ES2249249T3 - Derivados de 1-arensulfonil-2-aril-pirrolidina y de piperidina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents
Derivados de 1-arensulfonil-2-aril-pirrolidina y de piperidina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula general en donde R1 significa hidrógeno o alquilo C1-C7, o hidro- xilo-alquilo C1-C7, R2 significa furilo, tienilo, piridilo o fenilo, el cual está opcionalmente substituido por 1 a 3 substituyentes, seleccionados de alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, halógeno, ciano, CF3 ó -N(R4)2; R3 significa naftilo o fenilo, el cual está opcio- nalmente substituido con 1 a 3 substituyentes, seleccionado de alquilo C1-C7, alcoxilo infe- rior, halógeno, acetilo, ciano, hidroxilo-alquilo C1-C7, -CH2-morfolin-4-ilo, alquilo C1-C7-oxi-alquilo C1-C7, alquilo C1-C7-N(R4)2 ó CF3; R4 significa, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C7, con la excepción de la (RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfo- nil)-pirrolidina, (RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pi- rrolidina, N-tosil-cis-3-metil-2-fenil pirrolidina, 3-[1- (toluen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]piridina y N-tosil-2- (3, 4-dimetoxi-fenil)-pirrolidina, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
1-arensulfonil-2-aril-pirrolidina
y de piperidina para el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central.
La presente invención se refiere a derivados de
la
1-arenosulfonil-2-arilo-pirrolidina
y de la piperidina, de fórmula general
en
donde
- R^{1}
- significa hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{2}
- significa furilo, tienilo, piridilo o fenilo, el cual está opcionalmente substituido por 1 a 3 substituyentes, seleccionado de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, ciano, CF_{3} ó -N(R^{4})_{2};
- R^{3}
- significa naftilo o fenilo, el cual está opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes, seleccionado de alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, acetilo, ciano, hidroxilo-alquilo inferior, -CH_{2}-morfolin-4-ilo, alquiloxilo inferior-alquilo inferior, alquilo inferior-N(R^{4})_{2} ó CF_{3};
- R^{4}
- significa, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior,
- \quad
- así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I son nuevos, con la
excepción de la
(RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
y
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina.
La preparación de estos compuestos está descrita en J. Org. Chem.,
51, (1986)4089-4090. Además, la preparación
de la
(RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
está descrita en Liebigs Ann. Chem.,
762,(1972)93-105.
Se ha descubierto sorprendentemente que los
compuestos de fórmula general I son antagonistas y/o agonistas del
receptor metabotrópico de glutamato. Los compuestos de fórmula I se
distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas.
En el sistema nervioso central (SNC), la
transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un
neurotransmisor el cual es emitido por una neurona, con un
neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el
neurotransmisor que se encuentra más corrientemente en el SNC, juega
un papel crítico en un gran número de procesos fisiológicos. Los
receptores de un estímulo dependiente del glutamato, se dividen en
dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales
iónicos controlados por un ligando. Los receptores metabotrópicos de
glutamato (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, además,
pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína
G.
En la actualidad se conocen ocho diferentes
miembros de estos mGluR, y de éstos algunos tienen incluso subtipos.
Sobre la base de los parámetros estructurales, las diferentes
influencias sobre la síntesis de los metabolitos secundarios y la
diferente afinidad a los compuesto químicos de bajo peso molecular,
estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos:
Los mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, los
mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, mGluR6, mGluR7 y
mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores metabotrópicos de
glutamato que pertenecen al primer grupo pueden emplearse para el
tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos, tales como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de
Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria, así como
dolor crónico y agudo.
Otras indicaciones tratables en esta conexión son
la función cerebral restringida causada por operaciones de bypass o
trasplantes, pobre suministro de sangre al cerebro, lesiones de la
médula espinal, lesiones de la cabeza, hipoxia causada por el
embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables
son la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrópica (ALS),
la demencia causada por el SIDA, lesiones del ojo, retinopatía,
parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos
así como condiciones que conducen a funciones glutamatodeficientes
tales como p. ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña,
incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los
opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.
Objetos de la presente invención son compuestos
de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables per se
y como substancias activas farmacéuticas, su obtención, medicamentos
basados sobre un compuesto de acuerdo con la invención y su
elaboración así como la utilización de los compuestos de acuerdo con
la invención en el control o prevención de enfermedades de la clase
antes mencionada, y respectivamente, para la elaboración de los
correspondientes medicamentos.
Los compuestos preferidos de fórmula I en el
ámbito de la presente invención son aquellos en los cuales,
- R^{1}
- significa hidrógeno o metilo;
- R^{2}
- significa fenilo, opcionalmente substituido con halógeno, alquilo inferior, CF_{3} ó -N(CH_{3})_{2};
con la excepción de la
(RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
y
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina,
N-tosil-2-(3,4-dimetoxifenil)-pirrolidina
y sus sales.
Los siguientes son ejemplos de dichos
compuestos:
(RS)-2-(3-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-fenil-pirrolidina,
(RS)-2-(4-cloro-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-bencenosulfonil)-2-(4-cloro-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-2-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina,
(RS)-1-(4-etil-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-m-tolil-pirrolidina,
(RS)-2-(3-cloro-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(3,4-diflúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-dimetilamino-3-cloro-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-triflúormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(N,N-dimetilamino-fenil)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-pirrolidina,
(R)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(S)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-etil-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-etil-fenil)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-pirrolidina,
(S)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(R)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-metoximetil-bencenosulfonil)-pirrolidina,
y
(2RS,3RS)-2-(4-flúor-fenil)-3-metil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina.
Compuestos de fórmula I en los cuales
R^{1} significa hidrógeno, y
R^{2} significa furilo, tienilo o piridilo;
son también preferidos.
Los siguientes son ejemplos de dichos
compuestos:
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-tien-2-il-pirrolidina,
(RS)-2-tien-2-il-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
y
(RS)-2-tien-3-il-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina.
La invención abarca todas las formas
estereoisómeras además de los racematos.
El término "alquilo inferior" empleado en la
presente invención significa radicales de hidrocarburo saturado de
cadena lineal o ramificada, con 1-7 átomos de
carbono, de preferencia con 1-4 átomos de carbono,
tales como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo y similares.
El término "alcoxilo inferior" significa un
residuo alquilo inferior en el sentido de la anterior definición
unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" abarca el flúor,
cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de fórmula general I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
y si se
desea,
convirtiendo un grupo funcional en un compuesto
de fórmula I en otro grupo funcional y, si se desea,
convirtiendo un compuesto de fórmula I en una sal
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la invención, un compuesto
substituido apropiadamente, de fórmula II, por ejemplo
(RS)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina,
se hace reaccionar con un compuesto adecuado de fórmula III, por
ejemplo cloruro de
toluen-4-sulfonilo. La reacción de
acuerdo con métodos ya conocidos tiene lugar a temperatura ambiente
en el intervalo de 16 horas en un disolvente inerte, por ejemplo en
diclorometano. Después de evaporar el disolvente, la mezcla se
disuelve en agua y se extrae con un disolvente adecuado, por ejemplo
acetato de etilo y se purifica empleando métodos ya conocidos.
En particular, los grupos ciano pueden ser
hidrogenados a grupos amino o los átomos de halógeno en grupos
alquilo inferior halogenados, pueden ser substituidos con aminas o
convertidos en éteres.
La hidrogenación se efectúa de preferencia con
níquel Raney a temperatura ambiente a presión normal y el grupo
amino puede ser alquilado mediante métodos ya conocidos.
La formación de éteres de derivados del cloruro
de bencilo puede efectuarse convenientemente como sigue: Un
compuesto de fórmula general I el cual contiene un grupo alquilo
inferior halogenado, por ejemplo
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-clorometil-bencenosulfonilo)-pirrolidina,
se hace reaccionar con metanolato de sodio en MeOH durante 80 horas
a 50ºC y se purifica empleando métodos ya conocidos.
La substitución de un átomo de halógeno en un
grupo alquilo inferior halogenado con una amina puede efectuarse
convenientemente como sigue: Un compuesto de fórmula general I el
cual contiene un grupo alquilo inferior halogenado, por ejemplo
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-clorometil-bencenosulfonil)-pirrolidina,
se hace reaccionar con morfolina en DMF durante 17 horas a 80ºC y
se purifica empleando métodos ya conocidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
obtenerse fácilmente de acuerdo con métodos de por sí ya conocidos,
tomando en consideración la naturaleza del compuesto que hay que
convertir en una sal. Los ácidos inorgánicos y orgánicos tales como
por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares, son adecuados para
la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos
básicos de fórmula I. Los compuestos que contienen metales alcalinos
o alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o
similares, aminas básicas o aminoácidos básicos, son adecuados para
la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de
carácter ácido.
El esquema 1 da una supervisión de la obtención
de los compuestos de fórmula I, a partir de compuestos ya conocidos.
Los substituyentes R^{1} presentes en los compuestos de fórmula I,
se introducen de acuerdo con método de por sí ya conocidos por la
persona experto en la especialidad. La obtención de compuestos
representativos de fórmula I, se describe en detalle en los ejemplos
1 a 91.
El esquema 2 y el esquema 3 proporcionan una
visión general de la conversión de grupos funcionales en compuestos
de fórmula I descritos en detalle en los ejemplos 85 a 87.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
R^{1} es hidrógeno o alquilo inferior y los
otros substituyentes tienen los significados indicados
anteriormente.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\newpage
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son, como ya se ha mencionado más
arriba, agonistas y/o antagonistas del receptor metabotrópico de
glutamato, y pueden emplearse para el tratamiento o prevención de
trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis,
esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y
déficits de memoria, así como dolor crónico y agudo. Otras
indicaciones tratables son la función cerebral restringida causada
por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo cerebral
insuficiente, lesiones de la médula espinal, lesiones de la cabeza,
hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras
indicaciones tratables son la enfermedad de Alzheimer, la corea de
Huntington, la ALS (esclerosis lateral amiotrópica), la demencia
causada por el SIDA, lesiones del ojo, retinopatía, parkinsonismo
idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como
condiciones que conducen a funciones glutamatodeficientes tales como
p. ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia
urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción a los opiáceos,
ansiedad, vómitos disquinesia y depresiones.
Los compuestos de la presente invención son
agonistas y/o antagonistas del receptor del mGlu del grupo I. Se ha
demostrado que los compuestos de los ejemplo
1-4,6,8,9,11-14,16,19,21,25,26,28,29,31,38,39,40,42,48,55,56,58,60,69,
72,76,77,78,81,82,83,84,85,88,89,90 y 91 poseen actividad
agonística, los otros ejemplos específicos tienen una actividad
antagonista al receptor del mGlu. Los compuestos tienen actividades,
como se mide en el ensayo descrito más adelante, de 50 \muM ó
inferior, típicamente 3 \muM o inferior, e idealmente 0,5 \muM ó
inferior.
En la tabla a continuación se detallan algunos
datos específicos de actividad:
| Ejemplo nº | agonista/antagonista | IC_{50}(\muM) |
| 3 | agonista | 8,22 |
| 4 | agonista | 0,23 |
| 88 | agonista | 0,62 |
| 7 | antagonista | 8,00 |
| 18 | antagonista | 1,37 |
| 36 | antagonista | 0,56 |
El ADNc que codifica el receptor mGlu 1a de rata
obtenido del profesor Nakanishi (Kyoto, Japón) se transfirió
transitoriamente en células EBNA empleando un procedimiento descrito
por Schlaeger y col., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc.
ESACT Meet., 15th (1998), 105-112 y
117-120. Se efectuaron mediciones de la
[Ca^{2+}]i sobre células EBNA transfectadas con MGlu 1a
después de la incubación de las células con Fluo-3
AM (concentración final 0,5 \muM) durante 1 hora a 37ºC seguido de
4 lavados con tampón de ensayo (DMEM suplementado con sal de Hank y
20 mM HEPES. Las mediciones de [Ca^{2+}]i se efectuaron
empleando un lector fluorométrico de imágenes de placa (FLIPR,
Molecular Devices Corporation ("Corporación de dispositivos
moleculares"), La Jolla, CA, USA). Cuando los compuestos se
evaluaron como antagonistas, fueron ensayados frente al glutamato 10
\muM como agonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) o
activación (agonistas) se trazaron con una ecuación logística de
cuatro parámetros que daba el EC_{50}, IC_{50} y el coeficiente
de Hill empleando el software Origin de trazado de curvas iterativas
no lineales (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden emplearse como
medicamentos, p. ej., en forma de preparaciones farmacéuticas. Las
preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, p.
ej., en forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas
de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones.
Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía
rectal, p. ej., en forma de supositorios, o parenteralmente, p. ej.,
en forma de soluciones para inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden procesarse con
soportes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la
elaboración de preparaciones farmacéuticas. Pueden emplearse la
lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido
esteárico o sus sales y similares, p. ej., como tales soportes para
comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsula de gelatina
dura. Soportes adecuados para cápsulas de gelatina blandas son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y
líquidos y similares; en cambio, en dependencia de la naturaleza de
la substancia activa, no se requiere normalmente ningún soporte, en
el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Soportes adecuados para
la elaboración de soluciones y jarabes son, p. ej., el agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares.
Coadyuvantes, como alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales
y similares, pueden emplearse para soluciones acuosas para inyección
de sales hidrosolubles de los compuestos de fórmula I, pero como
regla general, no es necesario. Soportes adecuados para supositorios
son, por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
secuestrantes o antioxidantes. Pueden contener también otras
substancias terapéuticamente valiosas.
Como se ha mencionado anteriormente, los
medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I ó una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente
terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente
invención, al igual que un procedimiento para la elaboración de
dichos medicamentos, el cual comprende la conversión de uno o más
compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, y si se desea, uno o más substancias terapéuticamente
valiosas, en una forma de dosificación galénica juntamente con uno o
más soportes terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y se ajustará por supuesto a los requerimientos individuales
de cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para
la administración oral o parenteral está entre 0,01 y 20 mg/kg/día,
siendo preferida una dosificación de 0,1 a 10 mg/kg/día para todas
las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un humano
adulto con un peso de 70 kg es entre 0,7 y 1400 mg por día, de
preferencia entre 7 y 700 mg por día.
Finalmente, como se ha mencionado anteriormente,
el empleo de compuestos de fórmula I y de las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la elaboración de
medicamentos, especialmente para el control o prevención de
trastornos neurológicos agudos y/o crónicos de la clase citada
anteriormente, es también un objeto de la invención.
Una mezcla agitada de
3-flúor-acetofenona (10,5 g, 75,7
mmoles), paraformaldehido (3,79 g, 126 mmoles), hidrocloruro de
dimetilamina (6,17 g, 75,7 mmoles), HCl conc. (0,2 ml) y etanol (17
ml), se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La solución clara se
enfrió a 0ºC y se añadió éter dietílico (100 ml). El sólido blanco
formado se recogió, se lavó con éter dietílico y se recristalizó con
EtOH/éter dietílico obteniéndose el producto (10,2 g 58%) en forma
de un sólido de color blanco, p.f. 152ºC y SM: m/e = 195
(M^{+}).
Una mezcla agitada de hidrocloruro de
3-dimetilamino-1-(3-flúor-fenil)-1-propan-1-ona
(5,20 g, 22,4 mmoles) y cianuro de potasio (2,19 g, 33,6 mmoles), se
calentó a reflujo durante 17 horas, se evaporó, se disolvió en agua
(150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x120 ml). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con agua (120 ml), sal muera (120 ml),
ácido sulfúrico 3N (100 ml) y sal muera (100 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron obteniéndose un aceite de color naranja
(2,15 g) que posteriormente se purificó mediante cromatográfica de
columna sobre silica gel (acetato de etilo/hexano 1:3) obteniéndose
el producto (1,68 g, 42%) en forma de un sólido de color amarillo
pálido, p.f. 46ºC y EM: m/e = 177 (M^{+}).
4-(3-flúor-fenil)-4-oxo-butironitrilo
(1,60 g, 9,03 mmoles) disueltos en MeOH (45 ml) y 3,5N
MeOH-NH_{3} (45 ml), se hidrogenó con
Ni-Ra a TA durante 16 horas. El catalizador se
separó por filtración, se evaporó el filtrado y el producto crudo se
purificó mediante cromatografía de columna sobre silica gel (acetato
de etilo/tolueno 1:2) obteniéndose el producto (1,16 g, 79%) en
forma de un aceite incoloro, EM: m/e = 163 (M^{+}).
A una solución en agitación de
5-(3-flúor-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol
(1,10 g, 6,74 mmoles) en metanol (40 ml), se añadió a 0ºC
borohidruro de sodio (0,51 g, 13,4 mmoles) y la mezcla de reacción
se agitó a TA durante 1 hora. A continuación se añadió más
borohidruro de sodio (0,25 g, 6,61 mmoles) y se continuó agitando
durante 1 hora. La mezcla se evaporó, se disolvió en solución
saturada de NaHCO_{3} (70 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x
70 ml). Las capas orgánicas reunidas, se lavaron con sal muera (70
ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto crudo se
purificó mediante cromatografía de columna con silica gel
(diclorometano/MeOH/NH_{4}OH 15:1:0,1) obteniéndose el producto
(0,77 g, 69%) en forma de un aceite incoloro, EM: m/e = 165
(M^{+}).
A una solución en agitación de
(RS)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina
(0,24 g, 1,45 mmoles) y trietilamina (0,40 ml, 2,87 mmoles) en
diclorometano (40 ml) se añadió a 0ºC, cloruro de
toluen-4-sulfonilo (0,42 g, 2,20
mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 16 horas, se evaporó, se
disolvió en agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x40
ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (40 ml), sal
muera (40 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto
crudo se purificó por cristalización con acetato de etilo/hexano
obteniéndose el producto (0,38 g, 83%) en forma de un sólido de
color blanco, p. f. 116ºC y EM: m/e = 319 (M^{+}).
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 126ºC y EM m/e = 339 (M^{+}) se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-benceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color pardo
claro, p.f. 158ºC y EM: m/e = 302 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-4-(2-pirrolidinil)-piridina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 109ºC y EM: m/e = 301 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-fenil-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color rosa
claro, p.f. 116ºC y EM: m/e = 287 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-fenil-pirrolidina
y el cloruro de bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color rosa
pálido, p.f. 119ºC y EM: m/e = 321 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-fenil-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 100ºC y EM: m/e = 305 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 121ºC y EM: m/e = 335 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-(4-cloro-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 159ºC y EM: m/e = 355 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-(4-cloro-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-benceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 134ºC y EM: m/e = 335 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-metoxi-benceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 118ºC y EM: m/e = 339 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-benceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 128ºC y EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 122ºC y EM: m/e = 321 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-(4-cloro-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 177ºC y EM: m/e = 322 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-4-(pirrolidin-2-il)-piridina
y el cloruro de
4-cloro-benceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 96ºC y EM: m/e = 305 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color pardo
claro, p.f. 121ºC y EM: m/e = 324,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color pardo
claro, p.f. 102ºC y EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-3-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido incoloro, EM:
m/e = 319 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del
ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-2-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 124ºC y EM: m/e = 315 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-p-tolil-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 129ºC y EM: m/e = 335 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-p-tolil-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 78ºC y EM: m/e = 333 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-etil-benceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 77ºC y EM: m/e = 347 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-isopropil-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 112ºC y EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-p-tolil-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 133ºC y EM: m/e = 352 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-metoxi-fenil-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-benceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 122ºC y EM: m/e = 332 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-metoxi-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 131ºC y EM: m/e = 383 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-bromo-benceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color pardo
pálido, p.f. 148ºC y EM: m/e = 348 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-acetil-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 79ºC y EM: m/e = 315 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-m-tolil-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 78ºC y EM: m/e = 335 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-m-tolil-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 80ºC y EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-m-tolil-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 107ºC y EM: m/e = 335 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(3-cloro-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color pardo
claro, p.f. 99ºC y EM: m/e = 355 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(3-cloro-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 147ºC y EM: m/e = 330 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-ciano-benceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 95ºC y EM: m/e = 351 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(3-metoxi-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-benceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 97ºC y EM: m/e = 312,1 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-tien-2-il-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 84ºC y EM: m/e = 328,1 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-tien-2-il-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 108ºC y EM: m/e = 308,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-tien-2-il-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 127ºC y EM: m/e = 338,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 121ºC y EM: m/e = 358,1 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(3,4-difluor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 99ºC y EM: m/e = 383,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-dimetilamino-3-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 66ºC y EM: m/e = 363,1 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-dimetilamino-3-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 96ºC y EM: m/e = 354,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 119ºC y EM: m/e = 374,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 116ºC y EM: m/e = 358,1 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 103ºC y EM: m/e = 398 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-dimetilamino-3-cloro-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 119ºC y EM: m/e = 382 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-dimetilamino-3-cloro-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 136ºC y EM: m/e = 369 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 99ºC y EM: m/e = 369 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 107ºC y EM: m/e = 3 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 114ºC y EM: m/e = 373 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 149ºC y EM: m/e = 336,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(2-cloro-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 143ºC y EM: m/e = 320,3 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(2-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 134ºC y EM: m/e = 340,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(2-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
\newpage
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 108ºC y EM: m/e = 324,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(2-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 114ºC y EM: m/e = 308,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-tien-3-il-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 120ºC y EM: m/e = 328,1 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-tien-3-il-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 135ºC y EM: m/e = 312,1 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-tien-3-il-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 103ºC y EM: m/e = 349 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-cloro-3-metil-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un aceite incoloro, EM:
m/e = 347 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del
ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-propil-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 85ºC y EM: m/e = 373 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-triflúormetil-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 111ºC y EM: m/e = 347 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
2,4,6-trimetil-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 134ºC y EM: m/e = 353 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
3-cloro-4-metil-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 91ºC y EM: m/e = 323 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
2-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 101ºC y EM: m/e = 323 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
3-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color verde
claro, p.f. 101ºC y EM: m/e = 330 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
2-ciano-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 166ºC y EM: m/e = 355 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
naftalen-2-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 130ºC y EM: m/e = 329 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(2,4-dimetil-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 134ºC y EM: m/e = 333 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(2,4-dimetil-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 58ºC y EM: m/e = 291 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-furan-2-il-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 69ºC y EM: m/e = 295 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-furan-2-il-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-benceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un aceite de color
amarillo, EM: m/e = 311 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el
método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-furan-2-il-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 132ºC y EM: m/e = 345,3 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 109ºC y EM: m/e = 349,4 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 117ºC y EM: m/e = 365,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 95ºC y EM: m/e = 355 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 119ºC y EM: m/e = 339 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(R)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 120ºC y EM: m/e = 339 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(S)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 92ºC y EM: m/e = 330,3 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-etil-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 94ºC y EM: m/e = 350,3 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(S)-2-(4-etil-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 93ºC y EM: m/e = 334,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(S)-2-(4-etil-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-flúor-benceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 136ºC, [a]_{D}^{20} = + 174º (c=0,1 en
CHCl_{3}) y EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el
método general del ejemplo 1e, a partir de la
(R)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 136ºC, [a]_{D}^{20} = - 172º (c=0,1 en
CHCl_{3}) y EM: m/e = 319 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el
método general del ejemplo 1e, a partir de la
(S)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 112ºC, y EM: m/e = 302 (M^{+}), se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
3-(pirro-lidin-2-il)-piridina
y el cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blanco, p.f. 107ºC, y EM: m/e = 336,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e, a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-hidroxime-til-bencenosulfonilo.
La reacción de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-clorometil-bencenosulfonil)-pirrolidina
(0,50 g, 1,41 mmoles), preparada de acuerdo con el método general
del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-bromometil-bencenosulfonilo, con
metanolato de sodio en MeOH durante 80 horas a 50ºC proporcionó
después de cristalizar con EE/hexano, 0,28 g (52%) del compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco, p.f. 115ºC y EM: m/e =
349 (M^{+}).
La reacción de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-clorome-til-bencenosulfonil)-pirrolidina
(0,50 g, 1,41 mmoles), preparada de acuerdo con el método general
del ejemplo 1e a partir de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina
y el cloruro de
4-bromometil-bencenosulfonilo, con
morfolina (K_{2}CO_{3}, DMF, 80ºC, 17 horas), y subsiguiente
formación del fumarato (MeOH, éter dietílico), proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido de color blancuzco, p.f.
136ºC y EM: m/e = 405,4 (M+H^{+}).
La hidrogenación de la
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-ciano-bencenosulfonil)-pirrolidina
(níquel Ra, MeOH-NH_{3}) y subsiguiente formación
del fumarato (MeOH, éter dietílico), proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco, p.f. 207ºC, y MS: m/e
= 335,2 (M+H^{+}).
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 94ºC y MS: m/e = 333 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de una mezcla
de (2RS,3RS)- y
(2RS,3SR)-2-(4-flúor-fenil-3-metil-pirrolidina
y cloruro de
toluen-4-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 87ºC y MS: m/e = 354,2 (M+H^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de una mezcla
de (2RS,3RS)- y
(2RS,3SR)-2-(4-flúor-fenil-3-metil-pirrolidina
y cloruro de
4-clorobenceno-sulfonilo.
El compuesto del título, un sólido de color
blancuzco, p.f. 112ºC y MS: m/e = 333,2 (M^{+}), se preparó de
acuerdo con el método general del ejemplo 1e a partir de la (2RS,
3RS)-2-(4-flúor-fenil-3-metil-pirrolidina
y cloruro de toluen-4-sulfonilo.
De una forma convencional, se elaboran
comprimidos de la siguiente composición:
| mg/comprimido | ||
| Ingrediente activo | 100 | |
| Lactosa en polvo | 95 | |
| Almidón de maíz blanco | 35 | |
| Polivinilpirrolidona | 8 | |
| Carboximetilalmidón de Na | 10 | |
| Estearato de magnesio | 2 | |
| Peso del comprimido | \overline{250} |
De una forma convencional, se elaboran
comprimidos de la siguiente composición:
| mg/comprimido | ||
| Ingrediente activo | 200 | |
| Lactosa en polvo | 100 | |
| Almidón de maíz blanco | 64 | |
| Polivinilpirrolidona | 12 | |
| Carboximetilalmidón de Na | 20 | |
| Estearato de magnesio | 4 | |
| Peso del comprimido | \overline{400} |
Se elaboran cápsulas de la siguiente
composición:
| mg/cápsula | ||
| Ingrediente activo | 50 | |
| Lactosa cristalina | 60 | |
| Celulosa microcristalina | 34 | |
| Talco | 5 | |
| Estearato de magnesio | 1 | |
| Peso del llenado de la cápsula | \overline{150} |
El ingrediente activo, con un tamaño de partícula
adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se
mezclan homogéneamente entre sí, se tamizan y a continuación, se
añaden y mezclan el talco y el estearato de magnesio. La mezcla
final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado.
Claims (11)
1. Compuestos de fórmula general
en
donde
- R^{1}
- significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7},o hidroxilo-alquilo C_{1}-C_{7},
- R^{2}
- significa furilo, tienilo, piridilo o fenilo, el cual está opcionalmente substituido por 1 a 3 substituyentes, seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano, CF_{3} ó -N(R^{4})_{2};
- R^{3}
- significa naftilo o fenilo, el cual está opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes, seleccionado de alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo inferior, halógeno, acetilo, ciano, hidroxilo-alquilo C_{1}-C_{7}, -CH_{2}-morfolin-4-ilo, alquilo C_{1}-C_{7}-oxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7}-N(R^{4})_{2} ó CF_{3};
- R^{4}
- significa, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7},
con la excepción de la
(RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfo-nil)-pirrolidina,
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina,
N-tosil-cis-3-metil-2-fenil
pirrolidina,
3-[1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]piridina
y
N-tosil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidina,
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en los cuales,
- R^{1}
- significa hidrógeno o metilo;
- R^{2}
- significa fenilo, opcionalmente substituido con halógeno, alquilo inferior, CF_{3} ó -N(CH_{3})_{2};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones
1 y 2, los cuales son:
(RS)-2-(3-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(3-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-fenil-pirrolidina,
(RS)-2-(4-cloro-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-bencenosulfonil)-2-(4-cloro-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-2-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina,
(RS)-1-(4-etil-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-m-tolil-pirrolidina,
(RS)-2-(3-cloro-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(3,4-diflúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-2-(4-dimetilamino-3-cloro-fenil)-pirrolidina,
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-(4-triflúormetil-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-triflúormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(N,N-dimetilamino-fenil)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-pirrolidina,
(R)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(S)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-flúor-fenil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-etil-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-etil-fenil)-1-(4-flúor-bencenosulfonil)-pirrolidina,
(S)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(R)-2-(4-flúor-fenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-2-(4-flúor-fenil)-1-(4-metoximetil-bencenosulfonil)-pirrolidina,
y
(2RS,3RS)-2-(4-flúor-fenil)-3-metil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en los cuales
R^{1} significa hidrógeno; y
R^{2} significa furilo, tienilo o piridilo.
5. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones
1 y 4, los cuales son:
(RS)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2-tien-2-il-pirrolidina,
(RS)-2-tien-2-il-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
y
(RS)-2-tien-3-il-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina.
6. Un medicamento que contiene un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-5 ó
(RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina,
N-tosil-cis-3-metil-2-fenil
pirrolidina,
3-[1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]piridina
o
N-tosil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidina
así como también las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos
y excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 6 para el control o prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos tales como la función cerebral
restringida causada por una operación de bypass o trasplantes,
deficiente suministro sanguíneo al cerebro, lesiones de la médula
espinal, lesiones de la cabeza, hipoxia causada por el embarazo,
paro cardíaco, hipoglucemia, enfermedad de Alzheimer, corea de
Huntington, ALS, demencia causada por el SIDA, lesiones oculares,
retinopatía, trastornos cognitivos, déficits de memoria así como
también dolor agudo y crónico, esquizofrenia, parkinsonismo
idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como también
condiciones que conducen a funciones glutamatodeficientes, tales
como p. ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña,
incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción a
opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión.
8. El empleo de compuestos de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 ó
(RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina,
N-tosil-cis-3-metil-2-fenil
pirrolidina, 3-[1-(to-
luen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]piridina o N-tosil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidina así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en el control o prevención de enfermedades, y respectivamente, para la elaboración de los correspondientes medicamentos.
luen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]piridina o N-tosil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidina así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en el control o prevención de enfermedades, y respectivamente, para la elaboración de los correspondientes medicamentos.
9. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones
1-5 ó
(RS)-2-fenil-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina,
(RS)-1-(toluen-4-sulfonil)-2-p-tolil-pirrolidina,
N-tosil-cis-3-metil-2-fenil
pirrolidina,
3-[1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]piridina
o
N-tosil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidina
así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, para el control o prevención de trastornos neurológicos
agudos y/o crónicos.
10. Un procedimiento para la obtención de
compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-5 así como también las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, el cual procedimiento consiste en
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
y si se
desea,
convirtiendo un grupo funcional en un compuesto
de fórmula I en otro grupo funcional y, si se desea,
convirtiendo un compuesto de fórmula I en una sal
farmacéuticamente aceptable.
11. Compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1-5, cuando están obtenidos de
acuerdo con un procedimiento de acuerdo con la reivindicación
10.
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