JP2002543072A - レニン阻害剤 - Google Patents

レニン阻害剤

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JP2002543072A JP2000614239A JP2000614239A JP2002543072A JP 2002543072 A JP2002543072 A JP 2002543072A JP 2000614239 A JP2000614239 A JP 2000614239A JP 2000614239 A JP2000614239 A JP 2000614239A JP 2002543072 A JP2002543072 A JP 2002543072A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1及びＲ2は、明細書及び請求の範囲で定義したとおりである）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩に関する。この化合物は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば心不全及び腎不全に関連する疾病を治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規なピペリジン誘導体、その製造方法及び薬物としてのその使用
に関する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化４】
【０００３】 （式中、 Ｒ1は、ａ）−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ3，Ｒ4）（ｋは２、３又は４である）、 ｂ）−（ＣＨ2）k−Ｏ−Ｒ3（ｋは２、３又は４である）、 ｃ）−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ｍは１又は２である）又は ｄ）−（ＣＨ2）l−Ｒ6（ｌは１、２又は３である） であり、 Ｒ2は、低級シクロアルキルアルキル、１，１，１−トリフルオロエチル、フ
ェニル又はベンジルであり、フェニル又はベンジル基は、場合によっては、独立
して、１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ又はニトロによって置
換されており、 Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、アミノスル
ホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボニ
ル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオ
ロメチルスルホニル、アミノカルボニルであり、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ルアミノカルボニル、ジＣ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボニル又はシアノであり、 Ｒ6は、イミダゾリル又はトリアゾリルであり、ただし、イミダゾリル又はト
リアゾリルがＣ−Ｎ結合を介して結合しているならば、ｌは、２又は３である）
の新規なピペリジン誘導体及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００４】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は
アジュバントを含む医薬組成物に関する。
【０００５】 本発明のピペリジン誘導体は、天然酵素レニンに対して阻害活性を有する。し
たがって、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば
心不全及び腎不全に関連する障害の治療に使用することができる。したがって、
本発明は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば
心不全及び腎不全に関連する疾病の予防及び／又は治療の方法であって、式（Ｉ
）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。さらには、本発
明は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば心不
全及び腎不全に関連する疾病の治療薬を調製するための当該化合物の使用に関す
る。
【０００６】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【０００７】 ＷＯ９７／０９３１１は、類似構造のピペリジン誘導体を開示している。しか
し、これらのテトラヒドロキノリン化合物は、低いインビトロ効力しか示さない
。
【０００８】 別段記載しない限り、以下の定義を述べて、本明細書の発明を記載するために
使用する種々の術語の意味及び範囲を説明し、明確にする。
【０００９】 本明細書で使用する「低級」とは、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子
からなる基に関していう。
【００１０】 「アルキル」とは、炭素原子１〜２０個、好ましくは１〜１６個の分岐鎖状又
は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基をいう。
【００１１】 「低級アルキル」とは、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個の分岐鎖状又
は直鎖状の一価アルキル基をいう。この語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの基によっ
て例示される。
【００１２】 「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜１０個、好ましくは３〜６個の一価の
炭素環式基をいう。
【００１３】 「シクロアルキルアルキル」とは、炭素原子３〜１０個、好ましくは３〜６個
の一価の炭素環式基を有する、炭素原子１〜５個、好ましくは１〜４個の分岐鎖
状又は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭素基をいう。
【００１４】 「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいい、フッ素及び塩素が
好ましい。
【００１５】 「アルコキシ」とは、基Ｒ′−Ｏ−（Ｒ′はアルキルである）をいう。
【００１６】 「アルキルスルホニル」とは、基−ＳＯ2−Ｒ′（Ｒ′は低級アルキルである
）をいう。
【００１７】 「アミノスルホニル」とは、基ＮＨ2−ＳＯ2−をいう。
【００１８】 「アルキルアミノスルホニル」とは、基Ｒ′−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｒ′はアルキ
ルである）をいう。
【００１９】 「アルキルアミノカルボニル」とは、基Ｒ′−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ′はアル
キルである）をいう。
【００２０】 「アルキルカルボニル」とは、基Ｒ′−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ′はアルキルである）
をいう。
【００２１】 「アミノカルボニル」とは、基Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００２２】 「アルコキシカルボニル」とは、基Ｒ′−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ′はアルコキシであ
る）をいう。
【００２３】 「ジアルキルアミノカルボニル」とは、基Ｒ′Ｒ″Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ′及び
Ｒ″はアルキルである）をいう。
【００２４】 「薬学的に許容しうる塩」とは、式（Ｉ）の化合物の、生命体に対して非毒性
である無機酸又は有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ク
エン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などとの塩を含む。
【００２５】 詳細には、本発明は、式（Ｉ）
【００２６】
【化５】
【００２７】 （式中、 Ｒ1は、ａ）−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ3，Ｒ4）（ｋは２、３又は４である）、 ｂ）−（ＣＨ2）k−Ｏ−Ｒ3（ｋは２、３又は４である）、 ｃ）−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ｍは１又は２である）又は ｄ）−（ＣＨ2）l−Ｒ6（ｌは１、２又は３である） であり、 Ｒ2は、低級シクロアルキルアルキル、１，１，１−トリフルオロエチル、フ
ェニル又はベンジルであり、フェニル又はベンジル基は、場合によっては、独立
して、１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ又はニトロによって置
換されており、 Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、アミノスル
ホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボニ
ル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオ
ロメチルスルホニル、アミノカルボニルであり、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ルアミノカルボニル、ジＣ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボニル又はシアノであり、 Ｒ6は、イミダゾリル又はトリアゾリルであり、ただし、イミダゾリル又はト
リアゾリルがＣ−Ｎ結合を介して結合しているならば、ｌは、２又は３である）
の化合物及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００２８】 式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の不斉炭素原子を有し、２個のピペリジ
ン環置換基の相対配置が式（Ｉ）に示すようなトランスでなければならない、光
学的に純粋なエナンチオマーの形態又はラセミ化合物として存在することができ
る。本発明は、これらの形態すべてを包含する。
【００２９】 より具体的には、本発明は、Ｒ1が−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ3，Ｒ4）、好ましく
は−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｒ3，Ｒ4）である、上記式（Ｉ）の化合物に関する。さら
に好ましくは、Ｒ1はエチルアセトアミドである。これらの種に好ましい残基Ｒ3 は水素である。
【００３０】 本発明のさらに好ましい実施態様では、Ｒ1は、−（ＣＨ2）k−Ｏ−Ｒ3（ｋは
２、３又は４である）、より好ましくは、Ｒ1が−（ＣＨ2）2−Ｏ−Ｒ3又は−（
ＣＨ2）3−Ｏ−Ｒ3、より好ましくは−（ＣＨ2）3−Ｏ−Ｒ3である化合物、たと
えばＲ1がメトキシプロピル又はヒドロキシプロピルである化合物である。これ
らの種に好ましい残基Ｒ3は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキル、より好ましくは水素
及びメチルである。
【００３１】 そのうえ、本発明は、Ｒ2が、１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコ
キシ又はニトロから独立して選択される基で場合によっては置換されているベン
ジルであり、好ましくは、１〜３個のＣ1〜Ｃ3アルコキシから独立して選択され
る基、たとえばメトキシで場合によっては置換されている、より好ましくは、１
個のＣ1〜Ｃ3アルコキシ基、たとえばメトキシ基で置換されているベンジルであ
る化合物に関する。好ましい実施態様では、上記置換基、たとえばメトキシ基は
、式（Ｉ）の化合物のフェニルピペリジンとの接続を提供する置換基に対してオ
ルト位置にある。
【００３２】 本発明のさらなる好ましい実施態様では、Ｒ2は、１〜３個のＣ1〜Ｃ3アルコ
キシ基及び１〜３個のハロゲンで置換されているベンジルである。好ましくは、
ベンジル基は、１個のＣ1〜Ｃ3アルコキシ基及び１〜３個のハロゲンによって置
換されている。より好ましい実施態様では、アルコキシ基はメトキシであり、式
（Ｉ）の化合物のフェニルピペリジンとの接続を提供する置換基に対してオルト
位置にあり、ハロゲンはフッ素である。
【００３３】 もう一つの好ましい実施態様では、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、ア
ミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル
、トリフルオロメチルスルホニル、アミノカルボニル又はＣ1〜Ｃ3アルキルカル
ボニル、より好ましくはメタンスルホニル、アミノスルホニル、アセチル、トリ
フルオロアセチル、トリフルオロメタンスルホニル又はアミノカルボニル、さら
に好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキルカルボニル、もっとも好ましくはアセチルである
。
【００３４】 さらなる好ましい実施態様では、Ｒ5はシアノ又はアミノカルボニルであり、
Ｒ6はイミダゾリルである。
【００３５】 本発明は、特に、以下から選択される式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しう
るその塩を開示する。
【００３６】 １．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベ
ンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチ
ル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミ
ド、 ２．（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸エチルエステル、 ３．（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトアミド、 ４．（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロパン−１−オール、 ５．（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エタノール、 ６．（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸メチルエステル、 ７．（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピオン酸メチルエステル
、 ８．（３Ｒ，４Ｒ）−〔３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピル〕−メチル−アミ
ン、 ９．（３Ｒ，４Ｒ）−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−メチル−アミン
、 １０．（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピルアミン、 １１．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−
ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメ
チル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピル〕−アセト
アミド、 １２．（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−ブチルアミン、 １３．（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−（
４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル
〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ノリン、 １４．（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−１−
（３−メトキシ−プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、 １５．（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチルアミン、 １６．（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオ
キシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトニトリル、 １７．（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−１−
（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、 １８．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−
ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメ
チル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−メタンス
ルホンアミド、 １９．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−
ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメ
チル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−スルファ
ミド、 ２０．（３Ｒ，４Ｒ）−〔２−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベン
ジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル
）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−ジメチル−ア
ミン、 ２１．（３Ｒ，４Ｒ）−〔〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベ
ンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチ
ル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−尿素、 ２２．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピ
ペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−
イル〕−エチル〕−アセトアミド、 ２３．（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロ
ポキシ）−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−１−（３−メト
キシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、及び ２４．（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−７−〔４−〔４−〔
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピ
ペリジン−３−イルオキシメチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
ならびに薬学的に許容しうるこれらの塩。
【００３７】 特に好ましい化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３
−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン
−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−
エチル〕−アセトアミド及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００３８】 他の特に好ましい化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−〔４−〔４−〔３−
（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−
３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プ
ロパン−１−オール及び（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキ
シメチル）−１−（３−メトキシ−プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ
−キノリンならびに薬学的に許容しうるそれらの塩である。
【００３９】 本発明はまた、上記化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又はアジュ
バントを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、
高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば心不全及び腎不全に対して活性である１
種以上の化合物をさらに含むことができる。これらのさらなる化合物の例は、ア
ンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえばカプトプリル、リジノプリル、エナラ
プリル及びシラザプリル（cilazapril）、アンギオテンシン−（１）−受容体拮
抗剤、たとえばロルサルタン（lorsartan）及びバルサルタン（valsartan）、利
尿剤、たとえばヒドロクロロチアジド、メフルシド（mefrusid）及びフロセミド
、エンドセリン受容体拮抗剤、たとえばボセンタン（bosentan）、エンドセリン
変換酵素阻害剤もしくは中性エンドペプチダーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮
断剤（拮抗剤）、たとえばニフェジピン、ベラパミル及びジルチアゼム、硝酸塩
、たとえば三硝酸グリセリン（ニトログリセリン）及びイソソルビドジニトレー
ト、β受容体遮断剤、たとえばカルベジロール（carvedilol）、アルプレノロー
ル及びプロプラノロール、α−１−アドレナリン受容体拮抗剤、たとえばプラゾ
シン及びテラゾシンならびにレセルピンである。
【００４０】 本発明のさらなる実施態様は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終
末器官損傷、たとえば心不全及び腎不全を治療するための、上記化合物を含む薬
物を調製するための上記化合物の使用に関する。
【００４１】 本発明のさらなる実施態様は、レニンが有意な病理学的役割を演じる障害、特
に再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば心不全及
び腎不全の予防及び／又は治療の方法であって、上記化合物をヒト又は動物に投
与することを含む方法に関する。
【００４２】 上記化合物は、式（II）
【００４３】
【化６】
【００４４】 （式中、Ｐ1は、保護基を表し、残りの記号は、上記意味を有する） の化合物から保護基を開裂させることによって製造することができる。
【００４５】 保護基Ｐ1の開裂は、そのもの公知の方法で実施することができる。保護基Ｐ1 の例は、通常のアミノ保護基、たとえばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アルキル
シリルアルキルオキシカルボニル、たとえば２−（トリメチルシリル）エトキシ
カルボニル及びトリクロロエトキシカルボニルである。
【００４６】 これらの保護基の開裂は、酸性もしくは塩基性加水分解、還元法又はルイス酸
もしくはフッ化物塩によって実施することができる。酸性加水分解には、不活性
溶媒又は溶媒混合物中、鉱酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの
溶液を使用することが有利である。適当な溶媒は、アルコール、たとえばメタノ
ール又はエタノール、エーテル、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサン、
塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレンなどである。塩基性加水分解には、アル
カリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩、たとえば水酸化カリウムもしくは水
酸化ナトリウム又は炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、有機アミン、たとえ
ばピペリジンなどを使用することができる。酸性加水分解に関して上述した不活
性有機溶媒を可溶化剤として使用することができる。酸性及び塩基性加水分解の
反応温度は、０℃から環流温度までの範囲で異なることができ、約０℃から室温
までで反応を実施することが好ましい。tert−ブトキシカルボニル基は、不活性
溶媒の存在又は非存在で、塩酸、塩化水素、トリフルオロ酢酸又はギ酸によって
開裂させることが簡便である。さらには、tert−ブトキシカルボニル基は、不活
性溶媒、好ましくは塩化メチレンの存在で、無水臭化亜鉛によって開裂させるこ
とができる。トリクロロエトキシカルボニル基の開裂は、好都合には、氷酢酸中
、亜鉛によって還元的に実施することができる。反応温度は０℃〜４０℃の範囲
であることができ、反応は、室温で実施することが好ましい。２−（トリメチル
シリル）エトキシカルボニル基の開裂は、不活性溶媒、たとえばアセトニトリル
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの存在
で、フッ化物イオンにより、好ましくはテトラヒドロフラン中、フッ化テトラブ
チルアンモニウムにより、約０℃から約室温までの温度で実施することができる
。
【００４７】 式（II）の化合物は、以下のスキームにしたがって調製することができる。
【００４８】
【化７】
【００４９】 式１の化合物は、ＷＯ９７／０９３１１に記載されており、式２の化合物の調
製のための出発原料として使用することができる。基−（ＣＨ2）3−Ｏ−Ｒ2／
Ｐ2の結合は、適当な脱離基を有する、導入される基の誘導体との反応によって
選択的に実施することができるが、所望の基はまた、段階を追って構築すること
もできるし、合成の後寄り段階でさらなる構造的修飾を許す、適当に保護された
官能基（Ｐ2）を含むこともできる。塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラート又
はメシラートがアルキル化剤として考慮される。フェノールアルコールとの選択
的結合は、そのもの公知であるアルキル化法にしたがって、反応条件下で不活性
である溶媒、たとえばエーテル、たとえばテトラヒドロフランもしくは１，２−
ジメトキシエタン又は極性溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトンもしくはピリジン中、塩基、
たとえば炭酸カリウムの存在で、０℃〜１４０℃で実施される。
【００５０】 一般式３及び４の化合物は、２から、脱離基、たとえば臭化物、塩化物、トシ
ルオキシ又はメシルオキシ基によって官能化された７位置にメチレン基を有する
適当なキノリン又はテトラヒドロキノリン誘導体を用いるアルキル化によって得
ることができる。第二級アルコールのアルキル化は、そのもの公知である方法に
したがって、たとえば、反応条件下で不活性である溶媒、たとえばエーテル溶媒
、たとえばテトラヒドロフランもしくは１，２−ジメトキシエタン又はＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中、アルコラート形成性塩
基、たとえば水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドの存在で、０℃〜
４０℃で実施される。アルキル化剤としては、脱離基、たとえば臭化物、塩化物
、トシルオキシ又はメシルオキシ基で官能化された７位置にメチレン基を有する
適当なキノリン又はテトラヒドロキノリン誘導体を使用することができる。適当
なキノリン誘導体としては、好ましくは、７−ブロモメチル−キノリンヒドロブ
ロミド〔J. Am. Chem. Soc. 77, 1054(1955)〕を使用することができる。テトラ
ヒドロキノリン誘導体をアルキル化剤として使用する場合、窒素が、最終的に望
まれるか、中間体として適当であるように、保護基又は置換基によって置換され
ていてもよい。
【００５１】 一般式３のキノリン誘導体は、アルコール溶液、たとえばメタノール又はエタ
ノール中、ニッケル（II）又はコバルト（II）塩の存在下、０℃〜４０℃でホウ
水素化ナトリウムを使用して、一般式４のテトラヒドロキノリン誘導体に還元す
ることができる。
【００５２】 導入される４′置換基が保護官能基Ｐ2を含み、所望の最終置換基を表さない
場合、保護官能基、たとえばテトラヒドロピラニル基は、キノリニル−メチル単
位の導入ののち、脱離させることができる。そして、脱保護した第一級アルコー
ルをトシラート、メシラート又は適当なハライドに転換し、エーテル溶媒、たと
えばテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルス
ルホキシド中、アルコラート、たとえばシクロプロピルメタノレート又はトリフ
ルオロエタノレートと反応させると、所望の４′置換基を得ることができる。
【００５３】 一般式４の化合物のテトラヒドロキノリン基のＮアルキル化は、溶媒、たとえ
ばトルエン、テトラヒドフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン、メチル−エチル−ケトン、Ｎ−メチル−ピロリドン又はピ
リジン中、塩基、たとえば水素化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸ナ
トリウム又はトリエチルアミンの存在で、アルキル化剤、たとえばハロ、トシル
オキシもしくはメシルオキシ−アルカノール又はアルキルエーテル、ハロ酢酸エ
ステル、ハロ酢酸アミド、ハロアセトニトリル、ハロプロピオン酸エステルもし
くはハロ−Ｎ−アルキル−アミドを使用して、０℃〜１４０℃で、最終的には、
無機ヨウ化物塩、たとえばヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、好ましくはヨウ
化カリウム又は有機ヨウ化物塩、たとえばヨウ化テトラメチルアンモニウムもし
くはテトラブチルアンモニウムであることができる触媒の存在下で実施すること
ができる。
【００５４】 使用されるアルキル化剤は、望まれる完全な置換基を含むこともできるし、合
成の後寄り段階でさらなる構造的修飾を可能にする、場合によっては適切に保護
された官能基を含むこともできる。さらなる構造態様は、ｉ）ニトリル官能基の
アミノ官能基への還元又はii）アルコールのアミン又はアジ化物への転換を含む
ことができる。ニトリルの還元は、アルコール溶媒、たとえばメタノール又はエ
タノール中、ニッケル（II）又はコバルト（II）塩の存在下、ホウ水素化ナトリ
ウムを使用して、０℃〜４０℃で実施することができる。得られるアミンは、文
献で周知である方法、たとえばアミド、スルホンアミド、尿素又はスルホニル尿
素誘導体への転換によるさらなる誘導体化の対象になることができる。アルコー
ルのアミン又はアジ化物への転換は、アルコールをハライド、メシラート又はト
シラートに転換したのち、第一級、第二級もしくは第三級アミンによる置換又は
アジド基による置換を実施し、続いて文献で周知の方法によって第一級アミンに
還元することによって実施することができる。
【００５５】 Ｂｏｃ保護基のＰ1の最終的な脱離は、多様な溶媒、たとえばアルコール及び
アルコール／水混合物、エーテル及び塩素化炭化水素中、酸、たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸の存在で実施することができる。Ｂ
ｏｃ保護基のＰはまた、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン又は１，２−ジク
ロロエタン中、無水臭化亜鉛によって脱離させることもできる。
【００５６】 したがって、本発明は、式１
【００５７】
【化８】
【００５８】 （式中、Ｐ1は、上記で定義したとおりである） の化合物を式−（ＣＨ2）3−Ｒ2／Ｐ2 （式中、Ｒ2は、上記で定義したとおりであり、Ｐ2は、Ｒ2の保護基である） の活性化誘導体と反応させたのち、得られた式２
【００５９】
【化９】
【００６０】 の化合物を、７位置にメチレン基を有する活性化キノリン又はテトラヒドロキノ
リン誘導体と反応させ、場合によっては、キノリン生成物を還元して式４
【００６１】
【化１０】
【００６２】 の化合物を得たのち、式４の化合物をアルキル化剤でＮアルキル化して式５
【００６３】
【化１１】
【００６４】 （式中、−（ＣＨ2）n−Ｒ1／Ｒ3は、場合によってはさらなる保護基を有する上
記Ｒ1を表す） の化合物を得て、場合によっては保護基を開裂させて上記式（Ｉ）の化合物を得
ることを含む上記方法を含む。
【００６５】 出発化合物１は当該技術で公知であり、ＷＯ９７／０９３１１に記載の方法又
は以下の反応にしたがって調製することができる。
【００６６】 式７
【００６７】
【化１２】
【００６８】 （式中、Ａは、アリーレン、たとえばフェニルであり、Ｒ1′は、−Ｃ*Ｒ3′Ｒ4 ′ Ｒ5′であり、Ｒ2′は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アル
ケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルコキシアルキル、−
Ｏ−アルキルスルホニル、−Ｏ−アリールスルホニル、塩素、臭素又はヨウ素で
あり、Ｒ3′は、水素であり、Ｒ4′は、アリールであり、Ｒ5′は、アルキル、
シクロアルキル、アリール、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり
、Ｃ*は、不斉炭素原子である） の化合物をヒドロホウ素化して式８
【００６９】
【化１３】
【００７０】 の化合物を得たのち、場合によっては所望の立体異性体を単離する。ヒドロホウ
素化反応は、当該技術で公知であるヒドロホウ素化反応と同様に、たとえば非キ
ラル又はキラルなヒドロホウ素化試薬を使用して実施することができる。このよ
うな化合物の好ましい例は、ＮａＢＨ4／ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＢＨ3−ＴＨＦ、ＢＨ 3 −ジメチルスルフィド錯体、ＢＨ3−トリエチルアミン錯体、９−ボラビシクロ
（３．３．１）−ノナン及びイソピノカンフェイル−ボラン又は前記化合物いず
れかの化学的同等物である。特に好ましいものは、式２の化合物をＮａＢＨ4／
ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＢＨ3−ＴＨＦ又はイソピノカンフェイルボランと反応させる
上記方法である。もっとも好ましいものは、ＮａＢＨ4／ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ及びイ
ソピノカンフェイルボランである。最後に、キラルな補助基Ｒ1′及びＲ2′エー
テル官能基を、文献に記載されている公知の方法、たとえば水添分解によって開
裂させることができる。そして、ピペリジン基を上記保護基Ｐ1で保護すること
ができる。
【００７１】 本発明は、上記方法のいずれかによって調製される、式（Ｉ）のすべての化合
物に関する。
【００７２】 本発明はまた、高血圧及び心不全ならびに緑内障、心筋梗塞、腎不全及び再狭
窄に関連する疾病の治療のための上記化合物に関する。
【００７３】 式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用可能なその塩は、天然酵素レニンに対して
阻害活性を有する。酵素レニンは、腎臓から血中に通過し、そこで、アンギオテ
ンシノーゲンの開裂をもたらすとともにデカペプチドアンギオテンシンＩを形成
させる。デカペプチドアンギオテンシンＩは、その後、肺、腎臓及び他の器官で
オクタペプチドアンギオテンシンIIに開裂される。アンギオテンシンIIは、直接
的に動脈収縮によってだけでなく、間接的に副腎からのナトリウムイオン保持ホ
ルモンアルドステロンの放出（細胞外液量の増加を伴う）によっても血圧を上昇
させる。この増加は、アンギオテンシンIIそのものの作用又はそれから開裂生成
物として形成されるヘプタペプチドアンギオテンシンIIIの作用に起因する。レ
ニンの酵素活性の阻害薬は、アンギオテンシンＩの形成の減少をもたらし、その
結果として、アンギオテンシンIIの形成をより少なくする。この活性ペプチドホ
ルモンの濃度の減少が、レニン阻害薬の血圧低下活性の直接的な理由である。
【００７４】 レニン阻害薬のインビトロ効力は、W. FischliらによってHypertension, Vol.
18(1), 22-31(1991)又はHypertension, Vol. 22(1), 9-17(1993)に記載されて
いるように、以下に記載する試験によって実験的に実証することができる。試験
は、D. T. PalsらによってHypertension, Vol. 8, 1105-1112(1986)に、又はJ. B
ogerらによってJ. Med. Chem. 28, 1779-1790(1985)に、又はJ. F. Dellariaらに
よってJ. Med. Chem. 30, 2137-2144(1987)に、又はT. KokubuらによってBiochem
. Biophys. Res. Commun. 118, 929-933(1984)に記載された試験と同様にして実
施することができる。
【００７５】 純粋なヒトレニンでのインビトロ試験 試験は、Eppendorf試験管で実施した。インキュベーション混合物は、（１）
アンギオテンシンＩ２〜３ng/ml/hrのレニン活性に十分な、緩衝剤Ａ（０．１M
リン酸ナトリウム溶液、pH７．４、０．１％ウシ血清アルブミン、０．１％アジ
化ナトリウム及び１mMエチレンジアミン四酢酸を含有）中のヒトレニン１００μ
l、（２）緩衝剤Ａ１４５μl、（３）１０mM塩酸中１０mMヒトテトラデカペプチ
ドレニン基質（ｈＴＤ）３０μl、（４）阻害薬の有無を問わないジメチルスル
ホキシド１５μl及び（５）０．０３モル硫酸ヒドロキシキノリン水溶液１０μl
からなるものであった。
【００７６】 サンプルを三組同時に３７℃及び４℃で３時間インキュベートした。試験管１
本あたり２×１００μlサンプルを使用して、アンギオテンシンＩの生成をＲＩ
Ａ（標準ラジオイムノアッセイ、臨床検定固相キット）によって計測した。ＲＩ
Ａに使用した抗体の交差反応性は、アンギオテンシンＩ １００％、アンギオテ
ンシンII ０．００１３％、ｈＴＤ（アンギオテンシンＩ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈ
ｉｓ−Ｓｅｒ−ＯＨ）０．０９％であった。アンギオテンシンＩの生成を、３７
℃での試験と４℃での試験との差によって測定した。
【００７７】 以下の対照実験を実施した。 （ａ）レニンなし、阻害薬なしで３７℃及び４℃でのｈＴＤサンプルのインキュ
ベート。これらの二つの値の差がアンギオテンシンＩ生成のベース値を与えた。
（ｂ）レニンを使用し、阻害薬なしで３７℃及び４℃でのｈＴＤサンプルのイン
キュベート。これらの二つの値の差がアンギオテンシンＩ生成の最大値を与えた
。
【００７８】 各サンプルで、測定されたアンギオテンシンＩ生成量からアンギオテンシンＩ
生成のベース値を差し引いた。最大値とベース値との差が、レニンによる最大基
質加水分解の値（＝１００％）を与えた。
【００７９】 結果を、酵素活性が５０％阻害される阻害薬の濃度を示すＩＣ50値として示す
。ＩＣ50値は、logit-logプロットからの線形回帰曲線から決定した。
【００８０】 この試験で得られた結果を以下の表にまとめる。
【００８１】
【表１】
【００８２】 Ａ＝（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベ
ンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチ
ル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−アセトアミ
ド、 Ｂ＝（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸エチルエステル、 Ｃ＝（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロパン−１−オール、 Ｄ＝（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸メチルエステル、 Ｅ＝（３ＲＳ，４Ｒ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピオン酸メチルエステ
ル、 Ｆ＝（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ
）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−１−（
３−メトキシ−プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、 Ｇ＝（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトニトリル、 Ｈ＝（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベ
ンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチ
ル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−メタンスル
ホンアミド、 Ｉ＝（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベ
ンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチ
ル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−スルファミ
ド、 Ｊ＝（３Ｒ，４Ｒ）−〔〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベン
ジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル
〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−尿素、 Ｋ＝（３Ｒ，４Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４
−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペ
リジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イ
ル〕−エチル〕−アセトアミド
【００８３】 本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化すると、インビボで親化合
物に戻すことができるプロドラッグ誘導体が得られることが理解されよう。その
ようなプロドラッグの例は、生理的に許容可能であり、代謝的に不安定なエステ
ル誘導体、たとえばメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピ
バロイルオキシメチルエステルを含む。さらには、代謝的に不安定なエステルと
同様な、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、一般式（
Ｉ）の化合物の生理的に許容可能な同等物もまた、本発明の範囲に入る。
【００８４】 先に述べたように、式（Ｉ）の化合物を含む薬物もまた、そのような薬物を製
造するための、式（Ｉ）の１種以上の化合物と、所望により、１種以上の他の治
療的に貴重な物質とを生薬投与形態に合わせることを含む方法と同様、本発明の
目的である。
【００８５】 医薬組成物は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖剤、硬もしくは軟ゼラチン
カプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で経口投与することができる。
投与はまた、たとえば坐剤を使用して直腸的に実施することもできるし、たとえ
ば軟膏、クリーム、ゲル又は溶液を使用して局所的又は経皮的に実施することも
できるし、たとえば注射溶液を使用して非経口的、たとえば静脈的、筋肉的、皮
下的、鞘内的又は経皮的に実施することもできる。さらには、投与は、舌下的に
実施することもできるし、眼科用調製物として実施することもできるし、エアゾ
ールとして、たとえばスプレーの形態で実施することもできる。
【００８６】 錠剤、コーティング錠、糖剤又は硬ゼラチンカプセルの調製には、本発明の化
合物を、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤とで添加混合することができる。
錠剤、糖剤又は硬ゼラチンカプセルに適した賦形剤の例は、ラクトース、トウモ
ロコシデンプンもしくはその誘導体、タルク又はステアリン酸もしくはその塩を
含む。
【００８７】 軟ゼラチンカプセルとで使用するのに適した賦形剤は、たとえば、植物油、ロ
ウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。しかし、活性成分の性質にし
たがって、軟ゼラチンカプセルの場合には賦形剤はまったく不要になるかもしれ
ない。
【００８８】 溶液及びシロップの調製には、使用することができる賦形剤は、たとえば水、
ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースを含む。
【００８９】 注射溶液の場合、使用することができる賦形剤は、たとえば水、アルコール、
ポリオール、グリセリン及び植物油を含む。
【００９０】 坐剤及び局所又は経皮的塗布の場合、使用することができる賦形剤は、たとえ
ば天然もしくは硬化油、ロウ、脂肪及び半固体もしくは液体ポリオールを含む。
【００９１】 医薬組成物はまた、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着
色剤、香味剤、浸透圧の変化のための塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止
剤を含むことができる。また、先に述べたように、他の治療的に活性な薬剤を含
むこともできる。
【００９２】 調製物の製造に使用されるすべてのアジュバントが非毒性であることが必須条
件である。
【００９３】 静脈、筋肉又は経口投与が好ましい使用形態である。式（Ｉ）の化合物が有効
量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び要求ならびに適
用形態に依存する。一般に、１日あたり約１mg〜１０００mg、好ましくは約１０
mg〜３００mgが考えられる。
【００９４】 以下の例が本発明の好ましい実施態様を説明するが、本発明の範囲を限定する
ものではない。
【００９５】 実施例 実施例１ （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ml中（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル１６．５０g（５６．２４mmol）の溶液を、１−（３−クロロ−プロ
ポキシメチル）−２−メトキシ−ベンゼン（ＷＯ９７／０９３１１）１２．６８
g（５９．０６mmol）及び炭酸カリウム１２．４４g（９０．００mmol）で順次に
処理した。この混合物を１２０℃で２６時間攪拌した。続いて、塩をろ別し、ジ
クロロメタンで洗浄した。ろ液を高真空で濃縮してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドの大部分を除去し、氷／水混合物３００mlに注加し、水相をジクロロメタン１
００mlで３回抽出した。合わせた有機相を少量の水で一度洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得
た粗生成物（３１．６４g）を、シリカゲル上でジクロロメタンとメタノールと
の９９：１混合物を溶離剤として使用して分離し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フ
ェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２５．４g（５３
．８５mmol、理論値の９５．８％）を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：４８９（Ｍ＋ＮＨ4 +）+
【００９６】 （ｂ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベ
ンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステル３．４０g（７．２０mmol）及び７−ブロモメチル−キノリン
ヒドロブロミド（１：１）〔J. Am. Chem. Soc. 77, 1054(1955)〕２．１８g（
７．２０mmol）をアルゴン下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに溶解
したのち、水素化ナトリウム分散液（鉱油中５５％）０．８３g（１９．０mmoｌ
）を室温で少量ずつ加えた。続いて、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混
合物を氷水に注加し、生成物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を蒸留
水で２回洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生
成物（黄色の油状物５．２g）をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン２：１を
用いてクロマトグラフィーに付して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−
メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（キノリン−７
−イル−メトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．７
７g（６．１５mmol、理論値の８５．４％）を無色の油状物として得た。 ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ）+
【００９７】 （ｃ）（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−
プロポキシ〕−フェニル〕−３−（キノリン−７−イル−メトキシ）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．７７g（６．１５mmol）及び塩化
ニッケル（II）六水和物０．７３g（３．０８mmol、０．５当量）をメタノール
５０mlに溶解した。ホウ水素化ナトリウム０．９３g（２４．８mmol）を０℃で
少量ずつ３０分かけて加えた。そして、得られた黒色懸濁液を０℃で１時間攪拌
し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、５％塩化アンモニウム溶液１５０ml
とエーテル４００mlとの激しく攪拌した混合物にゆっくりと注加した。３０分間
さらに攪拌したのち、有機相を分離した。淡青色の水相をエーテル５０mlで５回
さらに抽出した。合わせた有機相を蒸留水で２回洗浄したのち、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物（黄色の油状物３２．２g）をシリ
カゲル上で酢酸エチル／ヘキサン１：１を用いてクロマトグラフィーに付して、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポ
キシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イ
ルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．９２g（
４．７３mmol、理論値の７７．０％）を無色の油状物として得た。 ＭＳ：６１７（Ｍ＋Ｈ）+
【００９８】 （ｄ）アセトニトリル６ml中（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ
−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステル２．０７g（３．３６mmol）の溶液を、Ｎ−２−クロロエチルア
セトアミド０．８２g（６．７２mmol、２．０当量）、無水炭酸ナトリウム０．
５３g（５．０４mmol、１．５当量）及びヨウ化カリウム０．０５６g（０．３４
mmol、０．１当量）で順次に処理した。この混合物を４８時間環流させた。続い
て、氷／水混合物１００mlに注加し、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせ
た有機相を水２０mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発
させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上で
酢酸エチルを溶離剤として使用して分離し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−
アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イ
ルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキ
シ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．９１
g（１．３０mmol、理論値の３９．２％）を黄色の油状物として得た。 ＭＳ：７０２（Ｍ＋Ｈ）+
【００９９】 （ｅ）１，２−ジクロロエタン９ml中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アセチ
ルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメト
キシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−
フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．８８g（１
．２５mmol）の溶液を無水臭化亜鉛０．６２g（２．７５mmol、２．２当量）で
処理した。懸濁液をアルゴン雰囲気下、５０℃で２時間攪拌した。続いて、氷水
１００mlと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０mlとの混合物に注加した。水相を酢
酸エチル５０mlで５回抽出した。合わせた有機相を水２０mlで３回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このよう
にして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／２８％水
酸化アンモニウム溶液の容量比１００：１０：１の混合物を溶離剤として使用す
るクロマトグラフィーによって精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４
−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕
−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−
１−イル〕−エチル〕−アセトアミド０．３６g（０．６０mmol、理論値の４８
．０％）を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６０２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１００】 実施例２ （ａ）実施例１（ａ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒ
ドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸te
rt−ブチルエステル（ＷＯ９７／０９３１１）を１−（３−クロロ−プロポキシ
メチル）−２−メトキシ−ベンゼン（ＷＯ９７／０９３１１）で処理して、（３
ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステルを無色の固体として得た。 ＭＳ：４８９（Ｍ＋ＮＨ4 +）+
【０１０１】 （ｂ）実施例１（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒ
ドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕
−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを７−ブロモ
メチル−キノリンヒドロブロミド（１：１）〔J. Am. Chem. Soc. 77, 1054(195
5)〕で処理して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベン
ジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキシ
）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを非晶質で淡黄色の固体
として得た。 ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０２】 （ｃ）実施例１（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３
−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステルを、塩化ニッケル（II）六水和物の存在下、ホウ水素化ナトリウムで還
元して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノ
リン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６１７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０３】 （ｄ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．６７g（１．０９mmol）の溶液を
、０℃で、ブロモ酢酸エチル０．２１g（１．３０mmol、１．２当量）及び水素
化ナトリウム分散液（鉱油中５５％）０．０５７g（１．３０g、１．３０mmol、
１．２当量）で順次に処理した。そして、混合物を８０℃で２時間攪拌した。次
に、水素化ナトリウム懸濁液（鉱油中５５％）０．０４７g（１．０９mmol、１
．０当量）及びブロモ酢酸エチル０．１８g（１．０９mmol、１．０当量）を加
え、懸濁液を８０℃でさらに８時間攪拌した。続いて、懸濁液を氷／水混合物１
００mlに注加し、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水２０ml
で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾
燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタンと酢
酸エチルとの１９：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによっ
て精製し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（１−エトキシカルボニルメチル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（
２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２５g（０．３６mmol、理論値の３３．
０％）を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：７０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０４】 （ｅ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（
１−エトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７
−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロ
ポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、
ジクロロエタン中、臭化亜鉛で脱保護して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔７−〔４−
〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−
ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１
−イル〕−酢酸エチルエステルを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０５】 実施例３ （ａ）実施例２（ｄ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例２（ｃ）〕をヨードアセトア
ミドでアルキル化して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（１−カルバモイル−メチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−
〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０６】 （ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（
１−カルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル
メトキシ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ
〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを臭化亜鉛
で脱保護して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メト
キシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオ
キシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトアミドを
無色の油状物として得た。 ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０７】 実施例４ （ａ）トルエン１０ml及びＮ−メチル−ピロリドン０．１ml中（３Ｒ，４Ｒ）−
４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル
〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピ
ペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１（ｃ）〕２．０８g
（３．３７mmol）及び３−ブロモ−１−プロパノール１．４１g（１０．１４mmo
l、３．０当量）の溶液を、無水リン酸水素二ナトリウム１．４４g（１０．１４
mmol、３．０当量）で処理した。懸濁液を不活性雰囲気下で２４時間環流させた
。続いて、反応混合物を氷／水混合物２００mlに注加し、酢酸エチル１５０mlで
３回抽出した。合わせた有機相を水２０mlで５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成
物を、シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの１：１混合物を溶離剤として使
用するクロマトグラフィーによって精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−
ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル
メトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ
〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．９４g
（２．８７mmol、理論値の８５．２％）を黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６７５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０８】 （ｂ）メタノール１．５ml中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プ
ロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４
−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕
−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２００g（０．２９６m
mol）の溶液をＨＣｌ２Ｎ／メタノール１．５mlで処理した。混合物を５０℃で
６時間攪拌した。反応混合物を氷水１００mlと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０
mlとの混合物に注加した。水相を酢酸エチル５０mlで５回抽出した。合わせた有
機相を水２０mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ
、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジク
ロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム溶液の容量比１００：１０
：１の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製し、（３
Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−
ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン０．１２６g（０．
２１９mmol、理論値の７４．１％）を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５７５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０９】 実施例５ （ａ）実施例４（ａ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−
〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１（ｃ）〕を２−ブロモ−１−エ
タノールでアルキル化して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−ヒドロキシ−エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−
〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た
。 ＭＳ：６６１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１０】 （ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−
イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポ
キシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＨＣ
ｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−
（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−
３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エ
タノールを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１１】 実施例６ （ａ）メタノール５ml中（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（１−エトキシカルボニルメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピ
ペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例２（ｄ）〕０．１３３
g（０．１８９mmol）の溶液を、無水炭酸カリウム０．１０g（０．７２mmol）で
処理した。懸濁液を２５℃で１時間攪拌した。塩をろ別し、ろ液を濃縮した。こ
のようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの２：１
混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製し、（３ＲＳ，
４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕
−フェニル〕−３−（１−メトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブ
チルエステル０．０６０g（０．０８７mmol、理論値の４６．１％）を黄色の油
状物として得た。 ＭＳ：６８９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１２】 （ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３
−（１−メトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、
ジクロロエタン中、臭化亜鉛で脱保護して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔７−（４−
〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−
ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１
−イル〕−酢酸メチルエステルを無色の油状物として得た。 ＭＳ：５８９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１３】 実施例７ （ａ）実施例４（ａ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例２（ｃ）〕をメチル−３−ブ
ロモプロパノエートでアルキル化して、（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−〔３−
（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（
２−メトキシカルボニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無
色の油状物として得た。 ＭＳ：７０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１４】 （ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３
−〔１−（２−メトキシカルボニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステルを脱保護して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（２
−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−
イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピ
オン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。 ＭＳ：６０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１５】 実施例８ （ａ）実施例４（ａ）に記載の手順にしたがって、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例２（ｃ）〕を３−ブロモ−１
−プロパノールでアルキル化して、（４ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔１−（３−ヒド
ロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメト
キシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−
フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物
として得た。 ＭＳ：６７５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１６】 （ｂ）ジクロロメタン２ml中（４ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ
−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕
−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニ
ル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０４０g（０．０
５９mmol）及びトリエチルアミン０．０７８g（０．０７７mmol、１．３当量）
の氷冷溶液に塩化メタンスルホニル０．０７４g（０．０６５mmol、１．１当量
）を滴下した。次に、反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間攪拌し、氷／水
混合物１００mlに注加し、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を
水２０mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、高真
空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンと
酢酸エチルとの２：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによっ
て精製し、（４ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ−プ
ロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４
−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕
−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０２９g（０．０３９m
mol、理論値の６６．１％）を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：７５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１７】 （ｃ）（４ＲＳ，５ＲＳ）−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピ
ペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０２９g（０．０３９mmol
）を３３％メチルアミンのエタノール溶液１mlに溶解した。２５℃で５時間攪拌
したのち、反応混合物を氷／水混合物２５mlに注加し、ジクロロメタン２５mlで
３回抽出した。合わせた有機相を水２０mlで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高
真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロ
メタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム溶液の容量比１００：１０：１
の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ
Ｓ，４ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキ
シ〕−フェニル〕−３−〔１−（３−メチルアミノ−プロピル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステル０．０１９g（０．０２８mmol、理論値の７１．８％）
を黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６８８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１８】 （ｄ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３
−〔１−（３−メチルアミノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔３−〔７−〔４
−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕
−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−
１−イル〕−プロピル〕−メチル−アミンを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５８８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１９】 実施例９ （ａ）実施例８（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−
イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポ
キシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施
例５（ａ）〕を塩化メタンスルホニルで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステルを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：７３９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２０】 （ｂ）実施例８（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステルをメチルアミンで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メ
トキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（２−メチ
ルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメト
キシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物とし
て得た。 ＭＳ：６７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２１】 （ｃ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−
〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
１−（２−メチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＨ
Ｃｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−〔２−〔７−〔４−〔４−〔
３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジ
ン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕
−エチル〕−メチル−アミンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２２】 実施例１０ （ａ）実施例８（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７
−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロ
ポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実
施例４（ａ）〕を塩化メタンスルホニルで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１
−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステルを得、さらなる特性付けなしでそのまま次の工程に使用した。 ＭＳ：７３９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２３】 （ｂ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ml中粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔
１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブ
チルエステル０．２００g（０．２６６mmol）の溶液を無水アジ化ナトリウム０
．０２５g（０．３９８mmol、１．５当量）で処理し、５０℃で４５分間攪拌し
た。そして、反応混合物を氷／水混合物５０mlに注加し、酢酸エチル５０mlで３
回抽出した。合わせた有機相を水２０mlで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真
空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンと
酢酸エチルとの３：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによっ
て精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−アジド−プロピル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−
メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル０．１６２g（０．２３１mmol、理論値の８６．
８％）を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：７００（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２４】 （ｃ）ホウ水素化ナトリウム０．０２６g（０．６９５mmol、３．０当量）を、
メタノール１．５ml中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−アジド−プロピル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔
３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１６２g（０．２３１mmol）及び
塩化ニッケル（II）六水和物０．０２８g（０．１１６mmol、０．５当量）の十
分に攪拌した溶液に４部に分けて加えた。２５℃で１５分間攪拌したのち、反応
混合物を、氷水５０mlと塩化アンモニウム飽和溶液１０mlとの十分に攪拌した混
合物に注加し、１５分間攪拌した。淡青色の水相を酢酸エチル５０mlで３回抽出
した。合わせた有機相を水２０mlで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で
乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／
メタノール／２８％水酸化アンモニウム溶液の容量比１４０：１０：１の混合物
を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）
−３−〔１−（３−アミノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノ
リン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ
）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テル０．１２０g（０．１７８mmol、理論値の７７．１％）を淡黄色の油状物と
して得た。 ＭＳ：６７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２５】 （ｄ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（３−アミノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イ
ルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキ
シ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＨＣｌ
／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（
２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３
−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロ
ピルアミンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２６】 実施例１１ （ａ）ジクロロメタン１ml中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−アミノ−プロピ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピ
ペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１０（ｃ）〕０．０７
０g（０．１０４mmol）及びトリエチルアミン０．０１３g（０．１２５mmol、１
．２当量）の氷冷溶液に塩化アセチル０．００９g（０．１１４mmol、１．１当
量）を滴下した。反応物を室温まで温まらせたのち、氷／水混合物５０mlに注加
し、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水２０mlで２回洗浄し
、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、
シリカゲル上で酢酸エチルを溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって
精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−アセチルアミノ−プロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−
（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０６８g（０．０９５mmol、理論値の
９１．３％）を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：７１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２７】 （ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（３−アセチルアミノ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−
プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
を臭化亜鉛で脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔３−〔７−（４−〔４−〔３
−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン
−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−
プロピル〕−アセトアミドを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２８】 実施例１２ （ａ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ml中粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔
１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブ
チルエステル０．２００g（０．２６６mmol）の十分に攪拌した溶液にシアン化
カリウム０．０２６g（０．３９９mmol、１．５当量）を加えた。５０℃で４５
分間攪拌したのち、反応物を室温まで温まらせ、氷／水混合物５０mlに注加し、
酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水２０mlで２回洗浄し、減
圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリ
カゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの２：１混合物を溶離剤として使用するクロ
マトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−シアノ−
プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−
４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル
〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１３０g（０．１９
０mmol、理論値の７１．４％）を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６８４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２９】 （ｂ）無水ＴＨＦ０．５ml中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−シアノ−プロピ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピ
ペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１３０g（０．１９０mmol
）の十分に攪拌した溶液にＴＨＦ中ボラン−ＴＨＦ錯体の１M溶液１mlを滴下し
た。７０℃で３時間攪拌したのち、反応物を室温まで温まらせ、氷／水混合物５
０mlに注加し、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水２０mlで
２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗
生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニ
ウム溶液の容量比１４０：１０：１の混合物を溶離剤として使用するクロマトグ
ラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（４−アミノ−ブチル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４
−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペ
リジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０９０g（０．１３１mmol、
理論値の６８．９％）を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６８８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３０】 （ｃ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（４−アミノ−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル
メトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ
〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＨＣｌ／
メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔７−（４−〔４−〔３−（２
−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−
イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−ブチル
アミンを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５８８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３１】 実施例１３ （ａ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ml中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１
−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオ
キシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステル〔実施例９（ａ）〕０．２２０g（０．２９８mmol）及びイミダゾール
０．３０g（０．４４６mmol、１．５０当量）の溶液を８０℃で４時間攪拌した
。反応物を室温まで温まらせ、氷／水混合物５０mlに注加し、ジエチルエーテル
５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水２０mlで２回洗浄し、減圧下で蒸発
させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上で
ジクロロメタン／メタノールの容量比２０：１の混合物を溶離剤として使用する
クロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−イミ
ダゾール−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７
−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロ
ポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．
０６７g（０．０９４mmol、理論値の３１．５％）を淡黄色の油状物として得た
。 ＭＳ：７１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３２】 （ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イミダ
ゾール−１−イル−エチル）−７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３３】 実施例１４ （ａ）無水メタノール３ml中粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−メタンスルホ
ニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル
メトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ
〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１
０（ａ）〕０．２４０g（０．３１９mmol）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（鉱
油中５５％懸濁液）０．０１７g（０．３８３、１．２当量）を加えた。そして
、反応物を５０℃で６時間攪拌し、室温まで冷まし、氷／水混合物５０mlに注加
し、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水２０mlで２回洗浄し
、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、
シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの容量比２：１混合物を溶離剤として使
用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３
−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−
（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−
イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１４３
g（０．２０８mmol、理論値の６５．２％）を黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６８９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３４】 （ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−
〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−
７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＨＣ
ｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（３−メトキシ
−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕
−ピペリジンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５８９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３５】 実施例１５ （ａ）実施例１０（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１
−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオ
キシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステル〔実施例９（ａ）〕をアジ化ナトリウムで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−
３−〔１−（２−アジド−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−
プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６８６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３６】 （ｂ）実施例１０（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１
−（２−アジド−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イ
ルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキ
シ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、塩化
ニッケル（II）六水和物の存在下、ホウ水素化ナトリウムで還元して、（３Ｒ，
４Ｒ）−３−〔１−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオ
キシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステルを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６６０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３７】 （ｃ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル
メトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ
〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＨＣｌ／
メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２
−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−
イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル
アミンを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５６０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３８】 実施例１６ （ａ）トルエン１５ml及びＮ−メチルピロリドン２ml中（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔
４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１（ｃ）〕２．５０g（４．
０５mmol）及びブロモアセトニトリル０．９６８g（８．１０mmol、２．０当量
）の溶液を無水リン酸水素二ナトリウム２．８８g（２０．２７mmol、５．０当
量）で処理した。懸濁液を５０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷まし、氷／水混
合物１００mlに注加し、酢酸エチル２００mlで３回抽出した。合わせた有機相を
水５０mlで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このように
して得た粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタンと酢酸エチルとの容量比１
０：１混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（
３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−シアノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノ
リン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ
）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テル２．２８g（３．４８mmol、理論値の８５．９％）を淡黄色の油状物として
得た。 ＭＳ：６５６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３９】 （ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−
シアノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）
−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニ
ル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノール
で脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベ
ンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトニトリルを黄色
の油状物として得た。 ＭＳ：５５６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４０】 実施例１７ （ａ）実施例１４（ａ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１
−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオ
キシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステル〔実施例９（ａ）〕をメタノール／水素化ナトリウムで処理して、（３
Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ
〕−フェニル〕−３−〔１−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６７５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４１】 （ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−
〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
１−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７
−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＨＣｌ
／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メ
トキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イル
オキシメチル〕−１−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−キノリンを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５７５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４２】 実施例１８ （ａ）ジクロロメタン５ml中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アミノ−エチル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４
−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペ
リジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１５（ｂ）〕０．２５０
g（０．３７９mmol）及びトリエチルアミン０．０４９g（０．４９３mmol、１．
３当量）の氷冷溶液に塩化メタンスルホニル０．０４７g（０．４１７mmol、１
．１当量）を０℃で滴下した。０℃で３０分間攪拌したのち、反応混合物を氷／
水混合物５０mlに注加し、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を
水２５mlで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このように
して得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルとの容量比２：１混
合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４
Ｒ）−３−〔１−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステル０．２４７g（０．３３５mmol、理論値の８８．３％）
を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：７３６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４３】 （ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステルをＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−
メタンスルホニルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−
プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジンを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６３８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４４】 実施例１９ （ａ）テトラヒドロフラン３ml中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アミノ−エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−
〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１５（ｂ）〕０．１
００g（０．１５２mmol）及びスルファミド０．０２９g（０．３０３mmol、２．
０当量）の溶液を７２時間環流させた。反応混合物を氷／水混合物５０mlに注加
し、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水２５mlで２回洗浄し
、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、
シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム溶液の
容量比１００：１０：１の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーに
よって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−スルファモイルアミノ−エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−
〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０７１g（０．０９６mmo
l、理論値の６３．２％）を黄色の油状物として得た。 ＭＳ：７３９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４５】 （ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（２−スルファモイルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノ
リン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ
）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テルを、１，２−ジクロロエタン中、臭化亜鉛で脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−
Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロ
ポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−スルファミドを黄色の油状物とし
て得た。 ＭＳ：６３９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４６】 実施例２０ （ａ）実施例８（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル〔実施例９（ａ）〕をエタノール中ジメチルアミンで処理して、（３Ｒ，
４Ｒ）−３−〔１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベ
ンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６８８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４７】 （ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−
７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プ
ロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを
ＨＣｌ／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−〔２−〔７−（４−〔４−
〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリ
ジン−３−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル
〕−エチル〕−ジメチル−アミンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５８８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４８】 実施例２１ （ａ）テトラヒドロフラン２ml中（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２−アミノ−エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−
〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１５（ｂ）〕０．１
０３g（０．１５６mmol）の溶液に、水１ml中シアン酸ナトリウム０．１０１g（
１．５６mmol、１０．０当量）の溶液を加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し
、１Ｎ ＨＣｌ溶液０．１５６ml（０．１５６mmol、１．０当量）を滴下した。
反応フラスコに栓をし、懸濁液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷／水
混合物５０mlに注加し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液の添加によってpHを８に調
節し、水相を酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水２５mlで２
回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生
成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウ
ム溶液の容量比１００：１０：１の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラ
フィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−
ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔１−（２−ウレイド−エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペ
リジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１０６g（０．１３３mmol、
理論値の８５．３％）を黄色の油状物として得た。 ＭＳ：７９９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４９】 （ｂ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−
〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
１−（２−ウレイド−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７
−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＨＣｌ
／メタノールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−〔〔２−〔７−〔４−〔４−〔３
−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン
−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−
エチル〕−尿素を黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５０】 実施例２２ （ａ）実施例１１（ａ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１
−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イ
ルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキ
シ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例
１５（ｂ）〕を塩化トリフルオロアセチルでアシル化して、（３Ｒ，４Ｒ）−４
−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕
−３−〔１−〔２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル〕
−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン
−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：７５６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５１】 （ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−
〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
１−〔２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル〕−１，２
，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルを、１，２−ジクロロエタン中、臭化亜鉛で脱保
護して、（３Ｒ，４Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−〔７−〔４−
〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−
ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１
−イル〕−エチル〕−アセトアミドを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６５６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５２】 実施例２３ （ａ）実施例１（ａ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ｒａｃ−２−（３−ブロモプロポ
キシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン〔J. Org. Chem. 53, (1988), 25, 5903-590
8〕及び炭酸カリウムと反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−〔
４−〔３−〔（Ｒ）及び（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ〕−プ
ロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの
１：１混合物を無色の油状物として得た。 ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５３】 （ｂ）実施例１（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−４−〔４−〔３−〔（Ｒ）及び（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル
オキシ〕−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステルの１：１混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリ
ウム懸濁液の存在で、７−ブロモメチル−キノリンヒドロブロミド（１：１）〔
J. Am. Chem. Soc. 77, 1054(1955)〕と反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（キ
ノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−〔（Ｒ）及び（Ｓ）−テトラヒ
ドロ−ピラン−２−イルオキシ〕−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５７７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５４】 （ｃ）メタノール２５ml中（３Ｒ，４Ｒ）−３−（キノリン−７−イルメトキシ
）−４−〔４−〔３−〔（Ｒ）−及び−〔（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−
イルオキシ〕−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステルの混合物８．７４g（１５．１５mmol）の氷冷溶液にＨＣｌ２Ｎ
／メタノール２５mlを加えた。そして、混合物を室温まで温まらせ、１時間攪拌
した。反応混合物を氷／水混合物２００mlに注加し、炭酸水素ナトリウム飽和溶
液の添加によってpHを８に調節し、水相を酢酸エチル２００mlで４回抽出した。
合わせた有機相を水２５mlで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥さ
せた。このようにして得た粗生成物をエーテルからの結晶化によって精製して、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３
−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステル５．４０g（１０．９６mmol、理論値の７２．３％）を白色固体として
得た。 ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５５】 （ｄ）実施例８（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−
（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメト
キシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを塩化メタンスルホ
ニルと反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−メタンスルホニルオキシ
−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の固体として得た。 ＭＳ：５７１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５６】 （ｅ）テトラヒドロフラン２５ml中（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−メタンス
ルホニルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキ
シ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．５０g（６．１３m
mol）及びシクロプロピルカルビノール４．９７ml（４．４２g、６１．３３mmol
、１０．０当量）の氷冷溶液に水素化ナトリウム分散液（鉱油中５５％）０．５
３５g（１２．２７mmol、２．０当量）を分けて加えた。混合物を５５℃に温め
、１．５時間攪拌した。反応混合物を氷／水混合物２００mlに注加し、炭酸水素
ナトリウム飽和溶液の添加によってpHを８に調節し、水相を酢酸エチル２００ml
で４回抽出した。合わせた有機相を水２５mlで２回洗浄し、減圧下で蒸発させ、
高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、シリカゲル上でヘキサ
ンと酢酸エチルとの容量比１：２混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフ
ィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメト
キシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン−７−イルメトキシ）−ピペ
リジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．３２g（６．０７mmol、理論
値の９９．０％）を無色の油状物として得た。 ＭＳ：５４７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５７】 （ｆ）実施例１（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−
（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン−
７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、塩
化Ｎｉ（II）六水和物の存在下、ホウ水素化ナトリウムで還元して、（３Ｒ，４
Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５８】 （ｇ）実施例４（ａ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−
（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（１，２，３
，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステルを１−ブロモ−３−ヒドロキシ−プロパンと反応させ
て、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）
−フェニル〕−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５９】 （ｈ）実施例８（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−
（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔１−（３−
ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル
メトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを塩化メタンス
ルホニルと反応させて、粗（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔１−（３−メタンスルホニルオキシ
−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕
−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、さらなる精製又は特
性付けなしで使用した。
【０１６０】 （ｉ）実施例１４（ａ）に記載の手順と同様にして、粗（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔
４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔１−（
３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ノリン−７−イルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルを水素化ナトリウム／メタノールで処理して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−（
３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔１−（３−メ
トキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメト
キシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物とし
て得た。 ＭＳ：６２３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６１】 （ｊ）実施例４（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４−
（３−シクロプロピルメトキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−〔１−（３−
メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメ
トキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＨＣｌ／メタノ
ールで脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−プロポキシ）−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−１
−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを淡
黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６２】 実施例２４ （ａ）実施例２３（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔４
−（３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−（キノリン
−７−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実
施例２３（ｄ）〕を、テトラヒドロフラン中、２，２，２−トリフルオロ−エタ
ノール及び水素化ナトリウム懸濁液と反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（キノ
リン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステルを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５７５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６３】 （ｂ）実施例１（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（キノ
リン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステルを還元して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオ
ロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６４】 （ｃ）実施例４（ａ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを１−ブロモ−３−ヒドロキシ−プ
ロパンでアルキル化して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−ヒドロキシ−プロ
ピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−
〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニ
ル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物とし
て得た。 ＭＳ：６３７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６５】 （ｄ）実施例８（ｂ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７
−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）
−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルを塩化メタンスルホニルと反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−メ
タンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステルを得、さらなる精製又は特性付けなしで使用した。
【０１６６】 （ｅ）実施例１４（ａ）に記載の手順と同様にして、粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔
１−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフル
オロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸te
rt−ブチルエステルを水素化ナトリウム／メタノールで処理して、（３Ｒ，４Ｒ
）−３−〔１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ
−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。 ＭＳ：６５１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６７】 （ｆ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−
イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−
プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
を脱保護して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（３−メトキシ−プロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリ
ジンを黄色の油状物として得た。 ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６８】 例Ａ：カプセル 組成 １）式Ｉの化合物、たとえば（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔
３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジ
ン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕
−エチル〕−アセトアミド５０mg ２）中鎖モノ−、ジグリセリド９５０mg
【０１６９】 製造 ２）を穏やかな加熱によって液化させ、１）を２）に溶解した。この混合物を
適当なサイズの硬又は軟ゼラチンカプセルに充填した。硬ゼラチンカプセルは、
たとえばQuali-Seal技術を使用してシールすることができる。
【０１７０】 例Ｂ：混合ミセル溶液の形態の注射溶液 組成 式Ｉの化合物、たとえば（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−
（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−
３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エ
チル〕−アセトアミド３．０mg グリココール酸ナトリウム９８．５mg 大豆レシチン１５８．２mg リン酸二水素ナトリウム１．８mg リン酸水素二ナトリウム９．５mg 注射用の水 全体で１．０mlにするための必要量
【０１７１】 製造 式Ｉの化合物、グリココール酸ナトリウム及び大豆レシチンを所要量のエタノ
ール（又は適当な揮発性溶媒）に溶解した。減圧下、わずかに加熱しながら溶媒
を蒸発させた。残渣を緩衝水相に溶解した。この溶液を従来の手順によって処理
した。
【０１７２】 例Ｃ：錠剤 組成 １）式Ｉの化合物、たとえば（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔
３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジ
ン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕
−エチル〕−アセトアミド２００mg ２）無水ラクトース１６０mg ３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１８mg ４）ナトリウム−カルボキシメチルセルロース２０mg ５）ステアリン酸マグネシウム２mg 錠剤重量４００mg
【０１７３】 製造 １）と２）とをしっかりと混合した。その後、混合物を３）の水溶液で湿らせ
、混練し、得られた素材を粒状化し、乾燥させ、ふるいにかけた。粒状物を４）
及び５）と混合し、適当なサイズの錠剤にプレスした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 27/06 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブル，ダニエル スイス国、ツェーハー−4052 バーゼル、 フロブルクシュトラーセ 51 (72)発明者 メルキ，ハンス−ペーター スイス国、ツェーハー−4059 バーゼル、 ゼルティスベルガーシュトラーセ 75 (72)発明者 フィエイラ，エリック スイス国、ツェーハー−4123 アルシュヴ ィル、ブルクフェルダーマットヴェーク 63 (72)発明者 ヴォステル，ヴォルフガング ドイツ国、デー−79639 グレンツァハ− ヴィーレン、イム・シュトリック ２ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB08 CC14 CC25 CC41 DD10 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC38 BC60 MA01 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA81

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒ1は、ａ）−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ3，Ｒ4）（ｋは２、３又は４である）、 ｂ）−（ＣＨ2）k−Ｏ−Ｒ3（ｋは２、３又は４である）、 ｃ）−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ｍは１又は２である）又は ｄ）−（ＣＨ2）l−Ｒ6（ｌは１、２又は３である） であり、 Ｒ2は、低級シクロアルキルアルキル、１，１，１−トリフルオロエチル、フ
    ェニル又はベンジルであり、フェニル又はベンジル基は、場合によっては、独立
    して、１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ又はニトロによって置
    換されており、 Ｒ3は、水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、アミノスル
    ホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボニ
    ル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオ
    ロメチルスルホニル、アミノカルボニルであり、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキ
    ルアミノカルボニル、ジＣ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボニル又はシアノであり、 Ｒ6は、イミダゾリル又はトリアゾリルであり、ただし、イミダゾリル又はト
    リアゾリルがＣ−Ｎ結合を介して結合しているならば、ｌは、２又は３である）
    の化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ3，Ｒ4）（ｋは２、３又は４で
    ある）である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｒ3，Ｒ4）である、請求項１又は
    ２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がエチルアセトアミドである、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が水素である、請求項１〜４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が−（ＣＨ2）k−Ｏ−Ｒ3（ｋは２、３又は４である）で
    ある、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が−（ＣＨ2）2−Ｏ−Ｒ3又は−（ＣＨ2）3−Ｏ−Ｒ3、
    好ましくはメトキシプロピル又はヒドロキシプロピルである、請求項６記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3が水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項６〜７記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が、１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ
    又はニトロから独立して選択される基で場合によっては置換されているベンジル
    である、請求項１又は８のいずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2が、１〜３個のＣ1〜Ｃ3アルコキシから独立して選択
    される基で場合によっては置換されているベンジルである、請求項１〜９のいず
    れか１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2が、１個のＣ1〜Ｃ3アルコキシ基で置換されているベ
    ンジルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2が、１〜３個のＣ1〜Ｃ3アルコキシ及び１〜３個のハ
    ロゲンから独立して選択される基で場合によっては置換されているベンジルであ
    る、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ2が、１個のＣ1〜Ｃ3アルコキシ基及び１〜３個のハロ
    ゲンで置換されているベンジルである、請求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ4が、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、アミノスルホニル
    、Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロ
    メチルスルホニル又はアミノカルボニルである、請求項１〜１３のいずれか１項
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ4が、メタンスルホニル、アミノスルホニル、アセチル
    、トリフルオロアセチル、トリフルオロメタンスルホニル又はアミノカルボニル
    である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ4がＣ1〜Ｃ3アルキルカルボニルである、請求項１〜１
    ５のいずれか１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ4がアセチルである、請求項１〜１６のいずれか１項記
    載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ5がシアノ又はアミノカルボニルである、請求項１〜１
    ７のいずれか１項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ6がイミダゾリルである、請求項１〜１８のいずれか１
    項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 １．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３
    −（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン
    −３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−
    エチル〕−アセトアミド、 ２．（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
    シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，
    ４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸エチルエステル、 ３．（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
    オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル−３
    ，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトアミド、 ４．（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
    オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−
    ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロパン−１−オール、 ５．（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
    オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−
    ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エタノール、 ６．（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
    シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３，
    ４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−酢酸メチルエステル、 ７．（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
    オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−
    ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピオン酸メチルエステル
    、 ８．（３Ｒ，４Ｒ）−〔３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
    ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕
    −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピル〕−メチル−アミ
    ン、 ９．（３Ｒ，４Ｒ）−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
    ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕
    −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−メチル−アミン
    、 １０．（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
    ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）
    −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピルアミン、 １１．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔３−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−
    ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメ
    チル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロピル〕−アセト
    アミド、 １２．（３Ｒ，４Ｒ）−４−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
    ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）
    −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−ブチルアミン、 １３．（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−（
    ４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル
    〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
    ノリン、 １４．（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
    シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−１−
    （３−メトキシ−プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、 １５．（３Ｒ，４Ｒ）−２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
    ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕
    −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチルアミン、 １６．（３Ｒ，４Ｒ）−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオ
    キシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル）−３
    ，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−アセトニトリル、 １７．（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
    シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−１−
    （２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、 １８．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−
    ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメ
    チル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−メタンス
    ルホンアミド、 １９．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−
    ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメ
    チル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−スルファ
    ミド、 ２０．（３Ｒ，４Ｒ）−〔２−〔７−（４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベン
    ジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル
    ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−ジメチル−ア
    ミン、 ２１．（３Ｒ，４Ｒ）−〔〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベ
    ンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチ
    ル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチル〕−尿素、 ２２．（３Ｒ，４Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔
    ４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピ
    ペリジン−３−イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−
    イル〕−エチル〕−アセトアミド、 ２３．（３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−プロ
    ポキシ）−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシメチル〕−１−（３−メト
    キシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、 ２４．（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−７−〔４−〔４−〔
    ３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピ
    ペリジン−３−イルオキシメチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 （３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−〔４−〔４−〔３−（
    ２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３
    −イルオキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−エチ
    ル〕−アセトアミドである、請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 （３Ｒ，４Ｒ）−３−〔７−〔４−〔４−〔３−（２−メ
    トキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イル
    オキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル〕−プロパン−
    １−オールである、請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 （３Ｒ，４Ｒ）−７−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ
    −ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ
    メチル）−１−（３−メトキシ−プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−
    キノリンである、請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学
    的に許容しうる担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷
    、たとえば心不全及び腎不全に対して活性である活性化合物をさらに含む、請求
    項２４記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷
    、たとえば心不全及び腎不全の治療又は予防のための、請求項１〜２３のいずれ
    か１項記載の化合物を含む薬物の調製のための、請求項１〜２３のいずれか１項
    記載の化合物の使用。
  27. 【請求項２７】 レニンが有意な病理学的役割を奏する障害、特に再狭窄、
    緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷、たとえば心不全及び腎不全の
    予防及び／又は治療の方法であって、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合
    物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の調製方法で
    あって、式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１で定義したとおりであり、Ｐ1は、ＮＨ保護基
    である） の化合物から保護基Ｐ1を開裂することを含む方法。
  29. 【請求項２９】 ＮＨ保護基が、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
    シカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アルキルシ
    リルアルキルオキシカルボニル及びトリクロロエトキシカルボニルである、請求
    項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 請求項２８及び２９記載の方法によって調製される、請求
    項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧ならびに終末器官損傷
    、たとえば心不全及び腎不全に関連する疾病を治療するための、請求項１〜２３
    のいずれか１項記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 式（II） 【化３】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１で定義したとおりであり、Ｐ1は、ＮＨ保護基
    である） の化合物。
  33. 【請求項３３】 実質的に明細書で記載したとおりの新規な化合物、製法及
    び方法ならびにそのような化合物の使用。
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