JP2002540191A - Ｃｎｓ障害の処置のための１−アレーンスルホニル−２−アリール−ピロリジン及びピペリジン誘導体 - Google Patents

Ｃｎｓ障害の処置のための１−アレーンスルホニル−２−アリール−ピロリジン及びピペリジン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ1は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルを表し；Ｒ2は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3又は−Ｎ（Ｒ4）2から選択される、１〜３個の置換基により置換されている、フリル、チエニル、ピリジル又はフェニルを表し；Ｒ3は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アセチル、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、−ＣＨ2−モルホリン−４−イル、低級アルキル−オキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（Ｒ4）2又はＣＦ3から選択される、１〜３個の置換基により置換されている、ナフチル又はフェニルを表し；Ｒ4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルを表す（ただし、（ＲＳ）−２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン及び（ＲＳ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリル−ピロリジンを除く）〕の化合物、更にはその薬剤学的に許容しうる塩に関する。上述の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニスト又はアゴニストであり、よって対応するＣＮＳ障害の処置において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
【０００３】 〔式中、 Ｒ1は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルを表し； Ｒ2は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ
Ｆ3又は−Ｎ（Ｒ4）2から選択される、１〜３個の置換基により置換されている
、フリル、チエニル、ピリジル又はフェニルを表し； Ｒ3は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アセチル、
シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、−ＣＨ2−モルホリン−４−イル、低級ア
ルキル−オキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（Ｒ4）2又はＣＦ3から選択
される、１〜３個の置換基により置換されている、ナフチル又はフェニルを表し
； Ｒ4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルを表す〕で示される１−アレー
ンスルホニル−２−アリール−ピロリジン及びピペリジン誘導体、並びにその薬
剤学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】 式（Ｉ）の化合物は、（ＲＳ）−２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホ
ニル）−ピロリジン及び（ＲＳ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ
−トリル−ピロリジンを除いて新規である。これらの化合物の製造は、J. Org.
Chem., 51, (1986) 4089-4090に記載されている。更に、（ＲＳ）−２−フェニ
ル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンの調製法は、Liebigs Ann.
Chem., 762, (1972) 93-105に記載されている。
【０００５】 驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体アンタ
ゴニスト及び／又はアゴニストであることが見い出された。式（Ｉ）の化合物は
、有用な治療性を特徴とする。
【０００６】 中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンにより送り出され
る神経伝達物質の、神経受容体との相互作用により起こる。
【０００７】 ＣＮＳにおける最も普通に存在する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、
多数の生理学的プロセスにおいて決定的に重要な役割を演じる。グルタミン酸依
存性刺激受容体は、２つの主要な群に分類される。第１の主要な群は、リガンド
制御されたイオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ
）は、第２の主要な群に属し、更にはＧタンパク質結合受容体のファミリーに属
する。
【０００８】 目下、これらのｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが知られており、これらの
内の幾つかにはサブタイプもある。構造的なパラメーター、二次代謝物の合成に
及ぼす異なる影響、及び低分子量化合物に対する異なる親和性に基づき、これら
８つの受容体は、３つのサブグループに細分することができる：
【０００９】 ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、第Ｉ群に属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕ
Ｒ３は、第II群に属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及び
ｍＧｌｕＲ８は、第III群に属する。
【００１０】 第１群に属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、精神分裂病
、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠乏のような急性及び／又は慢性神経障
害、更には慢性及び急性疼痛の、治療又は予防のために使用することができる。
【００１１】 これに関連した他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する脳
機能制限、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症
、心停止及び低血糖症である。更に別の処置可能な適応症は、ハンチントン舞踏
病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する痴呆症、眼損傷、網膜
症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病、更には、例えば
筋痙攣のようなグルタミン酸欠乏作用に至る症状、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコ
チン嗜癖、アヘン嗜癖、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病である。
【００１２】 本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩それ自体
及び薬剤学的に活性な物質としてのこれら、これらの製造法、本発明の化合物に
基づく医薬及びその製造法、更にはそれぞれ、上述の種類の病気の制御又は予防
における、及び対応する医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。
【００１３】 本発明の範囲における好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が、水素又はメチル
を表し；Ｒ2が、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3又は−Ｎ（ＣＨ3
）2により置換されている、フェニルを表す（ただし、（ＲＳ）−２−フェニル
−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン及び（ＲＳ）−１−（トルエ
ン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリル−ピロリジンを除く）化合物及びその塩
である。
【００１４】 以下は、このような化合物の例である： （ＲＳ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニ
ル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−フルオロ−
フェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−ピロリ
ジン、 （ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−
フェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニ
ル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリ
ジン、 （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ
−フェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−２−スルホニ
ル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ｐ−トリル−ピロ
リジン、 （ＲＳ）−１−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−
フェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｍ−トリル−ピロリジン
、 （ＲＳ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−ス
ルホニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−
４−スルホニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ジメチル
アミノ−３−クロロ−フェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−（トルエン−４
−スルホニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル
−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（４−フルオロ
−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン、 （Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピロリジン、 （Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−エチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−エチル−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゼンス
ルホニル）−ピロリジン、 （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
）−ピロリジン、 （Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシメチル−ベ
ンゼンスルホニル）−ピロリジン、及び （２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−（
トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン。
【００１５】 Ｒ1が、水素を表し；そしてＲ2が、フリル、チエニル又はピリジルを表す式（
Ｉ）の化合物も好ましい。
【００１６】 以下は、このような化合物の例である： （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−チエン−２−イル
−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−チエン−２−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロ
リジン、及び （ＲＳ）−２−チエン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロ
リジン。
【００１７】 本発明は、ラセミ体に加えて、全ての立体異性体を包含する。
【００１８】 本明細書中に使用される「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピルなどのような、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜
４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。
【００１９】 「低級アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、前記と同
義の低級アルキル基を意味する。
【００２０】 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２１】 一般式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、式（II）：
【００２２】
【化５】
【００２３】 で示される化合物と、式（III）：
【００２４】
【化６】
【００２５】 で示される化合物とを反応させ、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物中の官
能基を別の官能基に変換し、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的
に許容しうる塩に変換することにより製造することができる。
【００２６】 本発明により、適切に置換された式（II）の化合物、例えば（ＲＳ）−２−（
３−フルオロ−フェニル）−ピロリジンは、適切な式（III）の化合物、例えば
トルエン−４−スルホニルクロリドと反応させる。既知の方法による本反応は、
室温で１６時間以内に不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で行われる。溶媒の
留去後、混合物を水に溶解し、適切な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出して、既知
の方法を用いて精製する。
【００２７】 特に、シアノ基をアミノ基に水素化するか、又はハロゲン化低級アルキル基中
のハロゲン原子をアミンで置換するか、若しくはエーテルに変換することができ
る。
【００２８】 水素化は、好ましくはラネーニッケルにより室温で常圧下で行い、そしてアミ
ノ基を既知の方法によりアルキル化することができる。
【００２９】 ベンジルクロリド誘導体のエーテル形成は、便利には以下のとおり行うことが
できる：ハロゲン化低級アルキル基を含む一般式（Ｉ）の化合物、例えば（ＲＳ
）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−クロロメチル−ベンゼンスル
ホニル）−ピロリジンをＭｅＯＨ中でナトリウムメタノラートと５０℃で８０時
間反応させて、既知の方法を用いて精製する。
【００３０】 アミンによるハロゲン化低級アルキル基中のハロゲン原子の置換は、便利には
以下のとおり行うことができる：ハロゲン化低級アルキル基を含む一般式（Ｉ）
の化合物、例えば（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−クロ
ロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジンをＤＭＦ中でモルホリンと８０℃
で１７時間反応させて、既知の方法を用いて精製する。
【００３１】 薬剤学的に許容しうる塩は、それ自体既知の方法により、そして塩に変換すべ
き化合物の性質を考慮して、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸
、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような
、無機又は有機酸は、式（Ｉ）の塩基性化合物の薬剤学的に許容しうる塩の形成
に適している。アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む化合物、塩基性アミン又は塩基
性アミノ酸は、酸性化合物の薬剤学的に許容しうる塩の形成に適している。
【００３２】 スキーム１は、既知化合物から出発する、式（Ｉ）の化合物の製造法の全体像
を示す。式（Ｉ）の化合物中に存在する置換基Ｒ1は、当業者には既知の方法に
より導入される。式（Ｉ）の代表的化合物の製造法は、実施例１〜９１に詳細に
記述される。
【００３３】 スキーム２及びスキーム３は、実施例８５〜８７に詳細に記述される式（Ｉ）
の化合物中の官能基の変換の全体像を与える。
【００３４】
【化７】
【００３５】 Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、そして他の置換基は、前記と同義であ
る。
【００３６】
【化８】
【００３７】
【化９】
【００３８】 式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、既に上述されるように
、代謝型グルタミン酸受容体アゴニスト及び／又はアンタゴニストであり、そし
て精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠乏のような急性
及び／又は慢性神経障害、更には急性及び慢性疼痛の、治療又は予防のために使
用することができる。他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因す
る脳機能制限、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸
素症、心停止及び低血糖症である。更に別の処置可能な適応症は、アルツハイマ
ー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳに起因する痴呆症、眼損傷、網膜
症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病、更には、例えば
筋痙攣のようなグルタミン酸欠乏作用に至る症状、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコ
チン嗜癖、精神病、アヘン嗜癖、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病である。
【００３９】 本発明の化合物は、第Ｉ群ｍＧｌｕ受容体アゴニスト及び／又はアンタゴニス
トである。実施例１〜４、６、８、９、１１〜１４、１６、１９、２１、２５、
２６、２８、２９、３１、３８、３９、４０、４２、４８、５５、５６、５８、
６０、６９、７２、７６、７７、７８、８１、８２、８３、８４、８５、８８、
８９、９０及び９１の化合物がアゴニスト活性を示し、他の特定実施例が、ｍＧ
ｌｕ受容体に対するアンタゴニスト活性を有することが証明されている。本化合
物は、以下に記載される測定法で測定される、５０μM以下、典型的には３μM以
下、そして理想的には０．５μM以下の活性を示す。
【００４０】 以下の表には、幾つかの比活性データが示される：
【００４１】
【表１】
【００４２】 S. Nakanishi教授（京都、日本）から入手したラットｍＧｌｕ １ａ受容体を
コードするｃＤＮＡを、Schlaegerら, New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn.,
Proc. ESACT Meet., 15th (1998), 105-112及び117-120により記述される方法
を用いてＥＢＮＡ細胞に一過的にトランスフェクションした。〔Ｃａ2+〕ｉ測定
は、ｍＧｌｕ １ａトランスフェクションＥＢＮＡ細胞において、Ｆｌｕｏ−３
ＡＭ（０．５μM最終濃度）との３７℃で１時間のインキュベーション、及び
これに続く測定緩衝液（ハンクスの塩及び２０mM ヘペスを補足したＤＭＥＭ）
での４回の洗浄の後に実施した。〔Ｃａ2+〕ｉ測定は、蛍光測定イメージングプ
レートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラーデバイシーズ社（Molecular Device
s Corporation）、ラホーラ、カリフォルニア州、米国）を用いて行った。化合
物をアンタゴニストとして評価するとき、アゴニストとしての１０mMグルタミン
酸に対して試験した。
【００４３】 阻害（アンタゴニスト）又は活性化（アゴニスト）曲線は、反復非線形曲線フ
ィッティングソフトウェアのオリジン（Origin）（マイクロカルソフトウェア社
（Microcal Software Inc.）、ノーサンプトン、マサチューセッツ州、米国）を
用いて、ＥＣ50、ＩＣ50、及びヒル係数を与える４パラメーター論理計算式に当
てはめた。
【００４４】 式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩は、医薬として、例えば、
製剤の形で使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠
、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口
投与することができる。しかし投与は、例えば、坐剤の剤型で直腸内にも、又は
例えば、注射用液剤の剤型で非経口的にも行うことができる。
【００４５】 式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩は、製剤の製造のための薬
剤学的に不活性な、無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウ
モロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例
えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような
担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例え
ば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし活性物
質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常担体を必要としない。
液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、
転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油
などのような補助剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用するこ
とができるが、概して必須ではない。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬
化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００４６】 更に、この製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着
色料、浸透圧を変化させる塩、緩衝化剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含んでも
よい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【００４７】 前述のように、式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩、及び治療
上不活性な賦形剤を含む医薬もまた、本発明の目的であり、同様に１つ以上の式
（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩、及び所望であれば、１つ以上
の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス投
与剤型にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も本発明の目的であ
る。
【００４８】 用量は、広い範囲内で変化してよく、当然ながら各症例における個々の要求に
適合させられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効な用量は、０．０１
〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が前述の全ての適応症に好
ましい。よって体重７０kgである成人の１日用量は、０．７〜１４００mg/日、
好ましくは７〜７００mg/日である。
【００４９】 最後に、前述のように、特に前記の種類の急性及び／又は慢性神経障害の制御
又は予防用の、医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうる
その塩の使用もまた、本発明の目的である。
【００５０】 実施例１ （ＲＳ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
）−ピロリジン ａ）３−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オ
ン塩酸塩（１：１） ３−フルオロ−アセトフェノン（１０．５ｇ、７５．７mmol）、パラホルムア
ルデヒド（３．７９ｇ、１２６mmol）、塩酸ジメチルアミン（６．１７ｇ、７５
．７mmol）、濃ＨＣｌ（０．２ml）及びエタノール（１７ml）の撹拌混合物を１
．５時間還流した。この清澄な溶液を０℃に冷却して、ジエチルエーテル（１０
０ml）を加えた。生成した白色の固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、
ＥｔＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶することにより、生成物（１０．２ｇ、
５８％）を白色の固体、融点１５２℃及びＭＳ：m/e＝１９５（Ｍ+）として得た
。
【００５１】 ｂ）４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル ３−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン
塩酸塩（５．２０ｇ、２２．４mmol）及びシアン化カリウム（２．１９ｇ、３３
．６mmol）の撹拌混合物を１７時間還流し、溶媒を留去し、水（１５０ml）に溶
解して、酢酸エチル（２×１２０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（１２０
ml）、食塩水（１２０ml）、３Ｎ硫酸（１００ml）及び食塩水（１００ml）で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去することにより、橙色の油状物（２
．１５ｇ）を得て、これを更にシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン、１：３）により精製することによって、生成物（１．６８ｇ、
４２％）を淡黄色の固体、融点４６℃及びＭＳ：m/e＝１７７（Ｍ+）として得た
。
【００５２】 ｃ）５−（３−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール ＭｅＯＨ（４５ml）及び３．５Ｎ ＭｅＯＨ−ＮＨ3（４５ml）に溶解した４
−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル（１．６０ｇ、９
．０３mmol）をＲａ−Ｎｉで室温で１６時間水素化した。触媒を濾過し、濾液か
ら溶媒を留去して、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／トルエン、１：２）により精製することによって、生成物（１．１６ｇ、
７９％）を無色の油状物、ＭＳ：m/e＝１６３（Ｍ+）として得た。
【００５３】 ｄ）（ＲＳ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン メタノール（４０ml）中の５−（３−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピロール（１．１０ｇ、６．７４mmol）の撹拌溶液に、０℃で水素化
ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、１３．４mmol）を加え、この反応混合物を室温
で１時間撹拌した。次いで更に水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．６１
mmol）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物から溶媒を留去し、飽和ＮａＨＣＯ 3 溶液（７０ml）に溶解して、ジクロロメタン（２×７０ml）で抽出した。合わ
せた有機層を食塩水（７０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して溶媒を留去し
た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、１５：１：０．１）により精製することによって、生成物（
０．７７ｇ、６９％）を無色の油状物、ＭＳ：m/e＝１６５（Ｍ+）として得た。
【００５４】 ｅ）（ＲＳ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホ
ニル）−ピロリジン ジクロロメタン（４０ml）中の（ＲＳ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−
ピロリジン（０．２４ｇ、１．４５mmol）及びトリエチルアミン（０．４０ml、
２．８７mmol）の撹拌溶液に、０℃でトルエン−４−スルホニルクロリド（０．
４２ｇ、２．２０mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を留去
し、水（４０ml）に溶解して酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有
機層を水（４０ml）、食塩水（４０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して溶媒
を留去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により精製するこ
とによって、生成物（０．３８ｇ、８３％）を白色の固体、融点１１６℃及びＭ
Ｓ：m/e＝３１９（Ｍ+）として得た。
【００５５】 実施例２ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−フルオロ−フ
ェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１２６℃及びＭＳ：m/e＝３３９（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−クロロ−ベン
ゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００５６】 実施例３ （ＲＳ）−４−〔１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕
−ピリジン 標題化合物（淡褐色の固体、融点１５８℃及びＭＳ：m/e＝３０２（Ｍ+））は
、（ＲＳ）−４−（２−ピロリジニル）−ピリジン及びトルエン−４−スルホニ
ルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００５７】 実施例４ （ＲＳ）−２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１０９℃及びＭＳ：m/e＝３０１（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−フェニル−ピロリジン及びトルエン−４−スルホニルクロリドか
ら、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００５８】 実施例５ （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−２−フェニル−ピロリジン 標題化合物（明石竹色の固体、融点１１６℃及びＭＳ：m/e＝２８７（Ｍ+））
は、（ＲＳ）−２−フェニル−ピロリジン及びベンゼンスルホニルクロリドから
、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００５９】 実施例６ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−ピロリジ
ン 標題化合物（淡石竹色の固体、融点１１９℃及びＭＳ：m/e＝３２１（Ｍ+））
は、（ＲＳ）−２−フェニル−ピロリジン及び４−クロロ−ベンゼンスルホニル
クロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００６０】 実施例７ （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリ
ジン 標題化合物（白色の固体、融点１００℃及びＭＳ：m/e＝３０５（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及びベンゼンスルホニ
ルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００６１】 実施例８ （ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）
−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１２１℃及びＭＳ：m/e＝３３５（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン及びトルエン−４−スル
ホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００６２】 実施例９ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−クロロ−フェ
ニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１５９℃及びＭＳ：m/e＝３５５（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン及び４−クロロ−ベンゼ
ンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００６３】 実施例１０ （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゼンス
ルホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１３４℃及びＭＳ：m/e＝３３５（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−メトキシ−ベ
ンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００６４】 実施例１１ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロフェ
ニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１１８℃及びＭＳ：m/e＝３３９（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−クロロ−ベン
ゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００６５】 実施例１２ （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点１２８℃及びＭＳ：m/e＝３１９（Ｍ+）
）は、（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及びトルエン−
４−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００６６】 実施例１３ （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジ
ン 標題化合物（白色の固体、融点１２２℃及びＭＳ：m/e＝３２１（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン及びベンゼンスルホニル
クロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００６７】 実施例１４ （ＲＳ）−４−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−
イル〕−ピリジン 標題化合物（白色の固体、融点１７７℃及びＭＳ：m/e＝３２２（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−２−イル）−ピリジン及び４−クロロ−ベンゼン
スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００６８】 実施例１５ （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリ
ジン 標題化合物（白色の固体、融点９６℃及びＭＳ：m/e＝３０５（Ｍ+））は、（
ＲＳ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及びベンゼンスルホニル
クロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００６９】 実施例１６ （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−
フェニル）−ピロリジン 標題化合物（明褐色の固体、融点１２１℃及びＭＳ：m/e＝３２４．２（Ｍ＋
Ｈ+））は、（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−
フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製し
た。
【００７０】 実施例１７ （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−３−スルホニル
）−ピロリジン 標題化合物（明褐色の固体、融点１０２℃及びＭＳ：m/e＝３１９（Ｍ+））は
、（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及びトルエン−３−
スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００７１】 実施例１８ （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−２−スルホニル
）−ピロリジン 標題化合物（無色の油状物、ＭＳ：m/e＝３１９（Ｍ+））は、（ＲＳ）−２−
（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及びトルエン−２−スルホニルクロリ
ドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００７２】 実施例１９ （ＲＳ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリル−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１２４℃及びＭＳ：m/e＝３１５（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−ｐ−トリル−ピロリジン及びトルエン−４−スルホニルクロリド
から、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００７３】 実施例２０ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ｐ−トリル−ピロリ
ジン 標題化合物（白色の固体、融点１２９℃及びＭＳ：m/e＝３３５（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−ｐ−トリル−ピロリジン及び４−クロロ−ベンゼンスルホニルク
ロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００７４】 実施例２１ （ＲＳ）−１−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点７８℃及びＭＳ：m/e＝３３３（Ｍ+））は、（
ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−エチル−ベンゼ
ンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００７５】 実施例２２ （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−イソプロピル−ベンゼ
ンスルホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点７７℃及びＭＳ：m/e＝３４７（Ｍ+））は、（
ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−イソプロピル−
ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００７６】 実施例２３ （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ｐ−トリル−ピロ
リジン 標題化合物（白色の固体、融点１１２℃及びＭＳ：m/e＝３１９（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−ｐ−トリル−ピロリジン及び４−フルオロ−ベンゼンスルホニル
クロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００７７】 実施例２４ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシ−フ
ェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１３３℃及びＭＳ：m/e＝３５２（Ｍ＋Ｈ+））
は、（ＲＳ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン及び４−クロロ−
ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００７８】 実施例２５ （ＲＳ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１２２℃及びＭＳ：m/e＝３３２（Ｍ＋Ｈ+））
は、（ＲＳ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン及びトルエン−４
−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００７９】 実施例２６ （ＲＳ）−１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点１３１℃及びＭＳ：m/e＝３８３（Ｍ+）
）は、（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−ブロモ
−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００８０】 実施例２７ （ＲＳ）−１−｛４−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−ス
ルホニル〕−フェニル｝−エタノン 標題化合物（淡褐色の固体、融点１４８℃及びＭＳ：m/e＝３４８（Ｍ＋Ｈ+）
）は、（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−アセチ
ル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００８１】 実施例２８ （ＲＳ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｍ−トリル−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点７９℃及びＭＳ：m/e＝３１５（Ｍ+））
は、（ＲＳ）−２−ｍ−トリル−ピロリジン及びトルエン−４−スルホニルクロ
リドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００８２】 実施例２９ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ｍ−トリル−ピロリ
ジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点７８℃及びＭＳ：m/e＝３３５（Ｍ+））
は、（ＲＳ）−２−ｍ−トリル−ピロリジン及び４−クロロ−ベンゼンスルホニ
ルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００８３】 実施例３０ （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ｍ−トリル−ピロ
リジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点８０℃及びＭＳ：m/e＝３１９（Ｍ+））
は、（ＲＳ）−２−ｍ−トリル−ピロリジン及び４−フルオロ−ベンゼンスルホ
ニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００８４】 実施例３１ （ＲＳ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）
−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点１０７℃及びＭＳ：m/e＝３３５（Ｍ+）
）は、（ＲＳ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン及びトルエン−４
−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００８５】 実施例３２ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−クロロ−フェ
ニル）−ピロリジン 標題化合物（明褐色の固体、融点９９℃及びＭＳ：m/e＝３５５（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン及び４−クロロ−ベンゼ
ンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００８６】 実施例３３ （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゼンスル
ホニル）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点１４７℃及びＭＳ：m/e＝３３０（Ｍ+）
）は、（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−シアノ
−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００８７】 実施例３４ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−メトキシ−フ
ェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点９５℃及びＭＳ：m/e＝３５１（Ｍ+））は、（
ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン及び４−クロロ−ベンゼ
ンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００８８】 実施例３５ （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−チエン−２−イル
−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点９７℃及びＭＳ：m/e＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ+）
）は、（ＲＳ）−２−チエン−２−イル−ピロリジン及び４−フルオロ−ベンゼ
ンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００８９】 実施例３６ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−チエン−２−イル−
ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点８４℃及びＭＳ：m/e＝３２８．１（Ｍ＋Ｈ+）
）は、（ＲＳ）−２−チエン−２−イル−ピロリジン及び４−クロロ−ベンゼン
スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００９０】 実施例３７ （ＲＳ）−２−チエン−２−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリ
ジン 標題化合物（白色の固体、融点１０８℃及びＭＳ：m/e＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−チエン−２−イル−ピロリジン及びトルエン−４−スル
ホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００９１】 実施例３８ （ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スル
ホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１２７℃及びＭＳ：m/e＝３３８．２（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン及びト
ルエン−４−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【００９２】 実施例３９ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３，４−ジフルオ
ロ−フェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１２１℃及びＭＳ：m/e＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４
−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製し
た。
【００９３】 実施例４０ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ジメチルアミ
ノ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点９９℃及びＭＳ：m/e＝３８３．２（Ｍ＋Ｈ+）
）は、（ＲＳ）−２−（４−ジメチルアミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピロ
リジン及び４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法
により調製した。
【００９４】 実施例４１ （ＲＳ）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−（４−ジメチルアミノ−３−
フルオロ−フェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点６６℃及びＭＳ：m/e＝３６３．１（Ｍ＋Ｈ+）
）は、（ＲＳ）−２−（４−ジメチルアミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピロ
リジン及びトルエン−４−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により
調製した。
【００９５】 実施例４２ （ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４
−スルホニル）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点９６℃及びＭＳ：m/e＝３５４．２（Ｍ
＋Ｈ+））は、（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロ
リジン及びトルエン−４−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により
調製した。
【００９６】 実施例４３ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−クロロ−４−
フルオロ−フェニル）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点１１９℃及びＭＳ：m/e＝３７４．２（
Ｍ＋Ｈ+））は、（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピ
ロリジン及び４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般
法により調製した。
【００９７】 実施例４４ （ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ
−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１１６℃及びＭＳ：m/e＝３５８．１（Ｍ+））
は、（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び
４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調
製した。
【００９８】 実施例４５ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ジメチルアミ
ノ−３−クロロ−フェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１０３℃及びＭＳ：m/e＝３９８（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（４−ジメチルアミノ−３−クロロ−フェニル）−ピロリジン及
び４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調
製した。
【００９９】 実施例４６ （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ジメチルア
ミノ−３−クロロ−フェニル）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点１１９℃及びＭＳ：m/e＝３８２（Ｍ+）
）は、（ＲＳ）−２−（４−ジメチルアミノ−３−クロロ−フェニル）−ピロリ
ジン及び４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法
により調製した。
【０１００】 実施例４７ （ＲＳ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホ
ニル）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点１３６℃及びＭＳ：m/e＝３６９（Ｍ+）
）は、（ＲＳ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン及びトルエ
ン−４−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１０１】 実施例４８ （ＲＳ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点９９℃及びＭＳ：m/e＝３６９（Ｍ+））は、（
ＲＳ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン及びトルエン
−４−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１０２】 実施例４９ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロ
メチル−フェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１０７℃及びＭＳ：m/e＝３（Ｍ+））は、（Ｒ
Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン及び４−クロロ
−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１０３】 実施例５０ （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１１４℃及びＭＳ：m/e＝３７３（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン及び４−フ
ルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した
。
【０１０４】 実施例５１ （ＲＳ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）
−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１４９℃及びＭＳ：m/e＝３３６．２（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン及びトルエン−
４−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１０５】 実施例５２ （ＲＳ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１４３℃及びＭＳ：m/e＝３２０．３（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及びトルエン
−４−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１０６】 実施例５３ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−フルオロ−フ
ェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１３４℃及びＭＳ：m/e＝３４０．２（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−クロ
ロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１０７】 実施例５４ （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−フルオロ−
フェニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１０８℃及びＭＳ：m/e＝３２４．２（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−フル
オロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１０８】 実施例５５ （ＲＳ）−２−チエン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリ
ジン 標題化合物（白色の固体、融点１１４℃及びＭＳ：m/e＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−チエン−３−イル−ピロリジン及びトルエン−４−スル
ホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１０９】 実施例５６ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−チエン−３−イル−
ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１２０℃及びＭＳ：m/e＝３２８．１（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−チエン−３−イル−ピロリジン及び４−クロロ−ベンゼ
ンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１１０】 実施例５７ （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−チエン−３−イル
−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１３５℃及びＭＳ：m/e＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−チエン−３−イル−ピロリジン及び４−フルオロ−ベン
ゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１１１】 実施例５８ （ＲＳ）−２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−（トルエン−４−
スルホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１０３℃及びＭＳ：m/e＝３４９（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピロリジン及びトルエ
ン−４−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１１２】 実施例５９ （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−プロピル−ベンゼンス
ルホニル）−ピロリジン 標題化合物（無色の油状物、ＭＳ：m/e＝３４７（Ｍ+））は、（ＲＳ）−２−
（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−プロピル−ベンゼンスルホニ
ルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１１３】 実施例６０ （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−
ベンゼンスルホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点８５℃及びＭＳ：m/e＝３７３（Ｍ+））は、（
ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−トリフルオロメ
チル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１１４】 実施例６１ （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４，６−トリメチル−
ベンゼンスルホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１１１℃及びＭＳ：m/e＝３４７（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び２，４，６−トリ
メチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した
。
【０１１５】 実施例６２ （ＲＳ）−１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−
フルオロ−フェニル）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点１３４℃及びＭＳ：m/e＝３５３（Ｍ+）
）は、（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び３−クロロ
−４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調
製した。
【０１１６】 実施例６３ （ＲＳ）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−
フェニル）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点９１℃及びＭＳ：m/e＝３２３（Ｍ+））
は、（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び２−フルオロ
−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１１７】 実施例６４ （ＲＳ）−１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−
フェニル）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点１０１℃及びＭＳ：m/e＝３２３（Ｍ+）
）は、（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び３−フルオ
ロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１１８】 実施例６５ （ＲＳ）−１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピロリジン 標題化合物（明緑色の固体、融点１０１℃及びＭＳ：m/e＝３３０（Ｍ+））は
、（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び２−シアノ−ベ
ンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１１９】 実施例６６ （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニ
ル）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点１６６℃及びＭＳ：m/e＝３５５（Ｍ+）
）は、（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及びナフタレン
−２−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１２０】 実施例６７ （ＲＳ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホ
ニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１３０℃及びＭＳ：m/e＝３２９（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピロリジン及びトルエン−４
−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１２１】 実施例６８ （ＲＳ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゼ
ンスルホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１３４℃及びＭＳ：m/e＝３３３（Ｍ+））は、
（ＲＳ）−２−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピロリジン及び４−フルオロ
−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１２２】 実施例６９ （ＲＳ）−２−フラン−２−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリ
ジン 標題化合物（白色の固体、融点５８℃及びＭＳ：m/e＝２９１（Ｍ+））は、（
ＲＳ）−２−フラン−２−イル−ピロリジン及びトルエン−４−スルホニルクロ
リドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１２３】 実施例７０ （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−フラン−２−イル
−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点６９℃及びＭＳ：m/e＝２９５（Ｍ+））は、（
ＲＳ）−２−フラン−２−イル−ピロリジン及び４−フルオロ−ベンゼンスルホ
ニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１２４】 実施例７１ （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−フラン−２−イル−
ピロリジン 標題化合物（黄色の油状物、ＭＳ：m/e＝３１１（Ｍ+））は、（ＲＳ）−２−
フラン−２−イル−ピロリジン及び４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドか
ら、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１２５】 実施例７２ （ＲＳ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（トルエン−
４−スルホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１３２℃及びＭＳ：m/e＝３４５．３（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−ピロリジ
ン及びトルエン−４−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製
した。
【０１２６】 実施例７３ （ＲＳ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（４−フルオ
ロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１０９℃及びＭＳ：m/e＝３４９．４（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−ピロリジ
ン及び４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法に
より調製した。
【０１２７】 実施例７４ （ＲＳ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（４−クロロ
−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１１７℃及びＭＳ：m/e＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ+ ））は、（ＲＳ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−ピロリジ
ン及び４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法によ
り調製した。
【０１２８】 実施例７５ （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル
）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点９５℃及びＭＳ：m/e＝３５５（Ｍ+））は、（
ＲＳ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン及びベンゼン
スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１２９】 実施例７６ （Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１１９℃及びＭＳ：m/e＝３３９（Ｍ+））は、
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−クロロ−ベンゼ
ンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１３０】 実施例７７ （Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１２０℃及びＭＳ：m/e＝３３９（Ｍ+））は、
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−クロロ−ベンゼ
ンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１３１】 実施例７８ （ＲＳ）−２−（４−エチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）
−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点９２℃及びＭＳ：m/e＝３３０．３（Ｍ＋Ｈ+）
）は、（ＲＳ）−２−（４−エチル−フェニル）−ピロリジン及びトルエン−４
−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１３２】 実施例７９ （ＲＳ）−２−（４−エチル−フェニル）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホ
ニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点９４℃及びＭＳ：m/e＝３５０．３（Ｍ+））は
、（Ｓ）−２−（４−エチル−フェニル）−ピロリジン及び４−クロロ−ベンゼ
ンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１３３】 実施例８０ （ＲＳ）−２−（４−エチル−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスル
ホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点９３℃及びＭＳ：m/e＝３３４．２（Ｍ＋Ｈ+）
）は、（Ｓ）−２−（４−エチル−フェニル）−ピロリジン及び４−フルオロ−
ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１３４】 実施例８１ （Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）
−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１３６℃、〔α〕D 20＝＋１７４°（ＣＨＣｌ3 中ｃ＝０．１）及びＭＳ：m/e＝３１９（Ｍ+））は、（Ｒ）−２−（４−フルオ
ロ−フェニル）−ピロリジン及びトルエン−４−スルホニルクロリドから、実施
例１ｅの一般法により調製した。
【０１３５】 実施例８２ （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）
−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１３６℃、〔α〕D 20＝−１７２°（ＣＨＣｌ3 中ｃ＝０．１）及びＭＳ：m/e＝３１９（Ｍ+））は、（Ｓ）−２−（４−フルオ
ロ−フェニル）−ピロリジン及びトルエン−４−スルホニルクロリドから、実施
例１ｅの一般法により調製した。
【０１３６】 実施例８３ （ＲＳ）−３−〔１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕
−ピリジン 標題化合物（白色の固体、融点１１２℃、及びＭＳ：m/e＝３０２（Ｍ+））は
、３−（ピロリジン−２−イル）−ピリジン及びトルエン−４−スルホニルクロ
リドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１３７】 実施例８４ （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシメチル−ベ
ンゼンスルホニル）−ピロリジン 標題化合物（白色の固体、融点１０７℃、及びＭＳ：m/e＝３３６．２（Ｍ＋
Ｈ+））は、（ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−
ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法によ
り調製した。
【０１３８】 実施例８５ （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシメチル−ベン
ゼンスルホニル）−ピロリジン （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−ブロモメチ
ル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した、（
ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−クロロメチル−ベンゼン
スルホニル）−ピロリジン（０．５０ｇ、１．４１mmol）を、ＭｅＯＨ中でナト
リウムメタノラートと５０℃で８０時間反応させることによって、ＥＥ／ヘキサ
ンからの結晶化後、標題化合物０．２８ｇ（５２％）を白色の固体、融点１１５
℃、及びＭＳ：m/e＝３４９（Ｍ+）として得た。
【０１３９】 実施例８６ （ＲＳ）−４−｛４−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−ス
ルホニル〕−ベンジル｝−モルホリン フマル酸塩（１：１） （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン及び４−ブロモメチ
ル−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した、（
ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−クロロメチル−ベンゼン
スルホニル）−ピロリジン（０．５０ｇ、１．４１mmol）を、モルホリン（Ｋ2
ＣＯ3、ＤＭＦ、８０℃、１７時間）と反応させ、次いでフマル酸塩を形成（Ｍ
ｅＯＨ、ジエチルエーテル）させることによって、標題化合物を淡黄灰白色の固
体、融点１３６℃、及びＭＳ：m/e＝４０５．４（Ｍ＋Ｈ+）として得た。
【０１４０】 実施例８７ （ＲＳ）−４−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−スルホニ
ル〕−ベンジルアミン フマル酸塩（１：０．５） （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゼンス
ルホニル）−ピロリジンを水素化（Ｒａ−Ｎｉ、ＭｅＯＨ−ＮＨ3）し、次いで
フマル酸塩を形成（ＭｅＯＨ、ジエチルエーテル）させることによって、標題化
合物を白色の固体、融点２０７℃、及びＭＳ：m/e＝３３５．２（Ｍ＋Ｈ+）とし
て得た。
【０１４１】 実施例８８ （２ＲＳ，３ＲＳ）−及び（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−フルオロ−フェニル
）−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンの混合物 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点９４℃及びＭＳ：m/e＝３３３（Ｍ+））
は、（２ＲＳ，３ＲＳ）−及び（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−３−メチル−ピロリジンの混合物並びにトルエン−４−スルホニルクロ
リドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１４２】 実施例８９ （２ＲＳ，３ＲＳ）−及び（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−（４−クロロ−ベンゼンス
ルホニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジンの混合
物 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点８７℃及びＭＳ：m/e＝３５４．２（Ｍ
＋Ｈ+））は、（２ＲＳ，３ＲＳ）−及び（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（４−フル
オロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジンの混合物並びに４−クロロベンゼン
−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法により調製した。
【０１４３】 実施例９０ （２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−（ト
ルエン−４−スルホニル）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点１１２℃及びＭＳ：m/e＝３３３（Ｍ+）
）は、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ピ
ロリジン及びトルエン−４−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法によ
り調製した。 実施例９１ （２ＲＳ，３ＲＳ）−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４
−スルホニル）−ピロリジン−３−イル〕−メタノール （２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステル及びトルエン−４−スルホニルクロリドから、実施例１
ｅの一般法により調製した、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチル
エステルを、ＭｅＯＨ中で水素化ホウ素ナトリウムにより還元することによって
、水性処理及びシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン
、１：１）による精製後、標題化合物を淡黄色の油状物（ＭＳ：m/e＝３４８（
Ｍ−Ｈ+））として得た。
【０１４４】 実施例Ａ 下記組成の錠剤を従来法で製造した： mg/錠 活性成分 １００ 粉末乳糖 ９５ 白色トウモロコシデンプン ３５ ポリビニルピロリドン ８ Ｎａカルボキシメチルデンプン １０ ステアリン酸マグネシウム ２ 錠剤重量 ２５０
【０１４５】 実施例Ｂ 下記組成の錠剤を従来法で製造した： mg/錠 活性成分 ２００ 粉末乳糖 １００ 白色トウモロコシデンプン ６４ ポリビニルピロリドン １２ Ｎａカルボキシメチルデンプン ２０ ステアリン酸マグネシウム ４ 錠剤重量 ４００
【０１４６】 実施例Ｃ 下記組成のカプセル剤を製造した： mg/カプセル 活性成分 ５０ 結晶乳糖 ６０ 微結晶セルロース ３４ タルク ５ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル充填重量 １５０
【０１４７】 適切な粒径を有する活性成分、結晶乳糖及び微結晶セルロースを相互に均質に
混合し、篩過し、次にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混
合物を適切な大きさの硬ゼラチンカプセルに充填した。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年９月２５日（２００１．９．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｒ1は、水素、又は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを表し； Ｒ2は、場合により、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ハロ
ゲン、シアノ、ＣＦ3又は−Ｎ（Ｒ4）2から選択される、１〜３個の置換基によ
り置換されている、フリル、チエニル、ピリジル又はフェニルを表し； Ｒ3は、場合により、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ハロ
ゲン、アセチル、シアノ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−ＣＨ2−モル
ホリン−４−イル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル−オキシ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（
Ｃ1〜Ｃ7）アルキル−Ｎ（Ｒ4）2又はＣＦ3から選択される、１〜３個の置換基
により置換されている、ナフチル又はフェニルを表し； Ｒ4は、相互に独立に、水素又は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを表す（ただし、（Ｒ
Ｓ）−２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン、（ＲＳ
）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリル−ピロリジン、Ｎ−ト
シル−cis−３−メチル−２−フェニルピロリジン、３−〔１−（トルエン−４
−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕ピリジン、及びＮ−トシル−２−（３
，４−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジンを除く）〕で示される化合物、及び
その薬剤学的に許容しうる塩。
【化２】 で示される化合物と、式（III）：
【化３】 （上記式中、Ｒ1〜Ｒ3は、請求項１に記載のとおりである）で示される化合物と
を反応させ、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物中の官能基を別の官能基に
変換し、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変
換することを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】 〔式中、 Ｒ1は、水素、又は低級アルキルを表し； Ｒ2は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ
Ｆ3又は−Ｎ（Ｒ4）2から選択される、１〜３個の置換基により置換されている
、フリル、チエニル、ピリジル又はフェニルを表し； Ｒ3は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アセチル、
シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、−ＣＨ2−モルホリン−４−イル、低級ア
ルキル−オキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（Ｒ4）2又はＣＦ3から選択
される、１〜３個の置換基により置換されている、ナフチル又はフェニルを表し
； Ｒ4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルを表す〕で示される１−アレー
ンスルホニル−２−アリール−ピロリジン及びピペリジン誘導体、並びにその薬
剤学的に許容しうる塩に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】 式（Ｉ）の化合物は、（ＲＳ）−２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホ
ニル）−ピロリジン、（ＲＳ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−
トリル−ピロリジン、Ｎ−トシル−cis−３−メチル−２−フェニルピロリジン
、３−〔１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕ピリジン
、及びＮ−トシル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジンを除い
て新規である。これらの化合物の製造は、J. Org. Chem., 51, (1986) 4089-409
0に記載されている。更に、（ＲＳ）−２−フェニル−１−（トルエン−４−ス
ルホニル）−ピロリジンの調製法は、Liebigs Ann. Chem., 762, (1972) 93-105
に記載されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】 本発明の範囲における好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が、水素又はメチル
を表し；Ｒ2が、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ3又は−Ｎ（ＣＨ3
）2により置換されている、フェニルを表す（ただし、（ＲＳ）−２−フェニル
−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン、（ＲＳ）−１−（トルエン
−４−スルホニル）−２−ｐ−トリル−ピロリジン、Ｎ−トシル−cis−３−メ
チル−２−フェニルピロリジン、３−〔１−（トルエン−４−スルホニル）−ピ
ロリジン−２−イル〕ピリジン、及びＮ−トシル−２−（３，４−ジメトキシ−
フェニル）−ピロリジンを除く）化合物及びその塩である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】 本発明の化合物は、第Ｉ群ｍＧｌｕ受容体アゴニスト及び／又はアンタゴニス
トである。実施例１〜４、６、８、９、１１〜１４、１６、１９、２１、２５、
２６、２８、２９、３１、３８、３９、４０、４２、４８、５５、５６、５８、
６０、６９、７２、７６、７７、７８、８１、８２、８３、８４、８５、８８、
８９、及び９０の化合物がアゴニスト活性を示し、他の特定実施例が、ｍＧｌｕ
受容体に対するアンタゴニスト活性を有することが証明されている。本化合物は
、以下に記載される測定法で測定される、５０μM以下、典型的には３μM以下、
そして理想的には０．５μM以下の活性を示す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】 実施例９０ （２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−（ト
ルエン−４−スルホニル）−ピロリジン 標題化合物（淡黄灰白色の固体、融点１１２℃及びＭＳ：m/e＝３３３（Ｍ+）
）は、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ピ
ロリジン及びトルエン−４−スルホニルクロリドから、実施例１ｅの一般法によ
り調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/06 25/06 25/14 25/14 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 25/34 25/34 25/36 25/36 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/09 207/09 401/04 401/04 405/04 405/04 409/04 409/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フィエイラ，エリック スイス国、ツェーハー−4123 アルシュヴ ィル、ブルクフェルダーマットヴェーク 63 (72)発明者 ヴィッヒマン，ユルゲン ドイツ国、デー−79585 シュタイネン、 イム・ヴォルフィシュビュール 32 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC73 CC92 DD03 EE01 4C069 AA23 BB02 BB08 BB15 BB34 BC18 4C086 AA01 AA03 AA04 BC07 BC17 GA02 GA04 GA07 MA35 MA37 MA52 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA36 ZC35

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルを表し； Ｒ2は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ
    Ｆ3又は−Ｎ（Ｒ4）2から選択される、１〜３個の置換基により置換されている
    、フリル、チエニル、ピリジル又はフェニルを表し； Ｒ3は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アセチル、
    シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、−ＣＨ2−モルホリン−４−イル、低級ア
    ルキル−オキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（Ｒ4）2又はＣＦ3から選択
    される、１〜３個の置換基により置換されている、ナフチル又はフェニルを表し
    ； Ｒ4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルを表す（ただし、（ＲＳ）−２
    −フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン及び（ＲＳ）−１
    −（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリル−ピロリジンを除く）〕で示
    される化合物、及びその薬剤学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、水素又はメチルを表し；Ｒ2が、場合により、ハロゲ
    ン、低級アルキル、ＣＦ3又は−Ｎ（ＣＨ3）2により置換されている、フェニル
    を表す、請求項１記載の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
  3. 【請求項３】 （ＲＳ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−（トルエ
    ン−４−スルホニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−フルオロ−
    フェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−ピロリ
    ジン、 （ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
    ）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−
    フェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニ
    ル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−ベンゼンスルホニル−２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリ
    ジン、 （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ
    −フェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−２−スルホニ
    ル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ｐ−トリル−ピロ
    リジン、 （ＲＳ）−１−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−
    フェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｍ−トリル−ピロリジン
    、 （ＲＳ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
    ）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−ス
    ルホニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−
    ４−スルホニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ジメチル
    アミノ−３−クロロ−フェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメチ
    ル−フェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−（トルエン−４
    −スルホニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル
    −ベンゼンスルホニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（４−フルオロ
    −ベンゼンスルホニル）−ピロリジン、 （Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−フ
    ェニル）−ピロリジン、 （Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フルオロ−フ
    ェニル）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−エチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
    ）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−エチル−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゼンス
    ルホニル）−ピロリジン、 （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
    ）−ピロリジン、 （Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル
    ）−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシメチル−ベ
    ンゼンスルホニル）−ピロリジン、及び （２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−（
    トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンである、請求項１及び２記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、水素を表し；そしてＲ2が、フリル、チエニル又はピ
    リジルを表す、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （ＲＳ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−
    チエン−２−イル−ピロリジン、 （ＲＳ）−２−チエン−２−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロ
    リジン、及び （ＲＳ）−２−チエン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロ
    リジンである、請求項１及び４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又は（ＲＳ）−２
    −フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン又は（ＲＳ）−１
    −（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリル−ピロリジン、更には薬剤学
    的に許容しうるその塩、及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
  7. 【請求項７】 バイパス手術又は移植に起因する脳機能制限、脳への血液供
    給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止、低血糖症、ア
    ルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳに起因する痴呆症、眼
    損傷、網膜症、認知障害、記憶欠乏、更には急性及び慢性疼痛、精神分裂病、特
    発性パーキンソン病若しくは医薬に起因するパーキンソン病、更には例えば筋痙
    攣のようなグルタミン酸欠乏作用に至る症状、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン
    嗜癖、精神病、アヘン嗜癖、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病のような、急性
    及び／又は慢性神経障害の制御又は予防のための、請求項６記載の医薬。
  8. 【請求項８】 それぞれ、病気の制御又は予防における、及び対応する医薬
    の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又は（ＲＳ）−２−
    フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン又は（ＲＳ）−１−
    （トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリル−ピロリジン、更には薬剤学的
    に許容しうるその塩の使用。
  9. 【請求項９】 急性及び／又は慢性神経障害の制御又は予防のための、請求
    項１〜５記載の化合物又は（ＲＳ）−２−フェニル−１−（トルエン−４−スル
    ホニル）−ピロリジン又は（ＲＳ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−
    ｐ−トリル−ピロリジン、更には薬剤学的に許容しうるその塩。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、更には薬剤学
    的に許容しうるその塩の製造方法であって、式（II）： 【化２】 で示される化合物と、式（III）： 【化３】 で示される化合物とを反応させ、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物中の官
    能基を別の官能基に変換し、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的
    に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１０の方法により製造される、請求項１〜５記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】 本明細書に記載の発明。
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