MXPA01010855A - Inhibidores de renina. - Google Patents

Inhibidores de renina.

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MXPA01010855A
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propoxy
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quinolin
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Hans-Peter Maerki
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de la formula (I), en donde Rl y R2 son como se han definido en la descripcion y las reivindicaciones y sale farmaceuticamente aceptables del mismo. Los compuestos son utiles para el tratamiento de enfermedades que esta asociadas con la restenosis, glaucoma, infarto cardiaco presion sanguinea elevada y lesiones en el organo final por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal.

Description

INHIBIDORES DE RENIÑA Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidina, su fabricación y su uso como medicamentos .
Descripción de la Invención En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de piperidina de la fórmula general I en donde R1 es a) - (CH2) k-N (R3, R4) y en donde k es 2, 3 o 4; b) - (CH2) k-0-R3, en donde k es 2, 3 o 4; c) -(CH2)m-R5, en donde m es 1 o 2; o d) -(CH2 -R6, en donde 1 es 1, 2 o 3; R2 es cicloalquilalquilo inferior, 1, 1, 1-trifluoroetilo, fenilo o bencilo, en donde los grupos fenilo o bencilo REF: 133694 están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno, ciano, alcoxilo C1-C3 o nitro; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alquil-C?-C3-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil-C?-C3-aminosulfonilo, alquil-Ci- C3-aminocarbonilo, alquil-C?-C3-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, trifluorometilsulfonilo, aminocarbonilo; R5 es alcoxi-C?-C3_carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C?-C3- aminocarbonilo, dialquil-C?-C3-aminocarbonilo o ciano; R6 es imidazolilo o triazolilo; con la condición que 1 sea 2 o 3 si el imidazolilo o triazolilo está unido via un enlace C-N; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Los derivados de piperidina de la presente invención poseen una actividad inhibidora sobre la enzima natural renina. Por tanto, pueden ser utilizados en el tratamiento de trastornos que estén asociados con la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades que están asociadas con la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal, el método que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) a un ser humano o un animal. Además, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos que están asociados con la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal. La presente invención se refiere también a procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) . La patente WO 97/09311 describe derivados de piperidina de estructura similar. Sin embargo, estos compuestos de tipo tetrahidroquinolina muestran potencias bajas in vitro. A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y ámbito de los diversos términos utilizados para describir la presente invención.
En esta especificación, el término "inferior" se utiliza para designar un grupo que consta de uno a siete, preferentemente de uno a cuatro átomo (s) de carbono. El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático, saturado, monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente de uno a dieciséis átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono, preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomo (s) de carbono, preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono. El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical carbonado alifático, saturado, monovalente de cadena ramificada o lineal de 1 a 5, preferentemente 1 a 4 átomo (s) de carbono que tiene un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomo (s) de carbono, preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el flúor y cloro.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo. El término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S02-R' , en donde R' es alquilo inferior. El término "aminosulfonilo", se refiere al grupo NH2-S02-. El término "alquilaminosulfonilo" se refiere al grupo R' -NH-S02- en donde R' es alquilo. El término "alquilaminocarbonilo" se refiere al grupo R'-NH-C(O)-, en donde R' es alquilo. El término "alquilcarbonilo" se refiere al grupo R'C(O)-, en donde R' es alquilo. El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo H2N-C(0)-. El término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo R'-C(O)-, en donde R' es un alcoxilo. El término "di-alquilaminocarbonilo" se refiere al grupo R'R"N-C(0)-, en donde R' y R' ' son alquilo. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para organismos vivos. De forma más detallada, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es a) -(CH2)k-N(R3,R4) y en donde k es 2, 3 o 4; b) - (CH2) k-O-R3, en donde k es 2, 3 o 4; c) -(CH2)m-R5, en donde m es 1 o 2; o d) -(CH2)?-R6, en donde 1 es 1, 2 o 3; R2 es cicloalquilalquilo inferior, 1, 1, 1-trifluoroetilo, fenilo o bencilo, en donde los grupos fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno, ciano, alcoxilo C?~C3 o nitro; R3 es hidrógeno o alquilo C?-C3; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alquil-C?-C3-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil-C?-C3-aminosulfonilo, alquil-C?-C3- aminocarbonilo, alquil-C?-C3-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, trifluorometilsulfonilo, aminocarbonilo; R5 es alcoxilo-C?-C3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C?-C3- aminocarbonilo, dialquil-C?-C3-aminocarbonilo o ciano; R6 es imidazolilo o triazolilo; con la condición que 1 sea 2 o 3 si el imidazolilo o triazolilo está unido vía un enlace C-N; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) poseen por lo menos dos átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros o como racematos, en los que la configuración relativa de los dos sustituyentes del anillo de piperidina deben ser trans como se muestra en la fórmula (I) . La invención abarca todas estas formas. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) citada anteriormente, en donde R1 es - (CH2) kN (R3, R4) , preferentemente - (CH2) 2-N (R3, R4) . Aun más preferentemente, R1 es etilacetamida. El residuo R3 preferido para estas especies es hidrógeno. En otra realización preferente de la presente invención R1 es -(CH2)k-0-R3 en donde k es 2, 3 o 4, más preferentemente los compuestos en donde R1 es -(CH2)2-0-R3 o - (CH2) 3-0-R3, todavía más preferentemente, - (CH2) 3-0-R3, por ejemplo los compuestos en donde R1 es metoxipropilo o hidroxipropilo. El residuo R3 preferente para estas especies es hidrógeno y alquilo C1-C3, más preferentemente hidrógeno y metilo. Además, la presente invención se refiere a compuestos en donde R2 es bencilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre 1-3 halógenos, ciano, alcoxilo C1-C3 o nitro, preferentemente, R2 es bencilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre 1-3 alcoxilo C1-C3, por ejemplo metoxilo, y más preferentemente sustituido con un grupo alcoxilo C1-C3, por ejemplo un grupo metoxilo. En una realización preferente, el sustituyente anterior, por ejemplo un grupo metoxilo, en posición orto respecto al sustituyente que proporciona la conexión con la fenilpiperidina de los compuestos de la fórmula (I). En otra realización preferente de la presente invención, R2 es bencilo sustituido con 1-3 grupos alcoxilo C1-C3 y 1-3 halógenos. Preferentemente, el grupo bencilo está sustituido por un grupo alcoxilo C1-C3 y 1-3 halógenos. En una realización más preferente, el grupo alcoxilo es metoxilo y está en posición orto respecto al sustituyente que proporciona la conexión con la fenilpiperidina de los compuestos de la fórmula (I), y el halógeno es flúor.
En otra realización preferente, R4 es alquil-Ci-C3-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil-C?-C3-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, trifluorometilsulfonilo, aminocarbonilo o alquil-C?-C3-carbonilo, más preferentemente metanosulfonilo, aminosulfonilo, acetilo, trifluoroacetilo, trifluorometanosulfonilo o aminocarbonilo, aún más preferentemente alquil-C?-C3-carbonilo, y con la mayor preferencia acetilo. En otra realización preferente adicional, R5 es ciano o aminocarbonilo y R6 es imidazolilo. La invención describe especialmente los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados entre 1. (3R,4R) -N- [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin- 1-il] -etil] -acetamida; 2. ester etílico de ácido (3R, 4R) - [7- (4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4- dihidro-2H-quinolin-l-il] -acético; 3. (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]- fenil] -piperidin-3-iloximetil-3, 4-dihidro-2H-quinolin- 1-il] -acetamida; . (3R, 4R) -3- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin- 1-il] -propan-1-ol; (3R,4R) -2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-il] -etanol; ester metílico de ácido (3R, 4R) - [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -acético; ester metílico de ácido (3R, 4R) -3- [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -propiónico; (3R,4R)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-il] -propil] -metil-amina; (3R, 4R) - [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-il] -etil] -metil-amina; (3R, 4R) -3- [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-il] -propilamina; (3R, 4R) -N- [3- [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-il] -propil] -acetamida; (3R, 4R) -4- [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-il] -butilamina; 13. (3R, 4R) -1- (2-imidazol-l-il-etil) -7- (4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina; 14. (3R, 4R) -7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil) -1- (3-metoxi-propil] - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina; 15. (3R, 4R) -2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin- 1-il] -etilamina; 16. (3R,4R) - [7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]- fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin- 1-il] -acetonitrilo; 17. (3R, 4R) -7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxí) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil] -1- (2-metoxi-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina; 18. (3R, R) -N- [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -etil] -metanosulfonamida; 19. (3R,4R) -N- [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin- 1-il] -etil] -sulfamida; 20. (3R, 4R) - [2- [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin- 1-il] -etil] -dimetil-amina; 21. (3R, 4R) - [ [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin- 1-il] -etil] -urea; 22. (3R, 4R) -2, 2, 2-trifluoro-N- [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4- dihidro-2H-quinolin-l-il] -etil] -acetamida; 23. (3R, 4R) -7- [4- [4- (3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] - piperidin-3-iloximetil] -1- (3-metoxi-propil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina; y 24. (3R,4R)-l-(3-metoxi-propil)-7-[4-[4-[3-(2,2,2- trifluoro-etoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3- iloximetil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto de especial preferencia es la (3R, 4R) -N-[2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -etil] -acetamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Otros compuestos especialmente preferidos son (3R, 4R) -3- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il]propan-l-ol y (3R, 4R) -7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -1- (3-metoxi-propil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir además uno o más compuestos activos contra la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal. Ejemplos de estos compuestos adicionales son los inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina, por ejemplo captopril, lisinopril, enalapril y cilazapril; antagonistas del receptor de angiotensina- (1) , por ejemplo lorsartan y valsartan; diuréticos, por ejemplo hidroclorotiazida, mefrusid y furosemid; antagonistas del receptor de la endotelina, por ejemplo bosentan; inhibidores de la enzima que convierte la endotelina o inhibidores de las endopeptidasas neutras; bloqueadores de los canales de calcio (antagonistas) , por ejemplo nifedipina, verapamil, y diltiazem; nitratos, por ejemplo gliceroltrinitratos (nitroglicerina) e isosorbid-dinitratos; bloqueadores de receptores beta, por ejemplo carvedilol, alprenolol y propranolol; antagonistas del alfa-1 adrenoceptor, por ejemplo prazosina y terazosina; y reserpina.
Una realización adicional de la presente invención se refiere al uso de un compuesto según la definición anterior para la preparación de medicamentos que comprenden un compuesto según la definición anterior para el tratamiento o profilaxis de restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal. Una realización adicional de la invención se refiere a un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de trastornos en los que la renina desempeña un papel patológico significativo, especialmente la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal, el método que comprende administrar un compuesto según la definición anterior a un ser humano o un animal. Los compuestos según la definición anterior pueden fabricarse por escisión del grupo protector de un compuesto de la fórmula (II) en la cual P1 representa un grupo protector y los símbolos restantes tienen el significado dado anteriormente. La escisión de un grupo protector P1 puede llevarse a cabo de una forma conocida per se. Ejemplos de grupos protectores P1 son los grupos protectores de amino usuales tales como tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, alquilsililalquiloxicarbonilo tales como 2- (trimetilsilil) etoxicarbonilo, y tricloroetoxicarbonilo. La escisión de estos grupos protectores puede efectuarse mediante la hidrólisis acida o básica, mediante métodos reductivos o por medio de ácidos de Lewis o sales de fluoruro. Para la hidrólisis acídica se utiliza ventajosamente una disolución de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares en un disolvente inerte o una mezcla de disolventes inertes. Los disolventes adecuados son los alcoholes como el metanol o etanol, éteres como el tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos clorados como el cloruro de metileno, y similares. Los hidróxidos de metal alcalino y carbonatos de metal alcalino como el hidróxido potásico o hidróxido sódico o carbonato potásico o carbonato sódico, aminas orgánicas como la piperidina, y similares pueden utilizarse para la hidrólisis básica. Los disolventes orgánicos inertes antes mencionados para la hidrólisis acida pueden utilizarse como solubilizantes. La temperatura de reacción para la hidrólisis acida y básica puede variar en un rango de 0°C a la temperatura de reflujo, llevándose a cabo la reacción preferentemente entre alrededor de 0°C y la temperatura ambiente. El grupo tert-butoxicarbonilo se escinde de forma conveniente con ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno, ácido trifluoroacético o ácido fórmico en presencia o ausencia de un disolvente inerte. Además, el grupo tert-butoxicarbonilo puede ser escindido por medio de bromuro de zinc anhidro en presencia de un disolvente inerte, preferentemente cloruro de metileno. La escisión del grupo tricloroetoxicarbonilo puede realizarse de forma ventajosa reductivamente con zinc en ácido acético glacial. La temperatura de reacción puede estar en un rango de 0°C a 40°C, llevándose a cabo la reacción preferentemente a temperatura ambiente. La escisión del grupo 2- (trimetilsilil) etoxicarbonilo puede efectuarse por medio de iones de fluoruro en la presencia efectuarse por medio de iones de fluoruro en la presencia de un disolvente inerte como el acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida o tetrahidrofurano, preferentemente por medio de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, a temperaturas entre alrededor de 0°C a alrededor de la temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (II) pueden prepararse según el siguiente esquema de reacción: Esquema de Reacción I ^^ÉÉMHfea Los compuestos de la fórmula 1 se han descrito en WO97/09311 y pueden ser utilizados como material de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula 2 . La unión del grupo - (CH2) 3-0-R2/P2 puede efectuarse de forma selectiva mediante la reacción con un derivado del grupo a introducir que incorpora un grupo saliente adecuado, aunque el grupo deseado puede también construirse por etapas o puede contener grupos funcionales protegidos (P2) adecuados, que permiten modificaciones estructurales adicionales en una etapa posterior de la síntesis. Pueden considerarse como agentes alquilantes los cloruros, bromuros, yoduros, tosilatos o mesilatos. La unión selectiva con el alcohol fenólico se efectúa según métodos de alquilación que son conocidos per se en presencia de una base tal como el carbonato potásico en un disolvente que es inerte en las condiciones de reacción, tal como por ejemplo un éter como tetrahidrofurano o 1, 2-dimetoxietano, o disolventes polares tales como la N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, metil-etil-cetona o piridina a temperaturas entre 0°C y 140°C. Los compuestos de la fórmula general 3^ y 4_ pueden obtenerse a partir de 2 mediante la alquilación con un derivado de quinolina o tetrahidroquinolina adecuado que lleva un grupo metileno en posición 7 funcionalizado con un grupo saliente, como un bromuro, cloruro, un grupo tosiloxi o mesiloxi. La alquilación del alcohol secundario se efectúa según los métodos que son conocidos per se, por ejemplo en un disolvente que es inerte en las condiciones de reacción como los disolventes de tipo éter, como el tetrahidrofurano o 1, 2-dimetoxietano, o en N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, en la presencia de una base formadora de alcoholatos, como el hidruro sódico o el tert-butóxido potásico, a temperaturas entre 0°C y 40°C. Pueden utilizarse como agentes alquilantes un derivado de quinolina o tetrahidroquinolina adecuado que lleva un grupo metileno en posición 7 funcionalizado con un grupo saliente, tal como un bromuro, cloruro, un grupo tosiloxi o mesiloxi. Como derivado de quinolina adecuado puede utilizarse preferentemente bromhidrato de 7-bromometil-quinolina [J. Am. Chem. Soc. 77_, 1054 (1955)]. En el caso de derivados de tetrahidroquinolina como agentes alquilantes, el nitrógeno puede ser sustituido por un grupo protector o por un sustituyente como se desee finalmente o puede ser adecuado como intermedio. Los derivados de quinolina de la fórmula general 3_ pueden reducirse a derivados de tetrahidroquinolina de la fórmula general 4^ utilizando borohidruro sódico en la presencia de una sal de níquel (II)- o cobalto (II)- en una disolución alcohólica, por ejemplo en metanol o en etanol, a temperaturas entre 0°C y 40°C.
En caso de que el sustituyente 4' introducido contenga una función protectora P2 y no represente el sustituyente final deseado, la función protectora, por ejemplo un grupo tetrahidropiranilo, puede eliminarse tras la introducción de la unidad quinolinil-metilo. El alcohol primario desprotegido puede transformarse a continuación en un tosilato, un mesilato o un haluro adecuado y hacerse reaccionar con un alcoholato como el ciclopropilmetanolato o trifluoroetanolato en un disolvente etéreo, como el tetrahidrofurano, o en N, N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo para dar el sustituyente 4' deseado. La N-alquilación de la porción tetrahidroquinolina en los compuestos de la fórmula general _ puede llevarse a cabo con un agente alquilante como un halo, tosiloxi- o mesiloxi-alcanol o alquiléter, un éster halo-acético, una amida halo-acética, un halo-acetonitrilo, un éster halo-propiónico o una halo-N-alquil-amida en presencia de una base como hidruro sódico, fosfato ácido disódico, carbonato sódico o trietilamina, en disolventes como tolueno, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, metil-etil-cetona, N-metil-pirrolidona o piridina a temperaturas entre 0°C y 140°C, y eventualmente en la presencia de catalizadores que pueden ser sales de yoduro inorgánicas como el yoduro sódico, yoduro de litio, preferentemente yoduro potásico, o sales de yoduro orgánicas como el yoduro de tetrametilamonio o tetrabutilamonio. Los agentes alquilantes utilizados pueden contener bien el sustituyente deseado completo o opcionalmente grupos funcionales protegidos de forma adecuada, que permitan modificaciones estructurales adicionales en una etapa posterior de la síntesis. Las variaciones estructurales adicionales pueden incluir i) reducción de una función nitrilo a una función amino o ii) transformación de un alcohol en una amina o una azida. La reducción del nitrilo puede efectuarse utilizando borohidruro sódico en presencia de una sal de niquel (II) -o cobalto (II)- en un disolvente alcohólico, como el metanol o etanol, a temperaturas entre 0°C y 40°C. La amina resultante puede ser objeto de una derivatización adicional por medio de métodos bien conocidos en la bibliografía, por ejemplo mediante la transformación en una amida, una sulfonamida, una urea o un derivado de sulfonil urea. La transformación de un alcohol en una amina o una azida puede efectuarse mediante la transformación del alcohol en un haluro, mesilato o tosilato y la substitución posterior por una amina primaria, secundaria o terciaria o la substitución por un grupo azida, el cual puede reducirse a continuación a una amina primaria mediante métodos bien conocidos en la bibliografía.
La eliminación final del grupo protector Boc P1 puede realizarse en la presencia de ácidos, tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético en varios disolventes, tales como alcoholes y mezclas de alcohol/agua, éteres e hidrocarburos clorados. El grupo protector Boc puede eliminarse también con bromuro de zinc anhidro en disolventes inertes, como el diclorometano o 1, 2-dicloroetano. De acuerdo con ello, la presente invención comprende un proceso como el anteriormente descrito que incluye la reacción de un compuesto de la fórmula 1 en donde P1 es tal como se ha definido antes, con un derivado activado de la fórmula - (CH2) 3-R2/P2 en donde R2 es tal como se ha definido antes y P2 es un grupo protector de R2; seguida de la reacción del compuesto resultante de la fórmula 2 con un derivado de quinolina o tetrahidroquinolina activado que lleva un grupo metileno en la posición 7 y opcionalmente la reducción del producto de tipo quinolina lo que da por resultado un compuesto de la fórmula _4. seguida de la N-alquilación de un compuesto de la fórmula _ con un agente alquilante para dar un compuesto de la fórmula 5 en donde - (CH2) n-R1/R3 representa R1 tal como se ha definido antes, opcionalmente incorporando un grupo protector adicional, y opcionalmente seguida de la escisión de cualquier grupo protector para dar los compuestos de la fórmula (I) tal como se ha definido antes. Los compuestos de partida _1 son conocidos en el campo y pueden preparase según métodos los descritos en la patente WO97/09311 o según la siguiente reacción: Los compuestos de la fórmula 1_ en donde A es arileno, por ejemplo fenilo; R1' es -C*R3'R4'R5' ; R2' es -O-alquilo, -O-cicloalquilo, -0-alquenilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -O-aralcoxialquilo, -0- alquilsulfonilo, -O-arilsulfonilo, cloro, bromo o yodo; R3' es hidrógeno; R4' es arilo; R5' es alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y C* es un átomo de carbono asimétrico; se hidroboran para dar los compuestos de la fórmula 8_ opcionalmente seguida por el aislamiento del estereoisómero deseado. La reacción de hidroboración puede efectuarse como cualquiera de las reacciones de hidroboración que son conocidas en el campo, por ejemplo con reactivos de hidroboración quirales o aquirales. Ejemplos preferidos de tales compuestos son NaBH4/BF3.Et20, BH3-THF, complejo BH3-dimetilsulfuro, complejo BH3-trietilamina, 9-borabiciclo (3.3.1) -nonano y isopinocamfeil-borano o un equivalente químico de cualquiera de los compuestos mencionados. Es particularmente preferido el proceso anterior en donde un compuesto de la fórmula 2 se hace reaccionar con NaBH4/BF3?t20, BH3-THF o isopinocamfeil borano. Los de mayor preferencia son NaBH/BF3-Et20 e isopinocamfeil borano. Finalmente el grupo quiral auxiliar R1' y una función de éter R2' pueden escindirse mediante métodos conocidos descritos en la bibliografía tales como la hidrogenolisis . La porción piperidina puede protegerse entonces con un grupo protector P1 como se ha descrito anteriormente . La presente invención se refiere a todos los compuestos de la fórmula (I) , preparados mediante uno de los procesos anteriormente descritos. La invención también se refiere a compuestos como se han definido anteriormente para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con la presión sanguínea elevada e insuficiencia cardíaca, así como glaucoma, infarto cardíaco, insuficiencia renal y restenosis. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente utilizables poseen actividad inhibidora sobre el enzima natural renina. Esta última pasa desde los ríñones a la sangre y ocasiona la rotura del angiotensinógeno con la formación del decapéptido angiotensina I que es a continuación escindido en los pulmones, los ríñones y otros órganos al octapéptido angiotensina II. La angiotensina II incrementa la presión sanguínea no solo directamente por la constricción arterial, sino también indirectamente a través de la liberación de la hormona con capacidad de retener iones de sodio aldosterona de la glándula adrenal, con lo que está asociada un incremento en el volumen de fluido extracelular. Este aumento se atribuye a la acción de la propia angiotensina II o a la del heptapéptido angiotensina III que se forma a partir de ésta como un producto de la rotura. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina ocasionan una disminución en la formación de la angiotensina I y como consecuencia de ello la formación de una cantidad menor de angiotensina II. La concentración disminuida de esta hormona peptídica activa es la razón directa para la actividad de disminución de la presión sanguínea de los inhibidores de renina. La potencia in-vitro de los inhibidores de renina, tal como ha sido descrito por W. Fischli et al. en Hypertension, Vol. 18(1), 22-31 (1991) o Hypertension Vol. 22(1), 9-17 (1993), puede demostrarse experimentalmente por medio de los ensayos que se describen a continuación. Los ensayos pueden llevarse a cabo en analogía a los descritos por D. T. País et al. en Hypertension Vol. 8, 1105-1112 (1986) o J. Boger et al. en J. Med. Chem. 28, 1779-1790 (1985) o J. F. Dellaria et al. en J. Med. Chem. 30, 2137-2144 (1987) o T. Kokubu et al. en Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 929-933 (1984) : Ensayo in vitro con renina de humano pura: El ensayo se lleva a cabo en tubos de ensayo Eppendorf. La mezcla de incubación consiste en (1) 100 µl de renina de humano en el tampón A (disolución de fosfato sódico 0.1 M, pH 7.4, que contiene albúmina de suero bovina 0.1%, azida sódica 0.1% y ácido etilendiaminotetraacético 1 mM) , suficiente para una actividad renina de 2-3 ng de angiotensina I/ml/hr.; (2) 145 µl del tampón A: (3) 30 µl de sustrato tetradecapéptido de humano renina 10 mM (hTD)en ácido clorhídrico 10 mM: (4) 15 µl de sulfóxido de dimetilo con o sin inhibidor y (5) 10 µl de una disolución 0.03 molar de sulfato de hidroxiquinolina en agua. Las muestras se incuban durante tres horas a 37 °C y, respectivamente, 4°C en triplicado. Se utilizan muestras de 2 x 100 µl por tubo de ensayo con el objeto de medir la producción de angiotensina I vía RÍA (radioinmunoensayo estándar; kit de ensayo clínico en fase sólida) . Las reactividades cruzadas del anticuerpo utilizado en el RÍA son: angiotensina I 100%; angiotensina II 0.0013%; hTD (angiotensina I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0.09%. La producción de angiotensina I se determina por la diferencia entre el ensayo a 37°C y a 4°C.
Se llevan a cabo los siguientes controles: (a) Incubación de muestras de hTD sin renina y sin inhibidor a 37°C y 4°C. La diferencia entre estos dos valores proporciona el valor basal de la producción de angiotensina I. (b) Incubación de muestras de hTD con renina, pero sin inhibidor a 37°C y 4°C. La diferencia entre estos dos valores proporciona el valor máximo de la producción de angiotensina I.
Para cada muestra, el valor basal de la producción de angiotensina I se resta del valor de producción de angiotensina I determinado. La diferencia entre el valor máximo y el valor basal proporciona el valor de la máxima hidrólisis del sustrato (= 100%) por la renina. Los resultados se expresan en forma de valores de CI50 que indican la concentración de inhibidor a la que la actividad enzimática es inhibida el 50%. Los valores de CI50 se determinan a partir de una curva de regresión lineal a partir de un gráfico logit-log. Los resultados obtenidos en este ensayo se recopilan en la siguiente tabla: Tabla Compuesto Valores de CI50 en nMol/1 A 0.05 B 0.05 C 0.08 D 0.02 E 0.04 F 0.05 G 0.07 H 0.07 I 0.06 J 0.09 K 0.05 A = (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)propoxi]- fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -etil] -acetamida; B = éster etílico de ácido (3R, 4R) - [7- (4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) - 3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -acético; C = (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]- fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -propan-1-ol; D = éster metílico de ácido (3R, 4R) - [7- (4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) - 3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -acético; E = éster metílico de ácido (3RS, 4R) -3- [7- (4- [4- [3- (2- metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3- iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -propiónico; F = (3R, 4R) -7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil) -1- (3-metoxi-propil] - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina; G = (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]- fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -acetonitrilo; H = (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)- propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro- 2H-quinolin-l-il] -etil] -metanosulfonamida; I = (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]- fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -etil] -sulfamida; J = (3R,4R)-[ [2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]- fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -etil] -urea; K = (3R,4R)-2,2,2-trifluoro-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] - 3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -etil] -acetamida .
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) en esta invención pueden estar derivatizados en grupos funcionales para proporcionar derivados de tipo profármaco que son capaces de convertirse de nuevo en los compuestos iniciales in vivo. Ejemplos de tales profármacos incluyen los derivados de tipo éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como los esteres metoximetílicos, esteres metiltiometílicos y esteres pivaloiloximetílicos . Adicionalmente, cualquiera de los equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I), similares a los esteres metabólicamente lábiles, que sean capaces de producir los compuestos iniciales de la fórmula general (I) in vivo, están dentro del ámbito de esta invención. Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) son también un objetivo de la presente invención, como es un proceso para la fabricación de tales medicamentos, el proceso que comprende incorporar uno o más compuestos de la fórmula (I) y, si se desea, una o más sustancias de valor terapéutico adicionales a una forma de administración galénica. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas, disoluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede llevarse a cabo también por vía rectal, por ejemplo utilizando supositorios; por vía local o percutánea, por ejemplo utilizando pomadas, cremas, geles o disoluciones; o por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, o transdermal, utilizando por ejemplo disoluciones inyectables. Además, la administración puede llevarse a cabo de forma sublingual o como preparaciones oftalmológicas o en forma de aerosol, por ejemplo en forma de un rocío. Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina duras los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina duras incluyen la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco o ácido esteárico o sales del mismo. Los excipientes adecuados para el uso con cápsulas de gelatina blandas incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líquidos, etc.; según sea la naturaleza de los ingredientes activos puede darse el caso sin embargo de que no sea necesario ningún excipiente para las cápsulas de gelatina blandas.
Para la preparación de disoluciones y jarabes, los excipientes que pueden utilizarse incluyen por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Para las disoluciones inyectables, los excipientes que pueden utilizarse incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para los supositorios, y para la aplicación local o percutánea, los excipientes que pueden utilizarse incluyen por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-sólidos o líquidos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, odorantes, sales para la variación de la presión osmótica, tamponantes, agentes de revestimiento o antioxidantes. Como se ha mencionado anteriormente, éstas pueden contener también otros agentes de valor terapéutico. Es un pre-requisito que todos los adyuvantes utilizados en la fabricación de las preparaciones sea no-tóxicos . La administración intravenosa, intramuscular u oral es una forma preferente de uso. Las dosificaciones en que se administran los compuestos de la fórmula (I) en cantidades efectivas dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad y requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En general, se consideran dosificaciones diarias de alrededor de 1 mg - 1000 mg, preferentemente 10 mg - 300 mg, por día. Los siguientes ejemplos ilustrarán realizaciones preferentes de la presente invención pero no se pretende que limiten el ámbito de la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 (a) Una disolución de 16.50 g (56.24 mmoles) de éter ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3-hidroxi-4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-1-carboxílico en 40 ml de N, N-dimetilformamida se trató sucesivamente con 12.68 g (59.06 mmoles) de l-(3-cloro-propoximetil) -2-metoxi-benceno (WO 97/09311) y 12.44 g (90.00 mmoles) de carbonato potásico. Esta mezcla se agitó a 120°C durante 26 horas. A continuación, las sales se filtraron y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró a alto vacío para eliminar la mayor parte de la N, N-dimetilformamida, se vertió sobre 300 ml de una mezcla de hielo/agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con una pequeña cantidad de agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido (31.64 g) se separó sobre gel de sílice utilizando una mezcla 99:1 de diclorometano y metanol como eluyente y rindió 25.4 g (53.85 mmoles, 95.8 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3-hidroxi-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite ligeramente amarillo; MS: 489 (M+NH4+)+. (b) 3.40 9 (7.20 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3-hidroxi-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico y 2.18 g (7.20 mmoles) de bromhidruro de 7-bromometil-quinolina (1:1) [J. Am. Chem. Soc. 77. 1054 (1955)] se disolvieron en 50 ml de N,N-dimetilformamida pura bajo argón y a continuación 0.83 g (19.0 mmoles) de dispersión de hidruro sódico (55% en aceite mineral) se añadió a temperatura ambiente en pequeñas porciones. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua destilada, a continuación se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El producto crudo (5.2 g, aceite amarillo) se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 2:1 para producir 3.77 g (6.15 mmoles, 85.4 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (quinolin-7-il-metoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS: 613 (M+H)+. (c) 3.77 9 (6.15 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (quinolin-7-il-metoxi) piperidin-1-carboxílico y 0.73 g (3.08 mmoles, 0.5 equiv.) de hexahidrato de cloruro de níquel (II) se disolvieron en 50 ml de metanol. Se añadieron 0.93 g (24.8 mmoles) de borohidruro sódico a 0°C en pequeñas porciones a lo largo de un período de 30 minutos. La suspensión negra resultante se agitó a continuación durante 1 hora a 0°C, y 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre una mezcla agitada vigorosamente de 150 ml de disolución al 5% de cloruro amónico y 400 ml de éter. Después de agitar durante 30 minutos más, se separó la fase orgánica. La fase acuosa ligeramente azul se extrajo 5 veces más con 50 ml de éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua destilada, a continuación se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron. El producto crudo (3.2 g, aceite amarillo) se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:1 para producir 2.92 g (4.73 mmoles, 77.0 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS : 617 (M+H)+. (d) Una disolución de 2.07 g (3.36 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, R) 4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en 6 ml de acetonitrilo se trató sucesivamente con 0.82 g (6.72 mmoles, 2.0 equiv.) de N-2-cloroetil acetamida, 0.53 g (5.04 mmoles, 1.5 equiv.) de carbonato sódico anhidro, y 0.056 g (0.34 mmoles, 0.1 equiv.) de yoduro potásico. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. A continuación, se vertió sobre 100 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se separó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente y rindió 0.91 g (1.30 mmoles, 39.2 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-acetilamino-etil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo; MS: 702 (M+H)+. (e) Una disolución de 0.88 g (1.25 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-acetilamino-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en 9 ml de 1, 2-dicloroetano se trató con 0.62 g (2.75 mmoles, 2.2 equiv.) de bromuro de zinc anhidro. La suspensión se agitó durante 2 horas a 50 °C bajo una atmósfera de argón. A continuación, se vertió sobre una mezcla de 100 ml de hielo/agua y 10 ml de disolución sat. de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo cinco veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 100:10:1 v/v/v de diclorometano/metanol/disolución al 28% de hidróxido amónico como eluyente y rindió 0.36 g (0.60 mmoles, 48.0 % de la cantidad teórica) de (3R, 4R) -N- [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -etil] -acetamida en forma de un aceite amarillo claro; MS: 602 (M+H)+.
Ejemplo 2 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(a) el éster ter-butílico de ácido (3RS,4RS)-3-hidroxi-4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-1-carboxílico (WO 97/09311) se trató con 1- (3-cloro-propoximetil) -2-metoxi-benceno (WO 97/09311) para dar el éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS) -3-hidroxi-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido incoloro; MS: 489 (M+NH4+)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en ei ejemplo 1 (b) el éster ter-butílico de ácido (3RS,4RS)-3 -hidroxi-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se alquiló con bromhidruro de 7-bromometil-quinolina (1:1) [J. Am. Chem. Soc. 11_, 1054 (1955)] para producir el éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenii] -3-(quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido amorfo amarillo claro; MS: 613 (M+H)+. (c) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(c) el éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se redujo con borohidruro sódico en presencia de hexahidrato de cloruro de níquel (II) para producir el éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 617 (M+H)+. (d) Una disolución de 0.67 (1.09 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en 10 ml de N, N-dimetilformamida absoluta se trató sucesivamente a 0°C con 0.21 g (1.30 mmoles, 1.2 equiv.) de bromoacetato de etilo y 0.057 g (1.30 g, 1.30 mmoles, 1.2 equiv.) de dispersión de hidruro sódico (55% en aceite mineral) . La mezcla se agitó a continuación durante 2 horas a 80°C. A continuación se añadieron 0.047 g (1.09 mmoles, 1.0 equiv.) de suspensión de hidruro sódico (55% en aceite mineral) y 0.18 g (1.09 mmoles, 1.0 equiv.) de bromoacetato de etilo, y la suspensión se agitó durante 8 horas más a 80°C. A continuación, la suspensión se vertió sobre 100 ml de una rf mdMliM mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 19:1 de diclorometano y acetato de etilo como eluyente y rindió 0.25 g (0.36 mmoles, 33.0 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3RS,4RS)-3- (1-etoxicarbonilmetil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 703 (M+H)+. (e) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 (e) , el éster ter-butílico de ácido (3RS,4RS)-3- (1-etoxicarbonilmetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con bromuro de zinc en dicloroetano para producir el éster etílico de ácido (3RS, 4RS) - [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -acético en forma de un aceite amarillo; MS: 603 (M+H)+.
Ejemplo 3 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 (d) el éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 2 (c) ] se alquiló con yodoacetamida para producir el éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS) -3- (1-carbamoil-metil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo; MS: 674 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(e), el éster ter-butílico de ácido (3RS,4RS)-3- (1-carbamoilmetil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con bromuro de zinc para producir la (3RS, 4RS) -2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-il] -acetamida en forma de un aceite incoloro; MS: 574 (M+H)+.
Ejemplo 4 (a) Una disolución de 2.08 g (3.37 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 1 (c) ] , y 1.41 g (10.14 mmoles, 3.0 equiv.) de 3-bromo-l-propanol en 10 ml de tolueno y 0.1 ml de N-metil-pirrolidona se trató con 1.44 g (10.14 mmoles, 3.0 equiv.) de fosfato ácido disódico anhidro. La suspensión se calentó a reflujo durante 24 horas bajo una atmósfera inerte. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre 200 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 150 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron cinco veces con 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó por la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 1:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente y rindió 1.94 g (2.87 mmoles, 85.2 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-hidroxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo; MS: 675 (M+H)+. (b) Una disolución de 0.200 g (0.296 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-hidroxi-propil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en 1.5 ml de metanol se trató con 1.5 ml de HCl 2N/metanol. La mezcla se agitó durante 6 horas a 50°C. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de 100 ml de hielo/agua y 10 ml de disolución sat. de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo cinco veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 100:10:1 v/v/v de diclorometano/metanol/disolución al 28% de hidróxido amónico como eluyente y rindió 0.126 g (0.219 mmoles, 74.1% de la cantidad teórica) de (3R, 4R) -3- [1- (3-hidroxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidina en forma de un aceite amarillo claro; MS: 575 (M+H)+.
Ejemplo 5 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (a) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -3-(l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico [ejemplo l(c)] se alquiló con 2-bromo-l-etanol para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-hidroxi-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 661 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-hidroxi-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir el (3R, 4R) -2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -etanol en forma de un aceite amarillo claro; MS: 561 (M+H)+.
Ejemplo 6 (a) Una disolución de 0.133 g (0.189 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS) -3- (1-etoxicarbonilmetil-1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 2 (d) ] en 5 ml de metanol se trató con 0.10 g (0.72 mmoles) de carbonato potásico anhidro. La suspensión se agitó durante 1 hora a 25°C. Las sales se filtraron y el filtrado se concentró. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente, y rindió 0.060 g (0.087 mmoles, 46.1 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (1-metoxicarbonilmetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo; MS: 689 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(e), el éster ter-butílico de ácido (3RS,4RS)-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (1-metoxicarbonilmetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con bromuro de zinc en dicloroetano para producir el éster metílico de ácido (3RS, 4RS) - [7- (4- [4- [3- (2-metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) - 3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -acético en forma de un aceite incoloro; MS : 589 (M+H)+.
Ejemplo 7 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (a) , el éster ter-butílico de ácido (3RS,4RS)-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 2 (c) ] se alquiló con metil-3-bromopropanoato para producir el éster ter-butílico de ácido (4RS, 5RS) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- [1- (2-metoxicarbonil-etil) -1,2,3, -tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS: 703 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(e), el éster ter-butílico de ácido (4RS,5RS)-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -3- [1- (2-metoxicarbonil-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió para producir el éster metílico de ácido (3RS, 4RS) -3- [7- (4- [4-[3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -propiónico en forma de un aceite incoloro; MS: 603 (M+H)+.
Ejemplo 8 (a) Siguiendo exactamente el procedimiento descrito en el ejemplo 4 (a) el éster ter-butílico de ácido (3RS, 4RS) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3-(l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 2 (c) ] se alquiló con 3-bromo-l-propanol para producir el éster ter-butílico de ácido (4RS, 5RS) -3- [1- (3-hidroxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS: 675 (M+H)+. (b) A una disolución enfriada en hielo de 0.040 g (0.059 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4RS, 5RS) -3- [1- (3-hidroxi-propil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico y 0.078 g (0.077 mmoles, 1.3 equiv.) de trietilamina en 2 ml de diclorometano se añadieron gota a gota 0.074 g (0.065 mmoles, 1.1 equiv.) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 1 hora a 0°C, 1 hora a temperatura ambiente, se vertió sobre 100 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente y rindió 0.029 g (0.039 mmoles, 66.1% de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (4RS, 5RS) -3- [1- (3-metanosulfoniloxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 753 (M+H)+. (c) Se disolvieron 0.029 g (0.039 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (4RS, 5RS) 3- [1- (3-metanosulfoniloxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en 1 ml de una disolución al 33% de metilamina en etanol. Después de agitar 5 horas a 25°C, la mezcla de reacción se vertió sobre 25 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 25 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporaron a presión reducida, y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 100:10:1 v/v/v de diclorometano/metanol/disolución de hidróxido amónico al 28% como eluyente para producir 0.019 g (0.028 mmoles, 71.8% de la cantidad teórica) de éster • - - ' - - ~ ter-butílico de ácido (3RS, 4RS) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- [1- (3-metilamino-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo; MS: 688 (M+H)+. (d) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3RS,4RS)-4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -3- [1- (3-metilamino-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir la (3RS, 4RS) - [3- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-il] -propil] -metil-amina en forma de un aceite amarillo claro; MS: 588 (M+H)+.
Ejemplo 9 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 8 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-hidroxi-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 5 (a)] se trató con cloruro de metanosulfonilo para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-metanosulfoniloxi-etil) -1,2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo; MS: 739 (M+ H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 8(c), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-metanosulfoniloxi-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se trató con metilamina para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- [1- (2-metilamino-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo; MS: 674 (M+H)+. (c) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4-[3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- [1- (2-metilamino-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir la (3R, 4R) - [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -etil] -metil-amina en forma de un aceite amarillo; MS: 574 (M+H)+.
Ejemplo 10 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 8(b), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-hidroxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 4 (a) ] se trató con cloruro de metanosulfonilo para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-metanosulfoniloxi-propil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico, que se utilizó directamente en el siguiente paso sin caracterización adicional. (b) Una disolución de 0.200 g (0.266 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-metanosulfoniloxi-propil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico crudo en 1.8 ml de N, N-dimetilformamida absoluta se trató con 0.025 g (0.398 mmoles, 1.5 equiv.) de azida sódica anhidra, y se agitó durante 45 min. a 50°C. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 3:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente y rindió 0.162 g (0.231 mmoles, 86.8% de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R,4R)-3- [1- (3-azido-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 700 (M+H)+. (c) Se añadieron 0.026 g (0.695 mmoles, 3.0 equiv.) de borohidruro sódico en cuatro porciones a una disolución bien agitada de 0.162 g (0.231 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-azido-propil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico y 0.028 g (0.116 mmoles, 0.5 equiv.) de hexahidrato de cloruro de níquel (II) en 1.5 ml de metanol. Después de agitar durante 15 min. a 25°C, la mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla bien agitada de 50 ml de hielo-agua y 10 ml de disolución sat. de cloruro amónico, y se agitó durante 15 min. La fase acuosa de color azul claro se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 140:10:1 v/v/v de diclorometano/metanol/disolución de hidróxido amónico al 28% como eluyente para producir 0.120 g (0.178 mmoles, 77.1 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-amino-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 674 (M+H)+. (d) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, R) -3- [1- (3-amino-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir la (3R, 4R) -3- [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -propilamina en forma de un aceite amarillo; MS: 574 (M+H)+.
Ejemplo 11 (a) A una disolución enfriada en hielo de 0.070 g (0.104 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-amino-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4-[3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 10 (c) ] y 0.013 g (0.125 mmoles, 1.2 equiv.) de trietilamina en 1 ml de diclorometano se añadieron gota a gota 0.009 g (0.114 mmoles, 1.1 equiv.) de cloruro de acetilo. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente y rindió 0.068 g (0.095 mmoles, 91.3% de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-acetilamino-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS : 716 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(e), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-acetilamino-propil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con bromuro de zinc para producir la (3R, 4R) -N- [3- [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -propil] -acetamida en forma de un aceite amarillo claro; MS : 616 (M+H)+.
Ejemplo 12 (a) A una disolución bien agitada de 0.200 g (0.266 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-metanosulfoniloxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico crudo [ejemplo 10 (a)] en 1.8 ml de N, N-dimetilformamida absoluta se añadieron 0.026 g (0.399 mmoles, 1.5 equiv.) de cianuro potásico. Después de agitar durante 45 min. a 50°C, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente para producir 0.130 g (0.190 mmoles, 71.4 de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R,4R)-3-[1- (3-ciano-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 684 (M+H)+. (b) A una disolución bien agitada de 0.130 g (0.190 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-ciano-propil) -1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en 0.5 ml de THF absoluto se añadió gota a gota 1 ml de una disolución 1M de complejo borano-THF en THF. Después de agitar durante 3 horas a 70 °C, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 140:10:1 v/v/v de diclorometano/metanol/disolución de hidróxido amónico al 28% como eluyente para producir 0.090 g (0.131 mmoles, 68.9 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (4-amino-butil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 688 (M+H)+. (c) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, R) -3- [1-(4-amino-butil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir la (3R, 4R) -4- [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, -dihidro-2H-quinolin-l-il] -butilamina en forma de un aceite amarillo claro; MS: 588 (M+H)+.
Ejemplo 13 (a) Una disolución de 0.220 g (0.298 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-metanosulfoniloxi-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 9 (a)] y 0.30 g (0.446 mmoles, 1.50 equiv.) de imidazol en 1.8 ml de N, N-dimetilformamida absoluta se agitó durante 4 horas a 80°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de éter etílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 20:1 v/v de diclorometano/metanol como eluyente para producir 0.067 g (0.094 mmoles, 31.5 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-imidazol-1-il-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS : 711 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-imidazol-l-il-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílíco se desprotegió con HCl/metanol para producir la (3R, 4R) -1- (2-imidazol-l-il-etil) -7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -1, 2, 3, -tetrahidro-quinolina en forma de un aceite amarillo; MS : 611 (M+H)+.
Ejemplo 14 (a) A una disolución enfriada en hielo de 0.240 g (0.319 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-metanosulfoniloxi-propil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxibenciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico crudo [ejemplo 10 (a)] en 3 ml de metanol absoluto se añadieron 0.017 g (0.383, 1.2 equiv.) de hidruro sódico (suspensión al 55% en aceite mineral) . La reacción se agitó a continuación durante 6 horas a 50 °C, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 2:1 v/v de hexano y acetato de etilo como eluyente- para producir 0.143 g (0.208 mmoles, 65.2 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- [1- (3-metoxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo; MS: 689 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4-[3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- [1- (3-metoxi-propil) -1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir la (3R, R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3-[1- (3-metoxi-propil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidina en forma de un aceite amarillo; MS: 589 (M+H)+.
Ejemplo 15 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 10 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R,4R)-3- [1- (2-metanosulfoniloxietil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] piperidin-1-carboxílico [ejemplo 9 (a)] se trató con azida sódica para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-azido-etil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 686 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 10 (c), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-azido-etil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4-[4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se redujo con borohidruro sódico en presencia de hexahidrato de cloruro de níquel (II) para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-amino-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 660 (M+H)+. (c) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-amino-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir la (3R, R) -2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -etilamina en forma de un aceite amarillo claro; MS : 560 (M+H)+.
Ejemplo 16 (a) Una disolución de 2.50 g (4.05 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- (1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico [ejemplo l(c)] y 0.968 g (8.10 mmoles, 2.0 equiv.) de bromoacetonitrilo en 15 ml de tolueno y 2 ml de N-metil pirrolidona se trató con 2.88 g (20.27 mmoles, 5.0 equiv.) de fosfato ácido disódico anhidro. La suspensión se agitó durante 18 horas a 50°C, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre 100 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 50 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto i^^^s;H^¿^ crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 10:1 v/v de diclorometano y acetato de etilo como eluyente para producir 2.28 g (3.48 mmoles, 85.9 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- (1-cianometil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 656 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- (1-cianometil-1,2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir el (3R, 4R) - [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, -dihidro-2H-quinolin-l-il] -acetonitrilo en forma de un aceite amarillo; MS: 556 (M+H)+.
Ejemplo 17 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 14 (a) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1-(2-metanosulfoniloxi-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 9 (a)] se trató con metanol/hidruro sódico para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- [1- (2-metoxi-etil) -1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 675 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -3- [1- (2-metoxi-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir la (3R, 4R) -7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -1- (2-metoxi-etil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina en forma de un aceite amarillo claro; MS: 575 (M+H)+.
Ejemplo 18 (a) A una disolución enfriada en hielo de 0.250 g (0.379 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-amino-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4-[3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 15 (b) ] y 0.049 g (0.493 mmoles, 1.3 equiv.) trietilamina en 5 ml de diclorometano se añadieron gota a gota a 0°C 0.047 g (0.417 mmoles, 1.1 equiv.) de cloruro de metanosulfonilo. Después de agitar durante 30 min. a 0°C, la mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 25 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 1:2 v/v de hexano y acetato de etilo como eluyente para producir 0.247 g (0.335 mmoles, 88.3 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-metanosulfonilamino-etil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 736 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-metanosulfonilamino-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir la (3R, 4R) -3- [1- (2-metanosulfonilamino-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -piperidina en forma de un aceite amarillo claro; MS : 638 (M+H)+.
Ejemplo 19 (a) Una disolución de 0.100 g (0.152 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-amino-etil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -pi?eridin-1-carboxílico [ejemplo 15 (b) ] y 0.029 g (0.303 mmoles, 2.0 equiv.) de sulfamida en 3 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 25 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 100:10:1 v/v/v de diclorometano/metanol/disolución de hidróxido amónico al 28% como eluyente para producir 0.071 g (0.096 mmoles, 63.2 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-sulfamoilamino-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo; MS: 739 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 (e) , el ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-sulfamoilamino-etil) -1,2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con bromuro de zinc en 1, 2-dicloroetano para producir la (3R, 4R) -N- [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-il] -etil] -sulfamida en forma de un aceite amarillo; MS : 639 (M+H)+.
Ejemplo 20 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 8 (c) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-metanosulfoniloxi-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metox?-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 9 (a)] se trató con dimetilamina en etanol para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-dimetilamino-etil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 688 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1-(2-dimetilamino-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir la (3R, 4R) - [2- [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-il] -etil] -dimetil-amina en forma de un aceite amarillo; MS : 588 (M+H)+.
Ejemplo 21 (a) A una disolución de 0.103 g (0.156 mmoles) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (2-amino-etil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 15 (b) ] en 2 ml de tetrahidrofurano se añadió una disolución de 0.101 g (1.56 mmoles, 10.0 equiv.) de cianato sódico en 1 ml de agua. La suspensión resultante se enfrió a 0°C y se añadieron gota a gota 0.156 ml (0.156 mmoles, 1.0 equiv.) de disolución de HCl ÍN. El matraz de reacción se tapó y la suspensión se agitó durante 2 horas a 25°C. La mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de una mezcla de hielo/agua, el pH se ajustó a 8 por la adición de una disolución saturada de bicarbonato sódico, y la fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 25 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 100:10:1 v/v/v de diclorometano/metanol/disolución de hidróxido amónico al 28% como eluyente para producir 0.106 g (0.133 mmoles, 85.3 % de la cantidad teórica) de éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] -fenil] -3- [1- (2-ureido-etil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo; MS : 799 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4-[3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- [1- (2-ureido-etil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir el (3R, 4R) - [ [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -etil] -urea en forma de un aceite amarillo; MS: 603 (M+H)+.
Ejemplo 22 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 11 (a) el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1-(2-amino-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4-[4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 15 (b) ] se acilo con cloruro de trifluoroacetilo para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- [1- [2- (2, 2, 2-trifluoro-acetilamino) -etil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)piperidin-l-carboxílico en forma de un aceite amarillo; MS : 756 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(e), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -3- [1- [2- (2,2,2-trifluoro-acetilamino) -etil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con bromuro de zinc en 1, 2-dicloroetano para producir la (3R, 4R) -2, 2, 2-trifluoro-N- [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -etil] -acetamida en forma de un aceite amarillo; MS : 656 (M+H)+.
Ejemplo 23 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 (a) , el éster ter-butílico de ácido (3R,4R)-3-hidroxi-4- (4-hidroxi-fenil) -piperidin-1-carboxílico se hizo reaccionar con rac-2- (3-bromopropoxi) -tetrahidro-2H-pirano [J. Org. Chem. 53, (1988), 25, 5903-5908] y carbonato potásico en N, N-dimetilformamida para producir una mezcla 1:1 de los esteres ter-butílicos de ácido (3R,4R)-3-hidroxi-4- [4- [3- [ (R) - y (S) -tetrahidro-piran-2-iloxi] -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS : 435 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(b), la mezcla 1:1 de los esteres ter-butílicos de ácido (3R, 4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-[ (R)- y (S) -tetrahidro-piran-2-iloxi] -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se hizo reaccionar con hidrobromuro de 7-bromometil-quinolina (1:1) [J. Am. Chem. Soc. 77, 1054 (1955)] en N,N-dimetilformamida en presencia de una suspensión de hidruro sódico para producir la mezcla de los esteres ter-butílicos de ácido (3R, 4R) -3- (quinolin-7-ilmetoxi) -4- [4- [3- [ (R) - y (S) -tetrahidro-piran-2-iloxi] -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 577 (M+H)+. (c) A una disolución enfriada en hielo de 8.74 g (15.15 mmoles) de la mezcla de los esteres ter-butílicos de ácido (3R,4R)-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-[ (R) - y -[(S)-tetrahidro-piran-2-iloxi] -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en 25 ml de metanol se añadieron 25 ml de HCl 2N/metanol. La mezcla se calentó a continuación a £=Ad¿Üi temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre 200 ml de una mezcla de hielo/agua, el pH se ajustó a 8 por la adición de una disolución saturada de bicarbonato sódico, y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 25 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó por la cristalización de éter para producir 5.40 g (10.96 mmoles, 72.3 % de la cantidad teórica) del éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -3- (quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido blanco; MS: 493 (M+H)+. (d) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 8 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -3- (quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-metanosulfoniloxipropoxi) -fenil] -3- (quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido incoloro; MS : 571 (M+H)+. (e) A una disolución enfriada en hielo de 3.50 g (6.13 mmoles) del éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-metanosulfoniloxi-propoxi) -fenil] -3- (quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico y 4.97 ml (4.42 g, 61.33 mmoles, 10.0 equiv.) de ciclopropil carbinol en 25 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0.535 g (12.27 mmoles, 2.0 equiv.) de dispersión de hidruro sódico (55% en aceite mineral) en porciones. La mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 200 ml de una mezcla de hielo/agua, el pH se ajustó a 8 por la adición de una disolución saturada de bicarbonato sódico, y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 25 ml de agua, se evaporaron a presión reducida y se secaron a alto vacío. El producto crudo así obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla 1:2 v/v de hexano y acetato de etilo como eluyente para producir 3.32 g (6.07 mmoles, 99.0 % de la cantidad teórica) del éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] -3- (quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro; MS : 547 (M+H)+. (f) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(c), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4-(3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] -3- (quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico se redujo con borohidruro sódico en presencia de hexahidrato de cloruro de Ni (II) para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] -3- (1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS : 551 (M+H)+. (g) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (a) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] -3- (1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) piperidin-1-carboxílico se hizo reaccionar con l-bromo-3-hidroxi-propano para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] -3- [1- (3-hidroxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 609 (M+H)+. (h) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 8 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] -3- [1- (3-hidroxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] -3-[1- (3-metanosulfoniloxi-propil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico crudo que se utilizó sin más purificación o caracterización. (i) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 14 (a) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] -3- [1- (3-metanosulfoniloxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico crudo se trató con hidruro sódico/metanol para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] -3- [1- (3-metoxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo; MS: 623 (M+H)+. (j) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] -3- [1- (3-metoxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió con HCl/metanol para producir la (3R, 4R) -7- [4- [4- (3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -1- (3-metoxi-propil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina en forma de un aceite amarillo claro; MS: 523 (M+H)+. &g¿ Ejemplo 24 (a) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 23 (e), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -4- [4- (3-metanosulfoniloxi-propoxi) -fenil] -3- (quinolin-7-ilmetoxi) -piperidin-1-carboxílico [ejemplo 23 (d) ] se hizo reaccionar con 2, 2, 2-trifluoro-etanol y suspensión de hidruro sódico en tetrahidrofurano para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- (quinolin-7-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS : 575 (M+H)+. (b) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(c), el éster ter-butílico de ácido (3R,4R)-3- (quinolin-7-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxilico se redujo para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS: 579 (M+H)+. (c) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (a) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3-(1,2,3, -tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi) -4- [4- [3- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se alquiló con l-bromo-3-hidroxi-propano para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-hidroxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS : 637 (M+H)+. (d) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 8 (b) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-hidroxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-metanosulfoniloxi-propil) -1,2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxil-4- [4- [3- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico que se utilizó sin más purificación o caracterización adicional. (e) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 14 (a) , el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1-(3-metanosulfoniloxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico crudo se trató con hidruro sódico/metanol para producir el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-metoxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro; MS : 651 (M+H)+. (f) De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo l(e), el éster ter-butílico de ácido (3R, 4R) -3- [1- (3-metoxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-1-carboxílico se desprotegió para producir la (3R, 4R) -3- [1- (3-metoxi-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi] -4- [4- [3- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -propoxi] -fenil] -piperidina en forma de un aceite amarillo; MS: 551 (M+H)+.
Ejemplo A: Cápulas Composición: 1) Compuesto de la fórmula I, por ejemplo, (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin- 3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin- 50 mg 1-il] -etil] -acetamida 2) Mono-, diglicérido de cadena intermedia 950 mg g« Producción: el 2) se licúa por calentamiento suave y el 1) se disuelve en el 2) . La mezcla se utiliza para rellenar cápsulas de gelatina duras o blandas de tamaño adecuado. Las cápsulas de gelatina duras pueden sellarse, por ejemplo utilizando la técnica del Quali-Seal.
Ejemplo B: Solución inyectable en forma de solución micelar mixta Composición Compuesto de la fórmula I, por ejemplo, (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-Met?xi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin- 3.0 mg 1-il] -etil] -acetamida Glicocolato sódico 98.5 mg Lecitina de soya 158.2 mg Fosfato diácido sódico 1.8 mg Fosfato ácido disódico 9.5 mg Agua para inyectables hasta 1.0 ml Producción: El compuesto de la fórmula I, glicocolato sódico y lecitina de soya se disuelven en la cantidad necesaria de etanol (o un disolvente volátil adecuado) . El disolvente se evapora a presión reducida y con calentamiento suave. El residuo se disuelve en la fase acuosa tamponada. La solución se procesa mediante los procedimientos convencionales.
Ejemplo C: Comprimidos Composición 1) Compuesto de la fórmula I, por ejemplo, (3R, 4R) -N- [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin- 200 mg 1-il] -etil] -acetamida 2) Lactosa anhidra 160 mg 3) Hidroxipropilmetilcelulosa 18 mg 4) Carboximetilcelulosa sódica 20 mg 5) Estearato magnésico 2 mg Peso del comprimido 400 mg Producción: el 1) y la 2) se mezclan intensivamente. A continuación la mezcla se humedece con una disolución acuosa de 3) y se amasa, y la masa resultante se granula, se seca y se tamiza. El granulado se mezcla con 4) y 5) y se comprime para formar comprimidos de tamaño adecuado.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque R1 es a) -(CH2)k-N(R°,R4) y en donde k es 2, 3 o 4; b) - (CH2)k-0-R3, en donde k es 2, 3 o 4; c) -(CH2)m-R5, en donde m es 1 o 2; o d) -(CH2)i-R6, en donde 1 es 1, 2 o 3; R2 es cicloalquilalquilo inferior, 1, 1, 1-trifluoroetilo, fenilo o bencilo, en donde los grupos fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno, ciano, alcoxilo C1-C3 o nitro; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alquil-C?-C3-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil-C?-C3-aminosulfonilo, alquil-Ci- C3-aminocarbonilo, alquil-C?-C3-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, trifluorometilsulfonilo, aminocarbonilo; R5 es alcoxi-C?-C3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C?-C3- aminocarbonilo, dialquil-C?-C3-aminocarbonilo o ciano; R6 es imidazolilo o triazolilo; con la condición de que 1 es
  2. 2 o 3 si el imidazolilo o triazolilo está unido vía un enlace C-N; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es -(CH2)k-N(R3,R4) y en donde k es 2, 3 o 4.
  3. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 es -(CH2)2-N(R3R4) .
  4. 4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R1 es etilacetamida.
  5. 5. Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R3 es hidrógeno.
  6. 6. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es -(CH2)k-0-R3 y en donde k es 2, 3 o 4.
  7. 7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R1 es -(CH2)2-0-R3 o - (CH2) 3-O-R3, preferentemente R1 es metoxipropilo o hidroxipropilo .
  8. 8. Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 6 a 7, caracterizados porque R3 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
  9. 9. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 8, caracterizados porque R2 es bencilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre 1-3 halógenos, ciano, alcoxi C1-C3 o nitro.
  10. 10. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R2 es bencilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre 1-3 alcoxi C?-C3.
  11. 11. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R2 es bencilo sustituido con un alcoxi C1-C3.
  12. 12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R2 es bencilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre 1-3 alcoxi C1-C3 y 1-3 halógeno.
  13. 13. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque R2 es bencilo sustituido con un alcoxi C1-C3 y 1-3 halógeno.
  14. 14. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque R4 es alquil-C?-C3-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil-C?-C3-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, trifluorometilsulfonilo o aminocarbonilo.
  15. 15. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R4 es metanosulfonilo, aminosulfonilo, acetilo, trifluoroacetilo, trifluorometanosulfonilo o aminocarbonilo.
  16. 16. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque R4 es alquil-C?-C3-carbonilo.
  17. 17. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque R4 es acetilo.
  18. 18. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque R5 es ciano o aminocarbonilo.
  19. 19. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque R6 es imidazolilo.
  20. 20. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el compuesto se selecciona del grupo formado por a. (3R, 4R) -N- [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) - propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro- 2H-quinolin-l-il] -etil] -acetamida; b. éster etílico de ácido (3R, 4R) - [7- (4- [4- [3- (2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) - 3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -acético; c. (3R, 4R) -2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil-3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -acetamida; d. (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]- fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -propan-1-ol; e. (3R, 4R) -2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -etanol; f. éster metílico de ácido (3R, 4R) - [7- (4- [4- [3- (2- metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3- iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -acético; g. éster metílico de ácido (3R, 4R) -3- [7- (4- [4- [3- (2- metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3- iloximetil) -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -propiónico; h. (3R, 4R) - [3- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -propil] -metil-amina; i. (3R, 4R) -[2-[7-[4-[4-[3- (2-metoxi-benciloxi) - ^^. ^^^^^^^^^^^^^^^^^ j^e^^? propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro- 2H-quinolin-l-il] -etil] -metil-amina; j . (3R, 4R) -3- [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H- 5 quinolin-1-il] -propilamina; k. (3R, 4R) -N- [3- [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) - propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro- 2H-quinolin-l-il] -propil] -acetamida; 1. (3R, 4R) -4- [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) propoxi] - 10 fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -butilamina; m. (3R, 4R) -1- (2-imidazol-l-il-etil) -7- (4- [4- [3- (2- metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3- iloximetil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina; 15 n. (3R, 4R) -7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil) -1- (3-metoxipropil] - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina; ñ. (3R, 4R) -2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H- 20 quinolin-1-il] -etilamina; o. (3R, 4R) - [7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -acetonitrilo; p. (3R, 4R) -7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] - fenil] -piperidin-3-iloximetil] -1- (2-metoxi-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina; q. (3R, 4R) -N- [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) - propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro- 2H-quinolin-l-il] -etil] -metanosulfonamida; r. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi- benciloxi) propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] - 3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -etil] -sulfamida; s. (3R,4R) -[2-[7- (4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi]- fenil] -piperidin-3-iloximetil) -3, 4-dihidro-2H- quinolin-1-il] -etil] -dimetil-amina; t. (3R,4R)-[ [2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)- propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro- 2H-quinolin-l-il] -etil] -urea; u. (3R,4R)-2,2,2-trifluoro-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-metoxi- benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] - 3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -etil] -acetamida; v. (3R, 4R) -7- [4- [4- (3-ciclopropilmetoxi-propoxi) -fenil] - piperidin-3-iloximetil] -1- (3-metoxi-propil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina; w. (3R,4R)-l-(3-metoxi-propil)-7-[4-[4-[3-(2,2,2- trifluoro-etoxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3- iloximetil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina.
  21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (3R, 4R) -N- [2- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -etil] -acetamida.
  22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (3R, 4R) -3- [7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil] -3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -propan-1-ol .
  23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (3R, 4R) -7- [4- [4- [3- (2-metoxi-benciloxi) -propoxi] -fenil] -piperidin-3-iloximetil) -1- (3-metoxi-propil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina.
  24. 24. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  25. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque comprende adicionalmente cualquier compuesto activo contra la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal.
  26. 26. El uso de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para ^^M^iMli la preparación de medicamentos que incluyen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para el tratamiento o profilaxis de la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal.
  27. 27. Un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de trastornos en los que la renina desempeña un papel patológico significante, especialmente la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal, el método está caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 a un ser humano o un animal.
  28. 28. Un proceso para la preparación de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, el proceso está caracterizado porque comprende la escisión del grupo protector P1 de un compuesto de la fórmula (II) en donde R1 y R2 son como se ha definido en la reivindicación 1 y P1 es un grupo protector de NH.
  29. 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el grupo protector de NH es un tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, alquilsililalquiloxicarbonilo y tricloroetoxicarbonilo.
  30. 30. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque se preparan por los procesos de las reivindicaciones 28 y 29.
  31. 31. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque son para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con la restenosis, glaucoma, infarto cardíaco, presión sanguínea elevada y lesiones en el órgano final, por ejemplo insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal.
  32. 32. Los compuestos de la fórmula (II] caracterizados porque R1 y R2 son como se han definido en la reivindicación 1 y P1 es un grupo protector de NH.
  33. 33. Los nuevos compuestos, procesos y métodos así como también el uso de tales compuestos sustancialmente descritos en la presente.
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