verbindungen werden dann säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethanol-Mischung (98/2) als Elutionsmittel getrennt.
- Die Stellung der Trifluormethylgruppen wurde durch protonenkernmagnetische Resonanz bestimmt.
- Beispiel 33: Anwesenheit eines Singuletts am Phenylkern bei 7,25 ppm.
- Beispiel 34: Anwesenheit eines Singuletts am Phenylkern bei 7,60 ppm.
- Man rührt 424 mMol der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung und 500 mMol Methyliodid während 5 Tagen in 25 ml Aceton. Man erhält das erwartete Produkt durch Abfiltrieren des Niederschlags, dessen Auflösen in Wasser und Gefriertrocknung.
- Massenspektrum: FAB: [M-I]&spplus;: m/z = 515
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 2. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von 3,4-Dichloranilin in der Stufe A und des in dem Herstellungsbeispiel I beschriebenen Produkts in der Stufe D. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Produkts in der Stufe C.
- Schmelzpunkt: 144-145ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte.
- Schmelzpunkt: 120-122ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte.
- Schmelzpunkt: 158ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte.
- Schmelzpunkt: 148ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte.
- Schmelzpunkt: 150-152ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte.
- Schmelzpunkt: 130-132ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte. Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte.
- Schmelzpunkt: 170ºC Mikroelementaranalyse:
- Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte.
- Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzung der Verbindung des Beispiels 48 mit Hydrazin.
- Schmelzpunkt: 162ºC
- Massenspektrum: FAB: [M+H]&spplus;: m/z = 502
- Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in Beispiel37 beschriebenen Verbindung mit Hydrazin.
- Schmelzpunkt: 134ºC Mikroelementaranalyse:
- Die Affinität für die Human-Rezeptoren NK&sub1; und NK&sub2; wurde an menschlichen Lymphoblasten IM-9, welche spezifisch den Rezeptor NK&sub1; exprimieren, wie es von D. G. PAYAN et coll. (J. Biol. Chem. 261 (1986), 14321-14329) beschrieben worden ist, und an CHO-K1-Zellen, die mit dem Rezeptor NK&sub2; nach dem Kit "CellPhect Transfection" (Pharmacia) transfektiert worden sind, untersucht.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete spezifische Affinität für die Rezeptoren NK&sub1;. In der Tat liegen die Ki-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen 0,7 und 11 nM, während die für die Rezeptoren NK&sub2; beobachteten bei den schwächsten Verbindungen im Bereich von uMol liegen.
- Zur Bewertung der funktionellen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Neurokinin-Antagonisten wurden drei Präparate von isolierten glatten Muskeln verwendet: die Vena cava des Kaninchens (VCL), die Lungenarterie des Kaninchens ohne Endothelium (APL) und die Pfortenvene der Ratte (VPR), deren Kontraktionsantworten über die Rezeptoren NK&sub1;, NK&sub2; und NK&sub3; vermittelt werden, wie es von D. JUKIC et coll. (Life Sci. 49 (1991), 1463-1469) angegeben worden ist. Die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird als pA&sub2; angegeben, wie es von O. ARUNLAKSHANA und H. O. SCHILD (Brit. J. Pharmacol. 14 (1959), 48-58) beschrieben worden ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke antagonistische Wirkung gegenüber den Rezeptoren NK&sub1; (pA&sub2; zwischen 8,25 und 9,30) mit einer geringen Wirkung für die Rezeptoren NK&sub2; und NK&sub3; (pA&sub2; zwischen 5,00 und 6,75).
- Wegen der Beteiligung der Substanz P an der nozizeptiven Transmission im Bereich des Rückenmarks (M. OTSUKA und S. KONISHI, TINS, 6 (1983), 317-320) und insbesondere nach der thermischen Stimulierung (A. W. DUGGAN et coll., Brain Research 403 (1987), 345-349) wurde die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo an der Maus mit dem thermischen Hyperalgesie-Test, der zunächst von N. B. EDDY et coll. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 107 (1953), 385-393) beschrieben worden ist, untersucht. Dieser Test wurde zuvor zum Nachweis der anti-nozizeptiven Wirkung von Substanzen, die Antagonisten der Substanz P mit einer Peptidnatur (M. P. PIERCEY et coll., Brain Research 385 (1986), 74-85) und mit nicht-peptidischer Natur (A. LECCI et coll. Neuroscience Letters 129 (1991), 299-302) angewandt. Die experimentelle Methode beruht auf der Messung der Reaktionszeit auf die Wärme, bestimmt durch das Lecken der Vorderpfoten bei der Maus (CD1 männlich, Ch. River, 25-30 g), die auf eine auf 55ºC erhitzte Metallplatte gesetzt wird. Die Tiere werden auf intravenösem Wege mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zu unterschiedlichen Zeiten vor dem Aufbringen auf die Heizplatte behandelt. Man vergleicht den Mittelwert der Reaktionszeit für jede behandelte Gruppe (12 Mäuse pro Gruppe) mit dem Mittelwert der entsprechenden Kontrollgruppe. Die Ergebnisse sind als ED&sub5;&sub0;-Werte angegeben, was der Dosis entspricht, die die Reaktionszeit um 50% verlängert. Während die auf intraspinalem Wege verabreichte Substanz P die Reaktion des Tieres beschleunigt, verlangsamen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Reaktionszeit nach der intravenösen Injektion. Beispielsweise übt die Verbindung des Beispiels 1 eine starke maximale Wirkung 10 Minuten nach der Verabreichung auf intravenösem Wege aus mit einer ED&sub5;&sub0; von 0,79 ug/kg.
- Die Wirkung der Verbindungen auf die durch intravenöse Injektion der Substanz P (1 mg/kg) am Meerschweinchen verursachte Plasma-Extravasation wurde im Bereich der Blase nach der von C. GARRET et coll. (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 88 (1991), 10208-20212) beschriebenen Methode an der Ratte untersucht. Es wurde die Ansammlung des auf intravenösem Wege injizierten Evans-Blau und der Substanz P 10 Minuten vor dem Töten der Tiere quantitativ untersucht durch Spektrophotometrie nach der Extraktion des Farbstoffs mit Aceton. Die inhibierende Wirkung der auf intravenösem Wege 5 Minuten vor der Substanz P verabreichten Ver bindungen wurde als Prozentsatz der Inhibierung im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (8 Tiere pro Gruppe) angegeben. Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 1 eine sehr gute Wirkung mit einem ED&sub5;&sub0;-Wert von 0,16 mg/kg.
- Die Untersuchung erfolgt an männlichen Hartley-Meerschweinchen (Charles River) mit einem mittleren Gewicht von 300 bis 400 g. Die Untersuchung erfolgt an betäubten (Ethylcarbamat, 1,5 g/kg) und curarisierten (Flaxedil 0,2 mg/kg i. v.) Tieren, die mit einer Frequenz von 60 pro Minute und einem Strömungsvolumen von 10 ml/kg künstlich beatmet werden. Die Tiere werden mit Pyrilamin (1 mg/kg i. v.), Propanolol (1 mg/kg i.v.) vorbehandelt. Das Kriterium der Bewertung der Bronchokonstriktion ist die Erhöhung des durch die Injektion der Substanz P auf intravenösem Wege in einer Dosis von 2 nm/kg verursachten Erhöhung des Tracheaaufblähdrucks (PIT), wobei jedes Tier seine eigene Kontrolle darstellt. Die Injektion des untersuchten Produkts erfolgt bezogen auf den Zeitpunkt T0 der Injektion des Produkts. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der Inhibierung der durch die Substanz P induzierten Bronchokonstriktion ausgedrückt, wobei dieser Prozentsatz mit Hilfe der folgenden Formel berechnet wird:
- (Δ PIT vor dem Produkt - Δ PIT nach dem Produkt) / Δ PIT vor dem Produkt (ausgedrückt als Prozentsatz).
- Bei diesem Test zeigt die Verbindung des Beispiels 9 eine inhibierende Dosis 50 bei einer Dosis von 0,1 mg/kg i. v.
- Verbindung von Beispiel 1 2 g
- Hydroxypropylcellulose 2 g
- Getreidestärke 10 g
- Lactose 100 g
- Magnesiumstearat 3 g
- Talkum 3 g
Claims (11)
1. Verbindung der Formel (I):
in der:
R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine
Naphthylgruppe, eine Pyridylgruppe oder eine Thienylgruppe, wobei jede
Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe gegebenenfalls durch ein oder
mehrere Halogenatome oder Hydroxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-&sub6;)-Alkylgruppen,
Trihalogenmethylgruppen oder 1-Hydroxy-2,2,2-trifluorethylgruppen substituiert
ist,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe
(die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Phenylgruppen, Aminogruppen oder
Phthalimidogruppen substituiert ist), eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder
mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen,
Hydroxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituiert ist), eine
(C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe, eine Piperidinogruppe oder eine Aminogruppe (die gegebenenfalls
durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen
substituiert ist),
X eine Gruppe CO oder SO&sub2;,
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe,
R&sub4; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (die
gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere
geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen
substituiert ist) oder eine Trihalogenmethylgruppe,
oder R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine (C&sub3;-C&sub7;)-
Cycloalkenylgruppe und
A mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Phenyl-, Naphthyl-
oder Pyridylring, wobei jeder Phenyl-, Naphthyl- oder Pyridylring gegebenenfalls
durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere geradkettige oder
verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Nitrogruppen oder
Trihalogenmethylgruppen substituiert ist,
bedeuten,
deren Isomeren, deren entsprechende quartären Ammoniumsalze des Piperidins
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der X eine CO-Gruppe
bedeutet.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom
bedeutet.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub4; eine geradkettige oder
verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeutet.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der A einen gegebenenfalls
durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere geradkettige oder
verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Nitrogruppen oder
Trihalogenmethylgruppen substituierten Phenylring bedeutet.
6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-{2-[4-(N-Propionyl-
(3,4-dichlorphenyl)-amino)-piperidino]-ethyl}-3-isopropenyl-2(3H)-benzimidazolon.
7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich
1-{2-[4-(N-Methoxyacetyl-(3,4-dichlorphenyl)-amino)-piperidino]-ethyl}-3-isopropenyl-2(3H)-benzimidazolon.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Amin der Formel (II)
verwendet:
R&sub1;-NH&sub2; (II)
in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
welches man mit einem Piperidon der Formel (III) umsetzt:
zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man einer Reduktion in Gegenwart eines Metallhydrids unterwirft zur
Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man mit einem Anhydrid, Säurechlorid oder Phosgen (gefolgt von einer
Reaktion mit einem sekundären Amin) unterwirft) zur Bildung der Verbindung
der Formel (VI):
in der R&sub1;, R&sub2; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man einer Debenzylierung unterwirft durch katalytische Hydrierung,
Wasserstoffübertragung (in Gegenwart von Ammoniumformiat) oder durch
Dealkylierung (in Gegenwart von α-Chlorameisensäurechlorethylester)
zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
in der R&sub1;, R&sub2; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzt, welche man mit einer Verbindung der Formel (VIII) umsetzt:
in der A, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I),
welche Verbindung der Formel (I) man:
- gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigen kann,
- gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren
auftrenen kann und
- welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure oder das quaternäre Ammoniumsalz des Piperidins
umwandeln kann.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Piperidin der Formel
(IX) verwendet:
in der R&sub1;, R&sub2; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man mit Epoxyethan umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (X):
in der R&sub1;, R&sub2; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man der Einwirkung von Thionylchlorid unterzieht zur Bildung der
Verbindung der Formel (XI):
in der R&sub1;, R&sub2; und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
welche man mit der Verbindung der Formel (XII) umsetzt:
in der A, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I), welche Verbindung der Formel (I):
- gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden
kann,
- gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren
aufgetrennt werden kann und
- gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Säure oder ihr quartäres Ammoniumsalz des Piperidins umgewandelt werden
kann.
10. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 allein oder in Kombination mit einem
oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren
Trägermaterialien oder Bindemitteln.
11. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 10 enthaltend mindestens
einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 7 geeignet als Antagonisten der
NK&sub1;-Rezeptoren bei der Behandlung von Schmerzen, Entzündungen, Magen-Darm-
Störungen oder Harnwegstörungen, Asthma, Allergien, Migräne und Erkrankungen
des Zentralnervensystems.
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