KR19990007941A - 벤즈이미다졸 화합물 및 감마-아미노부틸산 수용체 착물의 조절자로 그들의 용도 - Google Patents

벤즈이미다졸 화합물 및 감마-아미노부틸산 수용체 착물의 조절자로 그들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 다음식(1)을 갖는 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 산화물의 단독 또는 배합으로 이루어진다. .
화학식1
상기식에서, R3는 다음 화학식(2)이고,
화학식2
상기에서 A,B 및 D는 각각 CH, 또는 A,B 및 D중의 하나 또는 둘은 N이고, 다른 것은 CH이고, R11은 페닐, 벤즈이미다졸, 또는 알킬, 할로겐, CF3, 아미노, 니트로, 시아노, 아실아미노, 알콕시, 아실, 페닐 및 모노시클릭 헤테로아릴에 의해 한번 또는 그 이상이 치환될 수 있는 모든 모노시클릭 헤테로아릴이고, 및 R6및 R7의 하나는 수소이고 다른 것은 할로겐, 알킬, 페닐, 및 알콕시로부터 선택된 치환체로 한번 또는 그이상 치환될수 있는 피롤릴이다.

Description

벤즈이미다졸 화합물 및 감마-아미노부틸산 수용체 착물의 조절자로 그들의 용도
γ-아미노부틸산(GABA)용 수용체 즉, GABAA수용체는 포유류의 뇌안에 가장 많은 있는 억제수용기이다. 상기 GABAA수용체는 구조적으로 거대분자 헤테로펜타메릭 집합들(α,β, 및 γ/δ 단백질 소단위의 조합)로 구성된다. 이와 같은 GABAA수용체의 몇가지 아형이 현대 분자생물학의 기술에 의해 설명된다.
각각의 GABAA수용체 착물는 뉴런막을 가로지르는 염화물의 흐름을 조절하는 염화이온 채널과 벤조디아제핀, 바비튜레이트, 피크로톡신, 및 일정한 스테로이드 같은 작은 조절 분자들을 위한 다중 인식 부위로 이루어진다.
GABA가 이것의 수용체와 상호작용하는 경우, 이온 채널 열리고, 염화물의 유입이 늘어나며, 막이 과분극하고, 세포가 흥분성 자극에 덜 민감해진다. 상기 이온 흐름이 유도된 GABA는 벤조디아제핀 수용체 또는 인식 부위와 상호작용하는 약물을 포함한 다양한 약물에 의해 조절될 수 있다.
예를들면 벤조디아제핀 수용체와 같은 GABAA수용체 착물 상의 조절 부위와 결합하거나 상호작용하는 약물은 GABA 의 활동에 대한 강화 효과 즉, 수용체(동근(agonist), 부분 동근)의 양성조절효과를 갖거나, GABA 의 활동에 대한 약화 효과 즉, 수용체(역동근, 부분 역동근)의 음성조절효과를 갖을 수 있고, 또는 경쟁적인 차단(내적인 작용없는 길항근 또는 리간드)에 의해서 동근과 역동근의 효과를 차단할 수 있다.
일반적으로 동근은 근육이완, 최면, 진정, 불안 및/또는 진경 효과를 만들어내는 반면, 역동근은 예비경련, 항마취, 및 앵자이오지닉(anxiogenic) 효과를 낸다. 부분 동근은 앵자이오리틱(anxiolytic) 효과를 갖지만 감소된 근육이완, 최면 및 진정효과는 갖거나 갖지 않는 화합물로서 특징을 갖는데 반해, 역 부분 동근은 인식 강화제로서 유용하게 여겨진다.
벤조디아제핀 수용체를 위한 친화력을 갖는 다른 일련의 화합물에 속하는 수많은 화합물이 최근 30 년간 합성되어 왔다. 그러나, 벤조디아제핀 수용체 부위가 여러가지 장애 및 질병을 치료하기 위해 중추신경계(CNS)를 간섭하기 위한 매우 매력적인 생물학적 부위로 간주되지만, 그 경우 이들 수용체 부위에서 작용하는 이전에 합성된 거의 모든 화합물들은 허용할 수 없는 부작용 때문에 임상학적인 개발 내내 실패해 왔다.
본 발명은 GABAA수용체 착물의 벤조디아제핀 수용체와 상호작용하는 신규한 벤즈이미다졸 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 GABAA수용체 착물의 중요한 조절자이다.
발명의 목적
본 발명은 중추신경계 장애, 질병 및 불쾌를 치료하는데 사용되고, GABAA수용체 착물의 조절, 특히 GABAA수용체 착물의 양성조절에 민감한 신규한 벤즈이미다졸 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 산첨가염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기목적에 유용한 신규한 벤즈이미다졸 화합물로 이루어진 제약학적 조성물을 제공하는 것이다. 또 다른 본 발명의 목적은 신규한 벤즈이미다졸 화합물로의 신규한 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 제약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 다음의 설명으로 부터 명백해지고, 다른 것은 본 기술의 숙련가들에게 명백해질 것이다.
본 발명은 신규한 벤즈이미다졸 화합물, 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 이들에 의한 치료방법, 및 이러한 벤즈이미다졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 신규한 화합물은 중추신경계 질병 및 장애 치료에 유용하고, 예를 들면 불안, 수면장애, 기억장애, 및 간질 또는 다른 경련성 장애와 같은 GABAA수용체 착물의 조절에 민감하다.
도 1은 R6가 피롤릴이고 R7이 수소인 본 발명의 화합물의 제조를 위한 방법을 설명한 것이다. R7이 피롤릴이고 R6가 수소인 본 발명의 화합물은 유사하게 합성될 수 있다.
본 출원서에 기재된 방법을 위한 출발 물질은 공지되어 있거나, 상업적으로 유용한 화학제품으로부터 제조될 수 있다.
본 명세서에 기재된 반응 생성물은 추출, 결정, 증류, 크로마토그래피 및 그 유사한 것과 같은 통상적인 수단에 의해 분리된다.
생물학
4-아미노부티르산(GABA)은 중요한 신경전달억제물질이고, 중추 및 말초 신경계 모두를 통해 작용하는 것으로 나타났다. 현재 두가지 타입의 GABA 수용체, 즉 GABAA및 GABAB수용체가 공지되어 있다. 최근 분자 생물학은 GABAA수용체가 예를들면, 디아제팜과 같은 고전적인 벤조디아제핀 수용체 리간드를 위해 관측되는 비선택적인 효과에 상반되는 것과 같은 일정한 벤조디아제핀 수용체 리간드로 관측되는 선택적이고 부분적인 약리학적인 효과와 일치하는 다수의 하부 수용체로 하부 분할될 수 있는 것으로 설명되어 왔다. GABA 수용체의 활성은 막전위(초편극)로 교대화를 유발한다. GABAA수용체는 그것의 회합된 및 통합된 염화물 채널을 통해 염화물 유입과 관련되는 반면에 GABAB수용체는 두번째 메신저 생산을 변형시킬 뿐만 아니라 포타지움과 칼슘 채널을 간접적으로 변경한다. GABAB인식 부위는 예를 들면 바클로펜과 같은 GABAB길항제에 의해서가 아니라, 예를 들면 GABA, 머시몰(muscimol), 및 이소구바신(isoguvacine)에 의해 활성화 될 수 있다. 벤조디아제핀 수용체 부위에서 조절 GABAA인식부위는3H-프루니트라제팜(3H-flunitrazepam)에 의해 선택적으로 방사성표식할 수 있다. 벤조디아제핀 수용체 부위를 위한 여러 가지 전위 리간드의 친화성은3H-프루니트라제팜을 대치한 시험화합물의 능력을 측정함에 의해서 평가될 수 있다.
방법
조직제조: 제조는 별도의 언급이 없는 경우 0 내지 4℃ 에서 실행하였다. 수컷 위스타 랫트(Wister rats;150-200g)로부터 얻은 뇌피질을 울트라-튜락스(Ultra-Turrax) 균등기를 사용하여 pH 7.4 에서 30 mM, 20㎖ 트리스-HCl 로 5 내지 10초 동안 균질화 하였다. 얻어진 현탁액을 15 분간 27,000 x g 에서 원심분리하였고, 펠렛을 완충용액(27,000 x g 에서 10 분간 원심분리한)으로 세 번 세척하였다. 세척된 펠렛을 20 ㎖ 완충용액에서 균질화 하고, 내인성의 GABA를 제거하기 위해 30 분간 37℃의 수조에 항온처리하고, 27,000×g에서 10분간 원심분리하였다. 최종 펠렛을 30㎖ 완충액에서 재현탁하고, 제조물을 -20℃에서 냉동하고 저장하였다.
에세이 : 막 제조물을 녹이고, 27,000×g에서 10분동안 2℃에서 원심분리하였다. 펠렛을 울트라-튜랙스 균질기를 사용하여 pH 7.1, 20㎖ 50mM 트리스-시트르산염으로 두 번 세척하고, 27,000×gd에서 10분간 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50mM 트리스-시트르산염, pH 7.1(오리지날 조직의 g당 500㎖ 완충액)에서 재현탁하고, 이어서 에세이를 결합하기 위해 사용하였다. 0.5㎖ 조직의 부분표본을 25㎕의 시험용액 및 25㎕의3H-FNM(1nM, 최종 농동)에 첨가하고, 혼합하고, 2℃에서 40분간 항온처리하였다. 비특이성 결합은 클로나제팜(1μM, 최종 농도)를 사용하여 결정하였다. 항온처리후, 샘플에 5㎖의 얼음-냉각 완충액을 첨가하고, 와츠만(Whatman) GF/C 유리섬유 필터상에 흡입하에서 직접 붓고, 즉시 5㎖의 얼음-냉각 완충액으로 세척하였다. 필터상에 방사능의 양은 통상적인 액체 신틸레이션 카운팅(liquid scintillation counting)에 의해 결정하였다. 특이성 결합은 전체 결합에서 비특이성 결합을 뺀 것이다.
시험값은 IC50(3H-FNM의 특이성 결합을 억제하는 테스트 기질의 50％농도)으로서 계산하였다.
테스트 결과는 다음의 표1로 나타낸 본 발명의 선택적인 화합물을 테스팅하는 것으로 얻어질 수 있다.
테스트 화합물 IC50(nM)
1-3-(3-피리딜)-페닐)-5-(1-피롤릴)-벤즈이미다졸 8.4
제약학적 조성물
치료에 사용하는 것이 가능하다면, 본 발명의 화합물은 가공하지 않은 화학제로서 투여될 수 있지만, 이 경우 제약학적 제형물로서 활성 성분을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 유도체와 함께 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료학적 및/또는 예방학적인 성분들로 이루어지는 제약학적 제형물을 추가로 제공한다. 담체는 제형물의 다른 성분과 혼화한다는 의미에서 허용가능해야 하고, 이들의 수용인에게 해롭지 않아야 한다.
제약학적 제형물은 경구내, 직장내, 코로, 국소적으로(입안 및 설하(舌下) 포함), 질내로 또는 비경구적(근육내, 피하내 및 정맥내를 포함) 투여에 적합한 또는 흡입 또는 통기법에 의한 투여에 적한한 형태로 이들을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 통상적인 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께 제약학적 조성물의 형태와 이들의 단위 투여량으로 배치할 수 있고, 이런 형태에서 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고형물 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 이와 같은 것으로 충전된 캡슐과 같은 액체로 경구적 사용을 위한 모든 것, 직장내 투여를 위한 좌약의 형태로 또는 비경구적(피하의) 사용을 위한 무균의 주사용 용액의 형태로 제공될 수 있다. 이런 제약학적 조성물과 이들의 단위투여량 형태는 통상적인 성분들을 통상적인 비율로, 추가의 활성 화합물 또는 성분들를 포함하거나 또는 포함하지 않는 것으로 이루어질 수 있고, 이런 단위 투여량 형태는 제공되어지도록 의도된 매일의 투여량 범위에 비례하여 활성 성분의 적한한 유효량을 포함할 수 있다. 따라서, 정제당 1㎎의 활성 성분, 또는 0.01 내지 100㎎의 활성성분을 포함한 제형물이 적합한 대표적인 단위 투여량 형태이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 및 비경구 투여량 형태로 투여될 수 있고, 본 기술의 숙련가에게 다음의 투여량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진다는 것이 명백해질 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조하기 위해, 제약학적으로 허용가능한 담체가 고형물 또는 액체일 수 있다. 고형물 형태의 제형물로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카셋, 좌약 및 분산성 과립이 있다. 고형물 담체는 희석제, 향미제, 가용제, 윤활제, 부유제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 갭슐화 재료로서 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질이 될 수 있다.
분말에서, 담체는 미세하게 분해된 활성성분을 갖는 혼합물로 미세하게 분해된 고형물이다.
정제에서, 활성성분은 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고, 요구되는 형태와 크기로 압착된다.
분말과 정제는 활성 화합물을 1 내지 70％ 포함하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 딩, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 저융해 박스, 코코아버터, 및 그 유사물이 있다. 제조물의 용어는 담체가 있거나 또는 없이 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여지는 캡슐을 제공하기위해 담체로서 캡슐화 재료와 함께 활성 화합물의 제형물을 포함하게 되고, 따라서 그것과 회합된다. 유사하게 카셋 및 라진즈 정제도 포함된다. 정제, 분말 캡슐, 환제, 카셋 및 라진즈는 경구 투여를 위한 적합한 고형물 형태로 사용될 수 있다.
좌약의 제조를 위해서는 저융해 왁스, 예를 들면 지방상 글리세리드 또는 코코나버터가 우선 용융되고 활성 성분이 거기서 교반하는 것으로 균질하게 분산된다. 용융된 균질의 혼합물은 이어서 알맞은 크기의 성형틀로 부어지고, 냉각되어 고형화된다.
질내 투여를 위한 적합한 제형물은 본 기술에서 적합하게 공지되어 있는 담체와 같은 활성 성분을 첨가하여 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 거품 또는 스프레이로 제공될 수 있다.
액체 형태 조제물은 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들면 물 또는 프로필렌 글리콜 수용액을 포함한다. 예를 들면, 비경구의 주사용 액체 조제물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액에서 용액으로 제형될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 비경구적 투여(예를 들면, 거환(bouls) 주입 또는 연속 주입등과 같은 주입)을 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 선충전(prefilled) 주사기, 작은 용적 주입등과 같은 단일 투여 형태로 또는 부가된 방부제를 갖는 다중 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 현택액, 용액 또는 유중 에멀젼 또는 수성 수성 기초제와 같은 형태로 나타낼 수 있고, 부유화, 안정화 및/또는 분산화 제제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 선택적으로, 사용하기 이전에 살균, 발열물질이 제거된 물과 같은 적합한 기초제와 구성을 위해 살균 고형물의 무균 단리 또는 동결건조에 의해 분말 형태로 얻어질 수 있다.
경구에 적합한 수성 용액은 물에서 활성 성분을 용해하는 것으로 및 원하는 바에 따라 적합한 색소, 향료, 안정화 및 농축화제를 첨가하는 것으로 제조될 수 있다.
경구에 적합한 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 및 다른 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 물중 미세하게 분할된 활성 성분을 분산시킴에 의해 제조될 수 있다.
또한, 경구 투여를 위해 액체 형태 조제물에 사용하기 이전에 잠시, 전환시키게 되는 고형물 형태 조제물을 포함한다. 이런 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 이들 조제물은 활성 성분에 추가적으로, 색소, 향료, 안정화제, 완충액, 가공의 및 천연의 감미료, 분산제, 농축화제, 가용화제 및 그 유사물 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 외피에 국소적으로 투여하기 위해, 연고, 크림 또는 로션으로 또는 경피성 첩제(patch)로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들면 수성 또는 유성 염기로 적합한 농축화제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기로 제형화되고 일반적으로 하나 또는 그 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 농축화제 또는 색소제를 포함한다.
구강으로의 국소적인 투여에 적합한 제형물은 향미된 염기, 일반적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에서 활성제로 이루어진 라진즈; 불활성 염기, 예를 들면 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아에서 활성 성분으로 이루어진 향정; 및 적합한 액체 담체에서 활성 성분으로 이루어진 구강청청제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들면 드롭퍼, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 적용된다. 제형물은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 후자에서, 드롭퍼 또는 피펫인 경우, 이것은 용액 또는 현탁액의 적당한, 예비측정된 부피를 환자에게 투여함으로써 성취시킬 수 있다. 스프레이의 경우에서, 이것은 예를 들면 계수화 살포 스프레이 펌프의 수단으로 성취시킬 수 있다.
기도에 투여는 활성 성분이 적합한 추진제, 특히 클로로프우오로카본(CFC), 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 압축화된 팩에서 제공되는 에어로졸 제형물로서 성취될 수 있다. 에어로졸은 레시틴과 같은 계면활성제를 알맞게 포함할 수 있다. 약제의 투여량은 측정된 값의 양식으로 조절될 수 있다.
선택적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면 락토즈, 전분 , 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)와 같은 전분 유도체와 같은 적합한 분말 기초제에서 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 통상적으로 분말 담체는 비강에서 겔의 형태일 것이다. 분말 조성물은 분말이 흡입에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 기포팩과 같은 캡슐 또는 카트리지의 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다.
기도에 투여하기 위해 고려된 제형물(코안의 제형물 포함)에서, 화합물은 일반적으로 5 미크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이런 입자 크기는 공지된 기술, 예를 들면 미분화에 의해 얻어질 수 있다.
필요하다면, 활성 성분의 지속적인 방출을 제공하기 위해 적합한 제형물이 제공될 수 있다.
제약학적 조제물은 단위 투여량 형태인 것이 바람직하다. 이런 형태에서, 조제물은 적합한 양의 활성 성분을 포함한 단위 투여량으로 하부분할된다. 단위 투여량 형태는 포장된 조제물일 수 있고, 조제물의 별개의 양을 함유하는 포장, 특히 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 및 앰플중 분말과 같은 것일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 카세 또는 라진즈 자체일 수 있거나 또는 포장된 형태로 적절한 개수의 이들 모두일 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 및 정맥내 투여를 위한 액체는 조성물인 것이 바람직하다.
치료의 방법
본 발명의 화합물은 GABAA수용체의 벤조디아제핀 결합 부위를 위한 이들의 친화력에 기인하여 살이있는 동물체의 장애 또는 질병의 치료에 매우 유용하다. 이들 특성은 본 발명의 화합물이 경련, 불안, 불면증, 가억장애와 GABAA수용체수용체의 조절에 민감한 다른 질병의 치료에 매우 유용하게 한다. 본 발명의 화합물은 사람을 포함한 대상에 GABAA수용체와 관련된 장애 또는 질환의 치료, 경감 또는 제거의 필요에 따라 투여될 수 있다. 이것은 특히, 경련, 불안, 수면 장애 및 기억 장애를 포함한다.
적합한 투여량 범위는 투여의 정확한 방식에 의존한, 투여되는 형태, 직접적인 투여 지시방향, 포함된 피대상자 및 피대상자의 몸무게 및 담당 의사 또는 수의사의 선택 및 경험을 추가하여 매일 0.01 내지 100㎎이고, 바람직하게는 매일 0.1 내지 50㎎이고, 특히 바람직하게는 매일 0.1 내지 30㎎이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하면 다음과 같으나, 실시예로 한정되지는 않는다.
발명의 개시
이어서, 본 발명은 특히 다음식(1)을 갖는 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 산화물의 단독 또는 배합으로 이루어진다. .
상기식에서, R3는 다음 화학식(2)이고,
상기에서 A,B 및 D는 각각 CH, 또는 A,B 및 D중의 하나 또는 둘은 N이고, 다른 것은 CH이고,
R11은 페닐, 벤즈이미다졸, 또는 알킬, 할로겐, CF3, 아미노, 니트로, 시아노, 아실아미노, 알콕시, 아실, 페닐 및 모노시클릭 헤테로아릴에 의해 한번 또는 그 이상이 치환될 수 있는 모든 모노시클릭 헤테로아릴이고, 및
R6및 R7의 하나는 수소이고 다른 것은 할로겐, 알킬, 페닐, 및 알콕시로부터 선택된 치환체로 한번 또는 그이상 치환될수 있는 피롤릴이다.
상기와 같은 화합물은 1-(3-(3-피리딜)페닐)-5-(1-피롤)벤즈이미다졸, 또는
1-(3-(5-피리미디닐)페닐)-5-(1-피롤릴)벤즈이미다졸, 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 산화물이다.
제약학적인 조성물은 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 상기한 바와 같은 어떤 화합물, 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 산화물의 효과적인 양으로 이루어진다.
본 발명은 인간을 포함하는 살아있는 동물체의 중추 신경계의 GABAA수용체 착물의 조절에 응답하는 장애 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 어떠한 화합물의 용도이다.
본 발명은 인간을 포함하는 살아있는 동물체의 중추 신경계의 GABAA수용체 착물의 포지티브 조절에 응답하는 장해 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 어떠한 화합물의 용도이다.
본 발명은 불안, 수면 장애, 기억 장애, 간질 또는 어떤 다른 경련 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기한 어떤 화합물의 용도이다.
본 발명은 상기 화합물의 치료학적 유효량을 이들을 필요로 하는 인간을 포함한 살아있는 동물체에 투여하는 것으로 이루어진 인간을 포함한 살아 있는 동물체의 중추 신경계의 GABAA수용체 착물의 조절에 응답하는 질병 또는 장애를 치료하는 방법이다.
본 발명은 GABAA수용체 착물의 포지티브 조절에 응답하는 질병이나 장애를 상기와 같이 치료 방법이다.
본 발명은 불안증, 수면장애, 기억장애, 간질 또는 다른 경련성 장애를 상기와 같이 치료하는 방법이다.
본 발명은 활성 성분이 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 그들의 제약학적인 조성물의 형태로 투여되는 치료 방법이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 이다.
알킬은 1 내지 8개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄이거나 3 내지 7 개의 탄소원자의 시클릭 알킬을 나타내고, 이것으로 제한하지는 않지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 페닐, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함하고; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 바람한 기이다.
알콕시는 -O-알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 상기에 정의한 바와 같다.
아실은 -(C=O)-H 또는 -(C=O)-알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 상기에 정의한 바와 같다.
아실아미노는 아실-NH- 이고, 여기서 아실은 상기에 정의한 바와 같다.
아미노는 -NH2또는 -NH-알킬 또는 -N-(알킬)2이고, 여기서 알킬은 상기에 정의한 바와 같다.
모노시클릭 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 모노시클릭 기이다. 이러한 모노시클릭 헤테로아릴기는 예를들면, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 치아졸-2-일, 치아졸-4-일, 치아졸-5-일, 이소치아졸-3-일, 이소치아졸-4-일, 이소치아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-치아디아졸-3-일, 1,2,4-치아디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,5-치아디아졸-3-일, 1,2,5-치아디아졸-4-일, 1-이미다졸릴, 2- 이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-치에닐, 3-치에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 및 4-피라졸릴을 포함한다.
제약학적으로 허용가능한 첨가염의 예는 염산염, 브롬산염, 인산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 구연산염(citrate), 유산염(lactate), 주석산염(tartrate), 말레산염(maleate), 푸말산염(fumarate), 만델산염(mandelate), 벤조산염, 아스코르브산염(ascorbate), 신남산염(cinnamate), 벤젠설폰산염, 메탄설폰산염, 스테아르산염, 숙신산염, 글루탐산염(glutamate), 글리콜산염, 톨루엔-p-설폰산염, 포름산염, 말론산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 살리실산염 및 아세트산염과 같은 무기 및 유기산 첨가염을 포함한다.
옥살산과 같은 다른산은 그들 자체만으로 제약학적으로 허용가능하지 않지만, 본 발명의 화합물과 그들의 제약학적으로 허용가능한 산 첨가염를 얻는 중에 중간체로 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다. 이와 같은 염은 본 기술에서 잘 알려진 공정에 의해 제조된다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 및 그 유사물과 같은 제약학적으로 허용 가능한 용매로 용해된 형태 뿐만 아니라, 비용해된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적에 비추어 용해된 형태는 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 일부 화합물은 라세믹 형태뿐만 아니라 (+) 및 (-) 형태로 존재한다. 라세믹 형태는 공지된 방법, 예를 들면 광학적으로 활성산에 의한 그들의 디아스테레오머성 염의 분리에 의한 방법, 및 염기 처리에 의한 광학적으로 활성 아민 화합물을 유리하는 방법에 의해 광학이성질체로 분리된다. 라세미체를 분리하기 위한 다른 방법은 광학 활성 매트릭스에서 크로마토그래피하는 것에 기초한다. 따라서, 본 발명의 라세믹 화합물은 예를 들면, d- 또는 l-(주석산, 만델산 또는 캄포설폰산)염의 분별결정에 의해 이들의 광학 이성질체로 분리시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-)페닐글리신, (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도되는 것과 같은 광학적으로 활성화된 카르복실산과 본 발명의 화합물의 반응에 의한 디아스테레오머성 아미드의 형성에 의해, 또는 광학적으로 활성 클로로포름산염 또는 그 유사물과 본 발명의 화합물의 반응에 의한 디아스테레오머성 카르바메이트(carbamate)의 형성에 의해 본 발명의 화합물이 분리될 수 있다.
본 기술의 숙련가들에게 공지된 광학이성질체의 분리를 위한 추가적인 방법이 사용될 수 있고, 본 기술에 통상적인 기술로 분명하게 될 것이다. 이러한 방법은 제이.쟈퀴스(J.Jaques), 에이.콜렛(A.Collet) 및 에스,윌렌(S.Wilen)에 의한 거울상체, 라세미체 및 분리(Enantiomers, Racemates, and Resolution; John Wiley and Sons 출판, 뉴욕, 1981)에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 여러 방법으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 유도체는 유사한 구조의 화합물 제조 기술에 있어서 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 하기의 대표적인 실시예에 나타난 바와 같이 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예1
2-니트로-4-(1-피롤릴)플루오로벤젠(1a): 톨루엔(200㎖)중 4-플루오로-3-니트로아닐린(20g, 0.13mol)의 현탁액에 2,5-디메톡시테트라히드로퓨란(33㎖, 0.26mol) 및 p-TSA의 촉매 양을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 환류하였다. 냉각후, 용매를 증발로 제조하였고, 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트 및 페트롤륨 에테르(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율:23.1g(87%).Mp 79-81℃.
2-니트로-4-(2,5-디메틸피롤-1-일)플루오로벤젠(1b): 4-플루오로-3-니트로아닐린과 2,5-헥산디온으로부터 유사하게 제조하였다. 수율:98%. Mp 99-101℃.
실시예 2
3-(3-피리딜)아닐린(2a): 물(40㎖)과 디메톡시에탄(80㎖)의 혼합물중 디에틸 3-피리딜보란(16.3g, 0.11mol), 3-브로모아닐린(12.2㎖, 0.11mol), 포타슘 카보네이트(45.8g, 0.33mol) 및 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(80㎎)의 혼합물을 하룻밤 동안 질소 스트림하에 80℃로 가열하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 물과 에틸아세테이트로 희석하고, 부유된 여과지를 통하여 여과하였다. 상기 층을 분리하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트로 한번 추출하였다. 상기 결합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조하였고, 감압하 농축하였다. 상기 잔류물을 에탄올중 용해하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 건조하기 위해 증발하였다. 이 잔류물은 얼음 냉각수로 분쇄하 결정화하였다. 상기 결정을 채집하였고, 건조하고, 페트롤륨 에테르로 세척하여 순수한 2a를 얻었다(16.3g, 87%). Mp 75-76℃.
실시예 3
3-(5-피리미딜)아닐린(2b): 물(75㎖)과 디메톡시에탄(150㎖)의 혼합물중 5-브로모피리미딘(15g, 94.3mmol), 3-아미노페닐보론산 헤미설페이트(19.3g, 104mmol), 소듐 비카보네이트(39.6g, 472mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1g)을 하룻밤 동안 질소의 스트림하 80℃로 가열하였다. 냉각후 상기 혼합물을 얼음물로 경사하였다. 침전체를 여과하고, 물로 세척하여 건조하여 2b를 얻었다(15g, 93%). Mp 164-165℃.
N-아세틸 3-(5-피리미딜)아닐린(2c):2b를 2c를 얻기 위하여 아세트 무수물로 아세틸하였다(15.4g, 82%). Mp 157-158℃.
실시예 4
3-(1-이미다졸릴)아닐린(2d): 1-이오도-3-니트로벤젠(90g, 0.36mol). 이미다졸(54g, 0.79mol), 포타슘카보네이트(54g, 0.39mol) 및 미세하게 분할된 구리 분말(1g)의 혼합물을 200℃로 가열하였다. 상기 용융물을 질소하 2시간 동안 교반하였다. 반응 동안 수증기를 반응 용기와 콘덴서 사이의 위치에 모레큘라 시브로 채집하였다. 상기 반응에 이어서, 상기 혼합물을 100℃로 냉각하였고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 조생성물을 여과하고 건조하였다. 톨루엔(200-250㎖)으로 재결정하여 순수한 3-(1-이미다졸릴)니트로벤젠(54.2g, 79%)을 얻었다(54.2g, 79%). Mp 101-102℃.
아세트산(500㎖)중 3-(1-이미다졸)니트로벤젠(51.6g, 0.27mol)에 팔라듐 촉매(5g, 활성탄소에 5% Pd)를 첨가하였고, 혼합물을 수소 발생이 멈출 때 까지 압력(Pstart:4bar)하 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 상기 여과액을 증발로 건조하여 밝은 브라운 오일의 2d를 얻었다(수율:40.4g, 93%).
N-아세틸 3-(1-이미다졸릴)아닐린(2e): 2d(5.88g, 37mmol)을 1시간 동안 주위 온도에서 아세트 무수물(30㎖)중 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음물로 쏟고, 소듐 하이드록시 수용액(12M)을 첨가하여 알카리성을 부여하였다. 상기 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 2e를 얻었다(6.34g, 85%). Mp 181-183℃.
실시예 5
3-(2-피리딜)아닐린(2f): 무수 에탄올중 2-(3-니트로페닐)피리딘(J.Chem.Soc. 1958 p.1759에 기재된 바로 제조)(12.7g, 63.5mmol)의 용액에 팔라듐 촉매(1.3g, 활성탄소에 5%) 및 상기 혼합물을 수소발생이 멈출때까지 주위 온도에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트와 페트롤륨 에테르(9:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔로 칼럼-크로마토그래피하여 정제하여 밝은 브라운 오일의 2f(9.5g, 88%)을 얻었다.
N-아세틸 3-(2-피리딜)아닐린(2g): 2f(5.6g, 32.9mmol) 및 아세트 무수물(20㎖)의 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물로 쏟고, 10M 소듐 하이드록시드로 알카리성을 부여하였다. 생성물을 여과하고, 물로세척하여 건조하였다. 수율:5.5g(79%). Mp 133-134℃.
실시예 6
2-(디메틸아미노)피리미딘: 건조한 THF(50㎖)중 2-클로로피리미딘(5g, 43.65mmol)의 용액을 가스상 디메틸아민으로 포화하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였고, 이어서 용매를 증발하였다. 상기 잔류물을 물과 에틸아세트 사이에 분리하였다. 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 결합된 유기 층을 소듐 설페이트로 건조하였고, 건조하여 브라운색 오일의 생성물을 얻었다. 수율 5.07g (94%).
5-브로모-2-(디메틸아미노)피리미딘: 상기 생성물(5.07g, 41.22mmol)을 빙아세트산(25㎖)중 용해하고, 브롬(2.15㎖, 41.95mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였고, 이어서, 얼음물내로 쏟았다. 상기 혼합물을 10M 소듐 하이드록시의 첨가로 알카리성으로 부여하였다. 생성물을 여과하고, 물로세척하고 건조하였다. 수율 4.72g,(57%). Mp 162-164℃.
3-(2-(디메틸아미노)-5-피리미딜)아닐린(2h): 물(30㎖)과 디메톡시에탄(60㎖)의 혼합물중 5-브로모-2-(디메틸아미노)피리미딘(6.76g, 33.17mmol), 3-아미노페닐보론산 헤미설페이트(7.4g, 39.78mmol) 포타슘 카보네이트(13.73g, 99.49mmol), 1,3-프로판디올(12㎖, 166mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g)을 하룻밤 동안 질소하 80℃로 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 물과 에틸아세테이트로 희석하고, 부유된 여과지를 통해 여과하였다. 상기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 소듐 설페이트하에 건조하였고, 건조로 증발하였다. 상기 잔류물을 에틸아세테이트와 페트롤륨 에테르(1:1)의 혼합물로 분쇄하여 결정성의 2h를 얻었다(5.26g, 74%). Mp 115.5-117℃.
N-아세틸-3-(2-(디메틸아미노)-5-피리미딜)아닐린(2h): 2h를 실시예 5의 2g에서 설명한 바와 같이 에세틸화하여 2i를 얻었다. Mp 183-188℃.
실시예 7
N-(3-(3-피리딜)페닐)-2-니트로-4-(1-피롤릴)아닐린(3a): N-메틸-2-피롤리돈(2.5㎖)중 1a(0.5g, 2.4mmol) 및 2a(0.41g, 2.4mmol)의 혼합물을 2일간 120 내지 135℃로 가열하였다. 냉각후 물과 희석된 소듐 하이드록시드를 첨가하였고, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 소듐 설페이트하에 건조하였고, 용매를 증발하여 조 3a를 얻었다. 이 조생성물을 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔에서 칼럼 크로마토그라피하여 정제하였고, 용리액으로 디클로로메탄과 메탄올(9:1)의 혼합물로 계속 정제하여 순수한 오일성 3a(0.61g, 71%)를 얻었다.
실시예 18
N-(3-(5-피리미딜)페닐)-2-니트로-4-(1-피롤릴)아닐린(3b): 건조한 DMF(40㎖)중 2c(4.55g, 21.36mmol)의 교반된 현탁액에 질소하 0℃에서 소듐하이드록시드(미네랄오일중 60%분산액의 0.85g)를 첨가하였다. 수소의 방출이 멈출때까지, 1a(4g, 19.42mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 질소하 40℃에서 교반하였다. 냉각후 혼합물을 물(200㎖)로 붇고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 추출물을 소듐 설페이트하에 건조하였고, 감압하 농축하였고, 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하였다. 이공정은 아세틸화된 생성물(2.8g)을 얻었고, 하룻반 동안 주위 온도에서 디메톡시에탄(40㎖)와 1M 수성 소듐 하이드로시드(21㎖)의 혼합물중 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하였고, 건조하여 3b를 얻었다(2.4g, 35%). Mp 82-84℃.
N-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-2-니트로-4-(1-피롤릴)아닐린(3c)를 1a 과 2e로부터 유사하에 제조하였다. 수율 28%, Mp 129-130℃.
N-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-2-니트로-4-(2,5-디메틸피롤-1-일)아닐린(3d)를 1b 및 2e로부터 유사하게 제조하였다. 수율 35%, Mp 191-194℃.
N-(3-(2-피리딜)페닐)-2-니트로-4-(1-피롤릴)아닐린(3e)를 1a 및 2g로부터 유사하게 제조하였다. 수율 30%, 상기 생성물을 오일로 단리하였다.
N-(3-(2-디메틸아미노)피리미드-5-일)페닐-2-니트로-4-(1-피롤릴)아닐린(3f)를 1a 및 2i로부터 유사하게 제조하였다. 수율 20%, Mp 166-168℃.
실시예 9
N-(3-(3-피리딜)페닐)-2-아미노-4-(1-피롤릴)아닐린(4a): 3a(6g, 16.85mmol)을 에탄올(100㎖) 및 THF(25㎖)의 혼합물중 용해하였다. 소듐설파이드 수화물(13.35g, 55.62mmol) 및 암모늄 클로리드(3g, 55.62mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각후 혼합물을 물(400㎖)에 붓고, 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 수율:5.1g(93%). Mp 178-179℃.
N-(3-(5-피리미딜)페닐)-2-아미노-4-(1-피롤릴)아닐린(4b)를 3b로부터 유사하게 제조하였다. 수율 89%. Mp 190-192℃.
N-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-2-아미노-4-(1-피롤릴)아닐린(4c)를 3c로부터 유사하게 제조하였다. 수율 83%. Mp 207-212℃.
N-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-2-아미노-4-(2,5-디메틸피롤릴-1-일)아닐린(4d)를 3d로부터 화학양론적으로 유사한 수율로 제조하였다. Mp 190℃(분해).
N-(3-(2-피리딜)페닐)-2-아미노-4-(1-피롤릴)아닐린(4e)를 3e로부터 유사하게 제조하였다. 수율 98%. Mp 135-140℃.
실시예 10
N-(3-(2-(디메틸아미노)피리미드-5-일)페닐)-2-아미노-4-(1-피롤릴)아닐린(4f): 무수 에탄올중 3f(0.2g, 0.5mmol)의 현탁액에 대해, 팔라듐 촉매(활성탄에 5% Pd)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 발생이 멈출 때 까지 주위 압력에서 수소화 되었다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여고하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 이 조 생성물을 다음 단계(실시예11 참조)를 위해 직접 사용하였다.
실시예 11
1-(3-(3-피리딜)페닐)-5-(1-피롤릴)벤즈이미다졸(5a): 포름산(50㎖)중 4a (5g, 15.34mmol)의 용액을 45분간 환류로 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 분쇄된 얼음(100g)과 소듐하이드록시드(100㎖, 12M)의 격렬하게 교반된 혼합물내로 부었다. 침전체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 이 조생성물을 디클로로메탄과 에틸아세테이트의 혼합물중 용해하였다. 짧은 실리카겔 칼럼을 통해 여과하였다. 여과액을 건조하기 위해 증발하였고, 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정하였다. 수율 3.5g(68%). Mp 176-177℃.
1-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-5-(1-피롤릴)벤즈이미다졸(5c)를 4c로부터 유사하게 제조하였다. 수율 70%. Mp 131-134℃.
1-(3-(2-피리딜)페닐)-5-(1-피롤릴)벤즈이미다졸(5e)를 4e로부터 유사하게 제조하였다. 수율 49%. Mp 147-148℃.
1-(3-(2-디메틸아미노)피리미드-5-일)페닐)-5-(1-피롤릴)벤즈이미다졸(5f)를 4f로부터 유사하게 제조하였다. 수율 32%. Mp 237-238℃.
실시예 12
1-(3-(5-피리미딜)페닐)-5-(1-피롤릴)벤즈이미다졸(5b): 건조 톨루엔(15㎖)중 4b(1.6g, 4.9mmol), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(1㎖, 7.35mmol) 및 pTSA의 촉매양을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 상기 혼합물을 감압하 농축하였고, 잔류물을 에틸아세테이트를 충분하게 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하였고, 용리액으로 에틸아세테이트와 메탄올(9:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 5b를 얻었다. 1.5g(91%). Mp 197-198℃.
1-(3-(1-이미다졸릴)페닐)-5-(2,5-디메틸피롤-1-일)벤즈이미다졸(5b)을 4d로부터 유사하게 제조하였다. 수율:23%. Mp 141-142℃.

Claims (10)

  1. 다음식(1)을 갖는 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 산화물.
    화학식1
    상기식에서, R3는 다음 화학식(2)이고,
    화학식2
    상기에서 A,B 및 D는 각각 CH, 또는 A,B 및 D중의 하나 또는 둘은 N이고, 다른 것은 CH이고,
    R11은 페닐, 벤즈이미다졸, 또는 알킬, 할로겐, CF3, 아미노, 니트로, 시아노, 아실아미노, 알콕시, 아실, 페닐 및 모노시클릭 헤테로아릴에 의해 한번 또는 그 이상이 치환될 수 있는 모든 모노시클릭 헤테로아릴이고, 및
    R6및 R7의 하나는 수소이고 다른 것은 할로겐, 알킬, 페닐, 및 알콕시로부터 선택된 치환체로 한번 또는 그이상 치환될수 있는 피롤릴이다.
  2. 제 1항에 있어서, 1-(3-(3-피리딜)페닐)-5-(1-피롤)벤즈이미다졸, 또는
    1-(3-(5-피리미디닐)페닐)-5-(1-피롤릴)벤즈이미다졸, 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 산화물인 화합물.
  3. 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 상기 제 1항 내지 2항의 어느 화합물, 또는 그들의 제약학적으로-허용가능한 염 또는 그들의 산화물의 효과적인 양으로 이루어지는 제약학적인 조성물.
  4. 인간을 포함하는 살아있는 동물체의, 중추 신경계의 GABAA수용체 착물의 조절에 응답하는, 장해 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 2항의 어느 화합물의 용도.
  5. 인간을 포함하는 살아있는 동물체의, 중추 신경계의 GABAA수용체 착물의 포지티브 조절에 응답하는, 장해 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 2항의 어느 화합물의 용도.
  6. 불안증, 불면증, 기억장해, 간질 또는 어떤 다른 경련 장해의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 2항의 어느 화합물의 용도.
  7. 인간을 포함하는 살아있는 동물체에 제 1항 내지 제 2항의 어느 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 그들의 필요에 따라 투여하는 것으로 이루어지는 인간을 포함하는 살아있는 동물체의 중추 신경계의 GABAA수용체 착물의 조절에 응답하는, 장해 또는 질병의 치료 방법.
  8. 제 7항에 있어서, GABAA수용체 착물의 포지티브 조절에 응답하는 장해 또는 질병의 치료 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 불안증, 불면증, 기억장해, 간질 또는 어떤 다른 경련 장해의 치료 방법.
  10. 제 7항에 있어서, 활성 성분이 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 그들의 제약학적인 조성물의 형태로 투여되는 치료 방법.
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