JPH0615530B2 - 多環式ベンズアゼピン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の要約〕 本発明は、式： （上式において、ＲはＨ、アルキル、アリルまたは である。

ｎは０または１である。

Ｒ_１およびＲ_２は、同一であっても異なっていてもよ
く、それぞれ独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキルま
たはＡｒである。ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時にＯＨにな
ることはなく、ｎが０のときＲ_１はＣ_１−Ｃ_４のアルキ
ルまたはＡｒであり、Ｒ_２はＣＨ_３であり、Ｒ_４はＨで
ある。

Ｒ_３およびＲ_４は、同一であっても異なっていてもよ
く、それぞれ独立にＨまたはＣ_１−Ｃ_４のアルキルであ
る。

ＧはＨ、（Ｒ_５，Ｒ_６）ＮＣＯ−またはＡｒＮＨＣＯ−
である。

Ｒ_５およびＲ_６は、同一であっても異なっていてもよ
く、それぞれ独立にＨ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキルまたはＡ
ｒである。

Ａｒはフェニルまたは置換フェニルである。

ＹおよびＺは、同一であっても異なっていてもよく、そ
れぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル、Ｃ
_１−Ｃ_４のアルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４のハロアルキル
である。

ただし、（Ａ）Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のうち少な
くとも１つは水素でなければならない、および／または
（Ｂ）ＧはＡｒＮＨＣＯ−または（Ｒ_５，Ｒ_６）ＮＣＯ
−でありＲ_５およびＲ_６の少なくとも１つはＡｒなけれ
ばならない。） で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関
する。

本発明には、さらに式： で表される化合物も含まれる。

好ましい化合物は、式Ｉで表されｎが１の化合物であ
る。

その中でも、ｎが１で、Ｒがメチルなどのアルキルであ
る式Ｉで表される化合物がとくに好ましい。

ｎが１で、Ｒがメチルで、ＺがＨまたは塩素である式Ｉ
で表される化合物もとくに好ましい。

ｎが１で、Ｒがメチルで、ＹがＨまたは塩素である式Ｉ
で表される化合物もとくに好ましい。

ｎが１で、Ｒがメチルで、Ｚが塩素であり、Ｙが塩素で
ある式Ｉで表される化合物もとくに好ましい。

ｎが１で、Ｒがメチルで、ＹがＣＨ_３Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ
Ｈ_３−またはＨ−である式Ｉで表される化合物もとくに
好ましい。

ｎが１で、Ｒがメチルで、ＧがＨである式Ｉで表される
化合物もとくに好ましい。

ｎが１で、Ｒがメチルで、ＧがＡｒＮＨＣＯ−（ここに
おいてＡｒは置換フェニルである）である式Ｉで表され
る化合物もとくに好ましい。

本明細書において、Ｐｈはフェニルを表し、ｉ−Ｐｒは
イソプロピルを表す。また、本明細書において、破線
（・・・・）は紙面より下に向かう化学結合を表し、線 は紙面より上に向かう化学結合を示す。また、本明細書
において、並線（）は立体構造が不明な化学結合を示
すか、１つの立体構造を示す化合物ともう１つの立体構
造を示す化合物の混合物であることを示す。

本発明に含まれる化合物を以下に例示する。

本発明の最も好ましい化合物は下の化合物である。

本発明は、式： （上式において、ＲはＨ、アルキル、アリルまたは である。

ｎは０または１である。

Ｒ_１およびＲ_２は、同一であっても異なっていてもよ
く、それぞれ独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキルま
たはＡｒである。ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時にＯＨにな
ることはなく、ｎが０のときＲ_１はＣ_１−Ｃ_４のアルキ
ルまたはＡｒであり、Ｒ_２はＣＨ_３であり、Ｒ_４はＨで
ある。

Ｒ_３およびＲ_４は、同一であっても異なっていてもよ
く、それぞれ独立にＨまたはＣ_１−Ｃ_４のアルキルであ
る。

ＧはＨ、（Ｒ_５，Ｒ_６）ＮＣＯ−またはＡｒＮＨＣＯ−
である。

Ｒ_５およびＲ_６は、同一であっても異なっていてもよ
く、それぞれ独立にＨ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキルまたはＡ
ｒである。

Ａｒはフェニルまたは置換フェニルである。

ＹおよびＺは、同一であっても異なっていてもよく、そ
れぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル、Ｃ
_１−Ｃ_４のアルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４のハロアルキル
である。）で表される化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩と薬学的に受容される担体からなる精神病治療用
医薬組成物も含まれる。また、本発明には、式IIで表さ
れる化合物と薬学的に許容される担体からなる精神病治
療用医薬組成物も含まれる。

本発明は式ＩまたはIIで表される化合物と薬学的に許容
される担体からなる医薬組成物も含まれる。また、式Ｉ
または式IIで表される化合物をそれぞれの目的に応じて
効果量哺乳類に投与することからなる薬物依存症治療
法、Ｄ１依存性神経障害に病む哺乳類の治療法および哺
乳類の痛覚脱失法も含まれる。

〔発明の詳細な説明〕

同一の炭素原子に結合するＲ_１およびＲ_２が異なるとき
（例えばＨとＣＨ_３）は、以下に示す立体異性体が存在
する。

これらの立体異性体およびその混合物は本発明の範囲内
に含まれる。生理学的応答は立体構造によって異なる場
合があることが知られているが、本明細書に開示される
合成法にしたがえば、とくに断りのない限りすべての可
能な構造異性体が生成しうる。これらの構造異性体は、
分別結晶やＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）
などの通常用いられる方法によって分離することができ
る。

式Ｉまたは式IIで表される化合物は、水和型を含む溶解
型または非溶解型で存在することができる。一般に、
水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒と組み合
わせることによって形成される溶解型は、本発明の目的
に鑑みる限り非溶解型と等価である。これらの型はすべ
て本発明の範囲に含まれる。

式Ｉまたは式IIで表される化合物は、有機酸または無機
酸を用いて薬学的に許容される塩にすることができる。
塩形成を行うのに適当な酸として、塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ
酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸や当業者に周知のミネラルとカル
ボン酸を例示することができる。塩は、遊離塩基型を十
分な量の好ましい酸と接触させて、通常の方法によって
形成することができる。遊離塩基型は、塩を適切な希塩
基水溶液（例えば希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カ
リウム水溶液、希アンモニア水溶液、希重炭酸ナトリウ
ム水溶液）で処理することによって再生することができ
る。遊離塩基型は、それぞれの塩型とは極性溶媒中にお
ける溶解性物理的性質がいくぶん異なっている。しか
し、塩はその他の点で遊離塩基型と同一であり、本発明
の範囲に含まれる。

本明細書および請求の範囲において用いている用語は、
他に断りのない限り以下の意味を有する。

アルキル（アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアル
キルなどのアルキル部分）は、直鎖または分枝状の、炭
素数１−８、好ましくは炭素数１−６の飽和炭化水素鎖
を表す。ただし、炭素数は限定されているときもある。
例えば、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は直鎖または分枝状の
炭素数１−４の飽和炭化水素を表す。

アルコキシは、酸素原子を介して分子に結合しているア
ルキルを示す（アルキル−Ｏ−）。

アリールは、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ_３または−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２を表す。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す。

ハロアルキルは、上で定義したアルキルの１−３個の水
素がハロゲンで置換されているものを表す。例えば、フ
ルオロメチル、２−クロロエチルを挙げることができ
る。

置換フェニルは、フェニルの１−３個の原子が、ヒドロ
キシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、ハロ
アルキル（トリフルオロメチル、シアノ、シクロアルキ
ル、ＳＨまたはＳ（Ｏ）_ｐＲ^ａ（ここにおいてｐは０、
１または２でありＲ^ａはアルキルである））から独立に
選択される同一または異なった置換基で置換されている
ものを表す。

本明細書において「度〕または「^ｃ」は他に断りのない
限り摂氏である。

上の式Ｉで表される化合物は、以下に示すスキーム１、
２、３および４（スキームにおいて、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、
Ｒ_１およびＲ_２は他に断りのない限り上記の定義のとお
りである）によって合成することができる。

ここにおいて、Ｒ_３、Ｒ_４、ＹおよびＺは上記定義のと
おりであり、Ｒ′はＨ、アルキルまたは である。

ここにおいて、Ｒ、Ｒ_３、Ｒ_４、ＹおよびＺは上記定義
のとおりであり、Ｒ_１・およびＲ_２・はそれぞれ上記定
義のＲ_１およびＲ_２と同一である。ただし、Ｒ_１・およ
びＲ_２・は同時にＨになることはない。ｈａ１はハロゲ
ンである。

ここにおいて、Ｒ、ｈａ１、ＺおよびＹは上記定義のと
おりである。また、Ｒ_１・・はＣ_１−Ｃ_４のアルキルま
たはＡｒである。

式III、III′、III″、またはIIIの出発物質は既知化
合物であり、欧州特許出願第２８５，９１９号に記載さ
れる方法かこれに類する方法によって合成することがで
きる。欧州特許出願第２８５，９１９号は、本明細書の
一部としてここに引用する。

式IV、ＶおよびVIの化合物も既知化合物であり、既知の
方法によって合成することができる。

スキーム１において、式IIIの化合物はアクリル酸メチ
ルなどの式IVの化合物とかなり強い塩基（好ましくは水
素化ナトリウム）中にて反応する。反応はジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性の非
プロトン性有機溶媒中で進行する。より好ましい溶媒
は、ＴＨＦとＤＭＦの９：１混合物である。反応温度は
臨界的ではなく、室温付近でも反応は進行する。生成物
である式Ａ′で表される化合物は、例えば酢酸などの酸
によってpH調節してから抽出するといった標準的な方法
によって単離することができる。

式Ａ′で表される化合物は、Ｎａ_２ＣＯ_３やＬｉ_２ＣＯ
_３、より好ましくは炭酸カリウムなどの弱塩基と極性プ
ロトン性有機溶媒中でスチームバスの温度付近で反応し
て加水分解する。溶媒としては、エタノール、イソプロ
パノールなどを用いることができるが、その中でも好ま
しいのは水とメタノールとの混合溶媒である。生成した
式Ｂ′のカルボン酸は再結晶などの通常の方法によって
単離することができる。

生成したカルボン酸を単離して、ポリリン酸（ＰＰＡ）
を用いて約７２−８０℃、好ましくは約８０℃で約３０
分から約３時間処理して環化することにより、式Ｃ′の
化合物を得ることができる。この反応の溶媒としてＰＰ
Ａを用いてもよい。

式Ｃ′の化合物は、エーテル、ジグリム、より好ましく
はＴＨＦなどの有機溶媒中で、リチウムアルミニウムヒ
ドリド（ＬＡＨ）、より好ましくはＢＨ_３などの還元剤
によって処理することによって還元する。この反応は、
使用する溶媒の還流温度にて行うことができる。反応
は、約３０分から約４時間行うことができ、式Ｄ′で表
される生成化合物の単離は通常の方法によって行うこと
ができる。

スキーム２において、式Ｍ′の化合物は、式III′の化
合物を式Ｖのハロゲン化したオレフィンと極性有機溶媒
中にて強塩基存在下で反応させることによって得ること
ができる。協塩基としては、リチウムジイソプロピルア
ミン（ＬＤＡ）、より好ましくはＮａＨを用いることが
できる。また、極性有機溶媒としては、ＤＭＳＯ、より
好ましくはＤＭＥとＤＭＦの混合溶媒を用いることがで
きる。この反応は約−７８℃から約３０℃の範囲にて行
う。中でも室温付近で行うのが好ましい。生成した式
Ｍ′の化合物は再結晶などの通常の方法によって単離す
ることができる。

式Ｍ′の化合物は、乾燥極性有機溶媒（例えばジエチル
エーテル、より好ましくはＴＨＦ）中にて約５０℃から
開始して徐々に温度を４０℃まで下げてＬＡＨなどの還
元剤で処理することによって還元し、式Ｎ′の化合物に
する。生成した式Ｎ′の還元化合物は、カラムクロマト
グラフィーなどの通常の方法によって単離することがで
きる。

式Ｎ′の化合物は、不活性ガス下にて（例えばアルゴ
ン、より好ましく窒素）、極性非プロトン性有機溶媒中
（例えばＤＭＳＯ、より好ましくはＤＭＦ）、強塩基存
在下で（例えばＫＨ、より好ましくはＮａＨ）、メルカ
プタン（例えばブチル−ＳＨ、より好ましくはエタンチ
オール）と約１００℃から約１５０℃で約２時間から約
５時間反応させることによって、式Ｏ′で表される対応
ヒドロキシ体にする。生成した式Ｏ′で表される化合物
は、通常の方法で単離することができる。

式Ｏ′の化合物は、有機酸と約０から５０℃で約２時間
反応させることによって環化して式Ｐ′の化合物にす
る。有機酸としては、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、パラトルエンス
ルホン酸、より好ましくはＣＨ_３ＳＯ_３Ｈを使用するこ
とができる。生成した式Ｐ′の環化化合物は、生成した
反応混合物を中和した後に再結晶することによって単離
することができる。

これと同様に、スキーム３においては、式III′の化合
物を式VIの化合物と反応させることによって、順に式
Ｍ″、Ｎ″、Ｏ″およびＱ″で表される化合物にする。

スキーム４にしたがって、式Ｆの化合物を約１００℃か
ら１５０℃にてエタノール、酢酸などの溶媒中、より好
ましくはニートで鉱酸と反応させることによって対応す
る式Ｊのヒドロキシ体にする。使用しうる鉱酸として、
ＨＩ、ＨＣｌ、より好ましくはＨＢｒを用いることがで
きる。生成した式Ｊの化合物は通常の方法によって単離
することができる。

式Ｊの化合物は、塩基（例えばＮａＯＨ、より好ましく
は水酸化カリウム）の存在下有機溶媒（例えばジグリ
ム、ジメトキシエタン［ＤＭＥ］）中で約８０℃から約
１００℃でホルムアルデヒドと反応させることによっ
て、式Ｋの化合物にする。生成した式Ｋの化合物は通常
の方法で単離することができる。

式Ｋの化合物は、鉱酸（例えばＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、よ
り好ましくはｐ−トルエンスホン酸−水和物）と水素化
触媒（例えばラネーニッケル、ラネーコバルト、より好
ましくは炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２）存在下で氷酢
酸などの極性プロトン性酸性有機溶媒中にて、約１から
約５気圧、好ましくは約３気圧の水素圧をかけることに
よって水素化する。生成した式Ｌの化合物はカラムクロ
マトグラフィーなどの通常の方法によって単離すること
ができる。

スキーム５における式IIIの化合物を、化合物Ｍ、
Ｎ、Ｏにし、さらに化合物Ｐにすることについては以下
の実施例に記載されるとおりである。

式Ｉまたは式IIの化合物は、対応する酸付加物にする。
例えばＨＣｌで処理することによって塩酸塩にすること
ができる。一般に、式Ｉまたは式IIの化合物は極性有機
溶媒（例えばメタノール、より好ましくはＣＨ_２ＣＨ_２
とＥｔＯＨとの混合溶媒）に溶解する。この溶液はエー
テル性ＨＣｌであり、生成した塩酸塩は再結晶して乾燥
することによって回収することができる。

スキーム６によって、式Ｅ′の化合物を、極性プロトン
性有機溶媒（例えばメタノール、イソプロパノール、よ
り好ましくはエタノール）中にて、触媒（ラネーニッケ
ル、ラネーコバルト、より好ましくは炭素上の１０％Ｐ
ｄ）存在下で約１から約２４時間、約１から約５気圧の
水素圧下におくことによって水素化する。生成した式Ｅ
の化合物は通常の方法によって単離することができる。

式Ｅの化合物を、非プロトン性有機溶媒（例えばジグリ
ム、ジエチルエーテル、より好ましくはＴＨＦ）中にて
還元剤（例えばＬＡＨ、より好ましくはＢＨ_３）を作用
させることによってさらに還元して式Ｆの化合物にす
る。この反応は、例えばＴＨＦ中のＢＨ_３を冷却しなが
ら添加することによって行う。付加反応が完了した後、
生成しに混合物を還流温度で約１から約４時間、好まし
くは約２時間加熱する。生成した式Ｆの化合物は通常の
方法によって単離する。

式Ｆの化合物はジクロロ化して、極性非プロトン性有機
溶媒（例えばＣＨＣｌ_３、より好ましくはＣＨ_２Ｃ
ｌ_２）中、約０から約６０℃で塩素化剤（例えばＣｌ_２
／酢酸、より好ましくはＳＯ_２Ｃｌ_２、モル比はＳＯ_２
Ｃｌ_２：基質で３：１）と反応させて式Ｇの化合物にす
る。生成した式Ｇの塩素化物は得られた反応混合物を中
和して、カラムクロマトグラフィーなどの通常の方法で
分離することによって単離することができる。

式Ｇのメトキシ化合物は、実施例２（Ｈ）に示すよう
に、プロトン性有機溶媒中（例えば酢酸、プロピオン
酸、より好ましくはエタノール）、約１００℃から約１
５０℃、より好ましくは約１２０℃から約１４０℃で強
酸（例えばＨＩ、ＨＣｌ、より好ましくはＨＢｒ）で処
理することによって対応する式Ｈのヒドロキシ化合物に
することができる。生成した式Ｈの化合物は、反応混合
物を中和して濾過、抽出、再結晶するといった通常の方
法によって単離することができる。

式Ｉ′の化合物は通常の方法によって式Ｉ″の化合物に
することができる。

ここにおいて、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｚ、Ｙお
よびｎは上記定義のとおりである。また、Ｇ′はＧに対
応するがＨになることはない。

この反応は、所望のＧ′を有する式Ｉ″の化合物を得る
ことができるように、式Ｉ′の化合物を適当なイソシア
ネートと反応させて行う。すべてのＧ′を合成するのに
必要なイソシアネートは、既知であるか既知の手段によ
って得ることができるものである。

例えば、実施例２（Ｉ）の式Ｄの化合物は、４−イソプ
ロピルフェニルイソシアネートと非プロトン性有機溶媒
中（例えばＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、より好ましくは
トルエン）で使用した溶媒の還流温度で約３０分から約
３時間反応させ室温に冷却することによって、実施例２
（Ｉ）式Ｄ″の化合物にすることができる。生成物は、
反応混合物を蒸留、粉砕し乾燥するなどの通常の方法に
よって単離することができる。この反応は、実施例２
（Ｉ）により詳細に記載されている。

式Ｄ′、Ｐ′、Ｑ″およびＰの化合物は（式Ｉ′に該
当）、同様に式Ｉ″の化合物にすることができる。勿
論、上述のように、式Ｉ′のすべての化合物を対応する
式Ｉ″の化合物にすることができる。式Ｉ′および式I
I″の化合物は本発明の式Ｉの化合物によって包含され
ると解釈する。

式Ｉ： （ここにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｇ、Ｙ、Ｚ
およびｎは上記定義のとおりである）の化合物は、臭化
アリルで処理するなどの通常用いられる方法によって、 式： の対応するＮ−アリル化合物にすることができる。上記
式Ｄ′の化合物（ここでＲ′はＨである）は同様に対応
するＮ−アリル化合物にすることができる。式Ｉ、Ｉ
^ＩＶ、Ｄ′および式Ｄ′の化合物に対応するＮ−アリル
化合物は、本発明の式Ｉに包含されるように解釈する。

本発明の式Ｉまたは式IIの化合物は、精神病、薬物依存
症、Ｄ１依存性神経障害の治療と痛覚脱失に有用であ
る。

本発明化合物の抗精神病活性は以下のプロトコールにて
具体的に説明する。

ラットにおける条件付き回避抑制 臨床活性な精神病治療薬は、エスケープ反応を遅延させ
ない用量において不連続試行の回避挙動を抑制すること
が知られている（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
６６，７４０（１９５７））。本発明の化合物がラット
における条件付き回避反応（ＤＡＲ）を抑制するか否か
を検討するために、以下に示す一連の実験を行った。

材料と方法 ラットは１０秒間の足ショック（０．６ｍＡ）を避ける
ために５秒間トーンに反応して、実験室の格子床から
６．７５インチ（１７．１５cm）上方に存在するプラッ
トホームに飛び乗ることを要求された。各実験期間は３
０秒間隔で与えたこのような試行２０回から成るもので
あった。該トーン（足ショック前の）中にラットがプラ
ットホームに飛び乗る時は、ケスケープ反応と記録す
る。反応不能は１０秒間ショック期間中にケスケープ反
応が無いことと定義する。

６〜８匹のラット群を連続した２日間で訓練した（全体
で４０試行）。２日目までに、２０回試行中１６回以上
正確なＣＡＲを示したラットを３日目に供試薬又はビヒ
クルのいずれかで処理した。ＣＡＲ抑制をスチューデン
トｔ−検定を用いて統計的に分析して、薬物処理ラット
対ビヒクル処理ラットの性能を比較した。各薬物の最小
有効量（ＭＥＤ）は、回避反応を有意に（Ｐ≦０．０
５）減ずる、試験した最低量と定義される。

競合阻害分析 神経組織に再現可能な生理的変化を起こしうる多くの化
合物は１つ以上の受容体部位に結合することによって作
用すると考えられる。標的器官又は構造のホモジネート
を用いるインビトロ試験においてこれらの受容体部位と
強く相互作用する化合物は、インビボで投与した場合に
同様な性質を示すと予想される、それ故、これらの化合
物は治療剤及び／又は診断剤である。

インビトロでの受容体部位への化合物の結合は結合の特
異性と有効部位の飽和性とによって実証される。Ｄ−１
とＤ−２受容体結合を特徴づける方法論とデータの解釈
とはＢｉｌｌａｒｄ等，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ３
５，１８８５（１９８４）によって述べられており、こ
れにはドパミンＤ−１受容体に対するベンズアゼピン
（Ｒ）−（＋）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−３−ベンズ
アゼピン−７−オールヘミマレート，化合物Ｂ＊の結合
が特徴づけられている。Ｄ−２受容体結合に比べてＤ−
１受容体結合を選択することは、Ｄ−２受容体占有に付
随する困難で、恐らく不可逆的な神経副作用を避ける治
療上の利益を与えると考えられる。

材料と方法 トリチウム化化合物Ｂとトリチウム化スピペロン（強力
なＤ−２受容体配位子）をＢｉｌｌａｒｄ等の上記参考
文献に述べられているように得て、引き続いて、必要に
応じて、０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ緩衝液，pH７．４中で希
釈する。本発明の化合物はここに述べるように合成し
て、必要に応じて、０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ緩衝液，pH
７．４中で希釈する。

組織調製 脳組織を得るために、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂ
ｒｅｅｄｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（マサチュ
ーセッツ州）からの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
ラット（２００〜２５０ｇ）を用いる。ラットを人道的
に殺し、それらの脳を取り出して、氷上に置く。線条体
組織を摘出し、プールし、１００倍量（ｗ／ｖ）の氷冷
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液，pH７．４中で均質化する
（２５℃において）（Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒ
ｏｎ，１０秒間）。ホモジネートを２０，０００ｘｇで
１０分間遠心する。得られるペレットをＴｒｉｓ緩衝液
中で再均質化し、再び遠心する。最終ペレットを１２０
ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣ
ｌ_２、及び１ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含む５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ緩衝液pH７．４中に再懸濁させる。

分析 ポリプロピレン インキュベーション管に４mg／mlメチ
ルセルロースを含む０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ，pH７．４中
に溶解もしくは懸濁させた種々な濃度の各供試化合物１
００μ１、Ｔｒｉｓ緩衝液中のトリチウム化化合物Ｂ＊
溶液（最終反応混合物濃度＝０．３ｎＭ）１００μ１又
はＴｒｉｓ緩衝液中の^３Ｈ−スピペロン溶液（最終濃度
＝０．２ｎＭ）１００μ１及び組成懸濁液（約３mg／分
析）８００μｌを入れる。該管を３７℃において１５分
間インキュベートし、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィル
ターに通して迅速に真空濾過し、氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ緩衝液，pH７．４ ４mlによって４回すすぎ洗いす
る。フィルターをシンチレーション バイアルに移し、
シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（Ｓｃｉｎｔ
ｏｓｏｌ，Ｉｓｏｌａｂ，Ｉｎｃ．）１０ｍｌと２５℃
において１６時間平衡化させ、液体シンチレーションカ
ウンター中で放射能を測定する。Ｋｉ値はＢｉｌｌａｒ
ｄ等が述べているように関係式： Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋（［Ｌ］／Ｋ_Ｄ））［式中、Ｉ
Ｃ_５０＝特異的に結合したトリチウム化化合物Ｂ＊の５
０％排除に必要な供試薬物の濃度；［Ｌ］＝分析に用い
た放射性配位子の濃度；Ｋ_Ｄ＝解離定数］に従って算出
する。化合物Ｂ＊の排除に対するＫｉ値とスピペロンの
排除に対するＫｉ値とを算出して、下記表Ｉに示す。こ
のようなＫｉ値の単位はナノモル（ｎＭ）である。

結果 本発明の一連の化合物の分析から算出される阻害定数
［Ｋｉ］は下記表Ｉに示す通りである。

化合物Ｂ＊との競合結合分析における本発明の化合物の
比較的小さいＫｉ値は式Ｉ化合物がＤ−１受容体部位に
強力に結合することを実証する。スピペロンが高度に選
択的であるＤ−２部位に対する比較的高いＫｉ値は、こ
の受容体部位に化合物が特異的に結合しないことを実証
する。

Ｄ−１受容体に対する選択的活性は、Ｂｅａｕｌｉｅ
ｕ，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊ．Ｎｅｕｒ．Ｓｃｉ．１４
（３）：４０２（１９８７）とＷａｄｄｉｎｇｔｏｎ，
Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９（１）：５５（１９８
８）に述べられているように、Ｄ１アンタゴニストによ
って軽減される疾患の治療におけるＤ１アンタゴニスト
としてのこれらの化合物の可能な用途を実証する。これ
らの疾患には、常同症的挙動と薬物依存性とを伴う疾患
がある。Ｄ１アンタゴニストはコカインー及びモルヒネ
ー依存性快感を阻害することが判明しており、これが本
発明の化合物を薬物依存性の治療に有用にしている。さ
らに、多様な運動障害に関与する正確な機構は不明であ
るが、これらの全てが線条体を最終的共通経路として利
用することが、一般に認められている。線条体は最高密
度のＤ１受容体を含み、このことは運動障害がＤ１アン
タゴニストを用いて治療されることを示唆する。従っ
て、本発明の化合物は例えばパーキンソン病、ハンティ
ングトン舞踏病、晩発性ジスキネシーのような運動障害
の治療に可能な用途を有する。さらに、Ｄ１カンタゴニ
ストは例えばＬｅｓｃｈ−Ｎｙｈａｎ病のような反復性
常同症的挙動を伴う疾患の抑制剤として可能な用途を有
する。

本発明の抗うつ（ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ）方法
は例えばマウスにおけるテトラベナジン（ＴＢＺ）誘導
下垂症に対する化合物の効果を測定する試験方法、又は
以下に述べるようにラットにおけるマウス殺害（ｍｕｒ
ｉｃｉｄｅ）活性に対する化合物の効果を測定する試験
方法によって実証されることができる。

抗うつ力 マウスにおけるテトラベナジン誘導下垂症に対する化合
物の効果 臨床活性な抗うつ薬がマウスにおけるＴＢＺ誘導下垂症
を阻害することは知られている（Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａ
ｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ＮｏｄｉｎｅとＭｏｙｅｒ
編集，ＬｅａとＦｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア，１
９６２，６８３−９０頁）。この試験における活性を利
用して、ヒトにおける抗うつ活性を予測する。

方法と材料 マスウ５匹の群に供試薬を投与した３０分後に、テトラ
ベナジン３０mg／kgを腹腔内（ｉｐ）注入する。３０分
間後に、下垂度を評価する。各処理群の阻害％を用いて
マウスの５０％において下垂を防止する用量として定義
されるＤＥ_５０を測定する。ＥＤ_５０と９５％信頼限界
をプロビット分析法によって算出する。

ラットにおけるマウス殺害挙動に対する効果 ラットにおけるマウス殺害（ｍｏｕｓｅ−ｋｉｌｌｉｎ
ｇ）挙動の阻害を薬物の抗うつ活性を評価する尺度とし
て利用する（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏ−ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，５，４０５−１１（１９６６））。

方法と材料 マウス５匹の群に供試薬を腹腔内投与し、３０分後と６
０分後にマウス殺害挙動の有無を調べる。これらの両時
点で得られたデータを用いて、各処理群の阻害％を算出
し、用量−反応データを用いて、各ＥＤ_５０を求める。
ＥＤ_５０は処理ラットの５０％においてマウス殺害挙動
を阻害する用量として定義され、プロビット分析法によ
って算出される。

式Ｉ化合物の鎮痛効果と痛覚脱失方法とは下記のマウス
における酢酸ライシング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験によ
って例示することができる。

マウスにおける酢酸ライシング試験 酢酸の腹腔内注入によって誘導されるライシングの阻害
は抗痛覚刺激薬（ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｄ
ｒｕｇ）（痛覚の知覚又は伝導を阻止する薬物）のスク
リーニングのための確立された実験動物モデルである。
Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ等のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．１２５：２３７，（１９５９）と
Ｋｏｓｔｅｒ等，Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．１８：４１２，
（１９５９）を参照のこと。

方法と材料 供試化合物を０．４％メチルセルロース水性ビヒクル中
に溶解又は懸濁させる。経口投与のためには、２０mg／
kg体重の総量で化合物の特定量を投与するように、投与
量を用意する。皮下又は腹腔内投与のためには、１０mg
／kg体重の量で化合物の特定量を投与するように、投与
量を用意する。

試験方法は、フェニルキノンの代わりに酢酸を用いるこ
と以外は、Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ等，上記分献が述べて
いる方法である。雄のＣＦ１マウス（２０−２６ｇ）５
匹の群に供試薬を径口投与し、１５分後に酢酸水溶液
０．６ml（１０mg／kg）を注射する。マウスを大型観察
用ビーカーに入れ、酢酸注射後３分間から出発して１０
分間中の各動物の身もだえ（ｗｒｉｔｈｅ）回数を計数
する。身もだえは背中の弓ぞり、骨盤回転及び後足伸張
の連続として定義される。初期スクリーニングは３０mg
／kgの投与量を用いて実施される。この投与量が対照に
比べて身もだえ回数の５０％以上の減少をもたらすなら
ば、動物は保護されたと見なされ、低用量の対数シーケ
ンス（ｌｏｇａｒｉｔｈｍｉｃ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を
用いて、用量反応曲線を展開させ、補間法によってＥＤ
_５０を求める。

本発明の化合物は選択的Ｄ１受容体アンタゴニストであ
る。Ｄ１アンタゴニストはコカインー及びモルヒネー依
存性快感を阻害することが判明しており、これが本発明
の化合物を薬物依存性の治療に有用している。薬物依存
性の治療における本発明の化合物の活性はＫｌｅｖｅｎ
等，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８
８）９５：４２７−４２９頁に述べられているプロトコ
ール又はＫｏｏｂ等，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ，７９（１９８７）３１５−３２０頁に述べ
られている方法によって実証することができる。

化合物は経口的、局所的、非経口的に又は口腔吸入もし
くは鼻腔内吸入によって投与することができる。好まし
い投与形式は経口又は静脈内投与である。

化合物は通常の方法を用いて薬剤学的に受容される賦形
剤と添加剤とによって調製される、例えばカプセル剤、
錠剤、ピル、粉末薬、懸濁剤又は溶液剤のような、通常
の経口投与形で投与することができる。非経口製剤、す
なわち無菌溶液又は無菌懸濁液も通常の手段によって製
造される。吸入投与も鼻腔スプレー又は口腔スプレーと
して可能である。吸入剤も考えられる。

本発明によって述べる化合物から医薬組成物を製造する
ために、不活性な、薬剤学的に受容されるキャリヤーは
固体又は液体のいずれでもよい。固体形製剤には、粉末
薬、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び座
薬がある。粉末薬と錠剤は約５〜約７０％の活性成分を
含むことができる。適当な固体キャリヤーは技術上公知
であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、糖、ラクトースである。経口投与に適
した固体投与形として、錠剤、粉末薬、カシェ剤及びカ
プセル剤を用いることができる。

液体形製剤には、溶液剤、懸濁剤及び乳剤がある。例と
して、非経口的注入のための水溶液又は水−プロピレン
グリコール溶液を挙げることができる。

液体形製剤には、鼻腔内投与用の溶液剤もある。

使用直前に経口投与又は非経口投与用の液体形製剤に変
えることを意図される固体形製剤も含まれる。このよう
な液体形には、溶液剤、懸濁剤及び乳剤がある。これら
の特別な固体形製剤は単位投与形で最も便利に提供さ
れ、このようなものとして一回量液体投与単位（ｓｉｎ
ｇｌｅ ｌｉｑｕｉｄ ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）を提
供するために用いられる。或いは、液体形に変えた後
に、例えば注射器、ティスプーン又はその他の計量容器
によって、所定量の液体形製剤を計量することによって
液体一回量多数回分を得ることができるように、充分な
固体を提供することができる。多数回分の液体投与量を
このようにして製造する場合には、考えられる分解を遅
延させるために、前記液体投与量の未使用分を低温（す
なわち、冷却下）に維持することが好ましい。液体形に
変えることを意図される固体形製剤は活性物質の他に風
味剤、着色剤、安定剤、緩衝液、人工甘味剤と合成甘味
剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含むことができる。
液体形製剤の調製に用いられる溶剤は水、等張水、エタ
ノール、グリセリン、プロピレングリコール等並びにこ
れらの混合物である。用いられる溶剤は、当然、投与経
路に関して選択される、例えば、多量のエタノールを含
む液体製剤は非経口使用に適さない。

本発明の化合物は経皮投与可能でもある。経皮組成物は
クリーム、ローション、エアロゾル及び／又は乳剤の形
状をとることができ、この目的のために当該技術分野で
通常用いられるような、マトリックスもしくは溜めタイ
プの経皮パッチに含めることもできる。

座薬を製造するためには、例えば脂肪酸グリセリドの混
合物又はココア脂のような、低融点ワックスを最初に溶
融し、その中に活性成分を均質に例えば撹拌によって分
散させる。次に、溶融した均質な混合物を都合の良い大
きさの型に注入し、冷却させて、それによって凝固させ
る。

好ましくは、薬剤製剤は単位投与形である。このような
形では、製剤は例えば所望の目的を達成するための有効
量のような、適当量の活性成分を含む単位投与量に小分
けされる。

経口的に用いる場合には、このような治療を必要とする
哺乳動物に本発明の化合物を約０．０１mg／kg体重から
約３０．０mg／kg体重までの範囲内の量で投与すること
ができる。非経口的に用いる場合には、本発明の化合物
を好ましくは約０．００１mg／kg体重から約１０．０mg
／kg体重／日までの範囲内の量で投与することができ
る。

特定の状態に対する本発明の化合物の適当量の決定は当
該技術分野の熟練の範囲内である。一般に、治療は化合
物の最適投与量未満である低投与量で開始される。その
後に、その情況下で最適効果に達するまで、投与量を少
量ずつ増加させる。便宜的に、総一日量を任意に分け
て、一日中に少量ずつ投与することができる。

式Ｉ化合物とその薬剤学的に受容される塩の投与量と頻
度は、主治医（ａｔｔｅｎｄｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃｉａ
ｎ）の判定に従って、例えば患者の年齢、状態及び大き
さ並びに治療すべき症状の重症度のような要素を考慮し
て調節される。

ここに開示した本発明を下記の調製例によって例示する
が、これらの調製例を開示の範囲を限定するものと解釈
すべきではない。本発明の範囲内での代替え作用（ｍｅ
ｃｈａｎｉｓｔｉｃ）経路と類似構造体とは当該技術分
野に熟練した人に自明であろう。

６−クロロー２−メチル−１，２，３，４，８，９，１
０，１０ａ−オクタヒドー−ナフト［１，８−ｃｄ］ア
ゼピン−７−オールの製造 Ａ．３−（７−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−２
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズアゼピン−１−イル）プロピオン酸メチルエステ
ル ６０％ＮａＨの鉱油懸濁液（０．０６ｍｏｌ）を冷却・
撹拌しながら少しづつ出発物質III（１４．４ｇ、
０．０６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）９：１混合溶媒（１２０
ml）溶液に添加した。この混合物を２０分間撹拌して、
アクリル酸メチル（０．０６ｍｏｌ）の１０mlＴＨＦ溶
液を撹拌しながら滴下した。さらに２時間撹拌した後、
冷却・撹拌しながら水１５mlを滴下した。泡立ちがおさ
まった後、反応混合物を３５０mlの水で希釈し、酢酸を
用いてpHを〜５にした。混合物を２００mlのエーテルで
抽出して、さらに１００mlの塩化メチレンで抽出した。
抽出液をあわせてＭｇＳＯ_４で乾燥し減圧蒸留した。残
渣を冷エーテル中で破砕して、固体生成物を濾過し乾燥
することによって、７．９５ｇの生成物を得た。融点：
９５−９７℃ Ｂ．３−（７−クロロー８−メトキシ−３−メチル−２
−オキソ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンゾアゼピン−１−イル）プロピオン酸 Ｋ_２ＣＯ_３１５．０ｇ、水８０ml、メタノール１２０ml
および上記の生成物Ａ７．９５ｇの混合物をスティーム
バス上で２時間加熱した。その後、混合物を濃縮して１
００mlにし、１５０mlの水で希釈して冷却した。これを
１００mlのエーテルで抽出し、水層を分離し、冷却し
て、濃塩酸で酸性にした。沈降した固体を濾過して水で
洗浄し、さらに空気中で一晩乾燥して７．２５ｇの生成
物を得た。

Ｃ．６−クロロ−１，８−ジケト−２−メチル−１，
２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドローナ
フト［１，８−ｃｄ］アゼピン−７−オール 上記の生成物Ｂ６．７５ｇと７０ｇのポリリン酸の混合
物をオイルバス中にて撹拌しながら４５分間７２−８０
℃に加熱した。この混合物を６００mlの氷水中に撹拌し
ながら注いだ。１５分撹拌した後、混合物を塩化メチレ
ン１００mlで２回抽出して、抽出液をあわせてセライト
で濾過し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾
液を蒸留し乾燥することによって粘性の高いシロップ状
物を得た。これを、２０mlの酢酸エチルを用いて再結晶
することによって３．９ｇの生成物Ｃを得た。融点：１
４０−１４２℃ Ｄ．６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４，８，
９，１０，１０ａ−オクタヒドロナフト［１，８−ｃ
ｄ］アゼピン−７−オール 生成物Ｃ３．９ｇのＴＨＦ２０ml溶液を１ＭＢＨ_３のＴ
ＨＦ溶液５０mlで処理した。得られた混合物を還流温度
にて６．５時間加熱し、室温で一晩静置した。混合物を
約２０mlに濃縮し、冷却しながら１滴ずつ２０mlエタノ
ールで処理し、さらに４ＮＨＣ１５０mlで処理した。こ
の混合物をスティームバス上で撹拌しながら３０分間加
熱し、１００mlの水で希釈し、ＮａＯＨを滴下すること
によってpHを〜８にした。沈降した物質を濾過し、冷水
で洗浄し、一晩空気乾燥することによって生成物２．６
ｇを得た。

水性濾液を塩化メチレン５０mlで抽出し、抽出物を蒸留
して約３００mgの油状残渣を得た。この固体生成物を１
８０mlのＣＨ_３ＣＮ／ＥｔＯＨ（１：２）で再結晶し
て、生成物Ｄの塩酸塩１．８５ｇを得た。融点は２７７
−２８０℃であった。この物質を１２０mlの沸騰水中に
溶解し、この溶液を固体ＮａＨＣＯ_３を用いてpHを〜８
にし，冷却して、沈降した固体を濾過することによって
遊離塩基１．４５ｇを得た。生成物を、薄層クロマトグ
ラフィー級シリカゲル１５０ｇ上で、ＣＨＣｌ_３／Ｅｔ
ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（５０：３：１）で展開することによ
って精製した。ＴＬＣによって均一と認められる画分を
あわせて蒸留した。残渣を９０℃で４時間減圧乾燥して
精製物Ｄ１．０ｇを得た。融点：１７７−１７８℃ 実施例２ ５，６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４，８，
９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ナフチル［１，８−
ｃｄ］アゼピンの製造 Ｅ．７−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，
３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロナフト
［１，８−ｃｄ］アゼピン エタノール３５０mlおよび濃塩酸１０ml中に懸濁した化
合物Ｅ′２０．０ｇの懸濁液を、炭素上の１０％Ｐｄ
２．２ｇを用いて２０−２５ｐｓｉｇ（ｐｏｕｎｄｓ
ｐｅｒ ｓｑｕａｒｅ ｉｎｃｈ ｇａｇｅ）で２４時
間処理することによって水素化した。触媒を濾過して、
溶媒を留去することによって固体生成物Ｅ１８．０ｇを
得た。化合物Ｅ′は実施例１（Ｃ）に記載される化合物
Ｃの合成法と同様にして合成した。

Ｆ．７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，８，
９，１０，１０ａ−オクタヒドロナフト［１，８−ｃ
ｄ］アゼピン 精製物Ｅ１８．０ｇのＴＨＦ２００ml溶液を１ＭＢＨ_３
のＴＨＦ溶液１４５mlに冷却・撹拌しながら滴下した。
反応混合物を撹拌しながら一晩還流温度で加熱した。そ
の後、やや減圧したで乾燥し、残渣をエタノール１００
mlを冷却・撹拌しながら滴下することによって処理し、
さらに２０％ＨＣ１７０mlで処理した。２時間加熱して
還流した後、溶媒のほとんどを減圧留去した。残渣を３
００mlの水で希釈して、溶液を５０％ＮａＯＨで塩基性
にした。得られた混合物を２００mlのエーテルで２回抽
出して、抽出液をあわせてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過
した濾液を留去し乾燥することによって、シロップ状生
成物Ｆ１５．３ｇを得た。

Ｇ．５，６−ジクロロ−７−メトキシ−２−メチル−
１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ
−ナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン アイスバス中で冷却・撹拌しながら、生成物Ｆ（１５．
０ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ml）溶液に、１ＭＳＯ_２
Ｃｌ_２のＣＨ_２ＣＨ_２溶液１６０mlを滴下した。アイス
バス中での撹拌を１時間続け、その後室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を氷中で冷却し、撹拌しながらpHが８に
なるまでＫ_２ＣＯ_３の５％溶液を添加した。有機層を分
離して、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を留去し
て乾燥することによって〜１９ｇの高粘性暗色シロップ
状生成物を得た。この生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２４０mlに溶
解して、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
６００ｇを用いてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ
（１００：３：１）で展開した。目的生成物を含有する
画分をＴＬＣで確認して集め、溶媒を留去し乾燥して高
粘性のシロップＧを２．９ｇ得た。

Ｈ．５，６−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４，
８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロナフト［１，８−
ｃｄ］アゼピン−７−オール 生成物Ｇを５０mlのＥｔＯＨに溶解し、濾過して少量の
不溶性物質を除去した。濾液を蒸留して乾燥した。得ら
れた残渣を４８％ＨＢｒ３０mlで処理し、反応混合物を
撹拌してオイルバス中で１３０℃で６時間加熱した。そ
の後、減圧下で容積を〜１５mlにして、沸騰水６００ml
に溶解した。熱混合物を少しずつ固体ＮａＨＣＯ_３で処
理してpHを〜８にした。その後室温で一晩静置した。

沈降した暗色固体を濾過して、水で洗浄した。濾液を１
５０mlＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、その抽出液と固体を混合
した。得られた溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過した。
その後、過剰量のエーテル性ＨＣｌで処理して、溶媒を
留去し乾燥した。残渣はスチームバス上で酢酸エチル／
エタノール（３：１）６０mlの混合物に溶解した。冷却
後、固体を濾過して減圧下で９０℃で５時間乾燥するこ
とによって生成物Ｈ２．１ｇを得た。融点：２７５−２
７８℃ Ｉ．６−クロロ−７−［（４−イソプロピルフェニルア
ミノ）−カルボニルオキシ］−２−メチル−１，２，
３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロナフト
［１，８−ｃｄ］アゼピン塩酸塩の製造 化合物Ｄ（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン３０
mlに懸濁した懸濁液に、４−イソプロピルフェニルイソ
シアネート（０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた混合物を還流温度で４．５時間加熱した。
その後、室温に冷却して一晩窒素雰囲気下で撹拌した。
溶媒を減圧蒸留してオイル状物を得た。これをエーテル
に溶解してエーテル性ＨＣｌで処理した。少量のエーテ
ルを懸濁液に添加して、溶媒を留去して乾燥した。得ら
れた固体をアセトニトリル中で破砕して濾過し、さらに
減圧乾燥することによって目的生成物０．４９ｇを得
た。融点：１５２−１５３℃ Ｊ．２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０
ａ−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン−７
−オール 化合物Ｆ（２７ｇ）の４８％ＨＢｒ２５０ml溶液をオイ
ルバス中で撹拌しながら１２５−１３０℃に６．５時間
加熱した。反応混合物をアイスバス中で冷却して、沈降
した固体を濾過し冷水で洗浄した。得られた湿った固体
を加熱しながら７５mlのジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中に溶解して、激しく撹拌しながらＮａＨＣＯ_３３
０ｇを水８００ｇに溶解した溶液を注いだ。この混合物
を氷中で１時間冷却して、沈降した固体を濾過し、水で
洗浄した。その後、一晩空気乾燥して、生成物Ｊを１
６．７ｇ得た。融点：３６５−２７０℃ 酸性濾液から溶媒を留去して減圧下でほとんど完全に乾
燥した。残渣を３０mlのＤＭＦ中に加熱しながら溶解し
た。この溶液を前述のＮａＨＣＯ_３で中和した濾液に激
しく撹拌しながら注ぎ、この混合物を再度アイスバス中
で１時間冷却した。生成した沈殿を濾過して空気乾燥
し、さらに７．０ｇの生成物を得た。

２，６−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１
０ａ−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼピン−
７−オール 生成物Ｊ７．０ｇを１２５mlのジメトキシエタンおよび
１２５mlの３％ＫＯＨ中に溶解し、この溶液に３８％ホ
ルムアルデヒド溶液９．０mlを添加した。反応混合物を
オイルバス中で８５℃に撹拌しながら４０分間加熱し
た。その後、室温に冷却して、氷酢酸を滴下することに
よってpHを酸性にした。反応混合物を１５０mlに濃縮し
て、１００mlの水で希釈し、塩化メチレン７５mlで２回
抽出した。抽出液をあわせて乾燥し、溶媒を留去して乾
燥した。残渣をエタノール／アセトニトリル（１：１）
中で破砕して、固体を濾過することによって生成物２．
２ｇを得た。この生成物を次の工程に直接用いた。

Ｌ．２，６−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１
０，１０ａ−オクタヒドロナフト［１，８−ｃｄ］アゼ
ピン−７−オール塩酸塩 化合物Ｋ（２．２ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸
（ｐ−ＴＳＡ）−水和物（６．０ｇ）を８５mlの氷酢酸
中に溶解し、６０ｐｓｉｇで６．５時間炭素上の２０％
Ｐｄ（ＯＨ）_２５００mgで水素化した。触媒を濾過し、
濾液を減圧下で１５mlに濃縮した。その後撹拌しながら
飽和ＮａＨＣＯ_３溶液２５０ml中に少しずつ注いだ。得
られた混合物を７５mlのＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出し、抽
出液をあわせて溶媒を留去して乾燥することによって約
２ｇの高粘度残渣を得た。これを約１５mlのＣＨ_２Ｃｌ
_２／ＥｔＯＨ（８：２）中に溶解し、ＴＬＣ級シリカゲ
ル５０ｇを用いてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ
（５０：３：１）で展開した。最初に流出する成分を含
む画分を集めて、溶媒を留去し乾燥した。残渣を短時間
で少量のＣＨ_３ＣＮ中に溶解させ、冷却しつつ結晶化し
た。ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＨ溶液とエーテル性ＨＣｌで
処理することによて塩酸塩にした。粗生成塩をＥｔＯＡ
ｃ／ＥｔＯＨの１：１混合物中に溶解させ、冷却して固
体生成物を濾過することによって化合物Ｌを１．６８ｇ
得た。さらに乾燥して８０℃で３．５時間減圧乾燥した
後に測定した融点は２７５−２８０℃であった。

６−クロロ−２，８，８−トリメチル−１，２，３，
４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロナフト［１，
８−ｃｄ］アゼピン−７−オールの製造 Ｍ．６−クロロ−１−（３−メチル−２−ブテニル）−
２−オキソ−３−メチル−７−メトキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン 化合物III（４．８ｇ）を３５mlの１，２−ジメトキ
シエタンおよび１５mlのＤＭＦに溶解した溶液に、Ｎａ
Ｈ（１．９２ｇ、鉱油中６０％）の懸濁液を少しずつ添
加した。３０分後、０．０２２ｍｏｌの臭化ペンチルを
１０mlのＤＭＦに溶解した溶液を撹拌しながら滴下し
た。撹拌を４０℃で１．５時間継続して反応混合物を激
しく撹拌しながら２５０mlの氷水中に注いだ。沈降した
固体を濾過して冷水で洗浄し、アセトニトリルから再結
晶することによって２．８ｇの生成物Ｍを得た。融点：
１４３−１４５℃ Ｎ．６−クロロ−１−（３−メチル−２−ブテニル）−
３−メチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン ２００mlの乾燥ＴＨＦ中に入れたＬＡＨ（１０ｇ）の懸
濁液を撹拌しながら、化合物Ｍ（３０．５ｇ）を乾燥Ｔ
ＨＦ３５０mlに溶解した溶液を迅速に滴下した。反応混
合物を５０℃で１時間撹拌して、さらに１時間４０℃で
撹拌した。冷却撹拌した反応混合物に１０mlの水、１０
mlの１５％ＮａＯＨ、３０mlの水を順に滴下した。沈降
した固体をセライトで濾過して、１００mlのエーテルで
２回洗浄した。濾液をあわせて、無水Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥
し濾過した。溶媒を留去して乾燥することによって約２
７ｇの高粘性の残渣を得た。４００ｇのＴＬＣ級シリカ
ゲルのカラム中をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ
（１００：３：１）、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／
ＮＨ_４ＯＨ（５０：３：１）で展開することによって精
製した。ＴＬＣ上をゆっくりと移動する成分を含有する
画分を集め、減圧蒸留することによって１９．２ｇの生
成物Ｎを高粘性シロップ状物として得た。

Ｏ．６−クロロ−１−（３−メチル−２−ブテニル）−
３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピン−７−オール ７．５ｇの６０％ＮａＨを鉱油中に分散した分散液を用
いて、エタンチオール（１２ml）を１５０mlのＤＭＦに
溶解した溶液を撹拌しながら少しずつ処理した。この混
合物を引き続き撹拌しながら、化合物Ｎ（１９．０ｇ）
３０mlのＤＭＦに溶解した溶液を滴下した。得られた混
合物を窒素でガスシールし、撹拌して１１５℃に３時間
加熱した。反応混合物を５０℃に冷却後、１４００mlの
氷水中に注いだ。さらにＡｃＯＨを添加してpHを〜８に
調整した。この化合物を２００mlのＣＨ_２Ｃｌ_２で２回
抽出して、抽出液をあわせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過
した。溶媒を留去して乾燥することによって１８．１ｇ
の高粘性シロップ状物を得た。この物質を２００mlのＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２に溶解して、４００mlの水で３回洗浄した。
ＣＨ_２Ｃｌ_２層をＭｇＳＯ_４で再度乾燥して溶媒を留去
することによって粘性シロップ状化合物Ｏを１５．０ｇ
得た。

Ｐ．６−クロロ−２，８，８−トリメチル−１，２，
３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロナフト
［１，８−ｃｄ］アゼピン−７−オール 化合物Ｏ４００mgを８mlのＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ中に溶解した
溶液を、室温で２時間撹拌した。その後、１００mlの水
中に注ぎ、ＮａＯＨを添加しさらにＡｃＯＨを添加する
ことによってpHを８に調整した。室温で一晩静置後、沈
降した固体を濾過し、水で洗浄して、アセトニトリル／
エタノール（１：１）を用いて再結晶した。固体生成物
を濾過して８０℃で６時間減圧乾燥することによって、
化合物Ｐ２６０mgを得た。融点２１７−２１９℃ Ｑ．ラクタム９．５ｇを１２５mlの乾燥テトラヒドロフ
ラン中に溶解した溶液を、１Ｍボラン／ＴＨＦ１００ml
中に冷却・撹拌しながら滴下した。この混合物を室温ま
で暖め、一晩還流温度に加熱した。反応混合物の溶媒を
留去して７０℃で乾燥した。エタノール４０mlを残渣に
添加して、さらに２０％ＨＣｌ４０mlで処理した。この
混合物をスティームバス上で９０分間加熱し、冷却して
有機溶媒を減圧蒸留した。残渣を１５０mlの氷水で希釈
し濾過して、少量の重炭酸ナトリウムで処理してpHを８
にした。塩化メチレンで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ_４で
乾燥し濾過して、溶媒を留去することによって生成物
６．５ｇを得た。

この生成物を、３００ｇのシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって、塩化メチレンエタノール／水の混合溶媒
（１００：３：１）で展開して精製した。薄層クロマト
グラフィーによって目的生成物を含有していることが確
認される画分をあわせて、溶媒を留去して乾燥した。残
渣をアセトニトリル中で破砕して固体を形成させた。こ
れをアセトニトリルを用いて再結晶することによって
２．２ｇの固体を得た。さらに酢酸エチルを用いて再結
晶することによって１．１５ｇの固体とし、９０ｇのシ
リカゲルクロマトグラフィーによって塩化メチレン／エ
チレン／水酸化アンモニウム（５０：３：１）で展開す
ることによって精製した。目的とする画分から溶媒を留
去して２種類の生成物を得た。遅く流出した生成物を熱
アセトニトリルで処理することによって式IIの化合物を
得た。融点１５４−１５６℃ 出発物質たるラクタムを、実施例１（Ｃ）に類する方法
によって得た。

実施例４ ６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４，８，
９，１０，１０ａ−オクタヒドロナフト［１，８−ｃ
ｄ］アゼピン−７−オールの製造 Ｒ．化合物２．５ｇの氷水中で冷却し、これにメタンス
ルホン酸５０mlを滴下した。この混合物を室温で２時間
撹拌して、氷で冷却したＮａＯＨ水溶液３００ml中に注
いだ。この溶液のpHを５０％ＮａＯＨを用いて約６に調
整し、次いでＮａＨＣＯ_３を用いて約８にした。沈降し
た固体を濾過し、２００mlの水で洗浄した。さらに１０
０mlのＣＨ_２Ｃｌ_２と３００mlの水中に完全に溶解し
た。水層を分離して、ＣＨ_２Ｃｌ_２１００mlで２回抽出
し、有機抽出物とあわせてＭｇＳＯ_４で乾燥した。この
混合物を濾過して、濾液から溶媒を留去して固体残渣を
得た。これを少量のエタノールを含有する熱酢酸エチル
に溶解し、冷蔵庫中で一晩冷却した。

この混合物を濾過することによって化合物Ｔの１つの立
体異性体を結晶として得た（融点：１９４−１９６
℃）。この濾液から溶媒を留去して乾燥し、さらに固体
残渣をあつめて少量の酢酸エチルで洗浄した。この生成
物を少量のエタノールを含有する酢酸エチルを用いて再
結晶し、化合物Ｔのもう１つの立体異性体である結晶生
成物を得た（１７９−１８１℃）。この化合物は＊印を
付した部分の立体異性体である。分離したこれらの立体
異性体がいずれの配置に該当するかは決定していない。

出発物質Ｓは、化合物Ｏの製造方法として記載したスキ
ーム２にしたがって製造することができる。

以下に示す表２の左欄は実施例番号、中央欄は出発物
質、右欄は生成物を示す。それぞれの段の実施例番号、
出発物質、生成物をそれぞれ関連しており、出発物質を
実施例番号に示す実施例の工程にしたがって処理すれば
対応する生成物を得ることができることを示している。

以下に、本発明の組成物の適用形態の例を示す。ここに
おいて、「活性物質」という語は以下に示す化合物をさ
す。

なお、この化合物は上述の本発明化合物効果量で置き換
えることができる。製剤例Ａ 成分１と成分２とを適当なミキサー中で１０−１５分混
合した。得られた混合物を成分３とともに粒状化して、
湿った粒状物を必要に応じて粗いスクリーン（例えば1/
4″、０．６３cm）を通した。必要に応じて乾燥した粒
状物をスクリーンし、成分４と混合して１０−１５分混
合した。成分５を加えて１−３分間混合し、得られた混
合物を適切な大きさに圧縮して、適当な錠剤用機器上で
秤量した。製剤例Ｂ 製造法 成分１、成分２および成分３を適当な混合機を用いて１
０−１５分混合した。さらに成分４を添加して１−３分
間混合した。この混合物を適当なカプセル化用機器を用
いて適当な２部構成のハードゼラチンカプセル中に入れ
た。

本発明の化合物を含有する注射剤を通常用いられる方法
によって調整した。

上において特定の具体例を用いて本発明を記載してきた
が、これらに代替、変更、改良を加えることは当業者に
とって自明であろう。したがって、これらの代替、変
更、改良も本発明の創作範囲に属するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラダー，ジョン・ダブリュー アメリカ合衆国ニュージャージー州07016, クランフォード，ノース・ユニオン・アヴ ェニュー 428 (56)参考文献 特開 昭62−185075（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１．式： （上式において、ＲはＨ、アルキル、アリルまたは である。 ｎは０または１である。 Ｒ_１およびＲ_２は、同一であっても異なっていてもよ
   く、それぞれ独立にＨ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキルま
   たはＡｒである。ただし、Ｒ_１とＲ_２は同時にＯＨにな
   ることはなく、ｎが０のときＲ_１はＣ_１−Ｃ_４のアルキ
   ルまたはＡｒであり、Ｒ_２はＣＨ_３であり、Ｒ_４はＨで
   ある。 Ｒ_３およびＲ_４は、同一であっても異なっていてもよ
   く、それぞれ独立にＨまたはＣ_１−Ｃ_４のアルキルであ
   る。 ＧはＨ、（Ｒ_５，Ｒ_６）ＮＣＯ−またはＡｒＮＨＣＯ−
   である。 Ｒ_５およびＲ_６は、同一であっても異なっていてもよ
   く、それぞれ独立にＨ、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキルまたはＡ
   ｒである。 Ａｒはフェニルまたは置換フェニルである。 ＹおよびＺは、同一であっても異なっていてもよく、そ
   れぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル、Ｃ
   _１−Ｃ_４のアルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４のハロアルキル
   である。 ただし、（Ａ）Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のうち少な
   くとも１つは水素でなければならない、および／または
   （Ｂ）ＧはＡｒＮＨＣＯ−または（Ｒ_５，Ｒ_６）ＮＣＯ
   −でありＲ_５およびＲ_６の少なくとも１つはＡｒなけれ
   ばならない。） で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. 【請求項２】以下の化合物およびそれぞれの薬学的に許
   容される塩からなる群より選択される請求項１の化合
   物。
3. 【請求項３】適切な医薬用担体とともに、活性成分とし
   て請求項１に記載される式Ｉまたは式II： で表される化合物を含有する精神病治療用医薬組成物。
4. 【請求項４】下記のｉ）、ii），iii），iv）および
   ｖ）から選択される工程を含む請求項１の式Ｉの化合物
   の製造方法： ｉ）環化剤の存在下、反応混合物の還流温度以下の温度
   で、式： （上式において、Ｙ、Ｚ、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１で
   定義される通りであり、アルキルは直鎖または分枝状の
   炭素数１−８、好ましくは１−６の飽和炭化水素であ
   る。）で表される化合物を環化し、還元剤と溶媒の存在
   下、反応混合物の還流温度以下の温度で、式： で表される生成化合物を還元する工程、 ii）環化剤の存在下、式： （上式において、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、ＹおよびＺは請求
   項１で定義したとおりであり、Ｒ_１′およびＲ_２′は上
   で定義したＲ_１およびＲ_２とそれぞれ同一であるが、Ｒ
   _１′およびＲ_２′は同時にＨにはならない。）で表され
   る化合物を環化する工程、 iii）環化剤の存在下、式： （上式において、Ｒ、ＹおよびＺは請求項１で定義した
   とおりであり、Ｒ″はＣ_１−Ｃ_４のアルキルまたはＡｒ
   である。）で表される化合物を環化する工程、 iv）水素化剤および溶媒の存在下で、式： で表される化合物を水素化して、式： で表される化合物を得る工程、 ｖ）塩素化剤および溶媒の存在下で、式： で表される化合物を塩素化して式： で表される化合物を得る工程。