JP2002539085A - トリアゾール及びテトラゾールの誘導体ならびにその治療上の使用 - Google Patents

トリアゾール及びテトラゾールの誘導体ならびにその治療上の使用

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Abstract

(57)【要約】 この発明は、式(I)： 【化１】 [式中、ペア(A,B)は、(N,N)、(N,C)又は(C,N)を示し、Aが窒素原子を示すならばn=0、さもなければ n=1であり、Bが窒素原子を示すならばm=0、さもなければm=1であり、R1とR2は、互いに独立して水素原子又はC1-C6 アルキル、C2-C6アルケニル又はシクロ(C3-C6)アルキル基を示し、Ar1は基 R3、 R'3及びR"3で置換されたフェニル基又はピリジル基を示し、Ar2は、基R4及びR'4で置換されたフェニル基を示し、ここで、R3、R'3、R"3、R4及びR'4は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、シアノ、ニトロ、パーフルオロ(C1-C2)アルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、(C1-C4アルコキシカルボニル)アミノ、(C1-C4アルコキシカルボニル)(C 1-C4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、C1-C4アルキルアミノスルホニル又はジ(C1-C4アルキル)アミノスルホニル基を示す]の化合物ならびにその塩、N-酸化物及び水和物に関する。この化合物は、治療上の適用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この発明は、ペラゾール誘導体、その製造及びその治療上の使用に関する。 したがって、この発明の第一の対象は、一般式(I)：
【化６】
【０００２】 [式中、ペア(A,B)は、(N,N)、(N,C)又は(C,N)を示し、 Aが窒素原子を示すならばn=0、さもなければ n=1であり、 Bが窒素原子を示すならばm=0、さもなければm=1であり、 R1とR2は、互いに独立して水素原子又はC1-6 アルキル、C2-6アルケニル又はシ
クロ(C3-6)アルキル基を示し、 Ar1は基 R3、 R'3及びR"3で置換されたフェニル基又はピリジル基を示し、 Ar2は、基R4及びR'4で置換されたフェニル基を示し、 ここで、R3、R'3、R"3、R4及びR'4は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原
子又はC1-4アルキル、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、シアノ、ニトロ、パーフ
ルオロ(C1-2)アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ
、(C1-4アルコキシカルボニル)アミノ、(C1-4アルコキシカルボニル)(C1-4アル
キル)アミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル又はジ(C1-4ア
ルキル)アミノスルホニル基を示す] のペラゾール(トリアゾール及びテトラゾール)誘導体ならびにその塩、N-酸化物
及び水和物である。
【０００３】 この発明による好ましい化合物は、以下のサブグループから選択される: R1及びR2が、互いに独立して、水素原子又はC1-4アルキル、C2-4アルケニルもし
くはシクロ(C3-6)アルキル基を示すか、又は R3、R'3、R"3、R4及びR'4が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1- 4 アルキル、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルア
ミノ、(C1-4アルコキシカルボニル)(C1-4アルキル)アミノ又はアミノスルホニル
基を示し、より詳細には、R3、R'3及びR"3は、Ar1がピリジンである際に水素を
示す。
【０００４】 特に好ましい式(I)の化合物の１つのサブグループは、R1、R2、R3、R'3、R"3
、R4及びR'4が好ましい化合物のサブグループで上記したとおりであり、かつA、
B、Ar1及びAr2が上記のとおりであるグループである。 詳細には、以下のサブグループの化合物が、特に好ましい: R1及びR2が、互いに独立して、水素原子又はメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ビニル、シクロプロピル又はシクロブチルを示し、かつ R3、R'3及びR"3が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基
、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル;ヒドロキシル基、C1- 2 アルコキシ基、好ましくはメトキシを示し、かつ R4及びR'4が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル又はC1- 2 アルコキシ、ニトロ、アミノ、(C3-4アルコキシカルボニル)(C1-2アルキル)-ア
ミノ又はアミノスルホニル基を示す。
【０００５】 この発明の関係において、以下の化合物が好ましい: - 4-[[(3-メチル-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)オキシ]-メチル]-
1-(フェニルメチル)ピペリジン; - 1-(フェニルメチル)-4-[[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)オキシ]-メチ
ル]ピペリジン; - 3-[[4-[[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)オキシ]メチル]-ピペリド-1-
イル]メチル]フェノール; - 1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-5-[[1-(フェニルメチル)-ピペリド-4-イ
ル]メトキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール; - 4-[[[1-(4-メチルフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]オキシ]メチル]-1-(フ
ェニルメチル)ピペリジン; - 4-[[[1-(4-フルオロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]オキシ]メチル]-1-(
フェニルメチル)ピペリジン; - 1-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-5-[[1-[(3-メトキシフェニル)-メチル]ピ
ペリド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾール; - 1-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-5-[[1-[(3-ヒドロキシフェニル)-メチル]
ピペリド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾール; - 1-(2-クロロフェニル)-3-メチル-5-[[1-[(3-ヒドロキシ-フェニル)メチル]ピ
ペリド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾール; - 1-フェニル-3-メチル-5-[[1-[(3-アミノスルホニルフェニル)-メチル]ピペリ
ド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾール、及び - 1-フェニル-3-メチル-5-[[1-[3-アミノフェニル-メチル]ピペリド-4-イル]メ
トキシ]-1H-トリアゾール。
【０００６】 この発明の関係において、種々の用語は以下のように定義される: - C1-z (C2-z又はC3-z)[ここでzは、2〜6の値をとることができる]は、 1(2又は
3)〜z個の炭素原子を含む炭素ベースの鎖を意味し、 - アルキルは、線状又は分枝状の飽和脂肪族基を意味する。例えば、C1-6 アル
キル基は、炭素原子が1〜6個の線状又は分枝状の炭素ベースの鎖、より詳細には
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチ
ル、ペンチルなど、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを示
し、 - パーフルオロアルキルは、水素の全てがフッ素で置換されているアルキルを意
味し、 - シクロアルキルは、環状アルキルを意味する。例えばC3-6シクロアルキル基は
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示し、
- アルケニルは、好ましくは1又は2個のエチレン不飽和を含む、線状又は分枝状
のモノ-又はポリ不飽和の脂肪族基を意味し、 - アルコキシは、線状又は分枝状の飽和脂肪族鎖を含むアルキルオキシ基を意味
し、かつ - ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【０００７】 「離脱基」の表現は、異種分解(heterolytic)結合の切断により、電子対の損
失を伴って、分子から容易に切断される基を意味する。したがって、この基は、
例えば求核置換反応のあいだに別の基で容易に置換され得る。このような離脱基
は、例えばハロゲン、メシレート(-SO2CH3)、トリフレート又はトシレート(-SO2 C6H4CH3)基であり、当業者に公知の方法にしたがって得られる。離脱基の他の例
及び標準的な製造は、"Advanced Organic Chemistry", J. March,、第3版、Wile
y Interscience, p. 310-316, p. 587に示されている。 一般式(I)の化合物は、1以上の不斉炭素を含み得る。このため、化合物はエナ
ンチオマー又はジアステレオイソマーの形態で存在することができる。これらの
エナンチオマー、ジアステレオイソマー及びラセミ混合物を含むその混合物は、
この発明の一部を成す。
【０００８】 一般式(I)の化合物は、遊離の塩基の形態又は酸との付加塩の形態であっても
よく、これらもこの発明の一部を成す。この発明によれば、これらの塩は、式(I
)化合物の適当な分離又は結晶化を可能にする無機酸又は有機酸、例えばピクリ
ン酸、シュウ酸又は光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マ
ンデル酸又はカンファスルホン酸との塩、及び生理的に許容される塩を形成する
塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、硫化水素、二水リン酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、パモエート(pamoate)、2-ナフタレンスルホネート又
はパラ-トルエンスルホネートを含む。医薬的に許容される塩が好ましい場合で
さえ、他の塩がこの発明の一部を成す。これらの塩は、当業者に公知の方法にし
たがって、例えば塩基形態の式(I)の化合物を、アルコール溶液又は有機溶媒の
ような適当な溶媒中の酸と反応させ、次いで溶媒を留去するか又はろ過でそれを
含む媒体を分離することによって製造することができる。
【０００９】 一般式(I)の化合物は、この発明の一部を成す、N-酸化物誘導体の形態であっ
てもよい。これらの誘導体は、当業者に公知の方法にしたがって、式(I)の化合
物の酸化反応によって得られる。
【００１０】 この発明の第二の対象は、式(I)化合物の製造方法である。したがって、これ
らの化合物は、以下のスキームで例示される方法により製造することができる。
その操作条件は、当該分野に常套的である。 スキーム１によれば、式(I)の化合物は、式(II)のペラゾール：
【化７】
【００１１】 [式中、A、B、R1、R2、Ar1、n 及び m は上記のとおりであり、Xは離脱基を示す
]を、式：
【化８】
【００１２】 [式中、Ar2 は上記のとおりである]のアルコキシド化合物と結合させて得ること
ができる。 アルコキシドは、ジメチルホルムアミド(DMF)又は1-メチル-2-ピロリジノン(N
MP)のような有機溶媒中、-10〜120℃の温度で、水素化ナトリウムのような非求
核塩基の作用によって予備形成される。
【００１３】
【化９】
【００１４】 式(II,A=N, B=C)のトリアゾールについては、Xは、メシレート基であることが
好ましい。
【化１０】
【００１５】 式(II,A=C, B=N)のトリアゾールについては、Xは塩素原子又はメシレートであ
ることが好ましい。
【化１１】
【００１６】 テトラゾールについては、Xは塩素原子又はメシレート基であるのが好ましい
。
【化１２】
【００１７】 Xがメシレート基を示す式(II,A=C, B=N)のトリアゾールは、スキーム2に示す
経路1及び2にしたがって製造することができる。 R1が水素原子を示す式(II,A=C, B=N)のトリアゾールは、R1が水素原子を示す
式(IV)の化合物から製造でき、これは、経路1にしたがって得られる。 経路1によれば、式Ar1NHNH2の化合物(Ar1は上記のとおり)は、Heterocycle, 2
3 (7), 1645-9, (1985)に記載の方法にしたがってホルムアミドと反応して、式(
III)の化合物を生じる。これは、次いで、1時間テトラヒドロフラン(THF)中、-7
8℃でブチルリチウム、及びジメチルジスルフィドの連続的な作用によってチオ
メチル化され、こうして式(IV)の化合物(R1は水素原子を示す)をもたらす。
【００１８】 あるいは、式(II,A=C,B=N)のトリアゾール(R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケ
ニル又はシクロ(C3-6)アルキルを示す)は、経路2にしたがって得られる式(IV)の
化合物(R1は上記のとおり)から製造される。
【化１３】
【００１９】 経路2によれば、式Ar1NHNH2 (Ar1は上記のとおりである)を、式R1CHO (R1は上
記のとおりである)のアルデヒドと、塩酸のような酸性媒体中で、かつチオシア
ネートナトリウムの存在下で反応させ、式(V)の化合物が得られる。これは、次
いで水酸化ナトリウムの存在下で酸素の作用によって酸化され、式(VI)の化合物
を生じる(Bull. Soc. Chim. Jpn., 46(7), 2215-18, (1973))。式(VI)の化合物
を、次いで0℃でのジメチルホルムアミド(DMF)中の水素化ナトリウム及びヨウ化
メチルの連続作用によってメチル化し、こうして式(IV)の化合物(R1は上記のと
おりである)が導かれる。 式(IV)の化合物は、次いで還流クロロホルム中の湿性アルミナの存在下で、過
酸化水素溶液、メタクロロ過安息香酸(MCPBA)又はオキソン(オキソン(登録商標)
)のような酸化剤の作用によってスルホンに酸化され、式(II,A=C,B=N)のトリア
ゾールを生じる。
【００２０】 式(II,A=C,B=N)のトリアゾール(Xは塩素原子を示す)は、スキーム3にしたがっ
て合成することができる。 このスキームによれば、式(XV)のニトリル(R1は式(I)に定義のとおり)は、J.
Am. Chem. Soc., 1825, (1942)に記載の方法にしたがって塩化水素ガスの存在下
で無水エタノールと反応させられ、式(XVI)のイミド化アルキルを生じる。こう
して得られる式(XVI)のイミド化アルキルは、J. Med. Chem., 36, 2558, 1993に
記載の方法にしたがって、トリエチルアミンの存在下でジクロロメタン中のクロ
ロホルメートエチルを用いて、 N-カルベトキシル化される。このN-カルベトキ
シ-イミド化アルキルは、次いで、約50℃の温度でトルエン中で、次に約90℃の
温度でトリエチルアミンの存在下で、式(XVIII)のヒドラジン(Ar1は上記のとお
り)と反応させられ(Angew. Chem. 75, 918 (1963)による)、式(XIX)のトリアゾ
ロンを生じる。この生成物は、五塩化リンの存在下でオキシ塩化リン中で還流さ
れ、式(II) (II,A=C,B=N, X=Cl)の誘導体を生ずる。
【００２１】
【化１４】
【００２２】 式(II,A=N,B=C)のトリアゾール(Xはメシレート基を示す)は、スキーム4にした
がって製造することができる。
【化１５】
【００２３】 スキーム4によれば、式(VII)の化合物(Ar1は上記のとおり)を、式 (VIII)の化
合物(R2は上記のとおり)と反応させ、式(IX)の化合物が得られる(J. Het. Chem,
17, 1077, (1980))。これは、次いで、上記の式(IV)の化合物の場合と同様にし
てスルホンに酸化され、式(II,A=N,B=C)のトリアゾールを生じる。
【００２４】 式(II,A=N,B=N,X=Cl)のテトラゾール(Xは塩素原子を示す)は、スキーム5に示
す経路1、2及び3にしたがって製造できる。 経路1によれば、蟻酸を用いて式Ar1NH2のアミン(Ar1は上記のとおり)をアミド
化し(Organic Syntheses, Coll. Vol.3, 479-83)、式(X)の化合物が得られる。
この生成物は、Synthesis 400-2,(1985)に記載される方法にしたがってイソニト
リル(XI)に、次いでJ. Org. Chem., 60,468-9, (1995)に記載される方法にした
がって式(II,A=N,B=N,X=Cl)のクロロテトラゾールに転化される。 経路2によれば、式(II,A=N,B=N,X=Cl)の化合物は、式Ar1NCS のアリールイソ
チオシアネート(Ar1は上記のとおり)から、Synth. Commun, 27(15), 2645-50, (
1997)に記載の方法にしたがって製造される。 経路3によれば、式(II,A=N,B=N,X=Cl)の化合物は、式Ar1NCOのアリールイソシ
アネート(Ar1は上記のとおり)から、Tetrahedron 42(10), 2677-84 (1986)に記
載の方法にしたがって製造される。
【００２５】
【化１６】
【００２６】 式(II,A=N,B=N,X=-SO2CH3)のテトラゾール(Xはメシレート基を示す)は、スキ
ーム6にしたがって製造することができる。
【００２７】
【化１７】
【００２８】 スキーム6によれば、式Ar1NCSのアリールイソシアネートは、Can. J. Chem.,
37, 101-109 (1959)に記載される方法にしたがって、還流水中で活性化されたト
リアジドナトリウムと反応され、式(XII)の化合物を生じる。式(XII)の化合物は
、0℃でジメチルホルムアミド(DMF)中の水素化ナトリウム及びヨウ化メチルの連
続作用によってメチル化され、式 (XIII)の化合物を生じる。これは、上記式(IV
)の化合物と同様に酸化され、こうして式(II,A=N,B=N,X=-SO2CH3)の化合物が導
かれる。
【００２９】 さらに、式(I)の化合物(Ar2は式(I)の化合物について定義されるようにフェニ
ル基を示すが、好ましくはR4又はR'4は水素原子もしくは電子供与基を示す)を修
飾し、スキーム7に示すように式(I)の他の誘導体を生じさせることができる。 スキーム7によれば、式(I)の化合物(A、B、R1、R2、Ar1、n及びmは式(I)で定
義したとおりであり、かつAr2は上記のとおりである)は、触媒量のパラジウム-
炭の存在下で還流メタノール中の蟻酸アンモニウムの作用によって脱ベンジル化
され、式(XIV)の誘導体を生じる。あるいは、脱ベンジル化反応は、触媒量のパ
ラジウム-炭及び任意の塩酸の存在下でメタノール又はエタノールのような溶媒
中の水素の作用によって、実施することができる。
【００３０】 次に、式(XIV)のこれらの化合物は、当業者に公知の方法にしたがって、例え
ばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのようなプロトン受容
アミン、又は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下かつエタノール、ジメチル
ホルムアミド(DMF)もしくはトルエンのような溶媒中で、式Ar2CH2Xのベンジルハ
ライド(Xは離脱基、好ましくはハライドを示し、かつAr2は、開始化合物の場合
とは異なる少なくとも1つの基R4又はR'4で置換されたフェニル基を示す)の作用
によって、又はあるいは塩酸もしくはシアノ臭化水素ナトリウムの存在下かつメ
タノールもしくはエタノール中で、式Ar2CHO(Ar2は上記のとおりである)の芳香
族アルデヒドを用いる還元アミン化によって再ベンジル化され得る。
【００３１】
【化１８】
【００３２】 式(XIV)の化合物(A、B、R1、R2、Ar1、n 及び mは上記のとおりである)は新規
であり、この発明の一部を成す。 さらに、式(I)の化合物(Ar1及びAr2は、官能基R3、R'3及びR"3、ならびにR4及
びR'4でそれぞれ置換されたフェニル基を示し、それらは酸化、還元、アルキル
化又は脱アルキル化されていてもよい)の場合において、これらの官能性の転化
反応は当業者に公知の従来方法で行われ、式(I)の他の化合物を生じる。 開始化合物、特に化合物(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、Ar1NH2、Ar1NCS、Ar 1 NCO、Ar2CHO 及び Ar2CH2Xは、市場で入手可能であるか、又は文献に記載され
ているか、あるいはここに記載されるか、もしくは当業者に公知の方法で製造す
ることができる。
【００３３】 以下の実施例は、この発明を行うのに用いられる方法及び技術を例示するが、
クレームの範囲を限定するものではない。元素の微分析及び NMR、IR 及びマス
スペクトルにより、得られる化合物の構造を確認する。
【００３４】実施例1 : 1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール フェニルヒドラジン25g 及びホルムアミド31.1gを、15時間還流する。冷却後
、混合物をジクロロメタン中に採取し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮乾固する。生成物を10-1 mmHgで70℃で蒸留し、結晶7.34gとする。
【００３５】実施例2 : 5-(メチルチオ)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール 無水テトラヒドロフラン95mlに溶解した7.34gの1-フェニル-1H-1,2,4-トリア
ゾールを-65℃に冷却する。ブチルリチウム35ml(1.6 N/ヘキサン)を滴加し、混
合物を1時間攪拌する。テトラヒドロフラン5 mlに溶解したジメチルジスルフィ
ド5mlを次いで加え、混合物を2時間攪拌する。得られた混合物を室温に温め、加
水分解し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、ジクロロ
メタン/ヘプタン99/1の混合物で溶出し、油状物7.8gを得る。
【００３６】実施例3 : 5-(メチルスルホニル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール 7.8gの5-(メチルチオ)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾールをクロロホルム200
mlに溶解する。75gのオキソン(登録商標)とあらかじめ水8.2mlで湿潤化したアル
ミナ41gを連続的に加える。この混合物を16時間還流し、ろ過する。沈殿物をク
ロロホルムで2回洗浄し、次に9/1のテトラヒドロフラン/メタノール混合物中に
採取し、スピン乾燥させる。合わせたろ液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、99/1のジクロロメタン/ヘプタン混合物で溶出し、
結晶固体5.16gを得る(m.p. = 111℃)。
【００３７】実施例 4 : 5-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオ
ール フェニルヒドラジンハイドロクロライド20gとチオシアネートナトリウム11.2g
を、0.25M 塩酸550mlに、遮光して連続的に加える。アセトアルデヒド6.1gをゆ
っくり加え、混合物を16時間攪拌する。濾過し、水で洗浄した後、白色沈殿物16
.3gが得られる。この生成物は、酸化工程にすぐに用いられる(実施例5)。
【００３８】実施例5 : 5-メチル-2-フェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオ
ン 16.3gの5-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオー
ルを1N 水酸化ナトリウム2Lに溶解する。5時間酸素を通気させ、得られた混合物
を4N塩酸でpH = 1 に酸性化する。生じた沈殿物をろ去し、水で洗浄し、五酸化
リンで乾燥させ、固体8.76gを得る(m.p. = 180℃)。
【００３９】実施例6 : 3-メチル-5-(メチルチオ)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール ジメチルホルムアミド50ml中8.7gの5-メチル-2-フェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,
2,4-トリアゾール-3-チオンの溶液を、ジメチルホルムアミド50mlに溶解した95
％水素化ナトリウム1.32gに0℃で加える。水素の放出が終わった後、ジメチルホ
ルムアミド15mlに溶解したヨウ化メチル6.8gを加える。室温で1時間攪拌した後
、混合物を水と氷の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。得られた混合物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物9.5gを得る。
【００４０】実施例7 : 3-メチル-5-(メチルチオ)-4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール 8gのN-フェニルヒドラジンチオカーバミド及び15gのN,N-ジメチルアセトアミ
ドジメチルアセタールを、1.5時間ジオキサン45ml中に還流する。濃縮後、シリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、98/2のジクロロメタン
/メタノール混合物で溶出する。得られた沈殿物をエチルエーテル中に採取し、
トリチュレートし、スピン乾燥させ、真空乾燥して、結晶性生成物5.65gが得ら
れる(m.p. = 118℃)。
【００４１】実施例8 : 4-[[(3-メチル-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)オキシ]
メチル]-1-(フェニルメチル)ピペリジン
【表１】
【００４２】 ジメチルホルムアミド25mlに溶解した水素化ナトリウム0.94gと 1-フェニルメ
チル-4-ピペリジンメタノール3.2gを1時間75℃で加熱する。室温に冷却後、3.5g
の3-メチル-5-(メチルスルホニル)-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾールを加え、
反応混合物を2時間攪拌する。得られた混合物を加水分解し、酢酸エチルで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーで残渣を精製し、97/3/0.3のジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア
混合物で溶出し、4.26gの油状物を得る(これは、セスキフマレートの形態で塩化
される)。
【００４３】実施例9 : 1-(フェニルメチル)-4-[[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)オキ
シ]メチル]ピペリジン
【表２】
【００４４】 ジメチルホルムアミド25mlに溶解した水素化ナトリウム0.82gと2.8gの1-フェ
ニルメチル-4-ピペリジンメタノールを1時間75℃で加熱する。室温に冷却後、5g
の5-クロロ-1-フェニル-1H-テトラゾールを加え、反応混合物を2時間攪拌する。
得られた混合物を加水分解し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
る。濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、98/2
/0.2のジクロロメタン/メタノール/水性アンモニアで溶出し、6.5gの油状物を得
る(これは、セスキフマレートの形態で塩化される)。
【００４５】実施例10 : 4-[[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)オキシ]-メチル]ピペリ
ジン 6.5gの1-(フェニルメチル)-4-[[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)オキシ
]メチル]ピペリジンと12gの蟻酸アンモニウムを、メタノール130ml中で0℃に冷
却する。5.8gの10％パラジウム-炭を加え、混合物を1.5時間還流する。濾過し、
濃縮した後、残渣を1Nの水酸化ナトリウムで塩化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥させる。濃縮後、2.87gの固体が得られる(m.p. =105℃)。
【００４６】実施例11 : 3-[[4-[[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)オキシ]-メチル]ピ
ペリド-1-イル]メチル]フェノール
【表３】
【００４７】 2.87gの4-[[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)-オキシ]メチル]ピペリジ
ンと0.8gの1-クロロメチル-3-ヒドロキシベンゼンを、ジメチルホルムアミド20m
l中で20時間攪拌する。加水分解、酢酸エチルでの抽出、硫酸ナトリウムでの乾
燥及び濃縮の後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、
97/3/0.3のジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア混合物で溶出し、こうし
て0.72gの固体を得る(m.p. =140℃)。
【００４８】実施例12 : 1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-5-[[1-(フェニルメチル)ピペ
リド-4-イル]メトキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール
【表４】
【００４９】 イソプロパノール中0.24mlの5N塩酸を、ジクロロメタン3ml中0.43gの1-(3-メ
トキシフェニル)-3-メチル-5-[[1-(フェニルメチル)-ピペリド-4-イル]メトキシ
]-1H-1,2,4-トリアゾール(化合物No 23)の溶液に加える。溶液を蒸発乾固し、得
られた残渣を次いでジクロロメタン15ml中に採取する。-15℃で0.42mlの99％ト
リブロミドホウ素(BBr3)をゆっくり加えた後、溶液を3時間室温で攪拌し、次い
で氷冷水に注ぐ。得られた溶液のpHを、1Mの炭酸水素ナトリウムで8にする。酢
酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して蒸留した
後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、99/1/0.1〜98/2/0.2の勾
配のジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア混合物で溶出する。固体0.33g
が、こうして得られる。
【００５０】実施例13 : N-(4-メチルフェニル)ヒドラジンカーボキサミド エーテル125ml中24.3gの1-イソシアナト-4-メチルベンゼンの溶液を、エーテ
ル125ml中のエマルジョンとして、一水和物ヒドラジン10.15gの溶液にゆっくり
加える。3時間攪拌した後、混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出し、真空下かつ
五酸化リンで45℃で乾燥させる。シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより
精製した後(溶出= 95/5 -> 80/20 ジクロロメタン/メタノール)、4.31gの黄土色
の結晶を得る。
【００５１】実施例14 : (4-メチルフェニル)カーバミンアジド 水11ml中1.82gの硝酸ナトリウム溶液を、1N塩酸26ml中4.3gの N-(4-メチルフ
ェニル)ヒドラジン-カルボキサミドの懸濁液に15℃でゆっくり加える。1時間攪
拌後、混合物を濾過し、水で洗浄し、真空下かつ五酸化リンで30℃で乾燥させる
。黄土色の結晶4.04gが得られる。
【００５２】実施例15 : 5-クロロ-1-(4-メチルフェニル)-1H-テトラゾール トリクロロエチレン5ml中2.59gの五塩化リンの懸濁液を、トリクロロエチレン
5ml中1.76gの(4-メチル-フェニル)カルバミンアジドの懸濁液に迅速に加える。5
5℃で一晩攪拌後、混合物を室温に冷却し、次いで炭酸水素ナトリウムで塩化し
、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルカラムのク
ロマトグラフィーで精製した後(溶出 = 97/3 -> 90/10 ヘプタン/酢酸エチル)、
0.31gの褐色結晶を得る。
【００５３】実施例16 : 4-[[[1-(4-メチルフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]オキシ]メチ
ル]-1-(フェニルメチル)ピペリジン
【表５】
【００５４】 この方法は、52mgの水素化ナトリウム、0.443gの1-フェニルメチル-4-ピペリ
ジン-メタノール及び0.3gの5-クロロ-1-(4-メチルフェニル)-1H-テトラゾールを
原料とする、実施例８に記載の方法にしたがって行う。シリカゲルカラムのクロ
マトグラフィーで精製後(溶出= 97.5/2.5 ジクロロメタン/メタノール)、生成物
0.158gがオレンジ色の油状物の形態で得られる(これは、フマレートの形態で塩
化される、m.p. = 161-162℃)。
【００５５】実施例17 : 1-(4-フルオロフェニル)-1H-テトラゾール-5-チオール 水45ml中15gのトリアジドナトリウムの溶液に、水和ヒドラジン1.5mlを加える
。アセトンから結晶化し、濾過し、アセトンで洗浄して窒素気流下で真空乾燥し
た後、11.95gの活性化窒素トリアジドが得られる。 水200ml中15.32gの1-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン及び9.75gの活性
化トリアジドナトリウムを6時間還流する。室温で一晩置いた後、この混合物を
濾過し、回収したろ液を、35％塩酸を用いて攪拌しながらpH = 3 〜 5.2に酸性
化する。得られた混合物を再度濾過し、水で洗浄して、五酸化リンで乾燥し、白
色結晶17.38gを得る(m.p. =159-160℃)。
【００５６】実施例 18 : 1-(4-フルオロフェニル)-5-(メチルチオ)-1H-テトラゾ ール 乾燥ジメチルホルムアミド10ml中0.555gの95％水素化ナトリウムをアルゴン下
で0℃に冷却し、乾燥ジメチルホルムアミド15ml中3.92gの1-(4-フルオロフェニ
ル)-1H-テトラゾール-5-チオールをゆっくり加える。この混合物に、次いで3.12
gのヨウ化メチルをゆっくり加え、得られた混合物を穏やかに攪拌しながら室温
に置く。水で沈澱後、生成物をろ去し、水で洗浄し、乾燥させて、白色結晶4.35
gが得られる。
【００５７】実施例19 : 1-(4-フルオロフェニル)-5-(メチルスルホニル)-1H-テトラゾール 水3.6mlを18gのアルミナに加え、アルミナを湿らせる。37gのオキソン(登録商
標)及び21.6gの湿性アルミナを、クロロホルム87ml中4.25gの1-(4-フルオロフェ
ニル)-5-(メチルチオ)-1H-テトラゾール溶液にアルゴン下で加える。混合物を攪
拌しながら60℃で一晩維持し、37gのオキソン(登録商標)を加える。3時間半攪拌
した後、混合物を40℃に冷却し、次いで濾過し、クロロホルム及びテトラヒドロ
フラン/メタノール(90/10)で洗浄し、濃縮する。シリカゲルカラムのクロマトグ
ラフィーで精製後 (溶出 = 100/0 -> 98/2 -> 95/5 ジクロロメタン/メタノール
)、オレンジ色の油状物形態のスルホン画分2.342gとオレンジ色の結晶形態のス
ルホキシド画分1.56gが得られる。
【００５８】実施例20 : 4-[[[1-(4-フルオロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]オキシ]メ
チル]-1-(フェニルメチル)ピペリジン
【表６】
【００５９】 乾燥ジメチルホルムアミド17ml中2.26gの 1-フェニルメチル-4-ピペリジンメ
タノールを、乾燥ジメチルホルムアミド17ml中0.35gの水素化ナトリウム0.35gに
アルゴン下でゆっくり加える。80℃で40分次いで0℃に冷却した後、ジメチルホ
ルムアミド17ml中 2.23gの 1-(4-フルオロフェニル)-5-(メチル-スルホニル)-1H
-テトラゾールを滴加し、混合物を室温に温める。濃縮後、残渣を水、濃縮アン
モニア及び酢酸エチルの混合物中に採取し、沈降により相を分離した後、水相を
酢酸エチル中に採取し、有機相をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮す
る。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製後(溶出 = 97/3 ジクロロメ
タン/メタノール)、生成物 0.86gをオレンジ色の油状物形態で得る。
【００６０】実施例21 : 5-メチル-2-フェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
1) アセトイミデート塩酸エチル29g (234 mmol)をジクロロメタン600mL中に溶
解し、-15℃に冷却する。次いで、68mL(491 mmol)のトリエチルアミンを滴下し
、次いでクロロホルメートエチル23.6mL (246mmol)を加える。反応媒体を15時間
室温で攪拌し、次いでろ過する。沈殿物をペンタンで洗浄し、二番目の沈降を生
じさせる。操作は、沈澱がなくなるまで繰り返す。ろ液を濃縮し、27.2gの油状
で無色の液体カルベトキシメチルイミデートを得る。
【００６１】 2) 0.1Nの水酸化ナトリウムを、pHが塩基性(8-9)になるまで、クロロホルム50m
l中に懸濁した8.1g (49.8mmol)の2-フルオロフェニルヒドラジン塩酸に加える。
沈降させて相を分離し、クロロホルムで抽出した後、得られた溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空濃縮させる。こうして、黒っぽい褐色の油状物6.3gが得られ
、この生成物を迅速に結晶化させる。窒素雰囲気下でトルエン15mLを加え、トル
エン30mlに溶解させた上記で得たカルベトキシメチルイミデート8.75g (55mmol)
をゆっくり加える。反応混合物を2時間45分50℃で加熱する(暗赤色)。7.6 mL (5
5mmol)のトリエチルアミンを次いで加え、温度を16時間65℃で維持する。室温に
冷却後、反応媒体を1/3の容量に濃縮し、ペンタン15ml中に採取する。トリチュ
レート後、生じた沈殿物をスピン乾燥し、ペンタンで洗浄し、真空乾燥させる。
こうして、7.07gのオレンジ色粉末が回収される(m.p. =174-178℃)。
【００６２】実施例22 : 5-クロロ-3-メチル-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール 7g (36.2mmol)の5-メチル-2-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-
3-オン及び9g (43.4mmol)の五塩化リンを、4時間オキシ塩化リン270mLに溶解す
る。濃縮後、反応混合物を氷浴で冷却し、水/氷混合物で加水分解し、pH = 8-9
に塩基化する。水相を酢酸エチルで使い尽くし、合わせた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮する。こうして、褐色油状物6.8gが回収される。
【００６３】実施例23 : 1-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-5-[[1-[(3-メトキシフェニル)メ
チル]ピペリド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾール
【表７】
【００６４】 無水ジメチルホルムアミド60ml中11.3g(48mmol)の 1-[(3-メトキシフェニル)-
メチル]-4-ヒドロキシメチルピペリジンを、氷浴で不活性雰囲気下で冷却する。
2.3g (57.6mmol)の水素化ナトリウム(油状物で60％)を滴加し、混合物を室温で1
時間攪拌する。次いで、ジメチルホルムアミド50mlに溶解させた6.8g(32mmol)の
5-クロロ-3-メチル-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾールを加え、この混合物を1
時間室温で攪拌する。次いで、反応媒体を飽和水性塩化アンモニウム溶液で中和
する。水相を酢酸エチルで使い尽くし、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し
、ジクロロメタン中2〜10％の勾配のメタノールで溶出する。濃縮し、真空下で
乾燥させた後、こうして油状物9.33gを回収する。
【００６５】実施例24 : 1-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-5-[[1-[(3-ヒドロキシフェニル)
メチル]ピペリド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾール
【表８】
【００６６】 イソプロパノール中4.4mLの0.1N塩酸溶液を、ジクロロメタン70mlに溶解させ
た実施例２３のメトキシ誘導体9.2g (22mmol)に加える。数分攪拌後、混合物を
濃縮乾固(アルコールの除去)し、残渣をジクロロメタン220ml中に採取し、氷浴
で冷却し、トリブロミドホウ素10.4mL(110 mmol)をゆっくり加える。2時間室温
で攪拌を続け、反応混合物を水、氷及び塩の混合物に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で塩基化する。水相を酢酸エチルで使い尽くし、合わせた有機相を水と
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン中5〜10％の勾配のメ
タノールで溶出する。濃縮し、真空乾燥した後、こうして油状物6.93gが回収さ
れる。
【００６７】実施例25 : 1-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-5-[[1-[(3-ヒドロキシフェニル)
メチル]ピペリド-4-イル]-メトキシ]-1H-トリアゾール塩酸塩
【表９】
【００６８】 6.92g(17.45mmol)の塩基を、イソプロパノール中3.7mLの塩酸(5-6 N)に溶解さ
せる。数分攪拌した後、25mLのジエチルエーテルを加え、1-(2-フルオロフェニ
ル)-3-メチル-5-[[1-[(3-ヒドロキシフェニル)-メチル]ピペリド-4-イル]メトキ
シ]-1H-トリアゾール塩酸塩(m.p. 142℃)を沈澱させる。 実施例21〜25にしたがって、同様にして1-(2-クロロフェニル)-3-メチル-5-[[
1-[(3-ヒドロキシフェニル)メチル]ピペリド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾー
ル塩酸塩(m.p.: 168℃)が得られる。
【００６９】実施例26 : 1-フェニル-3-メチル-5-[[1-[(4-アミノ-スルホニルフェニル)メチル
]ピペリド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾール
【表１０】
【００７０】 ヘキサン(2.5 ml)中2mlのブチルリチウム溶液を、テトラヒドロフラン5ml中1.
6mgの1-フェニル-3-メチル-5-[[1-[(4-ブロモフェニル)メチル]ピペリド-4-イル
]メトキシ]-1H-トリアゾール溶液に-70℃で滴加する。反応混合物を1時間攪拌し
、次いで硫酸に通過させて乾燥させた気相スルホキシドをこの混合物に飽和する
まで通気させる。こうして形成される白色沈殿物をろ去し、ヘプタン、次いで酢
酸エチルで洗浄する。残渣を水40ml中に採取し、酢酸ナトリウム1.3g、次いでNH 2 SO3H 0.8gを加える。反応混合物を一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。
水相を塩基化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相をあわせ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し
、99/0.5/0.5の酢酸エチル/メタノール/水性アンモニアで溶出する。
【００７１】実施例27 : 1-フェニル-3-メチル-5-[[1-[3-アミノフェニル-メチル]ピペリド-4-
イル]メトキシ]-1H-トリアゾール
【表１１】
【００７２】 水中にスパチュラ一杯の50％ラネーニッケルを、 1.2gの1-フェニル-3-メチル
-5-[[1-[3-ニトロフェニルメチル]ピペリド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾール
の溶液に加え、次いで反応混合物を、Parr装置で室温で50psi(3300ヘクトパスカ
ル)の水素圧に付す。3時間攪拌後、反応混合物を硫酸ナトリウムで、次いでセラ
イトでろ過する。次にろ液を濃縮乾固する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーで精製し、酢酸エチル中のメタノール勾配で溶出する。0.52gの生成物
が、固体の形態で回収される(m.p.: 108-110℃)。
【００７３】実施例28 : 1-フェニル-3-メチル-5-[[1-[2,3-ジヒドロキシ-フェニルメチル]ピ
ペリド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾール
【表１２】
【００７４】 イソプロパノール中0.1Nの塩酸溶液を、pHが5-6になるまで、メタノール7ml中
0.8gの4-[[(1-フェニル-3-メチル-1H-トリアゾール-5-イル)オキシ]メチル]-ピ
ペリジン溶液に加え、次いで0.33gの2,3-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒド及び0.
16gのシアノボロハイドライドナトリウムを加える。反応混合物を室温で一晩攪
拌し、次に濃縮乾固する。残渣をジクロロメタン中に採取し、水で2回洗浄する
。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル
のクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル中メタノールの勾配で溶出する。こ
うして得た固体を、酢酸エチル/エーテル混合物でトリチュレートする。生成物0
.357gが、固体の形態で回収される(m.p.: 150℃)。
【００７５】 以下の表に、この発明による式(I)化合物の幾つかについて化学構造と物理的
特性を示す。これらの化合物は、上記の方法にしたがって製造した。
【化１９】
【００７６】 Ar1 = R3、R'3 及び R"3で置換されたフェニル基 (又は番号の横に"*"で示され
る場合には、ピリジル基) ; R'3 及びR"3 は、括弧で特に示されない限り、水素原子であり、 Ar2 = R4及びR'4で置換されたフェニル基； R'4 は括弧で特に示されない限り、
水素原子である
【００７７】
【表１３】
【表１３つづき】
【表１３つづき】
【表１３つづき】
【表１３つづき】 この表において: CH(CH2)2 = シクロプロピル fum. = フマル酸塩 cit. = クエン酸塩 ox. = シュウ酸塩 HCl = 塩酸塩
【００７８】 この発明の化合物を薬理試験に付したところ、治療上活性な物質としてその価
値が示された。 特にCHO細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞)にトランスフェクトしたヒトM 3 -型ムスカリンレセプターに対する[3H]-N-メチルスコポラミンの結合について
の阻害活性に関して(Buckleyら、Mol. Pharmacol. 35 : 469-476, 1989)、それ
らを試験した。 ヒトM3ムスカリンレセプターサブタイプを発現する、10 mM Tris-HCl、2 mM E
DTA pH 7.2緩衝液中の溶液としてのCHO細胞膜は、Receptor Biology社(Baltimor
e, USA)によって供給された。
【００７９】 0.5nMの[3H]-N-メチルスコポラミン(NEN-Dupont, les Ulis, France)及び全量
で1mlのこの発明の化合物の存在下で、10〜30μgの膜をpH 7.4のリン酸緩衝液(S
igma, St Louis, MO)中でインキュベートした。非特異的結合は、0.5μMのアト
ロピン(Sigma, St Louis, Mo)を用いて測定した。インキュベーション(25℃で60
分)は、Brandelろ過装置を用いてWhatmann GF/Bろ紙で迅速にろ過して止めた。
ろ紙は、冷リン酸緩衝液4mlで3回洗浄し、乾燥し、放射活性を液体シンチレーシ
ョン(Ultima Gold scintillant)で測定した。特異的結合の50％を置換する化合
物の濃度(IC50)は、Cheng-Prusoff方程式にしたがってKi値を算出するのに用い
た。 各試験生成物の効力は、そのKiの負の対数(pKi)により示す。
【００８０】 M3レセプターに対するこの発明の化合物のpKi値は、6〜9.5である。 この発明の化合物を、M3レセプターによって媒介されるメスのウサギの排尿筋
の収縮に対するアンタゴニスト作用に関しても研究した。約20週齢のメスのウサ
ギ(ニュージーランド、3-4 kg; ESDにより供給)を頚脱臼で殺し、次いで放血さ
せた。開腹後、膀胱を除き、次いで以下の組成(mM)のクレブズ重炭酸塩溶液中に
迅速に入れる: NaCl: 114; KCl: 4.7; CaCl2: 2.5; MgSO4: 1.2; KH2PO4: 1.2;
NaHCO3: 25; アスコルビン酸: 1.1; グルコース: 11.7。プロプラノロール(1μM
)、メチルセルジド(1μM)、 オンダンセトロン(1μM)及びGR113808(1μM)を、そ
れぞれβ-アドレナリン作用性レセプター及び種々の5-HT1/5-HT2、5-HT3及び5-H
T4セロトニン作用性レセプターサブタイプを阻害するために、クレブズ溶液に加
えた。膀胱を清潔にし、脱脂し、次いで各面を約4mm幅で長さ15mmの2つの縦の片
に切断した。
【００８１】 次いで、カーボゲン(95％ O2、5％ CO2)の通気下で37℃に温度制御して維持し
たタンク20ml中に組織を入れ、1gの基底緊張(basal tension)に付した。 緊張は、4-レーンの電位差レコーダー(Gould)にプロットされる反応を変え、
増幅するカプラー(Gould)に連結し、データ獲得システム(Jad, Notocord)に連結
した等尺のゲージ(Hugo Sacks、タイプ351)により測定した。約45分の平衡時間
を観察し、その間にクレブズ溶液を新しくし、基底緊張を較正した。 30分の平衡時間の後、強力なムスカリンアゴニストであるカルバコール(1μM)
を用いる最初の収縮がもたらされた。次いで、組織を完全に洗浄し、さらに30分
の平衡時間後、組織をこの発明の試験化合物(濃度0.1又は1μM)の存在下又は不
在下で30分インキュベートし、その後、半分の対数ユニットの間隔で、カルバコ
ールを用いて濃度-応答範囲を確立した。
【００８２】 最大効果の半分を生じる濃度(EC50 (μM))を各範囲(試験化合物の不在又は存
在)について算出し、次いでカルバコール応答曲線を置換する化合物の能力を、F
urchgott法(Handbook of Experimental Pharmacology, 1972, 283-335)にしたが
ってアンタゴニスト(見かけのpA2又はpKb)の親和性を算出することによって測定
した。 この発明の化合物のpKb値は、6〜9.5である。 GrossmanらによってBr. J. Pharmacol., 109, 618-624 (1993)に記載される方
法にしたがって、モルモットの線条における5-HT4レセプターに対する親和性に
関しても、この発明の化合物を研究に付した。 300〜400gの重さのモルモット(Hartley, Charles River)を殺し、 その脳を除
く。線条を摘出し、-80℃で凍結させる。実験の日に、組織を33容量の50mM Hepe
s-NaOH緩衝液(20℃でpH = 7.4)に+4℃で溶かし、この混合物をポリトロン(Polyt
ron)(登録商標)ミルを用いてホモジナイズする。ホモジェネートを48,000×gで1
0分遠心分離し、ペレットを回収して再懸濁し、同じ条件で再度遠心分離する。
最終的なペレットを、Hepes-NaOH緩衝液(新鮮な組織30mg/ml)に懸濁する。この
膜懸濁液を、この形態で用いる。
【００８３】 膜懸濁液100μlを、試験化合物の存在下又は不在下、最終容量1mlのHepes-NaO
H 緩衝液(50 mM, pH = 7.4)中0.1nM [3H]GR113808 (比活性: 80-85 Ci/mmol)の
存在下で120分0℃でインキュベートする。インキュベーションは、0.1％ポリエ
チレンイミンで予備処理したWhatman GF/B(登録商標)ろ紙でろ過して止め、各チ
ューブを0℃で緩衝液4mlで洗浄し、ろ過を繰り返す。ろ紙に保持された放射活性
を、液体シンチグラフィーで測定する。非特異的結合を、セロトニン30μMの存
在下で測定する。 特異的結合は、ろ紙に回収された全放射活性の90％を示す。 各濃度の試験化合物について、[3H]GR118808の特異的結合の阻害割合、次いで
特異的結合の50％を阻害する試験化合物濃度(IC50)を測定する。 この発明の化合物のIC50値は、1〜3500nMである。
【００８４】 最後に、この発明の化合物を、ラットの食道中の5-HT4レセプターに対するア
ンタゴニスト作用について研究した。 重さ300〜450gのオスのスプローグ-ドーレイラットを用いる。食道の末端部分
約1.5cmのフラグメントを迅速に除き、筋層を除き、内部の筋肉粘膜を縦に開け
、32℃でクレブズ-ヘンセライト(Krebs-Henseleit)溶液を含む単離した臓器タン
クに固定し、炭素の流れ(95％ O2及び5％ CO2)で酸素処理し、0.5gの基底緊張下
で等尺のトランスデューサーに接続する。化合物を、濃度1μMで研究する。1μM
の物質Pで予備収縮させた食道組織において5-HT (濃度0.1 nM)によって誘導され
る弛緩を置換するその能力を測定する。 この発明の化合物は、この試験で活性である。 生物学的試験の結果は、この発明の化合物が、M3ムスカリン性及び5-HT4 セロ
トニン作用性レセプターのアンタゴニストであることを示している。
【００８５】 この結果、それらは、5-HT4又はM3レセプターアンタゴニストが治療上の効果
を与える病理の治療に用いることができる。例えば、それらは、過敏性腸症候群
、記憶障害、気道閉塞及び不安定膀胱、特に切迫尿失禁の治療に用いることがで
きる。 上記の病状を治療を意図した医薬品の製造のためのこの発明による化合物の使
用は、この発明の肝要な部分を成す。
【００８６】 別の観点によれば、この発明は、有効成分としてこの発明の化合物を含む医薬
組成物に関する。 したがって、これらの医薬組成物は、この発明による化合物又はその医薬的に
許容されるその塩、N-酸化物又は水和物の有効用量と、1以上の適当な医薬賦形
剤を含む。 賦形剤は、医薬形態及び望ましい投与方法にしたがって選択される。 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投
与用のこの発明の医薬組成物において、上記の式(I)の有効成分又はその可能性
ある塩もしくは水和物は、上記の疾患又は疾病の予防もしくは治療のため、動物
とヒトに対して従来の医薬賦形剤との混合物として単位投与形態で投与すること
ができる。適当な単位投与形態は、経口経路の形態、例えば錠剤、ゲルカプセル
、粉末、顆粒及び経口溶液もしくは懸濁液、舌下、口内、気管内又は鼻腔内投与
形態、経皮、筋肉内又は静脈内投与形態及び直腸投与形態からなる。局所使用に
は、この発明による化合物を、クリーム、軟膏又はローションで使用することが
できる。
【００８７】 所望の予防又は治療効果を得るためには、有効成分の用量は0.1〜50 mg/kg体
重/日である。これらの用量は平均的な状況の例であるが、より多量もしくは少
量の用量が適当な特別な場合もありえ、かかる用量もこの発明に属する。通常の
慣例によれば、各患者に適当な用量は、投与方法および患者の体重および反応に
したがって医者により決定される。 各単位用量は、1以上の医薬賦形剤と組合わさって、0.1〜1000 mg、好ましく
は1〜500 mgの有効成分を含むことができる。この単位用量は、一日の用量0.5〜
5000mg、好ましくは0.5〜2500 mgを投与するように、1日に1〜5回投与してもよ
い。 例えば、固体組成物が錠剤の形態で製造される際には、主な有効成分は、医薬
賦形剤、例えばゼラチン、デンプン、ラクトース、硫酸マグネシウム、タルク、
アラビアガムなどと混合される。錠剤は、スクロース、セルロース誘導体又は他
の物質で被覆していてもよい。錠剤は、種々の技術: 直接的錠剤化(direct tabl
eting)、乾燥造粒、湿性造粒又はホットメルトによってつくることができる。
【００８８】 第二の実施例によれば、ゲルカプセル形態の製造は、有効成分を希釈剤と混合
し、軟カプセル又は硬ゲルカプセルに得られた混合物を注いで得られる。 非経口投与には、医薬的に適合性の分散剤及び/又は湿潤剤、例えばプロピレ
ングリコール又はブチレングリコールを含む水性懸濁剤、等張食塩溶液又は殺菌
した注射可能な溶液が用いられる。 別の観点によれば、この発明は、この発明による化合物又はその塩もしくは水
和物を投与することからなる上記の病状の治療法にも関する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クルトマンシュ，ジル フランス、エフ−95270 サン−マルタン デュ テルトル、アレ デ メサンジュ 19 (72)発明者 クレスパン，オリヴィエ フランス、エフ−95000 セルジ、レ シ ャトー ブリュロン ８ (72)発明者 デフォス，ジェラール フランス、エフ−75013 パリ、リュ ド トルビア 29 (72)発明者 フェット，エクマール フランス、エフ−75016 パリ、ケ ルイ ブレリオ 178 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC41 CC47 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC60 BC62 GA07 MA01 MA04 ZA15 ZA59 ZA66 ZA81 ZC14

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I)： 【化１】 [式中、ペア(A,B)は、(N,N)、(N,C)又は(C,N)を示し、 Aが窒素原子を示すならばn=0、さもなければ n=1であり、 Bが窒素原子を示すならばm=0、さもなければm=1であり、 R1とR2は、互いに独立して水素原子又はC1-6 アルキル、C2-6アルケニル又はシ
    クロ(C3-6)アルキル基を示し、 Ar1は基 R3、 R'3及びR"3で置換されたフェニル基又はピリジル基を示し、 Ar2は、基R4及びR'4で置換されたフェニル基を示し、 ここで、R3、 R'3、R"3、R4及びR'4は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原
    子又はC1-4アルキル、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、シアノ、ニトロ、パーフ
    ルオロ(C1-2)アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ
    、(C1-4アルコキシカルボニル)アミノ、(C1-4アルコキシカルボニル)(C1-4アル
    キル)アミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル又はジ(C1-4ア
    ルキル)アミノスルホニル基を示す] の化合物ならびにその塩、N-酸化物及び水和物。
  2. 【請求項２】 R1及びR2が、互いに独立して、水素原子又はC1-4アルキル、
    C2-4アルケニルもしくはシクロ(C3-6)アルキル基を示し、かつ R3、R'3、R"3、R4及びR'4が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1- 4 アルキル、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルア
    ミノ、(C1-4アルコキシカルボニル)(C1-4アルキル)アミノ又はアミノスルホニル
    基を示すことを特徴とする、請求項１による化合物。
  3. 【請求項３】 R1及びR2が、互いに独立して、水素原子又はメチル、エチル
    、プロピル、イソプロピル、ビニル、シクロプロピル又はシクロブチルを示し、
    かつ R3、R'3及びR"3が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基
    、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル又はC1-2 アルコキシ、好ましくはメトキシを示し、かつ R4及びR'4が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル又はC1- 2 アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-2アルキルアミノ、(C3-4アルコキシカルボニ
    ル)(C1-2アルキル)-アミノ又はアミノスルホニル基を示すことを特徴とする請求
    項１及び２のいずれかによる化合物。
  4. 【請求項４】 - 4-[[(3-メチル-1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イ
    ル)オキシ]-メチル]-1-(フェニルメチル)ピペリジン; - 1-(フェニルメチル)-4-[[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)オキシ]-メチ
    ル]ピペリジン; - 3-[[4-[[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)オキシ]メチル]-ピペリド-1-
    イル]メチル]フェノール; - 1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-5-[[1-(フェニルメチル)-ピペリド-4-イ
    ル]メトキシ]-1H-1,2,4-トリアゾール; - 4-[[[1-(4-メチルフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]オキシ]メチル]-1-(フ
    ェニルメチル)ピペリジン; - 4-[[[1-(4-フルオロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]オキシ]メチル]-1-(
    フェニルメチル)ピペリジン; - 1-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-5-[[1-[(3-メトキシフェニル)-メチル]ピ
    ペリド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾール; - 1-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-5-[[1-[(3-ヒドロキシフェニル)-メチル]
    ピペリド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾール; - 1-フェニル-3-メチル-5-[[1-[(4-アミノスルホニルフェニル)-メチル]ピペリ
    ド-4-イル]メトキシ]-1H-トリアゾール、及び - 1-フェニル-3-メチル-5-[[1-[3-アミノフェニル-メチル]ピペリド-4-イル]メ
    トキシ]-1H-トリアゾール からなることを特徴とする請求項１〜３の１つによる化合物。
  5. 【請求項５】 式(XIV)： 【化２】 [式中、A、B、R1、R2、Ar1、n及びmは請求項１に定義のとおり]の化合物。
  6. 【請求項６】 式(II)： 【化３】 [式中、A、B、R1、R2、Ar1、n及びmは請求項１に定義のとおりであり、かつXは
    離脱基を示す]の化合物を、式： 【化４】 [式中、Ar2は請求項１に定義のとおり]のアルコキシド化合物と結合させること
    を特徴とする、請求項１による化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 式(XIV)： 【化５】 [式中、A、B、R1、R2、Ar1、n及びmは請求項１に定義のとおり]の化合物を、式A
    r2CH2X [式中、Xは離脱基を示し、かつAr2は請求項１に定義されるフェニル基を
    示す]のベンジルハライドと反応させるか、又は式(XIV)の化合物の還元アミン化
    を、式Ar2CHO [式中、Ar2は上記のとおり]の芳香族アルデヒドを用いて行うこと
    を特徴とする、請求項１による式(I)の化合物[式中、A、B、R1、R2、Ar1、n及び
    mは請求項１に定義のとおり]の製造方法。
  8. 【請求項８】 １以上の医薬的に許容される賦形剤との組合わせで、請求項
    １〜４の１つによる式(I)の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. 【請求項９】 5-HT4又はM3レセプターアンタゴニストが治療上の効果を与
    える病状の治療を意図した医薬品の製造のための、請求項１〜４のいずれか１つ
    による式(I)の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 過敏性腸症候群、記憶障害、気道閉塞及び不安定膀胱の治
    療を意図した医薬品の製造のための請求項１〜４の１つによる式(I)の化合物の
    使用。
  11. 【請求項１１】 不安定膀胱が切迫尿失禁であることを特徴とする、請求項
    １０による使用。
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