DE60035039T2 - Renin-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Piperidinderivate der allgemeinen Formel I,
    Figure 00010001
    wobei
    R1
    • a) -(CH2)k-N(R3,R4) ist und wobei k die Bedeutung 2, 3 oder 4 hat;
    • b) -(CH2)k-O-R3 ist, wobei k die Bedeutung 2, 3 oder 4 hat;
    • c) -(CH2)m-R5 ist, wobei m die Bedeutung 1 oder 2 hat; oder
    • d) -(CH2)l-R6 ist, wobei l die Bedeutung 1, 2 oder 3 hat;

    R2 Niedercycloalkylalkyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Phenyl oder Benzyl ist, wobei die Phenyl- oder Benzylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit 1 bis 3 Halogenatomen, Cyano, C1-C3-Alkoxy oder Nitro substituiert sind, und Niedercycloalkylalkyl einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit einem einwertigen carbocyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet;
    R3 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist;
    R4 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C1-C3-Alkylaminosulfonyl, C1-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3-Alkylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Trifluormethylsulfonyl oder Aminocarbonyl ist;
    R5 C1-C3-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C3-Alkylaminocarbonyl, Di-C1-C3-alkylaminocarbonyl oder Cyano ist;
    R6 Imidazolyl oder Triazolyl ist, mit der Maßgabe, dass 1 die Bedeutung 2 oder 3 hat, wenn der Imidazolyl- oder Triazolylrest über eine C-N-Bindung gebunden ist;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff umfassen.
  • Die Piperidinderivate der vorliegenden Erfindung weisen eine Inhibitorwirkung für das natürliche Enzym Renin auf. Demgemäß können sie zur Behandlung von Störungen, die mit Restenose, Glaukom, Herzinfarkt, Bluthochdruck und Endorgan-Schäden, wie z. B. Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz, in Verbindung stehen, verwendet werden. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung von Erkrankungen, die mit Restenose, Glaukom, Herzinfarkt, Bluthochdruck und Endorgan-Schäden, wie z. B. Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz, in Verbindung stehen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) an einen Menschen oder ein Tier umfasst. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von solchen Verbindungen bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Störungen, die mit Restenose, Glaukom, Herzinfarkt, Bluthochdruck und Endorgan-Schäden, wie z. B. Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz, in Verbindung stehen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • WO 97/09311 offenbart Piperidinderivate mit einer ähnlichen Struktur. Diese Tetrahydro chinolinverbindungen zeigen jedoch nur geringe in vitro-Wirksamkeiten.
  • Wenn nicht anders angegeben, werden die nachstehenden Definitionen gegeben, um die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Begriffe, die hier zur Beschreibung der Erfindung verwendet werden, zu veranschaulichen und zu definieren.
  • In dieser Beschreibung wird der Begriff „nieder" verwendet, um einen Rest zu bezeichnen, der aus einem bis sieben, vorzugsweise aus einem bis vier, Kohlenstoffatom(en) besteht.
  • Der Begriff „Alkyl" bezeichnet einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis zwanzig Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit einem bis sechzehn Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Niederalkyl" bezeichnet einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen Alkylrest mit einem bis sieben Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit einem bis vier Kohlenstoffatomen. Beispiele für diesen Begriff sind Reste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, tert-Butyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bezeichnet einen einwertigen carbocyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Cycloalkylalkyl" bezeichnet einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenstoffrest mit 1 bis 5, vorzugsweise mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen und einem einwertigen carbocyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind.
  • Der Begriff „Alkoxy" bezeichnet den Rest R'-O-, wobei R' ein Alkylrest ist.
  • Der Begriff „Alkylsulfonyl" bezeichnet den Rest -SO2-R', wobei R' ein Niederalkylrest ist.
  • Der Begriff „Aminosulfonyl" bezeichnet den Rest NH2-SO2-.
  • Der Begriff „Alkylaminosulfonyl" bezeichnet den Rest R'-NH-SO2-, wobei R' ein Alkylrest ist.
  • Der Begriff „Alkylaminocarbonyl" bezeichnet den Rest R'-NH-C(O)-, wobei R' ein Alkylrest ist.
  • Der Begriff „Alkylcarbonyl" bezeichnet den Rest R'-C(O)-, wobei R' ein Alkylrest ist.
  • Der Begriff „Aminocarbonyl" bezeichnet den Rest H2N-C(O)-.
  • Der Begriff „Alkoxycarbonyl" bezeichnet den Rest R'-C(O)-, wobei R' ein Alkoxyrest ist.
  • Der Begriff „Dialkylaminocarbonyl" bezeichnet den Rest R'R'N-C(O)-, wobei R' und R" Alkylreste sind.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" umfasst Salze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salzsaure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, die für lebende Organismen nicht-toxisch sind.
  • In ausführlicher Darstellung betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I),
    Figure 00040001
    wobei
    R1
    • a) -(CH2)k-N(R3,R4) ist und wobei k die Bedeutung 2, 3 oder 4 hat;
    • b) -(CH2)k-O-R3 ist, wobei k die Bedeutung 2, 3 oder 4 hat;
    • c) -(CH2)m-R5 ist, wobei m die Bedeutung 1 oder 2 hat; oder
    • d) -(CH2)1-R6 ist, wobei 1 die Bedeutung 1, 2 oder 3 hat;

    R2 Niedercycloalkylalkyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Phenyl oder Benzyl ist, wobei die Phenyl- oder Benzylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit 1 bis 3 Halogenatomen, Cyano, C1-C3-Alkoxy oder Nitro substituiert sind, und Niedercycloalkylalkyl einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit einem einwertigen carbocyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet;
    R3 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist;
    R4 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C1-C3-Alkylaminosulfonyl, C1-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3-Alkylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Trifluormethylsulfonyl oder Aminocarbonyl ist;
    R5 C1-C3-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C3-Alkylaminocarbonyl, Di-C1-C3-alkylaminocarbonyl oder Cyano ist;
    R6 Imidazolyl oder Triazolyl ist, mit der Maßgabe, dass 1 die Bedeutung 2 oder 3 hat, wenn der Imidazolyl- oder Triazolylrest über eine C-N-Bindung gebunden ist;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können in der Form von optisch reinen Enantiomeren oder als Racemate vorliegen, wobei die relative Konfiguration der beiden Substituenten des Piperidinrings wie in Formel (I) gezeigt trans sein muss. Die Erfindung umfasst alle diese Formen.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der vorstehenden Formel (I), wobei R1 -(CH2)k-N(R3,R4) ist, vorzugsweise -(CH2)2-N(R3,R4). Stärker bevorzugt ist R1 Ethylacetamid. Der bei diesen Typen bevorzugte Rest R3 ist Wasserstoff.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1-(CH2)k-O-R3, wobei k die Bedeutung 2, 3 oder 4 hat, und stärker bevorzugt sind Verbindungen, wobei R1 -(CH2)2-O-R3 oder -(CH2)3-O-R3 ist, noch stärker bevorzugt -(CH2)3-O-R3, wie z. B. Verbindungen, wobei R1 Methoxypropyl oder Hydroxypropyl ist. Der bei diesen Typen bevorzugte Rest R3 ist Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl, stärker bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
  • Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, wobei R2 Benzyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest, unabhängig ausgewählt aus 1 bis 3 Halogenatomen, Cyano, C1-C3-Alkoxy und Nitro, und vorzugsweise R2 Benzyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest, unabhängig ausgewählt aus 1 bis 3 C1-C3-Alkoxyresten, beispielsweise Methoxy, stärker bevorzugt substituiert mit einem C1-C3-Alkoxyrest beispielsweise einer Methoxygruppe. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der vorstehend genannte Substituent, beispielsweise eine Methoxygruppe, in der ortho-Position bezogen auf den Substituenten angeordnet, der die Verknüpfung mit der Phenylpiperidingruppe der Verbindungen der Formel (I) bereitstellt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R2 Benzyl, das mit 1 bis 3 C1-C3-Alkoxyresten und 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist. Vorzugsweise ist die Benzylgruppe mit einem C1-C3-Alkoxyrest und 1 bis 3 Halogenatomen substituiert. Bei einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist der Alkoxyrest eine Methoxygruppe, die in der ortho-Position bezogen auf den Substituenten angeordnet ist, der die Verknüpfung mit der Phenylpiperidingruppe der Verbindungen der Formel (I) bereitstellt, und ist das Halogen Fluor.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R4 C1-C3-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C1-C3-Alkylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Trifluormethylsulfonyl, Aminocarbonyl oder C1-C3-Alkylcarbonyl, stärker bevorzugt Methansulfonyl, Aminosulfonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Trifluormethansulfonyl oder Aminocarbonyl, noch stärker bevorzugt C1-C3-Alkylcarbonyl, am stärksten bevorzugt Acetyl.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R5 Cyano oder Aminocarbonyl, und ist R6 Imidazolyl.
  • Die Erfindung offenbart insbesondere Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, ausgewählt aus
    • 1. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid;
    • 2. (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]essigsäureethylester;
    • 3. (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]acetamid;
    • 4. (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propan-1-ol;.
    • 5. (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethanol;
    • 6. (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]essigsäuremethylester;
    • 7. (3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propionsäuremethylester;
    • 8. (3R,4R)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propyl]methylamin;
    • 9. (3R,4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]methylamin;
    • 10. (3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propylamin;
    • 11. (3R,4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propyl]acetamid;
    • 12. (3R,4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]butylamin;
    • 13. (3R,4R)-1-(2-Imidazol-1-ylethyl)-7-(4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • 14. (3R,4R)-7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-1-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • 15. (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethylamin;
    • 16. (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]acetonitril;
    • 17. (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-1-(2-methoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • 18. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]methansulfonamid;
    • 19. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]sulfamid;
    • 20. (3R,4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]dimethylamin;
    • 21. (3R,4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]harnstoff;
    • 22. (3R,4R)-2,2,2-Trifluor-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid,
    • 23. (3R,4R)-7-[4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-1-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; und
    • 24. (3R,4R)-1-(3-Methoxypropyl)-7-[4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.;
    und pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung ist (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen sind (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propan-1-ol und (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-1-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wie vorstehend definierte Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können außerdem eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die gegen Restenose, Glaukom, Herzinfarkt, Bluthochdruck und Endorgan-Schäden, wie z. B. Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz, wirksam sind. Beispiele dieser zusätzlichen Verbindungen sind Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, wie Z. B. Captopril, Lisinopril, Enalapril und Cilazapril; Angiotensin-(I)-Rezeptor-Antagonisten, wie z. B. Lorsartan und Valsartan; Diuretika, wie z. B. Hydrochlorothiazid, Mefrusid und Furosemid; Endothelinrezeptor-Antagonisten, wie z. B. Bosentan; Inhibitoren des Endothelin-umwandelnden Enzyms oder Inhibitoren der neutralen Endopeptidase; Calciumkanal-Blocker (Antagonisten), wie Z. B. Nifedipin, Verapamil und Diltiazem; Nitrate, wie z. B. Glyceroltrinitrate (Nitroglycerin) und Isosorbiddinitrate; β-Rezeptor-Blocker, wie z. B. Carvedilol, Alprenolol und Propranolol; α-1-Adrenozeptor-Antagonisten, wie Z. B. Prazosin und Terazosin; und Reserpin.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer wie vorstehend definierten Verbindung bei der Herstellung von Medikamenten, die eine wie vorstehend definierte Verbindung umfassen, zur Behandlung oder Prophylaxe von Restenose, Glaukom, Herzinfarkt, Bluthochdruck und Endorgan-Schäden, wie z. B. Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Störungen, bei denen Renin eine wesentliche pathologische Rolle spielt, insbesondere Restenose, Glaukom, Herzinfarkt, Bluthochdruck und Endorgan-Schäden, wie Z. B. Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wie vorstehend definierten Verbindung an einen Menschen oder ein Tier umfasst.
  • Die vorstehend definierten Verbindungen können durch Abspalten der Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden,
    Figure 00100001
    wobei P1 eine Schutzgruppe darstellt und die anderen Symbole die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
  • Das Abspalten einer Schutzgruppe P1 kann auf eine an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Beispiele von Schutzgruppen P1 sind gewöhnliche Amino-schützende Gruppen, wie z. B. tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Alkylsilylalkyloxycarbonyl, wie z. B. 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, und Trichlorethoxycarbonyl.
  • Das Abspalten dieser Schutzgruppen kann durch saure oder basische Hydrolyse, durch reduzierende Verfahren oder mit Hilfe von Lewis-Säuren oder Fluoridsalzen durchgeführt werden. Für die saure Hydrolyse wird vorteilhaft eine Lösung einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie z. B. Methanol oder Ethanol, Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Z. B. Methylenchlorid, und dergleichen. Für die basische Hydrolyse können Alkalimetallhydroxide und Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, organische Amine, wie z. B. Piperidin, und dergleichen verwendet werden. Als Solubilisierungsmittel können inerte organische Lösungsmittel, wie sie vorstehend für die saure Hydrolyse angegeben worden sind, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur bei der sauren und der basischen Hydrolyse kann im Bereich von 0 °C bis zu der Rückflusstemperatur variiert werden, wobei die Umsetzung vorzugsweise zwischen etwa 0 °C und Raumtemperatur durchgeführt wird. Die tert-Butoxycarbonylgruppe wird günstig mit Salzsäure, Hydrogenchlorid, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure in Gegenwart oder bei Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels abgespaltet. Die tert-Butoxycarbonylgruppe kann auch mit Hilfe von wasserfreiem Zinkbromid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Methylenchlorid, abgespaltet werden. Das Abspalten der Trichlorethoxycarbonylgruppe kann vorteilhaft reduzierend mit Zink in Eisessig durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0 °C bis 40 °C liegen, wobei die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt wird. Das Abspalten der 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonylgruppe kann mit Hilfe von Fluoridionen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise mit Hilfe von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa 0 °C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (II) können gemäß folgendem Schema hergestellt werden: Schema 1
    Figure 00120001
  • Verbindungen der Formel 1 sind in WO 97/09311 beschrieben worden und können als Ausgangsmaterial bei der Herstellung von Verbindungen der Formel 2 verwendet werden. Das Verknüpfen mit dem Rest -(CH2)3-O-R2/P2 kann durch Umsetzen mit einem Derivat des einzuführenden Rests, das eine geeignete Abgangsgruppe trägt, selektiv durchgeführt werden, obwohl der gewünschte Rest auch schrittweise aufgebaut werden kann oder geeignet geschützte funktionelle Gruppen (P2) umfassen kann, die weitere strukturelle Modifikationen in einer späteren Stufe der Synthese ermöglichen. Als Alkylierungsmittel werden Chloride, Bromide, Iodide, Tosylate und Mesylate in Betracht gezogen. Das selektive Verknüpfen mit dem phenolischen Alkohol wird durch an sich bekannte Alkylierungsverfahren in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methylethylketon oder Pyridin, bei Temperaturen zwischen 0 °C und 140 °C durchgeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formeln 3 und 4 können aus 2 durch Alkylieren mit einem geeigneten Chinolin- oder Tetrahydrochinolinderivat, das an der Position 7 eine mit einer Abgangsgruppe, wie z. B. einer Bromid-, Chlorid-, Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe, funktionalisierte Methylengruppe trägt, erhalten werden. Das Alkylieren des sekundären Alkohols wird mit an sich bekannten Verfahren durchgeführt, beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. in Ether-Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder in N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Alkoholat-bildenden Base, wie z. B. Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid, bei Temperaturen zwischen 0 °C und 40 °C. Als Alkylierungsmittel kann ein geeignetes Chinolin- oder Tetrahydrochinolinderivat, das an der Position 7 eine mit einer Abgangsgruppe, wie z. B. einer Bromid-, Chlorid-, Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe, funktionalisierte Methylengruppe trägt, verwendet werden. Als geeignetes Chinolinderivat kann vorzugsweise 7-Brommethylchinolinhydrobromid [J. Am. Chem. Soc. 77, 1054 (1955)] verwendet werden. Bei Tetrahydrochinolinderivaten als Alkylierungsmittel kann der Stickstoff mit einer Schutzgruppe oder einem Substituenten, der letztendlich gewünscht oder als Intermediat geeignet ist, substituiert sein.
  • Chinolinderivate der allgemeinen Formel 3 können unter Verwendung von Natriumborhydrid in Gegenwart eines Nickel(II)- oder eines Cobalt(II)-salzes in einer alkoholischen Lösung, beispielsweise in Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 0 °C und 40 °C zu Tetrahydrochinolinderivaten der allgemeinen Formel 4 reduziert werden.
  • Falls der eingeführte 4'-Substituent eine Schutzgruppe P2 umfasst und nicht den letztendlich gewünschten Substituenten darstellt, kann die Schutzgruppe, beispielsweise eine Tetrahydropyranylgruppe, nach dem Einführen der Chinolinylmethyl-Einheit entfernt werden. Der primäre Alkohol ohne Schutzgruppe kann anschließend zu einem Tosylat, einem Mesylat oder einem geeigneten Halogenid umgewandelt und mit einem Alkoholat wie Cyclopropylmethanolat oder Trifluorethanolat in einem Ether-Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, oder in N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid umgesetzt werden, um den gewünschten 4'-Substituenten zu ergeben.
  • Das N-Alkylieren der Tetrahydrochinolin-Einheit von Verbindungen der allgemeinen Formel 4 kann mit einem Alkylierungsmittel wie einem Halogen-, Tosyloxy- oder Mesyloxyalkanol oder -alkylether, einem Halogenessigsäureester, einem Halogenessigsäureamid, einem Halogenacetonitril, einem Halogenpropionsäureester oder einem Halogen-N-alkylamid in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumcarbonat oder Triethylamin in Lösungsmitteln wie Toluol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methylethylketon, N-Methylpyrrolidon oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 °C und 140 °C durchgeführt werden, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, die anorganische Iodidsalze wie Natriumiodid, Lithiumiodid, vorzugsweise Kaliumiodid, oder organische Iodidsalze wie Tetramethylammonium- oder Tetrabutylammoniumiodid sein können.
  • Die Alkylierungsmittel können entweder den gesamten gewünschten Substituenten oder gegebenenfalls geeignet geschützte funktionelle Gruppen umfassen, die weitere strukturelle Modifikationen in einer späteren Stufe der Synthese ermöglichen. Weitere strukturelle Variationen können i) das Reduzieren einer Nitrilfunktion zu einer Aminofunktion, und ii) das Umwandeln eines Alkohols zu einem Amin oder einem Azid umfassen. Das Reduzieren des Nitrils kann unter Verwendung von Natriumborhydrid in Gegenwart eines Nickel(II)- oder eines Cobalt(II)-salzes in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z. B. in Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 0 °C und 40 °C durchgeführt werden. Das so erhaltene Amin kann einer weiteren Derivatisierung durch Verfahren, die in der Literatur bekannt sind, unterzogen werden, beispielsweise durch Umwandeln in ein Amid-, ein Sulfonamid-, ein Harnstoff- oder ein Sulfonylharnstoff-Derivat. Die Umwandlung eines Alkohols zu einem Amin oder Azid kann durch Umwandeln des Alkohols in ein Halogenid, Mesylat oder Tosylat und anschließendes Substituieren mit einem primären, sekundären oder tertiären Amin, oder durch Substituieren mit einer Azidgruppe, die dann durch in der Literatur bekannte Verfahren zu einem primären Amin reduziert werden kann, durchgeführt werden.
  • Das abschließende Entfernen der Boc-Schutzgruppe P1 kann in Gegenwart von Säuren, wie z. B. Salzsaure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Trifluoressigsäure, in verschiedenen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohole und Alkohol/Wasser-Gemische, Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe, durchgeführt werden. Die Boc-Schutzgruppe kann auch mit wasserfreiem Zinkbromid in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, entfernt werden.
  • Demgemäß umfasst die vorliegende Erfindung ein wie vorstehend beschriebenes Verfahren, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel 1,
    Figure 00150001
    wobei P1 wie vorstehend definiert ist, mit einem aktivierten Derivat der Formel -(CH2)3-R2/P2, wobei R2 wie vorstehend definiert ist und P2 eine Schutzgruppe von R2 ist; gefolgt von der Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel 2
    Figure 00160001
    mit einem aktivierten Chinolin- oder Tetrahydrochinolinderivat, das eine Methylengruppe an der Position 7 aufweist, und gegebenenfalls der Reduktion des Chinolinprodukts, um eine Verbindung der Formel 4 zu ergeben,
    Figure 00160002
    gefolgt von der N-Alkylierung einer Verbindung der Formel 4 mit einem Alkylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel 5 zu ergeben,
    Figure 00160003
    wobei -(CH2)n-R1/R3 das wie vorstehend definierte R1 darstellt, das gegebenenfalls eine zusätzliche Schutzgruppe aufweist, gegebenenfalls gefolgt vom Abspalten der Schutzgruppen, um Verbindungen der vorstehend definierten Formel (I) zu ergeben.
  • Ausgangsverbindungen 1 sind im Fachgebiet bekannt und können gemäß den in WO 97/09311 beschriebenen Verfahren oder gemäß folgender Umsetzung hergestellt werden. Verbindungen der Formel 7,
    Figure 00170001
    wobei A Arylen ist, beispielsweise Phenyl; R1' -C*R3'R4'R5' ist; R2' -O-Alkyl, -O-Cycloalkyl, -O-Alkenyl, -O-Aryl, -O-Aralkyl, -O-Aralkoxyalkyl, -O-Alkylsulfonyl, -O-Arylsulfonyl, Chlor, Brom oder Iod ist; R3' Wasserstoff ist; R4' Aryl ist; R5' Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxyalkyl oder Hydroxyalkyl ist; und C* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist; werden hydroboriert, um Verbindungen der Formel 8 zu ergeben,
    Figure 00170002
    gegebenenfalls gefolgt vom Isolieren des gewünschten Stereoisomers. Die Hydroborierungsreaktion kann wie jede der im Fachgebiet bekannten Hydroborierungsreaktionen durchgeführt werden, beispielsweise mit achiralen oder chiralen Hydroborierungsreagenzien. Bevorzugte Beispiele solcher Verbindungen sind NaBH4/BF3·Et2O, BH3-THF, BH3/Dimethylsulfoxid-Komplex, BH3/Triethylamin-Komplex, 9-Borabicyclo(3.3.1)nonan und Isopinocampheylboran, oder ein chemisches Äquivalent einer beliebigen der genannten Verbindungen. Besonders bevorzugt ist das vorstehend genannte Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel 2 mit NaBH4/BF3·Et2O, BH3-THF oder Isopinocampheylboran umgesetzt wird. Am stärksten bevorzugt sind NaBH4/BF3·Et2O und Isopinocampheylboran. Schließlich können die chirale Hilfsgruppe R1' und eine Etherfunktion R2' durch in der Literatur beschriebene, bekannte Verfahren abgespalten werden, wie z. B. durch Hydrogenolyse. Die Piperidineinheit kann dann mit einer wie vorstehend definierten Schutzgruppe P1 geschützt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft alle Verbindungen der Formel (I), die durch eines der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind.
  • Die Erfindung betrifft auch wie vorstehend definierte Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, oder mit Glaukom, Herzinfarkt, Niereninsuffizienz oder Restenose in Verbindung stehen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze weisen eine Inhibitorwirkung für das natürliche Enzym Renin auf. Das Letztgenannte strömt von den Nieren in das Blut und bewirkt dort die Spaltung von Angiotensinogen, bei der das Decapeptid Angiotensin I entsteht, das dann in der Lunge, den Nieren und anderen Organen zu dem Octapeptid Angiotensin II gespalten wird. Angiotensin II erhöht den Blutdruck nicht nur direkt durch arterielle Konstriktion, sondern auch indirekt durch Freisetzen des Natriumionenzurückhaltenden Hormons Aldosteron aus der Nebenniere, das mit einer Zunahme des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens in Verbindung steht. Diese Zunahme wird der Wirkung von Angiotensin II selbst oder der des Heptapeptids Angiotensin III, das daraus als Spaltprodukt entsteht, zugeschrieben. Inhibitoren der Enzymaktivität von Renin bewirken ein Abnehmen der Angiotensin I-Bildung und als Folge das Entstehen einer geringeren Menge an Angiotensin II. Die verringerte Konzentration dieses aktiven Peptidhormons ist der direkte Grund für die blutdrucksenkende Wirkung von Renin-Inhibitoren.
  • Die in vitro-Wirksamkeit von Renin-Inhibitoren kann durch die nachstehend beschriebenen Tests, die von W. Fischli et al. in Hypertension. Band 18 (1), 22-31 (1991) und Hypertension, Band 22 (1), 9-17 (1993) beschrieben worden sind, experimentell bestimmt werden. Die Tests können in Analogie zu den von D. T. Pals et al. in Hypertension, Band 8, 1105-1112 (1986), von J. Boger et al. in J. Med. Chem. 28, 1779-1790 (1985), von J. F. Dellaria et al. in J. Med. Chem. 30, 2137-2144 (1987) und von T. Kokubu et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 929-933 (1984) beschriebenen Tests durchgeführt werden.
  • In vitro-Test mit reinem humanem Renin
  • Der Test wird in Eppendorf-Röhrchen durchgeführt. Das Inkubationsgemisch besteht aus (1) 100 μl humanem Renin in Puffer A (0,1 M Natriumphosphatlösung, pH-Wert = 7,4, mit 0,1 % Rinderserumalbumin, 0,1 % Natriumazid und 1 mM Ethylendiamintetraessigsäure), ausreichend für eine Renin-Aktivität von 2-3 ng Angiotensin l/ml/h; (2) 145 μl Puffer A; (3) 30 μl 10 mM humanes Tetradecapeptid-Rennsubstrat (hTD) in 10 mM Salzsäure; (4) 15 μl Dimethylsulfoxid mit oder ohne Inhibitor; und (5) 10 μl einer 0,03-molaren Lösung von Hydroxychinolinsulfat in Wasser.
  • Die Proben wurden in dreifacher Ausführung jeweils drei Stunden bei 37 °C bzw. bei 4 °C inkubiert. Dabei wurden 2 × 100 μl-Proben pro Teströhrchen verwendet, um die Produktion von Angiotensin I durch RIA (Standard-Radioimmunoassay; klinisches Assayskit mit fester Phase) zu messen. Die Kreuzreaktivitäten des bei dem RIA verwendeten Antikörpers betrugen: Angiotensin 1100 %; Angiotensin II 0,0013 %; hTD (Angiotensin I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0,09 %. Die Produktion von Angiotensin I wird durch den Unterschied zwischen dem Test bei 37 °C und dem bei 4 °C bestimmt.
  • Folgende Kontrollen werden durchgeführt
    • (a) Inkubieren von hTD-Proben ohne Renin und ohne Inhibitor bei 37 °C und bei 4 °C. Der Unterschied zwischen diesen beiden Werten ergibt den Grundlinienwert der Angiotensin I-Produktion.
    • (b) Inkubieren von hTD-Proben mit Renin, jedoch ohne Inhibitor, bei 37 °C und bei 4 °C. Der Unterschied zwischen diesen Werten ergibt den Maximalwert der Angiotensin I-Produktion.
  • Bei jeder Probe wird der Grundlinienwert der Angiotensin I-Produktion von der ermittelten Angiotensin I-Produktion subtrahiert. Der Unterschied zwischen dem Maximalwert und dem Grundlinienwert ergibt den Wert der maximalen Substrathydrolyse (= 100 %) durch Renin.
  • Die Ergebnisse werden als IC50-Werte angegeben, die die Konzentration des Inhibitors darstellen, bei der die Enzymaktivität um 50 % gehemmt ist. Die IC50-Werte werden aus einer linearen Regressionskurve in einem Logit-Log-Diagramm bestimmt.
  • Die durch diesen Test erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Tabelle
    Verbindung IC50-Wert in nMol/l
    A 0,05
    B 0,05
    C 0,08
    D 0,02
    E 0,04
    F 0,05
    G 0,07
    H 0,07
    I 0,06
    J 0,09
    K 0,05
    • A = (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid;
    • B = (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]essigsäureethylester;
    • C = (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propan-1-ol;
    • D = (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]essigsäuremethylester;
    • E = (3RS,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propionsäuremethylester;
    • F = (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-1-(3-methoxypropyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • G = (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]acetonitril;
    • H = (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]methansulfonamid;
    • I = (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]sulfamid;
    • J = (3R,4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxylphenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]harnstoff;
    • K = (3R,4R)-2,2,2-Trifluor-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid.
  • Selbstverständlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei der vorliegenden Erfindung an funktionellen Gruppen funktionalisiert sein, um Prodrug-Derivate bereitzustellen, die in vivo zurück zu den Ausgangsverbindungen umgewandelt werden können. Beispiele von solchen Prodrugs umfassen die physiologisch verträglichen und metabolisch labilen Esterderivate, wie z. B. Methoxymethylester, Methylthiomethylester und Pivaloyloxymethylester. Außerdem liegen alle physiologisch verträglichen Äquivalente der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die den metabolisch labilen Estern ähnlich sind und in vivo zurück zu den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (I) umgewandelt werden können, im Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Wie bereits vorstehend erwähnt wurde, bilden Medikamente, die eine Verbindung der Formel (I) umfassen, ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ebenso wie ein Verfahren zum Herstellen solcher Medikamente, wobei das Verfahren eine Verbindung der Formel (I) oder mehrere davon und, falls gewünscht, eine oder mehrere andere therapeutisch nützliche Stoffe in eine galenische Verabreichungsform bringt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral verabreicht werden, beispielsweise in der Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Verabreichung kann auch rektal durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Zäpfchen; lokal oder perkutan, beispielsweise unter Verwendung von Salben, Cremen, Gelen oder Lösungen; oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, intrathekal oder transdermal, beispielsweise unter Verwendung von injizierbaren Lösungen. Ferner kann die Verabreichung sublingual, durch ophthalmologische Präparate oder als Aerosol durchgeführt werden, beispielsweise in der Form eines Sprays.
  • Zur Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Exzipienten gemischt werden. Beispiele von geeigneten Exzipienten für Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln umfassen Lactose, Maisstärke und Derivate davon, Talk, Stearinsäure und Salze davon.
  • Geeignete Exzipienten zur Verwendung für Weichgelatinekapseln umfassen beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole usw.; entsprechend der Beschaffenheit der Wirkstoffe kann jedoch der Fall auftreten, dass für Weichgelatinekapseln kein Exzipient benötigt wird.
  • Bei der Herstellung von Lösungen und Sirupen umfassen die Exzipienten, die verwendet werden können, beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose.
  • Für injizierbare Lösungen umfassen die Exzipienten, die verwendet werden können, beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und Pflanzenöle.
  • Für Zäpfchen und für die lokale oder perkutan Anwendung umfassen die Exzipienten, die verwendet werden können, beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, farbgebende Mittel, Duftstoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffermittel, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel umfassen. Wie bereits vorstehend erwähnt wurde, können sie auch andere therapeutisch nützliche Mittel umfassen.
  • Es wird vorausgesetzt, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe nicht-toxisch sind.
  • Die intravenöse, intramuskuläre und orale Verabreichung stellen bevorzugte Verwendungsformen dar. Die Dosierungen, mit denen die Verbindungen der Formel (I) in wirksamen Mengen verabreicht werden, hängen von der Beschaffenheit des speziellen Wirkstoffs, dem Alter und den Erfordernissen des Patienten, sowie von der Anwendungsform ab. Im Allgemeinen kommen tägliche Dosen von etwa 1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise von 10 mg bis 300 mg, pro Tag in Betracht.
  • Die nachstehenden Beispiele sollen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, sie sollen jedoch den Umfang der Erfindung nicht beschränken.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
    • (a) Eine Lösung von 16,50 g (56,24 mmol) (3R,4R)-3-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 40 ml N,N-Dimethylformamid wurde nacheinander mit 12,68 g (59,06 mmol) 1-(3-Chlorpropoxymethyl)-2-methoxybenzol ( WO 97/09311 ) und 12,44 g (90,00 mmol) Kaliumcarbonat behandelt. Dieses Gemisch wurde 26 Stunden bei 120 °C gerührt. Anschließend wurden die Salze abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde an einem Hochvakuum konzentriert, um den größten Teil des N,N-Dimethylformamids zu entfernen, und in 300 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen, anschließend wurde die wässrige Phase drei Mal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden ein Mal mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt (31,64 g) wurde auf Silicagel unter Verwendung eines 99:1-Gemischs von Dichlormethan und Methanol als Eluent aufgetrennt, um 25,4 g (53,85 mmol, 95,8 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein leicht gelbes Öl zu ergeben; MS: 489 (M+NH4 +)+
    • (b) 3,40 g (7,20 mmol) (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 2,18 g (7,20 mmol) 7-Brommethylchinolinhydrobromid (1:1) [J. Am. Chem. Soc. 77, 1054 (1955)] wurden in 50 ml absolutem N,N-Dimethylformamid unter Argon gelöst, dann wurden 0,83 g (19,0 mmol) einer Natriumhydrid-Dispersion (55 % in Mineralöl) in kleinen Portionen bei Raumtemperatur zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/Wasser gegossen und das Produkt drei Mal mit Ethylacetat extrahiert, anschließend wurden die kombinierten organischen Phasen zwei Mal mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt (5,2 g, gelbes Öl) wurde auf Silicagel mit Ethylacetat/Hexan, 2:1, chromatographiert, um 3,77 g (6,15 mmol, 85,4 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl zu ergeben; MS: 613 (M+H)+.
    • (c) 3,77 g (6,15 mmol) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 0,73 g (3,08 mmol, 0,5 Äq.) Nickel(II)chloridhexahydrat wurden in 50 ml Methanol gelöst. Anschließend wurden 0,93 g (24,8 mmol) Natriumborhydrid bei 0 °C in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt. Die so erhaltene schwarze Suspension wurde 1 Stunde bei 0 °C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam und unter starkem Rühren in ein Gemisch aus 150 ml einer 5 %-igen Ammoniumchlorid-Lösung und 400 ml Ether gegossen. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wurde die organische Phase abgetrennt. Die leicht blaue wässrige Phase wurde weitere 5 Male mit 50 ml Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt (3,2 g, gelbes Öl) wurde auf Silicagel mit Ethylacetat/Hexan, 1:1, chromatographiert, um 2,92 g (4,73 mmol, 77,0 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbbnsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl zu ergeben; MS: 617 (M+H)+.
    • (d) Eine Lösung von 2,07 g (3,36 mmol) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 6 ml Acetonitril wurde nacheinander mit 0,82 g (6,72 mmol, 2,0 Äq.) N-2-Chlorethylacetamid, 0,53 g (5,04 mmol, 1,5 Äq.) wasserfreiem Natriumcarbonat und 0,056 g (0,34 mmol, 0,1 Äq.) Kaliumiodid behandelt. Dieses Gemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschließend wurde es in 100 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden drei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent aufgetrennt, um 0,91 g (1,30 mmol, 39,2 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-[1-(2-Acetylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-methoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 702 (M+H)+.
    • (e) Eine Lösung von 0,88 g (1,25 mmol) (3R,4R)-3-[1-(2-Acetylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 9 ml 1,2-Dichlorethan wurde mit 0,62 g (2,75 mmol, 2,2 Äq.) wasserfreiem Zinkbromid behandelt. Die Suspension wurde 2 h bei 50 °C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Anschließend wurde sie in ein Gemisch aus 100 ml Eis/Wasser und 10 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gegossen. Die wässrige Phase wurde fünf Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden drei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 100:10:1 Vol./Vol./Vol.-Gemischs von Dichlormethan/Methanol/28 %-iger Ammoniumhydroxid-Lösung als Eluent gereinigt, um 0,36 g (0,60 mmol, 48,0 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 602 (M+H)+.
  • Beispiel 2
    • (a) In Analogie zu dem in Beispiel 1(a) beschriebenen Verfahren wurde der (3RS,4RS)-3-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ( WO 97/09311 ) mit 1- (3-Chlorpropoxymethyl)-2-methoxybenzol ( WO 97/09311 ) behandelt, um den (3RS,4RS)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als einen farblosen Feststoff zu ergeben; MS: 489 (M+NH4 +)+
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 1(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3RS,4RS)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit 7-Brommethylchinolinhydrobromid (1:1) [J. Am. Chem. Soc. 77, 1054 (1955)] alkyliert, um den (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(chinolin-7-yl-methoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als einen amorphen hellgelben Feststoff zu ergeben; MS: 613 (M+H)+.
    • (c) In Analogie zu dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren wurde der (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tertbutylester mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Nickel(II)chloridhexahydrat reduziert, um den (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 617 (M+H)+.
    • (d) Eine Lösung von 0,67 g (1,09 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tertbutylester in 10 ml absolutem N,N-Dimethylformamid wurde bei 0 °C nacheinander mit 0,21 g (1,30 mmol, 1,2 Äq.) Ethylbromacetat und 0,057 g (1,30 g, 1,30 mmol, 1,2 Äq.) einer Natriumhydrid-Dispersion (55 % in Mineralöl) behandelt. Anschließend wurde das Gemisch 2 h bei 80 °C gerührt. Dann wurden 0,047 g (1,09 mmol, 1,0 Äq.) einer Natriumhydrid-Suspension (55 % in Mineralöl) und 0,18 g (1,09 mmol, 1,0 Äq.) Ethylbromacetat zugesetzt und die Suspension weitere 8 h bei 80 °C gerührt. Anschließend wurde die Suspension in 100 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden drei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 19:1-Gemischs von Dichlormethan und Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 0,25 g (0,36 mmol, 33,0 % des theoretischen Werts) (3RS,4RS)-3-(1-Ethoxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2- methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 703 (M+H)+.
    • (e) In Analogie zu dem in Beispiel 1(e) beschriebenen Verfahren wurde der (3RS,4RS)-3-(1-Ethoxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit Zinkbromid in Dichlorethan unterzogen, um den (3RS,4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]essigsäureethylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 603 (M+H)+.
  • Beispiel 3
    • (a) In Analogie zu dem in Beispiel 2(d) beschriebenen Verfahren wurde der (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 2(c)] mit Iodacetamid alkyliert, um den (3RS,4RS)-3-(1-Carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 674 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 1(e) beschriebenen Verfahren wurde der (3RS,4RS)-3-(1-Carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit Zinkbromid unterzogen, um den (3RS,4RS)-2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]piperidin-3-yloxymethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]acetamid als ein farbloses Öl zu ergeben; MS: 574 (M+H)+.
  • Beispiel 4
    • (a) Eine Lösung von 2,08 g (3,37 mmol) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 1(c)], 1,41 g (10,14 mmol, 3,0 Äq.) 3-Brom-1-propanol in 10 ml Toluol und 0,1 ml N-Methylpyrrolidon wurde mit 1,44 g (10,14 mmol, 3,0 Äq.) wasserfreiem Dinatriumhydrogenphosphat behandelt. Die Suspension wurde 24 h unter einer inerten Atmosphäre unter Rückfluss gekocht. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden fünf Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 1:1-Gemischs von Hexan und Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 1,94 g (2,87 mmol, 85,2 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 675 (M+H)+.
    • (b) Eine Lösung von 0,200 g (0,296 mmol) (3R,4R)-3-(1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 1,5 ml Methanol wurde mit 1,5 ml 2 N HCl/Methanol behandelt. Das Gemisch wurde 6 h bei 50 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 100 ml Eis/Wasser und 10 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen. Die wässrige Phase wurde fünf Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden drei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 100:10:1 Vol./Vol./Vol.-Gemischs von Dichlormethan/Methanol/28 %-iger Ammoniumhydroxid-Lösung als Eluent gereinigt, um 0,126 g (0,219 mmol, 74,1 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 575 (M+H)+.
  • Beispiel 5
    • (a) In Analogie zu dem in Beispiel 4(a) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 1(c)] mit 2-Brom-1-ethanol alkyliert, um den (3R,4R)-3-[1-(2-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 661 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethanol als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 561 (M+H)+.
  • Beispiel 6
    • (a) Eine Lösung von 0,133 g (0,189 mmol) (3RS,4RS)-3-(1-Ethoxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 2(d)] in 5 ml Methanol wurde mit 0,10 g (0,72 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Die Suspension wurde 1 h bei 25 °C gerührt. Die Salze wurden abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 2:1-Gemischs von Hexan und Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 0,060 g (0,087 mmol, 46,1 % des theoretischen Werts) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1-methoxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 689 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 1(e) beschriebenen Verfahren wurde der (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1-methoxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit Zinkbromid in Dichlorethan unterzogen, um den (3RS,4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]essigsäuremethylester als ein farbloses Öl zu ergeben; MS: 589 (M+H)+.
  • Beispiel 7
    • (a) In Analogie zu dem in Beispiel 4(a) beschriebenen Verfahren wurde der (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 2(c)] mit Methyl-3-Brompropanoat alkyliert, um den (4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-(2-methoxycarbonylethyl)- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl zu ergeben; MS: 703 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 1(e) beschriebenen Verfahren wurde der (4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-(2-methoxycarbonylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung unterzogen, um den (3RS,4RS)-3-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propionsäuremethylester als ein farbloses Öl zu ergeben; MS: 603 (M+H)+.
  • Beispiel 8
    • (a) Unter genauem Befolgen des in Beispiel 4(a) beschriebenen Verfahrens wurde der (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 2(c)] mit 3-Brom-1-propanol alkyliert, um den (4RS,5RS)-3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl zu ergeben; MS: 675 (M+H)+.
    • (b) Zu einer Eis-gekühlten Lösung von 0,040 g (0,059 mmol) (4RS,5RS)-3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy)-phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 0,078 g (0,077 mmol, 1,3 Äq.) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan wurden 0,074 g (0,065 mmol, 1,1 Äq.) Methansulfonylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0 °C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt, in 100 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden drei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 2:1-Gemischs von Hexan und Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 0,029 g (0,039 mmol, 66,1 % des theoretischen Werts) (4RS,5RS)-3-[1-(3-Methansulfonyloxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 753 (M+H)+.
    • (c) 0,029 g (0,039 mmol) (4RS,5RS)-3-[1-(3-Methansulfonyloxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in 1 ml einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in Ethanol gelöst. Nach 5 h Rühren bei 25 °C wurde das Reaktionsgemisch in 25 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 100:10:1 Vol./Vol./Vol.-Gemischs von Dichlormethan/Methanol/28 %-iger Ammoniumhydroxid-Lösung als Eluent gereinigt, um 0,019 g (0,028 mmol, 71,8 % des theoretischen Werts) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-(3-methylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 688 (M+H)+.
    • (d) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-(3-methylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um das (3RS,4RS)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propyl]methylamin als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 588 (M+H)+.
  • Beispiel 9
    • (a) In Analogie zu dem in Beispiel 8(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 5(a)] mit Methansulfonylchlorid behandelt, um den (3R,4R)-3-[1-(2-Methansulfonyloxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 739 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 8(c) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Methansulfonyloxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit Methylamin behandelt, um den (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-(2-methylaminoethyl)- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 674 (M+H)+.
    • (d) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-(2-methylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um das (3R,4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]methylamin als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 574 (M+H)+.
  • Beispiel 10
    • (a) In Analogie zu dem in Beispiel 8(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 4(a)] mit Methansulfonylchlorid behandelt, um den (3R,4R)-3-[1-(3-Methansulfonyloxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäuretert-butylester zu ergeben, der direkt und ohne weitere Charakterisierung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • (b) Eine Lösung von 0,200 g (0,266 mmol) rohem (3R,4R)-3-[1-(3-Methansulfonyloxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 1,8 ml absolutem N,N-Dimethylformamid wurde mit 0,025 g (0,398 mmol, 1,5 Äq.) wasserfreiem Natriumazid behandelt und 45 min bei 50 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 3:1-Gemischs von Hexan und Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 0,162 g (0,231 mmol, 86,8 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-[1-(3-Azidopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 700 (M+H)+.
    • (c) 0,026 g (0,695 mmol, 3,0 Äq.) Natriumborhydrid wurde einer gut gerührten Lösung von 0,162 g (0,231 mmol) (3R,4R)-3-[1-(3-Azidopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 0,028 g (0,116 mmol, 0,5 Äq.) Nickel(II)chloridhexahydrat in 1,5 ml Methanol in vier Portionen zugesetzt. Nach 15 min Rühren bei 25 °C wurde das Reaktionsgemisch unter starkem Rühren in ein Gemisch aus 50 ml Eis/Wasser und 10 ml einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und 15 min gerührt. Die hellblaue wässrige Phase wurde drei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 140:10:1 Vol./Vol./Vol.-Gemischs von Dichlormethan/Methanol/28 %-iger Ammoniumhydroxid-Lösung als Eluent gereinigt, um 0,120 g (0,178 mmol, 77,1 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-[1-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 674 (M+H)+.
    • (d) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um das (3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propylamin als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 574 (M+H)+.
  • Beispiel 11
    • (a) Zu einer Eis-gekühlten Lösung von 0,070 g (0,104 mmol) (3R,4R)-3-[1-(3-Aminpropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 10(c)] und 0,013 g (0,125 mmol, 1,2 Äq.) Triethylamin in 1 ml Dichlormethan wurde 0,009 g (0,114 mmol, 1,1 Äq.) Acetylchlorid tropfenweise zugesetzt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, in 50 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 0,068 g (0,095 mmol, 91,3 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-[1-(3-Acetylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 716 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 1(e) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(3-Acetylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit Zinkbromid unterzogen, um (3R,4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propyl]acetamid als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 616 (M+H)+.
  • Beispiel 12
    • (a) Zu einer gut gerührten Lösung von 0,200 g (0,266 mmol) rohem (3R,4R)-3-[1-(3-Methansulfonyloxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 10(a)] in 1,8 ml absolutem N,N-Dimethylformamid wurde 0,026 g (0,399 mmol, 1,5 Äq.) Kaliumcyanid zugesetzt. Nach 45 min Rühren bei 50 °C wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, in 50 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 2:1-Gemischs von Hexan und Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 0,130 g (0,190 mmol, 71,4 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-[1-(3-Cyanopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 684 (M+H)+.
    • (b) Zu einer gut gerührten Lösung von 0,130 g (0,190 mmol) (3R,4R)-3-[1-(3-Cyanopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 0,5 ml absolutem THF wurde 1 ml einer 1 M Lösung eines Boran/THF-Komplexes in THF tropfenweise zugesetzt. Nach 3 h Rühren bei 70 °C wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, in 50 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 140:10:1 Vol./Vol./Vol.-Gemischs von Dichlormethan/Methanol/28 %-iger Ammoniumhydroxid-Lösung als Eluent gereinigt, um 0,090 g (0,131 mmol, 68,9 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-(1-(4-Aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 688 (M+H)+.
    • (c) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(4-Aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um das (3R,4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]butylamin als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 588 (M+H)+.
  • Beispiel 13
    • (a) Eine Lösung von 0,220 g (0,298 mmol) (3R,4R)-3-[1-(2-Methansulfonyloxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 9(a)] und 0,30 g (0,446 mmol, 1,50 Äq.) Imidazol in 1,8 ml absolutem N,N-Dimethylformamid wurde 4 h bei 80 °C gerührt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, in 50 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 50 ml Diethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 20:1 Vol./Vol.-Gemischs von Dichlormethan/Methanol als Eluent gereinigt, um 0,067 g (0,094 mmol, 31,5 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-[1-(2-Imidazol-1-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 711 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Imidazol-1-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um (3R,4R)-1-(2-Imidazol-1-ylethyl)-7-(4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 611 (M+H)+.
  • Beispiel 14
    • (a) Zu einer Eis-gekühlten Lösung von 0,240 g (0,319 mmol) rohem (3R,4R)-3-[1-(3-Methansulfonyloxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 10(a)] in 3 ml absolutem Methanol wurden 0,017 g (0,383, 1,2 Äq.) Natriumhydrid (55 %-ige Suspension in Mineralöl) zugesetzt. Anschließend wurde die Umsetzung 6 h bei 50 °C gerührt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in 50 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 20 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 2:1 Vol./Vol.-Gemischs von Hexan und Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 0,143 g (0,208 mmol, 65,2 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl zu ergeben MS: 689 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 589 (M+H)+.
  • Beispiel 15
    • (a) In Analogie zu dem in Beispiel 10(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Methansulfonyloxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 9(a)] mit Natriumazid behandelt, um den (3R,4R)-3-[1-(2-Azidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 686 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 10(c) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Azidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Nickel(II)chloridhexahydrat reduziert, um den (3R,4R)-3-[1-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäuretert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 660 (M+H)+.
    • (c) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethylamin als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 560 (M+H)+.
  • Beispiel 16
    • (a) Eine Lösung von 2,50 g (4,05 mmol) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 1(c)] und 0,968 g (8,10 mmol, 2,0 Äq.) Bromacetonitril in 15 ml Toluol und 2 ml N-Methylpyrrolidon wurde mit 2,88 g (20,27 mmol, 5,0 Äq.) wasserfreiem Dinatriumhydrogenphosphat behandelt. Die Suspension wurde 18 h bei 50 °C gerührt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in 100 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 50 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 10:1 Vol./Vol.-Gemischs von Dichlormethan und Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 2,28 g (3,48 mmol, 85,9 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-(1-Cyanomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 656 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-(1-Cyanomethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]acetonitril als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 556 (M+H)+.
  • Beispiel 17
    • (a) In Analogie zu dem in Beispiel 14(a) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Methansulfonyloxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 9(a)] mit Methanol/Natriumhydrid behandelt, um den (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]-3-[1-(2-methoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 675 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-(2-methoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-1-(2-methoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 575 (M+H)+.
  • Beispiel 18
    • (a) Zu einer Eis-gekühlten Lösung von 0,250 g (0,379 mmol) (3R,4R)-3-[1-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]- piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 15(b)] und 0,049 g (0,493 mmol, 1,3 Äq.) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan wurden bei 0 °C 0,047 g (0,417 mmol, 1,1 Äq.) Methansulfonylchlorid tropfenweise zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 25 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 1:2 Vol./Vol.-Gemischs von Hexan und Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 0,247 g (0,335 mmol, 88,3 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-[1-(2-Methansulfonylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 736 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Methansulfonylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um (3R,4R)-3-[1-(2-Methansulfonylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 638 (M+H)+.
  • Beispiel 19
    • (a) Eine Lösung von 0,100 g (0,152 mmol) (3R,4R)-3-[1-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäuretert-butylester [Beispiel 15(b)] und 0,029 g (0,303 mmol, 2,0 Äq.) Sulfamid in 3 ml Tetrahydrofuran wurde 72 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen und drei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 25 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 100:10:1 Vol./Vol./Vol.-Gemischs von Dichlormethan/Methanol/28 %-iger Ammoniumhydroxid-Lösung als Eluent gereinigt, um 0,071 g (0,096 mmol, 63,2 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-3-[1-(2-Sulfamoylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 739 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 1(e) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Sulfamoylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit Zinkbromid in 1,2-Dichlorethan unterzogen, um (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]-sulfamid als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 639 (M+H)+.
  • Beispiel 20
    • (a) In Analogie zu dem in Beispiel 8(c) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Methansulfonyloxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 9(a)] mit Dimethylamin in Ethanol behandelt, um den (3R,4R)-3-[1-(2-Dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tertbutylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 688 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um das (3R,4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]dimethylamin als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 588 (M+H)+.
  • Beispiel 21
    • (a) Zu einer Lösung von 0,103 g (0,156 mmol) (3R,4R)-3-[1-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 15(b)] in 2 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 0,101 g (1,56 mmol, 10,0 Äq.) Natriumcyanat in 1 ml Wasser zugesetzt. Die so erhaltene Suspension wurde auf 0 °C abgekühlt, dann wurden 0,156 ml (0,156 mmol, 1,0 Äq.) einer 1 N HCl-Lösung tropfenweise zugesetzt. Der Reaktionskolben wurde mit einem Stopfen verschlossen und die Suspension 2 h bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen, der pH-Wert wurde durch Zusetzen einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung auf einen Wert von 8 eingestellt und die wässrige Phase drei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 25 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 100:10:1 Vol./Vol./Vol.-Gemischs von Dichlormethan/Methanol/28 %-iger Ammoniumhydroxid-Lösung als Eluent gereinigt, um 0,106 g (0,133 mmol, 85,3 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-(2-ureidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 799 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-(2-ureidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um den (3R,4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]harnstoff als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 603 (M+H)+.
  • Beispiel 22
    • (a) In Analogie zu dem in Beispiel 11(a) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Beispiel 15(b)] mit Trifluoracetylchlorid acyliert, um den (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 756 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 1(e) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[1-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit Zinkbromid in 1,2-Dichlorethan unterzogen, um (3R,4R)-2,2,2-Trifluor-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 656 (M+H)+.
  • Beispiel 23
    • (a) In Analogie zu dem in Beispiel 1(a) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit rac-2-(3-Brompropoxy)tetrahydro-2H-pyran [J. Org. Chem. 53, (1988), 25, 5903-5908] und Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid umgesetzt, um ein 1:1-Gemisch der (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-[(R)- und (S)-tetrahydropyran-2-yloxy]propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl zu ergeben; MS: 435 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 1(b) beschriebenen Verfahren wurde das 1:1-Gemisch der (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-[(R)- und (S)-tetrahydropyran-2-yloxy]propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit 7-Brommethylchinolinhydrobromid (1:1) [J. Am. Chem. Soc. 77, 1054 (1955)] in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Natriumhydrid-Suspension umgesetzt, um das Gemisch der (3R,4R)-3-(Chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-[(R)-und (S)-tetrahydropyran-2-yloxy]propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 577 (M+H)+.
    • (c) Zu einer Eis-gekühlten Lösung von 8,74 g (15,15 mmol) des Gemischs der (3R,4R)-3-(Chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-[(R)- und (S)-tetrahydropyran-2-yloxy]propoxy]phenyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 25 ml Methanol wurden 25 ml 2 N HCl/Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen, der pH-Wert wurde durch Zusetzen einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung auf einen Wert von 8 eingestellt und die wässrige Phase vier Mal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 25 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Ether gereinigt, um 5,40 g (10,96 mmol, 72,3 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-4-[4-(3-Hydroxypropoxy)phenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als einen weißen Feststoff zu ergeben; MS: 493 (M+H)+.
    • (d) In Analogie zu dem in Beispiel 8(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-4-[4-(3-Hydroxypropoxy)phenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit Methansulfonylchlorid umgesetzt, um den (3R,4R)-4-[4-(3-Methansulfonyloxypropoxy)-phenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als einen farblosen Feststoff zu ergeben; MS: 571 (M+H)+.
    • (e) Zu einer Eis-gekühlten Lösung von 3,50 g (6,13 mmol) (3R,4R)-4-[4-(3-Methansulfonyloxypropoxy)phenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 4,97 ml (4,42 g, 61,33 mmol, 10,0 Äq.) Cyclopropylcarbinol in 25 ml Tetrahydrofuran wurden 0,535 g (12,27 mmol, 2,0 Äq.) einer Natriumhydrid-Dispersion (55 % in Mineralöl) portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 55 °C erwärmt und 1,5 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml eines Eis/Wasser-Gemischs gegossen, der pH-Wert wurde durch Zusetzen einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung auf einen Wert von 8 eingestellt, und die wässrige Phase wurde vier Mal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zwei Mal mit 25 ml Wasser gewaschen, unter verringertem Druck eingedampft und an einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 1:2 Vol./Vol.-Gemischs von Hexan und Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 3,32 g (6,07 mmol, 99,0 % des theoretischen Werts) (3R,4R)-4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl zu ergeben; MS: 547 (M+H)+.
    • (f) In Analogie zu dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tertbutylester mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Ni(II)chloridhexahydrat reduziert, um den (3R,4R)-4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-methoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 551 (M+H)+.
    • (g) In Analogie zu dem in Beispiel 4(a) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit 1-Brom-3-hydroxypropan umgesetzt, um den (3R,4R)-4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]-3-[1-(3-hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 609 (M+H)+.
    • (h) In Analogie zu dem in Beispiel 8(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]-3-[1-(3-hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit Methansulfonylchlorid umgesetzt, um den rohen (3R,4R)-4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]-3-[1-(3-methansulfonyloxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester zu ergeben, der ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet wurde.
    • (i) In Analogie zu dem in Beispiel 14(a) beschriebenen Verfahren wurde der rohe (3R,4R)-4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]-3-[1-(3-methansulfonyloxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit Natriumhydrid/Methanol behandelt, um den (3R,4R)-4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]-3-[1-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 623 (M+H)+.
    • (j) In Analogie zu dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]-3-[1-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung mit HCl/Methanol unterzogen, um (3R,4R)-7-[4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-1-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 523 (M+H)+.
  • Beispiel 24
    • (a) In Analogie zu dem in Beispiel 23(e) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-4-[4-(3-Methansulfonyloxypropoxy)phenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tertbutylester [Beispiel 23(d)] mit 2,2,2-Trifluorethanol und einer Natriumhydrid-Suspension in Tetrahydrofuran umgesetzt, um den (3R,4R)-3-(Chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 575 (M+H)+.
    • (b) In Analogie zu dem in Beispiel 1(c) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-(Chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester reduziert, um den (3R,4R)-3-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)-4- [4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 579 (M+H)+.
    • (c) In Analogie zu dem in Beispiel 4(a) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit 1-Brom-3-hydroxypropan alkyliert, um den (3R,4R)-3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 637 (M+H)+.
    • (d) In Analogie zu dem in Beispiel 8(b) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit Methansulfonylchlorid umgesetzt, um den (3R,4R)-3-[1-(3-Methansulfonyloxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester zu ergeben, der ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet wurde.
    • (e) In Analogie zu dem in Beispiel 14(a) beschriebenen Verfahren wurde der rohe (3R,4R)-3-[1-(3-Methansulfonyloxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit Natriumhydrid/Methanol behandelt, um den (3R,4R)-3-[1-(3-Methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäuretert-butylester als ein hellgelbes Öl zu ergeben; MS: 651 (M+H)+.
    • (f) In Analogie zu dem in Beispiel 1(e) beschriebenen Verfahren wurde der (3R,4R)-3-[1-(3-Methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)-propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester einer Schutzgruppenentfernung unterzogen, um (3R,4R)-3-[1-(3-Methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)propoxy]phenyl]piperidin als ein gelbes Öl zu ergeben; MS: 551 (M+H)+.
  • Beispiel A: Kapseln
  • Zusammensetzung
    1) Verbindung der Formel I, beispielsweise (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid 50 mg
    2) Mono-, Diglycerid mit mittlerer Kettenlänge 950 mg
  • Herstellung
  • Der Bestandteil 2) wird durch vorsichtiges Erwärmen verflüssigt, anschließend wird 1) in 2) gelöst. Das Gemisch wird in Hart- oder Weichgelatinekapseln von geeigneter Größe abgefüllt. Die Hartgelatinekapseln können verschlossen werden, beispielsweise unter Verwendung des Quali-Seal-Verfahrens.
  • Beispiel B: Lösung zur Injektion in der Form einer gemischten Lösung von Micellen
  • Zusammensetzung
  • Verbindung der Formel I, beispielsweise
    (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid 3,0 mg
    Natriumglycocholat 98,5 mg
    Soya-Lecithin 158,2 mg
    Natriumdihydrogenphosphat 1,8 mg
    Dinatriumhydrogenphosphat 9,5 mg
    Wasser zu Injektionszwecken auf 1,0 ml
  • Herstellung
  • Die Verbindung der Formel I, das Natriumglycocholat und das Soya-Lecithin werden in der benötigten Menge Ethanol (oder in einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel) gelöst. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck und leichtem Wärmen abgedampft. Der Rückstand wird in der gepufferten wässrigen Phase gelöst. Die Lösung wird durch herkömmliche Verfahren verarbeitet.
  • Beispiel C: Tabletten
  • Zusammensetzung
    1) Verbindung der Formel I, beispielsweise (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid 200 mg
    2) wasserfreie Lactose 160 mg
    3) Hydroxypropylmethylcellulose 18 mg
    4) Natriumcarboxymethylcellulose 20 mg
    5) Magnesiumstearat 2 mg
    Gewicht der Tablette 400 mg
  • Herstellung
  • Die Bestandteile 1) und 2) werden gründlich miteinander gemischt. Anschließend wird das Gemisch mit einer wässrigen Lösung von 3) benetzt und geknetet, die so erhaltene Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wird mit 4) und 5) gemischt und zu Tabletten von geeigneter Größe gepresst.

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00480001
    wobei R1 a) -(CH2)k-N(R3,R4) ist und wobei k die Bedeutung 2, 3 oder 4 hat; b) -(CH2)k-O-R3 ist, wobei k die Bedeutung 2, 3 oder 4 hat; c) -(CH2)m-R5 ist, wobei m die Bedeutung 1 oder 2 hat; oder d) -(CH2)l-R6 ist, wobei l die Bedeutung 1, 2 oder 3 hat; R2 Niedercycloalkylalkyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Phenyl oder Benzyl ist, wobei die Phenyl- oder Benzylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit 1 bis 3 Halogenatomen, Cyano, C1-C3-Alkoxy oder Nitro substituiert sind, und Niedercycloalkylalkyl einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit einem einwertigen carbocyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen betrifft; R3 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist; R4 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C1-C3-Alkylaminosulfonyl, C1-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3-Alkylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Trifluormethylsulfonyl, Aminocarbonyl ist; R5 C1-C3-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C3-Alkylaminocarbonyl, Di-C1-C3-alkyl aminocarbonyl oder Cyano ist; R6 Imidazolyl oder Triazolyl ist, mit der Maßgabe, dass l die Bedeutung 2 oder 3 hat, wenn der Imidazolyl- oder Triazolylrest durch eine C–N-Bindung gebunden sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 -(CH2)k-N(R3,R4) ist und wobei k die Bedeutung 2, 3 oder 4 hat.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R1 -(CH2)2-N(R3,R4) ist.
  4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, wobei R1 Ethylacetamid ist.
  5. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei R3 Wasserstoff ist.
  6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 -(CH2)k-O-R3 ist und wobei k die Bedeutung 2, 3 oder 4 hat.
  7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, wobei R1 -(CH2)2-O-R3 oder -(CH2)3-O-R3 ist, vorzugsweise R1 Methoxypropyl oder Hydroxypropyl ist.
  8. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 6 bis 7, wobei R3 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist.
  9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 8, wobei R2 Benzyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest, unabhängig ausgewählt aus 1 bis 3 Halogenatomen, Cyano, C1-C3-Alkoxy oder Nitro.
  10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R2 Benzyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest, unabhängig ausgewählt aus 1 bis 3 C1-C3-Alkoxyresten.
  11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R2 Benzyl ist, substituiert mit einem C1-C3-Alkoxyrest.
  12. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R2 Benzyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest, unabhängig ausgewählt aus 1 bis 3 C1-C3-Alkoxyresten und 1 bis 3 Halogenatomen.
  13. Verbindungen gemäß Anspruch 12, wobei R2 Benzyl ist, substituiert mit einem C1-C3-Alkoxyrest und 1 bis 3 Halogenatomen.
  14. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R4 C1-C3-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C1-C3-Alkylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Trifluormethylsulfonyl oder Aminocarbonyl ist.
  15. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei R4 Methansulfonyl, Aminosulfonyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Trifluormethansulfonyl oder Aminocarbonyl ist.
  16. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei R4 C1-C3-Alkylcarbonyl ist.
  17. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei R4 Acetyl ist.
  18. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei R5 Cyano oder Aminocarbonyl ist.
  19. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei R6 Imidazolyl ist.
  20. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus 1. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid; 2. (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]essigsäureethylester; 3. (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]acetamid; 4. (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propan-1-ol; 5. (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethanol; 6. (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]essigsäuremethylester; 7. (3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propionsäuremethylester; 8. (3R,4R)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propyl]methylamin; 9. (3R,4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]methylamin; 10. (3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propylamin; 11. (3R,4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propyl]acetamid; 12. (3R,4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]butylamin; 13. (3R,4R)-1-(2-Imidazol-1-ylethyl)-7-(4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]-phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 14. (3R,4R)-7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-1-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 15. (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chiriolin-1-yl]ethylamin; 16. (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]acetonitril; 17. (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-1-(2-methoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 18. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]methansulfonamid; 19. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]sulfamid; 20. (3R,4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]dimethylamin; 21. (3R,4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]harnstoff; 22. (3R,4R)-2,2,2-Trifluor-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid, 23. (3R,4R)-7-[4-[4-(3-Cyclopropylmethoxypropoxy)phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-1-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 24. (3R,4R)-1-(3-Methoxypropyl)-7-[4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)propoxy]phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]ethyl]acetamid.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]propan-1-ol.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich (3R,4R)-7-(4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-1-(3-methoxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
  24. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff.
  25. Arzneimittel gemäß Anspruch 24, zusätzlich umfassend einen beliebigen Wirkstoff, der gegen Restenose, Glaukom, Herzinfarkt, Bluthochdruck und Endorgan-Schäden, z.B. Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz, wirksam ist.
  26. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 23 definiert, zur Herstellung von Medikamenten, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, zur Behandlung oder Prophylaxe von Restenose, Glaukom, Herzinfarkt, Bluthochdruck und Endorgan-Schäden, z.B. Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz.
  27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, wie in einem der Ansprüche 1 bis 23 definiert, wobei das Verfahren das Abspalten der Schutzgruppe P1 von einer Verbindung der Formel (II) umfasst
    Figure 00530001
    wobei R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und P1 eine NH-Schutzgruppe ist.
  28. Verfahren gemäß Anspruch 27, wobei die NH-Schutzgruppe tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Alkylsilylalkyloxycarbonyl und Trichlorethoxycarbonyl ist.
  29. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, hergestellt durch das Verfahren gemäß den Ansprachen 27 und 28.
  30. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Behandlung von Erkrankungen, welche mit Restenose, Glaukom, Herzinfarkt, Bluthochdruck und Endorgan-Schäden, z.B. Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz, in Verbindung stehen.
  31. Verbindungen der Formel (II)
    Figure 00540001
    wobei R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und P1 eine NH-Schutzgruppe ist.
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