ES2249249T3 - Derivados de 1-arensulfonil-2-aril-pirrolidina y de piperidina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Derivados de 1-arensulfonil-2-aril-pirrolidina y de piperidina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

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ES2249249T3 ES00910863T ES00910863T ES2249249T3 ES 2249249 T3 ES2249249 T3 ES 2249249T3 ES 00910863 T ES00910863 T ES 00910863T ES 00910863 T ES00910863 T ES 00910863T ES 2249249 T3 ES2249249 T3 ES 2249249T3
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Abstract

Compuestos de fórmula general en donde R1 significa hidrógeno o alquilo C1-C7, o hidro- xilo-alquilo C1-C7, R2 significa furilo, tienilo, piridilo o fenilo, el cual está opcionalmente substituido por 1 a 3 substituyentes, seleccionados de alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, halógeno, ciano, CF3 ó -N(R4)2; R3 significa naftilo o fenilo, el cual está opcio- nalmente substituido con 1 a 3 substituyentes, seleccionado de alquilo C1-C7, alcoxilo infe- rior, halógeno, acetilo, ciano, hidroxilo-alquilo C1-C7, -CH2-morfolin-4-ilo, alquilo C1-C7-oxi-alquilo C1-C7, alquilo C1-C7-N(R4)2 ó CF3; R4 significa, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C7, con la excepción de la (RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfo- nil)-pirrolidina, (RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pi- rrolidina, N-tosil-cis-3-metil-2-fenil pirrolidina, 3-[1- (toluen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]piridina y N-tosil-2- (3, 4-dimetoxi-fenil)-pirrolidina, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de 1-arensulfonil-2-aril-pirrolidina y de piperidina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
La presente invención se refiere a derivados de la 1-arenosulfonil-2-arilo-pirrolidina y de la piperidina, de fórmula general
1
en donde
R^{1}
significa hidrógeno o alquilo inferior;
R^{2}
significa furilo, tienilo, piridilo o fenilo, el cual está opcionalmente substituido por 1 a 3 substituyentes, seleccionado de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, ciano, CF_{3} ó -N(R^{4})_{2};
R^{3}
significa naftilo o fenilo, el cual está opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes, seleccionado de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, acetilo, ciano, hidroxilo-alquilo inferior, -CH_{2}-morfolin-4-ilo, alquiloxilo inferior-alquilo inferior, alquilo inferior-N(R^{4})_{2} ó CF_{3};
R^{4}
significa, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior,
\quad
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I son nuevos, con la excepción de la (RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina y (RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina. La preparación de estos compuestos está descrita en J. Org. Chem., 51, (1986)4089-4090. Además, la preparación de la (RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina está descrita en Liebigs Ann. Chem., 762,(1972)93-105.
Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de fórmula general I son antagonistas y/o agonistas del receptor metabotrópico de glutamato. Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas.
En el sistema nervioso central (SNC), la transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor el cual es emitido por una neurona, con un neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el neurotransmisor que se encuentra más corrientemente en el SNC, juega un papel crítico en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores de un estímulo dependiente del glutamato, se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales iónicos controlados por un ligando. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G.
En la actualidad se conocen ocho diferentes miembros de estos mGluR, y de éstos algunos tienen incluso subtipos. Sobre la base de los parámetros estructurales, las diferentes influencias sobre la síntesis de los metabolitos secundarios y la diferente afinidad a los compuesto químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos:
Los mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, los mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores metabotrópicos de glutamato que pertenecen al primer grupo pueden emplearse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria, así como dolor crónico y agudo.
Otras indicaciones tratables en esta conexión son la función cerebral restringida causada por operaciones de bypass o trasplantes, pobre suministro de sangre al cerebro, lesiones de la médula espinal, lesiones de la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrópica (ALS), la demencia causada por el SIDA, lesiones del ojo, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como condiciones que conducen a funciones glutamatodeficientes tales como p. ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.
Objetos de la presente invención son compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables per se y como substancias activas farmacéuticas, su obtención, medicamentos basados sobre un compuesto de acuerdo con la invención y su elaboración así como la utilización de los compuestos de acuerdo con la invención en el control o prevención de enfermedades de la clase antes mencionada, y respectivamente, para la elaboración de los correspondientes medicamentos.
Los compuestos preferidos de fórmula I en el ámbito de la presente invención son aquellos en los cuales,
R^{1}
significa hidrógeno o metilo;
R^{2}
significa fenilo, opcionalmente substituido con halógeno, alquilo inferior, CF_{3} ó -N(CH_{3})_{2};
con la excepción de la (RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina y (RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina, N-tosil-2-(3,4-dimetoxifenil)-pirrolidina y sus sales.
Los siguientes son ejemplos de dichos compuestos:
(RS)-2-(3-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-fenil-pirrolidina,
(RS)-2-(4-cloro-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-bencenosulfonil)-2-(4-cloro-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-2-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina,
(RS)-1-(4-etil-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-m-tolil-pirrolidina,
(RS)-2-(3-cloro-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(3,4-diflúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-dimetilamino-3-cloro-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-triflúormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(N,N-dimetilamino-fenil)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-pirrolidina,
(R)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(S)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-etil-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-etil-fenil)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-pirrolidina,
(S)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(R)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-metoximetil-bencenosulfonil)-pirrolidina, y
(2RS,3RS)-2-(4-flúor-fenil)-3-metil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina.
Compuestos de fórmula I en los cuales
R^{1} significa hidrógeno, y
R^{2} significa furilo, tienilo o piridilo;
son también preferidos.
Los siguientes son ejemplos de dichos compuestos:
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-tien-2-il-pirrolidina,
(RS)-2-tien-2-il-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina, y
(RS)-2-tien-3-il-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina.
La invención abarca todas las formas estereoisómeras además de los racematos.
El término "alquilo inferior" empleado en la presente invención significa radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, con 1-7 átomos de carbono, de preferencia con 1-4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y similares.
El término "alcoxilo inferior" significa un residuo alquilo inferior en el sentido de la anterior definición unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" abarca el flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
2
con un compuesto de fórmula
3
y si se desea,
convirtiendo un grupo funcional en un compuesto de fórmula I en otro grupo funcional y, si se desea,
convirtiendo un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la invención, un compuesto substituido apropiadamente, de fórmula II, por ejemplo (RS)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina, se hace reaccionar con un compuesto adecuado de fórmula III, por ejemplo cloruro de toluen-4-sulfonilo. La reacción de acuerdo con métodos ya conocidos tiene lugar a temperatura ambiente en el intervalo de 16 horas en un disolvente inerte, por ejemplo en diclorometano. Después de evaporar el disolvente, la mezcla se disuelve en agua y se extrae con un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo y se purifica empleando métodos ya conocidos.
En particular, los grupos ciano pueden ser hidrogenados a grupos amino o los átomos de halógeno en grupos alquilo inferior halogenados, pueden ser substituidos con aminas o convertidos en éteres.
La hidrogenación se efectúa de preferencia con níquel Raney a temperatura ambiente a presión normal y el grupo amino puede ser alquilado mediante métodos ya conocidos.
La formación de éteres de derivados del cloruro de bencilo puede efectuarse convenientemente como sigue: Un compuesto de fórmula general I el cual contiene un grupo alquilo inferior halogenado, por ejemplo (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-clorometil-bencenosulfonilo)-pirrolidina, se hace reaccionar con metanolato de sodio en MeOH durante 80 horas a 50ºC y se purifica empleando métodos ya conocidos.
La substitución de un átomo de halógeno en un grupo alquilo inferior halogenado con una amina puede efectuarse convenientemente como sigue: Un compuesto de fórmula general I el cual contiene un grupo alquilo inferior halogenado, por ejemplo (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-clorometil-bencenosulfonil)-pirrolidina, se hace reaccionar con morfolina en DMF durante 17 horas a 80ºC y se purifica empleando métodos ya conocidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse fácilmente de acuerdo con métodos de por sí ya conocidos, tomando en consideración la naturaleza del compuesto que hay que convertir en una sal. Los ácidos inorgánicos y orgánicos tales como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I. Los compuestos que contienen metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos, son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de carácter ácido.
El esquema 1 da una supervisión de la obtención de los compuestos de fórmula I, a partir de compuestos ya conocidos. Los substituyentes R^{1} presentes en los compuestos de fórmula I, se introducen de acuerdo con método de por sí ya conocidos por la persona experto en la especialidad. La obtención de compuestos representativos de fórmula I, se describe en detalle en los ejemplos 1 a 91.
El esquema 2 y el esquema 3 proporcionan una visión general de la conversión de grupos funcionales en compuestos de fórmula I descritos en detalle en los ejemplos 85 a 87.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
4
R^{1} es hidrógeno o alquilo inferior y los otros substituyentes tienen los significados indicados anteriormente.
Esquema 2
5 
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Esquema 3
6 
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Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, como ya se ha mencionado más arriba, agonistas y/o antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato, y pueden emplearse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria, así como dolor crónico y agudo. Otras indicaciones tratables son la función cerebral restringida causada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo cerebral insuficiente, lesiones de la médula espinal, lesiones de la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la ALS (esclerosis lateral amiotrópica), la demencia causada por el SIDA, lesiones del ojo, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como condiciones que conducen a funciones glutamatodeficientes tales como p. ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos disquinesia y depresiones.
Los compuestos de la presente invención son agonistas y/o antagonistas del receptor del mGlu del grupo I. Se ha demostrado que los compuestos de los ejemplo 1-4,6,8,9,11-14,16,19,21,25,26,28,29,31,38,39,40,42,48,55,56,58,60,69, 72,76,77,78,81,82,83,84,85,88,89,90 y 91 poseen actividad agonística, los otros ejemplos específicos tienen una actividad antagonista al receptor del mGlu. Los compuestos tienen actividades, como se mide en el ensayo descrito más adelante, de 50 \muM ó inferior, típicamente 3 \muM o inferior, e idealmente 0,5 \muM ó inferior.
En la tabla a continuación se detallan algunos datos específicos de actividad:
Ejemplo nº agonista/antagonista IC_{50}(\muM)
3 agonista 8,22
4 agonista 0,23
88 agonista 0,62
7 antagonista 8,00
18 antagonista 1,37
36 antagonista 0,56
El ADNc que codifica el receptor mGlu 1a de rata obtenido del profesor Nakanishi (Kyoto, Japón) se transfirió transitoriamente en células EBNA empleando un procedimiento descrito por Schlaeger y col., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15th (1998), 105-112 y 117-120. Se efectuaron mediciones de la [Ca^{2+}]i sobre células EBNA transfectadas con MGlu 1a después de la incubación de las células con Fluo-3 AM (concentración final 0,5 \muM) durante 1 hora a 37ºC seguido de 4 lavados con tampón de ensayo (DMEM suplementado con sal de Hank y 20 mM HEPES. Las mediciones de [Ca^{2+}]i se efectuaron empleando un lector fluorométrico de imágenes de placa (FLIPR, Molecular Devices Corporation ("Corporación de dispositivos moleculares"), La Jolla, CA, USA). Cuando los compuestos se evaluaron como antagonistas, fueron ensayados frente al glutamato 10 \muM como agonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) o activación (agonistas) se trazaron con una ecuación logística de cuatro parámetros que daba el EC_{50}, IC_{50} y el coeficiente de Hill empleando el software Origin de trazado de curvas iterativas no lineales (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden emplearse como medicamentos, p. ej., en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, p. ej., en forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p. ej., en forma de supositorios, o parenteralmente, p. ej., en forma de soluciones para inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden procesarse con soportes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la elaboración de preparaciones farmacéuticas. Pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, p. ej., como tales soportes para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsula de gelatina dura. Soportes adecuados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; en cambio, en dependencia de la naturaleza de la substancia activa, no se requiere normalmente ningún soporte, en el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Soportes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son, p. ej., el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Coadyuvantes, como alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares, pueden emplearse para soluciones acuosas para inyección de sales hidrosolubles de los compuestos de fórmula I, pero como regla general, no es necesario. Soportes adecuados para supositorios son, por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes secuestrantes o antioxidantes. Pueden contener también otras substancias terapéuticamente valiosas.
Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente invención, al igual que un procedimiento para la elaboración de dichos medicamentos, el cual comprende la conversión de uno o más compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y si se desea, uno o más substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de dosificación galénica juntamente con uno o más soportes terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y se ajustará por supuesto a los requerimientos individuales de cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para la administración oral o parenteral está entre 0,01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida una dosificación de 0,1 a 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un humano adulto con un peso de 70 kg es entre 0,7 y 1400 mg por día, de preferencia entre 7 y 700 mg por día.
Finalmente, como se ha mencionado anteriormente, el empleo de compuestos de fórmula I y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la elaboración de medicamentos, especialmente para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos de la clase citada anteriormente, es también un objeto de la invención.
Ejemplo 1 (RS)-2-(3-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina a) hidrocloruro de 3-dimetilamino-1-(3-flúor-fenil)-propan-1-ona (1:1)
Una mezcla agitada de 3-flúor-acetofenona (10,5 g, 75,7 mmoles), paraformaldehido (3,79 g, 126 mmoles), hidrocloruro de dimetilamina (6,17 g, 75,7 mmoles), HCl conc. (0,2 ml) y etanol (17 ml), se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La solución clara se enfrió a 0ºC y se añadió éter dietílico (100 ml). El sólido blanco formado se recogió, se lavó con éter dietílico y se recristalizó con EtOH/éter dietílico obteniéndose el producto (10,2 g 58%) en forma de un sólido de color blanco, p.f. 152ºC y SM: m/e = 195 (M^{+}).
b) 4-(3-flúor-fenil)-4-oxo-butironitrilo
Una mezcla agitada de hidrocloruro de 3-dimetilamino-1-(3-flúor-fenil)-1-propan-1-ona (5,20 g, 22,4 mmoles) y cianuro de potasio (2,19 g, 33,6 mmoles), se calentó a reflujo durante 17 horas, se evaporó, se disolvió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x120 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (120 ml), sal muera (120 ml), ácido sulfúrico 3N (100 ml) y sal muera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron obteniéndose un aceite de color naranja (2,15 g) que posteriormente se purificó mediante cromatográfica de columna sobre silica gel (acetato de etilo/hexano 1:3) obteniéndose el producto (1,68 g, 42%) en forma de un sólido de color amarillo pálido, p.f. 46ºC y EM: m/e = 177 (M^{+}).
c) 5-(3-flúor-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol
4-(3-flúor-fenil)-4-oxo-butironitrilo (1,60 g, 9,03 mmoles) disueltos en MeOH (45 ml) y 3,5N MeOH-NH_{3} (45 ml), se hidrogenó con Ni-Ra a TA durante 16 horas. El catalizador se separó por filtración, se evaporó el filtrado y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel (acetato de etilo/tolueno 1:2) obteniéndose el producto (1,16 g, 79%) en forma de un aceite incoloro, EM: m/e = 163 (M^{+}).
d) (RS)-2(3-flúor-fenil)-pirrolidina
A una solución en agitación de 5-(3-flúor-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (1,10 g, 6,74 mmoles) en metanol (40 ml), se añadió a 0ºC borohidruro de sodio (0,51 g, 13,4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora. A continuación se añadió más borohidruro de sodio (0,25 g, 6,61 mmoles) y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla se evaporó, se disolvió en solución saturada de NaHCO_{3} (70 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 70 ml). Las capas orgánicas reunidas, se lavaron con sal muera (70 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna con silica gel (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH 15:1:0,1) obteniéndose el producto (0,77 g, 69%) en forma de un aceite incoloro, EM: m/e = 165 (M^{+}).
e) (RS)-2-(3-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
A una solución en agitación de (RS)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina (0,24 g, 1,45 mmoles) y trietilamina (0,40 ml, 2,87 mmoles) en diclorometano (40 ml) se añadió a 0ºC, cloruro de toluen-4-sulfonilo (0,42 g, 2,20 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 16 horas, se evaporó, se disolvió en agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x40 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (40 ml), sal muera (40 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cristalización con acetato de etilo/hexano obteniéndose el producto (0,38 g, 83%) en forma de un sólido de color blanco, p. f. 116ºC y EM: m/e = 319 (M^{+}).
Ejemplo 2 (RS)-1(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 126ºC y EM m/e = 339 (M^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-benceno-sulfonilo.
Ejemplo 3 (RS)-4-[1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-piridina
El compuesto del título, un sólido de color pardo claro, p.f. 158ºC y EM: m/e = 302 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-4-(2-pirrolidinil)-piridina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 4 (RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 109ºC y EM: m/e = 301 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-fenil-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 5 (RS)-1-bencenosulfonil-2-fenil-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color rosa claro, p.f. 116ºC y EM: m/e = 287 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-fenil-pirrolidina y el cloruro de bencenosulfonilo.
Ejemplo 6 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-fenil-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color rosa pálido, p.f. 119ºC y EM: m/e = 321 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-fenil-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 7 (RS)-1-bencenosulfonil-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 100ºC y EM: m/e = 305 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de bencenosulfonilo.
Ejemplo 8 (RS)-2-(4-cloro-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 121ºC y EM: m/e = 335 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-(4-cloro-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 9 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-cloro-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 159ºC y EM: m/e = 355 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-(4-cloro-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-benceno-sulfonilo.
Ejemplo 10 (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 134ºC y EM: m/e = 335 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-metoxi-benceno-sulfonilo.
Ejemplo 11 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúorfenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 118ºC y EM: m/e = 339 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-benceno-sulfonilo.
Ejemplo 12 (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 128ºC y EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 13 (RS)-1-bencenosulfonil-2-(4-cloro-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 122ºC y EM: m/e = 321 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-(4-cloro-fenil)-pirrolidina y el cloruro de bencenosulfonilo.
Ejemplo 14 (RS)-4-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-il]-piridina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 177ºC y EM: m/e = 322 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-4-(pirrolidin-2-il)-piridina y el cloruro de 4-cloro-benceno-sulfonilo.
Ejemplo 15 (RS)-1-bencenosulfonil-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 96ºC y EM: m/e = 305 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de bencenosulfonilo.
Ejemplo 16 (RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color pardo claro, p.f. 121ºC y EM: m/e = 324,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 17 (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-3-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color pardo claro, p.f. 102ºC y EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-3-sulfonilo.
Ejemplo 18 (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-2-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido incoloro, EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-2-sulfonilo.
Ejemplo 19 (RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 124ºC y EM: m/e = 315 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-p-tolil-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 20 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 129ºC y EM: m/e = 335 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-p-tolil-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 21 (RS)-1-(4-etil-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 78ºC y EM: m/e = 333 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-etil-benceno-sulfonilo.
Ejemplo 22 (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 77ºC y EM: m/e = 347 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-isopropil-bencenosulfonilo.
Ejemplo 23 (RS)-1-(4-flúor-bencenofenil)-2-p-tolil-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 112ºC y EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-p-tolil-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 24 (RS)-1-(4-cloro-bencenofenil)-2-(4-metoxi-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 133ºC y EM: m/e = 352 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-metoxi-fenil-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-benceno-sulfonilo.
Ejemplo 25 (RS)-2-(4-metoxi-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 122ºC y EM: m/e = 332 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-metoxi-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 26 (RS)-1-(4-bromo-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 131ºC y EM: m/e = 383 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-bromo-benceno-sulfonilo.
Ejemplo 27 (RS)-1-{4-[2-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1-sulfonil]-fenil}-etanona
El compuesto del título, un sólido de color pardo pálido, p.f. 148ºC y EM: m/e = 348 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-acetil-bencenosulfonilo.
Ejemplo 28 (RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-m-tolil-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 79ºC y EM: m/e = 315 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-m-tolil-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 29 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-m-tolil-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 78ºC y EM: m/e = 335 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-m-tolil-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 30 (RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-m-tolil-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 80ºC y EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-m-tolil-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 31 (RS)-2-(3-cloro-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 107ºC y EM: m/e = 335 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(3-cloro-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 32 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(3-cloro-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color pardo claro, p.f. 99ºC y EM: m/e = 355 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(3-cloro-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 33 (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-ciano-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 147ºC y EM: m/e = 330 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-ciano-benceno-sulfonilo.
Ejemplo 34 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(3-metoxi-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 95ºC y EM: m/e = 351 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(3-metoxi-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-benceno-sulfonilo.
Ejemplo 35 (RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-tien-2-il-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 97ºC y EM: m/e = 312,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-tien-2-il-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 36 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-tien-2-il-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 84ºC y EM: m/e = 328,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-tien-2-il-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 37 (RS)-2-tien-2-il-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 108ºC y EM: m/e = 308,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-tien-2-il-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 38 (RS)-(3,4-diflúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 127ºC y EM: m/e = 338,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 39 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(3,4-diflúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 121ºC y EM: m/e = 358,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 40 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-dimetilamino-3-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 99ºC y EM: m/e = 383,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-dimetilamino-3-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 41 (RS)-1-(p-toluensulfonil)-2-(4-dimetilamino-3-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 66ºC y EM: m/e = 363,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-dimetilamino-3-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 42 (RS)-2-(3-cloro-4-flúorfenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 96ºC y EM: m/e = 354,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 43 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 119ºC y EM: m/e = 374,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 44 (RS)-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 116ºC y EM: m/e = 358,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 45 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-dimetilamino-3-cloro-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 103ºC y EM: m/e = 398 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-dimetilamino-3-cloro-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 46 (RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-dimetilamino-3-cloro-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 119ºC y EM: m/e = 382 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-dimetilamino-3-cloro-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 47 (RS)-2-(3,4-dicloro-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 136ºC y EM: m/e = 369 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 48 (RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 99ºC y EM: m/e = 369 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 49 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 107ºC y EM: m/e = 3 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 50 (RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 114ºC y EM: m/e = 373 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 51 (RS)-2-(2-cloro-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 149ºC y EM: m/e = 336,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(2-cloro-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 52 (RS)-2-(2-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 143ºC y EM: m/e = 320,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(2-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 53 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(2-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 134ºC y EM: m/e = 340,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(2-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
\newpage
Ejemplo 54 (RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-(2-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 108ºC y EM: m/e = 324,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(2-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 55 (RS)-2-tien-3-il-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 114ºC y EM: m/e = 308,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-tien-3-il-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 56 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-tien-3-il-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 120ºC y EM: m/e = 328,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-tien-3-il-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 57 (RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-tien-3-il-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 135ºC y EM: m/e = 312,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-tien-3-il-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 58 (RS)-2-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 103ºC y EM: m/e = 349 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-cloro-3-metil-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 59 (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-propil-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un aceite incoloro, EM: m/e = 347 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-propil-bencenosulfonilo.
Ejemplo 60 (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-triflúormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 85ºC y EM: m/e = 373 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-triflúormetil-bencenosulfonilo.
Ejemplo 61 (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 111ºC y EM: m/e = 347 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 2,4,6-trimetil-bencenosulfonilo.
Ejemplo 62 (RS)-1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 134ºC y EM: m/e = 353 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 3-cloro-4-metil-bencenosulfonilo.
Ejemplo 63 (RS)-1-(2-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 91ºC y EM: m/e = 323 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 2-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 64 (RS)-1-(3-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 101ºC y EM: m/e = 323 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 3-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 65 (RS)-1-(2-ciano-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color verde claro, p.f. 101ºC y EM: m/e = 330 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 2-ciano-bencenosulfonilo.
Ejemplo 66 (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(naftalen-2-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 166ºC y EM: m/e = 355 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de naftalen-2-sulfonilo.
Ejemplo 67 (RS)-2-(2,4-dimetil-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 130ºC y EM: m/e = 329 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(2,4-dimetil-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 68 (RS)-2-(2,4-dimetil-fenil)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 134ºC y EM: m/e = 333 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(2,4-dimetil-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 69 (RS)-2-furan-2-il-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 58ºC y EM: m/e = 291 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-furan-2-il-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 70 (RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-furan-2-il-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 69ºC y EM: m/e = 295 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-furan-2-il-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-benceno-sulfonilo.
Ejemplo 71 (RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-furan-2-il-pirrolidina
El compuesto del título, un aceite de color amarillo, EM: m/e = 311 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-furan-2-il-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 72 (RS)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 132ºC y EM: m/e = 345,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 73 (RS)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 109ºC y EM: m/e = 349,4 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-bencenosulfonilo.
Ejemplo 74 (RS)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 117ºC y EM: m/e = 365,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 75 (RS)-1-bencenosulfonil-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 95ºC y EM: m/e = 355 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina y el cloruro de bencenosulfonilo.
Ejemplo 76 (R)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 119ºC y EM: m/e = 339 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (R)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 77 (S)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 120ºC y EM: m/e = 339 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (S)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 78 (RS)-2-(4-etil-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 92ºC y EM: m/e = 330,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-etil-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 79 (RS)-2-(4-etil-fenil)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 94ºC y EM: m/e = 350,3 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (S)-2-(4-etil-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo.
Ejemplo 80 (RS)-2-(4-etil-fenil)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 93ºC y EM: m/e = 334,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (S)-2-(4-etil-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-flúor-benceno-sulfonilo.
Ejemplo 81 (R)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 136ºC, [a]_{D}^{20} = + 174º (c=0,1 en CHCl_{3}) y EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (R)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 82 (S)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 136ºC, [a]_{D}^{20} = - 172º (c=0,1 en CHCl_{3}) y EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (S)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 83 (RS)-3-[1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-piridina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 112ºC, y EM: m/e = 302 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la 3-(pirro-lidin-2-il)-piridina y el cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 84 (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-hidroximetil-bencenosulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 107ºC, y EM: m/e = 336,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-hidroxime-til-bencenosulfonilo.
Ejemplo 85 (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-metoximetil-bencenosulfonil)-pirrolidina
La reacción de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-clorometil-bencenosulfonil)-pirrolidina (0,50 g, 1,41 mmoles), preparada de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-bromometil-bencenosulfonilo, con metanolato de sodio en MeOH durante 80 horas a 50ºC proporcionó después de cristalizar con EE/hexano, 0,28 g (52%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, p.f. 115ºC y EM: m/e = 349 (M^{+}).
Ejemplo 86 Fumarato de (RS)-4-{4-[2-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1-sulfonil]-bencil}-morfolina (1:1)
La reacción de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-clorome-til-bencenosulfonil)-pirrolidina (0,50 g, 1,41 mmoles), preparada de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina y el cloruro de 4-bromometil-bencenosulfonilo, con morfolina (K_{2}CO_{3}, DMF, 80ºC, 17 horas), y subsiguiente formación del fumarato (MeOH, éter dietílico), proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blancuzco, p.f. 136ºC y EM: m/e = 405,4 (M+H^{+}).
Ejemplo 87 Fumarato de (RS)-4-[2-(4-flúor-fenil)-pirrolidin-1-sulfonil]-bencilamina (1:0,5)
La hidrogenación de la (RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-ciano-bencenosulfonil)-pirrolidina (níquel Ra, MeOH-NH_{3}) y subsiguiente formación del fumarato (MeOH, éter dietílico), proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, p.f. 207ºC, y MS: m/e = 335,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 88 Mezcla de (2RS,3RS)- y (2RS,3SR)-2-(4-flúor-fenil)-3-metil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 94ºC y MS: m/e = 333 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de una mezcla de (2RS,3RS)- y (2RS,3SR)-2-(4-flúor-fenil-3-metil-pirrolidina y cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo 89 Mezcla de (2RS,3RS)- y (2RS,3SR)-1-(4-cloro-benceno-sulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-3-metil-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 87ºC y MS: m/e = 354,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de una mezcla de (2RS,3RS)- y (2RS,3SR)-2-(4-flúor-fenil-3-metil-pirrolidina y cloruro de 4-clorobenceno-sulfonilo.
Ejemplo 90 (2RS,3RS)-2-(4-flúor-fenil)-3-metil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
El compuesto del título, un sólido de color blancuzco, p.f. 112ºC y MS: m/e = 333,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (2RS, 3RS)-2-(4-flúor-fenil-3-metil-pirrolidina y cloruro de toluen-4-sulfonilo.
Ejemplo A
De una forma convencional, se elaboran comprimidos de la siguiente composición:
mg/comprimido
Ingrediente activo 100
Lactosa en polvo 95
Almidón de maíz blanco 35
Polivinilpirrolidona 8
Carboximetilalmidón de Na 10
Estearato de magnesio 2
Peso del comprimido \overline{250}
Ejemplo B
De una forma convencional, se elaboran comprimidos de la siguiente composición:
mg/comprimido
Ingrediente activo 200
Lactosa en polvo 100
Almidón de maíz blanco 64
Polivinilpirrolidona 12
Carboximetilalmidón de Na 20
Estearato de magnesio 4
Peso del comprimido \overline{400}
Ejemplo C
Se elaboran cápsulas de la siguiente composición:
mg/cápsula
Ingrediente activo 50
Lactosa cristalina 60
Celulosa microcristalina 34
Talco 5
Estearato de magnesio 1
Peso del llenado de la cápsula \overline{150}
El ingrediente activo, con un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclan homogéneamente entre sí, se tamizan y a continuación, se añaden y mezclan el talco y el estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado.

Claims (11)

1. Compuestos de fórmula general
7
en donde
R^{1}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7},o hidroxilo-alquilo C_{1}-C_{7},
R^{2}
significa furilo, tienilo, piridilo o fenilo, el cual está opcionalmente substituido por 1 a 3 substituyentes, seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano, CF_{3} ó -N(R^{4})_{2};
R^{3}
significa naftilo o fenilo, el cual está opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes, seleccionado de alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo inferior, halógeno, acetilo, ciano, hidroxilo-alquilo C_{1}-C_{7}, -CH_{2}-morfolin-4-ilo, alquilo C_{1}-C_{7}-oxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7}-N(R^{4})_{2} ó CF_{3};
R^{4}
significa, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7},
con la excepción de la (RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfo-nil)-pirrolidina, (RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina, N-tosil-cis-3-metil-2-fenil pirrolidina, 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]piridina y N-tosil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidina,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales,
R^{1}
significa hidrógeno o metilo;
R^{2}
significa fenilo, opcionalmente substituido con halógeno, alquilo inferior, CF_{3} ó -N(CH_{3})_{2};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, los cuales son:
(RS)-2-(3-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-fenil-pirrolidina,
(RS)-2-(4-cloro-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-bencenosulfonil)-2-(4-cloro-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-2-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina,
(RS)-1-(4-etil-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-m-tolil-pirrolidina,
(RS)-2-(3-cloro-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(3,4-diflúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-dimetilamino-3-cloro-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-triflúormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(N,N-dimetilamino-fenil)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-pirrolidina,
(R)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(S)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-etil-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-etil-fenil)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-pirrolidina,
(S)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(R)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-metoximetil-bencenosulfonil)-pirrolidina, y
(2RS,3RS)-2-(4-flúor-fenil)-3-metil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales
R^{1} significa hidrógeno; y
R^{2} significa furilo, tienilo o piridilo.
5. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 4, los cuales son:
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-tien-2-il-pirrolidina,
(RS)-2-tien-2-il-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina, y
(RS)-2-tien-3-il-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina.
6. Un medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 ó (RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina, (RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina, N-tosil-cis-3-metil-2-fenil pirrolidina, 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]piridina o N-tosil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidina así como también las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos tales como la función cerebral restringida causada por una operación de bypass o trasplantes, deficiente suministro sanguíneo al cerebro, lesiones de la médula espinal, lesiones de la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco, hipoglucemia, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, ALS, demencia causada por el SIDA, lesiones oculares, retinopatía, trastornos cognitivos, déficits de memoria así como también dolor agudo y crónico, esquizofrenia, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como también condiciones que conducen a funciones glutamatodeficientes, tales como p. ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión.
8. El empleo de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 ó (RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina, (RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina, N-tosil-cis-3-metil-2-fenil pirrolidina, 3-[1-(to-
luen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]piridina o N-tosil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidina así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en el control o prevención de enfermedades, y respectivamente, para la elaboración de los correspondientes medicamentos.
9. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 ó (RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina, (RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina, N-tosil-cis-3-metil-2-fenil pirrolidina, 3-[1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]piridina o N-tosil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidina así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos.
10. Un procedimiento para la obtención de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el cual procedimiento consiste en
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
8
con un compuesto de fórmula
3
y si se desea,
convirtiendo un grupo funcional en un compuesto de fórmula I en otro grupo funcional y, si se desea,
convirtiendo un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
11. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, cuando están obtenidos de acuerdo con un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10.
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