JPH0812650A - 縮合複素環化合物、その製造法および剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を
提供する。 【構成】 【化１】 【効果】本願発明の化合物は、優れたＧｎＲＨ受容体拮
抗作用を有し、性ホルモン依存性の疾病などの予防、治
療薬として有用である。さらに該化合物は、優れたモノ
アミン類取り込み阻害活性およびカルシウムイオン取り
込み阻害活性をも有し、中枢系疾患の予防、治療薬とし
て有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた性腺刺激ホルモン
放出ホルモン（Gonadotropin releasing hormone; GnR
H）受容体拮抗作用を有する新規縮合複素環化合物、そ
の製造法、該化合物を含有する剤およびその用途に関す
る。本発明の化合物は、さらにカルシウム拮抗作用とモ
ノアミン賦活作用も有するため、急性および慢性の中枢
神経障害あるいは記憶障害などの中枢系疾患の予防、治
療剤としても有用である。

【０００２】性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Gonadotr
opin releasing hormone; GnRH）は、視床下部で産生さ
れるアミノ酸１０個からなるデカペプチドであり、下垂
体前葉に存在すると考えられる受容体を介して黄体形成
ホルモン（Luteinizing hormone：ＬＨ）や卵胞刺激ホ
ルモン（Follicle stimulating hormone：ＦＳＨ）など
の分泌を調節し、その結果、排卵誘発など多岐にわたる
生理活性を表すことが知られている。したがって、これ
らの受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あるいは
作動薬は、視床下部から産生されるＧnＲＨのホルモン
作用を調節し、ＬＨやＦＳＨなどの下垂体前葉ホルモン
の分泌を制御することになるため、女性ではエストロゲ
ンの、男性ではテストステロンの分泌が抑制され、性ホ
ルモン依存性疾患に対する予防あるいは治療効果を期待
することができる。 性腺刺激ホルモン放出ホルモン（以下、ＧnＲＨと称す
ることもある）が１９７１年に見いだされて以来、その
アゴニストあるいはアンタゴニスト活性を期待して多く
の類縁体が合成された。例えば、酢酸リュプロレリンは
天然のＧnＲＨよりもＧnＲＨ受容体に対する親和性が高
く、代謝も受けにくい化合物である。

【０００３】天然型ＧnＲＨの２０ないし５０倍の活性
を有する酢酸リュプロレリンは、反復投与することによ
り、受容体のダウンレギュレーションを起こし、下垂体
において性腺刺激ホルモンの放出、産生を低下させ、例
えば精巣においては性腺刺激ホルモンに対する反応性の
低下を起こし、テストステロンの産生能が去勢レベルま
で低下し、卵巣においてはエストロゲンの産性能が低下
する。その結果、こうしたホルモン依存性の癌、例えば
前立腺癌に対して抗腫瘍活性を示すことが知られてい
る。実際、酢酸リュプロレリンは、前立腺癌、子宮内膜
症状、思春期早発症などの治療薬として臨床で広く用い
られている。また子宮筋腫や乳癌などの治療にも有効性
が認められている。しかしながら、これらのＧnＲＨア
ゴニストはペプチド性で、経口吸収性が悪く、投与形態
が限られてくると共に、投与を開始してから効果が現れ
るまでに一時的にアゴニスト活性が発現し、血中性ステ
ロイドホルモン濃度が上昇し、骨性疼痛などの一過性憎
悪が見られることがある。このような背景から、同様の
治療効果が期待され、しかも上記の副作用がないＧnＲ
Ｈ拮抗薬を目指し合成研究が盛んに行われている。この
ようなＧnＲＨ拮抗作用を有する化合物としては、ＧnＲ
Ｈの立体構造を考慮した環状ヘキサペプチド誘導体（特
開昭６１−１９１６９８）や２環性ペプチド誘導体〔ジ
ャーナル オブ メディシナルケミストリー（J. Med.
Chem.）、１９９３年、第３６巻、第３２６５〜３２７
３頁〕など多数知られているが、これらはペプチド性で
あることから経口吸収性、生体内での安定性などの問題
点は依然として残されている。

【０００４】一方、非ペプチド性のＧnＲＨ受容体拮抗
作用を有する化合物の合成も盛んに行われており、特開
昭６２−１１６５１４には、式

【化１８】 〔式中、Ｒ¹は−ＮＲ³Ｒ⁴のアミン官能基、４−モルホ
リノ、

【化１９】 であり、Ｒ²は水素、アルコキシ、アルキル、トリフル
オロメチル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシまたはジア
ルキルアミノであり；Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、アル
キルまたはヒドロキシ、ハロゲンもしくはアルコキシで
置換されたアルキルであり；ｍは０または１であり；ｎ
は０、１または２であり；Ｒ⁵はヒドロキシ、アルキ
ル、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニルまた
はヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシもしくはフェニル
で置換されたアルキルであり；Ｒ⁶は水素、アルキル、
カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはフェニルであ
り；そしてＲ⁷は水素、アルキル、アルコキシカルボニ
ルまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、フェノキ
シもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキル
である。〕で表されるベンゾアゼピン化合物や、またジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Me
d. Chem.）１９８９年、第３２巻、第２０３６〜２０３
８頁には、式

【化２０】 で表される化合物がＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン）拮抗作用を有することが記載されている。

【０００５】一方、脳血管障害あるいは頭部外傷時に
は、興奮性アミノ酸などが引き金となって神経細胞内の
Ｃa²⁺（カルシウムイオン）濃度が上昇することが知ら
れている。これに伴ってＣa²⁺ 依存性酵素の活性化など
を介して神経細胞は極度な興奮状態に陥り、その結果生
じる神経細胞死によって症状が憎悪する。上記疾患の治
療のために、神経細胞内Ｃa²⁺ 濃度の過剰な上昇を抑え
る目的でジヒドロピリジン系に代表される種々のカルシ
ウム拮抗薬が用いられている。しかしながら、これらの
カルシウム拮抗薬は心臓や血管などの末梢にも作用し、
中枢に対する選択性は高くない。また、中にはフルナリ
ジンのような錐体外路系の副作用を惹起する化合物もあ
る。近年、アルツハイマー病などの神経繊維脱落を伴う
痴呆症において、発症原因のひとつに上げられているβ
−アミロイドタンパクの細胞毒性の発症機序に細胞内カ
ルシウムイオンレベル異常があげられるようになった
〔マーク マットソンら：（Mark P. Mattson etal），
トレンズ イン ニューロサイエンス（Trendsin Neuro
Science）１６巻 ４０９頁〕。このような背景のもと
に、中枢選択的なカルシウムイオン拮抗薬が脳神経細胞
内カルシウムイオンのホメオスタシスを正常化すること
で、上記痴呆症の予防・治療に効果が発揮されると考え
られるようになった。ＷＯ ９２／０６１７２には、中
枢選択性カルシウム拮抗作用を有するピペリジン誘導体
が記載されている。

【０００６】一方、Ｕ.Ｓ.Ｐ. ２,７５９,９３６には、
式

【化２１】 〔式中、ＲはＣ_1-6アルキル；ＸはＣ_2-4アルキレン；Ｂ
はジ−低級アルキル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリ
ジノ、Ｎ′−アルキルピペラジノ、ピペコリノを示
す。〕で表される化合物が抗けいれん薬として、特開昭
４５−９３８４号公報には、式

【化２２】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は水素またはＣ_1-4アルキルを示
す。〕で表される化合物が合成中間体として、特開昭５
１−４３７６７号公報には

【化２３】 （Ａはアルキレン、Ｒ⁵，Ｒ⁶はアルキルまたは窒素原子
と一緒になって５〜７員環）；Ｒ³，Ｒ⁴はＣ_1-4アルコ
キシを示す。〕で表される化合物が心臓−循環器用薬と
して、

【０００７】特開昭６１−８７６５４号公報には、式

【化２４】 で表される化合物が合成中間体として、特開平４−２５
３９７０号公報には、式

【化２５】 〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、メチレンジ
オキシ；Ｒ₄は水素、Ｃ_1-4アルキル；Ａは結合、Ｃ_1-6
アルキレン、アルキリデン；Ｙが結合のときＢはＣ_1-6
アルキレン、アルキリデン；ＹがＯ，Ｓ，ＮＲ⁵のと
き、ＢはＣ_2-6アルキレン；ＸはＣＨ，Ｎ；Ｒ₅は水素、
Ｃ_1-4アルキルを示す。〕で表される化合物が細胞内カ
ルシウム拮抗作用を有する狭心症、心筋梗塞治療薬とし
て記載されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた性腺
刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗作用、さらに優れ
たカルシウム拮抗作用およびモノアミン賦活作用を有す
る新規な縮合複素環化合物を提供することを目的とす
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、基本骨格
として

【化２６】 を有する化合物につき鋭意検討した結果、上記骨格の
（３＋ｎ）位に芳香族基および末端に窒素原子を有する
アルキル基が置換している化合物が優れた性腺刺激ホル
モン放出ホルモン受容体拮抗作用、カルシウム拮抗作用
およびモノアミン賦活作用を併せ持ち、かつ低毒性であ
ることを見出し、これらの知見に基づき本発明を完成し
た。すなわち、本発明は、 （１）一般式

【化２７】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基、Ｒ¹および
Ｒ²はそれぞれ水素原子、アシル基または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、あるいはＲ¹およびＲ²は隣接
する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基、ｍは１な
いし６の整数、ｎは１ないし３の整数、

【化２８】 窒素原子を示す〕で表される化合物またはその塩、

【００１０】（２）置換基を有していてもよいベンゼン
環が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキ
シル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基およびＣ_1-7アシ
ルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、 （３）置換基を有していてもよい芳香族基が、ハロゲン
原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニトロ
基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基
およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし３個
の置換基を有していてもよい(i)Ｃ_6-14アリール基また
は(ii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子または硫黄原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５また
は６員の芳香族複素環基である前記（１）記載の化合
物、

【００１１】（４）置換基を有していてもよい炭化水素
基が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル
基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
シカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アル
キル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シク
ロアルキル、Ｃ_6-14アリールまたはＣ_7-16アラルキル基
である前記（１）記載の化合物、 （５）含窒素複素環基が、(i)ハロゲン原子、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、
スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボ
キシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基およびＣ_1-7ア
シルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有し
ていてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む
５または６員の含窒素芳香族複素環基、

【００１２】(ii)

【化２９】 （Ｂ環は２個のオキソ基で置換されていてもよく、さら
にハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、
アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカ
ルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１
ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環１個
と縮合していてもよく、ｐは４ないし７の整数を示
す）、(iii)

【化３０】 ゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニ
トロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニ
ル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよいＣ_6-14アリールまたは
Ｃ_7-16アラルキル基を示す）を示す）、または

【００１３】（ｉｖ）

【化３１】 （Ｄ環はハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキ
シル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アル
コキシカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選
ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい(a)ベ
ンゼン環または(b)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含む５または６員の芳香族複素基、Ｙは−ＣＨ₂−、
−ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−、ｓおよびｔはそれぞれ
１ないし３の整数を示す）である前記（１）記載の化合
物、 （６）Ａｒがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキ
シル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アル
コキシカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選
ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニ
ル基である前記（１）記載の化合物、

【００１４】（７）Ｒ¹が水素原子で、Ｒ²がハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニトロ
基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基
およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし３個
の置換基を有していてもよいＣ_7-16アラルキル基である
前記（１）記載の化合物、 （８）Ｒ¹およびＲ²が隣接する窒素原子と一緒になっ
て、

【化３２】 （Ｄ^a環はハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシ
ル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコ
キシカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ば
れる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン
環、Ｙ^aは−ＣＨ₂−または−ＣＯ−を示す）を形成して
いる前記（１）記載の化合物、

【化３３】

【００１５】（１１）式

【化３４】 〔式中、Ｌは脱離基、その他の記号は前記（１）記載と
同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式

【化３５】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る式

【化３６】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩の製造法、

【００１６】（１２）式

【化３７】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴と
する式

【化３８】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩の製造法、 （１３）前記（１）記載の化合物またはその塩を含有し
てなる性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤、 （１４）性ホルモン依存性疾病の予防または治療剤であ
る前記（１３）記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮
抗剤、 （１５）性ホルモン依存性疾病が前立腺癌、子宮癌、乳
癌または下垂体腫瘍である前記（１４）記載の拮抗剤、 （１６）性ホルモン依存性疾病が前立腺肥大症、子宮内
膜症、子宮筋腫または思春期早発症である前記（１４）
記載の拮抗剤、 （１７）前記（１）記載の化合物またはその塩を含有し
てなる妊娠調節剤、 （１８）避妊用である前記（１７）記載の妊娠調節剤、 （１９）前記（１）記載の化合物またはその塩を含有し
てなる月経周期調節剤、 （２０）置換基を有していてもよいベンゼン環が、ハロ
ゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒ
ドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ
_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-7アシルアミノ基およ
びメチレンジオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換
基を有していてもよいベンゼン環である前記（１）記載
の化合物、 （２１）置換基を有していてもよい炭化水素基が、ハロ
ゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニ
トロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニ
ル基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、オキソ基、チオキソ基、
フェニル基、フェニルアミノ基、フェニルオキシ基およ
びメチレンジオキシフェニルオキシ基から選ばれる１な
いし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル、
Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアル
キル、Ｃ_6-14アリールまたはＣ_7-16アラルキル基である
前記（１）記載の化合物、および （２２）含窒素複素環基が、(i)ハロゲン原子、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ
基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カ
ルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基およびＣ
_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基
を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含む５または６員の含窒素芳香族複素環基、(ii)

【化３９】 （Ｂ環は１または２個のオキソ基で置換されていてもよ
く、さらにハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシ
ル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコ
キシカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ば
れる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン
環１個と縮合していてもよく、ｐは４ないし７の整数を
示す）、(iii)

【化４０】 ゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニ
トロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニ
ル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよいＣ_6-14アリールまたは
Ｃ_7-16アラルキル基、または(c)置換基を有していても
よい複素環基を示す）を示す）、(iv)

【化４１】 （Ｄ環はハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル
基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
シカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよい(a)ベンゼ
ン環または(b)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
む５または６員の芳香族複素基、Ｙは−ＣＨ₂−、−Ｃ
Ｏ−または−ＣＨ(ＯＨ)−、ｓおよびｔはそれぞれ１な
いし３の整数を示す）、または（ｖ）

【化４２】 （Ｄ^ｂ環はハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシ
ル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコ
キシカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ば
れる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン
環、Ｙは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−を
示す）である前記（１）記載の化合物に関する。

【００１７】本明細書中で用いられる用語「置換基を有
していてもよいベンゼン環」とは、例えばハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、ハロゲン
化されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよいアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノなど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボ
ニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニルなど）、Ｃ_1-7アシルアミノ基
（例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ、ブチリルアミノ、ベンゾイルアミノな
ど）、メチレンジオキシ基などで置換されていてもよい
ベンゼン環を表わす。ただし、Ａ環で表される「置換基
を有していてもよいベンゼン環」が有していてもよい置
換基は、上記の置換基のうち、ニトロ基、シアノ基およ
びスルホ基は含まれない。これらの置換基は、ベンゼン
環上の置換可能な位置に置換されていてもよく、その置
換基の数は１ないし３個である。ただし、その置換基数
が２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。本
明細書中で用いられる用語「ハロゲン原子」とは、例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが用いられ、好まし
くは例えばフッ素、塩素などが用いられる。

【００１８】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化
されていてもよいアルキル基」とは１ないし３個のハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素など）を有して
いてもよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロ
メチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフ
ルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−
トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピ
ル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、
ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、
ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）など
が用いられ、特に１ないし３個のハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素など）を有していてもよいＣ
_1-4アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオ
ロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）
などが汎用される。

【００１９】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化
されていてもよいアルコキシ基」としては、例えばメト
キシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エ
トキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオ
ロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシ基また
はこれに前記の「ハロゲン原子」が１ないし３個置換し
たものなどが用いられ、好ましくは例えばメトキシ、ジ
フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、
２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシなどのＣ_1-4アルコキ
シ基またはこれに前記の「ハロゲン原子」が１ないし３
個置換したものなどが用いられる。

【００２０】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化
されていてもよいアルキルチオ基」としては、例えばメ
チルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオなどのＣ_1-6アルキルチオ基ま
たはこれに前記の「ハロゲン原子」が１ないし３個置換
したものなどが用いられ、好ましくは例えばメチルチ
オ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオなどのＣ_1-4
アルキルチオ基またはこれに前記の「ハロゲン原子」が
１ないし３個置換したものなどが用いられる。本明細書
中で用いられる用語「ハロゲン化されていてもよい」は
「１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素など）を有していてもよい」を表す。

【００２１】本明細書中で用いられる用語「置換基を有
していてもよい芳香族基」の「芳香族基」とは、例えば
芳香族炭化水素基、芳香族複素環基などを含む。該「芳
香族炭化水素基」としては、例えば単環式あるいは縮合
多環式芳香族炭化水素を表し、具体的にはフェニル、ナ
フチル、インデニル、アンスリルなどのＣ_6-14アリール
基などが用いられる。特にフェニル基が好ましい。該
「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種また
は２種、好ましくは１個ないし３個のヘテロ原子を含む
５または６員の単環式芳香族複素環基を示し、この基は
さらにベンゼン環などの芳香族環と縮合して２または３
環式芳香族複素環基を形成しているものも用いられる。
具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、４−キノ
リル、８−キノリル、４−イソキノリル、ピラジニル、
２−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、
３−ピリダジニル、３−イソチアゾール、１−インドリ
ル、２−イソインドリルなどの炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含む５または６員の単環式芳香族複素環
基またはこれに１個のベンゼン環が縮合した２環式芳香
族複素環基などが用いられる。特に、炭素原子以外に窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員の複
素環基（例えば、２−ピリジル、４−ピリジルなど）な
どが汎用される。該「芳香族基」が有していてもよい置
換基としては、前記「置換基を有していてもよいベンゼ
ン環」が有していてもよい置換基と同様のものが用いら
れる。これらの置換基は、芳香族複素基上の置換可能な
位置に置換されていてもよく、その置換基の数は１ない
し３個である。ただし、その置換基数が２個以上の場合
は同一または異なっていてもよい。

【００２２】本明細書中で用いられる用語「置換基を有
していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例
えば以下の（１）または（２）で挙げられる基などを表
わす。 （１）鎖状炭化水素基： a) Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、 b) Ｃ_2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル
など）、 c) Ｃ_2-6アルキニル基（例えば、プロパルギル、エチニ
ル、ブチニル、１−ヘキシルなど）、 （２）環状炭化水素： a) Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、またシクロヘキシルは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ア
ルコキシなどで置換されていてもよいベンゼン環と縮合
していてもよい、 b) Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニル、トリル、キ
シリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２
−インデニル、２−アンスリルなど）、好ましくは、フ
ェニル基、 c) Ｃ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフ
チルメチル、２−ナフチルメチル、２−ジフェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−
フェニルペンチルなど）、好ましくはベンジル基。

【００２３】該「炭化水素基」が有していてもよい置換
基としては、前記「置換基を有していてもよいベンゼン
環」が有していてもよい置換基と同様のもの以外に、オ
キソ基、チオキソ基、フェニル基、フェニルアミノ基、
フェニルオキシ基、メチレンジオキシフェニルアミノ基
などが用いられる。これらの置換基は、炭化水素基上の
置換可能な位置に置換されていてもよく、その置換基の
数は１ないし３個である。ただし、その置換基数が２個
以上の場合は同一または異なっていてもよい。本明細書
中で用いられる用語「アシル基」とは、例えば−ＣＯ−
Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ、−ＳＯ₂−Ｒ、−ＣＯ−ＯＲ（Ｒ
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）などを
表わす。Ｒで表される「置換基を有していてもよい炭化
水素基」は、前記と同様のものが用いられる。アシル基
の具体例としてはホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル、アクリロイル、プロピオリル、ベ
ンゾイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、エタンス
ルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルな
どが挙げられる。

【００２４】本明細書中で用いられる用語「置換基を有
していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例
えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし１
１員の芳香または非芳香族複素環基などが用いられ、具
体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フ
リル、２−キノリル、４−キノリル、８−キノリル、３
−イソキノリル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−
ピリミジニル、３−ピロリル、１−イミダゾリル、２−
イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−チアゾリル、４−
チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４
−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、３−ピリダ
ジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピ
ロリジニル、２−ピリドン−１−イル、３−ピリドン−
１−イル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニ
ル、３−イミダゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジ
ル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、２−モルホリニ
ル、３−モルホリニル、モルホリノ、１−ピペラジニ
ル、２−ピペラジニル、１−イソインドリル、２−イソ
インドリル、１−インドリル、３−インドリル、フタル
イミド、２−ベンゾチアゾリル、２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−(１Ｈ)−３−ベンズアゼピニルなどが用いられ
る。該「複素環基」が有していてもよい置換基として
は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有
していてもよい置換基と同様のものが用いられる。これ
らの置換基は、複素基上の置換可能な位置に置換されて
いてもよく、その置換基の数は１ないし３個である。た
だし、その置換基数が２個以上の場合は同一または異な
っていてもよい。

【００２５】本明細書中、「含窒素複素環基」とは、例
えば(i)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ま
たは６員の含窒素芳香族複素環基、具体的には

【化４３】 (ii)

【化４４】 （Ｂ環は１又は２個のオキソ基で置換されていてもよ
く、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環１個と
縮合していてもよく、ｐは４ないし７の整数を示す。）
などがあげられる。該「置換基を有していてもよいベン
ゼン環」とは前記と同意義である。このうち、好ましく
は

【化４５】 （Ｇはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、Ｃ
_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピ
ルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシなど）などを示す。）

【００２６】(iii)

【化４６】 （Ｗは(a)水素原子、(b)置換基を有していてもよいＣ
_6-14アリール基（例えば、フェニルなど）またはＣ_7-16
アラルキル基（例えば、ベンジルなど）または(c)置換
基を有していてもよい複素環基を示す））。該「Ｃ_6-14
アリール基」、「Ｃ_7-16アラルキル基」および「複素環
基」が有していてもよい置換基とは、前記「置換基を有
していてもよいベンゼン環」で用いられる置換基と同様
のものが用いられる。このうち好ましくは

【化４７】 （Ｇは前記と同意義を示す。）

【００２７】または(iv)

【化４８】 （Ｄ環は置換基を有していてもよい芳香族環 Ｙは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−、ｓお
よびｔはそれぞれ１ないし３の整数を示す。）該Ｄ環と
して表される「芳香族環」としては、(a)ベンゼン環お
よび(b)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄
原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ま
たは６員の芳香族複素環が挙げられ、具体的には、

【化４９】 などが用いられる。

【００２８】該「芳香族環」が有していてもよい置換基
としては、前記「置換基を有していてもよいベンゼン
環」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられ
る。好ましくは、

【化５０】 （Ｄ^a環は置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｙ^aは
−ＣＨ₂または−ＣＯ−を示す。）などが汎用される。
さらに好ましくは

【化５１】 （Ｇは前記と同意義を示す）などが汎用される。

【００２９】以下、本明細書中では、(i)ハロゲン原子
は、例えばフッ素、塩素など、(ii)ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基は、例えばメチル、エチル、
イソプロピル、トリフルオロメチルなど、(iii)Ｃ_1-6ア
ルキル基は、例えばメチル、エチル、イソプロピルな
ど、(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
基は、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ト
リフルオロメトキシなど、(v)Ｃ_1-6アルコキシ基は、例
えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシなど、(vi)ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基は、例
えばメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオなど、
(vii)モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基は、メチルアミノ、
エチルアミノなど、(viii)ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基
は、ジメチルアミノ、ジエチルフルオロなど、(ix)Ｃ
_1-6アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど、
(x)Ｃ_1-7アシルアミノ基は、ホルミルアミノ、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノなどを示す。前記式中、Ａ
環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。好ま
しくは、例えばハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基および
Ｃ_1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基
を有していてもよいベンゼン環などが汎用される。特に
好ましくは無置換のベンゼン環である。

【００３０】前記式中、Ａｒは置換基を有していてもよ
い芳香族基を示す。好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ
基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カ
ルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基およびＣ
_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基
を有していてもよいフェニル基などが汎用される。さら
に好ましくは、１個のハロゲン原子で置換されていても
よいフェニル基などが汎用される。特に好ましくは無置
換のフェニル基である。前記式中、Ｒ¹およびＲ²はそれ
ぞれ水素原子、アシル基または置換基を有していてもよ
い炭化水素基、あるいはＲ¹およびＲ²は隣接する窒素原
子と一緒になって含窒素複素環基を示す。

【００３１】Ｒ¹とＲ²が環を形成していないときの好ま
しいものとしては、例えばＲ¹が水素原子で、Ｒ²がハロ
ゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニ
トロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニ
ル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよいＣ_7-16アラルキル基
（例えば、ベンジル、フェネチルなど）などが汎用され
る。さらに好ましいものとしては、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²
が１個のハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコ
キシ基またはＣ_1-6アルコキシカルボニル基で置換され
ていてもよいＣ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、
フェネチルなど）などが汎用される。

【００３２】Ｒ¹とＲ²が隣接する窒素原子と環を形成し
ているときの好ましいものとしては、例えば（１）

【化５２】 ゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニ
トロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニ
ル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基（例
えば、フェニルなど）またはＣ_7-16アラルキル基（例え
ば、ベンジルなど）を示す）を示す〕、または

【００３３】（２）

【化５３】 〔Ｄ環はハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル
基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
シカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよい(a)ベンゼ
ン環または(b)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
む５または６員の芳香族複素環（例えば、チオフェン、
ピリジンなど）、Ｙは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または−Ｃ
Ｈ(ＯＨ)−、ｓおよびｔはそれぞれ１ないし３の整数を
示す〕などが汎用される。さらに好ましい例としては、
（１）

【化５４】 〔Ｗはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル
基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
シカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_6-14アリ
ール基（例えば、フェニルなど）またはＣ_7-16アラルキ
ル基（例えば、ベンジルなど）を示す〕、または

【００３４】（２）

【化５５】 〔Ｄ^a環はハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシ
ル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコ
キシカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ば
れる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン
環、Ｙ^aは−ＣＨ₂−または−ＣＯ−を示す〕などが挙げ
られる。前記式中、ｍは１ないし６の整数を示す。好ま
しくは、３である。前記式中、ｎは１ないし３の整数を
示す。好ましくは、１である。

【００３５】

【化５６】 Ｒ³で表される「アシル基」および「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」は前記と同意義を示す。Ｒ³とし
ては、水素原子またはＣ_1-6アルキル基が好ましい。

【化５７】

【００３６】本発明の中で、好ましい化合物としては、
（１）一般式

【化５８】 〔式中、Ａ環は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カ
ルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基およびＣ
_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基
を有していてもよいベンゼン環、Ａｒ^aは、ハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニトロ
基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基
およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし３個
の置換基を有していてもよいフェニル基、Ｗはハロゲン
原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニトロ
基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基
およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし３個
の置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基（例え
ば、フェニルなど）またはＣ_7-16アラルキル基（例え
ば、ベンジルなど）、ｍは１ないし６の整数、

【化５９】 Ｘ^aは酸素原子または−ＮＲ^3a−（Ｒ^3aは水素原子また
はＣ_1-6アルキル基を示す）を示す。〕である化合物ま
たはその塩、

【００３７】（２）一般式

【化６０】 〔式中、Ａ環はハロゲン原子、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カ
ルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基およびＣ
_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基
を有していてもよいベンゼン環、Ａｒ^aはハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニトロ
基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基
およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし３個
の置換基を有していてもよいフェニル基、Ｄ^a環はハロ
ゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニ
トロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニ
ル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｙ^aは−
ＣＨ₂−または−ＣＯ−、ｍは１ないし６の整数、

【化６１】

【００３８】本発明の好ましい化合物としては、例えば
（１）Ｎ，Ｎ−ジフェニル−（３−〔３−（４−フェニ
ルイソクロマン−４−イル）プロピル〕アミノ）プロピ
オナミド 塩酸塩、（２）Ｎ−（２−フェノキシエチ
ル）−３−〔３−（４−フェニルイソクロマン−４−イ
ル）プロピルアミノメチル〕ベンザミド 塩酸塩、
（３）３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−
〔３−（４−フェニルイソクロマン−４−イル）プロピ
ル〕スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕 塩酸塩、（４）メチル３−〔３−（４−フェニル
イソクロマン−４−イル）プロピルアミノメチル〕ベン
ゾエート 塩酸塩、（５）４−〔３−（３−メチルベン
ジルアミノ）プロピル〕−４−フェニルイソクロマン
塩酸塩、（６）３，４−ジヒドロ−１′−〔３−（４−
フェニルイソクロマン−４−イル）プロピル〕スピロ
〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５（４Ｈ）−４−オン，
２′−ピペリジン〕 塩酸塩、（７）３，４−ジヒドロ
−６−メトキシ−１′−〔３−（４−フェニルイソクロ
マン−４−イル）プロピル〕スピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ）−１−オン，２′−ピペリジン〕 塩酸塩、
（８）３，４−ジヒドロ−１′−〔３−（４−フェニル
イソクロマン−４−イル）プロピル〕スピロ〔ナフタレ
ン−２（１Ｈ）−１−オン，２′−ピペリジン〕塩酸
塩、

【００３９】（９）３，４−ジヒドロ−６，７−ジメト
キシ−１′−〔３−（４−〔フルオロフェニル〕イソク
ロマン−４−イル）プロピル〕スピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩、（１０）４−
〔３−（１，２，３，４−テトラハイドロナフタレン−
１−イル）アミノプロピル〕−４−フェニルイソクロマ
ン 塩酸塩、（１１）３，４−ジヒドロ−１′−〔３−
（４−〔フェニルイソクロマン−４−イル）プロピル〕
スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕
塩酸塩、（１２）４−（３−フェネチルアミノプロピ
ル）−４−フェニルイソクロマン塩酸塩、（１３）３，
４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔３−（４−フェ
ニルイソクロマン−４−イル）プロピル〕スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩、
（１４）３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′
−〔４−（４−フェニルイソクロマン−４−イル）ブチ
ル〕スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′ピペリジ
ン〕 塩酸塩などがあげられる。これらは優れたＧnＲ
Ｈ受容体拮抗作用を有する化合物としても好ましい。

【００４０】また、カルシウム拮抗作用やモノアミン賦
活作用を有する本発明の好ましい化合物としては、例え
ば（１）３，４−ジヒドロ−１′−〔３−（４−フェニ
ルイソクロマン−４−イル）プロピル〕スピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩、（２）
３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（４−フェニルイソク
ロマン−４−イル）エチル〕スピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩、（３）４−〔２
−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル〕−４
−フェニルイソクロマン ２塩酸塩、（４）４−｛３−
〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝−４−フェニルイソクロマン ２塩酸
塩、（５）４−〔３−ベンジルアミノ）プロピル〕−４
−フェニルイソクロマン 塩酸塩、（６）３，４−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−１′−〔３−（４−フェニルイソ
クロマン−４−イル）プロピル〕スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩、

【００４１】（７）４−〔３−（４−フェニルピペリジ
ノ）プロピル〕−４−フェニル−イソクロマン 塩酸
塩、（８）４−〔３−（β−フェネチルアミノ）プロピ
ル〕−４−フェニル−イソクロマン 塩酸塩、（９）４
−〔３−（ｏ−フルオロベンジルアミノ）プロピル〕−
４−フェニルイソクロマン 塩酸塩、（１０）４−〔３
−（ｏ−クロロベンジルアミノ）プロピル〕−４−フェ
ニルイソクロマン 塩酸塩、（１１）４−〔３−（３，
４−ジメトキシフェネチルアミノ）プロピル〕−４−フ
ェニルイソクロマン 塩酸塩、（１２）４−〔３−（２
−ピコリルアミノ）プロピル〕４−フェニル−イソクロ
マン ２塩酸塩、（１３）４−〔３−（１−ヘキサメチ
レンイミノ）プロピル〕−４−フェニルイソクロマン
塩酸塩、（１４）４−（ｐ−クロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−４−〔３−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）プロピル〕イソキノリン ３塩酸塩、

【００４２】（１５）３，４−ジヒドロ−４−フェニル
−４−〔３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プ
ロピル〕イソキノリン ２塩酸塩、（１６）４−〔３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノプロピル〕−３，
４−ジヒドロ−４−フェニルイソキノリン ２塩酸塩、
（１７）４−｛３−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル｝−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−４−フェニル−イソキノリン ２塩酸塩、
（１８）４−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミ
ノプロピル〕−４−フェニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン ２塩酸塩、（１９）１，２，３，
４−テトラヒドロ−４−フェニル−４−〔３−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）プロピル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン ３塩酸塩、（２
０）１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−
フェニル−４−〔３−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）プロピル〕−イソキノリン ３塩酸塩、

【００４３】（２１）１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジ
ノ〕エチル｝−２−（３−メトキシフェニルアミノカル
ボニル）−４−フェニルイソキノリン （２２）４−（ｐ−クロロフェニル）−２−メチル−４
−〔３−（４−フェニルピペリジノ）プロピル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ２塩酸塩、
（２３）４−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）プロピル〕−４−フェニル−２−フェニルカルバモ
イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸
塩などが挙げられる。

【００４４】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、例え
ば医学的に許容される酸付加塩などが好ましい。このよ
うな塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機塩、例えば酢酸
塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、マレ
イン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、安息香酸塩などの有機酸塩が用いられる。さ
らに本発明に含まれる化合物は光学異性体が存在し、当
然それらの光学分割体である光学活性体も本発明に包含
される。光学活性体は自体公知の方法で製造することが
できる。具体的には光学活性な合成中間体を用いるか、
最終物のラセミ体の混合物を常法にしたがって光学分割
することによって得られる。

【００４５】光学分割法としては、光学活性な酸と塩を
形成させ、これを分別再結晶法にて分離する方法。ラセ
ミ体またはその塩を光学活性体分離用カラム（キラルカ
ラム）、例えばＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）などを用いるクロマトグラフィーに処し、水、種々
の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、アルコール系溶媒
（例、メタノール、エタノールなど）、ニトリル系溶媒
（例、アセトニトリル）、ヘキサン、エチルエーテルな
どの有機溶媒などを単独あるいは混合して展開させる方
法、ラセミ体の混合物を光学活性有機酸、例えばＭＰＴ
Ａ［α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニ
ル酢酸］やメントキシ酢酸などと、例えば酸クロリド法
などの常法によって縮合させてアミド体のジアステレオ
マーの混合物とし、これを分別再結晶法あるいはシリカ
ゲルクロマトグラフィーなどの分離精製手段を使って分
離した後、酸性加水分解あるいは塩基性加水分解によ
り、製造する方法などが挙げられる。

【００４６】本発明の縮合複素環化合物（I）またはそ
の塩は、種々の方法によって製造することができるが、
例えば以下に記載される製造法などにより製造すること
ができる。本件目的化合物（I）は、遊離体の場合、常
法に従って塩にすることができ、また塩を形成している
場合は常法に従って遊離体にすることができる。かくし
て得られた化合物（I）またはその塩は、公知の手段、
例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロ
マトグラフィーなどによって単離精製することができ
る。化合物（I）またはその塩が光学活性体である場合
は、前記の光学分割手段によって分離することができ
る。Ｌで表される「脱離基」とは、化学反応によって容
易に置換される官能基を示し、具体的には、ハロゲン、
メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ、トシルオキシなどが挙げられる。以下
の反応に用いる溶媒として「エーテル系溶媒」として
は、例えばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオ
キサン、イソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエ
タン」などが挙げられる。「ハロゲン化炭素化水素系溶
媒」としては、例えばジクロロメタン、１,２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素」などが挙げられ
る。「芳香族炭化水素系溶媒」としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。「アルコー
ル系溶媒」としては、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール、tert−ブタノール、エチレングリコ
ール、sec−ブタノールなどが挙げられる。

【００４７】＜製造法１＞イソクロマン型誘導体の合成 Ｘが酸素原子である化合物（Ｉ）は以下の方法で合成可
能である（後述の製造法１のフローチャート参照）。 〔工程１〕ジオール誘導体（５）の合成 置換フェニルアセトニトリル誘導体（１）とアクリル酸
エステル（例えば、アクリル酸メチルやアクリル酸エチ
ル）あるいは Ｌ−(ＣＨ₂)_m-1−ＣＯ₂−Ｊ （式中、Ｌは脱離基を表し、Ｊは例えば、メチル、エチ
ルなどの低級アルキルを表す）を不活性溶媒例えばエー
テル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニト
リル、アルコール系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒単独あ
るいは混合溶媒中での塩基の共存下約−２０℃〜１２０
℃で５分間〜１８時間反応させることにより、エステル
誘導体（２）を得る。

【００４８】用いられる塩基としては、水素化ナトリウ
ム、カリウム ｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピ
ルアミドなどの強塩基、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどのアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基、トリエチルアミ
ン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５,４,０〕−７
−ウンデセン）などの有機塩基などを用いることができ
る。その中でもアクリル酸エステルの反応においては触
媒量〜５当量のＤＢＵ共存下１〜５当量のアクリル酸エ
ステルをエタノールなどのアルコール中で４０℃〜１０
０℃で１〜３時間加熱撹拌することにより、製造するこ
とができる。また、ブロム酢酸エステルを用いる場合に
は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶
媒中で１〜３当量の水素化ナトリウムなどの強塩基と０
℃〜２０℃で５分間〜２０時間反応させることにより製
造可能である。

【００４９】エステル誘導体（２）は還元工程と酸加水
分解を組み合わせることにより、ジオール体に導くこと
ができる。すなわち、エステル誘導体（２）をエーテル
系溶媒（例えば、ＴＨＦやエチルエーテルなど）あるい
は芳香族炭化水素系溶媒（例えばトルエンなど）溶媒中
で３当量以上の金属水素化物（例えば、水素化リチウム
アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ジ
ボランなど）を用いてエステル基をヒドロキシメチル基
まで還元すると同時に、シアノ基をイミノアルコール体
（３）に還元した。反応温度は水素化リチウムアルミニ
ウムを用いる場合には０℃〜２０℃で０．５〜２時間が
好ましい。生成したイミノアルコール体（３）は精製す
ることなく、酸加水分解反応にかけ、続いて還元反応を
行うことにより、ジオール体（５）とする。イミノアル
コール体（３）の酸加水分解は塩酸、硫酸などの無機酸
あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸と水の混
合溶媒系で２０℃〜１００℃で３０分〜２５時間加熱撹
拌することにより達成される。好ましくは、２規定塩酸
中で５０℃で５〜２４時間加熱撹拌する。

【００５０】還元反応は通常の金属水素化物による還元
反応が適用できるが、中でも水素化リチウムアルミニウ
ムや水素化ホウ素ナトリウムなどが好ましい。水素化リ
チウムアルミニウムの場合には０℃〜３０℃でエーテル
系溶媒中で３０分〜２時間反応させる。一方ジオール体
はγ−ブチロラクトン体（６）を金属水素化物などで還
元することによって容易に得ることもできる。この還元
工程は、リチァード ラロック（Richard C. Larock）
著のコンプリヘンシブ オーガニック トランスフォー
メーション（Comprehensive Organic transformation）
に詳細に述べられている方法などをもちいることによっ
て達成される。例えば、α，α−ジフェニル−γ−ラク
トン（m＝２）の還元を例に取れば、水素化リチウムア
ルミニウムを２〜１０当量とエーテル系溶媒（例えば、
ＴＨＦやエチルエーテルなど）中で−２０℃〜５０℃で
０．５〜５時間反応させることにわり、高収率で対応す
るジオール体（５）が得られる。 〔工程２〕イソクロマン骨格の構築 ジオール体（５）からの環形成反応は、ホルマリンある
いはパラホルムアルデヒドなどのホルムアルデヒド重合
体とトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸あるいは硫酸
などの無機酸単独あるいはハロゲン系炭化水素溶媒（例
えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）などの不
活性溶媒中で１０℃〜１００℃で１０分〜１８時間反応
させることにより達成される。用いるホルムアルデヒド
重合体は過剰でもかまわないが好ましくは１〜１０当量
である。

【００５１】

【化６２】 〔工程３〕イソクロマン誘導体（７）の水酸基は容易に
脱離基に変換される（化合物（８））。脱離基としては
トシルオキシ基あるいは臭素、ヨードなどのハロゲンが
適当である。この変換反応には自体公知の方法（例えば
前述のコンプリヘンシブオーガニック トランスフォー
メーション（Comprehensive Organic transformation）
記載の方法）を用いることができる。例えばトシルオキ
シ基への変換は０℃〜３０℃でハロゲン系炭化水素溶媒
（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタンなど）中で
トリエチルアミンなどの有機塩基（１〜５当量）共存
下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１〜２当量）と
反応させることにより製造される。またヨード体はトシ
ル体をヨウ化ナトリウム（１〜５当量）と不活性溶媒中
で反応させることによって得られる。反応温度は１０℃
〜６０℃、反応時間は１０分〜５時間が好ましく、不活
性溶媒としてはアセトン、メチルエチルケトンなどが特
に好ましい。

【００５２】

【化６３】 溶媒中（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、アセトン、
アルコール系溶媒など）で１０℃〜１００℃で１〜２４
時間反応させることによって合成される。用いるＨＮ−
Ｒ¹Ｒ²は１〜３当量が適量であり、炭酸カリウムなどの
無機塩基あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基を共
存させることにより、効率的に反応を進めることができ
る。用いる塩基の種類および量は用いるアミンにより異
なるが、２〜４当量が好ましい。

【００５３】製造法１

【化６４】 ＜製造法２＞イソキノリン型誘導体の合成 Ｘが−ＮＲ³−または窒素原子で表される化合物は下記
の製造法により合成される。 〔工程４〕アミノアルコール体（１０）の合成 工程１の中で得られたシアノエステル体（２）を直接還
元するか、イミノアルコール体（３）をさらに還元反応
に付すことによりアミノアルコール体（１０）を得るこ
とができる。シアノエステル体（２）の直接還元による
方法では、シアノエステル誘導体（２）をエーテル系溶
媒（例えば、ＴＨＦ、エチルエーテルなど）あるいは芳
香族炭化水素系溶媒（例えば、トルエンなど）溶媒中で
４当量以上の金属水素化物（例えば、水素化リチウムア
ルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ジボ
ラン、水素化ホウ素ナトリウムなど）単独あるいは塩化
アルミニウムや塩化コバルトなどと組み合わせて行う。
反応温度は水素化リチウムアルミニウム（４〜１０当
量）を用いる場合には２０℃〜８０℃が好ましく、反応
時間は０．５〜１２時間が好ましい。イミノアルコール
体の還元においても同様の反応条件が適用できる。

【００５４】

【化６５】 生成したアミノアルコール体（１０）のアミノ基はギ酸
と低級脂肪酸の酸無水物の混合系で処理し、塩基性処理
をすることにより、アミノ基を選択的にホルミル化する
ことで化合物（１１）が得られる。ホルミル化反応はそ
の原料化合物（１０）を過剰のギ酸（３〜１０当量）と
１〜１．５当量の脂肪酸無水物に溶かし、０℃〜３０℃
で１〜２４時間撹拌することにより容易に進行する。次
の塩基性処理はアルコール系溶媒に溶かし、アルカリ金
属あるいはアルカリ土類金属の水酸化物などと（１〜５
当量）０℃〜４０℃で３０分〜５時間撹拌することによ
りホルムアミド体（１１）とした。水酸基の脱離基への
変換および

【化６６】

【００５５】〔工程６〕イソキノリン環の形成 イソキノリン環の形成は酸触媒反応により達成される。
種々の酸触媒が利用可能であるが、その中でもポリリン
酸が好ましい。ホルムアミド体（１３）を過剰のポリリ
ン酸（５〜１００当量）とともに１００℃〜２００℃で
１時間〜５時間加熱撹拌することにより、ジヒドロイソ
キノリン体（１４）に変換される。テトラヒドロイソキ
ノリン体（１５）への変換は自体公知の還元反応（例え
ば、金属水素化物による方法あるいは金属接触による接
触還元反応など）により行うことができる。金属水素化
物による還元反応はアルコール系溶媒あるいはエーテル
系溶媒中で水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素
ナトリウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウムなどと
（１〜１０当量）と−２０℃〜４０℃で５分間〜５時間
撹拌することにより、行うことができる。また金属接触
による接触還元方法を用いる場合は、ラネーニッケル、
酸化白金、金属パラジウム、パラジウム−炭素などとア
ルコール系溶媒あるいはエーテル性溶媒中で１０℃〜１
００℃で１気圧以上の水素圧下、１〜１８時間反応させ
ることにより達成される。水素圧は１〜１０気圧が好ま
しい。

【００５６】〔工程７〕テトラヒドロイソキノリン誘導
体（１５）の環内の窒素原子への置換基Ｒ³の導入は自
体公知の方法で行うことができる。例えばアルキル基の
導入はハロゲン化アルキルによる方法あるいはアルキル
アルデヒドを用いた還元的アルキル化などを用いること
ができる。例えば還元的アルキル化においては過剰のホ
ルマリンあるいはアルキルアルデヒド（１〜１０当量）
とアルコール系溶媒中でラネーニッケル、酸化白金、金
属パラジウム、パラジウム−炭素などと１０℃〜１００
℃で１気圧以上の水素圧下、１〜１８時間反応させるこ
とにより達成される。水素圧は１〜１０気圧が好まし
い。ハロゲン化アルキルとの反応の例としては、アセト
ニトリル、ＤＭＦ、エーテル系溶媒単独あるいは混合溶
媒系において、アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩（例えば、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなど）あるいは強塩基（例えば、水素化ナトリウム、
水素化リチウムなど）と反応温度１０〜１００℃で１℃
１００時間反応させることにより合成される。

【００５７】さらにアシル化あるいはカルバモイル化反
応の場合は、ハロゲン系炭化水素溶媒（例えば、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）中で、
対応するイソシアネートあるいはアシルクロリドと、反
応温度−２０℃〜５０℃、反応時間５分間〜２４時間で
行う。反応において、トリエチルアミンなどの有機塩基
あるいはアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩、炭酸水素塩（例えば、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）などの無機塩基を（触媒量〜１０当量）共存させる
場合もある。

【化６７】

【００５８】製造法２

【化６８】

【００５９】本件目的化合物の原料化合物またはその塩
は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩
析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単
離精製することができるが、単離することなくそのまま
反応混合物として次の工程の原料として供されてもよ
い。また、前記本発明の各反応および原料化合物合成の
各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、
カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これら
の基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保
護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保
護基を除去することにより目的化合物を得ることができ
る。アミノ基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル
−カルボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、エチル
カルボニルなど）、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基
（例えば、ベンジルカルボニルなど）、トリチル基、フ
タロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが
用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニト
ロ基などで置換されていてもよい。

【００６０】カルボキシル基の保護基としては、例えば
Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フ
ェニル基、トリチル基、シリル基などが用いられる。こ
れらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル−カ
ルボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、エチルカル
ボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などで置換
されていてもよい。ヒドロキシル基の保護基としては、
例えばＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルな
ど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、ベン
ジルなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、
ホルミル、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾ
イル基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例えば、ベ
ンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル基、テ
トラヒドロフラニル基、シリル基などが用いられる。こ
れらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル基
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェ
ニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、ベンジルな
ど）、ニトロ基などで置換されていてもよい。また、こ
れらの保護基の除去方法としては、それ自体公知または
それに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還
元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メ
チルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアン
モニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどを使用する方
法などが用いられる。

【００６１】

【作用】本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容
される塩は、人および哺乳動物（例えば、マウス、ラッ
ト、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタなど）に対し、ＧｎＲＨ
受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制
し、血中性ステロイドホルモン濃度を制御することによ
って、排卵抑制、卵子の着床防止、性ホルモン依存性疾
病、例えばヒトの無月経症、前立腺癌、前立腺肥大症、
子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、ニキビ、早発思春期症、
月経前症候群、多嚢胞性卵巣病、アンドロゲン過剰症、
下垂体腫瘍などの予防ならびに治療剤として安全に使用
することができる。さらに、本発明の化合物（Ｉ）また
はその塩は男性又は女性の避妊薬として、また女性の排
卵誘発剤として、あるいは動物の発情の調節、食肉の肉
質改善、動物の成長促進、魚類の産卵促進にも有用であ
る。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、ステロイド
性又は非ステロイド性の抗アンドロゲン剤と併用しても
よい。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬的に
許容される塩は、人および哺乳動物（例えば、マウス、
ラット、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタなど）に対し、シナ
プスでのモノアミン類の取り込み阻害活性、神経細胞内
へのカルシウムイオンの過剰流入阻害活性を有し、特に
人における種々の疾患、例えばうつ、不安、アルコール
依存症、食欲障害、パニック発作、強迫障害などの情緒
障害、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変
性疾患、てんかん、けいれん、あるいは脳卒中、脳梗塞
などの脳血管障害などの予防ならびに治療のために安全
に使用することができる。

【００６２】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、毒
性が低く、副作用も少ない。ラットにおける本件化合物
の経口投与による急性毒性（ＬＤ₅₀）は、１００mg／kg
以上である。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、そ
のままあるいは自体公知の方法にしたがって、医学的に
許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖
衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒
剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射
剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的に
安全に投与することができ、その投与量は、投与対象、
投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば前立
腺癌の治療には、成人（６０ｋｇ）に対して、経口的に
投与する場合、１日当たり、０．１ないし５００mg、好
ましくは、１０ないし１００mgを１日１ないし数回に分
けて投与するのがよい。

【００６３】医薬的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例とし
ては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マルクゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例
えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールな
どが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリ
ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液など
が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベ
ンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。

【００６４】

【実施例】本発明は、さらに下記の参考例、実施例、実
験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる
実施であって、本発明を限定するものではなく、また本
発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下
の参考例、実施例中の「室温」は、０ないし３０℃を示
し、その他の定義は、次の意味を示す。 s : シングレット(singlet) d : ダブレット(doublet) t : トリプレット(triplet) q : カルテット(quartet) m : マルチプレット(multiplet) br : ブロード(broad) J : カップリング定数(coupling constant) Hz : ヘルツ(Herz) CDCl₃ : 重クロロホルム THF : テトラヒドロフラン DMF : Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド DMSO : ジメチルスルホキシド¹ H-NMR : プロトン核磁器共鳴（通常、フリー体を用い
て測定）

【００６５】参考例１−１ ２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−フェニルアセトニ
トリル ｐ−フルオロマンデロニトリル（４５ｇ）のベンゼン
（９０ｇ）溶液を、５−１０℃撹拌下、硫酸（８５ml）
に少量ずつ加えた。滴下終了後、混合物をさらに３０分
撹拌した。反応液を水（５００ml）に加え、酢酸エチル
（３００ml×２）で抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮した標題化合物（５９．５
ｇ）を無色油状物として得た。参考例１−１と同様にし
て、対応するマンデロニトリル誘導体とクロロベンゼン
より参考例化合物１−２、１−３を合成した。 化合物１−２：２−（ｐ−クロロフェニル）−２−フェ
ニルアセトニトリル 化合物１−３：ビス（ｐ−クロロフェニル）アセトニト
リル 〔表１〕にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペク
トルを示す。

【００６６】

【表１】

【００６７】参考例２−１ エチル ３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピオネー
ト ジフェニルアセトニトリル（１ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１０ml）溶液に、氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリ
ウム（０．２５ｇ）を少量づつ加えた。添加終了後、混
合物をさらに１５分撹拌した。ブロモ酢酸エチル（０．
６９ml）を滴下により加えた後、さらに３０分撹拌し
た。反応混合物を水で希釈し、有機層を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題
化合物（１．２ｇ）を、無色粉末として得た。 参考例２−２ エチル ４−シアノ−４，４−ジフェニルブチレート ジフェニルアセトニトリル（２８ｇ）のエタノール溶液
（１００ml）にＤＢＵ（６ml）とアクリル酸エチル（３
０ml）を加え、８０℃で１６時間加熱撹拌した。冷却後
反応液に２規定塩酸２００mlを加え、イソプロピルエー
テルで抽出した。有機層は水洗、乾燥後（無水硫酸マグ
ネシウム）減圧濃縮した。得られた粗結晶をヘキサン／
イソプロピルエーテルから再結晶してエチル ４−シア
ノ−４，４−ジフェニルブチレート（３４ｇ）を得た。
同様にして参考例化合物２−３〜６を得た。 化合物２−３：エチル ４−シアノ−４−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−４−フェニルブチレート 化合物２−４：エチル ４−シアノ−４−（ｐ−クロロ
フェニル）−４−フェニルブチレート 化合物２−５：エチル ４−シアノ−４，４−ビス（ｐ
−クロロフェニル）ブチレート 化合物２−６：エチル ５−シアノ−５，５−ジフェニ
ルペンタノエート 〔表２〕にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペク
トルを示す。

【００６８】

【表２】

【００６９】参考例３−１ ２，２−ジフェニル−１，４−ブタンジオール α，α−ジフェニル−γ−ブチロラクトン（７ｇ）を無
水ＴＨＦ（８０ml）に溶かし、氷冷下水素化リチウムア
ルミニウム（１ｇ）を加え、３時間そのまま撹拌した。
反応液に氷冷下、ロッシェル塩の飽和水溶液を滴下して
アルミニウムなどの無機物を沈殿させた。上澄み液をデ
カンテーションによって分離し、乾燥後減圧濃縮した。
残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して２，２−ジ
フェニル−１，４−ブタンジオール（７ｇ）を得た。 参考例３−２ ２−ジフェニル−１，５−ペンタンジオール エチル ４−シアノ−４，４−ジフェニルブチレート
（２４ｇ）をＴＨＦ（１２０ml）に溶かし、氷冷下水素
化リチウムアルミニウム（４．２ｇ）のＴＨＦ（２００
ml）懸濁液に少しづつ滴下した。氷冷下２時間撹拌後、
２規定塩酸（２００ml）を加え、６０℃で２時間加熱撹
拌した。反応液に酢酸エチル（４００ml）を加えて有機
層を分離し、撹拌後減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０
０ml）に溶かし、氷冷下水素化リチウムアルミニウム
（４ｇ）を加えた。そのまま２時間撹拌後、反応液に氷
冷下、ロッシェル塩の飽和水溶液を滴下してアルミニウ
ムなどの無機物を沈殿させた。上澄み液をデカンテーシ
ョンによって分離し、乾燥後減圧濃縮した。残渣をイソ
プロピルエーテル／酢酸エチルから再結晶し、２−ジフ
ェニル−１，５−ペンタンジオール（２０．５ｇ）を得
た。参考例３−２と同様にして参考例化合物３−３〜６
を得た。 化合物３−３：２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−フ
ェニル−１，５−ペンタンジオール 化合物３−４：２−（ｐ−クロロフェニル）−２−フェ
ニル−１，５−ペンタンジオール 化合物３−５：２，２−ビス（ｐ−クロロフェニル）−
１，５−ペンタンジオール 化合物３−６：２，２−ジフェニル−１，６−ヘキサン
ジオール 〔表３〕にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペク
トルを示す。

【００７０】

【表３】

【００７１】参考例４−１ ４−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルイソクロ
マン ２，２−ジフェニル−１，４−ブタンジオール（５ｇ）
をトリフルオロ酢酸（５０ml）に溶かし、パラホルムア
ルデヒド（１．７ｇ）を加え、５０℃で２時間加熱撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶かし、飽和
重曹水で洗った後、減圧濃縮した。残渣をエタノール
（１００ml）に溶かし、水酸化ナトリウム（４ｇ）と水
（５０ml）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮
後、酢酸エチルに溶かし、水洗、乾燥後減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムにかけ、イソプロピルエーテル
／酢酸エチルで展開して、４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−フェニルイソクロマン（４．５ｇ）を得た。
参考例４−１と同様にして、参考例化合物４−２〜６を
得た。 化合物４−２：４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−
フェニルイソクロマン 化合物４−３：４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−
（３−ヒドロキシプロピル）イソクロマン 化合物４−４：４−（ｐ−クロロフェニル）−４−（３
−ヒドロキシプロピル）イソクロマン 化合物４−５：７−クロロ−４−（ｐ−クロロフェニ
ル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）イソクロマン 化合物４−６：４−（４−ヒドロキシブチル）−４−フ
ェニルイソクロマン 〔表４〕にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペク
トルを示す。

【００７２】

【表４】

【００７３】参考例５−１ ４−（２−ヨードエチル）−４−フェニルイソクロマン ４−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルイソクロ
マン（１ｇ）をジクロロメタン（２０ml）に溶かし、氷
冷下トシルクロリド（０．８５ｇ）とトリエチルアミン
（１．５ml）を加えた。室温で２時間撹拌した後に、２
規定塩酸を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。有
機層は水洗、乾燥後減圧濃縮した。残渣をアセトン（５
０ml）に溶かし、ヨウ化ナトリウム（２ｇ）を加え、５
０℃で２４時間加熱撹拌した。冷却後、水を加えてイソ
プロピルエーテルで抽出し、有機層を水洗、乾燥後、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、イソプ
ロピルエーテルで展開して４−（２−ヨードエチル）−
４−フェニルイソクロマンを油状物として得た。参考例
５−１と同様にして、参考例化合物５−２〜６を得た。 化合物５−２：４−（３−ヨードプロピル）−４−フェ
ニルイソクロマン 化合物５−３：４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−
（３−ヨードプロピル）イソクロマン 化合物５−４：４−（ｐ−クロロフェニル）−４−（３
−ヨードプロピル）イソクロマン 化合物５−５：７−クロロ−４−（ｐ−クロロフェニ
ル）−４−（３−ヨードプロピル）イソクロマン 化合物５−６：４−（４−ヨードブチル）−４−フェニ
ルイソクロマン 〔表５〕にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペク
トルを示す。

【００７４】

【表５】

【００７５】参考例６−１ １−ベンゾイル−２−（２−フェニルエチル）−２−ピ
ペリジンカルボニトリル

【化６９】 リチウムジイソプロピルアミド１４０mmolを溶かしたテ
トラヒドロフラン溶液２００mlに−７８℃で、１−ベン
ゾイル−２−ピペリジンカルボニトリル１５ｇを固体の
まま加えた。３０分間撹拌後、ヨウ化フェネチル３３．
２ｇを溶かしたテトラヒドロフラン溶液１００mlを−７
８℃で滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に０℃まで
昇温した。水を加え、有機層を分離し、水層をさらに酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。残渣を、展開溶媒と
して、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物の入っ
た溶液を減圧で留去し、得られた固体を酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して無色結晶１７．３ｇを得た。 融点 ６５−６７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.52-2.00(4H,m), 2.19(2
H,t,J=6Hz), 2.37-2.98(4H,m), 3.29-3.57(2H,m), 7.13
-7.56(10H,m) 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ７９.２１； Ｈ ６.９６； Ｎ ８.８０ 実験値 Ｃ ７９.１３； Ｈ ６.８９； Ｎ ８.６４ 参考例６−１と同様にして、下記に示す化合物を合成し
た。

【００７６】参考例６−２ １−ベンゾイル−２−〔２−（３−メトキシフェニル）
エチル〕−２−ピペリジンカルボニトリル 参考例６−３ １−ベンゾイル−２−〔２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕−２−ピペリジンカルボニトリル 参考例６−４ １−ベンゾイル−２−〔２−チエニルエチル〕−２−ピ
ペリジンカルボニトリル 〔表６〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００７７】

【表６】

【００７８】参考例６−５ ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２’
−ピペリジン〕−１−オン 塩酸塩

【化７０】 １−ベンゾイル−２−（２−フェニルエチル）−２−ピ
ペリジンカルボニトリル７．６４ｇを１，２−ジクロロ
エタン２５０mlに溶かした。ついで塩化アルミニウム
８．０ｇを加え６時間加熱還流した。反応液を冷却し、
１０％水酸化ナトリウム水溶液に注意深く注ぎ、塩化メ
チレンおよび水を加え抽出した。塩化メチレン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣
にメタノール１００mlおよび２０％水酸化ナトリウム水
溶液１００mlを加え、１２時間加熱還流した。放冷後、
メタノールを留去し、塩化メチレンおよび水を加え抽出
した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ
過後溶媒を留去した。残渣を、溶媒として酢酸エチル：
ヘキサン（１：２）を用いたアルミナカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、目的物の入った溶液を減圧で留去
し、残渣を４Ｎ−メタノール性塩酸６．０mlで処理して
固体を得た。塩化メチレンから再結晶して無色結晶３．
０ｇを得た。 融点 ２２２−２２３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.37-1.85(5H,m), 1.92-
2.14(3H,m), 2.44(1H,dt,J=7Hz,5Hz), 2.76-3.16(4H,
m), 7.20-7.52(3H,m), 8.29(1H,dd,J=8Hz,1Hz) 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₈ＣlＮＯ・Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ６２.３３； Ｈ ７.４７； Ｎ ５.１９ 実験値 Ｃ ６２.３９； Ｈ ７.２７； Ｎ ５.４２ 参考例６−５と同様にして、下記に示す化合物を合成し
た。

【００７９】参考例６−６ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン 塩酸塩 参考例６−７ ３，４−ジヒドロ−８−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン 塩酸塩 参考例６−８ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン 塩
酸塩 参考例６−９ ６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕−４−オン 塩酸塩 〔表７〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００８０】

【表７】

【００８１】参考例６−１０ ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２’
−ピペリジン〕−１−オール

【化７１】 ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２’
−ピペリジン〕−１−オン０．８０ｇをメタノール２０
mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム０．１５ｇを少し
ずつ加えた。３０分間撹拌後、水を加え塩化メチレンで
抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過後溶媒を留去した。得られた固体を塩化メチレ
ン−エーテルより再結晶して白色結晶０．２５ｇを得
た。 融点 １２５−１２７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.32-1.98(8H,m), 2.28(1
H,quint,J=7Hz), 2.74-2.94(4H,m), 4.37(1H,s), 7.07-
7.28(4H,m), 7.40-7.52(1H,m) 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯとして 計算値 Ｃ ７７.３８； Ｈ ８.８１； Ｎ ６.４５ 実験値 Ｃ ７７.１６； Ｈ ８.８４； Ｎ ７.０１ 参考例６−１０と同様にして、下記に示す化合物を合成
した。 参考例６−１１ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オール 参考例６−１２ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オール
塩酸塩 参考例６−１３ ６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕−４−オール 塩酸塩 〔表８〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００８２】

【表８】

【００８３】参考例６−１４ ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２’
−ピペリジン〕 塩酸塩

【化７２】 （１）３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１
Ｈ)、２’−ピペリジン〕−１−オン３．３６ｇを溶か
した塩化メチレン溶液２００mlに炭酸カリウム２．６ｇ
を加え、更に無水トリフルオロ酢酸３．４mlを溶かした
塩化メチレン溶液５０mlを０℃で滴下し、３時間撹拌し
た。水を加え塩化メチレンで抽出、塩化メチレン層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。
残渣を、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン（１：
２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、目的物の入った溶液を減圧で留去し、得られた固
体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色針状結晶
の１’−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロスピ
ロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２’−ピペリジン〕−１−
オン４．８６ｇを得た。 融点 ９７−１００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.60-2.25(7H,m), 2.67-
3.16(3H,m), 3.35-3.53(1H,m), 3.82-3.98(1H,m), 7.16
-7.52(3H,m), 8.20(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz) 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₃ＮＯ₂として 計算値 Ｃ ６１.７３； Ｈ ５.１８； Ｎ ４.５０ 実験値 Ｃ ６１.４７； Ｈ ５.２０； Ｎ ４.４０

【００８４】（２）１’−トリフルオロアセチル−３，
４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２’−ピ
ペリジン〕−１−オン４．４４ｇを酢酸３０mlに溶か
し、１０％パラジウム−炭素触媒０．７６ｇを加え４kg
／cm²、８０℃で６．５時間接触還元した。反応液を水
に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を
４Ｎ−メタノール性塩酸３．６mlで処理して固体を得
た。塩化メチレン−エーテルより再結晶して白色結晶
２．５１ｇを得た。 融点 ２００−２０２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.43-1.80(8H,m), 1.84-
2.02(1H,m), 2.77(2H,s),2.84(4H,t,J=5Hz), 7.10(4H,
s) 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＣlＮ・１／４Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ６９.４０； Ｈ ８.５３； Ｎ ５.７８ 実験値 Ｃ ６９.６２； Ｈ ８.３８； Ｎ ５.６４ 参考例６−１５ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)、２’−ピペリジン〕 塩酸塩

【化７３】 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)、２’−ピペリジン〕−１−オン６．５７ｇを
トリフルオロ酢酸３０mlに溶かし、トリエチルシラン
８．５mlを加え１時間撹拌した。反応液を少しずつ水に
注ぎ、１Ｎ塩酸を加えてヘキサンで洗った。水層に１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を４Ｎ−メタノー
ル性塩酸７．０mlで処理して固体を得た。メタノール−
エーテルより再結晶して白色結晶５．０９ｇを得た。 融点 ２０１−２０３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） １．３１−２．００（９
Ｈ，ｍ）， ２．７１（２Ｈ，ｓ）， ２．７４−２．
８８（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｍ）， ６．６２
−６．７３（２Ｈ，ｍ）， ６．９８（１Ｈ，ｍ） 元素分析値 Ｃ_１５Ｈ₂₂ＣlＮＯ・１／５Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ６６.３８； Ｈ ８.３２； Ｎ ５.１６ 実験値 Ｃ ６６.６５； Ｈ ８.４６； Ｎ ５.０３ 参考例６−１５と同様にして、下記に示す化合物を合成
した。

【００８５】参考例６−１６ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 参考例６−１７ ３，４−ジヒドロ−８−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 参考例６−１８ ６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 〔表９〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００８６】

【表９】

【００８７】参考例７−１ ４−アミノ−３，３−ジフェニルブタノール 参考例２−１で得られたエチル ３−シアノ−３，３−
ジフェニルプロピオネート（１．２ｇ）のテトラヒドロ
フラン（３０ml）溶液に、氷冷撹拌下、水素化リチウム
アルミニウム（０．４４ｇ）を少量づつ加えた。添加終
了後、混合物を６０℃で３時間加熱撹拌した。反応混合
物を再び氷冷した後、水（１ml）、１５％水酸化ナトリ
ウム溶液（３ml）、水（１ml）を順次加えた。析出した
不溶物を濾過後、濾液を酢酸エチルと飽和重曹水で抽出
した。有機層を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチルで洗
い、標題化合物（０．８２ｇ）を無色粉末として得た。
参考例７−１と同様にして、下記に示す化合物をそれぞ
れ合成した。 化合物７−２：５−アミノ−４，４−ジフェニルペンタ
ノール 化合物７−３：５−アミノ−４−（ｐ−クロロフェニ
ル）−４−フェニルペンタノール 化合物７−４：５−アミノ−４，４−ビス（ｐ−クロロ
フェニル）ペンタノール 〔表１０〕にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００８８】

【表１０】

【００８９】参考例８−１ ４−ホルミルアミノ−３，３−ジフェニル−ブタノール 参考例７−１で得られた４−アミノ−３，３−ジフェニ
ルブタノール（１７．１ｇ）をギ酸（１００ml）に溶解
した後無水酢酸（１６ml）を加え、混合物を室温で７時
間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固後、残渣をクロロホ
ルムと水に分配した。水層をアンモニア水で塩基性とし
た後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をエタノ
ール（５０ml）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液
（６０ml）と共に室温で１５分撹拌した。反応混合物に
水を加え、析出した結晶を濾取した。水、酢酸エチルで
順次洗い、標題化合物（１６ｇ）を無色粉末として得
た。参考例８−１と同様にして、下記に示す化合物をそ
れぞれ合成した。 化合物８−２：５−ホルムアミノ−４，４−ジフェニル
−ペンタノール 化合物８−３：４−（ｐ−クロロフェニル）−５−ホル
ミルアミノ−４−フェニルペンタノール 化合物８−４：４，４−ビス（ｐ−クロロフェニル）−
５−（ホルミルアミノ）ペンタノール 〔表１１〕にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００９０】

【表１１】

【００９１】参考例９−１ ４−ホルミルアミノ−３，３−ジフェニルブチル トシ
ラート ４−ホルミルアミノ−３，３−ジフェニルブタノール
（２１．５ｇ）の塩化メチレン（２５０ml）懸濁液に、
氷冷撹拌下、トリエチルアミン（２２ml）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（触媒量）、トシルクロリド（１５．
３ｇ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃
縮乾固し、水−酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル相を１
Ｎ塩酸で洗浄後、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜
１：１）で精製し、標題化合物（３２ｇ）を無色シロッ
プとして得た。参考例９−１と同様にして、参考例化合
物９−４を合成した。 化合物９−４：４，４−ビス（ｐ−クロロフェニル）−
５−（ホルミルアミノ）ペンチル トシラート 参考例９−２ ５−ホルミルアミノ−１−ヨード−４，４−ジフェニル
ペンタン ５−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルペンタノール
（３８．３ｇ）の塩化メチレン（６００ml）溶液に塩化
ｐ−トルエンスルホニル（２９．２ｇ）、トリエチルア
ミン（１５ｇ）と触媒量の４，４−ジメチルアミノピリ
ジンを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合
物を濃縮乾固後、残渣にヨウ化ナトリウム（４６．６
ｇ）とアセトン（６００ml）を加えた。５０℃で２時間
加熱撹拌後、反応混合物を濃縮乾固した。得られた残渣
を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を分離し、チオ硫
酸ナトリウム水溶液で水洗した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物
（４６．５ｇ）を黄色シロップとして得た。参考例９−
２と同様にして、参考例化合物９−３を合成した。 化合物９−３：４−（ｐ−クロロフェニル）−５−ホル
ミルアミノ−１−ヨード−４−フェニルペンタン 〔表１２〕にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００９２】

【表１２】

【００９３】参考例１０−１ １−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル〕−４−ホルミルアミノ−３，３−ジフェニルブタ
ン ２塩酸塩 ４−ホルミルアミノ−３，３−ジフェニルブチル トシ
ラート（７ｇ）と１−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラ
ジン（５．２ｇ）をアセトニトリル（５０ml）中、６０
℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、水
−酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル相を水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精
製後、塩酸で処理し標題化合物（７ｇ）を白色結晶とし
て得た。参考例１０−１と同様にして、参考例化合物１
０−２、１０−４〜８、１０−１０〜１２をそれぞれ合
成した。 化合物１０−２：５−ホルミルアミノ−１−モルホリノ
−４，４−ジフェニルペンタン 塩酸塩 化合物１０−４：５−ホルミルアミノ−１−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−１（Ｈ）−３−ベンズアゼピン
−３−イル〕−４，４−ジフェニルペンタン 塩酸塩 化合物１０−５：５−ホルミルアミノ−１−ジメチルア
ミノ−４，４−ジフェニルペンタン 化合物１０−６ １−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−５−ホルミ
ルアミノ−４，４−ジフェニルペンタン 塩酸塩

【００９４】化合物１０−７：５−ホルミルアミノ−
４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）ペンタン 化合物１０−８：１−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕−５−ホルミルアミノ−４，４
−ジフェニルペンタン ２塩酸塩 化合物１０−１０：４−（ｐ−クロロフェニル）−５−
ホルミルアミノ−４−フェニル−１−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ペンタン ２塩酸塩 化合物１０−１１：４−（ｐ−クロロフェニル）−５−
ホルミルアミノ−４−フェニル−１−（４−フェニルピ
ペリジノ）ペンタン 塩酸塩 化合物１０−１２：４，４−ビス（ｐ−クロロフェニ
ル）−１−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕−５−（ホルミルアミノ）ペンタン ２塩
酸塩 参考例１０−３ Ｎ−（５−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルペンチ
ル）フタルイミド ５−ホルミルアミノ−１−ヨード−４，４−ジフェニル
ペンタン（７ｇ）とフタルイミドカリウム（３．６３
ｇ）をＤＭＦ（４０ml）中、室温で３時間撹拌した。反
応混合物を氷水中にあけ、分離したシロップを酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をイソプロピルエー
テルで洗い、標題化合物（５．２ｇ）を無色粉末として
得た。参考例１０−３と同様にして、参考例化合物１０
−９をそれぞれ合成した。 化合物１０−９：Ｎ−〔４−（ｐ−クロロフェニル）−
５−ホルミルアミノ−４−フェニルペンチル〕フタルイ
ミド 〔表１３〕，〔表１４〕にそれぞれの構造式、物性およ
びＮＭＲスペクトルを示す。

【００９５】

【表１３】

【００９６】

【表１４】

【００９７】参考例１１−１ ４−ブロモ−３，４−ジヒドロ−５−オキソ−１−
〔２，４，６−（トリイソプロピル）ベンゼンスルホニ
ル〕−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インドール ３，４−ジヒドロ−５−オキソ−１−〔２，４，６−
（トリイソプロピル）ベンゼンスルホニル〕−５Ｈ−ベ
ンズ〔ｃｄ〕インドール（１１ｇ：純度７５％）のテト
ラヒドロフラン（８０ml）溶液を−４５℃に冷却した
後、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド
（７．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ml）溶液に
滴下した。滴下終了後、反応温度を１時間かけて室温ま
で上げた。反応液中の不溶物を濾過し、濾液を濃縮乾固
した。得られた残渣をエーテルで洗い、標題化合物
（８．９ｇ）を淡黄色粉末として得た。参考例１１−１
と同様にして、参考例化合物１１−２を合成した。 化合物１１−２：４−ブロモ−３，４−ジヒドロ−６−
メトキシ−５−オキソ−１−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インドール 参考例１１−３ ４−アジド−３，４−ジヒドロ−５−オキソ−１−
〔２，４，６−（トリイソプロピル）ベンゼンスルホニ
ル〕−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インドール ４−ブロモ−３，４−ジヒドロ−５−オキソ−１−
〔２，４，６−（トリイソプロピル）ベンゼンスルホニ
ル〕−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インドール（１１．９ｇ）
のジメチルホルムアミド（２００ml）溶液を−２５℃に
冷却した後、酢酸（３．３ml）、つづいてアジ化ナトリ
ウム（３．３ｇ）水溶液（２２ml）を加えた。反応混合
物を−１０℃まで昇温した後、さらに３０分撹拌した。
反応液を氷水中にあけ、析出した沈殿物を濾取した。十
分に水洗後乾燥し、標題化合物（１０．３ｇ）を黄色粉
末として得た。参考例１１−３と同様にして、参考例化
合物１１−４を合成した。

【００９８】化合物１１−４：４−アジド−３，４−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−５−オキソ−１−（ｐ−トルエ
ンスルホニル）−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インドール 参考例１１−５ ４−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−５−オキソ−
１−〔２，４，６−（トリイソプロピル）ベンゼンスル
ホニル〕−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インドール ４−アジド−３，４−ジヒドロ−５−オキソ−１−
〔２，４，６−（トリイソプロピル）ベンゼンスルホニ
ル〕−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インドール（１０．３
ｇ）、無水酢酸（４．４ｇ）、１０％パラジウム炭素
（３ｇ）とテトラヒドロフラン（１５０ml）の混合物を
室温撹拌下、接触水素添加した。４時間後反応を止め、
反応液中の触媒を濾過した。濾液を濃縮乾固後、得られ
た残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化
し、標題化合物（９．３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
参考例１１−５と同様にして、参考例化合物１１−６を
合成した。 化合物１１−６：４−アセチルアミノ−３，４−ジヒド
ロ−６−メトキシ−５−オキソ−１−（ｐ−トルエンス
ルホニル）−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インドール

【００９９】参考例１１−７ １−〔２，４，６−（トリイソプロピル）ベンゼンスル
ホニル〕スピロ｛ベンズ〔ｃｄ〕インドール−４（３
Ｈ，５Ｈ），２’−（１’−アセチルピペリジン）｝−
５−オン ６０％水素化ナトリウム（０．６ｇ）をヘキサンで洗浄
した後ジメチルホルムアミド（２０ml）中に加えた。こ
の懸濁液を−１３℃に冷却した後、窒素気流下、１，４
−ジブロモブタン（３．７ml）、続いて４−アセチルア
ミノ−３，４−ジヒドロ−５−オキソ−１−〔２，４，
６−（トリイソプロピル）ベンゼンスルホニル〕−５Ｈ
−ベンズ〔ｃｄ〕インドール（３．１ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（１０ml）溶液を加えた。混合物を同温で５
分、さらに０℃で２０分撹拌した。その後反応温度を１
０分間かけて約１６℃まで上げた。反応液を１Ｎ−塩酸
（６ml）と氷の混合物中にあけ、分離した油状物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮乾固し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。イソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化し、標
題化合物（２．３ｇ）を黄色粉末として得た。参考例１
１−７と同様にして、参考例化合物１１−８を合成し
た。 化合物１１−８：６−メトキシ−１−（ｐ−トルエンス
ルホニル）スピロ｛ベンズ〔ｃｄ〕インドール−４（３
Ｈ，５Ｈ），２’−（１’−アセチルピペリジン）｝−
５−オン

【０１００】参考例１１−９ １−〔２，４，６−（トリイソプロピル）ベンゼンスル
ホニル〕スピロ｛ベンズ〔ｃｄ〕インドール−４（３
Ｈ，５Ｈ），２’−ピペリジン｝−５−オン １−〔２，４，６−（トリイソプロピル）ベンゼンスル
ホニル〕スピロ｛ベンズ〔ｃｄ〕インドール−４（３
Ｈ，５Ｈ），２’−（１’−アセチルピペリジン）｝−
５−オン（１．９ｇ）、塩酸（８ml）とエタノール（３
０ml）の混合物を３９時間加熱還流した。反応液を濃縮
乾固合成、残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で抽出した。
有機層を分離し、水洗後濃縮乾固した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後ヘキ
サンより結晶化し、標題化合物（１．４ｇ）を淡黄色粉
末として得た。参考例１１−９と同様にして、参考例化
合物１１−１０を合成した。 化合物１１−１０：６−メトキシ−１−（ｐ−トルエン
スルホニル）スピロ｛ベンズ〔ｃｄ〕インドール−４
（３Ｈ，５Ｈ），２’−ピペリジン｝−５−オン 参考例１１−１１ スピロ｛１Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インドール−４（３Ｈ，
５Ｈ），２’−ピペリジン｝−５−オン １−〔２，４，６−（トリイソプロピル）ベンゼンスル
ホニル〕スピロ｛ベンズ〔ｃｄ〕インドール−４（３
Ｈ，５Ｈ），２’−ピペリジン｝−５−オン（３．３
ｇ）と１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２５ml）とをメ
タノール（１２０ml）中、２４時間加熱還流した。反応
液を濃縮乾固後、得られた残渣を水で洗い、標題化合物
（１．５ｇ）を淡黄色粉末として得た。参考例１１−１
１と同様にして、参考例化合物１１−１２を合成した。 化合物１１−１２：６−メトキシスピロ｛ベンズ〔ｃ
ｄ〕インドール−４（３Ｈ，５Ｈ），２’−ピペリジ
ン｝−５−オン

【０１０１】参考例１１−１３ ５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（ｐ−トルエンス
ルホニル）スピロ｛ベンズ〔ｃｄ〕インドール−４（３
Ｈ，５Ｈ），２’−ピペリジン｝ ６−メトキシ−１−（ｐ−トルエンスルホニル）スピロ
｛ベンズ〔ｃｄ〕インドール−４（３Ｈ，５Ｈ），２’
−ピペリジン｝−５−オン（０．７３ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１５ml）溶液に、氷冷下、水素化リチウムア
ルミニウム（０．１４ｇ）を少量づつ加えた。その後、
混合物を２４時間加熱還流した。反応液を氷冷し、水を
加え、析出した沈殿物を濾過した。濾液を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水洗後濃縮乾固した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後酢酸
エチル−イソプロピルエーテルより結晶化し、標題化合
物（０．５９ｇ）を淡黄色粉末として得た。 参考例１１−１４ ６−メトキシ−１−（ｐ−トルエンスルホニル）スピロ
｛ベンズ〔ｃｄ〕インドール−４（３Ｈ，５Ｈ），２’
−ピペリジン｝ ５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（ｐ−トルエンス
ルホニル）スピロ｛ベンズ〔ｃｄ〕インドール−４（３
Ｈ，５Ｈ），２’−ピペリジン｝（０．７ｇ）のトリフ
ルオロ酢酸（２０ml）溶液にトリエチルシラン（６．５
ml）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応液
を濃縮乾固後、残渣を酢酸エチルと水で抽出した。水層
をアンモニア水で塩基性とした後、再び酢酸エチルで抽
出した。抽出液を合わせ、水洗後濃縮乾固した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、標題化合物（０．５５ｇ）を淡茶色無晶粉末として
得た。 参考例１１−１５ ６−メトキシスピロ｛１Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インドール
−４（３Ｈ，５Ｈ），２’−ピペリジン｝ ６−メトキシ−１−（ｐ−トルエンスルホニル）スピロ
｛ベンズ〔ｃｄ〕インドール−４（３Ｈ，５Ｈ），２’
−ピペリジン｝（０．５５ｇ）のメタノール（１５ml）
溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３ml）を加え、
混合物を９０時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固後、
得られた残渣を酢酸エチルと水で抽出した。抽出液を水
洗後濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。アセトン−イソプロピルエ
ーテルより結晶化し、標題化合物（０．１９ｇ）を白色
粉末として得た。〔表１５〕，〔表１６〕，〔表１７〕
にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペクトルを示
す。

【０１０２】

【表１５】

【０１０３】

【表１６】

【０１０４】

【表１７】

【０１０５】実施例Ｉ−１ ４−フェニル−４−〔２−（１−イミダゾリル）エチ
ル〕イソクロマン 塩酸塩 ４−（２−ヨードエチル）−４−フェニルイソクロマン
（０．６ｇ）とイミダゾール（０．５６ｇ）を炭酸カリ
ウム（０．３４ｇ）存在下アセトニトリル（１５ml）
中、６０℃で４日間加熱撹拌した。反応混合物を氷水中
にあけ、分離したシロップをエーテルで抽出した。抽出
液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−メタノール＝１５：１）で精製し４Ｎ
塩酸／メタノールで処理をして標題化合物（０．３２
ｇ）を無晶粉末として得た。 実施例Ｉ−３ ４−フェニル−４−〔２−（フタルイミド）エチル〕イ
ソクロマン ４−（２−ヨードエチル）−４−フェニル
イソクロマン（０．５ｇ）とフタルイミドカリウム
（０．５１ｇ）をＤＭＦ（１０ml）中、６０℃で１４時
間加熱撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、分離した
シロップを酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸
エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（０．１２
ｇ）を無色針状晶として得た。実施例Ｉ−１およびＩ−
３と同様にして、化合物Ｉ−２、Ｉ−４〜７０をそれぞ
れ合成した。

【０１０６】実施例Ｉ−１からＩ−７０の化合物名 実施例Ｉ−２ ４−〔２−（モルホリノ）エチル〕−４−フェニルイソ
クロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−４ ４−〔２−（ベンジルアミノ）エチル〕−４−フェニル
イソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−５ ４−〔２−（ｍ−メトキシベンジルアミノ）エチル〕−
４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−６ ４−〔２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチ
ル〕−４−フェニルイソクロマン ２塩酸塩 実施例Ｉ−７ ４−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕エチル｝−４−フェニルイソクロマン 塩
酸塩 実施例Ｉ−８ ４−｛２−〔４−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル〕エチル｝−４−フェニルイソクロマン 塩酸
塩 実施例Ｉ−９ ４−｛２−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル〕エチル｝−４−フェニルイソクロマン ２塩酸塩

【０１０７】実施例Ｉ−１０ ４−〔２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチ
ル〕−４−フェニルイソクロマン ２塩酸塩 実施例Ｉ−１１ ４−〔２−（４−フェニルピペリジノ）エチル〕−４−
フェニルイソクロマン塩酸塩 実施例Ｉ−１２ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（４−フェニルイソク
ロマン−４−イル）エチル〕スピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−１３ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−〔２−
（４−フェニルイソクロマン−４−イル）エチル〕スピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩
酸塩 実施例Ｉ−１４ ４−〔３−（１−イミダゾリル）プロピル〕−４−フェ
ニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−１５ ４−〔３−（１−ヘキサメチレンイミノ）プロピル〕−
４−フェニルイソクロマン 塩酸塩

【０１０８】実施例Ｉ−１６ ４−〔３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベ
ンズアゼピン−３−イル）プロピル〕−４−フェニルイ
ソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−１７ ４−（３−アニリノプロピル）−４−フェニルイソクロ
マン 塩酸塩 実施例Ｉ−１８ ４−〔３−（ベンジルアミノ）プロピル〕−４−フェニ
ルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−１９ ４−〔３−（ｏ−フルオロベンジルアミノ）プロピル〕
−４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−２０ ４−〔３−（ｏ−クロロベンジルアミノ）プロピル〕−
４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−２１ ４−〔３−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）プロピル〕−
４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−２２ ４−｛３−〔（２−チエニルメチル）アミノ〕プロピ
ル｝−４−フェニルイソクロマン 塩酸塩

【０１０９】実施例Ｉ−２３ ４−〔３−（２−ピコリルアミノ）プロピル〕−４−フ
ェニルイソクロマン２塩酸塩 実施例Ｉ−２４ ４−〔３−（β−フェネチルアミノ）プロピル〕−４−
フェニルイソクロマン塩酸塩 実施例Ｉ−２５ ４−〔３−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）プ
ロピル〕−４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−２６ ４−｛３−〔２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕プロ
ピル｝−４−フェニルイソクロマン ２塩酸塩 実施例Ｉ−２７ ４−｛３−〔２−（モルホリノ）エチルアミノ〕プロピ
ル｝−４−フェニルイソクロマン ２塩酸塩 実施例Ｉ−２８ ４−〔３−（２−インダニルアミノ）プロピル〕−４−
フェニルイソクロマン塩酸塩 実施例Ｉ−２９ ４−〔３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル〕−４−フェニルイソクロマン ２塩酸塩

【０１１０】実施例Ｉ−３０ ４−｛３−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル｝−４−フェニルイソクロマン
２塩酸塩 実施例Ｉ−３１ ４−｛３−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル｝−４−フェニルイソクロマン
２塩酸塩 実施例Ｉ−３２ ４−｛３−〔４−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−４−フェニルイソクロマ
ン 塩酸塩 実施例Ｉ−３３ ４−〔３−（４−フェニルピペリジノ）プロピル〕−４
−フェニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−３４ ４−｛３−〔４−（ピペリジノ）ピペリジノ〕プロピ
ル｝−４−フェニルイソクロマン ２塩酸塩 実施例Ｉ−３５ ３，４−ジヒドロ−１′−〔３−（４−フェニルイソク
ロマン−４−イル）プロピル〕スピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩

【０１１１】実施例Ｉ−３６ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔３−（４−
フェニルイソクロマン−４−イル）プロピル〕スピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩 実施例Ｉ−３７ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−〔３−
（４−フェニルイソクロマン−４−イル）プロピル〕ス
ピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕
塩酸塩 実施例Ｉ−３８ ４−〔３−（ベンジルアミノ）プロピル〕−４−（ｐ−
フルオロフェニル）イソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−３９ ４−｛３−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル｝−４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）イソクロマン ２塩酸塩 実施例Ｉ−４０ ４−〔３−（ベンジルアミノ）プロピル〕−４−（ｐ−
クロロフェニル）イソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−４１ ４−｛３−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル｝−４−（ｐ−クロロフェニル）
イソクロマン ２塩酸塩

【０１１２】実施例Ｉ−４２ ４−｛３−〔４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル｝−４−（ｐ−クロロフェニル）
イソクロマン ３塩酸塩 実施例Ｉ−４３ ４−〔３−（ベンジルアミノ）プロピル〕−７−クロロ
−４−（ｐ−クロロフェニル）イソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−４４ ４−｛３−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル｝−７−クロロ−４−（ｐ−クロ
ロフェニル）イソクロマン ２塩酸塩 実施例Ｉ−４５ メチル α−〔３−（４−フェニルイソクロマン−４−
イル）プロピルアミノ〕−ｍ−トルエート 塩酸塩 実施例Ｉ−４６ ４−〔３−（ｍ−メチルベンジルアミノ）プロピル〕−
４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−４７ ６，７−ジヒドロ−１′−〔３−（４−フェニルイソク
ロマン−４−イル）プロピル〕スピロ〔４−オキソベン
ゾ（ｂ）チオフェン−５（４Ｈ），２′−ピペリジン〕
塩酸塩

【０１１３】実施例Ｉ−４８ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔３−（４−
フェニルイソクロマン−４−イル）プロピル〕スピロ
〔１−オキソナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−４９ ３，４−ジヒドロ−１′−〔３−（４−フェニルイソク
ロマン−４−イル）プロピル〕スピロ〔１−オキソナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−５０ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−｛３−
〔４−（ｐ−フルオロフェニル）イソクロマン−４−イ
ル〕プロピル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′
ピペリジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−５１ ４−フェニル−４−｛３−〔１−（１，２，３，４−テ
トラヒドロナフチルアミノ）〕プロピル｝イソクロマン
塩酸塩 実施例Ｉ−５２ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−〔４−
（４−フェニルイソクロマン−４−イル）ブチル〕スピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩
酸塩 実施例Ｉ−５３ ６，７−ジヒドロ−１′−〔３−（４−フェニルイソク
ロマン−４−イル）プロピル〕スピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５（４Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩

【０１１４】実施例Ｉ−５４ ４−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）エチル）アミノ〕プロピ
ル｝−４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−５５ ４−｛３−〔（２−ビフェニルメチル）アミノ〕プロピ
ル｝−４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−５６ ４−｛３−〔３，４−ジメトキシフェニル）ウレイド〕
プロピル｝−４−フェニルイソクロマン 実施例Ｉ−５７ １’−〔３−（４−フェニルイソクロマン−４−イル）
プロピル〕スピロ｛１Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インドール−
４（３Ｈ，５Ｈ），２’−ピペリジン｝−５−オン 塩
酸塩 実施例Ｉ−５８ ６−メトキシ−１’−〔３−（４−フェニルイソクロマ
ン−４−イル）プロピル〕スピロ｛１Ｈ−ベンズ〔ｃ
ｄ〕インドール−４（３Ｈ，５Ｈ），２’−ピペリジ
ン｝−５−オン 塩酸塩 実施例Ｉ−５９ ６−メトキシ−１’−〔３−（４−フェニルイソクロマ
ン−４−イル）プロピル〕スピロ｛１Ｈ−ベンズ〔ｃ
ｄ〕インドール−４（３Ｈ，５Ｈ），２’−ピペリジ
ン｝ 塩酸塩

【０１１５】実施例Ｉ−６０ ４−〔３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル〕−４−
フェニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−６１ ４−〔３−〔４−（２−オキソインドリン−３−イル）
ピペリジノ〕プロピル｝−４−フェニルイソクロマン 実施例Ｉ−６２ ４−〔３−（ベンジルアミノ）プロピル〕−４−（２−
ピリジル）イソクロマン ２塩酸塩 実施例Ｉ−６３ ４−〔３−（イソインドリン−２−イル）プロピル〕−
４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−６４ ４−〔３−（ベンジルアミノ）プロピル〕−４−（２−
ベンゾチアゾリル）イソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−６５ ３，４−ジヒドロ−１’−〔３−（６，７−ジメトキシ
−４−フェニルイソクロマン−４−イル）プロピル〕ス
ピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕
塩酸塩 実施例Ｉ−６６ ４−｛３−〔（２−ナフチルメチル）アミノ〕プロピ
ル｝−４−フェニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−６７ ４−フェニル−４−｛３−〔３−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル〕プロピオニルアミノ〕プロピル｝イソ
クロマン 実施例Ｉ−６８ ４−〔３−（８，９−ジメトキシ−６，６−ジメチル−
３−ベンズアゾシン−３−イル）プロピル〕−４−フェ
ニルイソクロマン 塩酸塩 実施例Ｉ−６９ ４−〔３−（Ｎ−アセチル−ベンジルアミノ）プロピ
ル〕−４−フェニルイソクロマン 実施例Ｉ−７０ ４−｛３−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７
−メトキシナフチル）アミノ〕プロピル｝−４−フェニ
ルイソクロマン 塩酸塩 〔表１８〕〜〔表２９〕にそれぞれの構造式、物性およ
びＮＭＲスペクトルを示す。

【０１１６】

【表１８】

【０１１７】

【表１９】

【０１１８】

【表２０】

【０１１９】

【表２１】

【０１２０】

【表２２】

【０１２１】

【表２３】

【０１２２】

【表２４】

【０１２３】

【表２５】

【０１２４】

【表２６】

【０１２５】

【表２７】

【０１２６】

【表２８】

【０１２７】

【表２９】

【０１２８】実施例II−１ ４−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕エチル｝−３，４−ジヒドロ−４−フェニ
ルイソキノリン ２塩酸塩 １−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル〕−４−ホルミルアミノ−３，３−ジフェニルブタ
ン（７ｇ）をポリりん酸（７０ｇ）中、１７０℃で２時
間加熱撹拌した。反応混合物を氷水（５００ml）に溶か
し、濃アンモニア水でアルカリ性としたのち、酢酸エチ
ルで抽出を行った。水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、塩酸で処理
し標題化合物（３．５ｇ）を無晶粉末として得た。実施
例II−１と同様にして、化合物II−２〜４、II−６〜１
５をそれぞれ合成した。 化合物II−２：３，４−ジヒドロ−４−（３−モルホリ
ノプロピル）−４−フェニルイソキノリン 塩酸塩 化合物II−３：３，４−ジヒドロ−４−フェニル−４−
〔３−（フタルイミド）プロピル〕イソキノリン 塩酸
塩 化合物II−４：３，４−ジヒドロ−４−〔３−（２，
３，４，５−テトラヒドロ−１（Ｈ）−３−ベンズアゼ
ピン−３−イル〕プロピルイソキノリン ２塩酸塩 化合物II−６：３，４−ジヒドロ−４−（３−ジメチル
アミノプロピル）−４−フェニルイソキノリン ２塩酸
塩 化合物II−７：４−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ル）アミノプロピル〕−３，４−ジヒドロ−４−フェニ
ルイソキノリン ２塩酸塩

【０１２９】化合物II−８：４−フェニル−４−〔３−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル〕イソ
キノリン 化合物II−９：４−｛３−〔４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−３，４−ジヒ
ドロ−４−フェニルイソキノリン ２塩酸塩 化合物II−１０：４−〔３−（４−ベンジルピペラジン
−１−イル〕プロピル〕−３，４−ジヒドロ−４−フェ
ニルイソキノリン ３塩酸塩 化合物II−１１：３，４−ジヒドロ−４−フェニル−４
−〔３−（４−フェニルピペリジノ〕プロピル〕イソキ
ノリン ２塩酸塩 化合物II−１２：４−（ｐ−クロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−４−〔３−（フタルイミド）プロピル〕イ
ソキノリン 塩酸塩 化合物II−１３：４−（ｐ−クロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−４−〔３−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）プロピル〕イソキノリン ３塩酸塩 化合物II−１４：４−（ｐ−クロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−４−〔３−（４−フェニルピペリジノ）プ
ロピル〕イソキノリン ２塩酸塩 化合物II−１５：４−（ｐ−クロロフェニル）−４−
｛３−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン
２塩酸塩

【０１３０】実施例II−５ ４−（３−アミノプロピル）−３，４−ジヒドロ−４−
フェニルイソキノリン２塩酸塩 ３，４−ジヒドロ−４−フェニル−４−〔３−（フタル
イミド）プロピル〕イソキノリン（４．１ｇ）のメタノ
ール（１００ml）溶液に抱水ヒドラジン（１．０４ｇ）
を加え、混合物を２２時間加熱還流した。反応混合物を
濃縮乾固後、残渣に酢酸エチルと１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム溶液を加えて溶かした。有機層を水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣を塩酸で
処理し、標題化合物（２ｇ）を淡茶色無晶粉末として得
た。〔表３０〕，〔表３１〕，〔表３２〕にそれぞれの
構造式、物性およびＮＭＲスペクトルを示す。

【０１３１】

【表３０】

【０１３２】

【表３１】

【０１３３】

【表３２】

【０１３４】実施例III−１ １，２，３，４−テトラヒドロ−４−｛２−〔４−（ｐ
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕エチル｝
−４−フェニルイソキノリン ２塩酸塩 ４−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕エチル｝３，４−ジヒドロ−４−フェニル
イソキノリン（３．１ｇ）のエタノール（５０ml）溶液
に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７７４ｇ）を加え室
温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ml）に溶
かし、酢酸エチルで抽出を行った。水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
後、塩酸で処理し標題化合物（３．０ｇ）を無晶粉末と
して得た。実施例III−１と同様にして化合物III−２、
III−４、III−７、III−９〜１５をそれぞれ合成し
た。 化合物III−２：１，２，３，４−テトラヒドロ−４−
（３−モルホリノプロピル）−４−フェニルイソキノリ
ン ２塩酸塩 化合物III−４：１，２，３，４−テトラヒドロ−４−
〔３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１（Ｈ）−３
−ベンズアゼピン−３−イル）〕プロピル−４−フェニ
ルイソキノリン ２塩酸塩

【０１３５】化合物III−７：４−〔３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル）アミノプロピル〕−１，２，３，４−
テトラヒドロ−４−フェニルイソキノリン ２塩酸塩 化合物III−９：４−｛３−〔４−（ｐ−フルオロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−１，２，
３，４−テトラヒドロ−４−フェニルイソキノリン ２
塩酸塩 化合物III−１０：４−〔３−（４−ベンジルピペラジ
ン−１−イル）プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−４−フェニルイソキノリン ３塩酸塩 化合物III−１１：１，２，３，４−テトラヒドロ−４
−フェニル−４−〔３−（４−フェニルピペリジノ）プ
ロピル〕イソキノリン ２塩酸塩 化合物III−１３：４−（ｐ−クロロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−〔３−（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）プロピル〕イソキノリン ２塩
酸塩 化合物III−１４：４−（ｐ−クロロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−〔３−（４−フェニル
ピペリジノ）プロピル〕イソキノリン ２塩酸塩 化合物III−１５：４−（ｐ−クロロフェニル）−４−
｛３−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル〕プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン２塩酸塩

【０１３６】実施例III−３ １，２，３，４−テトラヒドロ−４−フェニル−４−
〔３−（フタルイミド）プロピル〕イソキノリン 塩酸
塩 ３，４−ジヒドロ−４−フェニル−４−〔３−（フタル
イミド）プロピル〕イソキノリン（１ｇ）のエタノール
（３０ml）溶液に１０％パラジウム−炭素（０．３ｇ）
を加え、常圧下、室温で５時間水素添加した。反応混合
物より触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残
渣を塩酸で処理し、標題化合物（０．７７ｇ）を淡黄色
粉末として得た。実施例III−３と同様にして、化合物I
II−５，６，８，１２をそれぞれ合成した。 化合物III−５：

【０１３７】４−（３−アミノプロピル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−４−フェニルイソキノリン ２
塩酸塩 化合物III−６：４−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−フェニルイ
ソキノリン ２塩酸塩 化合物III−８：１，２，３，４−テトラヒドロ−４−
フェニル−４−〔３−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）プロピル〕イソキノリン ３塩酸塩 化合物III−１２：４−（ｐ−クロロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−〔３−（フタルイミ
ド）プロピル〕イソキノリン 〔表３３〕，〔表３４〕，〔表３５〕にそれぞれの構造
式、物性およびＮＭＲスペクトルを示す。

【０１３８】

【表３３】

【０１３９】

【表３４】

【０１４０】

【表３５】

【０１４１】実施例IV−１ ４−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−メチル−４−フェニルイソキノリン 塩酸塩 ４−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ
−４−フェニルイソキノリン（０．６ｇ）のエタノール
（１５ml）溶液に、３７％ホルマリン溶液（１ml）、１
０％パラジウム−炭素（０．２５ｇ）を加え水素気流
中、常圧、室温で３時間撹拌した。触媒を濾去し母液を
濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）で精製後、塩酸で処理し標
題化合物（０．４３ｇ）を無晶粉末として得た。実施例
IV−１と同様にして、化合物IV−２，７，８，９をそれ
ぞれ合成した。 化合物IV−２：１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メ
チル−４−フェニル−４−〔３−（フタルイミド）プロ
ピル〕イソキノリン 塩酸塩 化合物IV−７：１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メ
チル−４−フェニル−４−〔３−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル〕イソキノリン ３塩酸塩 化合物IV−８：４−｛３−〔４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−メチル−４−フェニルイソキノ
リン３塩酸塩 化合物IV−９：４−（ｐ−クロロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−〔（３−フタ
ルイミド）プロピル〕イソキノリン 塩酸塩

【０１４２】実施例IV−３ ４−（３−アミノプロピル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン 塩酸
塩 ２−メチル−４−フェニル−４−〔３−（フタルイミ
ド）プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン（２ｇ）を抱水ヒドラジン（０．５ｇ）存在下、
メタノール（５０ml）中で１７時間加熱還流した。反応
混合物を濃縮乾固後、残渣を酢酸エチルと１Ｎ−水酸化
ナトリウム溶液に溶かした。有機層を水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣を塩酸
で処理し、標題化合物（１．５ｇ）を白色粉末として得
た。実施例IV−３と同様にして、IV−１０を合成した。 化合物IV−１０：４−（３−アミノプロピル）−４−
（クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−メチルイソキノリン 塩酸塩

【０１４３】実施例IV−４ ４−〔３−ベンジルアミノ）プロピル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−メチル−４−フェニルイソキノ
リン 塩酸塩 ４−（３−アミノプロピル）−２−メチル−４−フェニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．
４ｇ）とベンズアルデヒド（０．７６ｇ）のエタノール
（１５ml）溶液に１０％パラジウム−炭素（０．１５
ｇ）を加え、常圧下、室温で一夜水素添加した。反応混
合物より触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、
塩酸で処理することにより、標題化合物（０．３８ｇ）
を淡黄色粉末として得た。 実施例IV−５ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−フェ
ニル−４−〔３−（フェニルウレイド）プロピル〕イソ
キノリン ４−（３−アミノプロピル）−２−メチル−４−フェニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．
４ｇ）のクロロホルム（１０ml）溶液にフェニルイソシ
アネート（０．２５ｇ）を加え、混合物を室温で１．５
時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固後、残渣をメタノ
ール−イソプロピルエーテルより結晶化し、標題化合物
（０．３９ｇ）を無色粉末として得た。実施例IV−５と
同様にして、化合物IV−６、IV−２４を合成した。 化合物IV−６：１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メ
チル−４−〔３−（３−メトキシフェニルウレイド）プ
ロピル〕−４−フェニルイソキノリン 化合物IV−２４ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−〔３
−（フェニルチオウレイド）プロピル〕−４−フェニル
イソキノリン

【０１４４】実施例IV−１２ ４−（ｐ−クロロフェニル）−２−メチル−４−〔３−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩 ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−〔３−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）プロピル〕−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン（０．７ｇ）のアセトニト
リル（１５ml）溶液にホルマリン（０．６４ml）を加え
た後、撹拌下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１
６ｇ）を少量づつ加えた。混合物を１５分撹拌した後、
溶液が中性になるまで酢酸を滴下した。さらに２時間撹
拌した後、反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ−水酸化ナト
リウム溶液で抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製後、塩酸と処理する
ことにより、標題化合物（０．６ｇ）を無色粉末として
得た。実施例IV−１２と同様にして、化合物IV−１１，
１３，１４をそれぞれ合成した。 化合物IV−１１：４−（ｐ−クロロフェニル）−４−
〔３−（２−ヒドロキシメチルベンゾイルアミノ）プロ
ピル〕−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン塩酸塩 化合物IV−１３：４−（ｐ−クロロフェニル）−２−メ
チル−４−〔３−（４−フェニルピペリジノ）プロピ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ３
塩酸塩 化合物IV−１４：４−（ｐ−クロロフェニル）−４−
｛３−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジノ〕プ
ロピル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン ３塩酸塩

【０１４５】実施例IV−１５ ４−〔３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロ
ピル〕−４−フェニル−２−プロピル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩 ４−〔３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロ
ピル〕−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン（０．６２ｇ）のアセトニトリル（２０m
l）ＤＭＦ（１０ml）溶液に、３−ヨードプロパン
（０．２６ｇ）、炭酸カリウム（０．３８ｇ）を加え室
温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、水−酢
酸エチルに溶かし、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝１５：１）で精製後、塩酸で処理し標題化合物
（０．６ｇ）を無晶粉末として得た。実施例IV−１５と
同様にして、化合物IV−１６を合成した。 化合物IV−１６：２−ベンジル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−〔３−（モルホリノ）プロピル〕−４−
フェニルイソキノリン ２塩酸塩

【０１４６】実施例IV−１７ ２−アセチル−４−フェニル−４−｛２−〔４−（ｐ−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 ４−フェニル−４−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン（１．２ｇ）の塩化メチ
レン（３０ml）溶液に、氷冷撹拌下無水酢酸（０．３３
ml）を加え室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾
固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製後、
塩酸で処理し標題化合物（１．２ｇ）を白色結晶として
得た。実施例IV−１７と同様にして、化合物IV−１８，
２１，２２，２３をそれぞれ合成した。 化合物IV−１８：２−（ｐ−ブロモベンゾイル）−４−
（ｐ−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−４−〔２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）
プロピル〕イソキノリン ２塩酸塩 化合物IV−２１：２−メタンスルホニル−４−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−｛３−〔２，
３，４，５−テトラヒドロ−１（Ｈ）−３−ベンズアゼ
ピン−３−イル〕プロピル｝イソキノリン ２塩酸塩 化合物IV−２２：２−（２−メシチレンスルホニル）−
４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−
｛３−〔ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル｝イソキノリン 化合物IV−２３：２−メトキシカルボニル−４−（ｐ−
クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４
−｛３−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル｝イソキノリン

【０１４７】実施例IV−１９ ４−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピ
ル〕−４−フェニル−２−フェニルカルバモイル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩 ４−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピ
ル〕−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン（０．８ｇ）のクロロホルム（２０ml）溶液
にフェニルイソシアネート（０．３８ｇ）を加え、混合
物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。得られたシロップを塩酸で処理し、標題化合物
（０．８ｇ）を無色粉末として得た。実施例IV−１９と
同様にして、化合物IV−２０を合成した。 化合物IV−２０：１，２，３，４−テトラヒドロ−４−
｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル〕エチル｝−２−（３−メトキシフェニル）カル
バモイル−４−フェニルイソキノリン 塩酸塩 〔表３６〕〜〔表４１〕にそれぞれの構造式、物性およ
びＮＭＲスペクトルを示す。

【０１４８】

【表３６】

【０１４９】

【表３７】

【０１５０】

【表３８】

【０１５１】

【表３９】

【０１５２】

【表４０】

【０１５３】

【表４１】

【０１５４】製剤例１ (１)実施例Ｉ−４５の化合物 １０．０g (２)乳糖 ６０．０g (３)コーンスターチ ３５．０g (４)ゼラチン ３．０g (５)ステアリン酸マグネシウム ２．０g 実施例Ｉ−４５で得られた化合物１０．０gと乳糖６
０．０gおよびコーンスターチ３５．０gの混合物を１０
重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼラチンとして３．０
g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、
４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム２．０gと混合し、圧縮した。得られ
た中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビ
アゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コー
ティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００
錠のコート錠を得た。 製剤例２ (１)実施例Ｉ−４５の化合物 １０．０g (２)乳糖 ７０．０g (３)コーンスターチ ５０．０g (４)可溶性デンプン ７．０g (５)ステアリン酸マグネシウム ３．０g 実施例Ｉ−４５で得られた化合物１０．０gとステアリ
ン酸マグネシウム３．０gを可溶性デンプンの水溶液７
０ml（可溶性デンプンとして７．０g）で顆粒化した
後、乾燥し、乳糖７０．０gおよびコーンスターチ５
０．０gと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠
剤を得た。

【０１５５】製剤例３ (１)実施例Ｉ−３６の化合物 １０．０g (２)乳糖 ６０．０g (３)コーンスターチ ３５．０g (４)ゼラチン ３．０g (５)ステアリン酸マグネシウム ２．０g 実施例Ｉ−３６で得られた化合物１０．０gと乳糖６
０．０gおよびコーンスターチ３５．０gの混合物を１０
重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼラチンとして３．０
g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、
４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム２．０gと混合し、圧縮した。得られ
た中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビ
アゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コー
ティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００
錠のコート錠を得た。 製剤例４ (１)実施例Ｉ−３６の化合物 １０．０g (２)乳糖 ７０．０g (３)コーンスターチ ５０．０g (４)可溶性デンプン ７．０g (５)ステアリン酸マグネシウム ３．０g 実施例Ｉ−３６で得られた化合物１０．０gとステアリ
ン酸マグネシウム３．０gを可溶性デンプンの水溶液７
０ml（可溶性デンプンとして７．０g）で顆粒化した
後、乾燥し、乳糖７０．０gおよびコーンスターチ５
０．０gと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠
剤を得た。

【０１５６】実験例１ （Ａ）¹²⁵Ｉ−リュープロレリンの調製 ３×１０⁴Ｍ リュープロレリン水溶液１０μl、及び
０．０１mg／mlラクトパーオキシダーゼ１０μlをチュ
ーブにとり、Ｎａ ¹²⁵Ｉ溶液１０μl（３７ＭＢq）を加
え、撹拌後、０．００１％Ｈ₂Ｏ₂ １０μlを加えて、
室温で２０分間反応させた。０．０５％ＴＦＡ溶液を７
００μl加えて反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製
した。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。¹²⁵Ｉ−リュープ
ロレリンは保持時間２６〜２７分で溶出された。 カラム：ＴＳＫgel ＯＤＳ−８０Ｔ_MＣＴＲ（４．６mm
×１０ｃｍ） 溶離液：溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ） 溶媒（４０％ＣＨ_３ＣＮ−０．０５％ＴＦＡ） ０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７
分（５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％
溶媒Ｂ） 溶出温度：室温 溶出速度：１ml／min

【０１５７】（Ｂ）ラットＧｎＲＨレセプターを含有す
る下垂体前葉膜画分の調製 ウイスターラット（８週令、雄性）４０匹を無麻酔下に
断頭し、下垂体前葉を摘出し、氷冷したホモジネートバ
ッファー（２５ｍＭ Tris（トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン−ＨＣｌ）、０．３Ｍ サッカロー
ス、１mＭ ＥＧＴＡ（グリコールエーテルジアミン四
酢酸）、０．２５mＭ ＰＭＳＰ（フッ化フェニルメチ
ルスルホニル）、１０Ｕ／ml アプロチニン、１μg／m
l ペプスタチン、２０μg／ml ロイペプチン、１００
μg／ml フォスフォラミドン、０．０３％ アジ化ナ
トリウム、ｐＨ７．５）で洗浄した。ホモジネートバッ
ファー２mlに下垂体を浮遊させ、ポリトロンホモジナイ
ザーを用いてホモジネートした。７００xgで１５分遠心
し、上清を超遠心管に採取し１００，０００xgで１時間
遠心し、膜画分の沈殿物を得た。この沈殿物に２mlのア
ッセイバッファー（２５mＭ Tris−ＨＣl、１mＭ Ｅ
ＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０．１％ＢＳＡ
（ウシ血清アルブミン）、０．２５mＭ ＰＭＳＰ、１
μg／ml ペプスタチン、２０μg／ml ロイペプチン、
１００μg／ml フォスフォラミドン、０．０３％ ア
ジ化ナトリウム、ｐＨ７．５）を加えて懸濁し、１０
０，０００xgで１時間遠心した。沈殿物として回収され
た膜画分を再び１０mlのアッセイバッファーに懸濁し、
分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用い
た。 （Ｃ）ウシＧｎＲＨレセプターを含有する下垂体前葉膜
画分の調製 （Ｂ）に準じてウシＧｎＲＨレセプターを含有する下垂
体前葉膜画分を調製した。ただし、１０，０００xgの遠
心上清を、１００，０００xgで１時間遠心して膜画分の
沈殿物を得た。

【０１５８】（Ｄ）ヒトＧｎＲＨレセプターを含有する
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調
製 ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０⁹個）を
５mＭ ＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ、１００xgで５分間遠心し
た。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー
（１０mＭ ＮaＨＣＯ₃、５mＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．
５）を１０ml加え、ポリトロンホモナイザーを用いてホ
モジネートした。４００xgで１５分遠心し、上清を超遠
心管に取り１００，０００xgで１時間遠心し、膜画分の
沈殿物を得た。この沈殿物を２mlのアッセイバッファー
に懸濁し、１００，０００xgで１時間遠心した。沈殿物
として回収された膜画分を再び２０mlのアッセイバッフ
ァーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都
度解凍して用いた。 （Ｅ）¹²⁵Ｉ−リュープロレリン結合阻害率の測定 （Ｂ）、（Ｄ）で調製したラットおよびヒトの膜画分を
使用する場合、アッセイバッファーを用いて膜画分を希
釈して２００μg／mlとし、チューブに１８８μlずつ分
注した。（Ｃ）で調製したウシの膜画分を使用する場合
には、アッセイバッファーを用いて膜画分を希釈して７
５０μg／mlとし、チューブに１８８μlずつ分注した。
ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には、６０％の
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解した０．１m
Ｍの化合物２μlと、３８nＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリ
ン１０μlとを同時に添加した。ウシ下垂体前葉画分お
よびヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分を使
用した場合には、６０％のＤＭＳＯに溶解した２mＭの
化合物２μlと、３８nＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１
０μlとを同時に添加した。最大結合量を測定するため
に、６０％のＤＭＳＯ２μlと、３８nＭの¹²⁵Ｉ−リュ
ープロレリン１０μlとを添加した反応液を調製した。
また、非特異的結合量を測定するために、６０％のＤＭ
ＳＯに溶解した１００μＭのリュープロレリン２μl
と、３８nＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１０μlとを添
加した反応液も同時に調製した。ラットおよびウシ下垂
体前葉膜画分を使用した場合には４℃で９０分反応さ
せ、ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分を使
用した場合には２５℃で６０分反応させた。反応後、ポ
リエチレンイミン処理したワットマングラスフィルター
（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、
γ−カウンターを用いてろ紙上に残った¹²⁵Ｉ−リュー
プロレリンの放射活性を測定した。（ＴＢ−ＳＢ）／
（ＴＢ−ＮＳＢ）＊１００（ＳＢ：化合物を加えたとき
の放射活性、ＴＢ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：非特異
結合放射活性）を計算して、各被検物質の結合阻害率を
求めた。また、被検物質の濃度変化させて阻害率を求
め、結合を５０％阻害する被検物質の濃度（ＩＣ₅₀値）
をＨillプロットより算出した。結果を〔表４２〕に示
す。

【０１５９】

【表４２】 ＧｎＲＨ受容体結合阻害試験 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 結合阻害活性（ＩＣ₅₀，μＭ） 化合物 ヒト ラット ウシ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ I−24 − ０.９ ７ I−35 − ０.７ ６ I−36 − ０.６ １１ I−37 − ０.０３ ６ I−45 ６ ０.５ ５ I−46 − ０.５ １４ I−47 − ０.３ ７ I−48 − ０.４ １０ I−49 − ０.５ １０ I−50 − ０.０８ ８ I−51 − ０.５ １０ I−52 ６ ０.０３ ５ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表４２〕より、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩
は、優れたＧｎＲＨ受容体結合阻害活性を有することが
わかる。

【０１６０】実験例２ モノアミン類の取り込み阻害活性測定 (ａ)セロトニン（５−ＨＴ）の取り込み阻害活性 実験はヒッテル（Hyttel）らの方法に準じた〔サイコフ
ァーマコロジー（Psychopharmacology）６０巻 １３
頁，１９７８〕。ラット全脳を１０μＭのパージリン
（Pargyline）を含む４０倍量の氷冷した０．３２Ｍの
蔗糖溶液中でホモゲナイズ後、１０分間遠心した（６０
０×ｇ）。その上清を５５分間遠心し（２５００×
ｇ）、沈殿物を得た。これを混合ガス（酸素９５％、二
酸化炭素５％）で飽和したクレブス−リンガーリン酸緩
衝液（ｐＨ７.４，１２２mＭ ＮaＣl，４．８２mＭ Ｋ
Ｃl，０．９７２mＭ ＣaＣl₂，１．２１mＭ ＭgＳＯ₄，
１２．７mＭ Ｎa₂ＨＰＯ₄，２.９７mＭ ＮaＨ₂ＰＯ₄，
０．１６２mＭ ＥＤＴＡ−ナトリウム，１０mＭグルコ
ース，１．１４mＭアスコルビン酸）に懸濁し、その９
００μl に被検薬物のＤＭＳＯ溶液（１０μl）を加
え、３７℃ ５分間インキュベートし、³Ｈ−５−ＨＴ
１００μl（最終濃度１０nＭ）を加え、さらに３７℃で
５分間インキュベートした。続いて、減圧下にＧＦ／Ｂ
フィルターを用いて反応液を濾過し、さらに上述の緩衝
液４mlでフィルターを洗浄した。フィルターの上の放射
活性を液体シンチレーション法で測定した。５−ＨＴの
取り込み５０％減弱した時の薬物の量を５０％阻害活性
量（ＩＣ₅₀）として〔表４３〕に示す。

【０１６１】

【表４３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 ５−ＨＴ取り込み阻害 化合物 作用（ＩＣ₅₀μＭ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｉ−６ １．０ Ｉ−１２ ０．０２２ Ｉ−１８ ０．８ Ｉ−２４ ０．２６ Ｉ−２５ ０．１４ Ｉ−３０ ０．０６８ Ｉ−３３ ０．２７ Ｉ−３５ ０．１３ Ｉ−３６ ０．００５１ II−７ ０．８８ II−８ ０．４１ II−１３ ０．１４ III−７ ０．２ III−８ ０．１６ III−９ ０．１７ IV−７ ０．１８ IV−１３ ０．１３ IV−１９ ０．２３ IV−２０ ０．０３ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表４３〕より、本件目的化合物（Ｉ）またはその塩
は、優れたセロトニン取り込み阻害活性を有することが
わかる。

【０１６２】(ｂ)ノルエピネフリン（ＮＥ）の取り込み
阻害活性 ラット大脳皮質を使い、³Ｈ−ＮＥを基質として５−Ｈ
Ｔと同様の方法で行った。結果を〔表４４〕に示す。

【表４４】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 ＮＥ取り込み阻害 化合物 作用（ＩＣ₅₀μＭ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｉ−１２ ０．０１５ Ｉ−２４ ０．２２ Ｉ−２５ ０．３９ Ｉ−３０ ０．５９ Ｉ−３３ ０．５５ Ｉ−３５ ０．３０ Ｉ−３６ ０．４１ IV−１９ ０．５６ IV−２０ ０．１２ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表４４〕より、本件目的化合物（Ｉ）またはその塩は
優れたノルエピネフリン取り込み阻害活性を有すること
がわかる。

【０１６３】⁴⁵Ｃａ²⁺取り込み阻害実験 ラット大脳皮質を氷冷した１０倍量の０．３２Ｍショ糖
溶液でホモゲナイズし、粗シナプトゾーム画分を得た
（１００×ｇ，１０分間，１２０００×ｇ，２０分
間）。これをトリス緩衝液〔１３２mＭ塩化ナトリウ
ム，５mＭ塩化カリウム，１．３mＭ塩化マグネシウム，
１．２mＭリン酸２水素ナトリウム，１．２mＭ塩化カル
シウム，１０mＭグルコース，２０mＭトリス塩基でｐＨ
７．５とし、混合ガス（酸素９５％；二酸化炭素５％）
で飽和した〕中でホモゲナイズし、その９００μl に被
検薬物のＤＭＳＯ溶液（１０μl）を添加した。３７℃
で１０分間インキュベートし、続いてベラトリン溶液
（０．１８μciの⁴⁵Ｃａ²⁺を含む）１００μl を加え、
ベラトリンの最終濃度を３０μＭとした。３７℃で１０
分間インキュベートし、続いて氷冷したＥＧＴＡ溶液
（１２０mＭ塩化ナトリウム，５mＭ塩化カリウム，５m
Ｍ ＥＧＴＡ，ｐＨ＝７．５）４mlを加えてクエンチ
し、ＧＦ／Ｂフィルターで吸引濾過した。フィルターは
洗浄液（１３２mＭ塩化ナトリウム，５mＭ塩化カリウ
ム，１．３mＭ塩化マグネシウム，１．２mＭ塩化カルシ
ウム，２０mＭトリス塩基，ｐＨ７．５）４mlで２回洗
浄し、その放射活性を液体シンチレーション法で測定
し、その結果を〔表４５〕に示す。⁴⁵Ｃａ²⁺取り込み抑
制率は次式によって算出した。

【数１】 Ａ；被検薬物存在下、３０μＭのベラトリン１０分間刺
激による⁴⁵Ｃａ²⁺取り込み量 Ｂ；被検薬物存在下ベラトリン非存在下の⁴⁵Ｃａ²⁺取り
込み量 Ｃ；被検薬物非存在下３０μＭのベラトリン１０分間刺
激による⁴⁵Ｃａ²⁺取り込み量 Ｄ；被検薬物非存在下ベラトリン非存在下の⁴⁵Ｃａ²⁺取
り込み量

【０１６４】

【表４５】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 ⁴⁵Ｃａ²⁺取り込み阻害 化合物 作用（ＩＣ₅₀μＭ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｉ−６ ０．３２ Ｉ−１２ ０．８５ Ｉ−１５ １．２５ Ｉ−１８ １．３２ Ｉ−１９ １．０５ Ｉ−２０ ０．９４ Ｉ−２３ ０．５０ Ｉ−２４ １．７７ Ｉ−２５ １．１９ Ｉ−３０ １．５９ Ｉ−３３ ０．６９ Ｉ−３５ ０．１４ Ｉ−３６ ０．７６ II−７ ０．４６ II−８ １．８４ II−１３ １．２９ III−７ １．７７ III−８ １．６３ III−９ １．４４ IV−７ １．７１ IV−１３ ０．３２ IV−１９ ０．９５ IV−２０ ０．１７ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表４５〕より、本件目的化合物（Ｉ）またはその塩は
優れたカルシウムイオン取り込み阻害活性を有すること
がわかる。

【０１６５】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、
ＧｎＲＨ受容体拮抗作用に基づいて、哺乳動物の性腺刺
激ホルモンの分泌を抑制し、血中性ステロイドホルモン
濃度を制御することにより、特にヒトにおける種々の疾
患の予防・治療に有効性を発揮することができる。その
代表的な利用例としては、哺乳動物の排卵抑制作用、卵
子の着床防止作用、あるいはヒトの無月経症、前立腺ガ
ン、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、ニキ
ビ、早発思春期症、月経前症候群、多嚢胞性卵巣病、ア
ンドロゲン過剰症、下垂体腫瘍などの治療または予防等
に用いることができる。さらに本発明化合物（Ｉ）また
はその塩は食肉の肉質改善にも有用である。また本発明
のＧｎＲＨ受容体拮抗薬は、哺乳動物とくに女性におい
てＧｎＲＨ受容体作動薬と組み合わせて使用することに
より、内因性性腺刺激ホルモンを適性レベルに調製・維
持することが可能であり、排卵誘発に有効な治療法にな
りうる。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、シナプ
スでのノルエピネフリン（ＮＥ）やセロトニン（５−Ｈ
Ｔ）などのモノアミン類取り込み阻害活性およびカルシ
ウムイオンの過剰流入阻害活性を有することから、特に
ヒトにおける種々の疾患、例えばうつ、不安、アルコー
ル依存症、食欲障害、パニック発作、強迫障害などの情
緒障害、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経
変性疾患、てんかん、けいれん発作、脳卒中、脳梗塞、
交通事故などによる脳損傷などの脳血管障害の予防、治
療のために安全に使用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 31/47 ＡＣＶ 31/495 31/535 31/55 Ｃ０７Ｄ 311/76 313/08 313/20 495/10 // Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ ２１１ ２２３ 405/06 ２０９ ２１１ ２２１ ２２３ ２３３ 405/12 ２１３ 409/06 ３１１ 417/12 ３１１

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
   Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基、Ｒ¹および
   Ｒ²はそれぞれ水素原子、アシル基または置換基を有し
   ていてもよい炭化水素基、あるいはＲ¹およびＲ²は隣接
   する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基、ｍは１な
   いし６の整数、ｎは１ないし３の整数、 【化２】 窒素原子を示す〕で表される化合物またその塩。
2. 【請求項２】置換基を有していてもよいベンゼン環が、
   ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
   キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
   基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
   基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
   アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル
   基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基およびＣ_1-7アシルア
   ミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していて
   もよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】置換基を有していてもよい芳香族基が、ハ
   ロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
   ル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
   基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
   基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、
   アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカ
   ルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１
   ないし３個の置換基を有していてもよい(i)Ｃ_6-14アリ
   ール基または(ii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子ま
   たは硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
   含む５または６員の芳香族複素環基である請求項１記載
   の化合物。
4. 【請求項４】置換基を有していてもよい炭化水素基が、
   ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
   キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
   基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
   基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、
   アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカ
   ルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１
   ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキ
   ル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロ
   アルキル、Ｃ_6-14アリールまたはＣ_7-16アラルキル基で
   ある請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】含窒素複素環基が、(i)ハロゲン原子、ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン
   化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化さ
   れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニトロ基、シア
   ノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
   _1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カ
   ルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基およびＣ
   _1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基
   を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子
   および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
   を含む５または６員の含窒素芳香族複素環基、（ｉｉ） 【化３】 （Ｂ環は２個のオキソ基で置換されていてもよく、さら
   にハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
   アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
   キシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
   オ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル
   基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
   _1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
   シカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれ
   る１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環
   １個と縮合していてもよく、ｐは４ないし７の整数を示
   す）、(iii) 【化４】 ゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
   基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
   ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニ
   トロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ
   基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキル
   アミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニ
   ル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし
   ３個の置換基を有していてもよいＣ_6-14アリールまたは
   Ｃ_7-16アラルキル基を示す）を示す）、または（ｉｖ） 【化５】 （Ｄ環はハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
   _１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
   アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
   キルチオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキ
   シル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ
   −Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アル
   コキシカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選
   ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい(a)ベ
   ンゼン環または(b)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子
   および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
   を含む５または６員の芳香族複素基、Ｙは−ＣＨ₂−、
   −ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−、ｓおよびｔはそれぞれ
   １ないし３の整数を示す）である請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項６】Ａｒがハロゲン原子、ハロゲン化されてい
   てもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
   _1-6アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、
   ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
   ノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、
   Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ
   基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよ
   いフェニル基である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ¹が水素原子で、Ｒ²がハロゲン原子、ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン
   化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化さ
   れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニトロ基、シア
   ノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
   _1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カ
   ルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基およびＣ
   _1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基
   を有していてもよいＣ_7-16アラルキル基である請求項１
   記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ¹およびＲ²が隣接する窒素原子と一緒に
   なって、 【化６】 （Ｄ^a環はハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
   Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
   ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
   ルチオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシ
   ル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−
   Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコ
   キシカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ば
   れる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン
   環、Ｙ^aは−ＣＨ₂−または−ＣＯ−を示す）を形成して
   いる請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 【化７】
10. 【請求項１０】 【化８】
11. 【請求項１１】式 【化９】 〔式中、Ｌは脱離基、その他の記号は請求項１記載と同
    意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と式 【化１０】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする
    式 【化１１】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩の製造法。
12. 【請求項１２】式 【化１２】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とす
    る式 【化１３】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩の製造法。
13. 【請求項１３】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有してなる性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤。
14. 【請求項１４】性ホルモン依存性疾病の予防または治療
    剤である請求項１３記載の性腺刺激ホルモン放出ホルモ
    ン拮抗剤。
15. 【請求項１５】性ホルモン依存性疾病が前立腺癌、子宮
    癌、乳癌または下垂体腫瘍である請求項１４記載の拮抗
    剤。
16. 【請求項１６】性ホルモン依存性疾病が前立腺肥大症、
    子宮内膜症、子宮筋腫または思春期早発症である請求項
    １４記載の拮抗剤。
17. 【請求項１７】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有してなる妊娠調節剤。
18. 【請求項１８】避妊用である請求項１７記載の妊娠調節
    剤。
19. 【請求項１９】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有してなる月経周期調節剤。
20. 【請求項２０】置換基を有していてもよいベンゼン環
    が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
    アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
    キシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
    オ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
    ルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシ
    ル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-7アシルアミ
    ノ基およびメチレンジオキシ基から選ばれる１ないし３
    個の置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項
    １記載の化合物。
21. 【請求項２１】置換基を有していてもよい炭化水素基
    が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
    アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
    キシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
    オ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル
    基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
    _1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
    シカルボニル基、Ｃ_1-7アシルアミノ基、オキソ基、チ
    オキソ基、フェニル基、フェニルアミノ基、フェニルオ
    キシ基およびメチレンジオキシフェニルオキシ基から選
    ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6
    アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6
    シクロアルキル、Ｃ_6-14アリールまたはＣ_7-16アラルキ
    ル基である請求項１記載の化合物。
22. 【請求項２２】含窒素複素環基が、(i)ハロゲン原子、
    ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲ
    ン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化
    されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニトロ基、シ
    アノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−
    Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
    カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基および
    Ｃ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換
    基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原
    子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
    子を含む５または６員の含窒素芳香族複素環基、(ii) 【化１４】 （Ｂ環は１または２個のオキソ基で置換されていてもよ
    く、さらにハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
    Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
    ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
    ルチオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシ
    ル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−
    Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコ
    キシカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ば
    れる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン
    環１個と縮合していてもよく、ｐは４ないし７の整数を
    示す）、(iii) 【化１５】 ゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
    基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
    ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ニ
    トロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル基、アミノ
    基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキル
    アミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニ
    ル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれる１ないし
    ３個の置換基を有していてもよいＣ_6-14アリールまたは
    Ｃ_7-16アラルキル基、または(c)置換基を有していても
    よい複素環基を示す）を示す）、(iv) 【化１６】 （Ｄ環はハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
    _1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
    コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
    チオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシル
    基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
    _1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
    シカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ばれ
    る１ないし３個の置換基を有していてもよい(a)ベンゼ
    ン環または(b)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ
    び硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
    む５または６員の芳香族複素基、Ｙは−ＣＨ₂−、−Ｃ
    Ｏ−または−ＣＨ(ＯＨ)−、ｓおよびｔはそれぞれ１な
    いし３の整数を示す）、または(v) 【化１７】 （Ｄ^b環はハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
    Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
    ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
    ルチオ基、ニトロ基、シアノ基、スルホ基、ヒドロキシ
    ル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−
    Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコ
    キシカルボニル基およびＣ_1-7アシルアミノ基から選ば
    れる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン
    環、Ｙは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−を
    示す）である請求項１記載の化合物。