NO319948B1 - 1-Arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidin- og -piperidin-derivater for behandling av CNS-sykdommer - Google Patents

1-Arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidin- og -piperidin-derivater for behandling av CNS-sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO319948B1
NO319948B1 NO20014617A NO20014617A NO319948B1 NO 319948 B1 NO319948 B1 NO 319948B1 NO 20014617 A NO20014617 A NO 20014617A NO 20014617 A NO20014617 A NO 20014617A NO 319948 B1 NO319948 B1 NO 319948B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrrolidine
phenyl
toluene
fluoro
sulfonyl
Prior art date
Application number
NO20014617A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014617L (no
NO20014617D0 (no
Inventor
Juergen Wichmann
Vincent Mutel
Eric Vieira
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20014617L publication Critical patent/NO20014617L/no
Publication of NO20014617D0 publication Critical patent/NO20014617D0/no
Publication of NO319948B1 publication Critical patent/NO319948B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår l-arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidin- og piperidin-derivater med den generelle formel
hvor
R<1> betyr hydrogen, lavere-alkyl eller hydroksy-lavere-alkyl;
R<2> betyr furyl, tienyl, pyridyl eller fenyl, som eventuelt er substituert
med 1 til 3 substituenter, valgt fra lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen,
cyano, CF3 eller-N(R<4>)2;
R<3> betyr naftyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med 1 til 3
substituenter, valgt fra lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen, acetyl, cyano, hydroksy-lavere-alkyl, -CH2-morfolin-4-yl, lavere-alkyl-oksy-lavere-alkyl,
lavere-alkyl-N(R<4>)2 eller CF3;
R<4> betyr, uavhengig av hverandre, hydrogen eller lavere-alkyl,
så vel som deres farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelser med formel I er nye med unntak av (RS)-2-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-l-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, N-tosyl-cis-3-metyl-2-fenyl-pyrrolidin, 3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]pyridin og N-tosyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin. Fremstillingen av disse forbindelser er beskrevet i J. Org. Chem., 51, (1986) 4089-4090. Videre er fremstilling av (RS)-2-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin beskrevet i Liebigs Ann. Chem., 762, (1972) 93-105.
Det har overraskende blitt funnet at forbindelsene med den generelle formel I er metabotrope glutamat-reseptorantagonister og/eller -agonister. Forbindelser med formel I utmerker seg ved verdifulle terapeutiske egenskaper.
I sentralnervesystemet (CNS) finner transmisjonen av stimuli sted ved interaksjon
av en neurotransmitter som sendes ut av et neuron med en neuroreseptor.
L-glutaminsyre, den mest vanlig forekommende neurotransmitter i CNS, spiller en kritisk rolle i et stort antall fysiologiske prosesser. De glutamat-avhengige stimulus-reseptorer er delt opp i to hovedgrupper. Den første hovedgruppe danner ligand-
kontrollerte ionekanaler. De metabotrope glutamat-reseptorer (mGluR) tilhører den andre hovedgruppe og tilhører videre familien G-protein-koblete reseptorer.
Hittil er åtte forskjellige medlemmer av disse mGluR kjente, og av disse har noen også sub-typer. På grunnlag av strukturelle parametere, de forskjellige påvirkninger på syntesen av sekundære metabolitter og den forskjellige affinitet til kjemiske forbindelser med lav molekylvekt, kan disse åtte reseptorer underdeles i tre undergrupper: mGluRl og mGluR5 tilhører gruppe I, mGluR2 og mGluR3 tilhører gruppe II og
mGluR4, mGluR6, mGluR7 og mGluR8 tilhører gruppe HL
Ligander for metabotrope glutamat-reseptorer som tilhører den første gruppe kan anvendes for behandling eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser så som psykose, schizofreni, Alzheimer's sykdom, kognitive lidelser og hukommelsessvikt, så vel som kronisk og akutt smerte.
Andre indikasjoner som kan behandles i denne forbindelse er begrenset hjernefunksjon forårsaket av by-pass-operasjoner eller transplantater, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi. Ytterligere indikasjoner som kan behandles er Huntington's chorea, amyotrof lateralsklerose (ALS), demens forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter så vel som tilstander som fører til glutamat-mangel-funksjoner, så som f.eks. muskelspasmer, kramper, migrene, urininkontinens, nikotinavhengighet, opiatavhengighet, angst, oppkast, dyskinesi og depresjoner.
Gjenstander ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter per se og som farmasøytisk aktive substanser, fremstilling av dem, medikamenter basert på en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og deres fremstilling så vel som anvendelse av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen for kontroll eller forebygging av sykdommer av ovennevnte type og, henholdsvis, for fremstilling av tilsvarende medikamenter.
Foretrukne forbindelser med formel I innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er de, hvori
R<1> betyr hydrogen eller metyl;
R<2> betyr fenyl, eventuelt substituert med halogen, lavere-alkyl, CF3 eller
-N(CH3)2;
med unntak av (RS)-2-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-l-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, N-tosyl-cis-3-metyl-2-fenyl-pyrrolidin, 3-[ 1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]pyridin og N-tosyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin, (RS)-2-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-l-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-
pyrrolidin, N-tosyl-cis-3-metyl-2-fenyl-pyrrolidin, 3-[ 1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]pyridin og N-tosyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin,
og deres salter.
De følgende er eksempler på slike forbindelser: (RS)-2-(3-fluor-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
(RS)-l-(4-klor-benzensulfonyl)-2-(3-fluor-fenyl)-pyrrolidin,
(RS)-1 -(4-klor-benzensulfonyl)-2-fenyl-pyrrolidin,
(RS)-2-(4-klor-fenyl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
(RS)-1 -(4-klor-benzensulfonyl)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin,
(RS)-2-(4-fluor-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
(RS)- l-benzensulfonyl-2-(4-klor-fenyl)-pyrrolidin,
(RS)-1 -(4-fluor-benzensulfonyl)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin,
(RS)-2-(4-fluor-fenyl)-l-(toluen-2-sulfonyl)-pyrrolidin,
(RS)-1 -(4-klor-benzensulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin,
(RS)-1 -(4-etyl-benzensulfonyl)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin,
(RS)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-2-m-tolyl-pyrrolidin,
(RS)-2-(3-klor-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
(RS)-2-(3J4-difluor-fenyl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
(RS)-2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
(RS)-l-(4-fluor-benzensulfonyl)-2-(4-dimetylamino-3-klor-fenyl)-pyrrolidin, (RS)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-klor-3-metyl-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-1 -(4-trifluormetyl-benzensulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(N,N-dimetylamino-fenyl)-1 -(4-fluor-benzensulfonyl)-pyrrolidin, (R)-1 -(4-klor-benzensulfonyl)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin,
(S)-1 -(4-klor-benzensulfonyl)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin,
(RS)-2-(4-etyl-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
(RS)-2-(4-etyl-fenyl)-1 -(4-fluor-benzensulfonyl)-pyrrolidin,
(S)-2-(4-fluor-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
(R)-2-(4-fluor-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
(RS)-2-(4-fluor-fenyl)-1 -(4-metoksymetyl-benzensulfonyl)-pyrrolidin og (2RS,3RS)-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin
Forbindelser med formel I, hvor
R<1> betyr hydrogen; og
R<2> betyr furyl, tienyl eller pyridyl;
er også foretrukne.
De følgende er eksempler på slike forbindelser: (RS)-1 -(4-klor-benzensulfonyl)-2-tien-2-yl-pyrrolidin,
(RS)-2-tien-2-yl-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin og
(RS)-2-tien-3-yl-1-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin.
Oppfinnelsen omfatter alle stereoisomere former i tillegg til racematene. Betegnelsen "lavere-alkyl" anvendt i foreliggende beskrivelse betyr rettkjedete eller forgrenete mettete hydrokarbonrester med 1-7 karbonatomer, fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl og lignende.
Betegnelsen "lavere-alkoksy" betyr en lavere-alkylrest i forbindelse med foregående definisjon bundet via et oksygenatorii.
Betegnelsen "halogen" omfatter fluor, klor, brom og jod.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved
omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
og, om ønsket,
omdannelse av en funksjonell gruppe i en forbindelse med formel I til en annen funksjonell gruppe og, om ønsket,
omdannelse av en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt.
I henhold til oppfinnelsen blir en tilsvarende substituert forbindelse med formel II, for eksempel (RS)-2-(3-fluor-fenyl)-pyrrolidin, omsatt med en egnet forbindelse med formel HL for eksempel toluen-4-sulfonylklorid. Reaksjonen i henhold til kjente metoder finner sted ved romtemperatur i løpet av 16 timer i et inert løsningsmiddel, for eksempel i diklormetan. Etter fordampning av løsningsmidlet blir blandingen oppløst i vann og ekstrahert med et egnet løsningsmiddel, for eksempel etylacetat og renset ved anvendelse av kjente metoder.
Spesielt kan cyanogrupper hydrogeneres til aminograpper eller halogenatomer i halogenen lavere-alkyl grupper kan substitueres med aminer eller omdannes til etere.
Hydrogeneringen blir fortrinnsvis utført med Raney-nikkel ved romtemperatur under normaltrykk og aminogruppen kan alkyleres ved kjente metoder.
Eterdannelsen av benzylklorid-derivater kan hensiktsmessig utføres som følger: en forbindelse med den generelle formel I som inneholder en halogenen lavere-alkylgruppe, for eksempel (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-1 -(4-klormetyl-benzensulfonyl)-pyrrolidin blir omsatt med natrium-metanolat i MeOH i 80 timer ved 50°C og renset ved anvendelse av kjente metoder.
Substitusjonen av et halogenatom i en halogenen lavere-alkylgruppe med et amin kan hensiktsmessig utføres som følger: en forbindelse med den generelle formel I som inneholderen halogenen lavere-alkylgruppe, for eksempel (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-l-(4-klormetyl-benzensulfonyl)-pyrrolidin, omsettes med morfplin i DMF i 17 timer ved 80°C og renses ved anvendelse av kjente metoder.
De farmasøytisk akseptable salter kan lett fremstilles i henhold til metoder kjent som sådanne og tar i betraktning naturen til forbindelsen som skal omdannes til et salt. Uorganiske eller organiske syrer så som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre eller sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende er egnet for dannelsen av farmasøytisk akseptable salter av basiske forbindelser med formel I. Forbindelser som inneholder alkalimetallene eller jordalkalimetaller, for eksempel natrium, kalium, kalsium, magnesium eller lignende, basiske aminer eller basiske aminosyrer er egnet for dannelsen eller farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser.
Skjema 1 gir en oversikt over fremstillingen av forbindelsene med formel I ved å starte fra kjente forbindelser. Substituenter R<1> til stede i forbindelsene med formel I blir innført i henhold til metoder som er kjente for fagfolk på området. Fremstillingen av representative forbindelser med formel I er beskrevet i detalj i eksempler 1-91.
Skjema 2 og skjema 3 gir en oversikt over omdannelsene av funksjonelle grupper i forbindelser med formel I beskrevet i detalj i eksempler 85-87.
R<1> er hydrogen eller lavere-alkyl og de andre substituenter har betydningene gitt tidligere.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er, som allerede nevnt ovenfor, metabotrope glutamat-reseptor-agonister og/eller -antagonister og kan anvendes for behandling eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, så som psykose, schizofreni, Alzheimer's sykdom, kognitive lidelser og hukommelsessvikt, så vel som akutt og kronisk smerte. Andre indikasjoner som kan behandles er begrenset hjerne funksjon forårsaket av bypass-operasjoner eller transplantater, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi. Ytterligere indikasjoner som kan behandles er Alzheimer's sykdom, Huntington's chorea, ALS, demens forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter så vel som tilstander som fører til glutamat-mangel funksjoner, så som f.eks. muskelspasmer, kramper, migrene, urininkontinens, nikotinavhengighet, psykoser, opiatavhengighet, angst, oppkast, dyskinesi og depresjon.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er gruppe I mGlu-reseptor-agonister og/eller -antagonister. Det er vist at forbindelsene i eksempler 1 - 4, 6, 8, 9, 11 - 14, 16,19, 21, 25, 26, 28, 29, 31, 38, 39,40,42,48, 55,56,58, 60, 69, 72,76,77,78, 81, 82, 83, 84, 85, 88, 89,90 og 91 viser agonist-aktivitet, de andre spesifikke eksempler har en antagonistisk aktivitet på mGlu-reseptoren. Forbindelsene viser aktiviteter, som målt i forsøket beskrevet nedenfor, på 50 jiM eller mindre, typisk 3 eller mindre og ideelt 0,5 \ iM eller mindre.
I tabellen nedenfor er vist noen spesifikke aktivitetsdata:
cDNA som koder for rotte-mGlu la-reseptor oppnådd fra Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan) ble transient transfektert i EBNA-celler ved anvendelse av en prosedyre beskrevet av Schlaeger et. al, Ny Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proe. ESACT Meet, 15* (1998), 105-112 og 117-120. [Ca<2+>]i målinger ble utført på mGlu la transfektert EBNA-celler etter inkubering av cellene med Fluo-3 AM (0,5 |jM sluttkonsentrasjon) i 1 time ved 37°C fulgt av 4 vaskinger med forsøksbuffer (DMEM supplert med Hank's salt og 20 mM HEPES. [Ca<2+>]i målinger ble utført ved anvendelse av en fluormetrisk avbildningsplateleser (FLIPR, Molekular Devices Anordninger Corporation, La Jolla, CA, USA). Når forbindelser ble evaluert som antagonister, ble de testet mot 10 glutamat som agonist.
Hemnings-(antagonister) eller aktiverings(agonister)kurver ble utstyrt med en fire parameters logistisk ligning som gir EC50, IC50 og Hill koeffisient ved anvendelse av den iterative ikke-lineære kurvetilpasnings-software Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Imidlertid kan administreringen også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan prosesseres med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter og lignende kan anvendes, for eksempel som slike bærere for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler og lignende; avhengig av typen av den aktive substans behøver ikke bærere imidlertid vanligvis å være nødvendige i tilfellet myke gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invertsukker, glukose og lignende. Tilsetningsmidler, så som alkoholer, polyoler, glyserol, vegetabilske oljer og lignende, kan anvendes for vandige injeksjonsløsninger av vannløselige salter av forbindelser med formel I, men er som regel ikke nødvendig. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller flytende polyoler og lignende.
I tillegg kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksidasjonsmidler. De kan også inneholde enda andre terapeutisk verdifulle substanser.
Som nevnt tidligere er medikamenter inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et terapeutisk inert tilsetningsmiddel også gjenstand for foreliggende oppfinnelse, i likhet med en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter som omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav, og, om ønsket, én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser i en galenisk doseringsform sammen med én eller flere terapeutisk inerte bærere.
Dosen kan variere innenfor vide grenser og vil, selvfølgelig, være tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt er den effektive dosen for oral eller parenteral administrering mellom 0,01-20 mg/kg/dag, idet en dose av 0,1-10 mg/ kg/dag er foretrukket for alle indikasjonene som er beskrevet. Den daglige dosen for et voksent menneske som veier 70 kg ligger følgelig mellom 0,7-1400 mg pr. dag, fortrinnsvis mellom 7 og 700 mg pr. dag.
Til slutt er, som nevnt tidligere, anvendelse av forbindelser med formel I og av farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av medikamenter, spesielt for kontroll eller forebygging av akutte og/eller kronisk nevrologiske lidelser av ovennevnte type, også en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
rRSV2-( 3- f1uor- fenvlVl- fto1uen- 4- sulfonvn- pvrrolidin
a) 3-dimetylamino-l-(3-fluor-fenyl)-propan-l-on-hydroklorid (1:1)
En omrørt blanding av 3-fluor-acetofenon (10,5 g, 75,7 mmol), paraformaldehyd (3,79 g,
126 mmol), dimetylamin-hydroklorid (6,17 g, 75,7 mmol), kons. HC1 (0,2 ml) og etanol (17 ml) ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer. Den klare løsningen ble avkjølt til 0°C, og dietyleter (100 ml) ble tilsatt. Det dannete hvite faststoff ble oppsamlet, vasket med dietyleter og omkrystallisert fra EtOH/dietyleter, hvilket ga produktet (10,2 g, 58 %) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 152°C og MS: m/e = 195 (M<+>).
b) 4-( 3- fluor- fenvl)- 4- okso- butvronitril
En omrørt blanding av 3-dimetyiamino-l-(3-fluor-fenyl)-propan-l-on-hydroklorid (5,20 g,
22,4 mmol) og kaliumcyanid (2,19 g, 33,6 mmol) ble tilbakeløpskokt i 17 timer, inndampet, løst i vann (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 120 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med vann (120 ml), saltvann (120 ml), 3N svovelsyre (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket (MgSC>4) og inndampet, hvilket ga en oransje olje (2,15 g) som ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat/heksan 1:3), hvilket ga produktet (1,68 g, 42%) som et blekgult, fast stoff, sm.p. 46°C og MS: m/e = 177 (M<+>).
cl 5-( 3- fluor- fenvlV3. 4- dihvdro- 2H- pvrrol
4-(3-fluor-fenyl)-4-okso-butyronitril (1,60 g, 9,03 mmol) oppløst i MeOH (45 ml) og 3,5 N MeOH-NH3 (45 ml) ble hydrogenen på Ra-Ni ved RT i 16 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, filtratet inndampet og råproduktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat/toluen 1:2), hvilket ga produktet (1,16 g, 79%) som en fargeløs olje, MS: m/e = 163 (M<+>).
d) ( RSV2-( 3- fluor- fenvn- pvrrolidin
Til en omrørt løsning av 5-(3-fluor-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol (1,10 g, 6,74 mmol) i
metanol (40 ml) sattes ved 0°C natrium-borhydrid (0,51 g, 13,4 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 time. Deretter ble ytterligere natrium-borhydrid (0,25 g, 6,61 mmol) tilsatt og røring fortsatte i 1 time. Blandingen ble inndampet, oppløst i mettet NaHCC«3- løsning (70 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 70 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann (70 ml), tørket (MgSCU) og inndampet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan/MeOH/NF^OH 15:1:0,1), hvilket ga produktet (0,77 g, 69%) som en fargeløs olje, MS: m/e = 165 (M<+>).
e) fRSV2- f3- fluor- fenvlVl - ftoluen- 4- sulfonvlVpvrrolidin
Til en omrørt løsning av (RS)-2-(3-fluor-fenyl)-pyrrolidin (0,24 g, 1,45 mmol) og
trietylamin (0,40 ml, 2,87 mmol) i diklormetan (40 ml) sattes ved 0°C toluen-4-sulfonylklorid (0,42 g, 2,20 mmol). Blandingen ble rørt ved RT i 16 timer, inndampet, oppløst i vann (40 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 40 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med vann (40 ml), saltvann (40 ml), tørket (MgS04) og inndampet. Råproduktet ble renset ved krystallisering fra etylacetat/heksan, hvilket ga produktet (0,38 g, 83%) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 116°C og MS: m/e = 319 (M<+>).
Eksempel 2
( RS)- l-(, 4- klor- benzensulfonvn- 2-( 3- fluor- fenylVpviTolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 126°C og MS: m/e = 339 (M*") ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(3-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 3
( RS)- 4- ri- fToluen- 4- sulfonvl)- pyrrolidin- 2- vn- pvridin
Tittelforbindelsen, blekt brunt fast stoff, sm.p. 158°C og MS: m/e = 302 (M<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-4-(2-pyrrolidinyl)-pyridin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 4
( RS)- 2- fenvl- l-( toluen- 4- sulfonvl)- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 109°C og MS: m/e = 301 (M*) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-fenyl-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 5
( RSVl- benzensulfonyl- 2- fenyl- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et lyserødt fast stoff, sm.p. 116°C og MS: m/e = 287 (M<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-fenyl-pyrrolidin og benzensulfonylklorid.
Eksempel 6
( RSVl- f4- klor- benzensulfonvl')- 2- fenvl- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et lyserødt fast stoff, sm.p. 119°C og MS: m/e = 321 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-fenyl-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 7
fRS)- l- benzensulfonyl- 2-( 4- fluor- fenylVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 100°C og MS: m/e = 305 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og benzensulfonylklorid.
Eksempel 8
( RSV2-( 4- klor- fenylVl-( toluen- 4- sulfonvlVpviTolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 121°C og MS: m/e = 335 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-klor-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 9
( RS')- l- f4- klor- benzensulfonvl)- 2- f4- klor- fenvl)- pyrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 159°C og MS: m/e = 355 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-klor-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 10
( RSV2-(' 4- fluor- fenyl)- l-( 4- metoksy- benzensu1fonyn- pvrro1idin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 134°C og MS: m/e = 335 (M<+>) ble fremstilt i. henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-metoksy-benzensulfonylklorid.
Eksempel 11
(, RSVl- f4- klor- benzensulfonyl')- 2-( 4- fluorfenyl')- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 118°C og MS: m/e = 339 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 12
( RSV2- f4- fluor- fenylVl-( toluen- 4- sulfonvlVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 128°C og MS: m/e = 319 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fludr-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 13
( RS)- l- benzensulfonyl- 2- f4- klor- fenvl)- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 122°C og MS: m/e = 321 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-klor-fenyl)-pyrrolidin og benzensulfonylklorid.
Eksempel 14
( RS)- 4- ri-( 4- klor- benzensu1fonvlVpyrrolidin- 2- yll- pvridin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 177°C og MS: m/e = 322 (M1") ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-4-(pyrrolidin-2-yl)-pyridin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 15
( RSH- benzensulfonvl- 2-( 3- fluor- fenvlVpyrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 96°C og MS: m/e = 305 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(3-fluor-fenyl)-pyrrolidin og benzensulfonylklorid.
Eksempel 16
( RS)- l-(' 4- fluor- benzensulfonvl)- 2-( 4- fluor- fenvlVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et lysebrun fast stoff, sm.p. 121°C og MS: m/e = 324,2 (M+H<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 17
( RSV2-( 4- fluor- fenvlVl-( toluen- 3- sulfonylVpyrrolidin
Tittelforbindelsen, et lysebrunt fast stoff, sm.p. 102°C og MS: m/e = 319 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og toluen-3-sulfonylklorid.
Eksempel 18
(" RSV2- f4- fluor- fenvlVl- ftoluen- 2- sulfonvlVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, en fargeløs olje, MS: m/e = 319 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og toluen-2-sulfonylklorid.
Eksempel 19
( RSVl-( Toluen- 4- su1fonvlV2- p- to1vl- pvrro1idin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 124°C og MS: m/e = 315 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-p-tolyl-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 20
( RS)- l-( 4- k1or- benzensulfonyiy2- p- tolvl- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 129°C og MS: m/e = 335 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-p-tolyl-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 21
( RSVl-( 4- etyl- benzensulfonvl')- 2-( 4- fluor- fenvl')- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 78°C og MS: m/e = 333 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-etyl-benzensulfonylklorid.
Eksempel 22
fRS)- 2-( 4- fluor- fenyO- 1-( 4- isopropyl- benzensu1fonvlVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 77°C og MS: m/e = 347 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-isopropyl-benzensulfonylklorid.
Eksempel 23
( RSVl-( 4- fluor- benzensulfonylV2- p- tolvl- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p,112°C og MS: m/e = 319 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-p-tolyl-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 24
( RSVl-( 4- k] or- benzensulfonyl)- 2-(' 4- metoksy- fenyl')- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 133°C og MS: m/e = 352 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-metoksy-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 25
( RS')- 2-( 4- metoksv- fenvl')- l-( to1uen- 4- su1fonvl')- pvrro1idin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 122°C og MS: m/e = 332 (M+H<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-metoksy-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 26
fRSVl-( 4- brom- benzensulfonvlV2-( 4- fluor- fenylVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 131°C og MS: m/e = 383 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-brom-benzensulfonylklorid.
Eksempel 27
( RS)- l- f4- r2-( 4- fluor- fenviVpvrrolidin- l- sulfonvn- fenvll- etanon
Tittelforbindelsen, et lysebrunty fast stoff, sm.p. 148°C og MS: m/e = 348 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-acetyl-benzensulfonylklorid.
Eksempel 28
( RSVl-( Toluen- 4- sulfonvlV2- m- tolvl- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 79°C og MS: m/e = 315 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-m-tolyl-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 29
( RS)- l-( 4- k1or- benzensu1fonylV2- m- tblvl- pyrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 78°C og MS: m/e = 335 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-m-tolyl-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 30
( RS)- l- f4- fluor- benzensulfonvlV2- m- tolvl- pvrro1idin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 80°C og MS: m/e = 319 (M<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-m-tolyl-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 31
fRSV2-( 3- klor- fenvn- l- ftoluen- 4- sulfonvn- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 107°C og MS: m/e = 335 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(3-klor-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 32
( RSVl-( 4- klor- benzensulfonylV2-( 3- k1or- fenvl)- pvrroIidin
Tittelforbindelsen, et lysebrunt fast stoff, sm.p. 99°C og MS: m/e = 355 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(3-klor-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 33
(' RS)- 2-( 4- fluor- fenvl')- l-( 4- cvano- benzensulfonvl)- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 147°C og MS: m/e = 330 (M<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-cyano-benzensulfonylklorid.
Eksempel 34
( RS)- l-( 4- klor- benzensulfonvl')- 2- f3- metoksv- fenvlVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 95°C og MS: m/e = 351 (M<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(3-metoksy-fenyl)-pyrrplidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 35
( RS)- l-( 4- fluor- benzensulfonyl)- 2- tien- 2- vl- pvrro1idin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 97°C og MS: m/e = 312,1 (M+H<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-tien-2-yl-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 36
fRS>l-( 4- klor- benzensulfonvlV2- tien- 2- vl- pvrro1idin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 84°C og MS: m/e = 328,1 (M+H<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-tien-2-yl-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 37
( RSV2- Tien- 2- vl- l- ftoluen- 4- sulfonvlVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 108°C og MS: m/e = 308,2 (M+H<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-tien-2-yl-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 38
(, RS)- 2-( 3. 4- difluor- fenvl')- l-( toluen- 4- sulfonvl')- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 127°C og MS: m/e = 338,2 (M+H<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(3,4-difluor-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 39
( RSVl-( 4- klor- benzensulfonvl')- 2-( 3. 4- dif] uor- fenvlVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 121°C og MS: m/e = 358,1 (M+H<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(3,4-difluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 40
( RS)- 1-( 4- k1or- benzensu1fonv1V2-( 4- dimetvlamino- 3- fluor- fenv1)- pvrrolidin Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 99°C og MS: m/e = 383,2 (M+H<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-dimetylamino-3-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor -benzensulfonylklorid.
Eksempel 41
( RS)- l-( p- Toluensulfonvl)- 2- f4- dimetvlamino- 3- fluor- fenyl')- pvrrolidin Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 66°C og MS: m/e = 363,1 (M+H<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-dimetylamino-3-fluor-fenyl)-pyrrolidin toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 42
rRSV2-( 3- klor- 4- fluor- fenvlVl-( toluen- 4- sulfonvl')- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 96°C og MS: m/e = 354,2 (M+H<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 43
( RS)- l-( 4- klor- benzensulfonvl)- 2-( 3- klor- 4- fluor- fenvl)- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 119°C og MS: m/e = 374,2 (M+H<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 44
( RS)- 2-( 3- klor- 4- f] uor- fenvl)- l-( 4- fluor- benzensulfonvl)- pyrrolidin Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 116°C og MS: m/e = 358,1 (M<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 45
( RSVl-( 4- k1or- benzensulfony1')- 2- f4- dimetv1amino- 3- k1or- fenvlVpvrrolidin Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 103°C og MS: m/e = 398 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-dimetylamino-3-klor-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 46
( RS)- l-( 4- f] uor- benzensulfonvl)- 2-( 4- dimetylamino- 3- klor- fenyl')- pvrrolidin Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 119°C og MS: m/e = 382 (M<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-dimetylamino-3-klor-fenyl)-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 47
rRSV2-( 3. 4- diklor- fenvl)- l-( toluen- 4- sulfonvl)- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 136°C og MS: m/e = 369 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 48
( RSVl-( Toluen- 4- sulfonyl')- 2-( 4- trifluonnetvl- fenvl)- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 99°C og MS: m/e = 369 (M<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 49
( RS)- l-( 4- klor- benzensulfonvlV2-( 4- trifluormetvl- fenvlVpvrrolidin Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 107°C og MS: m/e = 3 (M<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 50
( RS)- l-( 4- fluor- benzensulfonyl)- 2-( 4- trifluormetyl- fe^
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 114°C og MS: m/e = 373 (M<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 51
rRS)- 2- f2- klor- fenvl)- l-( toluen- 4- sulfonvlVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 149°C og MS: m/e = 336,2 (M+H4) ble fremstilt
i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(2-klor-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 52
rRS^^-^- fluor- fenvn- l- ftoluen^- sulfonvlVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 143°C og MS: m/e = 320,3 (M+H<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(2-fluor-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 53
( RS)- l-( 4- klor- benzensulfonvl)- 2- f2- fluor- fenvl)- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 134°C og MS: m/e = 340,2 (M+H<+>) ble fremstilt
i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(2-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 54
( RS)- l-( 4- fluor- benzensulfonyl)- 2-( 2- fluor- fenvl)- pyrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 108°C og MS: m/e = 324,2 (M+H<4>) ble fremstilt
i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(2-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 55
fRSV2- Tien- 3- vl- l-( to1uen- 4- sulfonvlVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 114°C og MS: m/e = 308,2 (M+H<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-tien-3-yl-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 56
( RS)- l-( 4- klor- benzensulfonvl)- 2- tien- 3- vl- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 120°C og MS: m/e = 328,1 (M+H<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-tien-3-yl-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 57
( RS)- l-( 4- fluor- benzensulfonvl)- 2- tien- 3- vl- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 135°C og MS: m/e = 312,1 (M+H4) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-tien-3-yl-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 58
( RS)- 2-( 4- klor- 3- metyl- fenvl)- l- ftoluen- 4- sulfonvl)- pyrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 103°C og MS: m/e = 349 (M<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-klor-3-metyl-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 59
( RS)- 2-( 4- fluor- fenvl)- l-( 4- propvl- benzensulfonyl)- pyrrolidin
Tittelforbindelsen, fargeløs olje, MS: m/e = 347 (M<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-propyl-benzensulfonylklorid.
Eksempel 60
fRSV2-( 4- f] uor- fenv1)- 1-( 4- trifluormety1- benzensulfonvlVpvrro1idin Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 85°C og MS: m/e = 373 (M<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-trifluormetyl-benzensulfonylklorid.
Eksempel 61
( RS)- 2-( 4- fluor- fenyl)- l-( 2. 4. 6- trimetvl- benzensulfonyl)- pyrro1idin Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 111°C og MS: m/e = 347 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fIuor-fenyl)-pyrrolidin og 2,4,6-trimetyl-benzensulfonylklorid.
Eksempel 62
( RS)- l-(' 3- klor- 4- metvl- benzensulfonylV2-( 4- fluor- fenvlVpvrrolidin Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 134°C og MS: m/e = 353 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 3-klor-4-metyl-benzensulfonylklorid.
Eksempel 63
( RSVl-( 2- fluor- benzensulfonvlV2-( 4- flvior- fenvlVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p,91°C og MS: m/e = 323 (M<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 2-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 64
( RSVl-( 3- f] uor- benzensulfonyl)- 2- f4- fluor- fenvlVpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 101°C og MS: m/e = 323 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 3-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 65
fRSVl-( 2- cyano- benzensu1fonylV2-( 4- fluor- fenvlVpvrro1idin
Tittelforbindelsen, et lysegrønt fast stoff, sm.p. 101°C og MS: m/e = 330 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 2-cyano-benzensulfonylklorid.
Eksempel 66
fRSV2-( 4- fluor- fenvn- l- fnaftalen- 2- sulfonvlVovrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 166°C og MS: m/e = 355 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og naftalen-2-sulfonylklorid.
Eksempel 67
(, RS)- 2- C2. 4- dimetvl- fenvl')- l-( toluen- 4- sulfonvl)- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 130°C og MS: m/e = 329 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(2,4-dimetyl-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 68
( RS)- 2- f2. 4- dimetvl- fenvl')- l- r4- fluor- benzensulfonv1Vpvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 134°C og MS: m/e = 333 (M<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(2,4-dimetyl-fenyl)-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 69
( RSV2- Furan- 2- vl- l- ftoluen- 4- sulfonvl')- pyrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 58°C og MS: m/e = 291 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-furan-2-yl-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 70
f RS)- 1 -( 4- fluor- benzensu1fonyl)- 2- furan- 2- vl- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 69°C og MS: m/e = 295 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-furan-2-yl-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 71
fRSVl- f4- klor- benzensulfonvl)- 2- furan- 2- vl- pyrrolidin
Tittelforbindelsen, en gul olje, MS: m/e = 311 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-furan-2-yl-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 72
(' RS)- 2-( 4- N. N- dimetvlamino- fenvl)- l-( toluen- 4- sulfonvl)- pvrrolidin Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 132°C og MS: m/e = 345,3 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-N,N-dimetylamino-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 73
( RS)- 2-( 4- N. N- dimetvlamino- fenyl')- l-( 4- f] uor- benzensulfonvl)- pvrrolidin Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 109°C og MS: m/e = 349,4 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-N,N-dimetylamino-fenyl)-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 74
( RS)- 2-( 4- N. N- dimetvlamino- fenvl)- l- f 4- klor- benzensulfonyl)- pvrrolidin Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 117°C og MS: m/e = 365,2 (M+H<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-N,N-dimetylamino-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 75
( RSVl- benzensulfonvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenv1')- pyiTolidiri
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 95°C og MS: m/e = 355 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-pyrrolidin og benzensulfonylklorid.
Eksempel 76
( RVl-( 4- klor- benzensulfonvl)- 2-( 4- fluor- fenvl')- pyrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 119°C og MS: m/e = 339 (M<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (R)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 77
( SVl- f4- klor- benzensulfonylV2-( 4- fluor- fenyl')- pyrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 120°C og MS: m/e = 339 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (S)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 78
CRSV2-( 4- etyl- fenvl')- l-( toluen- 4- sulfonvlVpyrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 92°C og MS: m/e = 330,3 (M+H<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-etyl-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 79
( RSV2-( 4- etvl- fenyl)- l-( 4- klor- benzensulfonvl')- pyrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 94°C og MS: m/e = 350,3 (M<4>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (S)-2-(4-etyl-fenyl)-pyrrolidin og 4-klor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 80
( RSV2-( 4- etyl- fenvl)- l- f4- f] uor- benzensulfonvl)- pyrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 93°C og MS: m/e = 334,2 (M+H<*>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (S)-2-(4-etyl-fenyl)-pyrrolidin og 4-fluor-benzensulfonylklorid.
Eksempel 81
( RV2-( 4- fluor- fenvl)- l-( toluen- 4- sulfonvl')- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 136°C, [a]D<20> = +174° (c = 0,1 i CHC13) og MS: m/e = 319 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (R)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 82
( S)- 2-( 4- fluor- fenvlVl-( toluen- 4- sulfonvn- pvrrolidin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 136°C, [a]D<20> = -172° (c = 0,1 i CHC13) og MS: m/e = 319 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (S)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 83
fRSV3- ri-( Toluen- 4- sulfonvlVpvrrolidin- 2- vn- pvridin
Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 112°C og MS: m/e = 302 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra 3-(pyrolidin-2-yl)-pyridin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 84
( RS)- 2-( 4- fluor- fenvn- l-( 4- hvdroksymetvl- benzensulfonvl')- pvrrolidin Tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff, sm.p. 107°C og MS: m/e = 336,2 (M+H<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-hydroksymetyl-benzensulfonylklorid.
Eksempel 85
( RSV2-( 4- fluor- fenvl)- l- f4- metoksvmetyl- benzensulfonvlVpvrrolidin Omsetning av (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-l-(4-klormetyl-benzensulfonyl)-pyrrolidin (0,50 g, 1,41 mmol), som ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-brommetyl-benzensulfonylklorid, med natrium metanolat i MeOH i 80 timer ved 50°C ga etter krystallisering fra EE/heksan 0,28 g (52%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. 115°C og MS: m/e = 349 (M<4>).
Eksempel 86
( RS)- 4-{ 4- r2-( 4- fluor- fenvl)- pwrolidin- l- sulfonyl1- benzvll- morfolin- fumarat ( 1:1) Omsetning av (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-l-(4-klormetyl-benzensulfonyl)-pyrrolidin (0,50 g, 1,41 mmol), som ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin og 4-brommetyl-benzensulfonylklorid, med morfolin (K2C03, DMF, 80°C, 17 h) og påfølgende dannelse av fumaratet (MeOH, dietyleter) ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 136°C og MS: m/e = 405,4 (M+H<+>).
Eksempel 87
( RS)- 4- r2-( 4- fluor- fenvl')- pvrrolidin- l- sulfonvll- benzvlamin- fumarat ( 1:0. 5) Hydrogenering av (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-l-(4-cyano-benzensulfonyl)-pyrrolidin (Ra-Ni, MeOH-NH3) og påfølgende dannelse av fumaratet (MeOH, dietyleter) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. 207°C og MS: m/e = 335,2 (M+H<4>).
Eksempel 88
Blanding av ( 2RS. 3RSV- oe ( 2RS. 3SR)- 2-(' 4- f] uor- fenvn- 3- metvl- l-(' toluen- 4- sulfonvlV pvrrolidin Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 94°C og MS: m/e = 333 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra en blanding av (2RS,3RS)- og (2RS,3SR)-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel 89
Blanding av ( 2RS. 3RSV og ( 2RS. 3SRV1- f4- k1or- benzensulfonvn- 2- r4- fluor- fenvn- 3-metvl- pyrrolidin
Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 87°C og MS: m/e = 354,2 (M+H*) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra en blanding av (2RS.3RS)- og (2RS,3SR)-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-pyrrolidin og 4-klorbenzen-sulfonylklorid.
Eksempel 90
f2RS. 3RSV2-( 4- fluor- fenvn- 3- metvl- l- ftoluen- 4- sulfonvlVpvrrolidin Tittelforbindelsen, et gråhvitt fast stoff, sm.p. 112°C og MS: m/e = 333 (M<+>) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel le fra (2RS,3RS)-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-pyrrolidin og toluen-4-sulfonylklorid.
Eksempel A
Tabletter med den følgende sammensetning blir produsert på konvensjonell måte:
Eksempel B
Tabletter med den følgende sammensetning blir produsert på konvensjonell måte:
Eksempel C Kapsler med den følgende sammensetning blir produsert:
Den aktive bestanddel med en egnet partikkelstørrelse, den krystallinske laktose og den mikrokrystallinske cellulose blir homogent blandet med hverandre, siktet og deretter blir talkum og magnesiumstearat blandet inn. Den ferdige blanding blir fylt i harde gelatinkapsler av egnet størrelse.

Claims (10)

1. Forbindelser med den generelle formel hvor R<1> betyr hydrogen eller (Ci-C7)-alkyl; R<2> betyr furyl, tienyl, pyridyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter, valgt fra (Ci-C7)-alkyl, (Ci-C7>alkoksy, halogen, cyano, CF3 eller-N(R<4>)2; R<3> betyr naftyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter, valgt fra (Ci-C7)-alkyl, (Ci-C7)-alkoksy, halogen, acetyl, cyano, hydroksy-(Ci-C7)-alkyl, -CH2-morfolin-4-yl, (Ci-C7)-alkyl-oksy-(Ci-C7)-alkyl, (Ci-C7)-alkyl-N(R<4>)2 eller CF3; R<4> betyr, uavhengig av hverandre, hydrogen eller (Ci-C7>alkyl, med unntak av (RS)-2-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-l-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, N-tosyl-cis-3-metyl-2-fenyl-pyrrolidin, 3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]pyridin og N-tosyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin, så vel som deres farmasøytisk akseptable salter.
2. Forbindelser i henhold til krav 1, hvor R<1> betyr hydrogen eller metyl; R<2> betyr fenyl, eventuelt substituert med halogen, (Ci-C7)-alkyl, CF3 eller -N(CH3)2; og farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Forbindelser i henhold til krav 1 og 2, hvilke er (RS)-2-(3-fluor-fenyl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1 -(4-klor-benzensulfonyl)-2-(3-fluor-fenyl)-pyrrolidin, (RS)-1 -(4-klor-benzensulfonyl)-2-fenyl-pyrrolidin, (RS)-2-(4-klor-fenyl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1 -(4-klor-benzensulfpnyl)-2-(4-fJuor-fenyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-l-benzensulfonyl-2-(4-klor-fenyl)-pyrrolidin, (RS)-1 -(4-fluor-benzensulfonyl)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-1-(toluen-2-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(4-klor-benzensulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, (RS)-1 -(4-etyl-benzensulfonyl)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin, (RS)-1-(toluen-4-sulfonyl)-2-m-tolyl-pyrrolidin, (RS)-2-(3-klor-fenyl)-1 -(t61uen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(3,4-dilfuor-fenyl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-l-(4-fluor-benzensulfonyl)-2-(4-dimetylamino-3-klor-fenyl)-py (RS)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-2-(4-tirfluorrnetyl-fenyl)-pyiTolidiri, (RS)-2-(4-klor-3-metyl-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-l-(4-trifluormetyl-benzensulfonyl)-pyrTolidin, (RS)-2-(N,N-dimetylarnino-fenyl)-l-(4-fluor-benzensulfonyl)-pyrrolidin, (R)-1 -(4-klor-benzensulfonyl)-2-(4-fIuor-fenyl)-pyrrolidin, (S)-1 -(4-klor-benzensulfonyl)-2-(4-fluor-fenyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-etyl-fenyl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-etyl-fenyl)-1 -(4-fluor-benzensulfonyl)-pyrrolidin, (S)-2-(4-fluor-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (R)-2-(4-fluor-fenyl)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluor-fenyl)-1 -(4-metoksymetyl-benzensulfonyl)-pyrrolidin og (2RS,3RS)-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin.
4. Forbindelser i henhold til krav 1, hvor R<1> betyr hydrogen; og R betyr furyl, tienyl eller pyridyl.
5. Forbindelser i henhold til krav 1 og 4, hvilke er (RS)-1-(4-klor-benzensulfonyl)-2-tien-2-yl-pyrrolidin, (RS)-2-tien-2-yl-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin og (RS)-2-tien-3-yl-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin.
6. Medikament omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 eller (RS)-2-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-l-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, N-tosyl-cis-3-metyl-2-fenyl-pyrrolidin, 3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]pyridin eller N-tosyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin, så vel som farmasøytisk akseptable salter derav og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
7. Medikament i henhold til krav 6 for kontroll eller forebygging av akutte og/eller kronisk nevrologiske lidelser så som begrenset hjernefunksjon forårsaket av bypass-operasjoner eller transplantater, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans, hypoglykemi, Alzheimers sykdom, Huntington's chorea, ALS, demens forårsaket av AJDS, øyeskader, retinopati, kognitive lidelser, hukommelsessvikt så vel som akutt og kronisk smerte, schizofreni, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter så vel som tilstander som fører til glutamat-mangel-funksjoner, så som f.eks. muskelspasmer, kramper, migrene, urininkontinens, nikotinavhengighet, psykoser, opiatavhengighet, angst, oppkast, dyskinesi og depresjon.
8. Anvendelse av forbindelser i henhold til hvilket som helst av krav 1-5 eller (RS)-2-fenyl-1 -(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, N-tosyl-cis-3-metyl-2-fenyl-pyrrolidin, 3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]pyridin eller N-tosyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin, så vel som farmasøytisk akseptable salter derav ved kontroll eller forebygging av sykdom og, henholdsvis, for fremstilling av tilsvarende medikamenter.
9. Forbindelser i henhold til krav 1-5 eller (RS)-2-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-1 -(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, N-tosyl-cis-3-metyl-2-fényl-pyrrolidin, 3-[l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]pyridin eller N-tosyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin, så vel som farmasøytisk akseptable salter derav for kontrolleneller forebygging av akutt og/eller kronisk nevrologiske lidelser.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i henhold til hvert av krav 1-5 så vel som av farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen og, om ønsket, omdannelse av en funksjonell gruppe i en forbindelse med formel I til en annen funksjonell gruppe og, om ønsket, omdannelse av en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt.
NO20014617A 1999-03-25 2001-09-24 1-Arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidin- og -piperidin-derivater for behandling av CNS-sykdommer NO319948B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99106004 1999-03-25
PCT/EP2000/002431 WO2000058285A1 (en) 1999-03-25 2000-03-18 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidine and piperidine derivatives for the treatment of cns disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014617L NO20014617L (no) 2001-09-24
NO20014617D0 NO20014617D0 (no) 2001-09-24
NO319948B1 true NO319948B1 (no) 2005-10-03

Family

ID=8237852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014617A NO319948B1 (no) 1999-03-25 2001-09-24 1-Arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidin- og -piperidin-derivater for behandling av CNS-sykdommer

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6284785B1 (no)
EP (1) EP1165510B1 (no)
JP (1) JP3590589B2 (no)
KR (1) KR100452648B1 (no)
CN (1) CN1150165C (no)
AR (1) AR028817A1 (no)
AT (1) ATE305451T1 (no)
AU (1) AU765212B2 (no)
BR (1) BR0009278A (no)
CA (1) CA2368418C (no)
CO (1) CO5050296A1 (no)
CZ (1) CZ20013402A3 (no)
DE (1) DE60022867T2 (no)
DK (1) DK1165510T3 (no)
ES (1) ES2249249T3 (no)
HK (1) HK1044944B (no)
HR (1) HRP20010682A2 (no)
HU (1) HUP0200284A3 (no)
IL (1) IL145301A0 (no)
JO (1) JO2274B1 (no)
MA (1) MA26779A1 (no)
MX (1) MXPA01009623A (no)
MY (1) MY125295A (no)
NO (1) NO319948B1 (no)
NZ (1) NZ514037A (no)
PE (1) PE20001583A1 (no)
PL (1) PL204436B1 (no)
RU (1) RU2248350C2 (no)
SI (1) SI1165510T1 (no)
TR (1) TR200102789T2 (no)
TW (1) TW575561B (no)
WO (1) WO2000058285A1 (no)
YU (1) YU67601A (no)
ZA (1) ZA200107689B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6589978B2 (en) * 2000-06-30 2003-07-08 Hoffman-La Roche Inc. 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives
US20040267010A1 (en) * 2001-02-02 2004-12-30 Forbes Ian Thomson Sulfonamide compounds, their preparation and use
TW200302717A (en) * 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
WO2005030128A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
US20060035884A1 (en) * 2004-05-20 2006-02-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
EP2336107B1 (en) 2004-09-30 2015-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
PL1919865T3 (pl) 2005-08-30 2011-09-30 Takeda Pharmaceuticals Co 1-heterocyklilosulfonylo, 2-aminometylo, 5-(hetero-) arylo podstawione pochodne 1-h-pirolu jako kwasowe inhibitory wydzielania
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8933105B2 (en) 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
AU2009284867B2 (en) 2008-08-27 2014-08-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB201702221D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Univ Of Sussex Compounds
US10603313B2 (en) * 2017-07-31 2020-03-31 Chiromics, LLC Allosteric modulators of the mu opioid receptor
GB201803340D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Univ Of Sussex Compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9612884D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1165510B1 (en) 2005-09-28
ATE305451T1 (de) 2005-10-15
TW575561B (en) 2004-02-11
MY125295A (en) 2006-07-31
CA2368418C (en) 2009-03-10
SI1165510T1 (sl) 2005-12-31
WO2000058285A1 (en) 2000-10-05
ZA200107689B (en) 2002-12-18
KR20010108403A (ko) 2001-12-07
RU2248350C2 (ru) 2005-03-20
JP3590589B2 (ja) 2004-11-17
CN1150165C (zh) 2004-05-19
KR100452648B1 (ko) 2004-10-12
IL145301A0 (en) 2002-06-30
HK1044944B (zh) 2004-10-21
TR200102789T2 (tr) 2002-04-22
NZ514037A (en) 2004-01-30
PE20001583A1 (es) 2001-01-15
YU67601A (sh) 2004-09-03
CA2368418A1 (en) 2000-10-05
CN1345311A (zh) 2002-04-17
AU3291500A (en) 2000-10-16
NO20014617L (no) 2001-09-24
HK1044944A1 (en) 2002-11-08
BR0009278A (pt) 2001-12-26
HUP0200284A3 (en) 2003-04-28
MXPA01009623A (es) 2002-05-06
DE60022867D1 (de) 2006-02-09
DE60022867T2 (de) 2006-06-22
PL350679A1 (en) 2003-01-27
AR028817A1 (es) 2003-05-28
JP2002540191A (ja) 2002-11-26
HRP20010682A2 (en) 2002-10-31
JO2274B1 (en) 2005-04-07
HUP0200284A2 (en) 2002-06-29
CO5050296A1 (es) 2001-06-27
NO20014617D0 (no) 2001-09-24
AU765212B2 (en) 2003-09-11
US6284785B1 (en) 2001-09-04
EP1165510A1 (en) 2002-01-02
MA26779A1 (fr) 2004-12-20
CZ20013402A3 (cs) 2002-03-13
ES2249249T3 (es) 2006-04-01
PL204436B1 (pl) 2010-01-29
DK1165510T3 (da) 2006-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319948B1 (no) 1-Arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidin- og -piperidin-derivater for behandling av CNS-sykdommer
AU638795B2 (en) 3-arylcarbonyl-1h-indoles useful as therapeutic agents
AU650182B2 (en) Novel azaheterocyclylmethyl-chromans
TW200800898A (en) 11-Beta HSD1 inhibitors
CZ280053B6 (cs) 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát
CZ287629B6 (en) 4-Aryl-1-(indanemethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl)piperidine, -tetrahydropyridine or -piperazine derivatives and pharmaceutical preparation in which they are comprised
EP0964863B1 (de) Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten
EP0546389B1 (de) Piperidylmethyl substituierte Chromanderivate als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems
JP2005082508A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2000033788A2 (en) Substituted nitrogen heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof
JP2022505401A (ja) ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターとしてのピロロ－ピリダジン誘導体
JPH03184961A (ja) 化合物
US6656958B2 (en) Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
AU656772B2 (en) Novel thiophene-2-carboxylic acid derivatives and process for their production
CA2397798C (en) Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission