JP3590589B2 - Cns障害の処置のための1−アレーンスルホニル−2−アリール−ピロリジン及びピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、一般式(I):
【0002】
【化4】
【0003】
〔式中、
R1は、水素、又は低級アルキルを表し;
R2は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、CF3又は−N(R4)2から選択される、1〜3個の置換基により置換されている、フリル、チエニル、ピリジル又はフェニルを表し;
R3は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アセチル、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、−CH2−モルホリン−4−イル、低級アルキル−オキシ−低級アルキル、低級アルキル−N(R4)2又はCF3から選択される、1〜3個の置換基により置換されている、ナフチル又はフェニルを表し;
R4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルを表す〕で示される1−アレーンスルホニル−2−アリール−ピロリジン及びピペリジン誘導体、並びにその薬剤学的に許容しうる塩に関する。
【0004】
式(I)の化合物は、(RS)−2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−p−トリル−ピロリジン、N−トシル−cis−3−メチル−2−フェニルピロリジン、3−〔1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン−2−イル〕ピリジン、及びN−トシル−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピロリジンを除いて新規である。これらの化合物の製造は、J. Org. Chem., 51, (1986) 4089−4090に記載されている。更に、(RS)−2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジンの調製法は、Liebigs Ann. Chem., 762, (1972) 93−105に記載されている。
【0005】
驚くべきことに、一般式(I)の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニスト及び/又はアゴニストであることが見い出された。式(I)の化合物は、有用な治療性を特徴とする。
【0006】
中枢神経系(CNS)において、刺激の伝達は、ニューロンにより送り出される神経伝達物質の、神経受容体との相互作用により起こる。
【0007】
CNSにおける最も普通に存在する神経伝達物質であるL−グルタミン酸は、多数の生理学的プロセスにおいて決定的に重要な役割を演じる。グルタミン酸依存性刺激受容体は、2つの主要な群に分類される。第1の主要な群は、リガンド制御されたイオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)は、第2の主要な群に属し、更にはGタンパク質結合受容体のファミリーに属する。
【0008】
目下、これらのmGluRの8つの異なるメンバーが知られており、これらの内の幾つかにはサブタイプもある。構造的なパラメーター、二次代謝物の合成に及ぼす異なる影響、及び低分子量化合物に対する異なる親和性に基づき、これら8つの受容体は、3つのサブグループに細分することができる:
【0009】
mGluR1及びmGluR5は、第I群に属し、mGluR2及びmGluR3は、第II群に属し、そしてmGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8は、第III群に属する。
【0010】
第1群に属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠乏のような急性及び/又は慢性神経障害、更には慢性及び急性疼痛の、治療又は予防のために使用することができる。
【0011】
これに関連した他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する脳機能制限、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖症である。更に別の処置可能な適応症は、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する痴呆症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病、更には、例えば筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、アヘン嗜癖、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病のようなグルタミン酸欠乏作用に至る症状である。
【0012】
本発明の目的は、式(I)の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩それ自体及び薬剤学的に活性な物質としてのこれら、これらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造法、更にはそれぞれ、上述の種類の病気の制御又は予防における、及び対応する医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。
【0013】
本発明の範囲における好ましい式(I)の化合物は、R1が、水素又はメチルを表し;R2が、場合により、ハロゲン、低級アルキル、CF3又は−N(CH3)2により置換されている、フェニルを表す(ただし、(RS)−2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−p−トリル−ピロリジン、N−トシル−cis−3−メチル−2−フェニルピロリジン、3−〔1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン−2−イル〕ピリジン、及びN−トシル−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピロリジンを除く)化合物及びその塩である。
【0014】
以下は、このような化合物の例である:
(RS)−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−フェニル−ピロリジン、
(RS)−2−(4−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−1−ベンゼンスルホニル−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−2−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−p−トリル−ピロリジン、
(RS)−1−(4−エチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−m−トリル−ピロリジン、
(RS)−2−(3−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−ジメチルアミノ−3−クロロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン、
(R)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(S)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−エチル−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−エチル−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン、
(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−メトキシメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン、及び
(2RS,3RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン。
【0015】
R1が、水素を表し;そしてR2が、フリル、チエニル又はピリジルを表す式(I)の化合物も好ましい。
【0016】
以下は、このような化合物の例である:
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−チエン−2−イル−ピロリジン、
(RS)−2−チエン−2−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、及び
(RS)−2−チエン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン。
【0017】
本発明は、ラセミ体に加えて、全ての立体異性体を包含する。
【0018】
本明細書中に使用される「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピルなどのような、1〜7個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。
【0019】
「低級アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、前記と同義の低級アルキル基を意味する。
【0020】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【0021】
一般式(I)の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、式(II):
【0022】
【化5】
【0023】
で示される化合物と、式(III):
【0024】
【化6】
【0025】
で示される化合物とを反応させ、そして所望であれば、式(I)の化合物中の官能基を別の官能基に変換し、そして所望であれば、式(I)の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することにより製造することができる。
【0026】
本発明により、適切に置換された式(II)の化合物、例えば(RS)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジンは、適切な式(III)の化合物、例えばトルエン−4−スルホニルクロリドと反応させる。既知の方法による本反応は、室温で16時間以内に不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で行われる。溶媒の留去後、混合物を水に溶解し、適切な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出して、既知の方法を用いて精製する。
【0027】
特に、シアノ基をアミノ基に水素化するか、又はハロゲン化低級アルキル基中のハロゲン原子をアミンで置換するか、若しくはエーテルに変換することができる。
【0028】
水素化は、好ましくはラネーニッケルにより室温で常圧下で行い、そしてアミノ基を既知の方法によりアルキル化することができる。
【0029】
ベンジルクロリド誘導体のエーテル形成は、便利には以下のとおり行うことができる:ハロゲン化低級アルキル基を含む一般式(I)の化合物、例えば(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−クロロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジンをMeOH中でナトリウムメタノラートと50℃で80時間反応させて、既知の方法を用いて精製する。
【0030】
アミンによるハロゲン化低級アルキル基中のハロゲン原子の置換は、便利には以下のとおり行うことができる:ハロゲン化低級アルキル基を含む一般式(I)の化合物、例えば(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−クロロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジンをDMF中でモルホリンと80℃で17時間反応させて、既知の方法を用いて精製する。
【0031】
薬剤学的に許容しうる塩は、それ自体既知の方法により、そして塩に変換すべき化合物の性質を考慮して、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸は、式(I)の塩基性化合物の薬剤学的に許容しうる塩の形成に適している。アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む化合物、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸は、酸性化合物の薬剤学的に許容しうる塩の形成に適している。
【0032】
スキーム1は、既知化合物から出発する、式(I)の化合物の製造法の全体像を示す。式(I)の化合物中に存在する置換基R1は、当業者には既知の方法により導入される。式(I)の代表的化合物の製造法は、実施例1〜91に詳細に記述される。
【0033】
スキーム2及びスキーム3は、実施例85〜87に詳細に記述される式(I)の化合物中の官能基の変換の全体像を与える。
【0034】
【化7】
【0035】
R1は、水素又は低級アルキルであり、そして他の置換基は、前記と同義である。
【0036】
【化8】
【0037】
【化9】
【0038】
式(I)の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、既に上述されるように、代謝型グルタミン酸受容体アゴニスト及び/又はアンタゴニストであり、そして精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠乏のような急性及び/又は慢性神経障害、更には急性及び慢性疼痛の、治療又は予防のために使用することができる。他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する脳機能制限、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖症である。更に別の処置可能な適応症は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ALS、AIDSに起因する痴呆症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病、更には、例えば筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、アヘン嗜癖、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病のようなグルタミン酸欠乏作用に至る症状である。
【0039】
本発明の化合物は、第I群mGlu受容体アゴニスト及び/又はアンタゴニストである。実施例1〜4、6、8、9、11〜14、16、19、21、25、26、28、29、31、38、39、40、42、48、55、56、58、60、69、72、76、77、78、81、82、83、84、85、88、89、及び90の化合物がアゴニスト活性を示し、他の特定実施例が、mGlu受容体に対するアンタゴニスト活性を有することが証明されている。本化合物は、以下に記載される測定法で測定される、50μM以下、典型的には3μM以下、そして理想的には0.5μM以下の活性を示す。
【0040】
以下の表には、幾つかの比活性データが示される:
【0041】
【表1】
【0042】
S. Nakanishi教授(京都、日本)から入手したラットmGlu 1a受容体をコードするcDNAを、Schlaegerら, New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15th (1998), 105−112及び117−120により記述される方法を用いてEBNA細胞に一過的にトランスフェクションした。〔Ca2+〕i測定は、mGlu 1aトランスフェクションEBNA細胞において、Fluo−3 AM(0.5μM最終濃度)との37℃で1時間のインキュベーション、及びこれに続く測定緩衝液(ハンクスの塩及び20mM ヘペスを補足したDMEM)での4回の洗浄の後に実施した。〔Ca2+〕i測定は、蛍光測定イメージングプレートリーダー(FLIPR、モレキュラーデバイシーズ社(Molecular Devices Corporation)、ラホーラ、カリフォルニア州、米国)を用いて行った。化合物をアンタゴニストとして評価するとき、アゴニストとしての10mMグルタミン酸に対して試験した。
【0043】
阻害(アンタゴニスト)又は活性化(アゴニスト)曲線は、反復非線形曲線フィッティングソフトウェアのオリジン(Origin)(マイクロカルソフトウェア社(Microcal Software Inc.)、ノーサンプトン、マサチューセッツ州、米国)を用いて、EC50、IC50、及びヒル係数を与える4パラメーター論理計算式に当てはめた。
【0044】
式(I)の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩は、医薬として、例えば、製剤の形で使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。しかし投与は、例えば、坐剤の剤型で直腸内にも、又は例えば、注射用液剤の剤型で非経口的にも行うことができる。
【0045】
式(I)の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩は、製剤の製造のための薬剤学的に不活性な、無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである;しかし活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などのような補助剤は、式(I)の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、概して必須ではない。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【0046】
更に、この製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、浸透圧を変化させる塩、緩衝化剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【0047】
前述のように、式(I)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩、及び治療上不活性な賦形剤を含む医薬もまた、本発明の目的であり、同様に1つ以上の式(I)の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩、及び所望であれば、1つ以上の他の治療上有用な物質を、1つ以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス投与剤型にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も本発明の目的である。
【0048】
用量は、広い範囲内で変化してよく、当然ながら各症例における個々の要求に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効な用量は、0.01〜20mg/kg/日であり、0.1〜10mg/kg/日の用量が前述の全ての適応症に好ましい。よって体重70kgである成人の1日用量は、0.7〜1400mg/日、好ましくは7〜700mg/日である。
【0049】
最後に、前述のように、特に前記の種類の急性及び/又は慢性神経障害の制御又は予防用の、医薬の製造のための式(I)の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩の使用もまた、本発明の目的である。
【0050】
実施例1
(RS)−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
a)3−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン塩酸塩(1:1)
3−フルオロ−アセトフェノン(10.5g、75.7mmol)、パラホルムアルデヒド(3.79g、126mmol)、塩酸ジメチルアミン(6.17g、75.7mmol)、濃HCl(0.2ml)及びエタノール(17ml)の撹拌混合物を1.5時間還流した。この清澄な溶液を0℃に冷却して、ジエチルエーテル(100ml)を加えた。生成した白色の固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、EtOH/ジエチルエーテルから再結晶することにより、生成物(10.2g、58%)を白色の固体、融点152℃及びMS:m/e=195(M+)として得た。
【0051】
b)4−(3−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−ブチロニトリル
3−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン塩酸塩(5.20g、22.4mmol)及びシアン化カリウム(2.19g、33.6mmol)の撹拌混合物を17時間還流し、溶媒を留去し、水(150ml)に溶解して、酢酸エチル(2×120ml)で抽出した。合わせた有機層を水(120ml)、食塩水(120ml)、3N硫酸(100ml)及び食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して、溶媒を留去することにより、橙色の油状物(2.15g)を得て、これを更にシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:3)により精製することによって、生成物(1.68g、42%)を淡黄色の固体、融点46℃及びMS:m/e=177(M+)として得た。
【0052】
c)5−(3−フルオロ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール
MeOH(45ml)及び3.5N MeOH−NH3(45ml)に溶解した4−(3−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−ブチロニトリル(1.60g、9.03mmol)をRa−Niで室温で16時間水素化した。触媒を濾過し、濾液から溶媒を留去して、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/トルエン、1:2)により精製することによって、生成物(1.16g、79%)を無色の油状物、MS:m/e=163(M+)として得た。
【0053】
d)(RS)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
メタノール(40ml)中の5−(3−フルオロ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール(1.10g、6.74mmol)の撹拌溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.51g、13.4mmol)を加え、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで更に水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、6.61mmol)を加え、撹拌を1時間続けた。混合物から溶媒を留去し、飽和NaHCO3溶液(70ml)に溶解して、ジクロロメタン(2×70ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(70ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH/NH4OH、15:1:0.1)により精製することによって、生成物(0.77g、69%)を無色の油状物、MS:m/e=165(M+)として得た。
【0054】
e)(RS)−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
ジクロロメタン(40ml)中の(RS)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン(0.24g、1.45mmol)及びトリエチルアミン(0.40ml、2.87mmol)の撹拌溶液に、0℃でトルエン−4−スルホニルクロリド(0.42g、2.20mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を留去し、水(40ml)に溶解して酢酸エチル(2×40ml)で抽出した。合わせた有機層を水(40ml)、食塩水(40ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して溶媒を留去した。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により精製することによって、生成物(0.38g、83%)を白色の固体、融点116℃及びMS:m/e=319(M+)として得た。
【0055】
実施例2
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点126℃及びMS:m/e=339(M+))は、(RS)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0056】
実施例3
(RS)−4−〔1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン−2−イル〕−ピリジン
標題化合物(淡褐色の固体、融点158℃及びMS:m/e=302(M+))は、(RS)−4−(2−ピロリジニル)−ピリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0057】
実施例4
(RS)−2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点109℃及びMS:m/e=301(M+))は、(RS)−2−フェニル−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0058】
実施例5
(RS)−1−ベンゼンスルホニル−2−フェニル−ピロリジン
標題化合物(明石竹色の固体、融点116℃及びMS:m/e=287(M+))は、(RS)−2−フェニル−ピロリジン及びベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0059】
実施例6
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−フェニル−ピロリジン
標題化合物(淡石竹色の固体、融点119℃及びMS:m/e=321(M+))は、(RS)−2−フェニル−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0060】
実施例7
(RS)−1−ベンゼンスルホニル−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点100℃及びMS:m/e=305(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及びベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0061】
実施例8
(RS)−2−(4−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点121℃及びMS:m/e=335(M+))は、(RS)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0062】
実施例9
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点159℃及びMS:m/e=355(M+))は、(RS)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0063】
実施例10
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点134℃及びMS:m/e=335(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0064】
実施例11
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロフェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点118℃及びMS:m/e=339(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0065】
実施例12
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点128℃及びMS:m/e=319(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0066】
実施例13
(RS)−1−ベンゼンスルホニル−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点122℃及びMS:m/e=321(M+))は、(RS)−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン及びベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0067】
実施例14
(RS)−4−〔1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−イル〕−ピリジン
標題化合物(白色の固体、融点177℃及びMS:m/e=322(M+))は、(RS)−4−(ピロリジン−2−イル)−ピリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0068】
実施例15
(RS)−1−ベンゼンスルホニル−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点96℃及びMS:m/e=305(M+))は、(RS)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及びベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0069】
実施例16
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(明褐色の固体、融点121℃及びMS:m/e=324.2(M+H+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0070】
実施例17
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−3−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(明褐色の固体、融点102℃及びMS:m/e=319(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−3−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0071】
実施例18
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−2−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(無色の油状物、MS:m/e=319(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−2−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0072】
実施例19
(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−p−トリル−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点124℃及びMS:m/e=315(M+))は、(RS)−2−p−トリル−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0073】
実施例20
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−p−トリル−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点129℃及びMS:m/e=335(M+))は、(RS)−2−p−トリル−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0074】
実施例21
(RS)−1−(4−エチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点78℃及びMS:m/e=333(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−エチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0075】
実施例22
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点77℃及びMS:m/e=347(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0076】
実施例23
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−p−トリル−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点112℃及びMS:m/e=319(M+))は、(RS)−2−p−トリル−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0077】
実施例24
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点133℃及びMS:m/e=352(M+H+))は、(RS)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0078】
実施例25
(RS)−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点122℃及びMS:m/e=332(M+H+))は、(RS)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0079】
実施例26
(RS)−1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点131℃及びMS:m/e=383(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0080】
実施例27
(RS)−1−{4−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−スルホニル〕−フェニル}−エタノン
標題化合物(淡褐色の固体、融点148℃及びMS:m/e=348(M+H+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−アセチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0081】
実施例28
(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−m−トリル−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点79℃及びMS:m/e=315(M+))は、(RS)−2−m−トリル−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0082】
実施例29
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−m−トリル−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点78℃及びMS:m/e=335(M+))は、(RS)−2−m−トリル−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0083】
実施例30
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−m−トリル−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点80℃及びMS:m/e=319(M+))は、(RS)−2−m−トリル−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0084】
実施例31
(RS)−2−(3−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点107℃及びMS:m/e=335(M+))は、(RS)−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0085】
実施例32
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(明褐色の固体、融点99℃及びMS:m/e=355(M+))は、(RS)−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0086】
実施例33
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−シアノ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点147℃及びMS:m/e=330(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0087】
実施例34
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点95℃及びMS:m/e=351(M+))は、(RS)−2−(3−メトキシ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0088】
実施例35
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−チエン−2−イル−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点97℃及びMS:m/e=312.1(M+H+))は、(RS)−2−チエン−2−イル−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0089】
実施例36
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−チエン−2−イル−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点84℃及びMS:m/e=328.1(M+H+))は、(RS)−2−チエン−2−イル−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0090】
実施例37
(RS)−2−チエン−2−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点108℃及びMS:m/e=308.2(M+H+))は、(RS)−2−チエン−2−イル−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0091】
実施例38
(RS)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点127℃及びMS:m/e=338.2(M+H+))は、(RS)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0092】
実施例39
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点121℃及びMS:m/e=358.1(M+H+))は、(RS)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0093】
実施例40
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−ジメチルアミノ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点99℃及びMS:m/e=383.2(M+H+))は、(RS)−2−(4−ジメチルアミノ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0094】
実施例41
(RS)−1−(p−トルエンスルホニル)−2−(4−ジメチルアミノ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点66℃及びMS:m/e=363.1(M+H+))は、(RS)−2−(4−ジメチルアミノ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0095】
実施例42
(RS)−2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点96℃及びMS:m/e=354.2(M+H+))は、(RS)−2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0096】
実施例43
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点119℃及びMS:m/e=374.2(M+H+))は、(RS)−2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0097】
実施例44
(RS)−2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点116℃及びMS:m/e=358.1(M+))は、(RS)−2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0098】
実施例45
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−ジメチルアミノ−3−クロロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点103℃及びMS:m/e=398(M+))は、(RS)−2−(4−ジメチルアミノ−3−クロロ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0099】
実施例46
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−ジメチルアミノ−3−クロロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点119℃及びMS:m/e=382(M+))は、(RS)−2−(4−ジメチルアミノ−3−クロロ−フェニル)−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0100】
実施例47
(RS)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点136℃及びMS:m/e=369(M+))は、(RS)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0101】
実施例48
(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点99℃及びMS:m/e=369(M+))は、(RS)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0102】
実施例49
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点107℃及びMS:m/e=3(M+))は、(RS)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0103】
実施例50
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点114℃及びMS:m/e=373(M+))は、(RS)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0104】
実施例51
(RS)−2−(2−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点149℃及びMS:m/e=336.2(M+H+))は、(RS)−2−(2−クロロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0105】
実施例52
(RS)−2−(2−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点143℃及びMS:m/e=320.3(M+H+))は、(RS)−2−(2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0106】
実施例53
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点134℃及びMS:m/e=340.2(M+H+))は、(RS)−2−(2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0107】
実施例54
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点108℃及びMS:m/e=324.2(M+H+))は、(RS)−2−(2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0108】
実施例55
(RS)−2−チエン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点114℃及びMS:m/e=308.2(M+H+))は、(RS)−2−チエン−3−イル−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0109】
実施例56
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−チエン−3−イル−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点120℃及びMS:m/e=328.1(M+H+))は、(RS)−2−チエン−3−イル−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0110】
実施例57
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−チエン−3−イル−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点135℃及びMS:m/e=312.1(M+H+))は、(RS)−2−チエン−3−イル−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0111】
実施例58
(RS)−2−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点103℃及びMS:m/e=349(M+))は、(RS)−2−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0112】
実施例59
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−プロピル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(無色の油状物、MS:m/e=347(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−プロピル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0113】
実施例60
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点85℃及びMS:m/e=373(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0114】
実施例61
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点111℃及びMS:m/e=347(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0115】
実施例62
(RS)−1−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点134℃及びMS:m/e=353(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0116】
実施例63
(RS)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点91℃及びMS:m/e=323(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び2−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0117】
実施例64
(RS)−1−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点101℃及びMS:m/e=323(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び3−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0118】
実施例65
(RS)−1−(2−シアノ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(明緑色の固体、融点101℃及びMS:m/e=330(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び2−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0119】
実施例66
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(ナフタレン−2−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点166℃及びMS:m/e=355(M+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及びナフタレン−2−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0120】
実施例67
(RS)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点130℃及びMS:m/e=329(M+))は、(RS)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0121】
実施例68
(RS)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点134℃及びMS:m/e=333(M+))は、(RS)−2−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0122】
実施例69
(RS)−2−フラン−2−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点58℃及びMS:m/e=291(M+))は、(RS)−2−フラン−2−イル−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0123】
実施例70
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−フラン−2−イル−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点69℃及びMS:m/e=295(M+))は、(RS)−2−フラン−2−イル−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0124】
実施例71
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−フラン−2−イル−ピロリジン
標題化合物(黄色の油状物、MS:m/e=311(M+))は、(RS)−2−フラン−2−イル−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0125】
実施例72
(RS)−2−(4−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点132℃及びMS:m/e=345.3(M+H+))は、(RS)−2−(4−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0126】
実施例73
(RS)−2−(4−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点109℃及びMS:m/e=349.4(M+H+))は、(RS)−2−(4−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0127】
実施例74
(RS)−2−(4−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点117℃及びMS:m/e=365.2(M+H+))は、(RS)−2−(4−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0128】
実施例75
(RS)−1−ベンゼンスルホニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点95℃及びMS:m/e=355(M+))は、(RS)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン及びベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0129】
実施例76
(R)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点119℃及びMS:m/e=339(M+))は、(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0130】
実施例77
(S)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点120℃及びMS:m/e=339(M+))は、(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0131】
実施例78
(RS)−2−(4−エチル−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点92℃及びMS:m/e=330.3(M+H+))は、(RS)−2−(4−エチル−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0132】
実施例79
(RS)−2−(4−エチル−フェニル)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点94℃及びMS:m/e=350.3(M+))は、(S)−2−(4−エチル−フェニル)−ピロリジン及び4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0133】
実施例80
(RS)−2−(4−エチル−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点93℃及びMS:m/e=334.2(M+H+))は、(S)−2−(4−エチル−フェニル)−ピロリジン及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0134】
実施例81
(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点136℃、〔α〕D 20=+174°(CHCl3中c=0.1)及びMS:m/e=319(M+))は、(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0135】
実施例82
(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点136℃、〔α〕D 20=−172°(CHCl3中c=0.1)及びMS:m/e=319(M+))は、(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0136】
実施例83
(RS)−3−〔1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン−2−イル〕−ピリジン
標題化合物(白色の固体、融点112℃、及びMS:m/e=302(M+))は、3−(ピロリジン−2−イル)−ピリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0137】
実施例84
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
標題化合物(白色の固体、融点107℃、及びMS:m/e=336.2(M+H+))は、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0138】
実施例85
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−メトキシメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−ブロモメチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−クロロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン(0.50g、1.41mmol)を、MeOH中でナトリウムメタノラートと50℃で80時間反応させることによって、EE/ヘキサンからの結晶化後、標題化合物0.28g(52%)を白色の固体、融点115℃、及びMS:m/e=349(M+)として得た。
【0139】
実施例86
(RS)−4−{4−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−スルホニル〕−ベンジル}−モルホリン フマル酸塩(1:1)
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン及び4−ブロモメチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した、(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−クロロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン(0.50g、1.41mmol)を、モルホリン(K2CO3、DMF、80℃、17時間)と反応させ、次いでフマル酸塩を形成(MeOH、ジエチルエーテル)させることによって、標題化合物を淡黄灰白色の固体、融点136℃、及びMS:m/e=405.4(M+H+)として得た。
【0140】
実施例87
(RS)−4−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−スルホニル〕−ベンジルアミン フマル酸塩(1:0.5)
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−シアノ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジンを水素化(Ra−Ni、MeOH−NH3)し、次いでフマル酸塩を形成(MeOH、ジエチルエーテル)させることによって、標題化合物を白色の固体、融点207℃、及びMS:m/e=335.2(M+H+)として得た。
【0141】
実施例88
(2RS,3RS)−及び(2RS,3SR)−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジンの混合物
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点94℃及びMS:m/e=333(M+))は、(2RS,3RS)−及び(2RS,3SR)−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジンの混合物並びにトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0142】
実施例89
(2RS,3RS)−及び(2RS,3SR)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジンの混合物
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点87℃及びMS:m/e=354.2(M+H+))は、(2RS,3RS)−及び(2RS,3SR)−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジンの混合物並びに4−クロロベンゼン−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0143】
実施例90
(2RS,3RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
標題化合物(淡黄灰白色の固体、融点112℃及びMS:m/e=333(M+))は、(2RS,3RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−ピロリジン及びトルエン−4−スルホニルクロリドから、実施例1eの一般法により調製した。
【0144】
実施例A
下記組成の錠剤を従来法で製造した:
【0145】
実施例B
下記組成の錠剤を従来法で製造した:
【0146】
実施例C
下記組成のカプセル剤を製造した:
【0147】
適切な粒径を有する活性成分、結晶乳糖及び微結晶セルロースを相互に均質に混合し、篩過し、次にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を適切な大きさの硬ゼラチンカプセルに充填した。
Claims (11)
- 一般式(I):
R1は、水素、又は(C1〜C7)アルキルを表し;
R2は、場合により、(C1〜C7)アルキル、(C1〜C7)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、CF3又は−N(R4)2から選択される、1〜3個の置換基により置換されている、フリル、チエニル、ピリジル又はフェニルを表し;
R3は、場合により、(C1〜C7)アルキル、(C1〜C7)アルコキシ、ハロゲン、アセチル、シアノ、ヒドロキシ−(C1〜C7)アルキル、−CH2−モルホリン−4−イル、(C1〜C7)アルキル−オキシ−(C1〜C7)アルキル、(C1〜C7)アルキル−N(R4)2又はCF3から選択される、1〜3個の置換基により置換されている、ナフチル又はフェニルを表し;
R4は、相互に独立に、水素又は(C1〜C7)アルキルを表す(ただし、(RS)−2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−p−トリル−ピロリジン、N−トシル−cis−3−メチル−2−フェニルピロリジン、3−〔1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン−2−イル〕ピリジン、及びN−トシル−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピロリジンを除く)〕で示される化合物、及びその薬剤学的に許容しうる塩。 - R1が、水素又はメチルを表し;R2が、場合により、ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、CF3又は−N(CH3)2により置換されている、フェニルを表す、請求項1記載の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
- (RS)−2−(3−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−フェニル−ピロリジン、
(RS)−2−(4−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−1−ベンゼンスルホニル−2−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−2−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−p−トリル−ピロリジン、
(RS)−1−(4−エチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−m−トリル−ピロリジン、
(RS)−2−(3−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−ジメチルアミノ−3−クロロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン、
(R)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(S)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−エチル−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−エチル−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン、
(S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、
(RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−メトキシメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン、及び
(2RS,3RS)−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジンである、請求項1又は2記載の化合物。 - R1が、水素を表し;そしてR2が、フリル、チエニル又はピリジルを表す、請求項1記載の化合物。
- (RS)−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−チエン−2−イル−ピロリジン、
(RS)−2−チエン−2−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、及び
(RS)−2−チエン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジンである、請求項1又は4記載の化合物。 - 請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物又は(RS)−2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−p−トリル−ピロリジン、N−トシル−cis−3−メチル−2−フェニルピロリジン、3−〔1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン−2−イル〕ピリジン、若しくはN−トシル−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピロリジン、あるいは薬剤学的に許容しうるその塩、及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
- バイパス手術又は移植に起因する脳機能制限、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止、低血糖症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ALS、AIDSに起因する痴呆症、眼損傷、網膜症、認知障害、記憶欠乏、更には急性及び慢性疼痛、精神分裂病、特発性パーキンソン病若しくは医薬に起因するパーキンソン病、更には筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、アヘン嗜癖、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病からなる群から選択されるグルタミン酸欠乏作用に至る症状からなる群から選択される、急性及び/又は慢性神経障害の制御又は予防のための、請求項6記載の医薬。
- 病気の制御又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物又は(RS)−2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−p−トリル−ピロリジン、N−トシル−cis−3−メチル−2−フェニルピロリジン、3−〔1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン−2−イル〕ピリジン、若しくはN−トシル−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピロリジン、あるいは薬剤学的に許容しうるその塩の使用。
- 急性及び/又は慢性神経障害の制御又は予防のための、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物又は(RS)−2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン、(RS)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2−p−トリル−ピロリジン、N−トシル−cis−3−メチル−2−フェニルピロリジン、3−〔1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン−2−イル〕ピリジン、若しくはN−トシル−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピロリジン、あるいは薬剤学的に許容しうるその塩。
- 請求項10の方法により製造される、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
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