JPH11501321A

JPH11501321A - ベンズイミダゾール化合物、およびｇａｂａ▲下ａ▼レセプター複合体モジュレーターとしてのその使用

Info

Publication number: JPH11501321A
Application number: JP8531487A
Authority: JP
Inventors: テューバー，レーヌ; ベーティエン，フランク
Original assignee: Neurosearch AS; Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd; NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1995-04-21
Filing date: 1996-04-19
Publication date: 1999-02-02
Anticipated expiration: 2016-04-19
Also published as: BR9608048A; JPH11501320A; DE69636670T2; AU5689196A; EP0821683B1; UA54393C2; CN1072669C; WO1996033192A1; KR100297445B1; HUP9801692A2; ATE344257T1; KR19990007941A; SK282425B6; PL322892A1; EP0821684B1; JP3342874B2; EP0821683A1; HK1015674A1; CA2218493A1; CA2217601C

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記の式(I)を有する化合物、またはその薬学上許容可能な塩、またはそのオキシドである化合物を開示する。（上記式中、Ｒ³は式(II) であり、Ａ、ＢおよびＤは、それぞれＣＨであるか、またはＡ、ＢおよびＤの１または２個はＮであり、他のものはＣＨであり、Ｒ¹¹はフェニル、ベンズイミダゾリル、または単環性のヘテロアリールであって、これらは総ては、アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、アミノ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アルコキシ、アシル、フェニル、および単環性のヘテロアリールから選択される置換基で１以上置換されていてもよく、Ｒ⁶およびＲ⁷の一方は水素であり、他方はピロリルであって、ハロゲン、アルキル、フェニル、およびアルコキシから選択される置換基で１以上置換されていてもよい）。この化合物は、癲癇および他の痙攣性障害、不安、睡眠障害、および記憶障害のような各種の中枢神経系の障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ベンズイミダゾール化合物、およびＧＡＢＡ_Aレセプター複合体モジュレーターとしてのその使用本発明は、新規なベンズイミダゾール化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらを用いる治療法、およびこのようなベンズイミダゾール化合物の製造法に関する。これらの新規な化合物は、中枢神経系の疾患および障害であって、ＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の調節に関与するもの、例えば不安、睡眠障害、記憶障害、および癲癇または他の痙攣性障害の治療に有用である。発明の背景 γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のレセプターであるＧＡＢＡ_Aレセプターは、哺乳動物の脳に最も豊富に存在する阻害レセプターである。ＧＡＢＡ_Aレセプターは、高分子のヘテロペンタマー構造（α，βおよびγ／δタンパク質サブユニットの組み合わせ）で構成されている。このようなＧＡＢＡ_Aレセプターの幾つかのサブタイプは、近代分子生物学の手法によって説明されている。それぞれのＧＡＢＡ_Aレセプター複合体は、ニューロン膜を通るクロライド流入(chloride flux)を制御する塩化物イオンチャンネル、およびベンゾジアゼピン、バルビツレート、ピクロトキシン、およびある種のステロイドのような小型の調節分子の複数の認識部位を含んでいる。ＧＡＢＡがそのレセプターと相互作用すると、イオンチャンネルが開いて、塩化物の流入が増大し、膜は過分極化し、細胞は興奮性刺激に余り反応しなくなる。このＧＡＢＡによって誘導されるイオン電流は、ベンゾジアゼピンレセプターまたは認識部位と相互作用する薬剤などの種々の薬剤によって制御することができる。例えばベンゾジアゼピンレセプターのようなＧＡＢＡ_Aレセプター複合体上の調節部位と結合しまたは相互作用する薬剤は、ＧＡＢＡの作用に対する増大効果、すなわちレセプター（作動薬、部分作動薬）の正の調節効果、ＧＡＢＡの作用に対する減衰効果、すなわちレセプター（逆作動薬、部分逆作動薬）の負の調節を有し、またはそれらは競争的遮断（固有活性のない拮抗薬またはリガンド）により作動薬および逆作動薬の効果を遮断することができる。作動薬は、一般には筋肉弛緩、催眠、鎮静、抗不安、および／または鎮痙作用を生じ、逆作動薬は、痙攣促進、抗酩酊、および不安醸成作用を生じる。部分作動薬は抗不安作用を有するが、筋肉弛緩、催眠および鎮静作用のないまたは減少した化合物であることを特徴とし、部分逆作動薬は、認識増進薬として有用であると考えられる。ベンゾジアゼピンレセプターに対する親和性を有する多数の化合物が、この３０年間に合成されてきた。しかしながら、ベンゾジアゼピンレセプター部位は、ＣＮＳに緩衝して各種の障害および疾患を治療するのに極めて魅力的な生物学的部位であると考えられるが、これらのレセプター部位で作用する以前に合成されたほとんど総ての化合物は、許容できない副作用を有するため、臨床的に展開できなかった。本発明は、ＧＡＢＡ_Aレセプター複合体のベンゾジアゼピンレセプターと相互作用する、新規なベンズイミダゾール化合物を提供する。本発明による化合物は、ＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の重要なモジュレーターである。発明の目的本発明の目的は、新規なベンズイミダゾール化合物およびその薬学上許容可能な酸付加塩であって、中枢神経系の障害、疾患または疾病、ＧＡＢＡ_Aレセプター複合体、特にＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の正の調節に応答性を有するものの治療に有用なものを提供することである。本発明のもう一つの目的は、前記の目的に有用な新規なベンズイミダゾール化合物を含んでなる組成物を提供することである。本発明の更にもう一つの目的は、新規なベンズイミダゾール化合物による新規な治療法を提供することである。本発明のもう一つの目的は、新規な医薬組成物の製造法を提供することである。他の目的は、下記の説明から明らかになるであろうし、その他のことについても当業者に明らかになるであろう。発明の概要本発明は、取り分け下記のものを単独でまたは組み合わせて含んでいる。下記の式を有する化合物：またはその薬学上許容可能な塩、またはそのオキシドであって、ここで、Ｒ³はであり、Ａ、ＢおよびＤは、それぞれＣＨであるか、またはＡ、ＢおよびＤの１または２個はＮであり、他のものはＣＨであり、Ｒ¹¹はフェニル、ベンズイミダゾリル、または単環性のヘテロアリールであって、これらは総てアルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、アミノ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アルコキシ、アシル、フェニル、および単環性のヘテロアリールで一以上置換されていてもよく、Ｒ⁶およびＲ⁷の一方は水素であり、他方はピロリルであって、ハロゲン、アルキル、フェニルおよびアルコキシから選択される一以上の置換基で置換されていてもよい。このような化合物として、１−（３−（３−ピリジル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール、または１−（３−（５−ピリミジニル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール、またはその薬学上許容可能な塩またはそのオキシドがある。本発明によれば、上記のいずれかの化合物またはその薬学上許容可能な塩またはそのオキシドの有効量を、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤーまたは希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物が提供される。本発明によれば、ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患であって中枢神経系のＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の調節に応答性を有する障害または疾患の治療のための医薬を製造するための上記のいずれかの化合物の使用が提供される。本発明によれば、ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患であって中枢神経系のＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の正の調節に応答性を有する障害または疾患の治療のための医薬を製造するための上記のいずれかの化合物の使用が提供される。本発明によれば、不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇または任意の他の痙攣性障害の治療のための医薬を製造するための上記のいずれかの化合物の使用が提供される。本発明によれば、ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患であって中枢神経系のＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の調節に応答性を有する障害または疾患の治療法であって、上記のいずれかの化合物の治療上有効量を、必要とするヒトを含む生きている動物個体に投与することを特徴とする方法、特にＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の正の調節に応答性を有する障害または疾患を治療する方法、不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、または任意の他の痙攣性障害を治療する方法、および活性成分を、薬学上許容可能なキャリヤーまたは希釈剤と一緒に含まれているその医薬組成物の形態で投与する方法が提供される。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。アルキルとは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖、または３〜７個の炭素原子を有する環状アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されず、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および第三ブチルが好ましい基である。アルコキシとは、−Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルとは上で定義した通りである。アシルとは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈまたは−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを意味し、ここでアルキルとは上で定義した通りである。アシルアミノとは、アシル−ＮＨ−であり、ここでアシルとは上で定義した通りである。アミノとは−ＮＨ₂または−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ−（アルキル）₂であり、ここでアルキルとは上で定義した通りである。単環性のヘテロアリールとは、５−または６−員の複素環式の単環性基である。このような単環性のヘテロアリール基としては、例えばオキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３ −イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール− ２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３ −イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１，２，４− オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４ −イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，５−チアジアゾール −４−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、および４−ピラゾリルが挙げられる。薬学上許容可能な塩の例としては、無機および有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩、および酢酸塩が挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自身では薬学上許容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な酸付加塩を得る場合の中間体として有用な塩の製造に用いることができる。このような塩は、当該技術分野で周知の手続きによって形成される。更に、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学上許容可能な溶媒と溶媒和していない並びに溶媒和した形態で存在することができる。一般に、溶媒和した形態は、本発明の目的にとって溶媒和していない形態と同等であると考えられる。本発明による化合物の幾つかは、（＋）および（−）形並びにラセミ形で存在する。ラセミ形は、既知の方法、例えばそのジアステレオマー塩を光学活性な酸を用いて分離し、塩基で処理して光学活性アミンを遊離させることによって、光学的鏡像異性体に分割することができる。ラセミ体を分割して光学的鏡像異性体とするもう一つの方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィによるものである。従って、本発明のラセミ体化合物は、例えばｄ−または１−（酒石酸、マンデル酸、またはカンファースルホン酸）塩の分別結晶によって分割してそれらの光学的鏡像異性体とすることができる。本発明による化合物は、本発明による化合物を（＋）または（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェニルグリシン、（＋）または（−）カンファン酸から誘導されるような光学活性な活性化カルボン酸と反応させることによって、または本発明による化合物と光学活性なクロロギ酸エステルなどとの反応によってジアステレオマー性カルバメートを形成してジアステレオマーアミドを形成して分割することもできる。当業者に知られている光学的異性体の分割のための追加的方法を用いることができ、これらは当業者には明らかであろう。このような方法としては、J.Jaques ，A．Collet and S．Wilen「鏡像異性体、ラセミ体、および分割(Enantiomers， Racemates，and Resolutions)」，John Wiley and Sons,ニューヨーク（１９８１年）に記載の方法が挙げられる。本発明による化合物は、種々の方法で製造することができる。従って、本発明による化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、類似構造を有した化合物の製造に関して当該技術分野で知られている任意の方法および下記の代表的実施例に示されるような方法によって製造することができる。第１図は、本発明による化合物であって、Ｒ⁶がピロリルであり、かつＲ⁷が水素である化合物の製造法を示している。本発明による化合物であって、Ｒ⁷がピロリルでありかつＲ⁶が水素である化合物も、同様に合成することができる。本明細書に記載の方法の出発材料は既知であり、または市販の化学薬品から既知の方法によって製造することができる。本明細書に記載の反応の生成物は、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィなどの通常の手段によって単離される。生物学４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は主要な抑制性神経伝達物質であり、中枢および末梢神経系のいずれにおいても作用することが示されている。現在のところ、２種類のＧＡＢＡレセプターであるＧＡＢＡ_AおよびＧＡＢＡ_Bレセプターが知られている。近代分子生物学は、ＧＡＢＡ_Aレセプターを、例えばジアゼパムのような古典的なベンゾジアゼピンレセプターリガンドで見られる非選択的な作用とは反対の、ある種のベンゾジアゼピンレセプターリガンドで見られる選択的および／または部分的薬理作用と一致する多数のサブレセプターに細分類することができることを示している。ＧＡＢＡレセプターの活性化により、膜電位が変化する（過分極）。ＧＡＢＡ_Aレセプターは、それが関連する統合されたクロライドチャンネルを介してクロライド流入(chloride influx)と関連し、ＧＡＢＡ_Bレセプターの活性化は間接的にカリウムおよびカルシウムチャンネルを変化させると同時に、セカンドメッセンジャー生産を変化させる。ＧＡＢＡ_A認識部位は、例えばＧＡＢＡ、ムスシモールおよびイソグバシンなどによって活性化することができるが、例えばバクロフェンのようなＧＡＢＡ_B作動薬によっては活性化することができない。ベンゾジアゼピンレセプター部位におけるＧＡＢＡ_A認識調節部位を、選択的に³Ｈ−フルニトラゼパムで放射能標識することができる。従って、ベンゾジアゼピンレセプター部位に対する各種のリガンドの親和性は、試験化合物が³Ｈ−フルニトラゼパムを置換する能力によって評価することができる。方法組織の調製：調製は、特に断らない限り０〜４℃で行なう。雄性Wistarラット（１５０〜２００ｇ）からの大脳皮質を、Ultra-Turraxホモゲナイザーを用いて２０ｍｌＴｒｉｓ−ＨＣｌ（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で５〜１０秒間ホモゲナイズする。懸濁液を２７，０００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを緩衝液で３回洗浄した（２７，０００×ｇで１０分間遠心分離した）。洗浄したペレットを緩衝液２０ｍｌ中でホモゲナイズし、水槽（３７℃）上で３０分間インキュベーションして、内在ＧＡＢＡを除いた後、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。次いで、ペレットを緩衝液注でホモゲナイズし、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。最終的なペレットを３０ｍｌ緩衝液に再懸濁し、調製物を −２０℃で凍結して保存する。分析：膜調製物を２℃で解凍し、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて２０ｍｌの５０ｍＭＴｒｉｓ−クエン酸液で２回洗浄し、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。最終的なペレットを５０ｍＭＴｒｉｓ−クエン酸液、ｐＨ７．１に再懸濁した後（最初の組織１ｇ当たり５００ｍｌの緩衝液）、バインディングアッセイに用いる。０．５ｍｌ液に試験溶液２５μｌおよび³Ｈ−ＦＮＭ（１ｎＭ、最終濃度）２５μｌを加え、混合して、２℃で４０分間インキュベーションする。非特異的結合を、クロナゼパム（１μＭ、最終濃度）を用いて決定する。インキュベーションの後、試料に氷冷緩衝液５ｍｌを加え、吸引下にてWhatman GF/Cガラス繊維フィルターに直接空け、直ちに５ｍｌの氷冷緩衝液で洗浄する。フィルター上の放射能の量を、通常の液体シンチレーション計数法によって測定する。特異的結合は、総結合−非特異的結合である。試験値は、ＩＣ₅₀（³Ｈ−ＦＮＭの特異的結合を５０％まで阻害する試験物質の濃度（ｎＭ））として計算する。本発明の選択された化合物を試験することによって得られた試験結果は、下表から明らかである。医薬組成物治療に使用する目的では、本発明の化合物をそのまま投与することができるが、医薬処方物の活性成分として含むのが好ましい。従って、本発明は、本発明による化合物またはその薬学上許容可能な塩または誘導体を１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーおよび場合によっては他の治療および／または予防成分と共に含んでなる医薬処方物をまた提供する。（複数の）キャリヤーは、処方の他の成分と適合するという意味に置いて「許容可能」でなければならない。医薬処方物としては、経口、直腸、鼻内、局所（口腔および舌下など）、腟内または非経口（筋肉内、皮下および静脈内など）投与に適するもの、または吸入または通気による投与に適する形態のものが挙げられる。従って、本発明の化合物は、通常のアジュバント、キャリヤー、または希釈剤と共に、医薬組成物およびその単位調剤の形態にすることができ、かつこのような形態で、錠剤または充填カプセルのような固形物、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシルのような液体、またはこれらを充填したカプセルであって、いずれも経口使用として用いることができ、座薬の形態で直腸投与に、または非経口（皮下など）使用に無菌の注射溶液の形態で用いることができる。このような医薬組成物およびそれらの単位投与形態は、通常の成分を通常の割合で、追加の活性化合物または成分と共にまたはなしで含むことができ、このような単位投与形態は、用いられる目的の一日投与量範囲で活性成分の同等なものの任意の適当な有効量を含むことができる。従って、錠剤当たり活性成分１ｍｇ、または更に広義には０．０１〜１００ｍｇを含む処方物が、好適な代表的な単位投与形態である。本発明による化合物は、多種多様な経口および非経口投与形態で投与することができる。下記の投与形態は、活性成分として本発明による化合物、または本発明による化合物の薬学上許容可能な塩を含むことができることは、当業者には明らかであろう。本発明による化合物から医薬組成物を製造するための薬学上許容可能なキャリヤーは固体または液体のいずれであることもできる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、座剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固形キャリヤーは、希釈剤、フレーバ剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる１種類以上の物質であることができる。散剤では、キャリヤーは微細に分割された固形物であって、微細に分割された活性成分との混合物とされてなる。錠剤では、活性成分を、必要な結合容量を有するキャリヤーと適当な割合で混合し、所望な形状および大きさで圧縮されてなる。散剤および錠剤は、１〜約７０％の活性化合物を含むのが好ましい。好適なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「製剤」という用語は、活性化合物とキャリヤーとしてのカプセル化材料との処方物を包含し、カプセル化材料とは、キャリヤーと共にまたはなしの活性成分が、キャリヤーによって取り囲まれ、一体化されてなるカプセルを提供するものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジも包含される。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適する固形形態として用いることができる。座薬の製造には、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂のような低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を撹拌により、その中に均一に分散する。次に、融解した均質混合物を通常の、寸法合せされた鋳型に空け、冷却することによって固化させる。腟投与に好適な処方物は、活性成分の他に当該技術分野で適当であることが知られているキャリヤーを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供することができる。液状形態の製剤としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば水、または水プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口の注射用液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液に溶解したもので処方することができる。従って、本発明による化合物は、（例えば、ボーラス注射または連続輸液などの注射によって）非経口投与用に処方することができ、アンプル、予備充填シリンジ、少量輸液の単位投与形態で、または防腐剤を加えた複数回投与容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、滅菌固形物の無菌的単離によって、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であって、使用前に滅菌した発熱性物質を含まない水のような適当なビヒクルで構成するためのものであることができる。経口使用に好適な水性溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色料、フレーバ剤、安定剤、増粘剤を所望に応じて添加することによって製造することができる。経口使用に好適な水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することによって作成することができる。使用の直前に経口投与用の液状製剤に転換しようとする固形製剤も包含される。このような液状形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、活性成分の他に、着色料、フレーバ剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。表皮への局所投与には、本発明による化合物は、軟膏、クリーム、またはローションとして、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば水性または油性基剤を用いて、適当な増粘および／またはゲル化剤を添加して処方することができる。ローションは、水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般的には１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色料も含む。口中の局所投与に好適な処方物としては、フレーバを付けた基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性薬剤を含んでなるロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含んでなる錠剤(pastiles)；および好適な液状キャリヤー中に活性成分を含んでなる含嗽薬が挙げられる。溶液または懸濁液は、例えば点滴注入器、ピペットまたはスプレーを用いる通常の手段によって鼻腔に直接適用される。処方物は、単回または複数回投与形態で提供することができる。点滴注入器またはピペットの後者の場合には、これは適当なあらかじめ決定された容量の溶液または懸濁液を服用する患者によって達成することができる。スプレーの場合には、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。気道への投与は、活性成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスのような好適な噴射剤で加圧したパック中に提供されるエアゾール処方物によって達成することもできる。エアゾールは、レシチンのような界面活性剤を含むことが好都合であることもある。薬剤の投与量は、計量弁を設けることによって調節することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えばラクトース、澱粉、ヒドロキシプロピルセルロースのような澱粉誘導体、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基剤中の化合物といった粉末混合物の形態で提供されてよい。粉末キャリヤーは、鼻腔内でゲルを形成するのが好都合である。粉末組成物は、例えば、ゼラチンなどのカプセルまたはカートリッジ、または粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパックでの単位投与形態で提供することができる。鼻内処方物などの気道に投与することを目的とした処方物では、化合物は、一般には例えば５ミクロン以下のオーダーの小粒度を有する。このような粒度は、例えば超微粉砕などの当該技術分野で知られている手段によって得ることができる。所望ならば、活性成分を徐放するのに適した処方を用いることができる。医薬製剤は、単位投与形態であるのが好ましい。このような形態では、製剤は活性成分の適量を含む単位投与量に再分割される。単位投与形態は、包装した製剤、すなわち小包にした錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプルに入れた粉末のような一定量の製剤を含むパッケージであることができる。また、単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ自身であることもでき、またはこれらのいずれかを適当な数で包装形態としたものであることもできる。経口投与用の錠剤またはカプセル、および静脈内投与用の液体が、好ましい組成物である。治療方法本発明による化合物は、ＧＡＢＡ_Aレセプターのベンゾジアゼピン結合部位に対する親和性を有するため、生きている動物個体の障害または疾患の治療に極めて有用である。これらの特性を有するため、本発明による化合物は、痙攣、不安、睡眠障害、記憶障害、並びにＧＡＢＡ_Aレセプターの変調に敏感な他の障害の治療に極めて有用である。従って、本発明による化合物は、ＧＡＢＡ_Aレセプターに関連した障害または疾患の治療、緩和、または除去を必要とするヒトなどの患者に投与することができる。この障害または疾患としては、具体的には痙攣、不安、睡眠障害および記憶障害が挙げられる。適当な投与量範囲は、通常、投与の正確な方法、投与される形態、投与を行なう適応症、関連した患者、および関連した患者の体重、および担当医師または獣医の資質および経験によるが、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ、１日当たり０．１〜５０ｍｇであり、特に１日当たり０．１〜３０ｍｇの範囲である。下記の実施例により、本発明を更に説明するが、これらは、限定的なものと解釈すべきではない。実施例１２−ニトロ−４−（１−ピロリル）フルオロベンゼン(1a)：４−フルオロ−３ −ニトロアニリン（２０ｇ、０．１３モル）をトルエン（２００ｍｌ）に懸濁したものに、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（３３ｍｌ、０．２６ミリモル）および触媒量のｐＴＳＡを加える。混合物を２．５時間還流する。冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物（１：１）を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって精製する。収率：２３．１ｇ（８７％）。融点７９〜８１℃。２−ニトロ−４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）フルオロベンゼン(1 b )：４−フルオロ−３−ニトロアニリンおよび２，５−ヘキサンジオンから同様にして調製。収率：９８％。融点９９〜１０１℃。実施例２３−（３−ピリジル）アニリン(2a)：ジエチル３−ピリジルボラン（１６．３ｇ、０．１１モル）、３−ブロモアニリン（１２．２ｍｌ、０．１１モル）、炭酸カリウム（４５．８ｇ、０．３３モル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（８０ｍｇ）を水（４０ｍｌ）およびジメトキシエタン（８０ｍｌ）の混合物中で混合したものを、窒素気流中で８０℃まで一晩加熱する。冷却後、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、襞付き濾紙で濾過する。層を分離する。水層を酢酸エチルで１回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をエタノールに溶解する。水を加え、混合物を蒸発乾固する。この残渣を氷冷水で粉砕すると、結晶化する。結晶を集めて乾燥し、石油エーテルで洗浄すると、純粋な2a（１６．３ｇ、８７％）が得られる。融点７５〜７６℃。実施例３３−（５−ピリミジル）アニリン(2b)：５−ブロモピリミジン（１５ｇ、９４．３ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸ヘミスルフェート（１９．３ｇ、１０４ミリモル）、重炭酸ナトリウム（３９．６ｇ、４７２ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（１ｇ）を水（７５ｍｌ）およびジメトキシエタン（１５０ｍｌ）の混合物に懸濁したものを、８０℃で窒素気流中で一晩加熱する。冷却後、混合物を氷水に投入する。沈澱を濾別し、水で洗浄して、乾燥し、2b（１５ｇ、９３％）を得る。融点１６４〜１６５℃。Ｎ−アセチル−３−（５−ピリミジル）アニリン(2c)： 2bを無水酢酸でアセチル化して、2c（１５．４ｇ、８２％）を得る。融点１５７〜１５８℃。実施例４３−（１−イミダゾリル）アニリン(2d)：１−ヨード−３−ニトロベンゼン（９０ｇ、０．３６モル）、イミダゾール（５４ｇ、０．７９モル）、炭酸カリウム（５４ｇ、０．３９モル）、および分割した微細な銅粉末（１ｇ）の混合物を、２００℃に加熱する。溶融物を窒素雰囲気下にて２時間攪拌する。反応中に、水蒸気を反応容器と冷却器との間に設置したモレキュラーシーブによって分離する。反応の後に、混合物を１００℃まで冷却し、水を加える。混合物を室温まで冷却し、粗生成物を濾別して、乾燥する。トルエン（２００〜２５０ｍｌ）から再結晶すると、純粋な３−（１−イミダゾリル）ニトロベンゼン（５４．２ｇ、７９％）が得られる。融点１０１〜１０２℃。３−（１−イミダゾリル）ニトロベンゼン（５１．６ｇ、０．２７モル）を酢酸（５００ｍｌ）に溶解したものに、パラジウム触媒（５ｇ、５％Ｐｄ／活性炭）を加え、混合物を加圧下（Ｐ_スタート：４バール）にて水素の吸収が止むまで水素化する。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固すると、淡褐色油状生成物として2dが残る。収率：４０．４ｇ（９３％）。Ｎ−アセチル−３−（１−イミダゾリル）アニリン(2e)： 2d（５．８８ｇ、３７ミリモル）を、無水酢酸（３０ｍｌ）中で周囲温度で１時間攪拌する。混合物を氷水に投入し、水酸化ナトリウム水溶液（１２Ｍ）を添加することによってアルカリ性にする。生成物を濾別し、水で洗浄して、乾燥すると、2e（６．３４ｇ、８５％）が得られる。融点１８１〜１８３℃。実施例５３−（２−ピリジル）アニリン(2f)：２−（３−ニトロフェニル）ピリジン（ J．Chem．Soc．1958，p.1759に記載の方法で調製）（１２．７ｇ、６３．５ミリモル）を無水エタノールに溶解したものに、パラジウム触媒（１．３ｇ、５％Ｐｄ／活性炭）を加え、混合物を水素の吸収が止むまで水素化する。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物（９：１）を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって精製すると、2f（９．５ｇ、８８％）が淡褐色油状生成物として得られる。Ｎ−アセチル−３−（２−ピリジル）アニリン(2g)： 2f（５．６ｇ、３２．９ミリモル）および無水酢酸（２０ｍｌ）を周囲温度で１時間攪拌する。混合物を氷水に投入し、１０Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。生成物を濾別して、水で洗浄し、乾燥する。収率：５．５ｇ（７９％）。融点１３３〜１３４℃。実施例６２−（ジメチルアミノ）ピリミジン：２−クロロピリミジン（５ｇ、４３．６５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したものを、ガス状ジメチルアミンで飽和する。混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣を水と酢酸エチルとに分配させる。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、生成物を褐色を帯びた油状生成物として得る。収率５．０７ｇ（９４％）。５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン：上記生成物（５．０７ｇ、４１．２２ミリモル）を氷酢酸（２５ｍｌ）に溶解し、臭素（２．１５ｍｌ、４１．９５ミリモル）を加える。混合物を周囲温度で３０分間攪拌した後、氷水に投入する。混合物を、１０Ｍ水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にする。生成物を濾別し、水で洗浄して、乾燥し、４．７２ｇ（５７％）を得る。融点１６２〜１６４℃。３−（２−（ジメチルアミノ）−５−ピリミジル）アニリン(2h)：５−ブロモ −２−（ジメチルアミノ）ピリミジン（６．７６ｇ、３３．１７ミリモル）、３ −アミノフェニルボロン酸ヘミスルフェート（７．４ｇ、３９．７８ミリモル）、炭酸カリウム（１３．７３ｇ、９９．４９ミリモル）、１，３−プロパンジオール、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（０．２ｇ）を水（３０ｍｌ）およびジメトキシエタン（６０ｍｌ）の混合物中で混合したものを、８０℃で窒素雰囲気下にて一晩加熱する。冷却後、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、襞付き濾紙で濾過する。層を分離し、水相を酢酸エチルで１回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１）で粉砕し、結晶性の2h（５．２６ｇ、７４％）を得る。融点１１５．５〜１１７℃ Ｎ−アセチル−３−（２−（ジメチルアミノ）−５−ピリミジル）アニリン(2i) ： 2hを、実施例５で2gについて記載した通りにアセチル化して、2iを生成する。融点１８３〜１８８℃。実施例７Ｎ−（３−（３−ピリジル）フェニル）−２−ニトロ−４−（１−ピロリル）アニリン(3a)： 1a（０．５ｇ、２．４ミリモル）および2a（０．４１ｇ、２．４ミリモル）をＮ−メチル−２−ピロリドン（２．５ｍｌ）中で混合したものを、１２０〜１３５℃に２日間加熱する。冷却後、水および希水酸化ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去すると、粗製の3aが得られる。この粗生成物をシリカゲル上でジクロロメタンおよび次にジクロロメタンとメタノール（９：１）の混合物を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な3a（０．６１ｇ、７１％）を油状生成物として得る。実施例８Ｎ−（３−（５−ピリミジル）フェニル）−２−ニトロ−４−（１−ピロリル）アニリン(3b)： 2c（４．５５ｇ、２１．３６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中で攪拌懸濁したものに、水素化ナトリウム（０．８５ｇ、鉱油の６０％分散液）を窒素雰囲気下にて０℃で加える。水素の発生が止んだならば、1a（４ｇ、１９．４２ミリモル）を加え、生成する混合物を窒素雰囲気下にて４０℃で一晩攪拌する。冷却後、混合物を水（２００ｍｌ）に投入し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル上で酢酸エチルを溶離剤として用いてクロマトグラフィ処理を行なう。この手続きにより、アセチル化生成物（２．８ｇ）が得られ、これをジメトキシエタン（４０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍｌ）の混合物中で周囲温度で一晩攪拌する。生成する混合物を水で希釈する。生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥すると、3b（２．４ｇ、３５％）が得られる。融点８２〜８４℃。Ｎ−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−２−ニトロ−４−（１−ピロリル）アニリン(3c)を、1aおよび2eから同様にして調製した。収率：２８％。融点１２９〜１３０℃。Ｎ−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−２−ニトロ−４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）アニリン(3d)を、1bおよび2eから同様にして調製した。収率：３５％。融点１９１〜１９４℃。Ｎ−（３−（２−ピリジル）フェニル）−２−ニトロ−４−（１−ピロリル）アニリン(3e)を、1aおよび2gから同様にして調製した。収率：３０％。生成物は、油状生成物として単離された。Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミド−５−イル）フェニル）−２−ニトロ−４−（１−ピロリル）アニリン(3f)を、1aおよび2iから同様にして調製した。収率：２０％。融点１６６〜１６８℃。実施例９Ｎ−（３−（３−ピリジル）フェニル）−２−アミノ−４−（１−ピロリル）アニリン(4a)： 3a（６ｇ、１６．８５ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物に溶解する。硫化ナトリウム九水和物（１３．３５ｇ、５５．６２ミリモル）および塩化アンモニウム（３ｇ、５５．６２ミリモル）を加え、混合物を還流温度まで１時間加熱する。冷却後、混合物を水（４００ｍｌ）に投入し、生成物を濾別し、水で洗浄して、乾燥する。収率：５．１ｇ（９３％）。融点１７８〜１７９℃。Ｎ−（３−（５−ピリミジル）フェニル）−２−アミノ−４−（１−ピロリル）アニリン(4b)を、3bから同様にして調製した。収率：８９％。融点１９０〜１９２℃。Ｎ−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−２−アミノ−４−（１−ピロリル）アニリン(4c)を、3cから同様にして調製した。収率：８３％。融点２０７〜２１２℃。Ｎ−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−２−アミノ−４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）アニリン(4d)を、3dから同様にして調製した。融点１９０℃（分解）。Ｎ−（３−（２−ピリジル）フェニル）−２−アミノ−４−（１−ピロリル）アニリン(4e)を、3eから同様にして調製した。収率：９８％。融点１３５〜１４０℃。実施例１０Ｎ−（３−（２−ジメチルアミノ）ピリミド−５−イル）フェニル−２−アミノ −４−（１−ピロリル）アニリン(4f)： 3f（０．２ｇ、０．５ミリモル）を無水エタノールに懸濁したものに、パラジウム触媒（５％Ｐｄ／活性炭）を加え、混合物を水素の吸収が止むまで周囲温度で水素化する。混合物をセライトで濾過して、濾液を減圧濃縮する。この粗生成物を、次の段階に直接用いる。実施例１１を参照。実施例１１１−（３−（３−ピリジル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール(5a): 4a（５ｇ、１５．３４ミリモル）をギ酸（５０ｍｌ）に溶解したものを、還流温度まで４５分間加熱する。冷却後、混合物を、砕氷（１００ｇ）および水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１２Ｍ）の激しく攪拌した混合物に投入する。沈澱を濾別し、水で洗浄して、乾燥する。この粗生成物をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物に溶解し、短いシリカゲルカラムを通して濾過する。濾液を蒸発乾固し、残渣をトルエンから再結晶する。収率：３．５ｇ（６８％）。融点１７６〜１７７℃。１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール(5c)を、4cから同様にして調製した。収率：７０％。融点１３１〜１３４℃。１−（３−ピリジル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール (5e)を、4eから同様にして調製した。収率：４９％。融点１４７〜１４８℃。１−（３−（２−ジメチルアミノ）ピリミド−５−イル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール(5f)を、4fから同様にして調製した。収率：３２％。融点２３７〜２３８℃。実施例１２１−（３−（５−ピリミジル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール(5b)： 4b（１．６ｇ、４．９ミリモル）、ジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（１ｍｌ、７．３５ミリモル）および触媒量のｐＴＳＡを乾燥トルエン（１５ｍｌ）中で混合したものを、還流温度に３時間加熱する。混合物を減圧濃縮し、残渣シリカゲル上で酢酸エチル、および酢酸エチルおよびメタノール（９：１）の混合物を溶離剤として連続して用いて用いてクロマトグラフィ処理を行なう。5bの収率：１．５ｇ（９１％）。融点１９７〜１９８℃。１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−５−（２，５−ジメチルピロリル−１−イル）ベンズイミダゾール(5d)を、4dから同様にして調製した。融点１４１〜１４２℃。

【手続補正書】【提出日】１９９８年６月１９日【補正内容】請求の範囲１．下記の式を有する化合物、またはその薬学上許容可能な塩、またはそのオキシド：（上記式中、Ｒ³はであり、Ａ、ＢおよびＤは、それぞれＣＨであるか、またはＡ、ＢおよびＤの１または２個はＮであり、他のものはＣＨであり、Ｒ¹¹は、フェニル、ベンズイミダゾリル、または単環性のヘテロアリールであって、これらは総ては、アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、アミノ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アルコキシ、アシル、フェニル、および単環性のヘテロアリールで１か所以上置換されていてもよく、Ｒ⁶およびＲ⁷の一方は水素であり、他方はピロリルであって、ハロゲン、アルキル、フェニルおよびアルコキシから選択される置換基で１か所以上置換されていてもよい）２．１−（３−（３−ピリジル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール（化合物５ａ）、もしくは１−（３−（５−ピリミジニル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール（化合物５ｂ）、またはその薬学上許容可能な塩またはそのオキシドである、請求項１に記載の化合物。３．１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール（化合物５ｃ）、１−（３−（２−ピリジル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール（化合物５ｅ）、１−（３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミド−５−イル）フェニル）−５− （１−ピロリル）ベンズイミダゾール（化合物５ｆ）、もしくは１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−５−（２，５−ジメチルピロリル−１−イル）ベンズイミダゾール（化合物５ｄ）、またはその薬学的に許容可能な塩またはそのオキシドである、請求項１に記載の化合物。４．請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩またはそのオキシドの有効量を、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤーまたは希釈剤と共に含んでなる、医薬組成物。５．中枢神経系のＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の調節に応答性を有する障害または疾患の治療のための、請求項４に記載の医薬組成物。６．ＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の正の調節に応答性を有する障害または疾患の治療のための、請求項５に記載の医薬組成物。７．不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、または任意の他の痙攣性障害の治療のための、請求項５に記載の医薬組成物。８．ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患の治療用医薬の製造のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、障害または疾患が、中枢神経系のＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の調節に応答性を有するものである、使用。９．ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患の治療用医薬の製造のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、障害または疾患が、中枢神経系のＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の正の調節に応答性を有するものである、使用。１０．不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、および任意の他の痙攣性障害から選択される障害または疾患の治療用医薬の製造のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の式を有する化合物、またはその薬学上許容可能な塩、またはそのオキシド：（上記式中、Ｒ³はであり、Ａ、ＢおよびＤは、それぞれＣＨであるか、またはＡ、ＢおよびＤの１または２個はＮであり、他のものはＣＨであり、Ｒ¹¹は、フェニル、ベンズイミダゾリル、または単環性のヘテロアリールであって、これらは総ては、アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、アミノ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アルコキシ、アシル、フェニル、および単環性のヘテロアリールで１か所以上置換されていてもよく、Ｒ⁶およびＲ⁷の一方は水素であり、他方はピロリルであって、ハロゲン、アルキル、フェニルおよびアルコキシから選択される置換基で１か所以上置換されていてもよい）２．１−（３−（３−ピリジル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール、または１−（３−（５−ピリミジニル）フェニル）−５−（１−ピロリル）ベンズイミダゾール、またはその薬学上許容可能な塩またはそのオキシドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．請求の範囲第１項または２項に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩またはそのオキシドの有効量を、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤーまたは希釈剤と共に含んでなる、医薬組成物。４．ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患の治療用医薬の製造のための請求の範囲第１項または２項に記載の化合物の使用であって、障害または疾患が、中枢神経系のＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の調節に応答性を有するものである、使用。５．ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患の治療用医薬の製造のための請求の範囲第１項または２項に記載の化合物の使用であって、障害または疾患が、中枢神経系のＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の正の調節に応答性を有するものである、使用。６．不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、および任意の他の痙攣性障害から選択される障害または疾患の治療用医薬の製造のための請求の範囲第１項または２項に記載の化合物の使用。７．ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患の治療法であって、障害または疾患が中枢神経系のＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の調節に応答性を有するものであり、治療を必要としているヒトを含む生きている動物個体に請求の範囲第１項または２項に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる、方法。８．ＧＡＢＡ_Aレセプター複合体の正の調節に応答性を有する障害または疾患を治療する、請求の範囲第７項に記載の方法。９．不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、または任意の他の痙攣性障害を治療する、請求の範囲第７項に記載の方法。１０．活性成分を、薬学上許容可能なキャリヤーまたは希釈剤と共に含まれてなる医薬組成物の形態で投与する、請求の範囲第７項に記載の方法。