CZ20013402A3 - 1-arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidinové a piperidinové deriváty pro léčení poruch CNS - Google Patents
1-arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidinové a piperidinové deriváty pro léčení poruch CNS Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013402A3 CZ20013402A3 CZ20013402A CZ20013402A CZ20013402A3 CZ 20013402 A3 CZ20013402 A3 CZ 20013402A3 CZ 20013402 A CZ20013402 A CZ 20013402A CZ 20013402 A CZ20013402 A CZ 20013402A CZ 20013402 A3 CZ20013402 A3 CZ 20013402A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrrolidine
- toluene
- sulfonyl
- fluorophenyl
- chlorobenzenesulfonyl
- Prior art date
Links
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 title 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- OOVSRCPGHGCJAM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-phenylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC=CC=2)CCC1 OOVSRCPGHGCJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- WRLSSXDFVXDSKD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCC1 WRLSSXDFVXDSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 8
- JZWZRZYTVFZHIA-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=NC=CC=2)CCC1 JZWZRZYTVFZHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 4-chlorobenzenesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- YFHJJRUCGDZFIL-MAUKXSAKSA-N (2r,3s)-3-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-phenylpyrrolidine Chemical compound C1([C@@H]2N(CC[C@@H]2C)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=CC=C1 YFHJJRUCGDZFIL-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- ZLRBSTSPRRCHES-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCC1 ZLRBSTSPRRCHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HIJIYGFBPRAJAP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=C(F)C=CC=2)CCC1 HIJIYGFBPRAJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SJQFFXJYSWEHGG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound CC1CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1=CC=C(F)C=C1 SJQFFXJYSWEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- UNWYOYFLGMANQV-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 UNWYOYFLGMANQV-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- DAEHFYNGSSBGSS-QGZVFWFLSA-N (2r)-2-(4-fluorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 DAEHFYNGSSBGSS-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- UNWYOYFLGMANQV-INIZCTEOSA-N (2s)-1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 UNWYOYFLGMANQV-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- DAEHFYNGSSBGSS-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-(4-fluorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 DAEHFYNGSSBGSS-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- WRVWGBUXSYCFAD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(4-methylphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 WRVWGBUXSYCFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RDWVMMDDZCMBGF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-phenylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC=CC=2)CCC1 RDWVMMDDZCMBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WMCBPITWUUHVJB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-thiophen-2-ylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2SC=CC=2)CCC1 WMCBPITWUUHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XZVSIWOHBXELCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)sulfonyl-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 XZVSIWOHBXELCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJZKEMXDPJECSV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-thiophen-2-ylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2SC=CC=2)CCC1 QJZKEMXDPJECSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMZAYRXUTNJSDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-thiophen-3-ylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C2=CSC=C2)CCC1 RMZAYRXUTNJSDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OBQGFKZKOZCQEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-(4-chlorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 OBQGFKZKOZCQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LCBAARXFUPCPHC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CCC1 LCBAARXFUPCPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGHFZDLZQPHUMK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)CCC1 BGHFZDLZQPHUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYBSPEXXBNSDGV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 VYBSPEXXBNSDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CXEDUPWPRWZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 CXEDUPWPRWZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YOFIMXZOJFOEKK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCC1 YOFIMXZOJFOEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKEZZMRBHZDMST-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(2-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 YKEZZMRBHZDMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSYGBWPPRVPMSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 MSYGBWPPRVPMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRISRXVCQOEFLF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CCC1 NRISRXVCQOEFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 claims description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- UNWYOYFLGMANQV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 UNWYOYFLGMANQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJJHVXPLTOQHNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 DJJHVXPLTOQHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQFMCSPTHHBBQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)CCC1 RQFMCSPTHHBBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAEHFYNGSSBGSS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 DAEHFYNGSSBGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUYCZGIXVWVRSC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[4-(methoxymethyl)phenyl]sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(COC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 PUYCZGIXVWVRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHDQAARCOMELQA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-fluorophenyl)sulfonylpyrrolidin-2-yl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 WHDQAARCOMELQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACTPYQBSHREABL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[1-(4-fluorophenyl)sulfonylpyrrolidin-2-yl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=C(Cl)C(N(C)C)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 ACTPYQBSHREABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 2
- IBOVXSLNPFSJBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethoxyphenyl)pyrrolidine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCCC2)=C1OC IBOVXSLNPFSJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003823 glutamate receptor agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 91
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 86
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZDCXMSDSTZZWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1NCCC1 ZDCXMSDSTZZWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OADZVVBVXBBMPW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound FC1=CC=CC(C2NCCC2)=C1 OADZVVBVXBBMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- GOHGDBAHAKTVDW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(chloromethyl)phenyl]sulfonyl-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(CCl)=CC=2)CCC1 GOHGDBAHAKTVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSOGADJIIMVREB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1NCCC1 GSOGADJIIMVREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LIFJPSLQRGQNMM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-Furanyl)pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CO1 LIFJPSLQRGQNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOJCVVKIBLHAGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1NCCC1 NOJCVVKIBLHAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUTBSNFHBOVJLI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)pyrrolidine Chemical compound CC1=CC=CC(C2NCCC2)=C1 UUTBSNFHBOVJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIHHGGKKRPPWSU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1NCCC1 CIHHGGKKRPPWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXFISDWSKUHPET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1NCCC1 TXFISDWSKUHPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CC=C1 JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNUVOMNEUJWHCF-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CS1 BNUVOMNEUJWHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXZBVULUYZUNDS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1=CSC=C1 XXZBVULUYZUNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZDCXMSDSTZZWAX-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1NCCC1 ZDCXMSDSTZZWAX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- IBPIAQWYWUWFPS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(4-ethylphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1[C@H]1NCCC1 IBPIAQWYWUWFPS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- ZDCXMSDSTZZWAX-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1NCCC1 ZDCXMSDSTZZWAX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- XPKVLOSMAOEFKN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(3-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound FC1=CC=CC(C2N(CCC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XPKVLOSMAOEFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIYRJYZDFOBAKW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCCC1 IIYRJYZDFOBAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOPALANXPTYMFE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)pyrrolidine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1NCCC1 UOPALANXPTYMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJWVATQQJDYNQI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C1NCCC1 PJWVATQQJDYNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRTPGDGQKPCDMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)pyrrolidine Chemical compound ClC1=CC=CC(C2NCCC2)=C1 SRTPGDGQKPCDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCBLZPKEGFYHDN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NCCC1 HCBLZPKEGFYHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKBPZLLTVPLQSC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethyl-4-pyrrolidin-2-ylaniline Chemical compound C1=C(Cl)C(N(C)C)=CC=C1C1NCCC1 PKBPZLLTVPLQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJRJPZKFAIONIU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n,n-dimethyl-4-pyrrolidin-2-ylaniline Chemical compound C1=C(F)C(N(C)C)=CC=C1C1NCCC1 NJRJPZKFAIONIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFPXXGOGWPHMPH-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(3-fluorophenyl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 XFPXXGOGWPHMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCVQQVZXSUCOFF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-4-oxobutanenitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)CCC#N)=C1 YCVQQVZXSUCOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXTQWYZHHMQSQH-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 QXTQWYZHHMQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQYHRSLTSNXPPU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)CCC1 UQYHRSLTSNXPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDGNPIOGJLCICG-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-2-ylpyridine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=NC=C1 GDGNPIOGJLCICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKVORXXCYFHXCN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-3,4-dihydro-2h-pyrrole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCCN=2)=C1 DKVORXXCYFHXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- MYKUKUCHPMASKF-UHFFFAOYSA-N nornicotine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CN=C1 MYKUKUCHPMASKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- FKKRJWRANKEPBA-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;4-[[4-[2-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]methyl]morpholine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)CCC1 FKKRJWRANKEPBA-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- UYFWMGZGOPNLNL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;[4-[2-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]methanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(CN)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 UYFWMGZGOPNLNL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- REVFODLYJGDUJL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound FC1=CC=CC(N2CCCC2)=C1F REVFODLYJGDUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNBOIBJFNDTZSB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)sulfonyl-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 FNBOIBJFNDTZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEKGPAHZCYRBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 HCEKGPAHZCYRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZXMTARANHKOFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)sulfonyl-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)CCC1 GZXMTARANHKOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMIFMOXXMLUTAI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(2-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 HMIFMOXXMLUTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKLNAFHDFRTAHX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 RKLNAFHDFRTAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBAXWRKLDIPSJL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(3-methoxyphenyl)pyrrolidine Chemical compound COC1=CC=CC(C2N(CCC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 JBAXWRKLDIPSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXASZUBCBJHIQL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(3-methylphenyl)pyrrolidine Chemical compound CC1=CC=CC(C2N(CCC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 KXASZUBCBJHIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLPEWLPVGPMRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(4-ethylphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 FXLPEWLPVGPMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAKOWMPBOAZRGR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(4-fluorophenyl)-3-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1C1=CC=C(F)C=C1 LAKOWMPBOAZRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQXALSLZDYHTON-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 OQXALSLZDYHTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGVNFCJXYVJZBF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(furan-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2OC=CC=2)CCC1 VGVNFCJXYVJZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIOLEKVSAGWMC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 GPIOLEKVSAGWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNSCNOLOTJEOPF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-thiophen-3-ylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C2=CSC=C2)CCC1 WNSCNOLOTJEOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFGSCXDLBTTQG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-(3-methylphenyl)pyrrolidine Chemical compound CC1=CC=CC(C2N(CCC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 ZUFGSCXDLBTTQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPPWHXJTMKFJM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-(4-methylphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 LIPPWHXJTMKFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEOXBSIOLDPYCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-(furan-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2OC=CC=2)CCC1 NEOXBSIOLDPYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRWBGYYRITOIC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CCC1 RSRWBGYYRITOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRCOFTDKIPBJMN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-thiophen-2-ylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2SC=CC=2)CCC1 IRCOFTDKIPBJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LASOGEXHSKJLJO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-thiophen-3-ylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C2=CSC=C2)CCC1 LASOGEXHSKJLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNRGYFOCEIMEFF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CCC1 UNRGYFOCEIMEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOKYOLMWVYLGFT-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-(3-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound FC1=CC=CC(C2N(CCC2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 VOKYOLMWVYLGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKKRVGEYPFVSX-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 DVKKRVGEYPFVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPQMLMEHAURMY-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 LJPQMLMEHAURMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVLSEUPXYUAHR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-phenylpyrrolidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CCCC1C1=CC=CC=C1 NSVLSEUPXYUAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFECKJGQNWGHEG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 DFECKJGQNWGHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSPISIQMAYDGFE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C(=CC(C)=CC=2)C)CCC1 FSPISIQMAYDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZXGEIHSSXYVQL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 FZXGEIHSSXYVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXDPDJNNABZGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)pyrrolidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1NCCC1 AFXDPDJNNABZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUIACNQOMUCKR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C(=CC=CC=2)F)CCC1 KFUIACNQOMUCKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDMSTPZAGKIQPI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C(=CC=CC=2)F)CCC1 IDMSTPZAGKIQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTWMRHYKKWRYNP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1 OTWMRHYKKWRYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTITXVXGJJQFJC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1NCCC1 LTITXVXGJJQFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPJRABUCTXGIN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1NCCC1 SZPJRABUCTXGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYLSEZPFRCRCIX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 SYLSEZPFRCRCIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHEFZHGCDBJQFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)CCC1 CHEFZHGCDBJQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRIHDUZYWQORZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 WZRIHDUZYWQORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGKFYRMABWIOIW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)pyrrolidine Chemical compound COC1=CC=CC(C2NCCC2)=C1 QGKFYRMABWIOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNROCOCNCGNWCU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=C(C)C=CC=2)CCC1 QNROCOCNCGNWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQOYOWWVWPKJE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-methylphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C2NCCC2)=C1 UBQOYOWWVWPKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOGSYUGODVRRAG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 KOGSYUGODVRRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBPIAQWYWUWFPS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1NCCC1 IBPIAQWYWUWFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKSHVRYDYGHBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 VKSHVRYDYGHBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIYKMQYTCJEQAH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(2-fluorophenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)F)CCC1 FIYKMQYTCJEQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVGZWNIENIPRM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(3-fluorophenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)CCC1 XGVGZWNIENIPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFHROHZOKYSNCY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(3-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C(CCC2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 XFHROHZOKYSNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWDYQMRZZDPOLD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 LWDYQMRZZDPOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHUCWHSURNHDW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 BQHUCWHSURNHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYGDFIMEPYMKOI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-(4-propylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 NYGDFIMEPYMKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOUSUEJAVYOMOL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-naphthalen-2-ylsulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1 HOUSUEJAVYOMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKNOIZEORCFG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCNC1C1=CC=C(F)C=C1 QGZKNOIZEORCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRIYSYFYGSZQNC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCC1 DRIYSYFYGSZQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHPYWJNFFZXPBA-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2OC=CC=2)CCC1 VHPYWJNFFZXPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTTXCKLMTHNHIC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C#N)CCC1 KTTXCKLMTHNHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJFXKMQUAOSLX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[1-(4-chlorophenyl)sulfonylpyrrolidin-2-yl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=C(Cl)C(N(C)C)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 FBJFXKMQUAOSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAYCMBZPAARNO-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N NQAYCMBZPAARNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSHJEEOFBXTKDH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n,n-dimethyl-4-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-2-yl]aniline Chemical compound C1=C(F)C(N(C)C)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCC1 GSHJEEOFBXTKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNYVVCRRZRVBDD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl GNYVVCRRZRVBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYTNNJUECQRDAI-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound OCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 IYTNNJUECQRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWSNBBXBDPRBH-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-chlorophenyl)sulfonylpyrrolidin-2-yl]-2-fluoro-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=C(F)C(N(C)C)=CC=C1C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 DIWSNBBXBDPRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZLGFKBLDFGFGO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-chlorophenyl)sulfonylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CN=CC=2)CCC1 NZLGFKBLDFGFGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOWPVHYXMNBPE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CN=CC=2)CCC1 UCOWPVHYXMNBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXVDNCRTKXMSEZ-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 FXVDNCRTKXMSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LACFLXDRFOQEFZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 LACFLXDRFOQEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRNHJIXGITKR-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 CETRNHJIXGITKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEFGAGRZHLNPLS-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 LEFGAGRZHLNPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 101001071426 Rattus norvegicus Metabotropic glutamate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- IFITYYSDKIBTCJ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylphenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 IFITYYSDKIBTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMJRSUWJSRKGNO-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-2-[2-[2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]-5-(2,7-dichloro-3-hydroxy-6-oxoxanthen-9-yl)phenoxy]ethoxy]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O AMJRSUWJSRKGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
léčeni poruch CNS
Oblast techniky:
Předkládaný vynález se týká pyrrolidinových a piperidinových
CNS.
Podstata vynálezu:
Předkládaný vynález se týká pyrrolidinových a piperidinových l-arensulfonyl-2-arylderivátů pro léčení poruch l-arensulfonyl-2-arylderivátů obecného vzorce'
kde
R1 znamená vodík nebo nižší alkyl;
R2 znamená furyl, thienyl, případně substituovány 1 až skupiny, kterou tvoří nižší kyano, CF3 nebo N(R4)2;
fenyl, které jsou pyridyl nebo substituenty vybranými ze alkyl, nižší alkoxy, halogen,
R3 znamená naftyl nebo fenyl, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, acetyl, kyano, hydroxy-nižší alkyl, -CH2-morfolin-4-yl, nižší alkyloxy-nižší alkyl, nižší alkyl-N(R4)2 nebo CF3;
R4 znamená navzájem nezávisle vodík nebo nižší alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny podle vynálezu jsou nové s výjimkou (RS)-2-fenyl-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidinu, (RS)-1-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolylpyrrolidinu, N-tosyl-cis-3-methyl-2-fenylpyrrolidinu, 3—[1— (toluen-4-sulfonyl) pyrrolidin-2-yl]pyridinu a N-tosyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidinu. Příprava těchto sloučenin je popsána v J. Org. Chem., 51, (1986) 4089-4090.
Dále, příprava (RS)-2-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidinu je popsána v Liebigs Ann. Chem., 762, (1972) 93-105.
Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty a/nebo agonisty metabotropního glutamátového receptoru. Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují cennými terapeutickými vlastnostmi.
V centrálním nervovém systému (CNS) se přenos stimulů provádí interakcí neurotransmiteru, který je vyslán neuronem, s neuroreceptorem.
L-Glutamová kyselina, nejběžněji se vyskytující neurotransmiter v CNS, hraje klíčovou roli ve velké řadě fyziologických postupů. Stimulační receptory závislé na glutamátu jsou rozděleny do dvou hlavních skupin. První hlavní skupina tvoří iontové kanály regulované ligandy.
Metatobotropní glutamátové receptory (mGluR) spadají do druhé hlavní skupiny a, dále, spadají do rodiny G-protein-spojených receptorů.
V současnosti je známo osm různých členů těchto mGluR, a některé z nich mají dokonce sub-typy. Na základě strukturálních parametrů, různých vlivů na syntézu
Φ φ Φ · Φ · · · φ φ • Φ φ φφφφ · · · φ φ φ φ · · φ φφ φ φφφφ sekundárních metabolitů a různé afinity k nízkomolekulárním chemickým sloučeninám může být těchto osm receptorů podrozděleno do tří podskupin:
mGluRl a mGluR5 spadají do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 spadají do skupiny II a mGluR4, mGluR6, mGluR7 a mGluR8 spadají do skupiny III.
Ligandy metabotrpních glutamatových receptorů spadajících do první skupiny mohou být použity pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických nemocí, jako je psychóza, schizofrenie, Alzeheimerova choroba, kognitivní choroby a poruchy paměti a rovněž chronická a akutní bolest.
Dalšími léčitelnými indikacemi jsou v této souvislosti omezená funkce mozku způsobená bypass operacemi nebo transplantáty, špatným zásobováním mozku krví, poraněními míchy, poraněními hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce a hypoglykemií. Dalšími léčitelnými indikacemi jsou Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALS), demence způsobená AIDS, zranění očí, retinopatie, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený medikamenty stejně jako stavy, které vedou k funkcím s glutamátovým deficitem, jako je svalová křeč, konvulze, migréna, neschopnost udržet moč, návyk na nikotin, psychózy, návyk na opiáty, úzkost, zvracení, chronická bolest, diskineze a deprese.
Předměty předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jako takové a jako farmaceuticky účinné látky, jejich příprava, léčiva založená na sloučeninách podle vynálezu a jejich příprava a rovněž použití sloučenin podle vynálezu pro regulaci nebo • · · · prevenci chorob výše zmíněného typu a pro přípravu odpovídajících léčiv.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, kde R1 znamená vodík nebo methyl; R2 znamená fenyl, případně substituovaný halogenem, nižším alkylem, CF3 nebo -N(CH3)2, s výjimkou (RS)-2-fenyl-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidinu, (RS)-1-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolylpyrrolidinu, N-tosyl-cis-3-methyl-2-fenylpyrrolidinu, 3—[1— (toluen-4-sulfonyl) pyrrolidin-2-yl]pyridinu a N-tosyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidinu a jejich solí. Dále jsou uvedeny příklady takových sloučenin:
(RS)-2-(3-fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(3-fluorfenyl)pyrrolidin, (RS)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-fenylpyrrolidin, (RS)-2-(4-chlorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-1-benzensulfonyl-2-(4-chlorfenyl)pyrrolidin, (RS)-1-(4-fluorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(toluen-2-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, (RS)-1-(4-ethylbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin, (RS)-1-(toluen-4-sulfonyl)-2-m-tolyl-pyrrolidin, (RS)-2-(3-chlorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-2-(3,4-difluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-1-(4-fluorbenzensulfonyl)-2-(4-dimethylamino-3-chlorfenyl)pyrrolidin, (RS)-1-(toluen-4-sulfonyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-chlor-3-methylfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-trifluormethylbenzensulfonyl)-pyrrolidin, (RS)-2-(N,N-dimethylaminofenyl)-1-(4-fluorbenzensulfonyl)-pyrrolidin, (R) -1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin, (S) -1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-ethylfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-ethylfenyl)-1-(4-fluorbenzensulfonyl)pyrrolidin, (S)-2-(4-fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (R)-2-(4-fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-methoxymethylbenzensulfonyl)-pyrrolidin a (2RS,3RS)-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 znamená vodik; a
R2 znamená furyl, thienyl nebo pyridyl jsou rovněž výhodné.
Dále jsou uvedeny příklady takových sloučenin:
(RS)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-thien-2-ylpyrrolidin, (RS)-2-thien-2-yl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin a (RS)-2-thien-3-yl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin.
Vynález rovněž zahrnuje kromě racemátů všechny stereoizomerní formy.
Termím „nižší alkyl jak se užívá v předkládaném popisu znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl a podobně.
Termín „nižší alkoxy znamená nižší alkylový zbytek ve smyslu shora uvedené definice vázaný přes atom kyslíku.
Termín „halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce
II se sloučeninou obecného vzorce hal
I 3 °=S-R
III a je-li to žádoucí, přeměnou funkční skupiny ve sloučenině obecného vzorce I na jinou funkční skupinu a je-li to žádoucí, přeměnou sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Podle vynálezu, vhodně substituovaná sloučenina vzorce II, například (RS)-2-(3-fluorfenyl)pyrrolidin reaguje s vhodnou sloučeninou vzorce III, například toluen-4-sulfonylchloridem. Reakce se provádí známými způsoby při teplotě místnosti po dobu 16 hodin v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu. Po odpaření rozpouštědla se směs zředí ve vodě a extrahuje se s vhodným rozpouštědlem, například s ethylacetátem a čistí se za použití známých způsobů.
Zejména mohou být kyanoskupiny hydrogenovány na aminoskupiny nebo atomy halogenu v halogenovaných nižších ····· · ·· ·· · ·· · ···· · · · · ♦ · · · · · · • ♦ · ♦ ····· • · · · · ·«· ··· ·· ··· ···· ·· ··· alkylových skupinách mohou být substituovány s aminy nebo převedeny na ethery.
Hydrogenace se výhodně provádí na Raney-niklu při teplotě místnosti za normálního tlaku a aminová skupina se může alkylovat známými způsoby.
Příprava etheru benzylchloridových derivátů se obvykle provede následujícím způsobem: Sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje halogenovanou nižší alkylovou skupinu, například (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-chlormethylbenzensulfonyl)pyrrolidin reaguje s methanolátem sodným v MeOH po dobu 80 hodin při teplotě 50 °C a poté se produkt čistí známými způsoby.
Substituce atomu halogenu v halogenované nižší alkylové skupině aminem se může obvykle provést následujícím způsobem: Sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje halogenovanou nižší alkylovou skupinu, například (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-chlormethylbenzensulfonyl)pyrrolidin reaguje s morfolinem v DMF po dobu 17 hodin při teplotě 80 °C a produkt se čistí známými způsoby.
Farmaceuticky přijatelné soli se snadno připraví podle známých způsobů, přičemž se bere v úvahu povaha sloučeniny, která se má převádět na sůl. Vhodné kyseliny pro tvorbu farmaceuticky přijatelných solí bazických sloučenin obecného vzorce I jsou anorganické a organické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná nebo kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně. Sloučeniny, které obsahují alkalické kovy nebo kovy • ··* · · ·· ·♦ · ti · 9 • · · · alkalických zemin, například sodík, draslík, vápník, hořčík nebo podobně, bazické aminy nebo bazické aminokyseliny jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí kyselých sloučenin.
Schéma 1 udává přehled přípravy sloučenin obecného vzorce I vycházeje ze známých sloučenin. Substituenty R1, které jsou přítomné ve sloučenině obecného vzorce I se zavedou podle způsobů, které jsou odborníkovi známé. Příprava reprezentativních sloučenin obecného vzorce I je podrobně popsána v příkladech 1 až 91.
Schéma 2 a 3 udává přehled konverze funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce I jak je popsáno podrobně v příkladech 85 až 87.
φφφφ
Schéma 1
Η2 / Ra-Ni
VII
II- 1
III
I- 1 ο
♦ ·· 9 ·· » « · • · * • · · ··♦ ··
| M | 9» 9 | |||
| 9 9 | 9 | Q> | 9 9 | |
| • | • | 9 | « | 9 |
| • | • | ·» · | 9 | 9 |
| • ··· | • | • « · | 9 | • 99 · |
R1 je vodík nebo nižší alkyl a ostatní substítuenty mají význam popsaný shora.
Schéma 2
Schéma 3
1-1-3
1-1-4
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou, jak bylo uvedeno shora, antagonisty metabotropnich glutamátových receptorů a mohou se použit pro léčbu nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob, jako je psychóza, schizofrénie, Alzheimerova nemoc, choroby poznání a paměti a rovněž chronická a akutní bolest. Další léčitelné indikace v tomto spojení jsou zaměřeny na omezenou funkci mozku způsobenou bypassovou operací nebo transplantáty, omezenou dodávkou krve do mozku, poranění páteře, poranění hlavy, hypoxii způsobenou těhotenstvím, srdeční zástavu a hypoglykemii. Další léčitelné indikace jsou Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALS), demencie způsobená AIDS, poranění očí, retinopatie, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léčivy a rovněž stavy, které vedou k funkcím způsobeným ····· · ·· ·· • · · ···· «·· deficetem glutamátu, jako jsou svalové spasmy, konvulze, migréna, urinární inkontinence, závislost na nikotinu, závislost na opiátech, úzkost, zvraceni, diskineze a deprese.
Sloučeniny podle vynálezu jsou skupinou I agonistů a/nebo antagonistů receptorů mGlu. Bylo zjištěno, že sloučeniny příkladů 1-4, 6, 8, 9, 11 - 14, 16, 19, 21, 25, 26, 28, 29, 40, 42, 48, 55, 56, 58, 60, 69, 72, 76, 77, 78, 81, 82, 83, 84, 85, 88, 89 a 90 vykazují agonistickou účinnost, sloučeniny z ostatních příkladů mají antagonistickou účinnost vůči receptorů mGlu. Sloučeniny vykazují účinnosti, jak bylo zjištěno ve zkouškách popsaných dále, v koncentracích 50 μΜ nebo menší, typicky 3 μΜ nebo menší, ideálně 0,5 μΜ nebo menší.
V tabulce dále jsou uvedena některá specifická data účinnosti:
| Příklad č. | agonista/antagonista | IC50 (μΜ) |
| 3 | agonista | 8,22 |
| 4 | agonista | 0,23 |
| 88 | agonista | 0,62 |
| 7 | antagonista | 8,00 |
| 18 | antagonista | 1,37 |
| 36 | antagonista | 0,56 |
cDNA kódující krysí receptor mGluRl získaná od prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japonsko) se přechodně transfektuje do buněk HEK-EBNA za použití postupu, který popsal Schlaeger a kol., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proč. ESACT Meet., 15th (1998), 105-112 a 117-120. Měření [CA2+]i se provede na mGluRla transfektovaných buňkách HEK-EBNA po inkubaci buněk s Fluo-3 AM (0,5 μΜ finální koncentrace) po dobu 1 hodiny při teplotě 37 °C a následným čtyřnásobným promytim se zkušebním pufrem DMEM doplněným Hankovou soli a 20 mM HEPES. [Ca2+]i měřeni se provede za použití fluorometrického zobrazovacího čtecího zařízení (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). K hodnocení síly antagonistů se použije 10 μΜ glutamátu jako agonistů.
Inhibiční (antagonisty) nebo aktivační (agonisty) křivky byly proloženy se čtyřparametrovou logickou rovnicí poskytujíce EC50, IC50 a Hillův koeficient za použití interaktivní nelineární křivky za použití software Origin (Microcal Software lne., Northampton, MA, USA).
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity jako léčiva, tedy ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, tedy ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Rovněž může být účinné rektální podávání, tedy ve formě čípků, nebo parenterální, tedy ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči pro výrobu farmaceutických přípravků. Laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli a podobné mohou být například použity jako nosiče v tabletách, potahovaných tabletách, dražé a tvrdých želatinových kapslích. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a tekuté polyoly a podobné; v závislosti na povaze účinné látky však obecně nejsou požadovány žádné nosiče v případě měkkých želatinových kapslí. Voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobné jsou například vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů. Adjuvans jako jsou ··«·· · · · ·· · • · · ·· · ♦ ···· • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ··· ···· ·· ··· alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a podobné mohou být použity pro vodné injekční roztoky ve vodě rozpustných solí sloučenin vzorce I, ale není to nezbytným pravidlem. Vhodné nosiče pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly a podobné.
Navíc mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro různý osmotický tlak, pufry, maskovací látky nebo antioxidanty. Rovněž mohou obsahovat ještě další léčebně hodnotné látky.
Jak bylo zmíněno dříve, léčiva obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a terapeuticky inertní nosič jsou také předmětem tohoto vynálezu, dále i postup výroby takových léčiv, který je charakterizován převedením jedné nebo více sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, a, pokud je to potřebné, jedné nebo více terapeuticky hodnotných látek, do galenické dávkové formy spolu s jedním nebo více terapeuticky inertními nosiči.
Dávka se může měnit v širokém rozmezí a bude samozřejmě záviset na individuálních požadavcích v každém konkrétním případě. Obecně je účinná dávka pro orální nebo parenterální podání mezi 0,01-20 mg/kg/den, přičemž pro všechny popsané indikace se dává přednost dávce 0,1-10 mg/kg/den. Denní dávka je podle tohoto pro dospělého člověka o tělesné hmotnosti 70 kg v rozmezí 0,7-1400 mg na den, přednostně leží mezi 7 a 700 mg na den.
Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv, zejména pro regulaci a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob uvedených shora.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (RS)-2-(3-Fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
a) Hydrochlorid 3-dimethylamino-l-(3-fluorfenyl)propan-l-onu (1:1)
Míchaná směs 3-fluoracetofenonu (10,5 g, 75,7 mmol), paraformaldehydu (3,79 g, 126 mmol), hydrochloridu dimethylaminu (6,17 g, 75,7 mmol), koncentrované HCI (0,2 ml) a ethanolu (17 ml) se míchá 1,5 h při zpětném toku. Čirý roztok se ochladí na 0 °C a přidá se diethylether (100 ml) . Utvořená bílá pevná látka se sebere, promyje se diethyletherem a rekrystalizuje z směsi EtOH/diethylether a tak se získá produk (10,2 g, 58 %) ve formě bílé pevné látky, t.t. 152 °C a MS: m/e = 195 (M+) .
b) 4-(3-Fluorfenyl)-4-oxo-butyronitril
Míchaná směs hydrochloridu 3-dimethylamino-l-(3-fluorfenyl)propan-l-onu (5,20 g, 22,4 mmol) a kyanidu draselného (2,19 g,
33,6 mmol) se 17 hodin míchá při zpětném toku, odpaří se, rozpustí se ve vodě (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 120 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (120 ml), solankou (120 ml), 3N kyselinou sírovou (100 ml) a solankou (100 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se a tak se získá oranžový olej (2,15 g), který se dále čistí sloupcovou chromatografií ····· · · · ·· · • · · t · · · ···· • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··« na silikagelu (směs ethylacetát/hexan 1:3) a tak se získá produkt (1,68 g, 42 %) ve formě bledě žluté pevné látky, t.t. 46 °C a MS: m/e = 177 (M+) .
c) 5-(3-Fluorfenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol
4-(3-Fluorfenyl)-4-oxobutyronitril (1,60 g, 9,03 mmol) rozpuštěný v MeOH (45 ml) a 3,5 N MeOH-NH3 (45 ml) se 16 hodin hydrogenuje na Ra-Ni při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (směs ethylacetát/toluen 1:2) a tak se získá produkt (1,16 g, 79 %) ve formě bezbarvého oleje, MS: m/e = 163 (M+) .
d) (RS)-2-(3-Fluorfenyl)pyrrolidin
K míchanému roztoku 5-(3-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrolu (1,10 g, 6,74 mmol) v methanolu (40 ml) se při 0 °C přidá tetrahydroboritan sodný (0,51 g, 13,4 mmol) a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Poté se přidá další tetrahydroboritan sodný (0,25 g, 6,61 mmol) a míchání pokračuje 1 hodinu. Směs se odpaří, rozpustí se v nasyceném roztoku NaHCO3 (70 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2 x 70 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (70 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (směs dichlormethan/MeOH/NH^OH 15:1:0,1) a tak se získá produkt (0,77 g, 69 %) ve formě bezbarvého oleje, MS: m/e = 165 (M+) .
e) (RS)-2-(3-Fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
K míchanému roztoku (RS)-2-(3-fluorfenyl)pyrrolidinu (0,24 g,
1,45 mmol) a triethylaminu (0,40 ml, 2,87 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se při 0 °C přidá toluen-4-sulfonyl «···· « ·· ·9 · • · · ·» · · ··«· • · · · · · · • · · · ♦ · · · · ··· · φ · · β ··· ·· ··· ·«·· *· ··· chlorid (0,42 g, 2,20 mmol). Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, odpaří se, rozpustí se ve vodě (40 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (40 ml), solankou (40 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se. Surový produkt se čistí krystalizací ze směsi ethylacetát/hexan a tak se získá produkt (0,38 g, 83 %) ve formě bílé pevné látky, t.t. 116 °C a MS: m/e = 319 (M^) .
Příklad 2 (RS)-1-(4-Chlor-benzensulfonyl)-2-(3-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 126 °C a MS: m/e = 339 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(3-fluorfenyl)-pyrrolidinu a 4-chlorbenzen sulfonylchloridu.
Příklad 3 (RS) -4-[l- (Toluen-4-sulfonyl) pyrrolidin-2-yl]pyridin
Sloučenina uvedená v názvu, bledě hnědá pevná látka, t.t. 158 °C a MS: m/e = 302 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-4-(2-pyrrolidinyl)-pyridinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 4 (RS)-2-Fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 109 °C a MS: m/e = 301 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-fenylpyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
• ···· · ·· ·· · • · « « · · · 9 · 9 · • · · · · · · • ·· · ♦ · · · · • · · · · 9 9 9
999 99 999 9999 99 999
Přiklad 5 (RS)-l-Benzensulfonyl-2-fenylpyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, světle růžová pevná látka, t.t. 116 °C a MS: m/e = 287 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-fenylpyrrolidinu a benzensulfony1chloridu.
Příklad 6 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-fenylpyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bledě růžová pevná látka, t.t. 119 °C a MS: m/e = 321 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-fenylpyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 7 (RS)-l-Benzensulfonyl-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 100 °C a MS: m/e = 305 (Mi+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a benzensulfonylchloridu.
Příklad 8 (RS)-2-(4-Chlorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 121 °C a MS: m/e = 335 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu
00··· 0 ·· 0 0 0
0· 0 0000 0000 • 0 · · · ♦ 0
00 0 < 0 0 0 0 le z (RS)-2-(4-chlorfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Přiklad 9 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(4-chlorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 159 °C a MS: m/e = 355 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-chlorfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 10 (RS)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(4-methoxybenzensulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 134 °C a MS: m/e = 335 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-methoxybenzensulfonylchloridu.
Příklad 11 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 118 °C a MS: m/e = 339 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 12 (RS)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Φ Φ · · · φ · · ·· φ φφ φ φφφφ φ « φ φ • « · · · · φ φ φφ φ φ φ φ · φ φφφ φφ φφφ φφφ ·· ··· ΦΦΦ· ·♦ φφφ
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 128 °C a MS:
m/e = 319 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 13 (RS)-l-Benzensulfonyl-2-(4-chlorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 122 °C a MS:
m/e = 321 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-chlorfenyl)pyrrolidinu a benzensulfonylchloridu.
Příklad 14 (RS) — 4-[l— (4-Chlorbenzensulfonyl) pyrrolidin-2-yl]pyridin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 177 °C a MS:
m/e = 322 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-4-(pyrrolidin-2-yl)pyridinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu
Příklad 15 (RS)-l-Benzensulfonyl-2-(3-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 96 °C a MS:
m/e = 305 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(3-fluorfenyl)pyrrolidinu a benzensulfonylchloridu.
Příklad 16 (RS)-1-(4-Fluorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin
| 0 ···· | 0 0 0 | 0 0 0 | ||
| • 0 ' | 0 0 0 0 | 0 | 0 | 0 0 |
| 0 · | • 0 | 0 | * | |
| 0 0 · | 0 0 0 | 0 | 0 | |
| 0 0 0 | • 0 | 0 | 0 | |
| 0 0 0 0 | 000 0000 | • 0 | 0 0 |
Sloučenina uvedená v názvu, světle hnědá pevná látka, t.t. 121 °C a MS: m/e = 324,2 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfony1chloridu.
Příklad 17 (RS)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(toluen-3-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, světle hnědá pevná látka, t.t. 102 °C a MS: m/e = 319 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a toluen-3-sulfonylchloridu.
Příklad 18 (RS)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(toluen-2-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bezbarvý olej, MS: m/e = 319 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a toluen-2-sulfonylchloridu.
Příklad 19 (RS)-1-(Toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolylpyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 124 °C a MS: m/e = 315 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-p-tolyl-pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 20 ····» · ·· ·· · • · · «· · · ♦ · 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 9999 99 999 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-p-tolylpyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 129 °C a MS: m/e = 335 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou přikladu le z (RS)-2-p-tolylpyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 21 (RS) -1- (4-Ethylbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 78 °C a MS: m/e = 333 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-ethylbenzensulfonylchloridu.
Příklad 22 (RS)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(4-izopropylbenzensulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 77 °C a MS: m/e = 347 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-izopropylbenzensulfonylchloridu.
Příklad 23 (RS)-1-(4-Fluorbenzensulfonyl)-2-p-tolylpyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 112 °C a MS: m/e = 319 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-p-tolylpyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfonylchloridu.
• ·*·« · · · ·· φ φ φ φ φφφφ φφφφ • φ φ φφφφ φ «φ · φφφφφ φφφ φφ φφφ φφφ φφ φφφ φφφφ φφ φφφ
Přiklad 24 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(4-methoxyfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 133 °C a MS:
m/e = 352 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-methoxyfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 25 (RS)-2-(4-Methoxyfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 122 °C a MS:
m/e = 332 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-methoxyfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 26 (RS)-1-(4-Brombenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t.
131 °C a MS: m/e = 383 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a
4-brombenzensulfonylchloridu.
Příklad 27 (RS) —1—{4—[2— (4-Fluorfenyl) pyrrolidin-l-sulfonyl]f enyljethanon
Sloučenina uvedená v názvu, bledě hnědá pevná látka, t.t. 148 °C a MS: m/e = 348 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou přikladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a
| • 49 4 ♦ | 9 44 99 9 | |||
| • · | 4 9 | • · 9 | • | 9 9 |
| • · | 9 | • 9 | • | |
| 4 · · | 4 | 4 9 9 | • | |
| 4 9 9 | 9 | • 9 | • | |
| *9 9 9 | 9 9 |
4-acetylbenzensulfonylchloridu.
Příklad 28 (RS)-1-(Toluen-4-sulfonyl)-2-m-tolylpyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 79 °C a MS: m/e = 315 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-m-tolylpyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 29 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-m-tolylpyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 78 °C a MS: m/e = 335 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-m-tolylpyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfony1chloridu.
Příklad 30 (RS)-1-(4-Fluorbenzensulfonyl)-2-m-tolylpyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 80 °C a MS: m/e = 319 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-m-tolylpyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 31 (RS)-2-(3-Chlorfenyl)-1-(toluen-4-sulfony1)pyrrolidin • ··
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 107 °C a MS: m/e = 335 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(3-chlorfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 32 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(3-chlorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, světle hnědá pevná látka, t.t. 99 °C a MS: m/e = 355 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(3-chlorfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfony1chloridu.
Příklad 33 (RS)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(4-kyanbenzensulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 147 °C a MS: m/e = 330 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-kyanbenzensulfonylchloridu.
Příklad 34 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 95 °C a MS: m/e = 351 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(3-methoxyfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 35 • Φ·ΦΦ φ φφ φφ φ φφ · φφ φ φ φ φ φφ • φ φ φ · φ φ φ φφ · φφφφφ
ΦΦΦ Φφ ΦΦΦ
ΦΦΦ φφ ΦΦΦ φφφφ φφ ΦΦΦ (RS) -1- (4-Fluorbenzensulfonyl) -2-thien-2-ylpyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 97 °C a MS:
m/e = 312,1 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-thien-2-ylpyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 36 (RS) -1- (4-Chlorbenzensulfonyl) -2-thien-2-ylpyrr‘olidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 84 °C a MS:
m/e = 328,1 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-thien-2-ylpyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 37 (RS)-2-Thien-2-yl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 108 °C a MS:
m/e = 308,2 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-thien-2-ylpyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 38 (RS)-2-(3,4-Difluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 127 °C a MS:
m/e = 338,2 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 39 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 121 °C a MS: m/e - 358,1 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu-le z (RS)-2-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfony1chloridu.
Příklad 40 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(4-dimethylamino-3-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 99 °C a MS: m/e = 383,2 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-dimethylamino-3-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 41 (RS)-1-(p-Toluensulfonyl)-2-(4-dimethylamino-3-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 66 °C a MS: m/e = 363,1 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-dimethylamino-3-fluorfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 42 (RS)-2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin • Φ φ ♦ ••Φ
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 96 °C a MS: m/e = 354,2 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 43 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)pyrrolidin)
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t.
119 °C a MS: m/e = 37 4,2 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 44 (RS)-2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-1-(4-fluorbenzensulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 116 °C a MS: m/e = 358,1 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 45 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(4-dimethylamino-3-chlorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 103 °C a MS: m/e = 398 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-dimethylamino-3-chlorfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
• 9999 9 99 999
9 99 9 9 > «·· • · · · · · · > 99 9 99999
9 · 9 9999 • 99 99 999 9999 99999
Přiklad 46 (RS)-1-(4-Fluorbenzensulfonyl)-2-(4-dimethylamino-3-chlorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 119 °C a MS: m/e = 382 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-dimethylamino-3-chlorfenyl)pyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 47 (RS)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t.
136 °C a MS: m/e = 369 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 48 (RS)-1-(Toluen-4-sulfonyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 99 °C a MS: m/e - 369 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 49 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin
| • »999 | 9 99 | 99 · | |
| • 9 | 99 9 9 | 9 9 | • 9 |
| • · | • 9 | • 9 | |
| • 9 9 | 9 9 * | • 9 | |
| • · · | 9 9 | « 9 | |
| A · ·* | • 99 »··· | • 9 | 99 |
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 107 °C a MS: m/e = 3 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfony1chloridu.
Příklad 50 (RS)-1-(4-Fluorbenzensulfonyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 114 °C a MS: m/e = 373 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 51 (RS)-2-(2-Chlorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 149 °C a MS: m/e = 336,2 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(2-chlorfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 52 (RS)-2-(2-Fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 143 °C a MS: m/e = 320,3 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(2-fluorfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 53
| 9 9999 | 9 99 | 99 | ||
| 9 9 | 99 9 9 | 9 9 | • 9 | |
| • 9 | 9 9 | • | • | |
| 9 9 9 | • «9 | • | 9 | |
| 9 9 9 | 9 9 | • | • | |
| • 9 99 | • 99 999· | • 9 | 99 |
(RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(2-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 134 °C a MS: m/e = 340,2 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(2-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 54 (RS)-1-(4-Fluorbenzensulfonyl)-2-(2-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 108 °C a MS: m/e = 324,2 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(2-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfonyl chloridu .
Příklad 55 (RS)-2-Thien-3-yl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 114 °C a MS: m/e = 308,2 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-thien-3-ylpyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 56 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-thien-3-ylpyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 120 °C a MS: m/e = 328,1 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-thien-3-ylpyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Přiklad 57 (RS)-1-(4-Fluorbenzensulfonyl)-2~thien-3-ylpyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 135 °C a MS: m/e = 312,1 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-thien-3-ylpyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 58 (RS)-2-(4-Chlor-3-methylfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 103 °C a MS: m/e = 349 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-chlor-3-methylfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 59 (RS)-2-(4-Fluorfenylj-1-(4-propylbenzensulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bezbarvý olej, MS: m/e = 347 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-propylbenzensulfonylchloridu.
Příklad 60 (RS)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(4-trifluormethylbenzensulf onyl )pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 85 °C a MS: m/e = 373 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-trifluormethyl33
benzensulfonylchloridu.
Příklad 61 (RS)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(2,4,6-trimethylbenzensulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 111 °C a MS: m/e = 347 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 2,4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu.
Příklad 62 (RS)-1-(3-Chlor-4-methylbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl) pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 134 °C a MS: m/e = 353 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 3-chlor-4-methylbenzensulfonylchloridu.
Příklad 63 (RS)-1-(2-Fluorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 91 °C a MS: m/e = 323 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 2-fluorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 64 «···· · ·· ·· e • · · ···· ···· • · · · · · · • ·· · ····· • · · ·· · · » ··· ·· ··· ···· ·· ··· (RS)-1-(3-Fluorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t.
101 °C a MS: m/e = 323 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 3-fluorbenzensulfony1chloridu.
Příklad 65 (RS)-1-(2-Kyanbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, světle zelená pevná látka, t.t.
101 °C a MS: m/e = 330 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a
2-kyanbenzensulfonylchloridu.
Příklad 66 (RS)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(naftalen-2-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t.
166 °C a MS: m/e = 355 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a naftalen-2-sulfonylchloridu.
Příklad 67 (RS)-2-(2,4-Dimethylfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 130 °C a MS:
m/e = 329 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(2,4-dimethylfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
···*· · ·· ·· · ·· · · · · · · · ·· • · · · · · · • ·· * · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ···
Příklad 68 (RS)-2-(2,4-Dimethylfenyl)-1-(4-fluorbenzensulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 134 °C a MS:
m/e = 333 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(2,4-dimethylfenyl)pyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfonyl chloridu .
Příklad 69 (RS)-2-Furan-2-yl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 58 °C a MS:
m/e = 291 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-furan-2-ylpyrrolidínu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 70 (RS)-1-(4-Fluorbenzensulfonyl)-2-furan-2-ylpyrrolidín
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 69 °C a MS:
m/e = 295 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-furan-2-ylpyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 71 (RS)-1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-furan-2-ylpyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, žlutý olej, MS: m/e = 311 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-furan-2-ylpyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Přiklad 72 (RS)-2-(4-N,N-Dimethylaminofenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 132 °C a MS: m/e = 345,3 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou přikladu le z (RS)-2-(4-N,N-dimethylaminofenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 73 (RS)-2-(4-N,N-Dimethylaminofenyl)-1-(4-fluorbenzensulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 109 °C a MS: m/e = 349,4 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-N,N-dimethylaminofenyl)pyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 74 (RS)-2-(4-N,N-Dimethylaminofenyl)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 117 °C a MS: m/e = 365,2 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-N,N-dimethylaminofenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 75 (RS)-l-Benzensulfonyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 95 °C a MS: m/e = 355 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidinu a benzensulfony1chloridu.
Příklad 76 (R) -1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 119 °C a MS: m/e = 339 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (R)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 77 (S) -1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 120 °C a MS: m/e = 339 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (S)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 78 (RS)-2-(4-Ethylfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 92 °C a MS: m/e = 330,3 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-ethylfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 79 • · · 9 • 9 · (RS)-2-(4-Ethylfenyl)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 94 °C a MS: m/e = 350,3 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (S)-2-(4-ethylfenyl)pyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylehloridu.
Příklad 80 (RS)-2-(4-Ethylfenyl)-1-(4-fluorbenzensulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 93 °C a MS: m/e = 334,2 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (S)-2-(4-ethylfenyl)pyrrolidinu a 4-fluorbenzensulfonyl chloridu .
Příklad 81 (R)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 136 °C, [a]D 20 = +174 ° (c = 0,1 v CHCI3) a MS: m/e = 319 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (R)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 82 (S)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 136 °C, [a]D 20 = -172 0 (c = 0,1 v CHCI3) a MS: m/e = 319 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (S)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
• · · · · • e * · ··· ·· ·····♦· «· «··
Přiklad 83 (RS) -3-[l- (Toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-yl]pyridin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 112 °C a MS: m/e = 302 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z 3-(pyrrolidin-2-yl)pyridinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 84 (RS)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(4-hydroxymethylbenzensulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 107 °C a MS: m/e = 336,2 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-hydroxymethylbenzensulfonylchloridu.
Příklad 85 (RS)-2-(4-Fluorfenyl)-1-(4-methoxymethylbenzensulfonyl)pyrrolidin
Reakcí (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-chlormethylbenzensulfonyl)pyrrolidinu (0,50 g, 1,41 mmol), který se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-brommethylbenzensulfonylchloridu, s methanolátem sodným v MeOH po dobu 80 hodin při 50 °C se po krystalizaci ze směsi EE/hexan získá 0,28 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, t.t. 115 °C, a MS: m/e = 34 9 (M+) .
Příklad 86 (RS) -4-{4-[2- (4-Fluorfenyl) pyrrolidin-l-sulfonyl]benzyl}morfolinfumarát (1:1)
Reakci (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-chlormethylbenzensulfonyl)pyrrolidinu (0,50 g, 1,41 mmol), který se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (RS)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidinu a 4-brommethylbenzensulfonylchloridu, s morfolinem (K2CO3, DMF, 80 °C, 17 h) a následnou tvorbou fumarátu (MeOH, diehtylether) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky, t.t. 136 °C, a MS: m/e - 405, 4 (M+H+) .
Příklad 87 (RS) -4-[2- (4-Fluorfenyl) pyrrolidin-l-sulfonyl]benzylaminfumarát (1:0,5)
Hydrogenací (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-kyanbenzensulfonyl)pyrrolidinu (Ra-Ni, MeOH-NH3) a následnou tvorbou fumarátu (MeOH, diethylether) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky, t.t. 207 °C, a MS: m/e = 335,2 (M+H+) .
Příklad 88
Směs (2RS,3RS)~ a (2RS,3SR)-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l- (toluen-4-sulfonyl)pyrrolidinu
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 94 °C a MS: m/e = 333 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou přikladu le ze směsi (2RS,3RS)- a (2RS,3RS)-2-(4-fluorfenyl)-3-methylpyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad 89
Směs (2RS,3RS)- a (2RS,3SR)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(4fluorfenyl)-3-methylpyrrolidinu
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 87 °C a MS: m/e = 354,2 (M+H+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le ze směsi (2RS,3RS)- a (2RS,3SR)-2-(4fluorfenyl)-3-methylpyrrolidinu a 4-chlorbenzensulfonylchloridu.
Příklad 90 (2RS,3RS)-2-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 112 °C a MS: m/e - 333 (M+) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu le z (2RS,3RS)-2-(4-fluorfenyl)-3-methylpyrrolidinu a toluen-4-sulfonylchloridu.
Příklad A
Tablety následujícího prostředku se připraví obvyklým způsobem:
mg/tabletu
Aktivní látka100
Prášková laktóza95
Bílý kukuřičný škrob35
Polyvinylpyrrolidon8
Karboxymethylovaný škrob sodný10
Stearát hořečnatý2
Hmotnost tablety
250
Přiklad Β
Připraví se tableta následujícího prostředku
| mg/tabletu | |
| Aktivní látka | 200 |
| Prášková laktóza | 100 |
| Bílý kukuřičný škrob | 64 |
| Polyvinylpyrrolidon | 12 |
| Karboxymethylovaný škrob sodný | 20 |
| Stearát hořečnatý | |
| Hmotnost tablety | 400 |
| Příklad C | |
| Připraví se kapsle následujícího složení: | |
| mg/kapsli | |
| Aktivní látka | 50 |
| Krystalická laktóza | 60 |
| Mikrokrystalická celulóza | 34 |
| Talek | 5 |
| Stearát hořečnatý | 1 |
| Hmotnost naplněné kapsle | 150 |
Aktivní látka, mající vhodnou velikost částic, krystalická laktóza a mikrokrystalická celulóze se navzájem homogenně smísí, prosejí a poté přidá talek a stearát hořečnatý a vše se důkladně smísí. Směs se plní do želatinových kapslí vhodné velikosti.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce kdeR1 znamená vodík nebo alkyl obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;R2 znamená furyl, thienyl, pyridyl nebo fenyl, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogen, kyano, CF3 nebo N(R4)2;R3 znamená naftyl nebo fenyl, které jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, halogen, acetyl, kyano, hydroxyalkyl obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, -CH2-morfolin-4-yl, alkyloxyalkyl obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v každé alkylové části, alkyl-N(R4) 2 obsahuj lei 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části nebo CF3;R4 znamená navzájem nezávisle vodík nebo alkyl obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výjimkou (RS)-2-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidinu, (RS)-1-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolylpyrrolidinu, N-tosyl-cis-3-methyl-2-fenylpyrrolidinu, 3 —[1 —(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-yl]pyridinu a N-tosyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidinu.• φφφφ · φφ φφ · ·· · ·····»·· • · · φ φ φ φ • ♦· · φ φ φ φ φ φ · · · ♦ ΦΦΦ ··· ·· ΦΦΦ φφφφ φφ ·ΦΦ a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1, kdeR1 znamená vodík nebo methyl;R2 znamená fenyl, případně substituovaný halogenem, alkyl obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, CF3 nebo N (R4) 2 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Sloučeniny podle nároků 1 a 2, kterými jsou (RS)-2-(3-fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(3-fluorfenyl)pyrrolidin, (RS)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-fenylpyrrolidin, (RS)-2-(4-chlorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-l-benzensulfonyl-2-(4-chlorfenyl)pyrrolidin, (RS)-1-(4-fluorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(toluen-2-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-p-tolyl-pyrrolidin, (RS)-1-(4-ethylbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin, (RS)-1-(toluen-4-sulfonyl)-2-m-tolyl-pyrrolidin, (RS)-2-(3-chlorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-2-(3,4-difluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-1-(4-fluorbenzensulfonyl)-2-(4-dimethylamino-3-chlorfenyl)pyrrolidin, (RS)-1-(toluen-4-sulfonyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-chlor-3-methylfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-trifluormethylbenzensulfonyl)pyrrolidin, • 9999 · ·· ··9 ·· » »····♦·· • · 9 9 · 99 • ♦ · 9 9 9 9 ·· ··· 9 9 * ·« ··· ·♦ 999 9999 *«»·· (RS)-2-(N,N-dimethylaminofenyl)-1-(4-fluorbenzensulfonyl)pyrrolidin, (R) -1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin, (S) -1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-ethylfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-ethylfenyl)-1-(4-fluorbenzensulfonyl)pyrrolidin, (S)-2-(4-fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (R)-2-(4-fluorfenyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-methoxymethylbenzensulfonyl)pyrrolidin a (2RS,3RS)-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin.
- 4. Sloučeniny podle nároku 1, kdeR1 znamená vodík; aR2 znamená furyl, thienyl nebo pyridyl.
- 5. Sloučeniny podle nároku 1 a 4, kterými jsou (RS)-1-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-thien-2-ylpyrrolidin, (RS)-2-thien-2-yl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin a (RS)-2-thien-3-yl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin.
- 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo (RS)-2-fenyl-1-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-1-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolylpyrrolidin, N-tosyl-cis-3-methyl-2-fenylpyrrolidin, 3—[1— (toluen-4-sulfonyl) pyrrolidin-2-yl]pyridin nebo N-tosyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidinu a rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné excipienty.
- 7. Léčivo podle nároku 6 pro regulaci nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických nemocí, jako je omezená funkce mozku způsobená bypass operacemi nebo transplantáty,9 9 99 • ♦· ·· · ·· * · · · ·· • · ♦ · · • 9 9 9 9 9 • · 9 9 9999 9999 99 999 špatným zásobováním mozku krví, poraněními míchy, poraněními hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce, hypoglykemií, Alzheimerovou chorobou Huntingtonovou chorea, amyotropní laterální sklerózou (ALS), demencí způsobená AIDS, zraněním očí, retinopatií, kognitivními chorobami, poruchami paměti, idiopatickým parkinsonismem nebo parkinsonismem způsobeným medikamenty stejně jako stavů, které vedou k funkcím s glutamátovým deficitem, jako je svalová křeč, konvulze, migréna, neschopnost udržet moč, návyk na nikotin, psychózy, návyk na opiáty, úzkost, zvracení, chronická bolest, diskineze a deprese.
- 8. Použití podle nároků 1 až 5 nebo (RS)-2-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidinu, (RS)-1-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolylpyrrolidinu, N-tosyl-cis-3-methyl-2-fenylpyrrolidinu, 3-[l-- (toluen-4-sulfonyl) pyrrolidin-2-yl]pyridinu nebo N-tosyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrrolidinu a rovněž jejich farmaceuticky přijatelných solí pro regulaci nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob a pro přípravu odpovídajících léčiv
- 9. Sloučeniny podle nároku 1 až 5 nebo (RS)-2-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)pyrrolidin, (RS)-1-(toluen-4-sulfony1)-2-p-tolylpyrrolidin, N-tosyl-cis-3-methyl-2-fenylpyrrolidin, 3-[l-(toluen-4-sulfonyl) pyrrolidin-2-yl]pyridin nebo N-tosyl-2-(3,4-dimethoxyf enyl) pyrrolidin a rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli pro regulaci nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob.
- 10. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a rovněž jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorceII se sloučeninou obecného vzorce hal o==rRÍ o a je-li to žádoucí, provede se přeměn funkční skupiny vzorce I na jinou funkční skupinu ve sloučenině obecného a je-li to žádoucí, provede se přeměna sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 11. Sloučeniny podle nároků 1 až 5, připravené podle postupu uvedeném v nároku 10.
- 12. Vynález jak je zde popsán.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99106004 | 1999-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013402A3 true CZ20013402A3 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=8237852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013402A CZ20013402A3 (cs) | 1999-03-25 | 2000-03-18 | 1-arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidinové a piperidinové deriváty pro léčení poruch CNS |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6284785B1 (cs) |
| EP (1) | EP1165510B1 (cs) |
| JP (1) | JP3590589B2 (cs) |
| KR (1) | KR100452648B1 (cs) |
| CN (1) | CN1150165C (cs) |
| AR (1) | AR028817A1 (cs) |
| AT (1) | ATE305451T1 (cs) |
| AU (1) | AU765212B2 (cs) |
| BR (1) | BR0009278A (cs) |
| CA (1) | CA2368418C (cs) |
| CO (1) | CO5050296A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013402A3 (cs) |
| DE (1) | DE60022867T2 (cs) |
| DK (1) | DK1165510T3 (cs) |
| ES (1) | ES2249249T3 (cs) |
| HK (1) | HK1044944B (cs) |
| HR (1) | HRP20010682A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0200284A3 (cs) |
| IL (1) | IL145301A0 (cs) |
| JO (1) | JO2274B1 (cs) |
| MA (1) | MA26779A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01009623A (cs) |
| MY (1) | MY125295A (cs) |
| NO (1) | NO319948B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ514037A (cs) |
| PE (1) | PE20001583A1 (cs) |
| PL (1) | PL204436B1 (cs) |
| RU (1) | RU2248350C2 (cs) |
| SI (1) | SI1165510T1 (cs) |
| TR (1) | TR200102789T2 (cs) |
| TW (1) | TW575561B (cs) |
| WO (1) | WO2000058285A1 (cs) |
| YU (1) | YU67601A (cs) |
| ZA (1) | ZA200107689B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2334002A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Mark H. Norman | N-linked sulphonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| US6589978B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-07-08 | Hoffman-La Roche Inc. | 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives |
| US20040267010A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-12-30 | Forbes Ian Thomson | Sulfonamide compounds, their preparation and use |
| TW200302717A (en) * | 2002-02-06 | 2003-08-16 | Schering Corp | Novel gamma secretase inhibitors |
| JP2007506741A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 向代謝性グルタミン酸受容体のピラゾール系調節剤 |
| AU2005215136A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Novartis Ag | DPP-IV inhibitors for treating neurodegeneration and cognitive disorders |
| WO2005113542A2 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase |
| EP1803709B1 (en) | 2004-09-30 | 2013-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Proton pump inhibitors |
| US7678363B2 (en) | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| DE602006021195D1 (en) | 2005-08-30 | 2011-05-19 | Takeda Pharmaceutical | 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5- (hetero-) aryl-substitutierte 1-h-pyrrolderivate als säuresekretionshemmer |
| CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| JP2009513672A (ja) | 2005-10-31 | 2009-04-02 | ブレインセルス，インコーポレイティド | 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節 |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| JP2009536667A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ５ｈｔ受容体介在性の神経新生 |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US8933105B2 (en) | 2007-02-28 | 2015-01-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrole compounds |
| AU2009284867B2 (en) | 2008-08-27 | 2014-08-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrole compounds |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| GB201702221D0 (en) | 2017-02-10 | 2017-03-29 | Univ Of Sussex | Compounds |
| US10603313B2 (en) | 2017-07-31 | 2020-03-31 | Chiromics, LLC | Allosteric modulators of the mu opioid receptor |
| GB201803340D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Univ Of Sussex | Compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK167393B1 (da) * | 1985-12-30 | 1993-10-25 | Roussel Uclaf | 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf |
| US5194439A (en) * | 1990-04-06 | 1993-03-16 | John Wyeth & Brother Limited | N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-N-substituted aminopyrido-fused cycloalkanes |
| EP0618905B1 (en) * | 1991-12-18 | 1995-10-04 | Schering Corporation | Imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives as histamine h3 agonists/antagonists |
| FR2685325B1 (fr) * | 1991-12-20 | 1994-02-04 | Adir Cie | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9612884D0 (en) * | 1996-06-20 | 1996-08-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
-
2000
- 2000-03-13 TW TW89104504A patent/TW575561B/zh active
- 2000-03-18 DK DK00910863T patent/DK1165510T3/da active
- 2000-03-18 WO PCT/EP2000/002431 patent/WO2000058285A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-18 HR HR20010682A patent/HRP20010682A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-03-18 HK HK02106320.6A patent/HK1044944B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-18 RU RU2001126570/04A patent/RU2248350C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-18 PL PL350679A patent/PL204436B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-18 AU AU32915/00A patent/AU765212B2/en not_active Ceased
- 2000-03-18 IL IL14530100A patent/IL145301A0/xx unknown
- 2000-03-18 TR TR2001/02789T patent/TR200102789T2/xx unknown
- 2000-03-18 DE DE60022867T patent/DE60022867T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-18 KR KR10-2001-7012227A patent/KR100452648B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-18 SI SI200030753T patent/SI1165510T1/sl unknown
- 2000-03-18 MX MXPA01009623A patent/MXPA01009623A/es active IP Right Grant
- 2000-03-18 ES ES00910863T patent/ES2249249T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-18 CZ CZ20013402A patent/CZ20013402A3/cs unknown
- 2000-03-18 CA CA002368418A patent/CA2368418C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-18 AT AT00910863T patent/ATE305451T1/de active
- 2000-03-18 YU YU67601A patent/YU67601A/sh unknown
- 2000-03-18 EP EP00910863A patent/EP1165510B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-18 BR BR0009278-9A patent/BR0009278A/pt active Search and Examination
- 2000-03-18 JP JP2000607988A patent/JP3590589B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-18 CN CNB008055300A patent/CN1150165C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-18 HU HU0200284A patent/HUP0200284A3/hu unknown
- 2000-03-20 PE PE2000000241A patent/PE20001583A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-22 CO CO00020380A patent/CO5050296A1/es unknown
- 2000-03-23 JO JO200025A patent/JO2274B1/en active
- 2000-03-23 AR ARP000101297A patent/AR028817A1/es unknown
- 2000-03-23 MY MYPI20001145A patent/MY125295A/en unknown
- 2000-03-24 US US09/534,380 patent/US6284785B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-18 ZA ZA200107689A patent/ZA200107689B/xx unknown
- 2001-09-24 NO NO20014617A patent/NO319948B1/no unknown
- 2001-09-25 MA MA26339A patent/MA26779A1/fr unknown
-
2004
- 2004-01-30 NZ NZ514037A patent/NZ514037A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20013402A3 (cs) | 1-arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidinové a piperidinové deriváty pro léčení poruch CNS | |
| AU638795B2 (en) | 3-arylcarbonyl-1h-indoles useful as therapeutic agents | |
| EP0912512A1 (en) | Sulphonamide derivatives and their use in the treatment of cns disorders | |
| KR100544000B1 (ko) | 치환된 1-아미노알킬-락탐 및 무스카린성 수용체길항제로서의 용도 | |
| JP2000504677A (ja) | ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体 | |
| CA2995675C (en) | Heteroaryl compounds and their use as therapeutic drugs | |
| CZ287629B6 (en) | 4-Aryl-1-(indanemethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl)piperidine, -tetrahydropyridine or -piperazine derivatives and pharmaceutical preparation in which they are comprised | |
| CZ62499A3 (cs) | Víceúčelové inhibitory metaloproteásy | |
| HUP0100760A2 (hu) | 2-Aril-etil-(piperidin-4-il-metil)-amin-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| DE19707628A1 (de) | Oxazolidinone | |
| JP4177435B2 (ja) | 治療薬 | |
| CZ301695B6 (cs) | Deriváty N-triazolylmethylpiperazinu jako antagonistické látky neurokininových receptoru, jejich výroba a léciva | |
| CA2642619A1 (en) | Pyrrole derivative or salt thereof | |
| EP1224163B1 (en) | Use of carbonylamino derivatives against cns disorders | |
| RU2127732C1 (ru) | Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы | |
| EP0405905B1 (en) | Use of Isoxazolin-3-one Derivatives as antidepressants | |
| JPH0193568A (ja) | アミド化合物、及びそれを有効成分とする消化管運動賦活剤 |