JP2002516904A - Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド - Google Patents

Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド

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グレゴリー エス． ハミルトン、
マーク エイチ． ノーマン、
ヨン−キアン ウー、
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、複素環式カルボン酸およびカルボン酸等配電子体の新規Ｎ−結合スルホンアミド、それらの製造、および物理的に損傷を受けた神経および神経変性疾患を含めた神経学上の障害を治療するため、そして脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進するための使用法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願データ） 本出願は、１９９８年６月３日に提出された「Ｎ−複素環式カルボン酸および
カルボン酸等配電子体のＮ−結合スルホンアミド」の表題で、Ｈａｍｉｌｔｏｎ
らに対する米国特許出願第６０／０８７，８４２号の一部継続である。
【０００２】 （発明の背景） １．発明の分野 本発明は、小型分子の化合物および組成物、それらの製造および、物理的に損
傷された神経および神経変性疾患を含めた神経学上の障害を治療するための、お
よび脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進するための使用法に関する。
【０００３】 ２．先行技術の説明 ＦＫ５０６およびラパマイシンのようなピコモル濃度の免疫抑制剤が、ＰＣ１
２細胞および感覚神経細胞、特に、脊髄神経節細胞（ＤＲＧ）で軸索増殖を刺激
することが分かった。Ｌｙｏｎｓら、Ｐｒｏｃ．ｏｆ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．、９１巻、３１９１−３１９５頁、１９９４年。全動物実験で、ＦＫ５０
６は、顔面神経傷害に続く神経再生を刺激し、そして坐骨神経の病巣を有する動
物における機能回復を生じることが示された。
【０００４】 中枢神経系で特定の神経集団をもたらす数種の神経親和性因子が同定された。
例えば、アルツハイマー病が、神経の成長因子（ＮＧＦ）の減少または損失から
生じることが仮定されてきた。したがって、外因性神経成長因子、または脳由来
の神経因子（ＢＤＮＦ）、膠由来神経因子、絨毛神経親和性因子およびニューロ
トロピン−３のような他の神経親和性タンパク質でアルツハイマー病患者を治療
して、変性神経集団の生き残りを増加させることが提案された。
【０００５】 種々の神経学上の疾患状態でのこれらのタンパク質の臨床用途は、神経系標的
に対する大型タンパク質の送出および生物学的利用能における困難さによって阻
まれている。対照的に、神経親和性活性を有する免疫抑制剤は、比較的小さく、
そして優れた生物学的利用能および特異性を示す。しかし、慢性的に投与された
場合、免疫抑制剤は、糸球体濾過液の欠陥および不可逆間質性肺線維症状（Ｋｏ
ｐｐら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１巻：１６２頁、１９９１年）の
ような神経毒性；不随意振せんのような神経学上の不足、または非局在頭痛（Ｄ
ｅ Ｇｒｏｅｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１７巻：８６１頁、１９８７
年）のような非特異的大脳アンギナ；およびそこから生じる合併症を伴う血管高
血圧（Ｋａｈａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１巻：１７２５頁、１９
８９年）を含めた多くの潜在的に重篤な副作用を示す。
【０００６】 したがって、神経親和性効果に、そして神経変性障害を治療するのに有用であ
る小型分子の化合物の必要性がある。
【０００７】 毛髪損失は、多様な状況で起こる。これらの状況としては、男性型脱毛、老人
性脱毛、円形脱毛症、塩基性皮膚病巣または腫瘍に付随した疾患、および栄養障
害および内部分泌障害のような全身性障害が挙げられる。毛髪損失を起す機構は
非常に複雑であるが、しかしある種の例では、加齢、遺伝的気質、男性ホルモン
の活性化、毛包への血液供給の損失、および頭皮異常に起因しうる。
【０００８】 免疫抑制剤ＦＫ５０６、ラパマイシンおよびシクロスポリンは、強力なＴ細胞
特異的免疫抑制剤としてよく知られており、そして臓器移植後の移殖片の拒絶に
対して有効である。ＦＫ５０６の経口以外の局所用途（Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｊ
．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０２巻、１６０−１６４頁、１９９４年
；Ｊｉａｎｇら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０４巻、５２３−５
２５頁、１９９５年）およびシクロスポリン（Ｉｗａｂｕｃｈｉら、Ｊ．Ｄｅｒ
ｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．９巻、６４−６９頁、１９９５年）は、用量依存手法で毛
髪の成長を刺激することが報告されている。毛髪損失の１つの形態である円形脱
毛症は、自己免疫活性に関連することが知られている。したがって、局所に投与
された免疫調節化合物は、そのタイプの毛髪損失を治療する効力を示すことが予
想される。ＦＫ５０６の毛髪成長刺激効果は、毛髪成長刺激に関してＦＫ５０６
およびそれに関連した構造を網羅して提出する国際特許の主題であった（Ｈｏｎ
ｂｏら、欧州特許０ ４２３ ７１４ Ａ２）。Ｈｏｎｂｏらは、毛髪再活力剤
として、それらの免疫抑制効果について知られた比較的大きな三環式化合物の使
用法を開示する。
【０００９】 ＦＫ５０６および関連の剤の毛髪成長および再活力効果は、多くの米国特許（
Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，２５８，３８９号；Ｌｕｌｙら、米国特許第５
，４５７，１１１号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，５３２，２４８号；Ｇｏ
ｕｌｅｔら、米国特許第５，１８９，０４２号；Ｏｋら、米国特許第５，２０８
，２４１号；Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔら、米国特許第５，２８４，８４０号；Ｏｒｇ
ａｎら、米国特許第５，２８４，８７７号）に開示される。これらの特許では、
ＦＫ５０６関連化合物が主張される。それらには、毛髪再活力化の方法が主張さ
れないが、それらには、毛髪成長に影響するためのＦＫ５０６の既知使用法が開
示されている。ＦＫ５０６（およびＨｏｎｂｏらの特許で主張された多様なもの
）に類似して、これらの特許で主張される化合物は、比較的大きい。さらに、引
用特許は、そのＦＫ５０６の効力がよく知られている、自己免疫関連疾患に使用
するための免疫調節化合物に関する。
【００１０】 他の米国特許では、毛髪再活力化のためのシクロスポリンおよび関連化合物の
使用法が開示されている（Ｈａｕｅｒら、米国特許第５，３４２，６２５号；Ｅ
ｂｅｒｌｅ、米国特許第５，２８４，８２６号；Ｈｅｗｉｔｔら、米国特許第４
，９９６，１９３号）。これらの特許も、自己免疫疾患を治療するのに有用な化
合物に関し、そして毛髪成長についてのシクロスポリンおよび関連の免疫抑制化
合物の既知使用法を引用する。
【００１１】 しかし、定義による免疫抑制化合物は、免疫系を抑制し、そして他の毒性の副
作用も示す。したがって、毛髪再活力化化合物として有用である小型分子化合物
の必要性がある。
【００１２】 （発明の要旨） 本発明は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体部分を含有するＮ−複素環
式スルホンアミド化合物が、神経変性障害を治療するのに、および脱毛を治療し
、そして毛髪成長を促進するのに有用でありうるという驚くべき知見に関する。
したがって、Ｎ−複素環式環の２炭素に付着した酸部分またはその等配電子体を
含有する新規クラスのスルホンアミド誘導体が提供される。これらの化合物は、
神経再生および副産物を刺激し、そしてそれ自身は、神経学上の障害および神経
変性疾患を治療するのに有用である。これらの化合物も、毛髪成長を促進し、そ
してそれ自身は、毛髪損失障害を治療するのに有用である。本発明の化合物の好
ましい特性は、なんら著しい免疫抑制活性を発揮しないこと、および／または非
免疫抑制性であることである。
【００１３】 本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）：
【化１７】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または
分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から構成さ
れる群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ア
ルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルである； Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
炭素環、複素環またはカルボン酸等配電子体は、任意により、Ｒ３から選択され
た１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
シ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキ
ルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフ
ィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分
岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水
素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル）である） ただし、Ｄが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＯＨであるとき、 それゆえＲ１は、置換ナフチルでありえない； さらに、Ｄが結合であり、かつｎが１であり、かつＲ２が、ＣＯＯＨまたはＣ
ＯＮＨＲ３であるとき、 それゆえＲ１は、水酸、メチル、エチル、置換または未置換チオエチル、ベンゾ
チアゾール、置換ベンゾピラン、置換ベンゾピロール、置換ベンゾキサゾール、
２個のＮおよび１個のＳ異種原子を含む置換５−員複素環、または置換または未
置換フェニル、フェニルエチル、ナフチル、ピリジル、チエニル、キノリン、三
環式環、アミノエチルまたはベンジルでない； さらに、Ｄが結合であり、かつｎが２であり、かつＲ２が、ＣＯＯＨまたはフ
ェニルブチルエステルであるとき、 それゆえＲ１は、置換フェニル、または２個の酸素異種原子を含有する置換二環
式環でない； さらに、Ｄが結合であり、かつｎが１−２であり、かつＲ２が、置換または未
置換炭素環または複素環式環構造であるとき、 それゆえＲ１は、置換または未置換炭素環または複素環、またはヒドロキシでな
い； さらに、Ｄが結合であり、かつｎが１−２であり、かつＲ２が、ヒドロキシ、
アルコキシ、−ＳＯ２（フェニル）、Ｎ（Ｒ３）２、置換チオまたはアルキルチ
オ、−ＮＣＯ、−ＰＯ３（Ｍｅ）２、または−ＮＣＯＯＣ（エチル）フェニルで
あるとき、 それゆえＲ１は、ナフタレン、エチレン、置換三環式環、または置換または未置
換フェニルでない； さらに、ＤがＣ１−Ｃ３アルキルまたはヘキセニルであり、かつＲ２が、水酸
であるとき、 それゆえＲ１は、置換または未置換フェニル、またはベンゾイミダゾールでない
； さらに、Ｄがメチルであり、かつｎが１であり、かつＲ２が、シアノまたはＣ
ＯＯＨであるとき、 それゆえＲ１は、置換フェニルでない； さらに、Ｄがメチルであり、かつｎが１であり、かつＲ２が、メトキシまたは
Ｎ（Ｒ３）２であるとき、 それゆえＲ１は、メチル、エチル、フェニルエチル、クロロ置換アルキル、置換
オキシラン、置換アジリジン（ここで、炭素原子の内の１個が、酸素、置換また
は未置換プロペニルで置換されている）、置換フェニル、ベンジル、またはトリ
フルオロ置換Ｃ２−Ｃ３アルキルまたはアルケニルでない； さらに、Ｄがエチルであり、かつｎが２であり、かつＲ２が、水酸またはＮ（
Ｒ３）２であるとき、 それゆえＲ１は、ナフチルでない； さらに、Ｄがプロピルであり、かつｎが１であり、かつＲ２が、メトキシであ
るとき、 それゆえＲ１は、エチレン、シアノ置換エチル、またはトリエトキシ置換プロピ
ルでない； さらに、Ｄが結合でなく、かつＤおよびＲ２の少なくとも１つが、少なくとも
１つのＳまたはＯを含むとき、 それゆえＲ１は、メチルまたは置換フェニルでない） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、または溶媒和物 である。
【００１４】 本発明の好ましい実施形態は、Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態で任意
の組合せのＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮを含む炭素環または複素環であり、該環構造
の原子の内のいずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置でＲ３に置換
されている場合である。
【００１５】 本発明の特に好ましい実施形態は、Ｒ２が、以下の群：
【化１８】 （ここで、前記環構造の原子が、任意により、１つまたはそれ以上の位置でＲ３ に置換されていてよい） から選択される場合である。
【００１６】 本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ ２ ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−
ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（
Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮ
Ｒ３ＣＮから構成される群から選択される場合である。
【００１７】 本発明の好ましい実施形態は、式：（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スル
ホニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン；（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）
スルホニル−２−ピロリジンテトラゾール；（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）
スルホニル−２−ピロリジンカルボニトリルで表される化合物、および化合物１
−１３６である。
【００１８】 本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物の治療上有効な
量；式（Ｉ）と異なる神経親和性因子；および医薬上適切な担体を含む組成物で
ある。
【００１９】 本発明の別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸
等配電子体のＮ−結合スルホンアミドの有効量を哺乳類に投与することを特徴と
する、哺乳類での神経再生および成長を促進する方法である。
【００２０】 本発明の別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸
等配電子体のＮ−結合スルホンアミドの治療上有効な量を動物に投与して、損傷
を受けた末梢神経の成長を刺激するか、または神経再生を促進することを特徴と
する動物での神経学上の障害を治療する方法である。
【００２１】 本発明のさらに別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカル
ボン酸等配電子体のＮ−結合スルホンアミドの有効量を動物に投与することを特
徴とする動物での神経変性を防止する方法である。
【００２２】 本発明のさらに別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカル
ボン酸等配電子体のＮ−結合スルホンアミドの有効量を動物に投与することを特
徴とする動物での脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する方法である。
【００２３】 （発明の詳細な説明） （定義） 「アルキル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の飽和炭
化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル炭化水素鎖
は、１から６個の炭素原子を含み、そして、それに制限されないが、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、および同等物のような置換基が挙げられる。「アルキ
ル」が、上記アルキルの炭素原子の内のいずれかが、任意により、Ｏ、ＮＨ、Ｓ
またはＳＯ２に置換されている炭化水素鎖に該当しうることも本発明の範囲内と
して考えられる。例えば、ｎ−ペンチルの炭素２は、Ｏに換えて、プロピルオキ
シメチルを形成することができる。
【００２４】 「アルケニル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の不飽
和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル炭化
水素鎖は、少なくとも１つの二重結合を有する２から６個の炭素原子を含み、そ
して、それに制限されないが、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニ
ル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、お
よび同等物のような置換基が挙げられる。「アルケニル」は、上記アルケニルの
炭素原子の内のいずれかが、任意により、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ２に置換され
ている不飽和炭化水素鎖に該当しうることも本発明の範囲内として考えられる。
例えば、４−ペンテンの炭素２は、Ｏに換えて、（２−プロペン）オキシメチル
を形成することができる。
【００２５】 「アルコキシ」は、Ｒが、ここに定義されるとおりアルキルである基−ＯＲを
意味する。好ましくは、Ｒは、１から６個の炭素原子を含む分岐または未分岐の
飽和炭化水素鎖である。
【００２６】 語句「炭素環」は、環骨格が、唯一炭素原子から構成される有機環部分に該当
するのに対して、語句「複素環」は、環状骨格が、窒素、酸素または硫黄から選
択される１つまたはそれ以上の異種原子を含み、炭素原子を含んでいても、いな
くてもよい有機環状部分に該当する。
【００２７】 したがって、語句「炭素環」は、例示の数の炭素原子を含む炭素環部分に該当
する。したがって、語句「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、３個から８個の炭素
原子が、３、４、５、６、７、または８員環を形成する有機環状置換基に該当し
、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、またはシクロオクチル環が挙げられる。ここに使用される場合、
「炭素環」は、融合して、例えば、二環、三環、または他の類似の架橋置換基（
例えば、アダマンチル）を形成する２個またはそれ以上の環状環系にも該当しう
る。
【００２８】 「アリール」は、単環、例えばフェニル環；多環、例えばビフェニル；または
少なくとも１つの環が芳香族である多縮合環、例えばナフチル、１，２，３，４
−テトラヒドロナフチル、アントリル、またはフェナントリルを有する芳香族炭
素環基に該当し、それは、未置換または、上に定義されるとおり１つまたはそれ
以上の他の置換基で置換されうる。式（Ｉ）の化合物中のアリール部分のフェニ
ル環部分に付着された置換基は、オルト−、メタ−、またはパラ−配向で配置さ
れうる。
【００２９】 本発明の範囲に含まれる典型的なアリール部分の例としては、それに限定され
ないが、以下の：
【化１９】 が挙げられうる。
【００３０】 「アラルキル」は、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環で置換さ
れるか、または選択的に、アルキルまたはアルケニルで置換される１つまたはそ
れ以上のアリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環（類）で置換されるア
ルキルまたはアルキレン（アルケニル）鎖に該当する。すなわち、「Ａｒで置換
されているアルキル／アルキレン」または「アルキル／アルキレンで置換されて
いるＡｒ」である。
【００３１】 「複素環」は、単環、多環、または縮合多環を有し、そして環の少なくとも１
個内に窒素、酸素、または硫黄のような少なくとも１個の異種原子を有する、飽
和、不飽和、または芳香族の炭素環基に該当する。「ヘテロアリール」は、少な
くとも１個の環が芳香族である複素環に該当する。複素環またはヘテロアリール
基の内のいずれかは、未置換、または上に定義されるとおり１つまたはそれ以上
の基で任意により置換されうる。さらに、二または三環ヘテロアリール部分は、
完全に、または部分的にいずれかで飽和されている少なくとも１つの環を包含し
うる。
【００３２】 当業者が正当に評価する場合、そのような複素環部分は、数種の異性体形態で
存在でき、その全ては、本発明に包含される。例えば、１，３，５−トリアジン
部分は、１，２，４−トリアジン基に対して異性である。このような位置異性体
は、本発明の範囲内と見なされるべきである。同様に、複素環またはヘテロアリ
ール基は、本発明の化合物の他の部分に結合できる。これらの他の部分への付着
の点は、本発明の範囲に限定するものと見なされるべきでない。したがって、実
施例の方法によって、ピリジル部分は、ピリジル基の２−、３−または４−位置
を介して他の基に結合されうる。全てのこのような立体配置は、本発明の範囲内
であると見なされるべきである。
【００３３】 本発明の範囲に含まれる複素環またはヘテロアリール部分の例としては、それ
に限定されないが、以下の：
【化２０】 が挙げられる。
【００３４】 「ハロ」は、少なくとも１つのフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード部分
を意味する。
【００３５】 語句「医薬上許容しうる塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の製薬学上
の活性を保有し、そして生物学的に、またはさもなければ歓迎されないかのいず
れでもない問題の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エス
テルまたは溶媒和物を、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息
香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、カンファスルホ
ン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジクルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスル
ホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸
、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフチレート
、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、硫酸、チオシアン酸、ト
シレート、およびウンデカノエートのような無機または有機酸で形成できる。塩
基性塩、エステル、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、リチウム、ナト
リウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウ
ム塩のようなアルカリ希土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルコサミンのような有機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなど
のようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、１）
メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物およびヨウ化物のような
低級アルキルハロゲン化物；２）ジメチル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジア
ミルのような硫酸ジアルキル；３）塩化物、臭化物およびヨウ化物のような１つ
またはそれ以上のハロゲン化物で置換されたデシル、ラウリル、ミリスチルおよ
びステアリルのような長鎖アルキル；および４）ベンジルおよび臭化フェネチル
などのようなアリールまたはアリールアルキルハロゲン化物のような剤で４つに
分けることができる。
【００３６】 本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を保有する可能性があり、した
がって、立体異性体の混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアス
テレオマーとして生成されうる。個々の立体異性体は、任意により活性な出発材
料を使用することによって、合成のある程度適切な段階で中間体のラセミまたは
非ラセミ混合物を分割することによって、あるいは、式（Ｉ）の化合物の分離に
よって得ることができる。立体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）と同様
に、個々の立体異性体が、本発明の範囲に包含されることが分かった。式（Ｉ）
の原子１でのＳ−立体異性体は、本発明の最も好ましい実施形態である。
【００３７】 「立体異性体」は、原子が空間に配列される方法でのみ異なる異性体である。
【００３８】 「異性体」は、同じ分子式を示す異なる化合物であり、そして（イソ）インド
ールのような環状異性体、および環状部分の他の異性形態が挙げられる。
【００３９】 「エナンチオマー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡像である１対の立体異性
体である。
【００４０】 「ジアステレオマー」は、互いの鏡像でない立体異性体である。
【００４１】 「ラセミ混合物」は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する
。「非ラセミ混合物」は、非等量の個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含
む混合物である。
【００４２】 「等配電子体」は、異なる分子式を示すが、同じか、または類似の特性を示す
異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、その両方が非常に異なる分子式
を示すが、カルボン酸の特性を擬態するのでカルボン酸の等配電子体である。テ
トラゾールは、カルボン酸についての多くの可能な等配電子体置換の内の１つで
ある。本発明によって意図される他のカルボン酸等配電子体としては、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（
Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（
Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ ２ Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮが挙げられる。
【００４３】 さらに、カルボン酸等配電子体としては、前記環構造の原子のいずれかが、任
意により、１つまたはそれ以上の位置で、置換されている場合に、任意の化学的
に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮのいずれかの組合せを含む５−７員
環炭素環または複素環が挙げられる。以下の構造は、本発明によって意図される
好ましい炭素環式および複素環式等配電子体の限定されない例である。
【００４４】
【化２１】 ここで、上記環構造の原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３ で置換されうる。本発明では、化学的置換基が、カルボン酸等配電子体に添加さ
れるとき、それゆえ本発明の化合物は、カルボン酸等配電子体の特性を残すこと
が意図される。
【００４５】 本発明では、カルボン酸等配電子体が、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３で
置換されているとき、それゆえ、置換基は、本発明の化合物のカルボン酸等配電
子体の特性を排除できないことが意図される。本発明では、このような置換基（
類）が、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体特性を破壊する場合、炭素環式
または複素環式カルボン酸等配電子体での１つまたはそれ以上のＲ３置換基の変
換は、本発明の化合物のカルボン酸等配電子体特性を維持するか、または必須で
ある原子（類）であるベきでないことが意図される。
【００４６】 本明細書で特に例示または記述されなかった他のカルボン酸等配電子体も、本
発明によって意図される。
【００４７】 ここに使用される語句「神経変性を防止する」は、神経変性疾患を有すると新
たに診断されたか、または新たに変性疾患を発生する危険にある患者における神
経変性を阻害または防止する能力、そして化合物が同時に与えられる場合、神経
変性疾患にすでに罹っているか、またはその徴候を示す患者における別の神経変
性を阻害または防止するための能力を含む。
【００４８】 ここに使用される語句「治療」は、動物における、特にヒトにおける疾患およ
び／または症状の任意の治療を網羅し、そして、 （ｉ）疾患および／または症状が、その疾患および／または症状に罹りやすく
なりうるが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じることを防止する
、 （ｉｉ）疾患および／または症状を阻害する、すなわちその発生を抑えるか、
または （ｉｉｉ）疾患および／または症状を解放する、すなわちその疾患および／ま
たは症状の抑制を引起すこと を包含する。
【００４９】 本発明の化合物を名付けるのに使用されるシステムは、例として式（Ｉ）で表
される化合物を使用して、以下に示される。
【００５０】 本発明の化合物、特に式（Ｉ）（式中、ｎは、１であり、Ｄは結合であり、Ｒ １ はフェニルメチルであり、そしてＲ２は−ＣＮである）は、（２Ｓ）−１−（
フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンカルボニトリルと名付けられる。
【００５１】 「脱毛」は、欠陥のある毛髪成長および毛髪の部分的または完全な損失に該当
し、そして限定されずに、男性ホルモン性脱毛（男性型禿頭症）、中毒性脱毛、
老人性脱毛症、円形脱毛症、脱毛症および抜毛症が挙げられる。脱毛は、毛髪サ
イクルが中断されるときに生じる。最も頻繁な現象は、細胞増殖の停止のため毛
髪成長または成長期の短縮である。これは、退行期の早期開始、そしてその結果
、その小胞が、真皮乳頭から脱離される休止期にある多数の毛髪を生じ、そして
毛髪は抜ける。脱毛は、多くの病因を有し、そしてそれは、遺伝的因子、加齢、
局所および全身的疾患、発熱症状、心的ストレス、ホルモン障害、および薬剤の
二次効果が挙げられる。
【００５２】 「毛髪サイクル」は、毛包の生活サイクルに該当し、そして３つの期間： （１）頭髪が考えられる限り、約３から５年続く活発な毛髪成長の時期である
成長期、 （２）頭髪が考えられる限り、約１から２週間続く、成長が止まり、そして毛
包が萎縮する期間である退行期、および （３）頭髪が考えられる限り、約３から４ヶ月間続く、頭髪が徐々に分離し、
そして最終的に抜ける休止期間である休止期 を含む。
【００５３】 正常には、８０から９０パーセントの毛包が、成長期にあり、１パーセント未
満が、退行期にあり、そして残りが休止期である。休止期には、毛髪は、僅かな
毛球、色素なしの毛根を伴い直径で均一である。対照的に、成長期では、毛髪は
、その毛根に大いに着色された毛球を有する。
【００５４】 「毛髪成長を促進する」は、毛髪の成長を維持すること、誘導すること、刺激
すること、促進すること、または再活性化することに該当する。
【００５５】 「脱毛を治療する」は、 （ｉ）脱毛に罹りやすくなりうる動物における脱毛を防止する、および／または
（ｉｉ）脱毛を阻害する、進行を遅らせる、または減少させる、および／または
（ｉｉｉ）毛髪成長を促進する、および／または （ｉｖ）毛髪サイクルの成長期を延長する、および／または （ｖ）軟毛を終末毛として成長まで変換させること に該当する。終末毛は、毛包の毛球を、真皮に深く設置されるきめの粗い色素の
ある長い毛髪である。他方、軟毛は、毛球が真皮に特に配置される微細で、薄く
て、色素のない短い毛である。脱毛が進行する場合、毛は、終末から軟性に変化
する。
【００５６】 ここに使用される場合、語句「神経親和性」としては、制限なしに、神経再生
または成長を刺激する能力および／または神経変性を防止または治療する能力が
挙げられる。
【００５７】 語句「非免疫抑制性」は、ＦＫ５０６またはシクロスポリンＡのような対照と
比較した時に、免疫応答を引起す、本発明の化合物の無能力に該当する。免疫抑
制を測定するためのアッセイは、当該技術において通常に習熟した者によく知ら
れている。よく知られたアッセイの特に限定されない例としては、分裂が、ヒト
末梢血リンパ球細胞（ＰＢＣ）の増殖を刺激するために使用されるＰＭＡおよび
ＯＫＴ３が挙げられる。このようなアッセイ系に添加される化合物は、このよう
な増殖を阻害するそれらの能力について評価される。
【００５８】 （本発明の化合物） 本発明は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物のＮ−
結合スルホンアミドが、神経親和性であり、そして脱毛を治療することができる
という驚くべき知見に関する。したがって、新規クラスの化合物が提供される。
本発明の化合物の好ましい特性は、それらが、任意の際立った免疫抑制活性を発
揮しないことである。
【００５９】 本発明の好ましい化合物は、カルボン酸部分、およびいくつかの例は、ここで
特定されるカルボン酸部分についての他の等配電子体置換を含む。臨床化学の業
界で習熟した者に知られるカルボン酸部分についての他の等配電子体置換は、と
くに指定がない限り本発明の範囲内にある。
【００６０】 本発明の神経親和性化合物は、神経学上の障害についての、または種々の末梢
神経親和性および神経変性に関連する神経学上の障害のような神経再生および成
長を刺激することが望まれる他の理由についての治療を受けている患者に経時的
に投与できる。本発明の化合物は、種々の哺乳類の神経学上の障害を治療するた
めヒト以外の哺乳類に投与することもできる。
【００６１】 本発明の新規化合物は、優れた程度の神経親和性活性を保有する。この活性は
、損傷を受けた神経の刺激、神経再生の促進、神経変性の防止、および神経変性
および末梢神経障害に関連して知られる数種の神経学上の障害の治療に有用であ
る。治療されうる神経学上の障害としては、限定されないが、三叉神経痛、舌咽
神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮側索硬化症、進行
性筋萎縮、進行性延髄遺伝性筋萎縮、ヘルニア様、断裂または脱出した無脊椎椎
間板症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群；鉛、ダプソン、マダニ、ポ
ルフィリン症またはグライン−バーレ症候群によって引起されるもののような末
梢神経障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病を含む。
【００６２】 本発明の化合物の利用性および投与に関する上記検討は、本発明の医薬組成物
にも使用する。
【００６３】 ここに使用される語句「医薬上許容しうる担体」は、任意の担体、希釈剤、賦
形剤、懸濁剤、滑剤、アジュバント、ベヒクル、送出システム、乳化剤、崩壊剤
、溶媒、防腐剤、界面活性剤、着色剤、風味剤、または甘味剤に該当する。
【００６４】 これらの目的のために、本発明の化合物は、従来の非毒性医薬上許容しうる担
体、アジュバントおよびベヒクルを含む投与処方で、経口で、非経口で、吸入ス
プレーで、局所で、直腸で、鼻腔で、頬で、膣で、または埋没リザーバーを介し
て投与しうる。ここに使用される語句「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、腹
膜内に、硬膜下腔内に、脳室内に、胸骨内、および頭蓋内注入または輸液技術を
含む。
【００６５】 経口投与については、本発明の化合物を、当該技術において知られる任意の適
切な用量形態で供給しうる。例えば、組成物を、従来の装置および当該技術にお
いて知られる技術を用いて、錠剤、粉末、顆粒、ビーズ、咀嚼トローチ、カプセ
ル剤、液剤、水性懸濁剤または溶液、または類似の用量形態に取り込むことがで
きる。錠剤投与形態が好ましい。錠剤は、ラクトースおよびコーンスターチのよ
うな担体、および／またはステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含有しうる
。カプセル剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含めた希釈剤を含有し
うる。水性懸濁剤は、活性成分と組合せて乳化および懸濁剤を含有しうる。
【００６６】 本発明の組成物を組込む投与形態を作成するとき、化合物を、ゼラチンを含め
たバインダー、前ゼラチン化澱粉、および同等物のような従来の賦形剤；水素化
植物油、ステアリン酸、および同等物のような滑剤；ラクトース、マンノース、
およびショ糖のような希釈剤；カルボキシメチルセルロースおよびグリコール酸
ナトリウム澱粉のような崩壊剤；ポビドン、ポリビニルアルコール、および同等
物のような懸濁剤；シリコンジオキシドのような溶媒；メチルパラベン、プロピ
ルパラベン、および安息香酸ナトリウムのような防腐剤；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ポリソルベート８０および同等物のような界面活性剤；Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．染料
およびレーキのような着色剤；風味剤；および甘味剤とブレンドしてもよい。
【００６７】 本発明の組成物および方法は、制御された放出技術を活用することもできる。
したがって、例えば、発明の化合物を、期間の日数を越えて放出を制御させるた
めに疎水性高分子マトリックスに組込むこともできる。このような制御放出フィ
ルムは、当該技術においてよく知られている。特に好ましいのは、経皮送出シス
テムである。本発明に使用されうる、この目的のために一般に使用される高分子
の他の例としては、非分解性エチレン−酢酸ビニル共重合体および外部または内
部で使用されうる分解性乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられる。ポリ（ヒド
ロキシエチルメタクリル酸）またはポリ（ビニルアルコール）のような特定のヒ
ドロゲルも、有用でありうるが、しかし短い放出サイクルについては、それゆえ
他の高分子は、上に記述されたもののようなシステムを放出する。
【００６８】 中枢神経系の標的として治療的に有効であるために、本発明の化合物は、末梢
に投与される場合、血液−脳の防護壁に容易に浸透するべきであった。血液−脳
の防護壁に浸透できない化合物は、脳室内経路または脳への投与に適する他の適
切な送出系によって有効に投与することができる。
【００６９】 本発明の化合物を、滅菌注射用製品の形態で、例えば滅菌注射用水性または油
性懸濁液として投与しうる。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および
懸濁剤を用いて、当該技術において公知の技術にしたがって処方しうる。滅菌注
射用製品は、毒性のない非経口に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶
液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもありうる。使用さ
れうる許容しうるベヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー溶液および等張塩
化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固形油を、溶媒または懸濁媒体とし
て従来どおり使用する。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを
含めた任意の銘柄の固形油を使用しうる。特にそれらのポリオキシエチレン化バ
ージョンにあるものの中のオレイン酸のような脂肪酸および、オリーブ油および
ヒマシ油を含めたそのグリセリド誘導体は、注射用の製品に有用である。これら
の油状溶液または懸濁液も、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含みうる。
【００７０】 本発明の化合物を、坐剤の形態で直腸に投与することもできる。室温で固形で
あるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して、その薬剤を放
出する適切な痒みのない賦形剤と薬剤を混合することによって、これらの組成物
を製造しうる。このような材料としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレング
リコールが挙げられる。
【００７１】 本発明の化合物は、特に、治療のために対処した症状が、目、皮膚または下部
大腸管の神経学上の障害を含めて局所使用によって容易に評価しうる領域または
臓器に関与するときに、局所にも投与しうる。適切な局所処方剤を、これらの領
域の各々について容易に製造する。
【００７２】 目または眼用途に対する局所使用については、化合物を、塩化ベンジルアルコ
ニウムのような防腐剤と共に、またはなしのいずれかで、等張のｐＨ調整した滅
菌生理食塩水中の微細懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整した生
理食塩水中の溶液として処方しうる。眼の用途についてもう一方の選択股として
は、化合物を、ワセリンのような軟膏中で処方しうる。
【００７３】 皮膚に対する局所使用については、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以
下の：鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水との混合物に懸
濁または溶解させた化合物を含む適切な軟膏中で処方できる。一方、化合物を、
例えば１つまたはそれ以上の以下の：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポ
リソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オク
チルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水との混合物に懸濁または溶解さ
せた有効化合物を含む適切なローションまたはクリーム中に処方できる。
【００７４】 下部大腸管についての局所使用は、直腸坐剤処方（上記参照）で、または適切
な浣腸処方に効果的である。
【００７５】 約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇまでの桁の有効成分化合物での投与レベ
ルが、約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇの好ましいレベルで上記症状を治療す
る上で有用である。担体材料と組合せて、単回投与形態を生じる有効成分の量は
、治療される宿主および投与の特定態様によって変化する。一般に、生体外投与
効果の結果が、患者投与のために適切な用量について有用な指針を供する。動物
モデルでの研究も、助けになる。適切な用量レベルを決定することについての考
慮は、当業界によく知られている。
【００７６】 しかし、任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用される特定化合
物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、排出の速度、薬
剤の組合せ、および治療されるべき特定疾患の重篤度および投与の形態を含めた
多様な因子によることが分かる。
【００７７】 脱毛を有効に治療するか、または毛髪成長を促進するために、発明の方法に使
用される化合物および医薬組成物は、標的領域を容易に影響するに違いない。こ
れらの目的のために、化合物を、皮膚に局所で投与することが好ましい。
【００７８】 皮膚に対する局所投与については、化合物を、例えば１つまたはそれ以上の以
下の：鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水との混合物に懸
濁または溶解させた化合物を含む適切な軟膏に処方することができる。一方、化
合物を、例えば１つまたはそれ以上の以下の：鉱物油、モノステアリン酸ソルビ
タン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、
２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の混合物に懸濁または
溶解させた有効化合物を含む適切なローションまたはクリーム中に処方できる。
【００７９】 化合物を、他の毛髪活力化剤と共に毛髪損失を治療するために投与することが
できる。他の毛髪活力化剤についての特定の用量は、先に規定された因子および
薬剤組合せの効力による。
【００８０】 医薬業界で知られる投与の他の経路も、本発明によって意図される。
【００８１】 本発明の化合物の特定の実施形態は、表Ｉに表される。本発明では、動物にお
ける神経学上の障害を予防および／または治療する組成物および方法での使用に
ついて、および動物における脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進する組成物お
よび方法での使用について、そして本明細書に示唆される他の全ての使用法につ
いて、以下の表Ｉの化合物を使用すると考えられる。
【００８２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】 本発明の際立った神経親和性および毛髪成長効果も示す、Ｎ−複素環式化合物
のさらに主張または比較のカルボン酸および等配電子体は、表ＩＩで以下に示さ
れる。
【００８３】
【表８】 （本発明の医薬組成物） 本発明は、 （ｉ）Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物のＮ−結合ス
ルホンアミドの有効量、および （ｉｉ）医薬上許容しうる担体 を含む医薬組成物に関する。
【００８４】 本発明は、（ｉ）動物における神経変性疾患、神経学上の障害、および神経損
傷を治療するか、または神経成長を促進するためのＮ−複素環式カルボン酸また
はカルボン酸等配電子体化合物のＮ−結合スルホンアミドの有効量、および （ｉｉ）医薬上許容しうる担体 を含む医薬組成物にも関する。
【００８５】 本発明は、（ｉ）動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する
ためのＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物のＮ−結合ス
ルホンアミドの有効量、および （ｉｉ）医薬上許容しうる担体 を含む医薬組成物にも関する。
【００８６】 神経親和性化合物を、神経親和性成長因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子
、繊毛神経親和性因子、インシュリン成長因子およびその活性切断誘導体、酸性
線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、ニュー
ロトロピン−３およびニューロトロピン４／５のような他の神経親和性剤と共に
投与することができる。他の神経親和性薬剤の投与濃度は、先に規定された因子
、および薬剤組合せの神経親和性効力に依存する。
【００８７】 （本発明の方法） 本発明は、物理的損傷または疾患状態によって引起された末梢神経障害、脳に
対する物理的損傷、脊椎に対する物理的損傷、脳損傷に関連した発作、アルツハ
イマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症のような疾患の治療用の
医薬品を製造する上で、表ＩおよびＩＩに見られる化合物およびここに記述され
る他の化合物のいずれかの使用法に関する。本発明は、上述の神経障害、神経学
上の障害、および神経学上の損傷を治療するためのカルボン酸およびカルボン酸
等配電子体化合物の使用法にも関する。
【００８８】 本発明は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ−結合ス
ルホンアミドの有効量を動物に投与することを特徴とする、動物における脱毛を
治療するか、または毛髪成長を促進する方法にも関する。本発明は、動物におけ
る脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進するための医薬品の製造において、
発明の化合物および組成物を使用することにも関する。
【００８９】 発明の方法は、男性型脱毛、老人性脱毛、円形脱毛症、皮膚病巣または腫瘍か
ら生じる脱毛、化学療法および放射線のような癌治療から生じる脱毛症、および
栄養障害および内部分泌障害のような全身性障害から生じる脱毛症を治療するた
めに特に有用である。
【００９０】 しかし、任意の特定の患者についての特定の用量濃度は、使用される特定の化
合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、排出の速度、
薬剤組合せ、および治療されるべき特定の疾患または障害の重篤度および投与の
形態を含めた多様な因子に依存する。
【００９１】 （マウスにおけるパーキンソン病のＭＰＴＰモデル） マウスにおけるドーパミン作動性神経のＭＰＴＰ病巣を、パーキンソン病の動
物モデルとして使用する。４週齢の雄のＣＤ１白色マウスを、５日間、３０ｍｇ
／ｋｇのＭＰＴＰを腹膜内に投与する。発明の化合物（４ｍｇ／ｋｇ）、または
ベヒクルを、５日間、ＭＰＴＰと一緒に、並びにＭＰＴＰ処置の中止に続いてさ
らに５日間、皮下で投与する。ＭＰＴＰ処置に続く１８日目に、動物を犠牲にし
、そして線条を切断し、そして灌流−固定させる。抗チロシンヒドロキシラーゼ
１ｇを使用して、矢状および冠状の脳切片で免疫染色を行って、ドーパミン作動
性神経の生存および回復を定量する。ＭＰＴＰおよびベヒクルで処置された動物
では、機能的なドーパミン作動性末端の実質的損失が、非病巣動物と比較して観
察される。試験化合物を受けている病巣のある動物は、ＴＨ染色ドーパミン作動
性神経の際立った回復を示す。このモデルは、本発明の化合物を受ける動物の線
条でのＴＨ−陽性ドーパミン作動性神経の回復についての定量化を表す。表ＩＩ
Ｉは、化合物１、（２Ｓ）−１−［（フェニルメチル）スルホニル］−２−ピロ
リジンカルボン酸、並びに本発明の関連化合物を受ける動物で、第一（同時投与
）の例でのドーパミン作動性神経の回復率を表す。
【００９２】 下記の表ＩＩＩは、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体化合物を受けてい
る病巣のある動物が、ＴＨ染色ドーパミン作動性神経の際立った回復を供するこ
とを示すクラスとしてカルボン酸等配電子体の神経親和性許容量を示するカルボ
ン酸またはカルボン酸等配電子体関連化合物の際立った神経再生効果を示す。
【００９３】
【表９】表ＩＩＩ−ＭＰＴＰ神経変性モデル 回復率 化合物Ａ ２４．４％ 化合物Ｂ−Ｅ なし 化合物Ｆ ２６．７％ 化合物Ｇ なし 化合物Ｈ ２３．２％ 化合物Ｉ １９．６％ 化合物Ｊ ３４．１％ 化合物Ｋ ４６．５％ 化合物Ｌ １４．０％ 化合物Ｍ なし 機能的ドーパミン作動性神経の指標である抗チロシンヒドロキシラーゼ免疫グ
ロブリンを用いて脳切片で、線条体の神経支配密度百分率を定量した。ベヒクル
のみで予備処置し、そして治療の間、ベヒクルを経口で投与した動物についての
２３％の線条体の神経支配密度は、正常な病巣のない線条体の組織を示す。線条
体の神経支配密度は、ＭＰＴＰで予備処置し、そして治療の間、ベヒクルを経口
で投与した動物については、５％まで減少し、ＭＰＴＰ誘導病巣を示す。驚くべ
きことに、線条体の神経支配密度は、ＭＰＴＰで予備処置し、そして治療中、経
口で０．４ｍｇ／ｋｇを投与した動物について８−１３％増加し、そしてそれは
、ＭＰＴＰ誘導病巣の誘導後に実質的に神経の再生を示した。
【００９４】Ｃ５７黒色６マウスを用いた生体内毛髪発生試験 Ｃ５７黒色６マウスを、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体
の尿素およびカルバメートの毛髪活力化特性を示すために使用した。図面のここ
で図１および２に関して、およそ７週齢のＣ５７黒色６マウスは、全ての現存毛
髪を除去するためにそれらの臀部に約２インチ×約２インチで剃られた領域を有
した。下に横たわる真皮層を傷つけるか、または擦傷を引起さないことに注意を
払った。動物は、皮膚のピンク色がかった色によって示されるとおり成長期にあ
った。ここで図２に関して、グループ当たり４匹の動物を、２０％プロピレング
リコールベヒクル（図２）またはベヒクル内に溶解した関連化合物を局所投与す
ることによって処置した。動物に、毎４８時間（５日の過程をかけて３回の総使
用）、ベヒクルまたはＮ−複素環式カルボン酸または等配電子体を処置し、そし
て毛髪成長を、６週間進行させた。毛髪成長を、今回の期間じゅうの新たな毛髪
成長によって被覆された刈取り領域の百分率によって定量した。
【００９５】 図２では、ベヒクルで処置された動物が、パッチまたは房状分岐中にほんの少
量の毛髪成長を示すことが示され、３％未満の剃り込み領域が、新たな成長で包
まれた。
【００９６】 対照的に、図３では、Ｎ−複素環式カルボン酸化合物、すなわち、化合物Ｆ、
化合物Ｇおよび化合物Ｋで２週間処置された動物が、劇的な毛髪成長を示し、そ
れにより化合物の内の２つについては全ての動物で２５％より大きい剃り込み領
域を覆ったことが示される。
【００９７】 図３は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体で治療された１
４日後に、剃り込まれたＣ５７黒色６マウスでの相対的毛髪成長を示す。そのマ
ウスは、全ての毛髪を除去するためにそれらの後側に２×２インチの剃り込まれ
た領域を有した。下に横たわる真皮層を傷つけるか、または擦傷を引起さないこ
とに注意を払った。ミリリットル当たり１μモルの濃度にある化合物を、週当た
り３回、マウス（グループ当たり５匹のマウス）の刈込み領域に注意深く塗布し
た。毛髪成長を、薬剤治療の開始の１４日後に評価した。毛髪成長を評価するた
めの相対的規格は、以下のとおりである。
【００９８】 ０＝成長なし、 １＝小さな房状分岐での成長の開始、 ２＝＜２５％の剃り込み領域上を覆う毛髪成長、 ３＝＞２５％の剃り込み領域であるが、５０％未満の剃り込み領域上を覆う毛髪
成長、 ４＝＞５０％の剃り込み領域であるが、７５％未満の剃り込み領域上を覆う毛髪
成長、 ５＝刈込み領域の完全な毛髪成長。
【００９９】 以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示するもので、そしてここに
本発明を限定するものと解釈されるべきでない。全ての高分子の分子量は、平均
分子量である。全てのパーセンテージは、特に指示がない限り、最終送出システ
ムまたは製造された処方の重量パーセントに基づき、そして全ての総量は、１０
０重量％に等しい。
【０１００】 （実施例） 本発明の化合物は、確立された化学的形質転換を利用する様々な合成配列によ
って製造しうる。本発明の化合物を合成する例示の一般的経路は、式Ｉ、式ＩＩ
および式ＩＩＩに記述される。
【０１０１】
【化２２】
【化２３】 （実施例１） （２Ｓ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２−ピロリジンカルボン酸（表Ｉ化
合物１）（表ＩＩおよび式Ｉ化合物Ａ）の合成 ２００ｍｌの塩化メチレン中のプロリンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、３
０．１９ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（３５ｍＬ）およ
び塩酸ベンゼンスルホニル（５．７５ｇ；３０．１９ミリモル）を添加した。混
合液を、０℃で１時間攪拌し、そしてその後、２×１００ｍｌの水で洗浄した。
有機層を乾燥させ、そして濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するク
ロマトグラフィーで、８．１４ｇ（５％）のＮ−スルホンアミドメチルエステル
を送出し、これを１２０ｍｌのメタノールに溶解させ、０℃に冷却し、そして４
０ｍＬの１Ｎ水酸化リチウムで処理した。混合液を０℃で１時間、そしてその後
、室温で一夜攪拌した。作製後、反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ１
）し、生成物を、塩化メチレンに抽出し、そして乾燥し、そして濃縮して、４．
２５ｇの（２Ｓ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２−ピロリジンカルボン酸（
Ａ）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：ｄ
１．８５−１．９０（ｍ、２Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｍ、１Ｈ
）；３．０４（ｍ、１Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；４．３２−４．３５（ｍ、
２Ｈ）；４．４５（ｍ、１Ｈ）；４．４５（ｍ、２Ｈ）；７．３６（ｍ、３Ｈ）
；７．４８（ｍ、２Ｈ）；１０．９８（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１０２】 （実施例２） （２Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホニル）−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン（化合物９５）の合成（式ＩＩＩ化合物Ｅ）。
【０１０３】 ３０ｍｌ塩化メチレン中の（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメチラノール（１
．０１ｇ、１０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１１ミリモル
）の溶液に、０℃で、攪拌しながら、１．９ｇ（１０ミリモル）α−塩化トルエ
ンスルホニルを添加した。反応液を、室温まで徐々に加温し、そして一夜攪拌し
た。混合液を、水で希釈し、そして２００ｍｌ塩化メチレンに抽出させた。有機
層抽出液を濃縮し、そしてさらにシリカゲルによって精製して、１．５ｇの生成
物を、白色固形物として得た（収率５８．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：ｄ０１．７１−１．８８（ｍ、４Ｈ）；２．０５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）；３．
２２（ｍ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；３．６７（ｍ、１Ｈ）；４．３５（
ｓ、２Ｈ）；７．２６−７．４４（ｍ、５Ｈ、芳香族）。
【０１０４】 （実施例３） （２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンカルボキサミ
ド（化合物９６）の合成（式ＩＩ化合物Ｂ）。
【０１０５】 ４０ｍｌ塩化メチレン中のＬ−プロリナミド（２．２８ｇ、２０ミリモル）お
よびトリエチルアミン（５．７６ｍｌ、４２ミリモル）の溶液に、０℃で、攪拌
しながら、３．９２ｇ（２０ミリモル）α−塩化トルエンスルホニルを添加した
。反応液を、室温まで徐々に加温し、そして一夜攪拌した。混合液を、水で希釈
し、そして２００ｍｌ塩化メチレンに抽出させた。有機層抽出液を、濃縮し、そ
してさらにシリカゲルによって精製して、３．０ｇの生成物を、白色固形物とし
て得た（収率５５．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０１．８９（ｍ、
３Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）
；３．９６（ｍ、１Ｈ）；４．３５（ｓ、２Ｈ）；７．３９−７．４５（ｍ、５
Ｈ、芳香族）。
【０１０６】 （実施例４） （２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンカルボニトリ
ル（化合物９７）の合成（式ＩＩ化合物Ｃ）。
【０１０７】 ０℃で１０ｍｌアセトニトリル中の０．６７ｍｌのＤＭＦ（８．７ミリモル）
の溶液に、０．７０ｍｌ（８．０ミリモル）塩化オキサリルを添加した。白色沈
殿物を、すぐに形成し、そして気体発生を付随した。完了時に、５．０ｍｌアセ
トニトリル中の２．０ｇ（７．５ミリモル）の（２Ｓ）−１−（フェニルメチル
）スルホニル−２−ピロリジンカルボキサミドの溶液を添加した。混合液が均質
になったとき、１．３５ｍｌ（１６．５ミリモル）ピリジンを添加した。５分後
、混合液を水で希釈し、そして２００ｍｌ酢酸エチルで抽出させた。有機層を濃
縮し、そしてさらにシリカゲルによって精製して、１．５ｇの生成物を、白色固
形物として得た（収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０１．９２（
ｍ、２Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；２．１１（ｍ、１Ｈ）；３．４５（ｍ、２
Ｈ）；４．３５（ｓ、２Ｈ）；４．６５（ｍ、１Ｈ）；７．２６−７．４５（ｍ
、５Ｈ、芳香族）。
【０１０８】 （実施例５） （２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリジンテトラゾール
（化合物４）の合成（式ＩＩ化合物Ｄ）。
【０１０９】 ３ｍｌＤＭＦ中の（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２−ピロリ
ジンカルボニトリル（２５０ｍｇ、１ミリモル）、ＮａＮ３（８１ｍｇ、１．３
ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｇ、１．３ミリモル）の混合液を、１６時
間、１３０℃で攪拌した。混合液を濃縮し、そしてシリカゲルによって精製して
、１２０ｍｇの生成物を、白色固形物として得た（収率４１．１％）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０１．９５（ｍ、２Ｈ）；２．２１（ｍ、１Ｈ）；２．
９０（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、２Ｈ）；４．２７（ｓ、２Ｈ）；５．０４（
ｍ、１Ｈ）；７．３６−７．４１（ｍ、５Ｈ、芳香族）；８．０５（ｓ、１Ｈ、
ＮＨ）。
【０１１０】 （実施例６） 以下の組成を含むローション剤を製造しうる。
【０１１１】
【表１０】 ９５％エタノールに、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の
Ｎ−結合スルホンアミド、酢酸α−トコフェロール、硬化ヒマシ油のエチレンオ
キシド（４０モル）付加生成物、香料および染料を添加する。生じた混合液を攪
拌し、そして溶解させ、そして精製水をその混合液に添加して、透明な液体ロー
ション剤を得る。
【０１１２】 ５ｍｌのローション剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１
回または二回塗布できる。
【０１１３】 （実施例７） 示された以下の組成を含むローション剤を製造できる。
【０１１４】
【表１１】 ９５％エタノールに、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の
Ｎ−結合スルホンアミド、ヒノキトール、硬化ヒマシ油のエチレンオキシド（４
０モル）付加生成物、香料および染料を添加する。生じた混合液を攪拌し、そし
て精製水をその混合液に添加して、透明な液体ローション剤を得る。
【０１１５】 ローション剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４
回まで噴霧することによって塗布できる。
【０１１６】 （実施例８） 乳液を、以下の組成を示すＡ相およびＢ相から製造できる。
【０１１７】
【表１２】 Ａ相およびＢ相を、それぞれ加熱および溶融し、８０℃に維持する。その後、
両方の相を混合し、そして攪拌下で正常な温度まで冷却して、乳液を得る。
【０１１８】 乳液を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで噴
霧することによって塗布できる。
【０１１９】 （実施例９） クリーム剤を、以下の組成を示すＡ相およびＢ相から製造できる。
【０１２０】
【表１３】 Ａ相を加熱および溶融し、そして７０℃に維持する。Ｂ相をＡ相に添加し、そ
して混合液を、攪拌して、乳液を得る。その後、乳液を冷却して、クリーム剤を
得る。
【０１２１】 クリーム剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回
まで塗布できる。
【０１２２】 （実施例１０） 以下の組成を含む液剤を製造できる。
【０１２３】
【表１４】 エタノールに、ポリオキシエチレンブチルエーテル、プロピレングリコール、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等
配電子体のＮ−結合スルホンアミドおよび香料を添加する。生じた混合液を攪拌
し、そして精製水をその混合液に添加して、液剤を得る。
【０１２４】 液剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで塗
布できる。
【０１２５】 （実施例１１） 以下の組成を含むシャンプーを製造できる。
【０１２６】
【表１５】 ６９．７の精製水に、５．０ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５．０ｇのラウリ
ル硫酸トリエタノールアミン、６．０ｇのラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン
を添加する。その後、５．０ｇのＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配
電子体のＮ−結合スルホンアミド、５．０ｇのポリエチレングリコール、および
２．０ｇのエチレングリコールジステアレートを、２．０ｇのエタノールに添加
し、続いて攪拌し、そして、０．３ｇの香料を引き続き添加することによって混
合物を得る。生じた混合液を加熱し、そして続いて冷却して、シャンプーを得る
。
【０１２７】 シャンプーは、１日当たり１回または二回、頭皮に使用しうる。
【０１２８】 （実施例１２） 患者は、老人性脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン
酸等配電子体のＮ−結合スルホンアミド、または同じものを含む医薬組成物をそ
の患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１２９】 （実施例１３） 患者は、男性型脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン
酸等配電子体のＮ−結合スルホンアミド、または同じものを含む医薬組成物をそ
の患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３０】 （実施例１４） 患者は、円形脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸
等配電子体のＮ−結合スルホンアミド、または同じものを含む医薬組成物をその
患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３１】 （実施例１５） 患者は、皮膚病巣によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カ
ルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ−結合スルホンアミド、または同じも
のを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起
ることが予想される。
【０１３２】 （実施例１６） 患者は、腫瘍によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボ
ン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ−結合スルホンアミド、または同じものを
含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起るこ
とが予想される。
【０１３３】 （実施例１７） 患者は、栄養障害または内分泌障害などの全身性障害によって引起される毛髪
損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ−
結合スルホンアミド、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる
。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０１３４】 （実施例１８） 患者は、化学療法によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カ
ルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ−結合スルホンアミド、または同じも
のを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起
ることが予想される。
【０１３５】 （実施例１９） 患者は、放射線照射によって引起される毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式
カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ−結合スルホンアミド、または同じ
ものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が
起ることが予想される。
【０１３６】 （実施例２０） 患者は、神経変性疾患に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカル
ボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状
を改善または回復することが予想される。
【０１３７】 （実施例２１） 患者は、神経学上の障害に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカ
ルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症
状を改善または回復することが予想される。
【０１３８】 （実施例２２） 患者は、発作に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸等
配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善ま
たは回復することが予想される。
【０１３９】 （実施例２３） 患者は、パーキンソン病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカ
ルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症
状を改善または回復することが予想される。
【０１４０】 （実施例２４） 患者は、アルツハイマー病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸または
カルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、
症状を改善または回復することが予想される。
【０１４１】 （実施例２５） 患者は、末梢神経障害に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカル
ボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状
を改善または回復することが予想される。
【０１４２】 （実施例２６） 患者は、筋萎縮性側索硬化症に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸また
はカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が
、症状を改善または回復することが予想される。
【０１４３】 （実施例２７） 患者は、脊椎損傷に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン
酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改
善または回復することが予想される。
【０１４４】 （実施例２８） 患者は、神経変性疾患または神経学上の障害に罹る危険にある。Ｎ−複素環式
環のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体、または同じものを含む医薬組成物
を予防的に投与する。患者が、疾患または障害の影響のいくつかまたは全てから
予防されるか、または予備処置されていない患者よりそれらの症状を顕著に改善
するか、回復することが予想される。
【０１４５】 本発明は、そのように記述され、同じものが、多くの方法で変化しうることは
明らかである。このような変動は、本発明の概念および範囲から逸脱すると考え
られるべきでなく、そしてそのような全ての修飾は、以下の請求項の範囲内に含
まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、毛髪再生実験のために毛を刈られる前のＣ５７黒色６マウスの写真で
ある。
【図２】 図２は、６週後、ベヒクルで処置したマウスの写真である。図２は、３％未満
の刈込み領域が、ベヒクル（対照）が投与された場合に新たな毛髪成長で覆われ
ていることを示す。
【図３】 図３は、週当たり三回、ミリリットル当たり１μモルで、Ｎ−複素環式カルボ
ン酸またはカルボン酸等配電子体で処置された刈込みマウスでの相対的毛髪成長
を示す棒グラフである。毛髪成長を、処置の１４日後に評価した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4015 Ａ６１Ｋ 31/4015 ４Ｃ０８６ 31/41 31/41 31/4178 31/4178 31/422 31/422 31/4245 31/4245 31/427 31/427 31/433 31/433 31/4439 31/4439 31/445 31/445 31/4525 31/4525 31/4535 31/4535 31/454 31/454 31/55 31/55 31/675 31/675 Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/09 207/09 207/12 207/12 207/40 207/40 207/444 207/444 211/96 211/96 223/04 223/04 223/06 223/06 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 403/04 403/04 403/06 403/06 405/12 405/12 409/12 409/12 413/04 413/04 413/06 413/06 417/04 417/04 417/06 417/06 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハミルトン、 グレゴリー エス． アメリカ合衆国 21228 メリーランド州 ケイトンズヴィル フレデリック ロー ド 6501 (72)発明者 ノーマン、 マーク エイチ． アメリカ合衆国 91360 カリフォルニア 州 サウザンド オークス シャドウ ヒ ル サークル 3038 (72)発明者 ウー、 ヨン−キアン アメリカ合衆国 21044 メリーランド州 コロンビア バーリーコーン ロウ 6510 Ｆターム(参考） 4C034 DB20 4C054 AA02 CC08 DD18 DD32 EE01 FF01 4C063 AA01 BB01 BB02 BB03 BB08 CC41 CC42 CC47 CC51 CC67 CC92 DD03 DD10 DD23 EE01 4C069 AA05 AA15 AA23 4C083 AA082 AC012 AC022 AC062 AC072 AC102 AC122 AC182 AC432 AC442 AC482 AC542 AC712 AC782 AC852 AC902 AD042 AD112 CC37 CC38 EE22 FF01 4C086 AA01 AA03 BC07 BC21 BC31 GA02 GA03 GA09 GA10 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA92

Claims (71)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または
    分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から構成さ
    れる群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ア
    ルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルである； Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
    炭素環、複素環またはカルボン酸等配電子体は、任意により、Ｒ３から選択され
    た１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキ
    ルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフ
    ィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分
    岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水
    素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル）であり、 ただし、Ｄが結合であり、かつＲ２が、ＣＯＯＨであるとき、 それゆえＲ１は、置換ナフチルでありえない； さらに、Ｄが結合であり、かつｎが１であり、かつＲ２が、ＣＯＯＨまたはＣ
    ＯＮＨＲ３であるとき、 それゆえＲ１は、水酸、メチル、エチル、置換または未置換チオエチル、ベンゾ
    チアゾール、置換ベンゾピラン、置換ベンゾピロール、置換ベンゾキサゾール、
    ２個のＮおよび１個のＳ異種原子を含む置換５−員複素環、または置換または未
    置換フェニル、フェニルエチル、ナフチル、ピリジル、チエニル、キノリン、三
    環式環、アミノエチルまたはベンジルでない； さらに、Ｄが結合であり、かつｎが２であり、かつＲ２が、ＣＯＯＨまたはフ
    ェニルブチルエステルであるとき、 それゆえＲ１は、置換フェニル、または２個の酸素異種原子を含有する置換二環
    式環でない； さらに、Ｄが結合であり、かつｎが１−２であり、かつＲ２が、置換または未
    置換炭素環または複素環式環構造であるとき、 それゆえＲ１は、置換または未置換炭素環または複素環、またはヒドロキシでな
    い； さらに、Ｄが結合であり、かつｎが１−２であり、かつＲ２が、ヒドロキシ、
    アルコキシ、−ＳＯ２（フェニル）、Ｎ（Ｒ３）２、置換チオまたはアルキルチ
    オ、−ＮＣＯ、−ＰＯ３（Ｍｅ）２、または−ＮＣＯＯＣ（エチル）フェニルで
    あるとき、 それゆえＲ１は、ナフタレン、エチレン、置換三環式環、または置換または未置
    換フェニルでない； さらに、ＤがＣ１−Ｃ３アルキルまたはヘキセニルであり、かつＲ２が、水酸
    であるとき、 それゆえＲ１は、置換または未置換フェニル、またはベンゾイミダゾールでない
    ； さらに、Ｄがメチルであり、かつｎが１であり、かつＲ２が、シアノまたはＣ
    ＯＯＨであるとき、 それゆえＲ１は、置換フェニルでない； さらに、Ｄがメチルであり、かつｎが１であり、かつＲ２が、メトキシまたは
    Ｎ（Ｒ３）２であるとき、 それゆえＲ１は、メチル、エチル、フェニルエチル、クロロ置換アルキル、置換
    オキシラン、置換アジリジン（ここで、炭素原子の内の１個が、酸素、置換また
    は未置換プロペニルで置換されている）、置換フェニル、ベンジル、またはトリ
    フルオロ置換Ｃ２−Ｃ３アルキルまたはアルケニルでない； さらに、Ｄがエチルであり、かつｎが２であり、かつＲ２が、水酸またはＮ（
    Ｒ３）２であるとき、 それゆえＲ１は、ナフチルでない； さらに、Ｄがプロピルであり、かつｎが１であり、かつＲ２が、メトキシであ
    るとき、 それゆえＲ１は、エチレン、シアノ置換エチル、またはトリエトキシ置換プロピ
    ルでない； さらに、Ｄが結合でなく、かつＤおよびＲ２の少なくとも１つが、少なくとも
    １つのＳまたはＯを含むとき、 それゆえＲ１は、メチルまたは置換フェニルでない） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステルまたはその溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態で任意の組合せのＣ
    Ｈ２、Ｏ、ＳまたはＮを含む炭素環または複素環であり、該環構造の原子の内の
    いずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置でＲ３に置換されている請
    求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ２が、以下の群： 【化２】 （ここで、前記環構造の原子が、任意により、１つまたはそれ以上の位置でＲ３ に置換されていてよい） から選択される請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ２のカルボン酸またはカルボン酸等配電子体が、 −ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−
    ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−
    ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ
    ＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮ から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 化合物、（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル−２
    −ヒドロキシメチルピロリジン；（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）スルホニル
    −２−ピロリジンテトラゾール。
  6. 【請求項６】 ａ）Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の
    Ｎ−結合スルホンアミドの有効量、および ｂ）医薬上許容しうる担体 を含むことを特徴とする医薬組成物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ−
    結合スルホンアミドが、式（Ｉ）： 【化３】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または
    分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から構成さ
    れる群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ア
    ルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルである； Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
    炭素環、複素環またはカルボン酸等配電子体は、任意により、Ｒ３から選択され
    た１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキ
    ルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフ
    ィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分
    岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水
    素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 Ｒ２が、任意に化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓま
    たはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ３ で置換されている請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 Ｒ２が、以下の群： 【化４】 （式中、前記環構造の原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３ で置換されている） から選択される請求項７に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−
    ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨ
    ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−複素環式カルボン酸化合物のＮ−結合スルホンアミド
    が、化合物１−９７から構成される群から選択される請求項７に記載の医薬組成
    物。
  12. 【請求項１２】 さらに、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子を含むことを特
    徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 前記式（Ｉ）と異なる神経親和性因子が、神経親和性成長
    因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成
    長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞
    成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン
    ４／５から選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドの有効量を動物に投与して、損傷を受けた末梢神経の成長
    を刺激するか、または神経再生を促進することを特徴とする動物における神経学
    上の障害を治療する方法。
  15. 【請求項１５】 神経学上の障害が、物理的傷害または疾患状態による末梢
    神経性障害、脳に対する物理的損傷、脊椎に対する物理的損傷、脳損傷に関連し
    た発作、および神経変性に関連する神経学上の障害から構成される群から選択さ
    れる請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 神経学上の障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、
    および筋萎縮性側索硬化症から構成される群から選択される請求項１４に記載の
    方法。
  17. 【請求項１７】 神経学上の障害が、アルツハイマー病である請求項１４に
    記載の方法。
  18. 【請求項１８】 神経学上の障害が、パーキンソン病である請求項１４に記
    載の方法。
  19. 【請求項１９】 神経学上の障害が、筋萎縮性側索硬化症である請求項１４
    に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドが、非免疫抑制性である請求項１４に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドが、式（Ｉ）： 【化５】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または
    分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から構成さ
    れる群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ア
    ルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルである； Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
    炭素環、複素環またはカルボン酸等配電子体は、任意により、Ｒ３から選択され
    た１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキ
    ルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフ
    ィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分
    岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水
    素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項１４に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    またはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ３ で置換されている請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 Ｒ２が、以下の群： 【化６】 （式中、前記環構造の原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３ で置換されている） から選択される請求項２１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−
    ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨ
    ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項２１に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 Ｎ−複素環式カルボン酸化合物のＮ−結合スルホンアミド
    が、化合物１−９７から構成される群から選択される請求項１４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 さらに、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子を投与すること
    を特徴とする請求項１４に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記式（Ｉ）と異なる神経親和性因子が、神経親和性成長
    因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成
    長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞
    成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン
    ４／５から構成される群から選択される請求項２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドの治療上有効な量を損傷を受けた末梢神経に投与して、損
    傷を受けた末梢神経の成長を刺激または促進することを特徴とする損傷を受けた
    末梢神経の成長を刺激する方法。
  29. 【請求項２９】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドが、非免疫抑制性である請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドが、式（Ｉ）： 【化７】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または
    分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から構成さ
    れる群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ア
    ルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルである； Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
    炭素環、複素環またはカルボン酸等配電子体は、任意により、Ｒ３から選択され
    た１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキ
    ルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフ
    ィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分
    岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水
    素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項２８に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    またはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ３ で置換されている請求項３０に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 Ｒ２が、以下の群： 【化８】 （式中、前記環構造の原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３ で置換されている） から選択される請求項３０に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−
    ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨ
    ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項３０に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 Ｎ−複素環式カルボン酸化合物のＮ−結合スルホンアミド
    が、化合物１−９７から構成される群から選択される請求項２８に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 さらに、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子を投与すること
    を特徴とする請求項２８に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記式（Ｉ）と異なる神経親和性因子が、神経親和性成長
    因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成
    長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞
    成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン
    ４／５から構成される群から選択される請求項３５に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の神
    経親和性Ｎ−結合スルホンアミドの治療上有効な量を動物に投与して、神経の再
    生を促進することを特徴とする動物における神経再生および成長を促進する方法
    。
  38. 【請求項３８】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドが、非免疫抑制性である請求項３７に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドが、式（Ｉ）： 【化９】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または
    分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から構成さ
    れる群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ア
    ルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルである； Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
    炭素環、複素環またはカルボン酸等配電子体は、任意により、Ｒ３から選択され
    た１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキ
    ルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフ
    ィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分
    岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水
    素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項３７に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    またはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ３ で置換されている請求項３９に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 Ｒ２が、以下の群： 【化１０】 （式中、前記環構造の原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３ で置換されている） から選択される請求項３９に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−
    ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨ
    ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項３９に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 Ｎ−複素環式カルボン酸化合物のＮ−結合スルホンアミド
    が、化合物１−９７から構成される群から選択される請求項３７に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 さらに、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子を投与すること
    を特徴とする請求項３７に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 前記式（Ｉ）と異なる神経親和性因子が、神経親和性成長
    因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成
    長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞
    成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン
    ４／５から構成される群から選択される請求項４４に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体の神
    経親和性Ｎ−結合スルホンアミドの治療上有効な量を動物に投与して、神経変性
    を防止することを特徴とする動物における神経変性を防止する方法。
  47. 【請求項４７】 神経変性が、アルツハイマー病である請求項４６に記載の
    方法。
  48. 【請求項４８】 神経変性が、パーキンソン病である請求項４６に記載の方
    法。
  49. 【請求項４９】 神経変性が、筋萎縮性側索硬化症である請求項４６に記載
    の方法。
  50. 【請求項５０】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドが、非免疫抑制性である請求項４６に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドが、式（Ｉ）： 【化１１】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または
    分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から構成さ
    れる群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ア
    ルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルである； Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
    炭素環、複素環またはカルボン酸等配電子体は、任意により、Ｒ３から選択され
    た１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキ
    ルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフ
    ィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分
    岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水
    素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項４６に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    またはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ３ で置換されている請求項５１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 Ｒ２が、以下の群： 【化１２】 （式中、前記環構造の原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３ で置換されている） から選択される請求項５１に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−
    ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨ
    ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項５１に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 Ｎ−複素環式カルボン酸化合物のＮ−結合スルホンアミド
    が、化合物１−９７から構成される群から選択される請求項４６に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 さらに、式（Ｉ）と異なる神経親和性因子を投与すること
    を特徴とする請求項４６に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 前記式（Ｉ）と異なる神経親和性因子が、神経親和性成長
    因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経親和性因子、インシュリン成
    長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞
    成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン
    ４／５から構成される群から選択される請求項５６に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドの有効量を動物に投与することを特徴とする動物における
    脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する方法。
  59. 【請求項５９】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドが、非免疫抑制性である請求項５８に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドが、式（Ｉ）： 【化１３】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または
    分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から構成さ
    れる群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ア
    ルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルである； Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
    炭素環、複素環またはカルボン酸等配電子体は、任意により、Ｒ３から選択され
    た１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキ
    ルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフ
    ィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分
    岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水
    素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項５８に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    またはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ３ で置換されている請求項６０に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 Ｒ２が、以下の群： 【化１４】 （式中、前記環構造の原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３ で置換されている） から選択される請求項６０に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−
    ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨ
    ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項６０に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 カルボン酸またはカルボン酸等配電子体が、化合物１−９
    ７から構成される群から選択される請求項５８に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 （ｉ）動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を
    促進するためのＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ−結合
    スルホンアミドの有効量、および （ｉｉ）医薬上許容しうる担体 を含むことを特徴とする医薬組成物。
  66. 【請求項６６】 Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のＮ
    −結合スルホンアミドが、非免疫抑制性である請求項６５に記載の医薬組成物。
  67. 【請求項６７】 カルボン酸またはカルボン酸等配電子体が、式（Ｉ）： 【化１５】 （式中、 ｎは、１−３である； Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または
    分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環から構成さ
    れる群から選択される； Ｄは、結合、またはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ア
    ルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルである； Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸等配電子体である； ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
    炭素環、複素環またはカルボン酸等配電子体は、任意により、Ｒ３から選択され
    た１つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキ
    シ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキ
    ルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフ
    ィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分
    岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、炭素環、複素環またはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４は、水
    素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル）である） で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物
    を含む請求項６５に記載の組成物。
  68. 【請求項６８】 Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    またはＮのいずれかの組合せを含む炭素環または複素環であり、 前記環構造の原子のいずれかが、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ ３ で置換されている請求項６７に記載の組成物。
  69. 【請求項６９】 Ｒ２が、以下の群： 【化１６】 （式中、前記環構造の原子は、任意により、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３ で置換されている） から選択される請求項６７に記載の組成物。
  70. 【請求項７０】 Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−
    ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨ
    ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ
    ＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから構
    成される群から選択される請求項６７に記載の組成物。
  71. 【請求項７１】 カルボン酸またはカルボン酸等配電子体が、化合物１−９
    ７から構成される群から選択される請求項６５に記載の組成物。
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