JPH0443917B2 - - Google Patents

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JPH0443917B2
JPH0443917B2 JP60096820A JP9682085A JPH0443917B2 JP H0443917 B2 JPH0443917 B2 JP H0443917B2 JP 60096820 A JP60096820 A JP 60096820A JP 9682085 A JP9682085 A JP 9682085A JP H0443917 B2 JPH0443917 B2 JP H0443917B2
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JP
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formula
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alkyl
benzopyrano
compound
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JP60096820A
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Jefurii Hatsuchison Aran
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Ciba Geigy AG
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はベンゾ−（ピラノ−およびチオピラノ）
ピリジンおよびその製法並びに該化合物を含有す
る医薬製剤に関する。 〔発明の構成並びに効果〕 更に詳しくは、本発明は次式： （式中、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、 環Ａは非置換であるかまたはヒドロキシ基、ヒ
ドロキシ−炭素原子数１〜７のアルキル基、エー
テル化ヒドロキシ基、エーテル化ヒドロキシ−炭
素原子数１〜７のアルキル基、アシルオキシ基、
アシルオキシ−炭素原子数１〜７のアルキル基、
ハロゲン原子、炭素原子数１〜７のアルキル基、
トリフルオロメチル基、アミノ基、モノ−および
ジ−炭素原子数１〜７のアルキルアミノ基ならび
にアシルアミノ基から選択される同一もしくは異
なつた１〜３個の置換基により置換されるか、ま
たは 環Ａは炭素原子数１〜７のアルキレンジオキシ
基１個で置換され、 Ｒは水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル基
またはアリール−炭素原子数１〜７のアルキル基
を表わし、 R1は水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル、
炭素原子数１〜７のアルキルチオ−炭素原子数１
〜７のアルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、
（アミノ−、モノ−もしくはジ−炭素原子数１〜
７のアルキルアミノ）−炭素原子数１〜７のアル
キル基、カルボキシ基、炭素原子数１〜７のアル
コキシカルボニル基、カルバモイル基またはモノ
−もしくはジ−炭素原子数１〜７のアルキルカル
バモイル基を表わし、 R2ないしR5は水素原子または炭素原子数１〜
７のアルキル基を表わす。） で表わされる新規4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，
４−ｂ〕ピリジンおよび4H−〔１〕−ベンゾチオ
ピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体；１，２−
位に二重結合を有するかまたはR5が不存在の場
合には１，10b−位に二重結合を有するこれらの
デヒドロ誘導体；これらの塩、特に医薬として許
容されうる塩；これらの化合物の製法、これらの
化合物を含む医薬製剤およびその治療用途に関す
る。 式で表わされる化合物の１，10b−デヒドロ
誘導体は下記式ａで表わされ、式で表わされ
る化合物の１，２−デヒドロ誘導体は下記式ｂ
で表わされる： （式中、Ｘ、環Ａ、ＲおよびR1〜R5は前記定義
のものを表わす。） 本発明の好ましい実施態様の１つは、式、
ａおよびｂ中Ｘが酸素原子を素わす化合物およ
びその塩により表わされる。本発明の別の実施態
様は式、ａおよびｂ中Ｘが硫黄原子を表わ
す化合物およびその塩により表わされる。 好ましい化合物は、式、ａおよびｂ中Ｘ
が酸素原子または硫黄原子を表わし、環Ａが非置
換であるかまたはヒドロキシ基、アシルオキシ
基、エーテル化ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル
基、炭素原子数１〜７のアルキル基、アシルオキ
シメチル基、エーテル化ヒドロキシメチル基、ハ
ロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選択
される置換基１〜３個で置換されているか、また
は環Ａは炭素原子数１〜７のアルキレンジオキサ
ン基１個で置換され、Ｒ、R1〜R5が水素原子ま
たは炭素原子数１〜７のアルキル基を表わす化合
物およびその医薬として許容されうる塩である。 さらに好ましいのは、次式： （式中、Ｘが酸素原子または硫黄原子を表わし、
環Ａが非置換であるかまたはヒドロキ基、ヒドロ
キシメチル基、アシルオキシ基、アシルオキシメ
チル基、炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原
子数１〜７のアルコキシ基およびハロゲン原子か
ら選択される同一もしくは異なつた置換基１〜３
個で置換され、Ｒが炭素原子数１〜７のアルキル
基を表わす。）で表わされる化合物、その１，
10bデヒドロ誘導体およびこれらの化合物の医薬
として許容されうる塩である。 特に好ましいのは、式中Ｘが酸素原子を表わ
し、環Ａがヒドロキシ基、炭素原子数１〜７のア
ルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基または
ピリジルカルボニルオキシ基で一置換され、Ｒが
炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす化合物お
よびこれらの医薬として許容されうる塩である。 本発明の別の好ましい実施態様は、次式： （式中、Ｘが酸素原子または硫黄原子を表わし、
環Ａが非置換であるかまたはヒドロキシ基、ヒド
ロキシメチル基、アシルオキシ基、アシルオキシ
メチル基、炭素原子数１〜７のアルコキシ基およ
びハロゲン原子から選択される同一もしくは異な
つた置換基１〜３個で置換され、Ｒが炭素原子数
１〜７のアルキル基を表わし、R1が炭素原子数
１〜７のアルキルチオ−炭素原子数１〜７のアル
キル基、アシルアミノ基、（アミノ、モノ−もし
くはジ−炭素原子数１〜７のアルキルアミノ）−
炭素原子数１〜７のアルキル基、カルボキシ基、
炭素原子数１〜７のアルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、モノ−もしくはジ−炭素原子数１
〜７のアルキルカルバモイル基を表わす。）で表
わされる化合物およびその医薬として許容されう
る塩に関する。 式、ｂ、またはで表わされる化合物は
シスまたはトランス型環縮合化合物の形でもよ
い。好ましいのはトランス4a，10b−環接合を有
する担当する化合物である。 R1〜R5の性質およびそれによる不整炭素原子
の数に応じて、式、またはで表わされる化
合物は、幾つかのラセミ体およびその光学的対掌
体の形でも存在する。したがつて本発明化合物は
立体異性体たとえば幾可異性体、ラセミ体、単一
の鏡像体またはこれらの混合物の形で存在し、こ
れら全ては本発明の範囲内である。 本明細書で使用される一般的定義は本発明の範
囲において次の意味を有する。有機基または有機
化合物に関して本明細書を通じて“炭素原子数１
〜７”という言葉は、それぞれ炭素原子７個ま
で、好ましくは４個まで、特に有利には１個また
は２個までを有するものである。 炭素原子数１〜７のアルキル基は、好ましくは
炭素原子１〜４個を含むもので、たとえばエチ
ル、プロピル、ブチル基、または有利にはメチル
基を表わす。 炭素原子数１〜７のアルコキシ基は、好ましく
は炭素原子１〜４個を含むもので、たとえばエト
キシ、プロポキシ基、または有利にはメトキシ基
を表わす。 炭素原子数１〜７のアルキルチオ基は好ましく
は炭素原子数１〜４個を含むもので、たとえばエ
チルチオ、プロピルチオ基、または有利にはメチ
ルチオ基を表わす。 炭素原子数１〜７のアルコキシカルボニル基は
好ましくはアルコキシ部分に炭素原子１〜４個を
含むもので、たとえばメトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル
基、または有利にはエトキシカルボニル基を表わ
す。 アシルオキシ基、アシルオキシ−炭素原子数１
〜７のアルキル基またはアシルアミノ基における
アキル基は好ましくは炭素原子数１〜７のアルカ
ノイル基、アロイル基、炭素原子数１〜７のアル
コキシカルボニル基、カルバモイル基またはモノ
−もしくはジ−炭素原子数１〜７のアルキルカル
バモイル基を表わす。炭素原子数１〜７のアルカ
ノイル基は、好ましくはアセチル基、プロピオニ
ル基またはブチリル基を表わす。 アロイル基は好ましくはベンゾイル基またはベ
ンゼンスルホニル基；炭素原子数１〜７のアルキ
ル基、炭素原子数１〜７のアルコキシ基、ハロゲ
ン原子またはトリフルオロメチル基１〜３個で置
換されたベンゾイル基またはベンゼンスルホニル
基；またはヘテロアロイル基たとえばチエノイル
基、ピロロイル基、２−，３−もしくは４−ピリ
ジルカルボニル基、有利にはニコチノイル基であ
る。 アリール−炭素原子数１〜７のアルキル基にお
けるアリール基は、好ましくはフエニル基または
炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原子数１〜
７のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはトリフ
ルオロメチル基１〜３個で置換されたフエニル基
であり、アリール−炭素原子数１〜７のアルキル
基は、有利には、場合により炭素原子数１〜７の
アルキル基、炭素原子数１〜７のアルコキシ基、
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基１〜
３個で置換されたベンジル基またはフエネチル基
である。 炭素原子数１〜７のアルカノイルオキシ基は好
ましくはアセトキシ基またはプロピオニルオキシ
基であり、炭素原子数１〜７のアルカノイルアミ
ノ基は好ましくはアセトアミド基またはプロピオ
ンアミド基であり、アロイルオキシ基は好ましく
はベンゼンスホニルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基またはベンゼンスルホニルオキシ基であつてベ
ンゼン環が炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素
原子数１〜７のアルコキシ基、ハロゲン原子また
はトリフルオロメチル基１〜３個で置換されてい
る基であるか、またはヘテロアロイルオキシ基で
ある。 ヘテロアロイルオキシ基は好ましくは２−，３
−または４−ピリジルカルボニルオキシ基であ
り、有利にはニコチノイルオキシ基である。 炭素原子数１〜７のアルカノイルオキシ−炭素
原子数１〜７のアルキル基は、好ましくは炭素原
子数１〜７のアルカノイルオキシメチル基であ
る。アロイルオキシ−炭素原子数１〜７のアルキ
ル基は好ましくはアロイルオキシメチル基であ
る。 さらに不飽和結合を有する炭素原子数２〜７の
アルキル基は炭素原子数２〜７のアルケニル基ま
たは炭素原子数２〜７のアルキル基である。さら
に不飽和結合を有するアリール−炭素原子数２〜
７のアルキル基はアリール−炭素原子数２〜７の
アルケニル基またはアリール−炭素原子数１〜７
のアルキニル基である。 ハロゲン原子は好ましくは弗素もしくは塩素原
子であるかまたは臭素またはヨウ素原子でもよ
い。 炭素原子数２〜７のアルケニル基は炭素原子２
〜７個を有する、好ましくは炭素原子２〜４個の
アルケニル基を表わし、有利にはアリル基、また
はクロトニル基である。 炭素原子数２〜７のアルキニル基は炭素原子２
〜７個、好ましくは炭素原子２〜４個を有するア
ルキニル基を表わし、有利にはプロパルギル基で
ある。 炭素原子数１〜７のアルキレンジオキシ基は好
ましくはエチレンジオキシ基またはメチレンジオ
キシ基を表わす。 ヒドロキシ−炭素原子数１〜７のアルキル基
は、好ましくはヒドロキシメチル基、ヒドロキシ
エチル基またはヒドキシプロピル基であり、有利
にはヒドロキシメチル基である。 エーテル化ヒドロキシ基は、好ましくは炭素原
子数１〜７のアルコキシ基たとえばメトキシ基ま
たはエトキシ基；炭素原子数２〜７のアルケニル
オキシ基たとえばアリルオキシ基；炭素原子数２
〜７のアルキニルオキシ基たとえばプロパルギル
オキシ基；炭素原子数３〜６のシクロアルキル−
炭素原子数１〜７のアルコキシ基たとえばシクロ
プロピルメトキシ基；非置換ベンジルオキシ基ま
たは炭素原子数１〜７のアルキル基、ハロゲン原
子もしくは炭素原子数１〜７のアルコキシ基たと
えばそれぞれメチル基、塩素原子もしくはメトキ
シ基でフエニル環が置換されたベンジルオキシ
基；またはピリジル−炭素原子数１〜７のアルコ
キシ基たとえばピリジルメトキシ基を表わす。 アシルアミノ基は炭素原子数１〜７のアルカノ
イルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアリー
ルアミノ基、炭素原子数１〜７のアルコキシカル
ボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基またはモ
ノ−もしくはジ−炭素原子数１〜７のアルキルカ
ルバモイルアミノ基（それぞれの基は前記定義の
意味を有する。）を表わす。 アシルオキシ基は炭素原子数１〜７のアルカノ
イルオキシ基、アロイルオキシ基、ヘテロアロイ
ルオキシ基、炭素原子数１〜７のアルコキシカル
ボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基またはモ
ノ−もしくはジ−炭素原子数１〜７のアルキルカ
ルバモイルオキシ基（それぞれの基は前記定義の
意味を有する。）を表わす。 モノ−もしくはジ−炭素原子数１〜７のアルキ
ルアミノ基は好ましくはモノ−もしくはジ−（メ
チル、エチル、プロピル）−アミノ基である。モ
ノ−もしくはジ−炭素原子数１〜７のアルキルカ
ルバモイル基は好ましくはモノ−またはジ−（メ
チル、エチル、プロピル）−カルバモイル基であ
る。 医薬として許容されうる塩は酸付加塩であつ
て、これは治療上許容されうる無機または有機酸
の塩である。これらの酸は無機強酸たとえばハロ
ゲン化水素酸たとえば塩化水素酸または臭化水素
酸；硫酸、リン酸もしくは硝酸；脂肪族もしくは
芳香族カルボン酸もしくはスルホン酸たとえばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フエ
ニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アン
トラニル酸、４−ヘドロキシ安息香酸、サリチル
酸、４−アミノサリチル酸、パモイツク酸、ニコ
チン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン酸、スルフアニル、シクロヘキシルスルフアミ
ン酸；またはアスコルビン酸である。 上述の医薬として許容されうる塩に加えて、い
かなる前駆薬たとえば本発明のフエノールまたは
アルコール（式中の環Ａがヒドロキシ基またはヒ
ドロキシ−炭素原子数１〜７のアルキル基である
式、、で表わされる化合物およびそのデヒ
ドロ誘導体）の医薬として許容されうるエステル
であつて加溶媒分解によりまた生理学的条件下に
より前記フエノールまたはアルコールへ転化され
うるものもまた本発明の他の目的である。 このような前駆薬エステルは好ましくは炭素原
子数１〜７のエステルたとえばアセチル、イソブ
チル、ピバロイルエステル；アロイルエステルた
とえばベンゾイル、ニコチノイルエステル；カル
バモイルエステル（カルバメート）たとえばモノ
−もしくはジ−エチルカルバモイルまたはモノ−
もしくはジ−メチルカルバモイルエステルであ
る。 本発明の新規化合物は、人を含む哺乳動物にお
ける中枢神経系疾患の治療に対する効果と関連し
た試験管内および生体内試験系において現在の技
術水準で有効である。選択的シナプス前ドパミン
レセプター作動薬およびα2−アドレナリン作動性
レセプター作動薬を、たとえば運動障害、パーキ
ンソン症候群や精神病たとえば精神分裂病に使用
することができ、セロトニンレセプター作業薬お
よびα2−レセプター拮抗剤をたとえばうつ病、認
識力欠乏症および微細脳損傷（minimal
braindysfunction）の治療に使用することができ
る。 したがつて本発明の化合物は哺乳動物における
価値ある薬理学的性質を有するもので、この性質
は、主に中枢神経系調節特性または精神薬理学的
的特性たとえばとりわけ脳においてシナプス前ド
パミンレセプターおよびシナプス前α2−アドレナ
リン作動性レセプターおよび／またはセロトニン
レセプターを調節することによる神経弛緩効果お
よび／または抗うつ効果である。たとえばこれら
の選択的シナプス前ドパミンレセプター刺激（作
動）性は神経弛緩（向精神）活性を示唆し、これ
らのセロトニンレセプター刺激（作動）性および
α2−アドレナリン作動性レセプター遮断（拮抗）
性は抗うつ活性を示唆する。 上述の特性は、有利には哺乳動物たとえばラツ
ト、イヌ、サルまたはそれらの摘出器官、組織お
よび標本を用いた試験管内試験および生体内試験
において示される。上記化合物は試験管内では溶
液好ましくは水溶液の形で投与され、生体内では
経腸または非経腸のいずれかにより、有利には経
口または静注により、たとえば澱粉懸濁液として
ゼラチンカプセルに詰めてまたは水溶液の形で投
与される。試験管内投与量は約10-4〜10-9モル濃
度の間で変化することができ、生体内投与量は約
0.01〜50mg／Kg／日、好ましくは約0.05〜30mg／
Kg／日、有利には約0.1〜20mg／Kg／日の間で変
化することができる。 本発明化合物のシナプス前ドパミンレセプター
調節性たとえば作動性を示すシナプス前ドパミン
結合特性は、仔ウシ−尾状核の膜からドパミン作
動薬２−アミノ−６，７−ジヒドロキシ−１，
２，３，４，−テトラヒドロナフタレン（3H−
ADTN）を置換することを含む方法により試験
管内ドパミン結合分析法で測定される〔ユール・
ジエイ・フアルマコル（Eur.J.Pharmacol.）55、
137（1979）〕。 本発明化合物の潜在的神経弛緩活性を示唆する
生体内シナプス前ドパミンレセプター作動性（ド
パミンオートレセプター作動性とも言われる）
は、ラツトのガンマーブチロラクトン（GBL）
モデルにおいてウオルターとロス（Walters and
Roth）によりノイニン シユミーデベルグス
アーク．フアルマコル（Naunyn
Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.）、296、５
（1976）にて測定されている。このモデルでは、
シナプス前ドパミン作動薬が３−ヒドロキシベン
ジルヒドラジン（NSD−1015）、ドーパデカルポ
キシラーゼ抑制剤で予め処理した後ドパミン前駆
体DOPAのGBL誘因蓄積を阻止する。 本発明化合物のシナプス前ドパミン作動活性に
関する選択性は、シナプス後ドパミンレセプター
から3H−スピロペリドールを放逐する結合試験
により試験管内で測定される。この分析において
弱い結合は選択性を示す。 生体内におけるこのような選択性は、ラツトで
のレセルピン誘起低運動性（hypomotility）の逆
転度合を測定することにより決定される。有効投
与量（たとえばGBLモデルにおいて）における
このような逆転の相対的な不存在は選択性シナプ
ス前ドパミン作動活性を示す。 本発明化合物のセロトニン作動性レセプター調
節活性を示唆するセロトニン結合特性は、ベネツ
トとスナイダー（Bennett and Snyder）〔モ
ル・フアルマコール（Mol・Pharmacol.）12、
273（1976）〕により記載された方法にしたがつて
試験管内結合分析で測定される。 セロトニンレセプター作動活動は、ジエイ．メ
ド．ケム．（J.Med.Chem.）12864（1978）に記載
されているように、ラツトにおいて試験化合物を
投与後脳に５−ヒドロキシトリプトフアン蓄積の
減少を測定することにより生体内で決定される。 上述の有利な性質により本発明化合物は向精神
作用を有する医療薬として有効性を有するように
なる。これらの化合物は選択的中枢神経系調節活
性を示し、それ自体で哺乳動物において特に精神
作動剤として有効であり、特にそれらの中枢神経
系レセプターにおける特異的効果に応じて、たと
えば精神異常状態（精神分裂症）の治療用の神経
弛緩（精神病治療）薬として；うつ病、認識力欠
乏症（老人痴呆）および微細脳欠損症の治療用の
精神興奮薬として；不安症治療用の不安解消薬
（anxiolytics）として；および肥満治療用の食欲
抑制剤として有効である。 最も有効なのは式で表わされる化合物、特に
そのトランス型環縮合異性体またはその１，10b
−デヒドロ誘導体であつて、式中Ｘが酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、Ｒが炭素原子数３〜５の
アルキル基を表わし、環Ａがヒドロキシ基、アシ
ルオキシ基、ヒドロキシメチル基またはアシルオ
キシメチル基により７位、８位または９位にて一
置換されているか、または環Ａが７位、８位また
は９位のうち２箇所にて、ヒドロキシ基およびア
シルオキシ基から選択される基の１個とヒドロキ
シ基、アシルオキシ基およびハロゲン原子から選
択される他の１個の基とにより二置換されている
化合物、およびそれらの医薬として許容されうる
塩である。 好ましいのは式で表わされる化合物、特にそ
のトランス型環縮合異性体またはその１，10b−
デヒドロ誘導体であつて、式中のＸが酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、Ｒが炭素原子数３〜５の
アルキル基を表わし、環Ａが７位、８位または９
位にヒドロキシ基またはアシルオキシ基で一置換
されているか、または環Ａが７位、８位または９
位に１個のヒドロキシ基とヒドロキシ基およびハ
ロゲン原子から選択される他の基で二置換されて
いる化合物、およびそれらの医薬として許容され
る塩である。 好ましいのは式で表わされる化合物、特にそ
のトランス型環縮合異性体であつて、式中Ｘが酸
素原子を表わし、Ｒがｎ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基またはｎ−ペンチル基を表わし、環Ａが７
位、８位または９位にてヒドロキシ基、炭素原子
数１〜７のアルカノイルオキシ基、アロイルオキ
シ基、ヒドロキシメチル基、炭素原子数１〜７の
アルカノイルオキシメチル基またはアロイルオキ
シメチル基で一置換されている化合物、およびそ
れらの医薬として許容される塩である。 さらに好ましいのは式で表わされる化合物、
特にそのトランス型環縮合異性体であつて、式中
Ｘが酸素原子を表わし、Ｒがｎ−プロピル基また
はｎ−ブチル基を表わし、環Ａが７位、８位また
は９位にてヒドロキシ基、炭素原子数１〜７のア
ルカノイルオキシ基、アロイルオキシ基で一置換
されている化合物、およびそれらの医薬として許
容される塩である。 最も好ましいのは、式で表わされる化合物、
特にそのトランス型環縮合異性体であつて、式中
Ｘが酸素原子を表わし、環Ａが７位または９位に
てヒドロキシ基、炭素原子数１〜７のアルカノイ
ルオキシ基、ベンゾイルオキシ基またはニコチノ
イルオキシ基で一置換され、Ｒがｎ−プロピル基
またはｎ−ブチル基を表わす化合物、およびそれ
らの医薬として許容される塩である。 本発明の別の好ましい実施態様は、式で表わ
される化合物、特にそのトランス型環縮合異性体
であつて、式中Ｘが酸素原子を表わし、Ｒがメチ
ル基、エチル基またはｎ−プロピル基を表わし、
環Ａが７位または10位にてヒドロキシ基、炭素原
子数１〜７のアルコキシ基、炭素原子数１〜７の
アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基また
はニコチノイルオキシ基で一置換され、または環
Ａが好ましくは７位と８位、７位と10位または８
位と10位にてヒドロキシ基および炭素原子数１〜
７のアルコキシ基から選択される１つの基と炭素
原子数１〜７のアルキル基とハロゲン原子とから
選択されるもう１つの基で二置換されている化合
物、およびそれらの医薬として許容される塩であ
る。 さらに好ましくは式で表わされる化合物、特
にそのトランス型環縮合異性体であつて、式中Ｘ
が酸素原子を表わし、Ｒがメチル基またはｎ−プ
ロピル基を表わし、環Ａが好ましくは７位または
10位にてヒドロキシ基、炭素原子数１〜７のアル
コキシ基またはベンゾイルオキシ基で一置換され
ているか、または環Ａが好ましくは７位と８位、
７位と10位または８位と10位にてヒドロキシ基お
よび炭素原子数１〜７のアルコキシ基から選択さ
れる１つの基と炭素原子数１〜７のアルキル基と
ハロゲン原子とから選択されるもう１つの基で二
置換されている化合物、およびそれらの医薬とし
て許容されうる塩である。 式、ａおよびｂの化合物は通常の化学的
方法を用いて次の方法により調製される： (a) 次式： （式中、点線は１、２または３個の非隣接二重
結合の位置を表わし、Ｘ、環Ａにおける任意の
置換基、ＲおよびR1〜R5は前記定義のものを
表わし、ただしR4およびR5はこれらが結合し
ている炭素原子が二重結合の一部でない場合に
存在するだけである。）で表わされる化合物を
適当な還元剤を用いて還元するか、または (b) 次式： （式中、点線は任意に存在する二重結合の位置
を表わし、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、Ｒ
およびR1〜R5は前記定義のものを表わし、た
だしR4およびR5はこれらが結合している炭素
原子が二重結合の一部でない場合に存在するだ
けであり、Y1はオキソ基または保護オキソ基
であるか、またはY1は１個のヒドロキシ基、
エステル化またはエーテル化ヒドロキシ基と１
個の水素原子を表わす。）で表わされる化合物
を、適当な還元剤および／または離脱剤で処理
することにより反応させるか、または (c) 次式： （式中、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、Ｒお
よびR1〜R5は前記定義のものを表わし、Y2、
Y3およびY4の１つはオキソ基または保護オキ
ソ基であり共役環内炭素−炭素二重結合を伴な
うかまたは伴なわず、またはY3がオキソ基ま
たは保護オキソ基の場合には１，10b−または
4a，10b−炭素−炭素二重結合を伴ない、そし
てさらに追加の炭素−炭素二重結合の存在に関
しては残りの２個の基Y2〜Y4は、Y2およびY3
の場合には１個のR1、１個のR2および水素原
子から選択される１個または２個の基を表わ
し、Y4の場合には１個のR3および水素原子か
ら選択される１個または２個の基を表わす。）
で表わされる化合物を適当な還元剤を用いて還
元するか、または (d) 次式： （式中、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、Ｒお
よびR1〜R3は前記定義のものを表わし、Ｄ
は有機または無機酸の陰イオンを表わす。）で
表わされる化合物のピリジニウム環を適当な還
元剤を用いて還元するか、または (e) 次式： （式中、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基および
R1〜R5は前記定義のものを表わし、R6はさら
に不飽和結合を有する炭素原子数２〜７のアル
キル基またはアリール−炭素原子数２〜７のア
ルキル基、炭素原子数１〜７のアルカノイル基
またはアリール−炭素原子数１〜７のアルカノ
イル基を表わす。）で表わされる化合物を適当
な還元剤を用いて還元するか、または (f) 次式： （式中、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、Ｒお
よびR1〜R5は前記定義のものを表わす。）で表
わされる化合物を環化して式ｂの化合物にす
るか、または (g) 次式： （式中、点線は任意に存在する二重結合の位置
を表わし、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、Ｒ
およびR1〜R5は前記定義のものを表わし、た
だしR5は点線で示される結合が単結合を表わ
す場合にのみ存在するものであり、Ｗは反応性
エステル化ヒドロキシ基を表わす。）で表わさ
れる化合物を環化するか、または (h) 次式： （式中、点線は任意に存在する二重結合の位置
を表わし、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、Ｒ
およびR1〜R5は前記定義のものを表わし、Z1
とZ2の一方はオキソ基、または反応性エステル
化ヒドロキシ基Ｗならびに水素原子または炭素
原子数１〜７のエステル基を表わし、Z1とZ2の
他方は基−NHRならびに水素原子または炭素
原子数１〜７のアルキル基を表わし、ただし
R5は点線で示される結合が単結合を表わす場
合にのみ存在するものである。）で表わされる
化合物を環化し、必要ならば得られた生成物が
還元するか、または (i) 次式： （式中、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、Ｒお
よびR1〜R4は前記定義のものを表わし、Y5は
オキソを表わすかまたは反応性エステル化ヒド
ロキシ基Ｗのならびに水素原子もしくは炭素原
子数１〜７のアルキル基を表わす。）で表わさ
れる化合物を環化し、必要ならば得られた生成
物を還元するか、または (j) 式中： （式中、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、Ｒお
よびR1〜R4は前記定義のものを表わし、Ｅは
脱離性α−カルボアニオン安定化基を表わす。）
で表わされる化合物を還元し、必要ならば得ら
れた生成物を還元し、そして 上記各方法のいずれにおいても必要ならば一時
的に妨害性反応基（１個または２個以上）を保護
しながら各方法を実施し、次いで得られた式、
ａおよびｂの化合物を単離し、所望により得
られた式、ａおよびｂの化合物を本発明の
他の化合物へ転化し、および／または所望により
得られた遊離化合物を塩へ転化するかまたは得ら
れた塩を遊離化合物もしくは他の塩へ転化し、お
よび／または所望により得られた異性体もしくは
ラセミ体の混合物を単一の異性体もしくはラセミ
体へ分離し、および／または所望により得られた
ラセミ体を光学的対掌体へ分割することができ
る。 上述の方法のいずれにおいても反応性エステル
化ヒドロキシ基Ｗは強酸によりエステル化された
ヒドロキシ基である。これら強酸は、特に無機強
酸たとえばハロゲン化水素酸特に塩化水素酸、臭
化水素酸もしくはヨウ化水素酸または硫酸であ
り、または有機強酸特に有機強スルホン酸たとえ
ば脂肪族もしくは芳香族スルホン酸たとえばメタ
ンスルホン酸、４−メチルフエニルスルホン酸も
しくは４−プロモフエニルスルホン酸である。前
記反応性エステル化ヒドロキシ基Ｗは特にハロ、
たとえば塩素、臭素もしくはヨウ素、または脂肪
族性もしくは芳香族性置換スルホニルオキシ基た
とえばフエニルスルホニル基もしくは４−メチル
フエニルスルホニルオキシ（トシルオキシ）基で
ある。 ここで記載した方法で本発明化合物へ転化され
る出発化合物および中間体において、存在する官
能基たとえばカルボニル（ホルミルまたはケト）
基、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基お
よびメルカプト基は場合によつては有機製造化学
で一般的な通常の保護基により保護される。保護
されたカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基、
ヒドロキシ基およびメルカプト基は、分子構造を
そこなうことなくまたは他の不所望の副反応を起
こすことなく緩和な条件下で相当する遊離基へ転
化することができる。 保護基を導入する目的は、所望する化学転位を
行なうために用いられる状況下で官能基を反応成
分との不所望な反応から保護することである。特
定の反応について保護基の必要性および選択は当
業者にとつて公知であり、保護されるべき官能基
の性質、その一部である置換基の分子の構造およ
び安定性ならびに反応条件による。 これらの条件を満足するよく知られた保護基、
それらの導入および脱離はたとえば以下の文献に
記載されている：ジエイ．エフ．ダブリユ．マツ
クオーミイ（J.F.W.McOmie）、“プロテクテイブ
グループス イン オーガニツク ケミストリ
イ（Protective Groups in Organic
Chemistry）”、プレナム プレス、ロンドン、ニ
ユーヨーク1973；テイ．ダブリユ．グリーネ
（T.W.Greene）、“プロテクテイブ グループス
イン オーガニツク シンセシス（Protective
Groups in Organic Synthesis）”ウイリー、ニ
ユーヨーク1981；ザ ペプチド（The
Peptides）”巻、シユローダーとルユーブケ
（Schroeder and Leubke）、アカデミツクプレ
ス、ロンドン、ニユーヨーク1965；ホウベン−ワ
イル（Houben−Weyl）、“メトーデン デア オ
ルガニツシエン ヘミー（Methoden der
Organishen Chemie）”、15／１巻、ゲオルグ
テイーメ フエアラーク、シユトウツトガルト、
1974。 方法(a)は二重結合の還元について当業者によく
知られている方法にしたがつて行なわれる。たと
えば中Ｘが酸素原子を表わす化合物を水添分解
の条件下、好ましくは触媒として木炭担持パラジ
ウムの存在下に水素と反応させるか、または還元
すべき化合物がエナミンを表わす場合には、当業
者にとつて公知の条件下で、極性溶媒たとえばイ
ソプロパノール中室温または高めた温度で化学還
元剤と反応させる。 式〜の出発物質も当業界で一般に公知の
方法を適用することにより調製される。たとえ
ば、式中R1がカルボキシル基、炭素原子数１
〜７のアルコキシカルバニル基、カルバモイル
基、またはモノ−もしくはジ−炭素原子数１〜７
のアルキルカルバモイル基を表わす出発物質は、
次式： （式中、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、Ｒ、
R2およびR3は前記定義のものを表わし、R1′はカ
ルボキシ基、炭素原子数１〜７のアルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基またはモノ−もしくは
ジ−炭素原子数１〜７のアルキルカルバモイル基
を表わす。）で表わされる化合物を、たとえばト
ルエンのような不活性溶媒中で加熱することによ
り環化し、前記定義の式で表わされる4a，10b
−デヒドロ三環式生成物が得られる。 式で表わされる出発物質は、適当に置換さ
れた2H−〔１〕−ベンゾピラン−３−オンを適当
に置換されたα−（アミノメチル）−アクリル酸誘
導体と一緒に縮合することによりその場で調製さ
れる。2H−〔１〕−ベンゾピラン−３−オン（ク
ロマン−３−オン）は当業界で公知であるか、ま
たはたとえばジヤーナル オブ ケミカソサイア
テイ（J.Chem.Soc.）1610（1948）に記載されて
いるような当業界で公知の方法により調製され
る。チオクロマン−３−オンの調製も同様に文献
たとえばジヤーナル オブ オーガニツク ケミ
ストリイ（J.Org.Chem）34、1566（1969）に記載
されている。 式ａおよびｂの化合物さえも方法(a)の出発
物質を表わす。 方法(b)は、たとえば還元してアルコールとし、
および／またはそれを脱離して式ａで表わされ
る化合物を得ることからなり、たとえば酢酸中で
アダムス触媒を用いて水素添加することにより、
またはピリジン、テトラヒドロフランもしくはエ
ーテル中の金属水素化物錯体還元剤たとえば水素
化アルミニウムリチウムまたはメタノール中の水
素化硼素ナトリウムを用いて処理することにより
行なわれる。 式中Y1がオキソ基を表わし二重結合が存在
する化合物は、ピリジン中の金属水素化物たとえ
ば水素化アルミニウムリチウムで還元することに
より最初に選択的に還元して相当する4a，10b−
デヒドロ誘導体とし、次いでたとえばチオケター
ルへ転化しラニーニツケルで脱硫してもよい。 式で表わされる化合物有利には式中のＸが
酸素原子を表わす化合物はまた、式中Y1がチ
オケタールの形で保護されたオキソ基を表わす化
合物から高めた温度にてアルコール中のラニーニ
ツケルで脱硫化することにより調製してもよい。 式中ＸおよびY1が酸素原子を表わし二重結
合が点線の位置に存在する式の出発物質は、場
合により置換された2H−〔１〕−ベンゾピラン−
３−オン（クロマン−３−オン）をたとえば場合
により置換されたカルボキシ保護３−アミノプロ
パン酸たえば場合により置換された３−アミノプ
ロパン酸の炭素原子数１〜７のアルキルエステル
とともに、たとえばトルエンのような不活性溶媒
中のたとえばトリフルオロ酢酸のような有機酸の
存在下で縮合させることにより得られる。 このような式で表わされる化合物は、還元剤
たとえば溶媒たとえばピリジン、ジエチルエーテ
ルおよびテトラヒドロフラン中の金属水素化物錯
体たとえば水素化アルミニウムリチウムで還元し
て、式中Y1が１個のヒドロキシ基と１個の水
素原子を表わし二重結合が点線の位置に存在する
式で表わされる相当するアルコールとすること
ができる。当業界で公知の条件下で脱水すると、
使用する反応条件に応じて式ａおよび／または
ｂで表わされる相当する化合物が得られる。た
とえば、オキシ塩化リンまたは鉱酸で脱水すると
主として式ａで表わされる化合物が得られる。
Ｘが硫黄原子で表わす式ａまたはｂで表わさ
れる化合物は、相当するチオクロマン−３−オン
から同様にして調製される。 方法(c)は第一に、式中Y4がオキソ基または
保護オキソ基特にオキソ基を表わし、4a，10b−
二重結合を伴なうか伴なわず、Y2およびY3は１
個のR1、１個のR2および水素原子から選択され
る２個の基の意味を有する式で表わされる化合
物の還元に関する。 上記反応は、単一または錯体金属水素化物を用
いて有利にはルイス酸の存在下に、たとえば三弗
化硼素または塩化アルミニウムの存在下水素化ア
ルミニウムリチウムまたは水素化硼素ナトリウム
で還元することにより行なうのが好ましい。 式で表わされる相当する出発物質、たとえば
4a，10b−二重結合を有する化合物は、無水強酸
たとえば濃硫酸の存在下に、場合により置換され
たフエノール（またはチオフエノール）と３−ピ
ペリドン−２−カルボン酸の炭素原子数１〜７の
アルキルエステルと縮合させることにより調製さ
れうる。 第二に方法(c)は、式中Y3がオキソ基または
保護オキソ基特にオキソ基を表わし、１，２−、
１，10b−または4a，10b−二重結合を伴なうか
伴なわず、Y2が１個のR1、１個のR2および水素
原子から選択される１または２個の基の意味を有
し、Y4がR3および水素原子を表わす式で表わ
される化合物の還元に関する。Y2が１個または
２個の一価基を表わすかどうかは１，２−二重結
合が存在するかどうかにする。 上記方法は、アミド官能基の還元について当業
界で公知の単一または錯体水素化物たとえば水素
化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素（不
活性溶媒たとえばテトラヒドロフランまたはジエ
チルエーテル中）を用い、有利には室温または高
めた温度で還元することにより行なうのが好まし
い。式で表わされる化合物がエナミンの場合に
は炭素−炭素二重結合が同時に還元されうる。一
方、炭素−炭素二重結合が続いて還元されなけれ
ばならない場合には、これら上述の方法(a)にした
がつて達成される。 上記の式で表わされる出発物質、たとえば式
中Y3がオキソ基を表わし4a，10b−二重結合を有
する化合物は、たとえばJ.Med.Chem.19、987
（1976）に記載されているように、場合により置
換されたクロマン−３−オンまたはチオクロマン
−３−オンのエナミン誘導体を場合により置換さ
れたアクリルアミドと縮合することにより調製さ
れうる。 第三に方法(c)は式中Y2がオキソ基または保
護オキソ基を表わすかもし保護されている場合に
は特にチオケタールの形であり、１，10b−二重
結合を伴なうか伴なわず、Y3が１個のR1、１個
のR2および水素原子から選択される２個の基の
意味を有し、Y4がR3および水素原子を表わす化
合物の還元に関する。 上記方法は前述の方法(b)で記載したように行な
われる。式で表わされる相当する出発物質は、
場合により置換された３−ハロクロマン−４−オ
ン（またはチオクロマン−４−オン）を適当に置
換され保護された１−アミノプロパノン（たとえ
ばケタールとして）と縮合させ、続いてジヤーナ
ル オブ オーガニツク ケミストリイ（J.Org.
Chem.）44、1108（1979）に記載されているよう
な一般的方法にしたがつて保護基を外し環化して
１，10b−二重結合を有する相当する式で表わ
される化合物とすることにより調製される。 方法(d)は、当業界で公知の方法にしたがつて、
ピリジンおよびピリジニウム化合物をたとえば有
利には接触水素添加により還元して式で表わさ
れる化合物とするか、または有利には錯体金属水
素化物たとえば水素化硼素ナトリウムまたは水素
化アルミニウムで還元して式ａまたはｂで表
わされる化合物とすることにより実施される。 式で表わされる出発物質は、たとえば場合に
より置換されたＯ−ハロフエノール（または−チ
オフエノール）を塩基性薬剤中で３−ハロ−２−
ハロメチルピリジンと縮合させ、続いて銅の存在
下にウールマン型反応を行ない、最後に場合によ
つてはたとえば炭素原子数１〜７のアルキルハラ
イドで第四塩化することにより調製される。 方法(e)は式中R6が炭素原子数２〜７のアル
ケニル基または炭素原子数２〜７のアルキニル基
を表わす化合物を還元して式中Ｒが炭素原子数
２〜７のアルキル基を表わす化合物を得ることか
らなる。R6がアリール炭素原子数２〜７のアル
ケニル基またはアリール−炭素原子数２〜７のア
ルキニル基を表わす場合も同様である。 本発明による還元は当業界で公知の方法によ
り、たとえば極性溶媒中の白金、パラジウムまた
はニツケルのような触媒の存在下に大気圧または
それより高圧下にて室温または高めた温度で接触
水素添加することにより行なわれる。 式で表わされる相当する出発物質は、式中の
Ｒが水素原子を表わす式、またはで表わさ
れる化合物を、たとえば炭素原子数２〜７のアル
ケニルまたはアルキニルハライド、たとえば臭化
プロパルギル、臭化アリル、塩化アリル、臭化ク
ロチル等と処理することにより調製される。 方法(e)はさらに、式中のR6が炭素原子数１〜
７のアルカノイル基またはアリール−炭素原子数
アルカノイル基を表わす式の化合物を還元する
ことからなる。前記還元はY3がオキソまたは保
護オキソ基である場合の方法(c)で記載したのと同
じ方法でも達成されうる。 方法(f)は、極性溶媒たとえばテトラヒドロフラ
ン中の強塩基たとえばリチウムジイソプロピルア
ミドまたはリチウムアミドの存在下、好ましくは
室温またはそれより低温で行なわれる。 式で表わされる出発物質は、場合により置換
された０−（ブタジエニル）−フエノキシアセトア
ルデヒドをアンモニア、炭素原子数１〜７のアル
キルアミンまたはアリール−炭素原子数１〜７の
アルキルアミンと縮合することにより調製されう
る。出発物質は適当に保護された０−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドから３−トリフエニルホスホア
ニリデン−１−プロパンとのウイツチヒ縮合
（Wittig condensation）し、保護基を外し、続
いてたとえば２−ブロモアセトアルデヒドジエチ
ルアセタールと縮合させることにより得られる。 方法(g)は通常の方法により、一般には溶媒また
は溶媒混合物の存在下に、必要ならばたとえば約
−20℃〜約150℃の温度範囲にて冷却または加熱
しながら、および／または不活性ガス雰囲気たと
えば窒素雰囲気下にて行なわれる。反応は塩基の
存在下で行なうのが有利であり、これらの塩基と
してはたとえば無機塩基たとえばアルカル金属も
しくはアルキル土類金属の炭酸塩、水素化物もし
くは水酸化物または有機塩基たとえばアルカリ金
属の炭素原子数１〜７のアルコキシドまたは第三
アミンたとえばトリエチルアミンもしくはピリジ
ンである。 式で表わされる出発物質は、適当に置換され
保護された０−ハロフエノールまたは０−ハロチ
オフエノールと適当に置換され保護された１，
４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボ
ン酸とから相当する置換され保護された３−（０
−ヒドロキシ−またはメルカプトフエニル）−ピ
ペリジン−２−カルボン酸を得、これを還元して
相当する置換された３−（０−ヒドロキシ−また
はメルカプトフエニル）−２−ヒドロキシメチル
−ピペリジンを得ることから調製されるグリニヤ
ール試薬を縮合することにより得られる。上記化
合物は次いで相当する反応性エステルたとえばク
ロロまたはメシルオキシ誘導体へ転化される。 Z1またはZ2がオキソ基を表わす場合の還元性Ｎ
−アルキル化による方法(h)は当業界で公知の条件
下に、たとえば白金、パラジウムまたはニツケル
触媒の存在下に水素を用いて、または化学的還元
剤たとえば単一または錯体軽金属水素化物、有利
にはアルカリ金属シアノボロハイドライドたとえ
ばナトリウムシアノボロハイドライドを用いて接
触水素添加することにより行なわれる。アルカリ
金属シアノボロハイドライドを用いて還元性アミ
ノ化は、不活性溶媒たとえばメタノールもしくは
アセトニトリル中有利には酸たとえば塩酸または
酢酸の存在下で行なうのが好ましく、特に出発物
質中に二重結合が存在する場合に使用するのが有
利である。 方法(h)は、Z1またはZ2が水素原子または炭素原
子数１〜７のアルキル基と一緒になつて反応性エ
ステル化ヒドロキシ基Ｗを表わす場合に、不活性
溶媒中で塩基性触媒たとえばトリエチルアミンま
たは炭酸カリウムを用いまたは用いることなく実
施される。これはＮ−アルキル化反応として当業
界で良く知られている。 式で表わされる出発物質は、たとえば式中
のZ2がオキソ基を表わす化合物は、場合により置
換されたクロマン−３−オンまたはチオクロマン
−３−オンのエナミン誘導体を適当に置換された
反応性３−（エステル化ヒドロキシ）−プロピルア
ミン誘導体たとえば適当に置換された３−ハロプ
ロピルアミンでアルキル化することにより調製さ
れうる。次いで前記化合物を還元し、式中のZ2が
反応性エステル化ヒドロキシ基を表わす式で
表わされる化合物に転化される。これに代わり、
場合により置換された４−（３−アミノプロピル）
−2H−〔１〕−ベンゾピランまたは−ベンゾチオ
ランを酢酸エチルのような不活性溶媒中のハロゲ
ンたとえば臭素で0°〜100℃の温度にて処理し、
続いて塩基有利には第三アミンたとえばトリエチ
ルアミンまたはピリジンで処理して、二重結合が
存在しZ2が１個のハロゲン原子と水素原子を表わ
す式で表わされる化合物を得る。これは有利
にはその場で式で表わされる化合物へ転化する
ことができる。 ハロゲン化に必要な中間体は、Ｎ−アシル−６
−（場合により置換されたフエノキシ）−４−ヘキ
シニルアミンたとえば１−フタルイミド−６−
（場合により置換されたフエノキシ）−４−ヘキシ
ルアミンを、極性溶媒たとえばジメチルホルムア
ミドまたはＮ−メチルピロリドン中の有機塩基た
とえばジエチルアニリンの存在下で、好ましくは
高められた温度有利には150〜250℃にて環化し、
次いでたとえばアミノ基がフタルイミド基の形で
保護されている場合にはヒドラジンを用いてアミ
ノ保護基を外し、場合により置換された４−（３
−アミノプロピル）−2H−〔１〕−ベンゾピランを
得ることにより調製される。 中間体４−ヘキシルアミン誘導体は、たとえば
場合により置換されたフエニルプロパルギルエー
テルを１，３−ジヒドロキシプロパンたとえば３
−ブロモ−１−クロロプロパンの反応性誘導体と
ともにｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在
下に縮合させ、続いてたとえばアンモニアの誘導
体たとえばカリウムフタルイミドで処理すること
により調製される。Ｘが硫黄原子を表わす式
で表わされる化合物は、相当するＮ−アシル−６
−（場合により置換されたフエニルチオ）−４−ヘ
キシニル−アミンから同様にして調製される。 式中のZ1がオキソ基を表わす式の出発物質
を調製するには、適当に置換されたクロマン−３
−オンまたはチオクロマン−３−オンを、塩基性
条件下にて、アセタールの形で保護されたたとえ
ば３−ハロ置換プロピオンアルデヒドと最初に縮
合する。得られた生成物をアンモニア、炭素原子
数１〜７のアルキルアミンまたはアリール−炭素
原子数１〜７のアルキルアミンとともに反応性ア
ミノ化の条件下に反応させ、酸で処理して保護基
を外す。 Z1が反応性エステル化ヒドロキシ基を表わす式
の出発物質は、最初に場合により置換された
クロマン−３−オンまたはチオクロマン−３−オ
ンのエナミン誘導体を１，３−ジヒドロキシプロ
パンの反応性エステル化誘導体たとえば１−ブロ
モ−３−クロロプロパンを用いてアルキル化し、
得られた置換３−クロマノンをアンモニア、炭素
原子数１〜７のアルキルアミンまたはアリール−
炭素原子数１〜７のアルキルアミンと還元性アミ
ノ化することにより調製されうる。 方法(i)は、陽子性酸たとえばポリリン酸または
ルイス酸たとえば三弗化硼素もしくは塩化アルミ
ニウムの存在下に、フリーデル−クラフツアルキ
ル化反応について当業界で良く知られている条件
下にて適当な有機無水溶媒を用いてまたは用いる
ことなく行なうのが好ましい。Y5がオキソ基を
表わす式の出発物質を用いると、式ａの化
合物が得られる。Y5が反応性エステル化ヒドロ
キシ基Ｗと同時に水素原子または炭素原子数１〜
７のアルキル基を表わす場合には式で表わされ
る化合物が得られる。 式で表わされる出発物質は、場合により置
換されたフエノールまたはチオフエノールを、た
とえば場合により置換された２−ヒドロキシメチ
ル−３−オキソピペリジンの反応性エステルたと
えばクロロまたはメシルオキシ誘導体と縮合させ
ることにより調製される。 方法(j)において、式で表わされる出発物質
の脱離性α−カルボアニオン安定化基は、たとえ
ばトリアリールホスホアニリデン基またはジ−炭
素原子数１〜７のアルキルホスホノ基たとえばト
リフエニルホスホアニリデン基またはジエチルホ
スホノ基である。前記環化はウイツチヒ反応の一
般的条件下で、溶媒たとえば塩化メチレンまたは
トルエン中の強酸基たとえば水素化ナトリウムの
存在下に、好ましくは−10°〜＋50℃の温度にて
行なわれる。 式で表わされる出発物質は、場合により置
換された３−アミノクロマン−４−オンまたは３
−アミノチオクロマン−４−オンを、たとえば３
−（ジ−炭素原子数１〜７のアルキルホスホノ）−
プロピルハライドたとえば３−（ジエチルホスホ
ノ）−プロピルブロミドで処理することにより調
製される。場合により置換された３−アミノクロ
マン−４−オンまたは３−アミノチオクロマン−
４−オンは、当業界で公知の方法により、たとえ
ば相当する３−ハロクロマン−４−オンまたは３
−ハロ−チオクロマン−４−オンをたとえばヘキ
サメチレンテトラアミン続いて酸で処理するかま
たはRNH2（Ｒは前記定義のものである）で表わ
されるアミンで処理することにより調製される。 前記のいかなる方法によつても得られた本発明
化合物は当業界で公知の常法にしたがつておよび
たとえばここで示す方法にしたがつて相互に転化
することができる。 式ａまたはｂで表わされる化合物は、二重
結合の飽和に関して当業界で公知の方法により式
で表わされる化合物へ転化することができる：
たとえば、極性溶媒たとえばエタノール中の水添
触媒たとえばパラジウムの存在下に大気圧または
それより高い気圧下にて接触水素添加することに
よる。また、この二重結合の飽和は極性溶媒たと
えば液体アンモニアおよびテトラヒドロフラン中
のアルカリ金属たとえばナトリウムを用いて当業
界で公知の条件下および／または実施例に記載し
た条件下で金属還元により行なうこともできる。 式ａで表わされる化合物、特に式中Ｒが炭素
原子数１〜７のアルキル基を表わす化合物を式中
のR5が炭素原子数１〜７のアルキル基を表わす
式ｂの化合物へ転化するには、強塩基たとえば
ブチルリチウム続いて炭素原子数１〜７のアルカ
ノールの反応性エステル例えば炭素原子数１〜７
のアルキルハライドで処理することにより行なわ
れる。 式ａで表わされる化合物を強塩基たとえばブ
チルリチウムで処理し続いてカルボン酸の反応性
誘導体たとえばジエステルたとえばジ−炭素原子
数１〜７のアルキルカーボネートたとえばジエチ
ルカーボネート、ハロカルボン酸エステルたとえ
ばエチルクロロカーボネート、アルカリ金属シア
ネートまたは炭素原子数１〜７のアルカリイソシ
アネートで処理し、必要であれば得られた生成物
を加水分解またはＮ−アルキル化すると、式ａ
中の２位に存在するR1がたとえばカルボン基、
炭素原子数１〜７のアルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、モノ−もしくはジ−炭素原子数１
〜７のアルキルカルバモイル基を表わす式ａで
表わされる化合物が得られる。該化合物はまた前
述の方法により相当する式で表わされる化合物
へ転化させることができる。 式中のＲが水素原子を表わす式、ａまたは
ｂの化合物を式中のＲが炭素原子数１〜７のア
ルキル基またはアリール−炭素原子数１〜７のア
ルカノイル基を表わす式、ａおよびｂの化
合物へ転化するには、反応性エステル化炭素原子
数１〜７のアルカノールまたはアリール−炭素原
子数１〜７のアルカノールたとえばハライドと反
応させ、これにより好ましくは相当する酸付加塩
として式、ａおよびｂで表わされる得られ
た化合物を単離するか、またはたとえばホルムア
ルデヒドおよびギ酸を用いて還元性アルキル化に
より式中のＲがメチル基を表わす化合物を得る
か、または還元剤たとえばナトリウムシアノボロ
ハイドライドのような還元剤の存在下に炭素原子
数１〜７のアルキルまたはアリール−炭素原子数
１〜７のアルキルカルボキシアルデヒドを用いて
還元性アルキル化することにより行なう。 式中のＲが炭素原子数１〜７のアルキル基を表
わす、有利にはＲがメチル基を表わす式、ａ
またはｂの化合物を式中のＲが水素原子を表わ
す式、ａまたはｂの化合物へ転化するに
は、接触空気酸化、たとえば好ましくは室温にて
溶媒としてメタノールのようなアルコールを用い
て活性炭担持白金により、または炭素原子数１〜
７のアルキルハロホルメートたとえばエチルクロ
ロホルメートと反応させることによりＮ−アシル
誘導体を得、次いでこれをたとえば塩基たとえば
アルカリ金属水酸化物たとえば水酸化ナトリウム
の水溶液またはハイドロアルコール性
（hydroalcoholic）溶液で加水分解して前記非置
換化合物すなわちＲが水素原子を表わす化合物へ
転化することができる。 Ｒがメチル基である式の化合物は、Ｒが水素
原子を表わす相当する化合物を炭素原子数１〜７
のアルキル−またはフエニル−炭素原子数１〜７
のアルキル−ハロホルメートたとえばエチルクロ
ロホルメートと反応させてＲが炭素原子数１〜７
のアルコキシカルボニル基またはフエニル−炭素
原子数１〜７のアルコキシカルボニル基である式
の化合物を得、このアシル誘導体を単一または
錯体軽金属水素化物たとえば水素化アルミニウム
リチウム、ナトリウムトリ−ｔ−ブトキシ−また
はビス−（２−メトキシエトキシ）−アルミニウム
ハライドを用いて還元することにより調製され
る。 環Ａがたとえばアシルオキシ基たとえば炭素原
子数１〜７のアルカノイルオキシ基またはアロイ
ルオキシ基で置換されている式、ａまたは
ｂの化合物は、たとえば塩酸のような酸水溶液ま
たは水酸化リチウムもしくはナトリウムのような
アルカリ水溶液で加水分解することにより環Ａが
ヒドロキシ基で置換された式、ａまたはｂ
の化合物へ転化することができる。 これとは逆に、環Ａがヒドロキシ基で置換され
た式、ａまたはｂの化合物を環Ａがアシル
オキシ基たとえば炭素原子数１〜７のアルカノイ
ルオキシ基またはアロイルオキシ基で置換された
式、ａまたはｂの化合物へ転化するには、
当業界で公知のアシル化（エステル化）方法にし
たがつて、相当するカルボン酸またはその反応性
誘導体と縮合することにより行なわれる。 環Ａがエーテル化ヒドロキシ基たとえば炭素原
子数１〜７のアルコキシ基で置換された式、
ａおよびｂで表わされる化合物を環Ａがヒドロ
キシ基で置換された式、ａおよびｂの化合
物へ転化するには、当業界で公知の方法により、
たとえばヨウ化水素酸のような鉱酸を用いて、ま
たは特に有利には炭素原子数１〜７のアルコキシ
基がメトキシ基のような化合物に関しては塩化メ
チレン中のボロントリブロミドまたはテトラヒド
ロフラン中のナトリウムもしくはリチウムジフエ
ニルホスフイドを用いて行なわれる。 環Ａが場合により置換されたベンジルオキシ基
で置換された式、ａまたはｂの化合物を環
Ａがヒドロキシ基で置換された相当する化合物へ
転化するには、触媒たとえばパラジウムの存在下
に水素を用いた水添分解により行なうのが有利で
ある。 Ｒがベンジル基または場合により置換されたベ
ンジル基を表わす式、ａまたはｂの化合物
を、たとえば水添分解触媒たとえば活性炭担持パ
ラジウムの存在下に水素を用いて水添分解する
と、Ｒが水素原子を表わす相当する化合物にな
る。 不飽和化合物たとえばアルケニル基またはアル
キニル基を有する化合物もまた接触活性水素で水
素添加すると相当するアルキル基を有する式の
化合物または中間体が得られる。 上述の反応に関連して、当業界で公知の保護技
術にしたがつて潜在的反応性、たとえばアミノ
基、カルボキシ基、ヒドロキシ基または他の反応
妨害性置換基を下記に示した方法により適当に保
護し、これにより反応の妨害を避けることができ
る。たとえばこのような置換基を保護した後に所
望の反応を行ない、続いて必要ならば保護基を外
して所望の化合物たとえば式で表わされる化合
物または中間体を得る。 たとえば窒素原子に少なくとも１個の水素原子
を有する遊離アミノ基は、容易に開裂するアミド
の形たとえばアシル誘導体たとえばベンゾイルオ
キシカルボニル基もしくはｔ−ブトキシカルボニ
ル誘導体または他の容易に除去しうるＮ−保護基
の形で保護される。 カルボキシ基は容易に開裂するエステルたとえ
ばベンジルエステル、ｔ−ブチルエステルおよび
通常使用されるエステルの形で保護されうる。 ヒドロキシ基はエステルの形でたとえばアシル
誘導体たとえば炭素原子数１〜７のアルカノイ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたは炭素原子数
１〜７のアルコキシカルボニルエステルの形で保
護されうる。またこのエステル基はエーテルの形
でたとえば２−テトラヒドロピラニルまたはベン
ジルエーテルの形で保護されうる。 その結果得られる官能基の１つ以上が保護され
た式で表わされる保護化合物またはその中間体
において、保護官能基たとえばアミノ基、ヒドロ
キシ基またはカルボキシ基は、それ自体公知の方
法にしたがつて、たとえば加溶媒分解特に酸を用
いた加水分解または還元特に水添分解により遊離
する。 上述の反応は標準的方法にしたがつて、希釈剤
好ましくはたとえば反応物に対し不活性でそれら
の溶媒である希釈剤の存在下もしくは不存在下、
または触媒、縮合剤もしくは他の薬剤それぞれの
存在下または不存在下に、および／または不活性
雰囲気中、低温、室温または高温好ましくは使用
する溶媒の沸点近くにて、大気圧またはそれより
高圧下で行なわれる。 本発明はさらにこれらの方法の変形をも含むも
のであり、たとえばいかなる段階においても得ら
れうる中間体生成物を出発物質として使用し残り
の工程を行なうかまたはその方法をいかなる段階
でも停止したり、または出発物質をその反応条件
下で形成しまたは反応成分をそれらの塩または単
一の光学的対掌体の形で使用したりすることもで
きる。所望の場合にはいつでも、最初に妨害する
可能性のある反応性官能基を上述したようにまた
後の実施例で示すように適当に保護した後に上記
方法を実施する。 これら出発物質を前記反応に使用することが有
利であり、これにより好ましいとして前述したこ
れら化合物の形成に導びく。 本発明はまた新規出発物質およびその製法に関
する。 出発物質および方法の選択にしたがつて、新規
化合物が可能性のある異性体の１つまたはそれら
の混合物の形でよく、たとえば単一の幾何異性体
（シス型またはトランス型）として、単一の光学
異性体（対掌体）として、または光学異性体の混
合物たとえばラセミ体もしくは幾何異性体の混合
物の形をとることができる。 トランス−4a，10b−環縮合を有する式、
またはの化合物は、シス−4a，10b−環縮合を
有する式、またはの化合物から、強塩基た
とえばカリウム−ｔ−ブトキシドを用いて非水性
溶媒たとえばジメチルスルホキシド中で処理し、
必要ならばたとえばクロマトグラフイーまたは結
晶化により異性体混合物からトランス型縮合化合
物を分離することにより調製される。 上記化合物または中間体の幾何またはジアステ
レオマ−混合物が得られた場合、これらはそれ自
体公知の方法により、たとえば分別蒸留、結晶化
および／またはクロマトグラフイにより単独のラ
セミ体または光学活性異性体へ分離することがで
きる。 式、ａまたはｂで表わされるラセミ生成
物または塩基性中間体は、たとえばそれらのジア
ステレオマ−塩を分離することにより、たとえば
ｄ−またはｌ−（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
マンデル酸、または樟脳エステル酸）を分別結晶
することにより光学的対掌体へ分割することがで
きる。 酸性中間体は、たとえば酸性塩形成基を有する
化合物のｄ−およびｌ−（α−メチルベンジルア
ミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニ
ジン、エフエドリン、デヒドロアビエチルアミ
ン、ブルミンまたはストリキニーネ）塩を分離す
ることにより分割される。 異性体のうちより活性なもの、たとえば本発明
化合物の対掌体を単離するのが有利である。 最後に、本発明化合物は遊離形またはそれらの
塩の形のいずれかで得られる。得られた塩基はい
かなるものでもたとえば好ましくは医薬として許
容されうる酸または陰イオン交換製剤を用いて相
当する酸付加塩へ転化することができ、または得
られた塩は、たとえば金属水酸化物または水酸化
アンモニウムのようなより強い塩基、またはアリ
カリ金属水酸化物もしくは炭酸塩、または陽イオ
ン交換製剤を陽いて相当する遊離塩基へ転化する
ことができる。これらのまたは他の塩たとえばピ
クラートを得られた塩基の精製に用いることもで
きる：この塩基は塩へ転化される。遊離化合物と
塩の形をした化合物が非常に密接している点か
ら、化合物がこれに関して言及される場合にはい
つでも相当する塩もまたその条件下で可能性があ
り適当であるとみなされる。 塩を含む化合物はまた水和物の形でも得ること
ができ、または結晶化に用いる他の溶媒を含みう
る。 本発明はさらに、式、ａまたはｂで表わ
される化合物、およびそれらの医薬として許容さ
れうる非毒性付加塩、またはその医薬製剤を哺乳
動物において医薬として使用すること、特に向精
神中枢神経系レセプターの変化に対応する中枢神
経系疾患の治療用向精神薬としてたとえば精神病
状態の治療のための神経弛緩薬またはうつ病治療
のための抗うつ剤のようなシナプス前ドパミンレ
セプター刺激またはセロトニンレセプター刺激剤
として使用することに関する。 本発明はまた、本発明化合物を医薬製剤特に向
精神レセプター調節活性たとえばシナプス前ドパ
ミンレセプターまたはセロトニンレセプター調節
特に刺激活性を有する医薬製剤の調製に使用する
ことに関する。 本発明による医薬製剤は、人を含む哺乳動物に
対し、シナプス前ドパミンレセプター刺激に対応
する疾患たとえば精神病疾患またはセロトニンレ
セプター刺激に対応する疾患たとえばうつ病の治
療のために、式、ａまたはｂの薬理学的活
性化合物またはその医薬として許容されうる塩を
単独または他の医薬として許容されうる担体と組
合わせてその有効量が、軽腸たとえば経口または
直腸、経皮膚および非軽腸投与するのに適するも
のである。 本発明の薬理学的に活性な化合物は、経腸また
は非経腸施用のいずれかに適する賦活剤または担
体と合わせまたは混合してその有効量からなる医
薬製剤の製造に有効である。好ましくは、有効成
分とともに錠剤およびカプセル剤については、(a)
希釈剤たとえばラクトース、デキストロース、シ
ヨ糖、マニトール、ソルビトール、セルロースお
よび／またはグリシン；(b)滑剤たとえばシリカ、
タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしく
はカルシウム塩および／またはポリチレングリコ
ールとを含みまた(c)結合剤たとえばケイ酸アルミ
ニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、
トラガセント、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよび／またはポリビ
ニルピロリドン；所望により、(d)崩壊剤たとえば
澱粉、寒天アルギン酸またはそのナトリウム塩、
または発泡混合物；および／または(e)吸着剤、着
色剤、香料および甘味料とを含む。注射用製剤は
水性等張溶液または懸濁液であるのが好ましく、
坐薬は脂肪エマルジヨンまたは懸濁液から調製す
るのが有利である。これら組成物は滅菌されてい
てもよく、および／または助剤たとえば保存剤、
安定剤、湿潤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透
圧調節用塩および／または緩衝液を含有していて
よい。さらに組成物は他の治療上価値のある物質
をも含有しうる。これら組成物は通常の混合、造
粒またはコーテイング法のそれぞれにより調製さ
れ、有効成分約0.1〜75％好ましくは１〜50％を
含有する。 経皮膚施用に適する処方は式、ａまたは
ｂで表わされる化合物の有効量および担体であ
る。有利な担体は、患者の皮膚を通過するのを助
ける吸収性の薬理学的に許容されうる溶媒であ
る。特色としては、経皮膚用具は裏打ち材、化合
物と場合により担体とを含む蓄積材、場合により
長期間にわたつて予め定めた調節された速度で患
者の皮膚へ該化合物を放出するための速度調節バ
リヤーおよび該用具を皮膚へ固定するための手段
とからなる。 さらに特異的には、本発明は、たとえばシナプ
ス前ドパミンレセプター刺激またはセロトニンレ
セプター刺激に対応する哺乳動物における精神系
疾患に、式、ａまたはｂで表わされる本発
明化合物またはこれら化合物の医薬として許容さ
れうる塩の有効量を薬理学的活性物質として好ま
しくは上記医薬組成物の形で使用して前記疾患を
治療する方法に関する。投与される活性物質の投
与量は温血動物（哺乳動物）の種類、体重、年齢
および個々の状態ならびに投与形態に依存する。 約50〜70Kgの哺乳動物の単位投与量は有効成分
約10〜100mgを含む。 以下の実施例は本発明を説明するためのもので
ありこれを限定するものではない。温度は摂氏度
で示される。特記しない限り、蒸発はすべて減圧
下に、好ましくは約２〜13kpa下で行なわれる。 〔実施例〕 例 １ 乾燥ピリジン90mlに溶解した9.0ｇの９−メト
キシ−４−プロピル−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−4H−(1)−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−オンの溶液に、0°で水素化リチウム
アルミニウム0.90ｇを添加する。30°で20分後、
反応を10％水酸化ナトリウム1.8mlを用いて冷却
し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し次いで濾過する。フイルターケ
ークを、10％メタノール／塩化エチレンを用いて
充分洗浄し、次いで溶剤を一緒にした濾液から真
空下で除去する。全体の上記還元手順を、最初の
反応溶剤としてのピリジンの代わりにテトラヒド
ロフランを用いて残留物についてくり返す。生成
物をエーテルで砕き白色粉末を得、これを28mlの
ピリジン及び6.3mlのオキシ塩化リンを用いて65°
で30分間処理する。反応混合物を氷及び炭酸ナト
リウム溶液の混合物に注ぎ、次いで生成物を酢酸
エチルを用いて抽出する硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶剤を真空下で除去し、油として、９−メト
キシ−４−プロピル−２，３，4a，５−テトラ
ヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン；NMR：δ0.90（3H、ｔ）、3.75（3H、
ｓ）。 出発物質は次の様に調製する：300mlのアセト
ン及び150mlのエーテルに懸濁した60ｇの６−メ
トキシ−2H−〔１〕−ベンゾピラン〔ジヤーナル
オブオーガニツクケミストリイ（J.Org.Chem.）
39、881（1974）〕の充分な撹拌溶液に、70ｇのＮ
−ブロモスクシンイミドを一部ずつ５分間にわた
つて添加する。室温で10分後反応混合物を水で希
釈し次いで生成物をエーテルで抽出する。一緒に
したエーテル部分を水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し次いで溶剤を真空下で除去する。
結晶性残留物をエーテル／ヘキサンで砕き、トラ
ンス−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−３，４−ジヒドロ−2H−〔１〕−ベンゾピラ
ンを得る。融点98〜99℃。 100mlの乾燥テトラヒドロフランに懸濁させた
2.0ｇの水素化ナトリウムの懸濁液に、200mlの乾
燥テトラヒドロフランに溶解した20ｇのトランス
−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−2H−〔１〕ベンゾピランの溶
液を撹拌しながら滴下する。室温で30分間撹拌
後、反応混合物をフイルターセルで濾過し、溶剤
を真空下で除去する。残留物を100mlのトルエン
に溶解し、1.0ｇの無水ヨウ化アエンを添加し、
次いで混合物を80°で１時間加熱する。反応混合
物を溶離剤として塩化メチレンを用いて120ｇの
シリカゲルを通して濾過し、生成物を得これをエ
ーテルから再結晶して６−メトキシ−2H−〔１〕
−ベンゾピラン−３−オンを得る。融点67〜72°。 80mlのトルエンに溶解した8.9ｇの６−メトキ
シ−2H−〔１〕−ベンゾピラン−３−オン、7.46
ｇのメチル３−（プロピルアミノ）−プロピオネー
ト、0.8mlのトリフルオロ酢酸の混合物を、デイ
ーンスターク装置中７時間還流し、更に0.8mlの
トリフルオロ酢酸を２時間、４時間及び６時間目
に添加する。反応混合物を冷却し次いで溶剤を減
圧下で除去する。残留物をエーテル／メタノール
から再結晶し、９−メトキシ−４−プロピル−
１，２，３，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベ
ンゾピラノ−〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−オン
を得る。融点97〜100°。 例 ２ (a) 50mlのテトラヒドロフランに溶解した6.8ｇ
の９−メトキシ−４−プロピル−２，３，4a，
５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン及び200mlの液体アンモ
ニアの溶液に、0.45ｇの水引き続き2.8ｇのナ
トリウムを−70°で添加する。混合物を−33°で
５分間撹拌し、しかる後安定した青色を得る。
混合物を過剰の塩化アンモニウムで冷却し次い
でアンモニアを蒸発させる。水で希釈した後、
生成物をエーテルで抽出し、有機相を乾燥し次
いで溶剤を真空下で除去する。粗製生成物をエ
タノールで希釈し過剰のエタノール性塩化水素
で処理し次いで冷却し塩を結晶化せしめこれを
集めてトランス−９−メトキシ−４−プロピル
−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−
4H−〔１〕−ベンゾピラノ−〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン塩酸塩を得る。融点252〜254°。 (b) 上記結晶において得られた母液を蒸発乾固さ
せ、シス−９−メトキシ−４−プロピル−１，
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩
酸塩を得る。融点200〜202°。 例 ３ 150mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した5.0
ｇの９−メトキシ−４−プロピル−２，３，4a，
５，−テトラヒドロ−4H−〔１〕ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジンの溶液に、ヘキサンに溶
解した8.8mlの2.2Mブチルリチウムを78°で添加す
る。得られた有機溶液を０℃で30分間撹拌する。
−78°に冷却後、3.0ｇのヨウ化メチルを添加し次
いで再び反応混合物を0°で30分間撹拌する。反応
混合物を水に注いだ後、生成物をエーテルで抽出
し、有機相を乾燥し次いで溶剤を真空下で除去す
る。400ｇのシリカゲル（エーテル−ヘキサン、
１：４）でクロマトグラフイー処理し以下の化合
物をその順序に得る： (a) シス９−メトキシ−２−メチル−４−プロピ
ル−２，３，4a，５，−テトラヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン、 (b) シス及びトランス−９−メトキシ−10b−メ
チル−４−プロピル−３，4a，５，10b−テト
ラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４
−ｂ〕ピリジン及び (c) トランス−９−メトキシ−２−メチル−４−
プロピル−２，３，4a，５−テトラヒドロ−
4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン（２及び4a位に関してトランス）。 同様に以下の化合物を得る： (d) シス及びトランス−７−メトキシ−４，10b
−ジメチル−３，4a，５，10b−テトラヒドロ
−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン、 (e) シス及びトランス−７−メトキシ−２，４−
ジメチル−２，３，4a，５−テトラヒドロ−
4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン。 例 ４ (a) 30mlの熱イソプロパノールに溶解した4.5ｇ
のトランス−９−メトキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
の溶液に、6.48ｇの（−）−ジベンゾイル酒石
酸一水和物を添加する。冷却後白色結晶性ジベ
ンゾイルタートレート塩を得、これをエタノー
ルから三回再結晶し一定の融点174〜175°を得
る。塩をエーテル及び希塩酸水素ナトリウム間
に分けることによつて遊離塩基に変換し、エー
テル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで
溶剤を除去し油として（＋）−トランス−９−
メトキシ−４−プロピル−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンを得る。〔α〕25 D＋
71.97°（ｃ＝1.0、0.1N塩酸）。 (b) (a)のもとでのエタノール再結晶における一緒
にした母液を、蒸発乾固し残留塩を(a)で記載し
たごとく遊離塩基に変換する。イソプロパノー
ルに溶解した当量の（＋）−ジベンゾイル酒石
酸一水和物を用いて、塩を得これをエタノール
から三回再結晶し光学的に活性な塩を融点176
〜178°で得る。(a)で記載されたごとく処理し遊
離塩基に再び変換し、油として（−）−トラン
ス−９−メトキシ−４−プロピル−１，２，
３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−
ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンを得る。
〔α〕25 D−70.26°（ｃ＝1.0、0.1N塩酸）。 例 ５ (a) ヘキサンに溶解した4.27ｇのジフエニルホス
フイン及び8.9mlの2.2Mブチルリチウムから得
られたリチウムジフエニルホスフイドの乾燥テ
トラヒドロフラン30mlの溶液に、3.0ｇのトラ
ンス−９−メトキシ−４−プロピル−１，２，
３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−
ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕−ピリジンを添加
し次いで混合物を５時間還流する。反応混合物
をエーテルで希釈し次いで生成物を2N塩酸で
抽出する。炭酸ナトリウムで水相を中和した
後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し次いで溶剤を真空下で
除去する。残留物を熱エタノールに溶解し、次
いで過剰の5.4M塩化水素エタノール溶液を添
加する。冷却して結晶化せしめトランス−９−
ヒドロキシ−４−プロピル−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。融
点292〜294°。 (b) 同様に（＋）−トランス−９−メトキシ−４
−プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキ
サヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４
−ｂ〕ピリジンより、（＋）−トランス−９−ヒ
ドロキシ−４−プロピル−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。
〔α〕25 D＋81.79°（ｃ＝1.0、水）、融点292°（分解
）。 (c) 同様に（−）−トランス−９−メトキシ−４
−プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキ
サヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４
−ｂ〕ピリジンより、（−）−トランス−９−ヒ
ドロキシ−４−プロピル−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。
〔α〕25 D−80.35°（ｃ＝1.0、水）、融点292°（分解
）。 (d) 同様に９−メトキシ−４−プロピル−２，
３，4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベン
ゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンより、９−ヒ
ドロキシ−４−プロピル−２，３，4a，５−
テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。融点265−
266°。 (e) 同様にシス及びトランス−９−メトキシ−２
−メチル−４−プロピル−２，３，4a，５−
テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，
４−ｂ〕ピリジンより、シス及びトランス−９
−ヒドロキシ−２−メチル−４−プロピル−
２，３，4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−
ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を
得る。それぞれ融点248−250°及び融点237−
240° 例 ６ (a) 30mlのエタノールに溶解したシス及びトラン
ス−９−メトキシ−10b−メチル−４−プロピ
ル−３，4a，５，10b−テトラヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
（例3b）の混合物1.5ｇの溶液を、木炭に担持し
た10％パラジウム触媒500mgの存在下300kPa圧
で３時間水素化しシス及びトランス−９−メト
キシ−10b−メチル−４−プロピル−１，２，
３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−
ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンを異性体
混合物として得る。 (b) (a)から得られた生成物を、18mlのテトラヒド
ロフランに溶解した1.85ｇのジフエニルホスフ
イン及び3.85mlの2.2Mのｎ−ブチルリチウム
の溶液と共に５時間加熱還流する。生成物を
3N塩酸を用いて抽出し、水相を塩基で中和し
次いでクロロホルムで抽出する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶剤を真空下で除去し次いで残
留物を溶離剤としてエーテル／ヘキサン（１：
１）を用いて60ｇのシリカゲルでクロマトグラ
フイー処理し次の塩酸塩に変換する：トランス
−９−ヒドロキシ−10b−メチル−４−プロピ
ル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ
−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン塩酸塩、融点238−241°、及びシス−９
−ヒドロキシ−10b−メチル−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩、融点244−245°。 (c) 同様に、シス及びトランス−７−メトキシ−
４，10b−ジメチル−３，4a，５，10b−テト
ラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４
−ｂ〕ピリジン混合物より、シス−及びトラン
ス−７−（メトキシ及びヒドロキシ）−４，10b
−ジメチル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキ
サヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４
−ｂ〕ピリジンを得る；トランス−７−ヒドロ
キシ−４，10b−ジメチル−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩は融点252
−253°を有する。 例 ７ 先の例に記載した手順に従い同様に以下の化合
物を得る： (a) ８−メトキシ−2H−〔１〕−ベンゾピラン
〔ジヤーナルオブオーガニツクケミストリイ
（J.Org.Chem）39、881（1974）〕より出発し、
８−メトキシ−2H−ベンゾピラン−３−オン
（融点78〜80°）を経由し７−メトキシ−４−プ
ロピル−２，３，4a，５−テトラヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕−ピリジ
ン〔NMR、δ0.90（3H、ｔ）3.80（SH、ｓ）〕； (b) ７−ヒドロキシ−４−プロピル−２，３，
4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ−〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点195
−196°； (c) トランス−７−ヒドロキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩、融点260−262°； (d) シス−７−ヒドロキシ−４−プロピル−１，
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩
酸塩、融点220−223°； (e) （＋）−トランス−７−ヒドロキシ−４−プ
ロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒ
ドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩、融点283−286°、〔α〕25 D＋
85.73°（ｃ＝1.0、水）；ジベンゾイル−タートレ
ート塩、融点203−204°； (f) （−）−トランス−７−ヒドロキシ−４−プ
ロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒ
ドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩、融点285−287°、〔α〕25 D−
88.69°（ｃ＝1.0、水）； (g) ８−メトキシ−2H−〔１〕−ベンゾピラン−
３−オンとエチル３−（メチルアミノ）−プロピ
オネートとの縮合及び例１と同様のその後の工
程により、７−メトキシ−４−メチル−２，
３，4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベン
ゾピラノ〔３，４−ｂ〕−ピリジン塩酸塩を得
る。融点236〜239°。 (h) トランス−７−ヒドロキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩、融点236−238°； (i) ８−メトキシ−2H−〔１〕−ベンゾピラン−
３−オンとエチル３−（ブチルアミノ）−プロピ
オネートとを縮合させ引き続き例１、２及び５
と同様の手順に従い、トランス及びシス−４−
ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。
各々融点252〜253°及び160〜162°。 (j) ９−ヒドロキシ−４−メチル−２，３，4a，
５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点265−268°
（分解）； (k) ７−ヒドロキシ−４−メチル−２，３，4a，
５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点257−
259°； (l) ８，９−ジヒドロキシ−４−プロピル−２，
３，4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベン
ゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点
205−206°； (m) ４−メチル−２，３，4a，５−テトラヒド
ロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩、融点242−244°； (n) トランス−７−ヒドロキシ−４−メチル−
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩
酸塩、融点275−277°； (o) シス−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩
酸塩、融点238−240°； (p) トランス−９−ヒドロキシ−４−メチル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩
酸塩、融点＞260°（分解）； (q) トランス−８，９−ジヒドロキシ−４−プロ
ピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒド
ロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩、融点290°（分解）； (r) ６−メトキシ−2H−〔１〕−ベンゾピラン−
３−オンとエチル３−ベンジルアミノプロピオ
ネートを縮合させ引き続き例１と同様の手順に
従い４−ベンジル−９−メトキシ−２，３，
4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ−〔３，４−ｂ〕ピリジンを得る； (s) ４−ベンジル−９−ヒドロキシ−２，３，
4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン； (t) ４−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，
３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−
ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン； (u) ４−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，
３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−
ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン。 例 ８ 150mlの無水エーテルに懸濁させた3.0ｇの９−
メトキシ−４−プロピル−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾチオピラノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン−１−オンの懸濁液に、750mg
の水素化リチウムアルミニウムを一度に添加す
る。室温で１時間撹拌後、反応混合物を10％の水
酸化ナトリウム1.5mlで冷却し、濾過し次いでフ
イルターケークをエーテルで充分洗浄する。溶剤
を除去した後、残留物を200mlのエタノールに溶
解し、５mlの酢酸及び1.5ｇのナトリウムシアノ
ボロヒドリドを添加する。室温で２時間撹拌後、
反応混合物を炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、生成
物をエーテルで抽出する。抽出物を乾燥後、溶剤
を真空下で除去し次いで残留物を溶遊剤としてエ
ーテル／塩化メチレンを用い60ｇのシリカゲルで
クロマトグラフイー処理し、以下の順序で化合物
を得る： (a) ９−メトキシ−４−プロピル−２，３，4a，
５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾチオピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン、塩酸塩として融
点215−216°； (b) シス−９−メトキシ−４−プロピル−１，
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン；
及び (c) トランス−９−メトキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン。 出発物質を次の様にして調製する：80mlのト
ルエンに溶解した7.5ｇの６−メトキシチオク
ロマン−３−オン〔ジヤーナルオブオーガニツ
クケミストリイ（J.Org.Chem.）34、1566
（1969）〕、5.8ｇのメチル３−（プロピルアミノ）
−プロピオネート及び0.8mlのトリフルオロ酢
酸の混合物を、デイーンスターク装置中22時間
加熱還流する。更に0.8mlのトリフルオロ酢酸
を２時間５時間及び16時間目に添加する。溶剤
を除去し、残留物をエーテルに吸収させ次いで
生成物を3N塩酸で抽出する。中和後、水相を
酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し次いで溶
剤を除去する。生成物を少量のメタノールから
結晶化し、融点108〜110°を有する９−メトキ
シ−４−プロピル−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−4H−〔１〕−ベンゾチオピラノ〔３，４
−ｂ〕ピリジン−１−オンを得る。 同様に以下の化合物を得る： (d) ４−プロピル−２，３，4a，５−テトラヒ
ドロ−4H−〔１〕−ベンゾチオピラノ〔３，４
−ｂ〕−ピリジン塩酸塩、融点231−235°、チオ
クロマン−３−オンから出発； (e) トランス−４−プロピル−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾチ
オピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩； (f) ７−メトキシ−４−プロピル−２，３，4a，
５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾチオピ
ラノ〔３，４−ｂ〕−ピリジン塩酸塩、融点244
−246°、８−メトキシチオクロマン−３−オン
から出発； (g) トランス−７−メトキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾチオピラノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン。 例8fの化合物に対する出発物質、８−メトキシ
−チオクロマン−３−オンを次のごとく調製す
る：70mlのジメチルスルホキシドに溶解した28ｇ
のｏ−メトキシベンゼンチオール、50ｇの45％水
酸化ナトリウムの混合物に、30mlのジメチルスル
ホキシドに溶解した33ｇのα−（ブロモメチル）−
アクリル酸を50〜60°の温度で保持しつつ添加す
る。１時間後反応混合物を希塩酸上に注ぎ次いで
生成物をエーテルで抽出する。エーテル相を炭酸
水素ナトリウム溶液で抽出する。水性炭酸水素塩
抽出物を酸性化し、α−（ｏ−メトキシフエニル
チオメチル）アクリル酸を得る。融点101〜104°。 22.5ｇのα−（ｏ−メトキシフエニルチオメチ
ル）−アクリル酸、2.53ｇのトリエチルアミン及
び200mlのｏ−ジクロロベンゼン混合物を、195°
で12時間加熱する。エーテルで希釈した後、生成
物を炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。塩基性
抽出物を酸性化し、融点138〜144°を有する８−
メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−〔１〕−ベン
ゾチオピラン−３−カルボン酸を得る。 200mlの塩化メチレンに溶解した10ｇの８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−2H−〔１〕−ベンゾ
チオピラン−３−カルボン酸の溶液に、6.2ｇの
Ｎ−クロロスクシンイミドを１部ずつ添加する。
10分後60ｇのシリカゲルを添加する。反応混合物
を15分間撹拌し、エーテル／塩化メチレン（１：
１）を用いて溶出させながら40ｇのシリカゲルで
濾過する。溶剤を100mlに濃縮し、５mlのトリエ
チルアミン及び５ｇのクロル蟻酸エチルを添加す
る。濃縮後、60mlのジメチルホルムアミドに溶解
した５ｇのナトリウムアジドを添加し次いで反応
混合物を１時間撹拌する。水で希釈した後、生成
物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を乾燥し
次いで蒸発乾固し、10％の水性硫酸150mlを添加
し次いで反応混合物を２時間加熱還流する。反応
混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を希
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し次いで
蒸発乾固する。メタノールから結晶化せしめ融点
60°を有する８−メトキシチオクロマン−３−オ
ンを得る。 例 ９ (a) 25mlのテトラヒドロフランに溶解した1.8ml
のジフエニルホスフインの溶液に、ヘキサンに
溶解した4.7mlの2.1Mのｎ−ブチルリチウムを
0°で添加し、続いて1.3ｇの９−メトキシ−４
−プロピル−２，３，4a，５−テトラヒドロ
−4H−〔１〕−ベンゾチオピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジンを添加する。窒素雰囲気下５時間還流
後反応混合物をエーテルで希釈し次いで生成物
を10％水酸化ナトリウムで抽出する。水相を中
和し次いで生成物を酢酸エチルで抽出する。乾
燥後、溶剤を真空下で除去する。残留物をエタ
ノールに溶解し、エタノール性塩化水素で酸性
化し次いで得られた結晶を集め融点275〜277°
を有する９−ヒドロキシ−４−プロピル−２，
３，4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベン
ゾチオピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を
得る。 同様に以下の化合物を得る： (b) シス−９−ヒドロキシ−４−プロピル−１，
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾチオピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン塩酸塩、融点246−248°； (c) トランス−９−ヒドロキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾチオピラノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン塩酸塩、融点285−286°； (d) ７−ヒドロキシ−４−プロピル−２，３，
4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾチ
オピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点
225−228°； (e) トランス−７−ヒドロキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾチオピラノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン塩酸塩； 例 10 (a) 10mlの塩化メチレンに溶解した550mgのトラ
ンス−９−ヒドロキシ−４−プロピル−１，
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩
酸塩の溶液に、1.4ｇのジイソプロピルエチル
アミン及び680mgの塩化ベンゾイルを添加し次
いで混合物を２時間撹拌する。塩化メチレンで
希釈した後、反応混合物をエーテルで洗浄し次
いで炭酸水素ナトリウムで飽和させ硫酸マグネ
シウムで乾燥し次いで溶剤を真空下で除去す
る。エタノール性塩化水素を充分添加すると、
融点238〜240°を有するトランス−９−ベンゾ
イルオキシ−４−プロピル−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩が沈殿す
る。 同様に以下の化合物を得る： (b) トランス−７−ベンゾイルオキシ−４−プロ
ピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒド
ロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩； (c) ９−ベンゾイルオキシ−４−プロピル−２，
３，4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベン
ゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン； (d) トランス−９−ニコチノイルオキシ−４−プ
ロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒ
ドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン； (e) トランス−９−ピバロイルオキシ−４−プロ
ピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒド
ロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩、融点229−230°； (f) トランス−９−ジメチルアミノカルボニルオ
キシ−４−プロピル−１，２，３，4a，５，
10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点185−
187°； (g) トランス−９−アセトキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩； (h) ９−ベンゾイルオキシ−４−プロピル−２，
３，4a，５，−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベン
ゾチオピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩； (i) ９−アセトキシ−４−プロピル−１，２，
３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−
ベンゾチオピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸
塩； (j) ４−ブチル−９−（２−メチルプロピオニル
オキシ）−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサ
ヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン。 例 11 (a) 15mlのテトラヒドロフランに溶解した1.16ｇ
の９−メトキシ−４−メチル−２，３，4a，
５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジンの充分な撹拌溶液に、
ヘキサンに溶解した1.5Mブチルリチウム3.4ml
を0°で添加する。0°で５分後、反応混合物を−
70°に冷却し次いで0.6mlのｔ−ブチルイソシア
ネートを添加する。室温に加温した後、反応混
合物を水で希釈し次いで生成物をエーテルで抽
出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を真
空下で除去し次いで残留物をエーテル／ヘキサ
ンから結晶化せしめ、シス−２−（Ｎ−ｔ−ブ
チルカルボニル）−９−メトキシ−４−メチル
−２，３，4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕
−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンを得、
これをエタノール性塩化水素を用いて融点188
〜189°（エタノール／エーテル）からシス−２
−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−９−メトキ
シ−４−メチル−２，３，4a，５−テトラヒ
ドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩に変換する。 (b) 50mlの0.1Mエタノール性ナトリウムエトキ
シドに溶解した950mgのシス−２−（Ｎ−ｔ−ブ
チルカルバモイル）−９−メトキシ−４−メチ
ル−２，３，4a，５−テトラヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンの
溶液を、70°で15分間加熱する。溶剤を真空下
で除去した後残留物を、溶剤としてエーテル／
ヘキサン１：１を用い20ｇのシリカゲルでクロ
マトグラフイー処理し、トランス−２−（Ｎ−
ｔ−ブチルカルバモイル）−９−メトキシ−４
−メチル−２，３，4a，５−テトラヒドロ−
4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジンを得、これは融点238〜240°を有する塩酸
塩として結晶化する。 例 12 (a) 15mlの酢酸に溶解した500ｇのトランス−７
−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンの溶液に、360ｇ
の臭素を添加し次いで混合物を室温で４時間撹
拌する。水で希釈した後、水相を中和し、塩化
メチレンで抽出し次いで抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶剤を真空除去する。残留物を
エタノールに溶解し次いでエタノール性塩化水
素で酸性化し融点282〜284°を有するトランス
−10−ブロモ−７−ヒドロキシ−４−メチル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩を得る。 (b) 同様に、トランス−７−メトキシ−４−メチ
ル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ
−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンと２当量の臭素を反応させ、融点234〜
237°を有するトランス−８，10−ジブロモ−７
−メトキシ−４−メチル−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。 例 13 (a) ５mlのテトラヒドロフランに溶解した219mg
のトランス−７−ヒドロキシ−４−メチル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
及び１mlのジメチルホルムアミドの溶液に、鉱
油に懸濁させた50％水素化ナトリウム75mgを撹
拌しながら添加し、次いで115mgのアリルブロ
ミドを添加し更に混合物を３時間還流しながら
撹拌する。エーテルで希釈した後、反応混合物
を水で洗浄し次いで硫酸マグネシウムで乾燥し
更に溶剤を真空下で除去する。残留物を酢酸エ
チルに溶解し次いでエタノール性塩化水素で処
理し、融点229〜230°を有するトランス−７−
アリルオキシ−４−メチル−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。 同様に以下の化合物を得る： (b) トランス−９−ヒドロキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕−ピリジ
ンを臭化ベンジルでアルキル化し、トランス−
９−ベンジルオキシ−４−プロピル−１，２，
３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−
ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンを得る： (c) トランス−９−プロパルギルオキシ−４−プ
ロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒ
ドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン； (d) トランス−ブトキシ−４−プロピル−２，
３，4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベン
ゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン； (e) ７−アリルオキシ−４−プロピル−２，３，
4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾチ
オピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン； (f) トランス−９−エトキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン。 例 14 30mlのエタノールに溶解した1.5ｇのトランス
−４−ベンジル−９−メトキシ−１，２，３，
4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾ
ピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンの溶液を、木炭に
担持した10％パラジウム0.5ｇの存在下300kPa圧
力で１モルの水素が消費されるまで水素添加す
る。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し９−メトキ
シ−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−
4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ンを得る。 例 15 100mlのテトラヒドロフランに懸濁させた3.8ｇ
の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に、3.6
ｇの濃硫酸を−5°〜−10°で滴下し次いで5.0ｇの
９−メトキシ−４−プロピオニル−１，２，３，
4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾ
ピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンを撹拌しながらゆ
つくり添加する。反応混合物を室温に加温せし
め、18時間撹拌し次いで最終的に１時間加熱還流
する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで冷却
し、次いで少量の水及び3N水酸化ナトリウムで
処理し、濾過し次いで真空下で濃縮する。残留物
を酢酸エチルに再溶解し次いで酢酸エチル溶液を
水で洗浄し、乾燥し次いで蒸発させ９−メトキシ
−４−プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘ
キサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４
−ｂ〕ピリジンを得る。 出発物質を、塩化メチレン溶液に溶解した２モ
ル当量の粉末炭酸カリウムの存在下９−メトキシ
−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンを
１モルの塩化プロピオニルを用い室温で一夜処理
することにより調製する。 例 16 200mlの酢酸エチルに懸濁した20ｇの４−（３−
アミノプロピル）−６−メトキシ−2H−〔１〕−ベ
ンゾピラン塩酸塩の懸濁液に、室温で臭素12.5ｇ
を添加する。15分後室温で24ｇのトリエチルアミ
ンを添加し、４−（３−アミノ−プロピリデン）−
３−ブロモ−６−メトキシ−2H−〔１〕−ベンゾ
ピランを得次いで反応混合物を２時間還流する。
水で洗浄し次いで乾燥後溶剤を真空下で除去す
る。残留物をエタノールに溶解し次いでエタノー
ル性塩化水素で酸性化し融点285〜286°を有する
９−メトキシ−２，３，4a，５−テトラヒドロ
−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン塩酸塩を得る。 出発物質を次のごとく調製する：300mlのテト
ラヒドロフランに溶解した26.9ｇの４−メトキシ
フエニルプロパルギルエーテルの溶液に、−70°で
ヘキサンに溶解した2.3Mのｎ−ブチルリチウム
74mlを添加する。20分後、86mlのヘキサメチルホ
スホラミドに溶解した26.2ｇの３−ブロモ−１−
クロロプロパンを−70°で添加し次いで反応物を
0°で１時間撹拌する。水に注いだ後、生成物をエ
ーテルで抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥
後溶剤を真空下で除去する。揮発成分を150°／
13Paで除去する。残留物を400mlのジメチルホル
ムアミドに溶解し、45ｇのフタルイミドカリウム
を添加し次いで反応系を50°で16時間加熱する。
反応物を水上に注ぎ、次いで生成物をエーテルで
抽出する。乾燥後溶剤を真空下で除去し次いで残
留物をイソプロパノールから結晶化せしめ融点51
〜53°を有する６−（４−メトキシフエノキシ）−
１−フタルイミド−４−ヘキシニルアミンを得
る。 400mlのＮ−メチル−ピロリジノンに溶解した
40ｇの６−（４−メトキシフエノキシ）−１−フタ
ルイミド−４−ヘキシニルアミン及び8.5ｇのＮ，
Ｎ−ジエチルアニリンの混合物を、210°で30時間
加熱する。57mlの1N塩酸を含有する水上に注い
だ後、生成物をエーテルで抽出し、乾燥し、次い
で溶剤を真空下で除去する。残留物をイソプロパ
ノールから結晶化し融点78〜80°を有する４−（３
−フタルイミドプロピル）−６−メトキシ−2H−
〔１〕−ベンゾピランを得る。 600mlのエタノールに溶解した30ｇの４−（３−
フタルイミドプロピル）−６−メトキシ−2H−
〔１〕−ベンゾピラン及び９ｇのヒドラジンヒドレ
ートの混合物を２時間還流する。溶剤をほとんど
真空下で除去した後、10％水酸化ナトリウムを添
加し次いで生成物を酢酸エチルで抽出する。乾燥
後、酢酸エチル溶液を塩酸で酸性化し融点141〜
142°を有する４−（３−アミノプロピル）−６−メ
トキシ−2H−〔１〕−ベンゾピラン塩酸塩を得る。 例 17 14ｇの９−メトキシ−２，３，4a，５−テト
ラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン塩酸塩、140mlのエタノール及び10
mlの水に溶解した2.93ｇの炭酸ナトリウム溶液並
びに炭素上に担持した10％パラジウム触媒３ｇの
混合物を、300kPa圧力でかつ50°で16時間水素添
加する。15ｇのプロピオンアルデヒドを添加した
後、水素添加を同じ条件の下で更に16時間継続す
る。濾過した後、溶剤を真空下で除去する。残留
物をエタノールに溶解し次いでエタノール性塩化
水素で酸性化し融点252〜254°（例2aの化合物）を
有するトランス−９−メトキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸
塩を得る。 例 18 (a) 10mlの１−メチル−２−ピロリジノンに溶解
した400mgのトランス−７−アリルオキシ−４
−メチル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサ
ヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の溶液を、190°で２時間加
熱し、水上に注ぎ次いで生成物を酢酸エチルで
抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を
除去し、20mlのエタノールに溶解した残留物
を、木炭に担持した10％パラジウム触媒100mg
の存在下300kPa圧で３時間水素添加する。濾
過した後、溶剤を除去し次いで塩酸塩をエタノ
ール性塩化水素を用いて調製し283〜285°を有
するトランス−７−ヒドロキシ−４−メチル−
10−プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘ
キサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。 (b) 母液を蒸発乾固し、残留物を遊離塩基に変換
し次いで溶離剤としてアセトン／ヘキサン
（１：３）を用いシリカゲルでクロマトグラフ
イー処理しトランス−７−ヒドロキシ−４−メ
チル−８−プロピル−１，２，３，4a，５，
10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
−〔３，４−ｂ〕ピリジンを得る。 例 19 20mlのトルエンに溶解した628mgのトランス−
７−メトキシ−４−メチル−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラ
ノ〔３，４−ｂ〕ピリジン及び１ｇのクロル蟻酸
フエニルの溶液を、３時間還流する。エーテルで
希釈し次いで塩酸で洗浄した後、溶剤を除去し次
いで１ｇの水酸化カリウム及び20mlのジオキサン
を添加する。２時間還流後、反応物を水で希釈し
次いで生成物をエーテルで抽出する。乾燥し次い
で溶剤を除去した後、塩酸塩をエタノール性塩化
水素から調製し融点207〜210°を有するトランス
−７−メトキシ−１，２，３，4a，５，10b−ヘ
キサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４
−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。 例 20 (a) 10mlのテトラヒドロフランに溶解した600mg
れトランス−８−ブロモ−７−メトキシ−４−
プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサ
ヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−
ｂ〕ピリジンの溶液を、−78°で1.68mlの2.1Mの
ｎ−ブチル−リチウムを用いて処理する。10分
後、27mlのジメチルホルムアミドを添加する。
０℃で30分後、反応混合物を水上に注ぎ次いで
生成物をエーテルで抽出する。乾燥後溶剤を除
去する。残留物を、５mlのメタノールに溶解し
た35mgの水素化ホウ素ナトリウムで処理する。
10分後、溶剤を除去し次いで残留物を、溶離剤
としてアセトン／ヘキサン１：２を用い10ｇの
シリカゲルでクロマトグラフイー処理しトラン
ス−８−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−４
−プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキ
サヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４
−ｂ〕ピリジンを得る。 (b) 例９の手順に従いトランス−８−ヒドロキシ
メチル−７−メトキシ−４−プロピル−１，
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンを
ブチルリチウムと反応させ更にフマル酸で処理
し、融点198〜200°を有するトランス−７−ヒ
ドロキシ−８−ヒドロキシメチル−４−プロピ
ル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ
−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンフマレートを得る。 例 21 10mlのテトラヒドロフランに溶解した1.0ｇの
トランス−10−ブロモ−７−ヒドロキシ−４−メ
チル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ
−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジンの溶液を、10mlのテトラヒドロフラン及び10
mlのジメチルホルムアミドに溶解した160mgの50
％水素化ナトリウムに添加する。10分後、室温
で、420mgのジメチルスルフエートを添加し、次
いで反応混合物を0.5時間撹拌する。反応混合物
を水で希釈し次いでエーテルで抽出する。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶剤を真空下で除去し、残
留物をエタノール性塩化水素に溶解し次いでエー
テルを添加し融点265〜268°を有するトランス−
10−ブロモ−７−メトキシ−４−メチル−１，
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕
−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を
得る。 例 22 先の例に記載したと同様の方法により次の化合
物を調製する： (a) ７−メトキシ−２，４−ジメチル−２，３，
4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点236
−239°； (b) トランス−７−メトキシ−４−メチル−10−
プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサ
ヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点173−175°； (c) トランス−７−ヒドロキシ−１，２，３，
4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベン
ゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点
325°（分解）； (d) トランス−７−メトキシ−４−メチル−８−
プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサ
ヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点181−183°； (e) トランス−２−エチル−９−メトキシ−４−
プロピル−２，３，4a，５−テトラヒドロ−
4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン塩酸塩、融点210−212°； (f) シス−２−エチル−９−メトキシ−４−プロ
ピル−２，３，4a，５−テトラヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩
酸塩、融点206−207°； (g) ４−プロピル−２，３，4a，５−テトラヒ
ドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩、融点257−259°； (h) ４−ブチル−２，３，4a，５−テトラヒド
ロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩、融点241−243°； (i) トランス−ブチル−１，２，３，4a，５，
10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点259−
262°； (j) シス−４−ブチル−１，２，３，4a，５，
10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点186−
189°； (k) トランス−４−プロピル−２，３，4a，５，
10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点257−
262°； (l) トランス−10b−エチル−９−ヒドロキシ−
４−プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘ
キサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点242−244°； (m) トランス−2β−エチル−９−メトキシ−４
−プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキ
サヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４
−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点194−196°； (n) 10−メトキシ−４，８−ジメチル−２，３，
4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点244
−245°； (o) ８−メトキシ−４，10−ジメチル−２，３，
4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点235
−238°； (p) トランス−10−メトキシ−４，８−ジメチ
ル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ
−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン塩酸塩、融点228−232°； (q) 10−メトキシ−４−メチル−２，３，4a，
５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点247−
250°； (r) トランス−10−ヒドロキシ−４−メチル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩、融点302−305°； (s) トランス−10−ベンジルオキシ−４−メチ
ル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ
−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン塩酸塩、融点218−220°； (t) トランス−10−メトキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩、融点252−255°（分解）； (u) トランス−10−メトロキシ−４−メチル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩、融点231−234°； (v) トランス−10−ヒドロキシ−４−プロピル
−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−
4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン塩酸塩、融点295−297°； (w) トランス−７−メトキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩、融点249−251°； (x) トランス−８−ヒドロキシ−４−プロピル
−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−
4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン塩酸塩、融点275−278°（分解）。 例 23 100mlのテトラヒドロフランに溶解した３ｇの
９−メトキシ−４−プロピル−１，２，３，５−
テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン−３−オンの混合物を、1.0ｇ
の水素化リチウムアルミニウムと共に３時間還流
する。水で冷却後濾過し次いで溶剤を除去し、残
留物を、50mlのエタノール及び２mlの氷酢酸に溶
解した１ｇのナトリウムシアノボロヒドリドで処
理する。室温で４時間後、反応混合物を炭酸ナト
リウム水溶液に添加し、生成物をエーテルで抽出
し次いで溶剤を除去する。残留物を塩酸塩に変換
し例２のシス及びトランス９−メトキシ−４−プ
ロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒド
ロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン塩酸塩を得る。 出発物質を次の様に調製する：200mlのトルエ
ンに溶解した17.8ｇの６−メトキシ−３−クロマ
ノン、75ｇのピロリジン及び0.1mlのトリフルオ
ロ酢酸の溶液を、デイーンスターク装置中８時間
還流する。溶剤を真空下で除去した後、14.0ｇの
アクリルアミドを添加し次いで混合物を80°で３
時間加熱する。水を添加し、有機相を分離させ次
いで蒸発乾固し９−メトキシ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン−３−オンを得る。 上記化合物2.31ｇの混合物をテトラヒドロフラ
ン中240mgの水素化ナトリウムと共に１時間還流
し、2.0ｇのヨウ化プロピルを添加し次いで２時
間還流を継続する。水性処理し次いで抽出して９
−メトキシ−プロピル−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−３−オンを得る。 例 24 ９−メトキシ−４−プロピル−２，３，4a，
５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−２−オンをエーテルに
溶解したアルミニウムリチウムと共に加熱する。
得られた生成物を、木炭に担持した10％パラジウ
ム触媒の存在下エタノール中水素添加し、９−メ
トキシ−４−プロピル−１，２，３，4a，５，
10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジンを得る。 出発物質を次のごとくして調製する：500mlの
トルエンに溶解した2.57ｇの３−ブロモ−６−メ
トキシ−４−クロマノン及び3.3ｇの１−（プロピ
ルアミノ）−２−プロパノンのエチレンケタール
の混合物を、17時間還流する。得られた生成物
を、20mlのニトロメタンに溶解し次いで50mlの85
％ポリリン酸に添加する。室温で48時間後、反応
物を氷上に注ぎ９−メトキシ−４−プロピル−
２，３，4a，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベ
ンゾピラノ−〔３，４−ｂ〕ピリジン−２−オン
を得る。 例 25 100mlのトルエンに溶解した2.0ｇのＮ−（３−
クロロプロピル）−プロピルアミン及び1.78ｇの
６−メトキシ−３−クロマノンの混合物を、デイ
ーンスターク装置中水を除去しながら17時間加熱
還流し、溶剤を除去後９−メトキシ−４−プロピ
ル−１，２，３，５−テトラヒドロ−4H−〔１〕
−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンを得る。
氷酢酸の存在中エタノールに溶解したナトリウム
シアノボロヒドリドを用いて還元し、例２の９−
メトキシ−４−プロピル−１，２，３，4a，５，
10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕ピリジンを得る。 例 26 45mlのテトラヒドロフランに溶解した2.3ｇの
トランス−10−ブロモ−７−メトキシ−４−メチ
ル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−
4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン（例21）の溶液に、−70°でヘキサン中5.6mlの
2.6Mのｔ−ブチルリチウムを添加する。−70°で
５分後、1.36ｇのヨウ化メチルを添加する。0°に
加温した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し次
いで水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶剤を真空下で除去する。残留物をエタノール性
塩化水素で酸性化し、融点277〜278°を有するト
ランス−７−メトキシ−４，10−ジメチル−１，
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕
−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を
得る。 例 27 (a) 21.6ｇの47〜49％臭化水素酸及び2.27Kgのト
ランス−９−メトキシ−４−プロピル−１，
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩
酸塩混合物を撹拌し次いで105〜110°で２時間
加熱する。大部分の臭化水素酸を蒸留（125°／
400Pa）で除去し、10.5のメタノール及び9.5
の水を添加し次いで懸濁液を75°に加熱する。
熱混合物を2.2の4N水酸化ナトリウム溶液で
注意深くPH８に処理し、冷10°に冷却し次いで
濾過する。採集した固体を各々１の水で五回
洗浄し次いで乾燥し（68°／400Pa）、融点194
〜196°有するトランス−９−ヒドロキシ−４−
プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサ
ヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−
ｂ〕ピリジンを得る。 (b) 1.71Kgの上記遊離塩基を、78°で無水エタノ
ールに溶解し次いで0.3Kgの木炭を撹拌溶液に
添加する。混合物を熱濾過し、澄明な濾液を、
630mlの12N塩酸を用いて65〜70°で処理し、10°
に冷却し次いで濾過し結晶性生成物を得る。こ
の物質を各々500mlの無水エタノールで二回洗
浄し次いで乾燥し（70°／27Pa）、融点295〜
297.5°（分解）を有する例5aのトランス−９−
ヒドロキシ−４−プロピル−１，２，３，4a，
５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピ
ラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。 例 28 3.02Kgの臭素を、4.83Kgの４−（３−アミノプ
ロピル）−８−メトキシ−2H−〔１〕−ベンゾピラ
ン塩酸塩及び58のジクロロメタンの混合物に35
分間にわたつて16〜23°で添加し、次いで添加終
了後反応物を室温で3.5時間撹拌する。5.8Kgのト
リエチルアミンを添加し４−（３−アミノプロピ
リデン）−３−ブロモ−８−メトキシ−2H−〔１〕
−ベンゾピランを得る。反応系を60°で４時間加
熱し次いで室温で一夜撹拌する。混合物を各々12
の水で５回洗浄し次いで８のブラインで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで
濾液を減圧下で蒸発させ油を得る。これを12の
イソプロパノールに溶解し、400ｇの木炭で処理
し更に混合物を濾過する。濾液を10°で冷却し、
1.8の10Nエタノール性塩化水素で処理し更に
５〜10°で１時間撹拌する。懸濁液を濾過し、生
成物を各々４のイソプロパノールで三回処理し
次いで40°／400Paで72時間乾燥し融点195〜198°
（分解）を有する７−メトキシ−２，３，4a，５
−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。 出発物質を、最初の反応に対し４−メトキシフ
エニルプロパルギルエーテルの代わりに２−メト
キシフエニルプロパルギルエーテルを用い例16の
反応順序に従い調製する。 例 29 (a) 4.2Kgの７−メトキシ−２，３，4a，５−テ
トラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，
４〕ピリジン塩酸塩、900ｇの無水炭酸ナトリ
ウム、42のエタノール、3.02の水及び木炭
（50％ウオーターウエツト）に担持した10％パ
ラジウム840ｇの撹拌混合物を、50°でかつ
300kPa圧で10時間水素添加する。反応系を冷
却し次いでベントし、１の10N水酸化ナトリ
ウムを用いてPH12に調節し更に濾過し結晶を除
去する。フイルターを10のエタノール及び12
の水で洗浄し、一緒にした濾液を減圧下で蒸
発乾固し油を得る。これを18の酢酸エチルに
溶解し次いで溶液を各々４の水で五回洗浄し
更に４のブラインで洗浄し10Kgの無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し次いで減圧下で蒸発
させいく分かのシス異性体を有する粗製のトラ
ンス−７−メトキシ−４−プロピル−１，２，
３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−
ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンを得る。
粗製の遊離塩基を12の無水エタノールに5°で
溶解し次いで1.15の12Nエタノール性塩化水
素を添加する。懸濁液を15分間撹拌し次いで濾
過する。生成物を無水エタノールから再結晶し
次いで24時間乾燥し（50°／13Pa）、融点250〜
251°（分解）を有するトランス−７−メトキシ
−４プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘ
キサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。 (b) 16.3の47〜49％の臭化水素酸及び1.63Kgの
トランス−７−メトキシ−プロピル−１，２，
３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−
ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩の
混合物を、115〜120°で５時間加熱する。次い
で16Kgの氷に添加し、11の水に溶解した6.75
Kgの水酸化ナトリウム溶液を用いてPH12に処理
し、この間温度を30°以下に保つ。混合物を、
800mlの37％塩酸を用いてPH９に調節し次いで
各々12の酢酸エチル４回抽出する。一緒にし
た抽出物を８のブラインで洗浄し、５Kgの無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、230ｇの木炭で処
理し、30分間撹拌し次いで濾過する。濾液を減
圧下で蒸発させ、融点111〜114°を有するトラ
ンス−７−ヒドロキシ−４−プロピル−１，
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−
〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンを
得る。 (c) 1.3Kgのトランス−７−ヒドロキシ−４−プ
ロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒ
ドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン及び7.8の無水エタノール混合物を、
溶液が得られるまで60°で加熱する。次いで濾
過し更に濾液を525mlの37％塩酸で処理し次い
で混合物を一夜室温で撹拌する。懸濁液を０〜
5°に冷却し更に濾過し、固形物を各々250mlの
無水エタノールで４回洗浄し更に４時間
（80°／400Pa）乾燥し、融点264〜265.5°（分解）
を有する例7cのトランス−７−ヒドロキシ−プ
ロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒ
ドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩を得る。 例 30 先の例に記載した手順と同様の手順に従い次の
化合物を得る： (a) 10−メトキシ−４−プロピル−２，３，4a，
５−テトラヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ
〔３，４−ｂ〕−ピリジン塩酸塩、融点252−
254°、 (b) トランス−８−エチル−７−メトキシ−４−
メチル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒ
ドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩、融点217−221°、 (c) トランス−７−エトキシ−４，８−ジメチル
−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−
4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン塩酸塩、融点248−251°、 (d) トランス−10−メトキシ−８−メチル−４−
プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサ
ヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点251−253°、 (e) トランス−10−ベンジルオキシ−８−メチル
−４−プロピル−１，２，３，4a，５，10b−
ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点214−215°、 (f) トランス−10−ヒドロキシ−８−メチル−４
−プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキ
サヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４
−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点287−291°、 (g) トランス−８−ブロモ−７−メトキシ−４−
プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサ
ヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点210〜211°、 (h) トランス−８−エチル−10−メトキシ−４−
プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサ
ヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点231−233°、 (i) トランス−７−ブロモ−10−メトキシ−４−
プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサ
ヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点267−270°、 (j) トランス−10−エトキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩、融点247−250°、 (k) トランス−10−ベンジルオキシ−４−プロピ
ル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ
−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン塩酸塩、融点184−185°、 (l) トランス−10−ベンジルオキシ−７−ブロモ
−４−プロピル−１，２，３，4a，５，10b−
ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点210−212°、 (m) トランス−７−メトキシ−８−メチル−４
−プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキ
サヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４
−ｂ〕ピリジン塩酸塩、融点243−246°、 (n) トランス−７−ヒドロキシ−４，10−ジメ
チル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒド
ロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩、融点252−254°。 例 31 30mlの乾燥ジメチルスルホキシドに溶解した
2.61ｇのシス−メトキシ−４−プロピル−１，
２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕
−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンの溶液
に、2.0ｇのカリウム−ｔ−ブトキシドを添加す
る。室温で２日間後、反応混合物を水上に注ぎ次
いで生成物をエーテルで抽出する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶剤を真空下で除去しシス及びト
ランス異性体１：１混合物を得る。エタノール性
塩化水素で酸性化し融点252〜254°を有するトラ
ンス−９−メトキシ−プロピル−１，２，３，
4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベンゾ
ピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る。 例 32 2.19ｇのトランス−７−メトキシ−１，２，
３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕−ベ
ンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン、0.80ｇの塩
化アリル、20mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶
解した2.0ｇの炭酸カルシウムの混合物を、80°で
16時間加熱する。水で希釈した後生成物をエーテ
ルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶剤を真空下で除去する。エタノール性塩化水素
で酸性化しトランス−４−アリル−７−メトキシ
−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩
酸塩を得る。 木炭に担持した10％パラジウム触媒500mgの存
在下300kPaの圧力で該化合物を６時間室温で水
中で水素添加し、トランス−７−メトキシ−４−
プロピル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒ
ドロ−4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン塩酸塩を得る。 例 33 各々例5aの有効成分10mg及び以下の組成物を
含有する1000個のカプセル剤の調製： トランス−９−ヒドロキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩 10.0ｇ ラクトース 207.0ｇ 変性スターチ 80.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ 製法：すべての粉体を開口部0.6mmを有するス
クリーンを通過せしめる。次いで薬物を適当なミ
キサーに挿入し次いでまずステアリン酸マグネシ
ウムと混合し、更にラクトース及び殿粉と均質に
なるまで混合する。カプセル充填器を用い、No.２
の硬ゼラチンカプセルを各々が300mgの該混合物
で充填する。 同様に本発明中開示しかつ例示した他の化合物
10〜200mgを含有するカプセル剤を調製する。 例 34 各々が例7cの有効成分10mg及び以下の組成物を
含有する10000個の錠剤を調製： トランス−７−ヒドロキシ−４−プロピル−
１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩 100.0ｇ ラクトース 2535.0ｇ コーンスターチ 125.0ｇ ポリエチレングリコース6000 150.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 40.0ｇ 蒸留水 適量 製法：すべての粉体を開口部0.6mmを有するス
クリーンを通過せしめる。次いで薬物、ラクトー
ス、ステアリン酸マグネシウム及び半分のスター
チを適当な混合器内で混合する。スターチの残り
の半分を65mlの水に懸濁させ次いで懸濁液を260
mlの水に溶解したポリエチレングリコールの沸騰
液に添加する。得られたペーストを粉体に添加
し、これを必要ならば水を更に用いて粒状化す
る。粒状物を35°で一夜乾燥し、開口部1.2mmのス
クリーン上で破壊し更に上部が二分化した凹型パ
ンチを用い錠剤に圧縮する。 同様に、本発明で開示しかつ例示した他の化合
物の一種10〜200mgを含有する錠剤を調製する。 〔本発明の化合物の薬理活性〕 表中で用いた試験方法並びに対応する略号は次
のとうりである： ADTN〔DA作動薬レセプターに対する〔3H〕
ADTN結合〔ヨーロピアンジヤーナル オブ
フアマコロジイ〔Eur.J.Pharmacol.55、137
（1979）〕IC50値μM ５−HT セロトニン作動薬部位に対する
〔3H〕５−HT結合；1A／1Bサブタイプ活性を
表わすモレキユラーフアーマコロジイ〔Mol.
Pharmacol 12、273（1976）〕 【表】 【表】 次の本発明の代表的化合物についての毒性試験
結果を示す。 例7Cの化合物： LD50（ラツト、p.o.）250mg／Kg（p.o.）以上、 500mg／Kg（p.o.）以下 ラツトの致死量（p.o.）100mg／Kg（i.p.）以上 例22tの化合物： LD50（ラツト、p.o.）125mg／Kg（p.o.）以上、 500mg／Kg（p.o.）以下 ラツトの致死量（i.p.）30mg／Kg（i.p.）以上 例30nの化合物： ラツトの致死量（i.p.）300mg／Kg（i.p.）以上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、 環Ａは非置換であるかまたはヒドロキシ、ヒド
    ロキシメチル、C1〜C7アルコキシ、C2〜C7アル
    ケニルオキシ、フエニル−C1〜C7アルコキシ、
    ベンゾイルオキシ、C1〜C7アルカノイルオキシ、
    ハロゲン原子、およびC1〜C7アルキルから選択
    される同一もしくは異なつた１〜３個の置換基に
    より置換され、 Ｒは水素原子、C1〜C7アルキルまたはフエニ
    ル−C1〜C7アルキルを表わし、 R1は水素原子、C1〜C7アルキル、又はモノ−
    C1〜C7アルキルカルバモイルを表わし； R2ないしR5は水素原子またはC1〜C7アルキル
    を表わす） で表わされる化合物；１，２−位に二重結合を有
    するかまたはR5が不存在の場合には１，10b−位
    に二重結合を有するこれらのデヒドロ誘導体およ
    びこれらの塩。 ２ 次式ａまたは1b： （式中、Ｘ、環Ａ、ＲおよびR1〜R5は特許請求
    の範囲第１項記載の意味を有する。）で表わされ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
    塩。 ３ 次式： （式中、Ｘが酸素原子または硫黄原子を表わし、
    環Ａが非置換であるかまたはヒドロキシ、ヒドロ
    キシメチル、ベンゾイルオキシ、C1〜C7アルカ
    ノイルオキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコ
    キシおよびハロゲン原子から選択される同一もし
    くは異なつた置換基１〜３個で置換され、Ｒが
    C1〜C4アルキルを表わす。）で表わされる特許請
    求の範囲第１項記載の化合物、その１，10b−デ
    ヒドロ誘導体およびこれらの化合物の医薬として
    許容されうる塩。 ４ 式中、Ｘが酸素原子を表わし、環Ａがヒド
    ロキシ、C1〜C7アルカノイルオキシ、又はベン
    ゾイルオキシで一置換され、ＲがC1〜C4アルキ
    ルを表わす式で表わされる特許請求の範囲第３
    項記載の化合物およびこれらの医薬として許容さ
    れうる塩。 ５ トランス型環縮合を有する特許請求の範囲第
    ４項記載の化合物およびこれらの医薬として許容
    されうる塩。 ６ 式中Ｘが酸素原子または硫黄原子を表わ
    し、ＲがC3〜C5アルキル基を表わし、環Ａがヒ
    ドロキシ、ベンゾイルオキシ、ヒドロキシメチル
    またはC1〜C7アルカノイルオキシにより７位、
    ８位または９位にて一置換されているか、または
    環Ａが７位、８位または９位のうち２箇所にて、
    ヒドロキシ、ベンジルオキシおよびC1〜C7アル
    カノイルオキシから選択される基の１個とヒドロ
    キシ、ベンジルオキシ、C1〜C4アルカノイルオ
    キシおよびハロゲン原子から選択される他の１個
    の基とにより二置換されている式で表わされる
    特許請求の範囲第３項記載の化合物、およびそれ
    らの医薬として許容されうる塩。 ７ 式中Ｘが酸素原子を表わし、Ｒがｎ−プロ
    ピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルを表わし、
    環Ａが７位、８位または９位にてヒドロキシ、
    C1〜C7アルカノイルオキ又はヒドロキシメチル
    で一置換されているトランス型環縮合異性体とし
    ての式で表わされる特許請求の範囲第４項記載
    の化合物、およびそれらの医薬として許容されう
    る塩。 ８ 式中Ｘが酸素原子を表わし、Ｒがメチル、
    エチルまたはｎ−プロピルを表わし、環Ａが７位
    または10位にてヒドロキシ、C1〜C7アルコキシ、
    C1〜C7アルカノイルオキシ、又はベンゾイルオ
    キシで一置換され、または環Ａが７位と８位、７
    位と10位または８位と10位にてヒドロキシおよび
    C1〜C7アルコキシから選択される１つの基とC1
    〜C7アルキルとハロゲン原子とから選択される
    もう１つの基で二置換されているトランス型環縮
    合異性体としての式で表わされる特許請求の範
    囲第３項記載の化合物、およびそれらの医薬とし
    て許容されうる塩。 ９ 式中Ｘが酸素原子を表わし、環Ａが７位ま
    たは９位にてヒドロキシ、C1〜C7アルカノイル
    オキシ、又はベンゾイルオキシで一置換され、Ｒ
    がｎ−プロピル基またはｎ−ブチル基を表わすト
    ランス型環縮合異性体としての式で表わされる
    特許請求の範囲第３項記載の化合物、およびそれ
    らの医薬として許容されうる塩。 １０ トランス−９−ヒドロキシ−４−プロピル
    −１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
    −〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
    トランス−７−ヒドロキシ−４−プロピル−１，
    ２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕
    −ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンおよびト
    ランス−10−ブロモ−７−メトキシ−４−メチル
    −１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
    −〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンか
    ら選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物
    またはそれらの医薬として許容されうる塩。 １１ トランス−10−ヒドロキシ−４−プロピル
    −１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
    −〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
    トランス−８−エチル−７−メトキシ−４−メチ
    ル−１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−
    4H−〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジ
    ン、トランス−７−エトキシ−４，８−ジメチル
    −１，２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H
    −〔１〕−ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
    トランス−10−エトキシ−４−プロピル−１，
    ２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕
    −ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンおよびト
    ランス−７−メトキシ−４，10−ジメチル−１，
    ２，３，4a，５，10b−ヘキサヒドロ−4H−〔１〕
    −ベンゾピラノ〔３，４−ｂ〕ピリジンから選択
    される特許請求の範囲第１項記載の化合物または
    それらの医薬として許容されうる塩。 １２ 次式： （式中、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、 環Ａは非置換であるかまたはヒドロキシ、ヒド
    ロキシメチル、C1〜C7アルコキシ、C2〜C7アル
    ケニルオキシ、フエニル−C1〜C7アルコキシ、
    ベンゾイルオキシ、C1〜C7アルカノイルオキシ、
    ハロゲン原子、およびC1〜C7アルキルから選択
    される同一もしくは異なつた１〜３個の置換基に
    より置換され、 Ｒは水素原子、C1〜C7アルキルまたはフエニ
    ル−C1〜C7アルキルを表わし、 R1は水素原子、C1〜C7アルキル、又はモノ−
    C1〜C7アルキルカルバモイルを表わし； R2ないしR5は水素原子またはC1〜C7アルキル
    を表わす） で表わされる化合物；１，２−位に二重結合を有
    するかまたはR5が不存在の場合には１，10b−位
    に二重結合を有するこれらのデヒドロ誘導体又は
    これらの医薬として許容され得る塩を、医薬とし
    て適当な担体と混合するかまたは合わせてなる中
    枢神経系疾患の治療用医薬製剤。 １３ 次式： （式中、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、 環Ａは非置換であるかまたはヒドロキシ、ヒド
    ロキシメチル、C1〜C7アルコキシ、C2〜C7アル
    ケニルオキシ、フエニル−C1〜C7アルコキシ、
    ベンゾイルオキシ、C1〜C7アルカノイベンゾイ
    ルオキシ、C1〜C7アルカノイルオキシ、ハロゲ
    ン原子、およびC1〜C7アルキルから選択される
    同一もしくは異なつた１〜３個の置換基により置
    換され、 Ｒは水素原子、C1〜C7アルキルまたはフエニ
    ル−C1〜C7アルキルを表わし、 R1は水素原子、C1〜C7アルキル、又はモノ−
    C1〜C7アルキルカルバモイルを表わし； R2ないしR5は水素原子またはC1〜C7アルキル
    を表わす） で表わされる化合物；１，２−位に二重結合を有
    するかまたはR5が不存在の場合には１，10b−位
    に二重結合を有するこれらのデヒドロ誘導体；こ
    れらの塩およびこれらの化合物全ての立体異性体
    を製造する方法であつて、 次式： （式中、点線は１または２個の非隣接二重結合の
    位置を表わし、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、
    ＲおよびR1〜R5は前記定義のものを表わし、た
    だしR4およびR5はこれらが結合している炭素原
    子が二重結合の一部でない場合に存在するだけで
    ある。）で表わされる化合物を、触媒的活性化さ
    れた水素もしくは発生期の水素を用いて還元し、 必要ならば全てのプロセス中に一時的に妨害性
    反応基（１個または２個以上）を保護し、次いで
    得られた化合物を単離し、所望により得られた式
    の化合物を本発明の他の化合物へ転化し、およ
    び／または所望により得られた遊離化合物を塩へ
    転化するかまたは得られた塩を遊離化合物もしく
    は他の塩へ転化し、および／または所望により得
    られた異性体もしくはラセミ体の混合物を単一の
    異性体もしくはラセミ体へ分離し、および／また
    は得られたラセミ体を光学的対掌体へ分割するこ
    とからなる前記式で表わされる化合物、その塩
    およびこれら全ての化合物の立体異性体の製造方
    法。 １４ 次式： （式中、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、 環Ａは非置換であるかまたはヒドロキシ、ヒド
    ロキシメチル、C1〜C7アルコキシ、C2〜C7アル
    ケニルオキシ、フエニル−C1〜C7アルコキシ、
    ベンゾイルオキシ、C1〜C7アルカノイルオキシ、
    ハロゲン原子、およびC1〜C7アルキルから選択
    される同一もしくは異なつた１〜３個の置換基に
    より置換され、 Ｒは水素原子、C1〜C7アルキルまたはフエニ
    ル−C1〜C7アルキルを表わし、 R1は水素原子、C1〜C7アルキル、又はモノ−
    C1〜C7アルキルカルバモイルを表わし； R2ないしR5は水素原子またはC1〜C7アルキル
    を表わす） で表わされる化合物；１，２−位に二重結合を有
    するかまたはR5が不存在の場合には１，10b−位
    に二重結合を有するこれらのデヒドロ誘導体；こ
    れらの塩およびこれらの化合物全ての立体異性体
    を製造する方法であつて、 次式： （式中、点線は任意に存在する二重結合の位置を
    表わし、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、Ｒおよ
    びR1〜R5は前記定義のものを表わし、ただしR4
    およびR5はこれらが結合している炭素原子が二
    重結合の一部でない場合に存在するだけであり、
    Y1はオキソ基である。）で表わされる化合物を水
    素化ジ−軽金属と反応させ、引き続きこのように
    得られた中間体（ここで、Y1は１個のヒドロキ
    シと１個の水素を表わす）を、オキシハロゲン化
    第一リン又はハロゲン化チオニルと反応させ、 そして必要ならば全てのプロセスにおいて、一
    時的に妨害性反応基（１個または２個以上）を保
    護し、次いで得られた化合物を単離し、所望によ
    り得られた式の化合物を本発明の他の化合物へ
    転化し、および／または所望により得られた遊離
    化合物を塩へ転化するかまたは得られた塩を遊離
    化合物もしくは他の塩へ転化し、および／または
    所望により得られた異性体もしくはラセミ体の混
    合物を単一の異性体もしくはラセミ体へ分離し、
    および／または得られたラセミ体を光学的対掌体
    へ分割することからなる前記式で表わされる化
    合物、その塩およびこれら全ての化合物の立体異
    性体の製造方法。 １５ 次式： （式中、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、 環Ａは非置換であるかまたはヒドロキシ、ヒド
    ロキシメチル、C1〜C7アルコキシ、C2〜C7アル
    ケニルオキシ、フエニル−C1〜C7アルコキシ、
    ベンゾイルオキシ、C1〜C7アルカノイルオキシ、
    ハロゲン原子、およびC1〜C7アルキルから選択
    される同一もしくは異なつた１〜３個の置換基に
    より置換され、 Ｒは水素原子、C1〜C7アルキルまたはフエニ
    ル−C1〜C7アルキルを表わし、 R1は水素原子、C1〜C7アルキル、又はモノ−
    C1〜C7アルキルカルバモイルを表わし； R2ないしR5は水素原子またはC1〜C7アルキル
    を表わす） で表わされる化合物；１，２−位に二重結合を有
    するかまたはR5が不存在の場合には１，10b−位
    に二重結合を有するこれらのデヒドロ誘導体；こ
    れらの塩およびこれらの化合物全ての立体異性体
    を製造する方法であつて、 （式中、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、Ｒおよ
    びR1〜R5は前記定義のものを表わし、さらにY3
    はオキソであり、Y2は一つのR1、一つのR2およ
    び水素から選ばれた一つ又は２つの残基の意味を
    有するか、又はY2はオキソであり更にY3は一つ
    のR1、一つのR2および水素から選ばれた２つの
    残基の意味を有する）で表わされる化合物を水素
    化ジ−軽金属および／又は触媒的に活性化された
    水素を用いて還元し、 そして必要ならば全てのこれらのプロセス中に
    一時的に妨害性反応基（１個または２個以上）を
    保護し、次いで得られた化合物を単離し、所望に
    より得られた式の化合物を本発明の他の化合物
    へ転化し、および／または所望により得られた遊
    離化合物を塩へ転化するかまたは得られた塩を遊
    離化合物もしくは他の塩へ転化し、および／また
    は所望により得られた異性体もしくはラセミ体の
    混合物を単一の異性体もしくはラセミ体へ分離
    し、および／または得られたラセミ体を光学的対
    掌体へ分割することからなる前記式で表わされ
    る化合物、その塩およびこれら全ての化合物の立
    体異性体の製造方法。 １６ 次式： （式中、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、 環Ａは非置換であるかまたはヒドロキシ、ヒド
    ロキシメチル、C1〜C7アルコキシ、C2〜C7アル
    ケニルオキシ、フエニル−C1〜C7アルコキシ、
    ベンゾイルオキシ、C1〜C7アルカノイルオキシ、
    ハロゲン原子、およびC1〜C7アルキルから選択
    される同一もしくは異なつた１〜３個の置換基に
    より置換され、 Ｒは水素原子、C1〜C7アルキルまたはフエニ
    ル−C1〜C7アルキルを表わし、 R1は水素原子、C1〜C7アルキル、又はモノ−
    C1〜C7アルキルカルバモイルを表わし； R2ないしR5は水素原子またはC1〜C7アルキル
    を表わす） で表わされる化合物；１，２−位に二重結合を有
    するかまたはR5が不存在の場合には１，10b−位
    に二重結合を有するこれらのデヒドロ誘導体；こ
    れらの塩およびこれらの化合物全ての立体異性体
    を製造する方法であつて、 次式： （式中、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基および
    R1〜R5は前記定義のものを表わし、R6はC2〜C7
    アルケニル、C2〜C7アルキニル、アリール−C2
    〜C7アルケニル、アリール−C2〜C7アルキニル、
    C1〜C7アルカノイル又はアリールC1〜C7アルカ
    ノイルを表わす）で表わされる化合物を水素化ジ
    −軽金属を用いて還元し、 そして必要ならば全てのプロセス中で一時的に
    妨害性反応基（１個または２個以上）を保護し、
    次いで得られた化合物を単離し、所望により得ら
    れた式の化合物を本発明の他の化合物へ転化
    し、および／または所望により得られた遊離化合
    物を塩へ転化するかまたは得られた塩を遊離化合
    物もしくは他の塩へ転化し、および／または所望
    により得られた異性体もしくはラセミ体の混合物
    を単一の異性体もしくはラセミ体へ分離し、およ
    び／または得られたラセミ体を光学的対掌体へ分
    割することからなる前記式で表わされる化合
    物、その塩およびこれら全ての化合物の立体異性
    体の製造方法。 １７ 次式： （式中、 Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、 環Ａは非置換であるかまたはヒドロキシ、ヒド
    ロキシメチル、C1〜C7アルコキシ、C2〜C7アル
    ケニルオキシ、フエニル−C1〜C7アルコキシ、
    ベンゾイルオキシ、C1〜C7アルカノイルオキシ、
    ハロゲン原子、およびC1〜C7アルキルから選択
    される同一もしくは異なつた１〜３個の置換基に
    より置換され、 Ｒは水素原子、C1〜C7アルキルまたはフエニ
    ル−C1〜C7アルキルを表わし、 R1は水素原子、C1〜C7アルキル、又はモノ−
    C1〜C7アルキルカルバモイルを表わし； R2ないしR5は水素原子またはC1〜C7アルキル
    を表わす） で表わされる化合物；１，２−位に二重結合を有
    するかまたはR5が不存在の場合には１，10b−位
    に二重結合を有するこれらのデヒドロ誘導体；こ
    れらの塩およびこれらの化合物全ての立体異性体
    を製造する方法であつて、 次式： （式中、点線は任意に存在する二重結合の位置を
    表わし、Ｘ、環Ａにおける任意の置換基、Ｒおよ
    びR1〜R5は前記定義のものを表わし、Z2はオキ
    ソ基、または水素原子と共に反応性エステル化ヒ
    ドロキシ基を表わし、ただしR5は点線で示され
    る結合が単結合を表わす場合にのみ存在するもの
    である。）で表わされる化合物を、所望により有
    機窒素塩基の存在下、加熱により分子内縮合さ
    せ、次いで必要ならば全てのプロセス中に一時的
    に妨害性反応基（１個または２個以上）を保護
    し、次いで得られた化合物を単離し、所望により
    得られた式の化合物を本発明の他の化合物へ転
    化し、および／または所望により得られた遊離化
    合物を塩へ転化するかまたは得られた塩を遊離化
    合物もしくは他の塩へ転化し、および／または所
    望により得られた異性体もしくはラセミ体の混合
    物を単一の異性体もしくはラセミ体へ分離し、お
    よび／または得られたラセミ体を光学的対掌体へ
    分割することからなる前記式で表わされる化合
    物、その塩およびこれら全ての化合物の立体異性
    体の製造方法。
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