CZ287545B6 - Benzimidazole derivatives, pharmaceutical preparation in which they are comprised and their use - Google Patents

Benzimidazole derivatives, pharmaceutical preparation in which they are comprised and their use Download PDF

Info

Publication number
CZ287545B6
CZ287545B6 CZ19973292A CZ329297A CZ287545B6 CZ 287545 B6 CZ287545 B6 CZ 287545B6 CZ 19973292 A CZ19973292 A CZ 19973292A CZ 329297 A CZ329297 A CZ 329297A CZ 287545 B6 CZ287545 B6 CZ 287545B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
phenyl
benzimidazole
mixture
furanyl
Prior art date
Application number
CZ19973292A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ329297A3 (cs
Inventor
Lene Teuber
Frank Watjen
Yoshimasa Fukuda
Osamu Ushiroda
Toshiro Sasaki
Original Assignee
Neurosearch As
Meiji Seika Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As, Meiji Seika Kaisha filed Critical Neurosearch As
Publication of CZ329297A3 publication Critical patent/CZ329297A3/cs
Publication of CZ287545B6 publication Critical patent/CZ287545B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Deriváty benzimidazolu, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů benzimidazolu, farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují, způsobů léčení za jejich použití a způsobu přípravy těchto derivátů benzimidazolu. Tyto nové sloučeniny jsou vhodné k léčení chorob a poruch centrálního nervového systému, které reagují na modulaci receptorového komplexu GABAa, jako je například úzkost, poruchy spánku, poruchy paměti, a epilepsie nebo jiné konvulzivní poruchy.
Dosavadní stav techniky
Receptory γ-aminomáselné kyseliny (GABA), receptory GABAa, jsou nejhojněji přítomné inhibiční receptory v mozku savců. Receptory GABAa jsou strukturně uspořádány jako makromolekulámí heteropentamemí jednotky (tvořené kombinací proteinových podjednotek α, β a γ/δ). Za použití postupů moderní molekulární biologie bylo popsáno několik subtypů takových receptorů GABAa.
Každý receptorový komplex GABAa obsahuje chloridový kanál (kanál pro chloridové ionty), který řídí proudění chloridového iontu přes membránu neuronu, a větší počet rozpoznávacích míst pro malé modulační molekuly, jako jsou benzodiazepiny, barbituráty, pikrotoxin a určité steroidy. Pokud GABA (γ-aminomáselná kyselina) vstoupí do interakce s receptorem, iontový kaná! se otevře, zvýší se přítok chloridové iontu, membrána se hyperpolarizuje a buňka méně reaguje na excitační stimuly. Tento tok iontů indukovaný GABA lze regulovat různými činidly, včetně činidel, která vstupují do interakcí s benzodiazepinovým receptorem nebo rozpoznávacím místem.
Činidla, která se vážou na modulační místa na receptorovém komplexu GABAa, jako je například benzodiazepinový receptor, nebo která se těmito místy vstupují do interakcí, mohou vykazovat buď zesilující účinek na působení γ-aminomáselné kyseliny, kdy jde o pozitivní modulační účinek receptorů (jedná se o agonisty nebo částečné agonisty), zeslabující účinek na působení γ-aminomáselné kyseliny, kdy jde o negativní modulační účinek receptorů (jedná se o inverzní agonisty nebo částečné inverzní agonisty), nebo mohou blokovat účinek jak agonistů tak inverzních agonistů pomocí kompetitivního blokování (jedná se o antagonisty nebo ligandy bez vnitřní aktivity).
Agonisté obecně mají relaxační účinky na svalstvo, hypnotické, sedativní, anxiolytické (úzkost odstraňující) nebo/a antikonvulzivními účinky, zatímco inverzní agonisté mají prokonvulzivní účinky, účinky působící proti opojení a anxiogenní (úzkost vyvolávající) účinky. Částeční agonisté jsou sloučeniny, které vykazují anxiolytické účinky, nevykazují však žádné nebo vykazují snížené relaxační účinky na svalstvo, hypnotické a sedativní účinky, zatímco částeční inverzní agonisté jsou považovány za látky vhodné jako činidla zesilující kognitivní schopnosti.
V uplynulých třech desetiletích byla syntetizována řada sloučenin patřících do různých skupin sloučenin, která vykazují afinitu k benzodiazepinovým receptorům. Nicméně přestože se má stále za to, že benzodiazepinová receptorová místa jsou velmi atraktivními biologickými místy pro ovlivňování centrálního nervového systému k léčení různých poruch a chorob, téměř všechny dříve syntetizované sloučeniny působící na těchto receptorových místech zklamaly během klinického testování, jelikož měly nepřijatelné vedlejší účinky.
-1 CZ 287545 B6
Vynález popisuje nové deriváty benzimidazolu, které vstupují do interakcí s benzodiazepinovým receptorem receptorového komplexu GABAa. Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými modulátory receptorového komplexu GABAa.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové deriváty benzimidazolu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, vhodné k léčení chorob a poruch centrálního nervového systému, které reagují na modulaci receptorového komplexu GABAa, a zejména na pozitivní modulaci receptorového komplexu GABAa.
Dalším předmětem vynálezu jsou farmaceutické prostředky, které obsahují nové deriváty benzimidazolu, a jsou vhodné pro výše uvedené účely. Dále se vynález týká nového způsobu léčení za použití těchto nových derivátů benzimidazolu.
Vynález se dále týká způsobu přípravy uvedených nových farmaceutických prostředků.
Ještě další předměty vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu a další budou zřejmé odborníkovi.
Vynález mimo jiné zahrnuje následující předměty, samotné nebo v kombinaci:
sloučeninu obecného vzorce
ve kterém
R3 představuje skupinu obecného vzorce
kde všechny symboly A, B a D znamenají skupiny CH nebo jeden nebo dva ze symbolů A, B a D představují atomy dusíku a zbylé z těchto symbolů znamenají skupiny CH, a
R11 představuje 2-pyridazinylovou, 3-pyridazinylovou, 4-pyridazinylovou, 2-pyrimidylovou, 4-pyrimidylovou, 5-pyrimidylovou, 1-pyrazolylovou, 3-pyrazolylovou nebo 4pyrazolylovou skupinu, která může být substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího přímé a rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a cyklické alkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přímé a rozvětvené alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a cyklické alkoxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku,
-2CZ 287545 B6 fenylovou skupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, a 5- nebo 6-členné monocyklické heteroarylové skupiny obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, acylové skupiny a skupiny acyl-NH, přičemž acylovou skupinou či acylovým zbytkem je skupina -(C=O)-H nebo -(C=O)-alkyl, kde alkylem je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cyklická alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, a jeden ze symbolů R6 a R7 znamená atom vodíku a druhý z těchto symbolů představuje furanylovou nebo isoxazolylovou skupinu, přičemž kterákoli z těchto skupin může být substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, přímé a rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a cyklické alkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přímé a rozvětvené alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a cyklické alkoxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její oxid;
sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce, kterou je l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, l-(3-(2-methyl-l-imidazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, l-(3-(2-methylthiazol-4-yl)fenyl-5-(3-fÍiranyl)benzimidazol, l-(3-(2-thiazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol,
-(3-(2-am inopyrim id-5-y l)fenyl-5-(2-furany l)benzim idazol, l-(3-(2-aminopyrimid-5-yl)fenyl-5-(3-furanyl)benzimidazol, 1-(3-( 5-pyrimidyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho oxid;
farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství libovolné výše definované sloučeniny, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jejího oxidu, spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
použití libovolné výše definované sloučeniny k přípravě léčiva pro léčení poruchy nebo choroby živého živočicha, včetně člověka, kterážto porucha nebo choroba reaguje na modulaci receptorového komplexu GABAa centrálního nervového systému;
použití libovolné výše definované sloučeniny k přípravě léčiva pro léčení poruchy nebo choroby živého živočicha, včetně člověka, přičemž tato porucha nebo choroba reaguje na pozitivní modulaci receptorového komplexu GABAa centrálního nervového systému; a použití libovolné výše definované sloučeniny k přípravě léčiva pro léčení poruchy nebo choroby vybrané ze souboru zahrnujícího úzkost, poruchy spánku, poruchy paměti, epilepsii a jakékoli jiné konvulzivní poruchy.
Termín „halogen“ označuje fluor, chlor, brom nebo jod.
Termín „alkylová skupina“ nebo „alkyl“ označuje alkylovou skupinu s přímým či rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Patří sem, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, pentylová, hexylová, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina, přičemž výhodné skupiny jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová a terc.butylová skupina.
-3CZ 287545 B6
Termín „alkoxyskupina“ nebo „alkoxyl“ označuje skupinu -O-alkyl, kde „alkyl“ má výše definovaný význam.
Termín „acylová skupina“ nebo „acyl“ označuje skupinu -(C=O)-H nebo -(C=O)-alkyl, kde „alkyl“ má výše definovaný význam.
Termín „acylaminoskupina“ označuje skupinu acyl-ΝΗ-, kde „acyl“ má výše definovaný význam.
Termín „aminoskupina“ označuje skupinu -NH2, skupinu -NH-alkyl nebo skupinu -N-(alkyl)2, kde „alkyl“ má výše definovaný význam.
Mezi 5- nebo 6-členné monocyklické heteroarylové skupiny obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru patří například oxazol-2-ylová, oxazol-4ylová, oxazol-5-ylová, isoxazol-3-ylová, isoxazoM-ylová, isoxazol-5-ylová, thiazol-2-ylová, thiazol-4-ylová, thiazol-5-ylová, isothiazol-3-ylová, isothiazol-4-ylová, isothiazol-5-ylová, l,2,4-oxadiazol-3-ylová, l,2,4-oxadiazol-5-ylová, l,2,4-thiadiazol-3-ylová, 1,2,4-thiadiazol5-ylová, l,2,5-oxadiazol-3-ylová, l,2,5-oxadiazol-4-ylová, l,2,5-thiadiazol-3-ylová, 1,2,5— thiadiazol-4-ylová, 1-imidazolylová, 2-imidazolylová, 4-imidazolylová, 1-pyrrolylová, 2pyrrolylová, 3-pyrrolylová, 2-furanylová, 3-furanylová, 2-thienylová, 3-thienylová, 2pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-pyrimidylová, 4-pyrimidylová, 5-pyrimidylová, 3pyridazinylová, 4-pyridazinylová, 2-pyrazinylová, 1-pyrazolylová, 3-pyrazolylová a 4pyrazolylová skupina.
Mezi příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami patří adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, nitráty, perchloráty, sulfáty, citráty, laktáty, tartráty, maleáty, fumaráty, mandeláty, benzoáty, askorbáty, cinnamáty, benzensulfonáty, methansulfonáty, stearáty, sukcináty, glutamáty, glykoláty, toluen-p-sulfonáty, formáty, malonáty, naftaIen-2-sulfonáty, salicyláty a acetáty.
Další kyseliny, jako je kyselina šťavelová, ačkoli samotné nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být použity k přípravě solí vhodných jako meziprodukty k získání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Takové soli se vytvářejí pomocí způsobů dobře známých v oboru.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou dále vyskytovat jak v nesolvatované formě tak v solvatované formě s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol a podobně. Obecně jsou solvatované formy pro účely vynálezu považovány za ekvivalentní nesolvatovaným formám.
Některé ze sloučenin podle vynálezu se vyskytují v (+)-formě a (-)-formě jakož i v racemických formách. Racemické formy lze rozštěpit na optické antipody pomocí známých způsobů, například rozdělením jejich diastereomemích solí s opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivního aminu reakcí s bází. Další způsob štěpení racemátů na optické antipody je založen na chromatografickém zpracování na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle vynálezu lze tedy rozštěpit na jejich optické antipody například frakční krystalizaci například jejich D- nebo L-(tartrátů, mandelátů nebo kafrsulfonátů). Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž rozštěpit vytvořením diastereomemích amidů reakcí sloučenin podle vynálezu s opticky aktivní aktivovanou karboxylovou kyselinou, jako jsou látky odvozené od (+)- nebo (-)-fenylalaninu, (+)- nebo (-)-fenylglycinu nebo (+)- nebo (-)-kamfanové kyseliny, nebo vytvořením diastereomemích karbamátů reakcí sloučenin podle vynálezu s opticky aktivním chlorformiátem a podobně.
Lze použít rovněž další způsoby štěpení optických izomerů, které jsou odborníkovi známé a jsou pro něj zřejmé. Mezi tyto způsoby patří metody, které popsali J. Jaques, A. Collet a S. Wilen v práci „Enantiomers, Racemates, and Resolutions“, John Wiley and Sons, New York (1981).
-4CZ 287545 B6
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit řadou způsobů.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty lze tedy připravit pomocí 5 libovolného způsobu, který je v oboru znám pro přípravu sloučenin s analogickou strukturou a pomocí způsobů, které jsou uvedeny v níže uvedených příkladech.
Následující schémata 1 -6 znázorňují způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu, ve kterých R6 představuje furanylovou skupinu nebo isoxazolylovou skupinu a R7 znamená atom vodíku. io Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých furanylovou skupinu nebo isoxazolylovou skupinu představuje symbol R7 a atom vodíku znamená symbol R6, lze syntetizovat analogicky.
Schéma 1
XX, NHX . a:
A D^A
r” B
furanylborctnová kyselina
D^A kat. | D^A
r” b A R” *
-5CZ 287545 B6
X představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu, symboly A, B, D a R11 mají významy definované výše a kat. je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0).
Schéma 2
OC Λ
oX
^NH D^A ,Λ> r” B redukce > ^ΑΝΗ „••v
χχΗ kyselina mravenci _ W
0X* D^A
r b
0
furanylboronavá kyselina -► kA?
kat. η'^^Α
D A r” B
symboly A, B, D a R11 mají významy definované výše a kat. je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O).
-6CZ 287545 B6
Schéma 3
kyselina mravenčí
1) Y je Hal R^-boronová kys kat.
2) Y je COOH symboly A, B a R11 mají významy definované výše, Hal představuje atom halogenu, Y znamená atom halogenu nebo karboxyskupinu, R° představuje alkylovou, fenylovou nebo heteroarylovou skupinu a kat. je tetrakis(trifenylfosfm)palladium(0).
Schéma 4
dusitan sodným H
KI
Hal je atom halogenu, symboly D, A, B a R11 mají významy definované výše a kat. je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0).
-8CZ 287545 B6
Schéma 5
Hal představuje atom halogenu, symboly D, A, B a R11 mají významy definované výše, R znamená atom halogenu nebo furanylovou skupinu a kat. je tetrakis(trifenylfosfln)palladium(0).
-9CZ 287545 B6
Schéma 6
OH
ΝΗ,ΟΗ.ΗΟ
N-chlor-sukcinimid vinylbrcmid, triethylamin
symboly D, A, B a R11 mají významy definované výše.
Výchozí materiály pro způsoby popsané v tomto textu jsou známé nebo je lze připravit pomocí známých způsobů z komerčně dostupných chemikálií.
-10CZ 287545 B6
Produkty reakcí, které jsou zde popsány, se izolují pomocí běžných způsobů, jako je extrakce, krystalizace, destilace, chromatografické postupy a podobně.
Biologie
4-aminomáselná kyselina (GABA) je hlavním inhibičním nervovým přenašečem (neurotransmiterem) a bylo zjištěno, že působí jak v centrálním tak v periferním nervovém systému. V současné době jsou známy dva typy receptorů 4-aminomáselné kyseliny, a to receptory GABAa a GABAb- V poslední době bylo pomocí molekulárně biologických testů zjištěno, že receptory GABAa lze rozdělit na řadu subreceptorů v souladu s pozorovanými selektivními nebo/a parciálními farmakologickými účinky určitých ligandů benzodiazepinového receptoru, které jsou v protikladu k neselektivním účinkům pozorovaným v případě klasických ligandů benzodiazepinového receptoru, jako je například diazepam. Aktivace receptorů GABA vede ke změnám v membránovém potenciálu (hyperpolarizaci). Receptory GABAa souvisí s přívodem chloridového iontu přes chloridový kanál, kteiý je s nimi asociován a integrován, zatímco aktivace receptoru GABAb nepřímo mění draslíkové a vápníkové kanály, jakož i modifikuje produkci druhého mesenžeru. Rozpoznávací místa GABAa lze aktivovat například GABA, muscimolem a isoguvacinem, nikoli však agonisty GABAb, jako je například baclofen. Modulační rozpoznávací místo GABAa na místech benzodiazepinových receptorů lze selektivně radioaktivně značit 3H-flunitrazepamem. Afinitu různých potenciálních ligandů benzodiazepinového receptoru lze tedy vyhodnocovat pomocí stanovení schopnosti testovaných sloučenin vytěsňovat 3H-flunitrazepam.
Metoda
Příprava tkáně: Příprava se provádí při teplotě 0-4 °C, pokud není uvedeno jinak. Mozková kůra samců krys Wistar o hmotnosti 150- 200 g se homogenizuje po dobu 5 až 10 sekund ve 20 ml 30 mM Tris-HCl o pH 7,4 za použití homogenizéru Ultra-Turrax. Tato suspenze se centrifúguje při 27 000 g po dobu 15 minut a peleta se promyje třikrát pufrem (centrifugovaným při 27 000 g po dobu 10 minut). Promytá peleta se homogenizuje ve 20 ml pufru, homogenizát se inkubuje ve vodní lázni teplé 37 °C po dobu 30 minut pro odstranění endogenní GABA a poté se centrifúguje po dobu 10 minut při 27 000 g. Peleta se homogenizuje v pufru a homogenizát se znovu centrifúguje po dobu 10 minut při 27 000 g. Výsledná peleta se resuspenduje ve 30 ml pufru, preparát se zmrazí a skladuje se při teplotě -20 °C.
Test: Membránový preparát se rozmrazí a centrifúguje se při teplotě 2 °C po dobu 10 minut při 27 000 g. Peleta se dvakrát promyje 20 ml 50 mM Tris-citrátu o pH 7,1 za použití homogenizéru Ultra-Tunax a centrifúguje se po dobu 10 minut při 27 000 g. Výsledná peleta se resuspenduje v50mM Tris-citrátu o pH7,l (v množství 500 ml pufru na g původní tkáně) a výsledná suspenze se poté použije pro testy vazby. Vzorky tkáně o objemu 0,5 ml se přidají k 25 μΐ testovacího roztoku a 25 μΐ 3H-FNM (3H-flunitrazepamu; o výsledné koncentraci 1 nM), směs se promíchá a inkubuje po dobu 40 minut při teplotě 2 °C. Nespecifická vazba se stanoví za použití clonazepamu (o výsledné koncentraci 1 pm). Po inkubaci vzorků se přidá 5 ml ledově chladného pufru a směs se přímo vylije na filtry ze skleněných vláken Whatman GF/C, zfiltruje se za podtlaku a zbytek na filtru se okamžitě promyje 5 ml ledově chladného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se stanoví běžným způsobem měření scintilace v kapalině. Specifická vazba se vypočítá jako celková vazba minus nespecifická vazba.
Výsledek testu se vyjádří v hodnotách IC5o, což je koncentrace testované látky v nM, která inhibuje specifickou vazbu 3H-flunitrazepamu o 50 %.
Výsledky získané testováním vybraných sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce:
-11CZ 287545 B6
Tabulka ______________testovaná sloučenina______________________________IC50 (nM)
1-(3-( l-imidazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)- 0,4 benzimidazol l-(3-(2-methyl-l-imidazolyl)fenyl)-5-{3- 0,4 fiirany l)benzim idazol
Farmaceutické prostředky
Ačkoli lze sloučeniny podle vynálezu pro použití k léčení podávat ve formě surových chemikálií, je výhodné aplikovat účinnou látku ve formě farmaceutické formulace.
Vynález tedy dále zahrnuje farmaceutické formulace obsahující sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, a popřípadě jinými terapeutickými nebo/a profylaktickými složkami. Nosič nebo nosiče musí být „přijatelné“ v tom smyslu, že musí být kompatibilní s ostatními složkami formulace a nebýt škodlivé pro toho, kdo formulaci užívá.
Mezi farmaceutické formulace patří formulace vhodné pro orální, rektální, nasální, místní (včetně bukálního a sublingválního), vaginální nebo parenterální (včetně intramuskulámího, subkutánního a intravenózního) podání, nebo formulace ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací.
Sloučeniny podle vynálezu lze tedy spolu s běžnými pomocnými látkami, nosiči nebo ředidly začlenit do farmaceutických prostředků a jednotkových dávkovačích forem, a v této formě je lze používat jako pevné prostředky, jako jsou tablety nebo pevnými látkami naplněné kapsle, nebo jako kapalné prostředky, jako jsou roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo jimi naplněné kapsle, přičemž všechny uvedené prostředky jsou pro orální použití, neboje lze používat ve formě čípků pro rektální podání, nebo ve formě sterilních injikovatelných roztoků pro parenterální (včetně subkutánního) použití. Takovéto farmaceutické prostředky a jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat běžné složky v běžných poměrech, rovněž mohou obsahovat další účinné sloučeniny a uvedené jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat libovolné vhodné účinné množství účinné látky, které je přiměřené předpokládanému dennímu rozmezí dávek, které se bude používat. V souladu s tím jsou vhodnými reprezentativními jednotkovými dávkovacími formami formulace, které obsahují 1 mg účinné látky, nebo siřeji 0,01 až 100 mg účinné látky na tabletu.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat ve formě rozsáhlé řady orálních a parenterálních dávkovačích forem. Odborníkovi je zřejmé, že dále uvedené dávkovači formy mohou jako účinnou složku obsahovat buď sloučeninu podle vynálezu, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu.
Pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle vynálezu lze použít buď pevné, nebo kapalné farmaceuticky přijatelné nosiče. Mezi přípravky v pevné formě patří prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule.
Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou rovněž působit jako ředidla, činidla upravující chuť, solubilizátory, lubrikanty, suspendační činidla, pojidla, konzervační činidla, činidla desintegrující tabletu nebo jako enkapsulující materiál.
V práškách je nosičem jemně rozmělněná pevná látka, která je ve směsi s jemně rozmělněnou účinnou složkou.
V tabletách je účinná složka smíchána ve vhodných poměrech s nosičem vykazujícím potřebnou vazebnou kapacitu, a směs je vytvarována do požadovaného tvaru a velikosti.
-12CZ 287545 B6
Prášky a tablety výhodně obsahují od 1 do zhruba 70 % účinné sloučeniny. Mezi vhodné nosiče patří uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natrium-karboxymethylcelulóza, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobně. Termín „přípravek“ zahrnuje formulace účinné sloučeniny s enkapsulujícím materiálem jako nosičem, kdy jde o kapsle ve kterých je účinná složka, která může ale nemusí obsahovat nosiče, obklopena nosičem, který je s ní tak v kombinaci. Podobně jsou zde zahrnuty oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky lze použít jako pevné prostředky vhodné pro orální podání.
Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a v tavenině se homogenně disperguje účinná sloučenina, například mícháním. Roztavená homogenní směs se poté vylije do forem vhodné velikosti, nechá se vychladnout, a tím ztuhnout.
Mezi formulace vhodné pro vaginální podání patří pesary, tampóny, krémy, gely, pasty, pěny nebo spraye obsahující kromě účinné složky takové nosiče, o kterých je v oboru známo, že jsou pro tento účel vhodné.
Mezi přípravky v kapalné formě patří roztoky, suspenze a emulze, například roztoky ve vodě nebo ve vodném propylenglykolu. Například kapalné přípravky pro parenterální injekce lze formulovat jako roztoky ve vodném polyethylenglykolu.
Sloučeniny podle vynálezu lze tedy formulovat pro parenterální podání (například injekcí, například bolusovou injekcí nebo kontinuální infuzí) a lze je dodávat ve formě jednotkové dávky v ampulích, předem naplněných stříkačkách nebo maloobjemových infuzích nebo v kontejnerech obsahujících více dávek s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích, a mohou obsahovat pomocná činidla jako suspendační, stabilizující nebo/a dispergační činidla. Alternativně může být účinná složka v práškové formě, získané aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, která se před použitím smíchá s vhodným nosičem, například sterilní vodou neobsahující pyrogeny.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a podle potřeby přidáním vhodných barviv, ochucujících přísad, stabilizačních činidel a zahušťovadel.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití lze připravit dispergováním jemně rozmělněné účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, natrium-karboxymethylcelulóza, a jiná známá suspendační činidla.
Vynález zahrnuje rovněž přípravky v pevné formě, které jsou určeny k tomu, aby byly krátce před použitím převedeny na přípravky v kapalné formě pro orální podání. Mezi takové kapalné formy patří roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, ochucující přísady, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergátory, zahušťovadla, solubilizační činidla a podobně.
Pro místní podání na epidermis lze sloučeniny podle vynálezu formulovat jako masti, krémy nebo lotiony, nebo jako transdermální náplast. Pro přípravu mastí a krémů lze například použít vodné nebo olejové základy s přidáním vhodných zahušťovadel nebo/a gelotvomých činidel. Lotiony lze připravit za použití vodné nebo olejové báze a obecně obsahují jeden nebo více emulgátorů, stabilizátorů, dispergátorů, suspendačních činidel, zahušťovadel nebo barviv.
Formulace vhodné pro místní podání do úst patří pastilky obsahující účinnou látku v ochuceném základu, obvykle sacharóze nebo arabské gumě nebo tragantu; pastilky obsahující účinnou látku
-13CZ 287545 B6 v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma; a ústní vody obsahující účinnou látku ve vhodném kapalném nosiči.
Roztoky nebo suspenze se aplikují přímo do nosní dutiny pomocí běžných způsobů, například za použití kapátka, pipety nebo spraye, přičemž formulace mohou být ve formě jediné dávky nebo více dávek. V posledně uvedeném případě si pacient může aplikovat za použití kapátka nebo pipety vhodný, předem stanovený objem roztoku nebo suspenze. V případě spraye lze dávkování provádět například použitím odměmé rozprašovací sprayové jednotky.
Podání do dýchacího traktu lze rovněž dosáhnout pomocí aerosolové formulace, ve které je účinná složka přítomna v tlakové nádobě s vhodným hnacím plynem, jako je chlor-fluorovaný uhlovodík (CFC), například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol může účelně obsahovat rovněž povrchově aktivní činidlo, jako je lecithin. Dávku léčiva lze řídit pomocí odměmého ventilu.
Alternativně mohou být účinné látky podávány ve formě suchého prášku, například práškové směsi účinné sloučeniny s vhodným práškovým základem, jako je laktóza, škrob, deriváty škrobu, jako je hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidin (PVP). Práškový nosič účelně tvoří v nosní dutině gel. Práškový prostředek může být v jednotkové dávkovači formě, například ve formě kapslí nebo patron například ze želatiny nebo ve formě blistrových balení, ze kterých lze prášek podat pomocí inhalátoru.
Ve formulacích určených pro podání do dýchacího traktu, včetně intranasálních formulací, mají částice účinné sloučeniny obecně malou velikost, například řádově 5 pm nebo méně. Takovéto velikosti částic lze dosáhnout pomocí způsobů známých v oboru, například mikronizací.
Pokud je to žádoucí, lze používat formulace uzpůsobené k postupnému uvolňování účinné složky.
Farmaceutické přípravky jsou výhodně v jednotkových dávkovačích formách. V takové formě lze přípravek rozdělit na jednotkové dávky obsahující příslušná množství účinné látky. Jednotkovou dávkovači formou může být zabalený přípravek, balení obsahující oddělená množství přípravku, jako jsou balené tablety či kapsle, a prášky v nádobkách nebo ampulkách. Jednotkovou dávkovači formou může být samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka, nebo jí může být odpovídající počet kapslí, tablet, oplatek nebo pastilek v zabalené formě.
Výhodnými prostředky jsou tablety nebo kapsle pro orální podání a kapaliny pro intravenózní podání.
Sloučeniny podle vynálezu jsou velmi vhodné k léčení poruch nebo chorob živých živočichů, v důsledku jejich afinity k benzodiazepinovému vazebnému místu receptorů GABAa. V důsledku těchto vlastností jsou sloučeniny podle vynálezu velmi vhodné k léčení konvulzí, úzkosti, poruch spánku, poruch paměti, jakož i jiných poruch citlivých na modulaci receptorů GABAa. V souladu s tím lze sloučeniny podle vynálezu podávat pacientovi, včetně člověka, který potřebuje léčit, zmírnit nebo odstranit poruchu nebo chorobu související s receptory GABAa. Mezi tyto poruchy nebo choroby patří zejména konvulze, úzkost, poruchy spánku a poruchy paměti.
Vhodná rozmezí dávek jsou 0,01 - 100 mg denně, 0,1 až 50 mg denně, a zejména 0,1-30 mg denně, v závislosti, jako obvykle, na způsobu podání, formě, která je podávána, indikaci na kterou se léčení zaměřuje, léčeném pacientovi a tělesné hmotnosti pacienta, a dále na úvaze a zkušenostech ošetřujícího lékaře nebo veterináře.
Vynález dále ilustrují následující příklady, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Sloučeniny podle vynálezu připravené v těchto příkladech jsou uvedeny v tabulkách 1-2.
-14CZ 287545 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-Fluor-l-jod-3-nitrobenzen (sloučenina lc)
Suspenze 100 g (0,64 mol) 4-fluor-3-nitroanilinu v 500 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se ochladí na teplotu -20 °C. Za míchání se přidá roztok 48,6 g (0,7 mol) dusitanu sodného ve 100 ml vody, přičemž se teplota udržuje pod -15 °C. Po skončení přidávání se směs míchá po dobu 45 minut při teplotě -20 až -15 °C. K výslednému roztoku se přidá roztok 132,8 g (0,8 mol) jodidů draselného ve 260 ml vody takovou rychlostí, že teplota nepřesáhne 0 °C. Směs se míchá až se přestane vyvíjet dusík. Poté se přidá 200 ml 1M vodného roztoku siřičitanu sodného a směs se extrahuje diethyletherem. Etherický extrakt se dvakrát promyje ledově chladným 1 M vodným roztokem hydroxidu sodného a dvakrát roztokem chloridu sodného. Poté se extrakt vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí se a vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 9 jako elučního činidla. Sloučenina lc se izoluje ve formě oleje, který v chladničce vykrystaluje. Výtěžek činí 132,6 g (78 %).
Příklad 2
3-(5-Pyrimidyl)anilin (sloučenina 2b)
Suspenze 15 g (94,3 mmol) 5-brompyridinu, 19,3 g (104 mmol) hemisulfátu aminofenylboronové kyseliny, 39,6 g (472 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) ve směsi 75 ml vody a 150 ml dimethoxyethanu se zahřívá přes noc pod dusíkem na teplotu 80 °C. Směs se ochladí a poté se vylije do ledové vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 15 g (93 %) sloučeniny 2b o teplotě tání 164 až 165 °C.
3-(2-Thiazolyl)anilin (sloučenina 2t) se připraví analogicky z 2-bromthiazolu. Produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 25 %, teplota tání produktu je 43 až 49 °C.
Příklad 3
3-(l-Imidazolyl)anilin (sloučenina 2d)
Směs 90 g (0,36 mol) l-jod-3-nitrobenzenu, 54 g (0,79 mol) imidazolu, 54 g (0,39 mol) uhličitanu draselného a 1 g jemně rozmělněného měděného prášku se zahřeje na teplotu 200 °C. Tavenina se míchá po dobu 2 hodin pod dusíkem. Během reakce se pomocí molekulárních sít, umístěných mezi reakční nádobu a chladič, zachycující vodní páry. Po ukončení reakce se směs ochladí na teplotu 100 °C a přidá se voda. Poté se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti, surový produkt se odfiltruje a vysuší. Překrystalováním z 200 - 250 ml toluenu se získá 54,2 g (79 %) čistého 3-(l-imidazolyl)nitro-benzenu o teplotě tání 101 až 102 °C.
K 51,6 g (0,27 mol) 3-(l-imidazolyl)nitrobenzenu v 500 ml kyseliny octové se přidá katalyzátor na bázi palladia (5 g 5% palladia na aktivním uhlí) a směs se hydrogenuje pod tlakem (výchozí tlak je 0,4 MPa), až do okamžiku, kdy přestane být odebírán vodík. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá 40,4 g (93 %) sloučeniny 2d ve formě světle hnědého oleje.
-15CZ 287545 B6
N-Acetyl-3-(l-imidazolyl)anilin (sloučenina 2e)
5,88 g (37 mmol) sloučeniny 2d se míchá ve 30 ml acetanhydridu při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Tato směs se vylije do ledové vody a zalkalizuje se přidáním 12 M vodného hydroxidu sodného. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 6,34 g (85 %) sloučeniny 2e o teplotě tání 181 až 183 °C.
Příklad 4
3—(2—Pyridyl)anilin (sloučenina 2f)
K roztoku 12,7 g (63,5 mmol) 2-(3-nitrofenyl)pyridinu, připraveného jak je popsáno v J. Chem. Soc. 1958, str. 1759, v absolutním ethanolu se přidá katalyzátor na bázi palladia (1,3 g 5% palladia na aktivním uhlí) a směs se hydrogenuje za normálního tlaku, až do okamžiku, kdy přestane být odebírán vodík. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 9 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 9,5 g (88 %) sloučeniny 2f ve formě světle hnědého oleje.
5-(3-Furanyl)-2-(3-karboxyfenyl)aminoanilin (sloučenina 13r) se připraví analogicky ze sloučeniny 12r (příklad 21). Jako eluční činidlo pro chromatografické zpracování se použije ethylacetát. Výtěžek činí 91 %, teplota tání produktu je 211 až 212 °C.
Příklad 5
2- (Dimethylamino)pyrimidin
Roztok 5 g (43,65 mmol) 2-chlorpyrimidinu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se nasytí plynným dimethylaminem. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a poté se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří, čímž se získá produkt ve formě nahnědlého oleje. Výtěžek činí 5,07 g (94 %).
5-Brom-2-(dimethylamino)pyrimidin
5,07 g (41,22 mmol) výše uvedeného produktu se rozpustí ve 25 ml ledové kyseliny octové a přidá se 2,15 ml (41,95 mmol) bromu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a poté se vylije do ledové vody. Směs se zalkalizuje přidáním 10 M hydroxidu sodného. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 4,72 g (57 %) produktu o teplotě tání 162 až 164 °C.
3- (2-(Dimethylamino)-5-pyrimidyl)anilin (sloučenina 2h)
Směs 6,76 g (33,17 mmol) 5-brom-2-(dimethylamino)pyrimidinu, 7,4 (39,78 mmol) hemisulfátu 3-aminofenylboronové kyseliny, 13,73 g (99,49 mmol) hydrogenuhličitanu sodného, 12 ml (166 mmol) 1,3-propandiolu a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve směsi 30 ml vody a 60 ml dimethoxyethanu se zahřívá přes nos pod dusíkem na teplotu 80 °C. Směs se ochladí, poté se naředí vodou a ethylacetátem a zfiltruje se přes skládaný filtrační papír. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se jednou extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1, čímž se získá 5,26 g (74 %) krystalického produktu 2H o teplotě tání 115,5 až 117 °C.
-16CZ 287545 B6
N-Acetyl-3-(2-methylimidazol-l-yl)anilin (sloučenina 2j)
Ke 100 ml acetanhydridu se při teplotě místnosti po částech přidá 11 g (63,6 mmol) 3-(2methylimidazol-l-yl)anilinu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a poté se vylije do 300 ml vody. Výsledný roztok se ochladí v ledové lázni a zalkalizuje 12 M vodným hydroxidem sodným. Produkt se odfiltruje, promyje se důkladně vodou a vysuší, čímž se získá 12,3 g (97 %) sloučeniny 2j o teplotě tání 238 až 240 °C.
Příklad 6
-(3-N itrofeny 1 )py rro 1
Směs 15 g (0,11 mol) 3-nitroanilinu, 42 ml (0,33 mol) 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu a katalytického množství pTSA (p-toluensulfonové kyseliny) ve 150 ml suchého toluenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 16 g (78 %). Teplota tání produktu je 65 až 70 °C.
3-( 1-Pyrrolyl)anilin
K suspenzi 16 g (85,1 mmol) výše uvedeného produktu ve 100 ml ledové kyseliny octové se přidá katalyzátor na bázi palladia (1,5 g 5% palladia na aktivním uhlí) a směs se hydrogenuje pod tlakem (výchozí tlak je 0,4 MPa), až do okamžiku, kdy přestane být odebírán vodík. Směs se zfiltruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Výsledný surový produkt se použije v následujícím stupni bez čištění.
N-Acety 1-3-( l-pyrrolyl)anilin (sloučenina 2k)
K výše uvedenému produktu se přidá 40 ml acetanhydridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se směs vylije do vody, surový produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Překrystalováním ze směsi vody a ethanolu v poměru 3 : 2 se získá čistá sloučenina 2k. Výtěžek činí 9,93 g (58 %), teplota tání produktu je 134 až 136 °C.
Příklad 7
3-(2-Aminopyrimid-5-yl)anilin (sloučenina 21)
Směs 5,4 g (25 mmol) 2-(acetamino)-5-brompyrimidinu, 5,58 g (30 mmol) hemisulfátu 3aminofenylboronové kyseliny, 10,4 g (75 mmol) uhličitanu draselného, 9 ml (0,13 mmol) 1,3— propandiolu a 0,5g tetrakís(trifenylfosfin)palladia(0) ve směsi 25 ml vody a 50 ml dimethoxyethanu se míchá přes noc pod dusíkem při teplotě 80 °C. Po ochlazení se směs vylije do ledové vody. Produkt, deacetylovaný v průběhu reakce, se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 4,19 g (90 %) sloučeniny 21 o teplotě tání 171 až 172 °C.
Příklad 8
N-Acetyl-N-(3-(l-imidazolyl)feny!)-2-nitro-4-jodanilin (sloučenina 6c)
Roztok 30 g (0,15 mol) sloučeniny 2e z příkladu 3 ve 200 ml suchého dimethylformamidu se ochladí pod dusíkem na teplotu 0 °C. Po částech se přidá 7,2 g 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Poté co se přestane vyvíjet vodík, se přidá roztok 52 g (0,19 mol) sloučeniny
-17CZ 287545 B6 lc z příkladu 1 v 50 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě 120 °C po dobu 5 hodin a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do čtyřnásobného objemu vody a surový produkt se odfiltruje. Vyčištěním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3:17 jako elučního činidla se získá 17 g (25 %) čisté sloučeniny 6c ve formě oleje.
Příklad 9
N-(3-(2-Methyl-l-imidazolyl)fenyl}-2-nitro-4-jodanilin (sloučenina 6j)
K roztoku 2 g (9,3 mmol) sloučeniny 2j z příkladu 5 ve 20 ml suchého N-methyl-2-pyrrolidonu se při teplotě 0 °C pod dusíkem po částech přidá 0,37 g 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Směs se míchá po dobu 1 hodiny, z toho posledních 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se 2,67 g (10 mmol) sloučeniny lc z příkladu 1 a teplota se zvýší přes noc na 40 - 50 °C. Po ochlazení se směs vylije do 100 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se extrahuje 4 M kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý extrakt se ochladí v ledu, zalkalizuje se přidáním 12 M hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Zbytek se extrahuje směsí dichlormethanu a diethyletheru v poměru 1:1. Extrakt se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 60 ml dimethoxyethanu. Přidá se 28 ml 1 M vodného hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Poté se směs vylije do 200 ml vody a za míchání se přidá malý objem ethanolu. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získají 2 g (51 %) sloučeniny 6j o teplotě tání 135 až 136 °C.
N-(3-(l-Pyrrolyl)fenyl)-2-nitro-4-nitroanilin (sloučenina 6k) se připraví analogicky ze sloučeniny lc z příkladu 1 a sloučeniny 2k z příkladu 6. Výtěžek činí 30 %, teplota tání produktu je 116 až 118°C.
Příklad 10
N-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-2-nitro-4—jodanilin-hydrofluorid (sloučenina
6h)
Směs 3 g (11,2 mmol) sloučeniny lc z příkladu 1 a 2,4 g (11,2 mmol) sloučeniny 2h z příkladu 5 v 10 ml suchého N-methyl-2-pyrrolidonu se míchá v atmosféře dusíku při teplotě 120 až 135 °C po dobu 6 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc. K výsledné suspenzi se přidá voda, produkt se odfiltruje, vysuší a promyje se ethylacetátem, čímž se získá 3,46 g (64 %) sloučeniny 6h o teplotě tání 202 až 203 °C.
N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-2-nitro-4-jodanilin-hydrofluorid (sloučenina 61) se připraví analogicky ze sloučeniny lc z příkladu 1 a sloučeniny 21 z příkladu 7. Výtěžek činí 79%, teplota tání produktu je 236 až 238 °C.
N-(3-(l-Pyrazolyl)fenyl)-4-jod-2-nitroanilin (sloučenina 6m) se připraví analogicky ze sloučeniny lc z příkladu 1 a sloučeniny 2m z příkladu 16. Báze se uvolní reakcí s vodným uhličitanem sodným. Výtěžek činí 23 %, teplota tání produktu je 165 až 166 °C.
N-(3-(2-Methylthiazol-4-yl)fenyl)-4-jod-2-nitroanilin (sloučenina 6n) se připraví analogicky ze sloučeniny lc z příkladu 1 a sloučeniny 2n z příkladu 17. Výtěžek činí 32%, teplota tání produktu je 137 až 138 °C.
-18CZ 287545 B6
N-(3-(5-Pyrimidyl)fenyl)-4-jod-2-nitroanilin (sloučenina 6b) se připraví analogicky ze sloučeniny lc z příkladu 1 a sloučeniny 2b z příkladu 2. Výtěžek činí 79 %, teplota tání produktu je 214 až 217 °C.
N-(3-(2-Pyridyl)fenyl)-4-jod-2-nitroanilin (sloučenina 6f) se připraví analogicky ze sloučeniny lc z příkladu 1 a sloučeniny 2f z příkladu 4. Výtěžek činí 40 %, teplota tání produktu je 195 až 196 °C.
Příklad 11
N-(3-(l-Imidazolyl)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (sloučenina 7c)
Směs 17 g (38 mmol) sloučeniny 6c z příkladu 8, 5,6 g (50 mmol) 3-furanylboronové kyseliny, 14 ml (0,17 mmol) 1,3-propandiolu, 15,7 g (0,11 mol) uhličitanu draselného a 0,5 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) ve směsi 60 ml vody a 120 ml dimethoxyethanu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 4 hodin. Po ochlazení se směs vylije do 800 ml vody a míchá se při teplotě 0 °C až se zcela vysráží olejovité krystaly. Tento surový produkt, kterým je směs acetylovaného a deacetylovaného produktu se odfiltruje a rozpustí se ve 200 ml dimethoxyethanu. Přidá se 114 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se vylije do 500 ml vody a produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Výtěžek činí 13,1 g (100 %), teplota tání produktu je 129 až 131 °C.
N-(3-(l-Imidazolyl)fenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilin (sloučenina 7o) se připraví analogicky ze sloučeniny 6c z příkladu 8 a 2-furanylboronové kyseliny. Výtěžek činí 77 %, teplota tání produktu je 147 až 149 °C.
Příklad 12
N-(3-(2-Methylimidazol-l-yl)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (sloučenina 7j)
Směs 1 g (2,38 mmol) sloučeniny 6j z příkladu 9, 0,4 g (3,57 mmol) 3-furanylboronové kyseliny, 1 g (7,25 mmol) uhličitanu draselného, 0,9 ml (11,2 mmol) 1,3-propandiolu a 50 mg tetrakis(trifenylfosfm)palladia(O) ve směsi 7 ml dimethoxyethanu a 3,5 ml vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 4 hodin. Po ochlazení se směs vylije do 30 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethanolu a ethylacetátu v poměru 1 :4 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,8 g (93 %). Produkt se izoluje ve formě oleje.
N-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (sloučenina 7h) se připraví analogicky ze sloučeniny 6h z příkladu 10 s výtěžkem 87%. Teplota tání produktu je 181 až 182 °C.
N-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilin (sloučenina 7m) se připraví analogicky ze sloučeniny 6h z příkladu 10 a 2-furanylboronové kyseliny. Výtěžek činí 89 %, teplota tání produktu je 160 až 161 °C.
N-(3-(l-Pyrrolyl)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (sloučenina 7k) se připraví analogicky ze sloučeniny 6k z příkladu 9 a 3-furanylboronové kyseliny. Výtěžek činí 86 %, teplota tání produktu je 129 až 131 °C.
-19CZ 287545 B6
N-(3-(l-PynOlyl)fenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilin (sloučenina 7n) se připraví analogicky ze sloučeniny 6k z příkladu 9 a 2-furanylboronové kyseliny. Výtěžek činí 83 %. Produkt se izoluje ve formě nahnědle červeného oleje.
N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (sloučenina 71) se připraví analogicky ze sloučeniny 61 z příkladu 10 a 3-furanylboronové kyseliny s kvantitativním výtěžkem. Teplota tání produktu je 185 až 186 °C.
N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-4-(2-furanyl)-2-nitroanilin (sloučenina 7p) se připraví analogicky ze sloučeniny 61 z příkladu 10 a 2-furanylboronové kyseliny s kvantitativním výtěžkem. Teplota tání produktu je 178 až 180 °C.
l-(3-(5-Pyrimidyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9b) se připraví analogicky ze sloučeniny 11b z příkladu 15 a 3-furanylboronové kyseliny. Jako eluční činidlo pro chromatografícké čištění se použije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 1. Výtěžek činí 48 %, teplota tání produktu je 216 až 218 °C.
l-(3-(2-Methylthiazol-4-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9N) se připraví analogicky ze sloučeniny lln z příkladu 15 a 3-furanylboronové kyseliny. Jako eluční činidlo pro chromatografické čištění se použije směs ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1. Výtěžek činí 73 %, teplota tání produktu je 136 až 138 °C.
l-(3-(l-Pyrazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9M) se připraví analogicky ze sloučeniny lim z příkladu 15 a 3-furanylboronové kyseliny. Výtěžek činí 64%, teplota tání produktu je 170 až 173 °C.
l-(3-(2-Pyridyl)fenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9f) se připraví analogicky ze sloučeniny 1 lf z příkladu 15 a 2-furanylboronové kyseliny. Surový produkt se vyčistí zpracováním ethanolického roztoku aktivním uhlím. Výtěžek činí 42 %, teplota tání produktu je 135 až 136 °C.
l-(3-(3-Furanyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9q) se připraví analogicky ze sloučeniny 14q z příkladu 15. Výtěžek činí přibližně 15%, teplota tání produktu je 149 až 150 °C.
N-(2-(l-Imidazolyl)pyridin-6-yl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (sloučenina 16c) se připraví analogicky ze sloučeniny 16a z příkladu 25, přičemž se neprovádí chromatografické zpracování. Produkt vykrystaluje s kvantitativním výtěžkem po přidání vody. Teplota tání produktu je 173 až 174 °C.
Příklad 13
N-(3-(l-Imidazolyl)fenyl)-2-amino-4~(3-furanyl)anilin (sloučenina 8c)
K roztoku 13 g (37,6 mmol) sloučeniny 7c z příkladu 11 ve 25 ml ethanolu se přidá 6,03 g (113 mmol) chloridu amonného a 27,05 g (113 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení se směs vylije do 700 ml vody. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu, čímž se získá 8,7 g (73 %) sloučeniny 8c. Teplota tání produktu činí 188 až 189 °C.
N-(3-(2-Methylimidazol-l-yl)fenyl)-2-amino-4—(3-furanyl)anilin (sloučenina 8j) se připraví analogicky ze sloučeniny 7j z příkladu 12 s kvantitativním výtěžkem. Teplota tání produktu je 98 až 99 °C.
-20CZ 287545 B6
N-(3-(l-Pyrrolyl)fenyl)-2-amino-4-(3-fiiranyl)anilin (sloučenina 8k) se připraví analogicky ze sloučeniny 7k z příkladu 12. Výtěžek činí 80 %, teplota tání produktu je 194 až 195 °C.
N-(3-(l-Iniidazolyl)fenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilin (sloučenina 8o) se připraví analogicky ze sloučeniny 7o z příkladu 11. Výtěžek činí 94 %, teplota tání produktu je 191 až 194 °C.
N-(3-(l-Pyrrolyl)fenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilin (sloučenina 8n) se připraví analogicky ze sloučeniny 7n z příkladu 12. Výtěžek činí 77 %, teplota tání produktu je 163 až 164 °C.
N-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (sloučenina 8h) se připraví analogicky ze sloučeniny 7h z příkladu 12. Produkt se izoluje ve formě oleje.
N-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilin (sloučenina 8m) se připraví analogicky ze sloučeniny 7m z příkladu 12. Produkt se izoluje ve formě oleje.
N-(3-(l-Pyrazolyl)fenyl)-2-amino-4-jodanilin (sloučenina lOm) se připraví analogicky ze sloučeniny 6m z příkladu 10. Výtěžek činí 75 %, teplota tání produktu je 134 až 135 °C.
N-(3-(5-Pyrimidyl)fenyl)-2-amino-4-jodanilin (sloučenina 10b) se připraví analogicky ze sloučeniny 6b z příkladu 10. Výtěžek činí 82 %, teplota tání produktu je 166 až 169 °C.
N-(3-(2-Pyridyl)fenyl)-2-amino-4-jodanilin (sloučenina 1 Of) se připraví analogicky ze sloučeniny 6f z příkladu 10. Produkt se použije přímo pro následující stupeň, viz příklad 15.
N-(3-(2-Methylthiazol-4-yl)fenyl)-2-amino-4-jodanilin (sloučenina 10η) se připraví analogicky ze sloučeniny 6n z příkladu 10. Výtěžek činí 73 %, teplota tání produktu je 151 až 152 °C.
N-(3-Bromfenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin ve směsi s N-(3-jodfenyl)-2-amino-4-(3furanyl)anilinem (sloučenina 13q) se připraví analogicky ze sloučeniny 12q z příkladu 20. Směs produktů se izoluje ve formě oleje. Výtěžek činí přibližně 76 %.
N-(3-(2-Thiazolyl)fenyl)-2-amino-4-nitroanilin (sloučenina 20t) se připraví analogicky ze sloučeniny 19t z příkladu 27. Výtěžek činí 96 %, teplota tání produktu je 146 až 159 °C.
Příklad 14
N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-2-amino-4-(2-furanyl)anilin (sloučenina 81)
K suspenzi 0,87 g (2,33 mmol) sloučeniny 7p z příkladu 12 v 10 ml ethanolu se přidá 0,1 g katalyzátoru na bázi palladia (5% palladia na aktivním uhlí) a směs se hydrogenuje za normálního tlaku, až do okamžiku, kdy přestane být odebírán vodík. Směs se zfiltruje přes celit a filtr se promyje postupně ethanolem a dimethylformamidem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s vodou. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší vzduchem, čímž se získá 0,5 g (63 %) sloučeniny 81. Teplota tání produktu činí 211 až 212 °C.
N-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (sloučenina 8p)
Sloučenina 71 z příkladu 12 se hydrogenuje jak je popsáno výše, čímž se získá sloučenina 8p s výtěžkem 43 %. Teplota tání produktu činí 208 až 209 °C.
-21CZ 287545 B6
Příklad 15
1-(3-( l-Imidazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9c)
Roztok 8,7 g (27,5 mmol) sloučeniny 8c z příkladu 13 ve 100 ml kyseliny mravenčí se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po ochlazení se směs vylije do 500 ml vody a zalkalizuje přidáním 12 M vodného hydroxidu sodného. Surový produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší vzduchem. Roztok tohoto surového produktu ve směsi 200 ml ethanolu a 400 ml dichlormethanu se s aktivním uhlím zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se zahušťuje za sníženého tlaku, až se začne tvořit sraženina. Vysrážení se dokončí ochlazením v ledové lázni. Produkt se odfiltruje a vysuší. Výtěžek činí 7,5 g (84 %), teplota tání produktu je 203 až 204 °C.
l-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9h) se připraví analogicky ze sloučeniny 8h z příkladu 13. Vyčištění se provede pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 9: 1 jako elučního činidla. Výtěžek ze sloučeniny 7h činí 32 %. Teplota tání produktu je 183 až 184 °C.
l-(3-(2-Methylimidazol-l-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9j) se připraví analogicky ze sloučeniny 8j z příkladu 13. Vyčištění se provede pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 71 %. Teplota tání produktu je 105 až 107 °C.
1-(3-( l-Pyrrolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9k) se připraví analogicky ze sloučeniny 8k z příkladu 13. Vyčištění se provede pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 42 %. Teplota tání produktu je 144 až 145 °C.
l-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (sloučenina 91) se připraví analogicky ze sloučeniny 81 z příkladu 14. Vyčištění se provede pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 11 %. Teplota tání produktu je 220 až 222 °C.
l-(3-(2-(Dimethylamino)pyrimid-5-yl)fenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9m) se připraví analogicky ze sloučeniny 8m z příkladu 13. Vyčištění se provede pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek ze sloučeniny 7m činí 42 %. Teplota tání produktu je 170 až 172 °C.
1-(3-(l-Pyrrolyl)fenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9n) se připraví analogicky ze sloučeniny 8n z příkladu 13 a vyčistí se jak je popsáno v případě sloučeniny 9m. Výtěžek činí 53 %. Teplota tání produktu je 137 až 139 °C.
l-(3-(l-Imidazolyl)fenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9o) se připraví analogicky ze sloučeniny 8o z příkladu 13 a vyčistí se jak je popsáno v případě sloučeniny 9c. Výtěžek činí 46 %. Teplota tání produktu je 175 až 177 °C.
l-(3-(2-Aminopyrimid-5-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9p) se připraví analogicky ze sloučeniny 8p z příkladu 14 a vyčistí se jak je popsáno v případě sloučeniny 91. Výtěžek činí 5 %. Teplota tání produktu je 222 až 223 °C.
l-(3-(5-Pyrimidyl)fenyl)-5-jodbenzimidazol (sloučenina 11b) se připraví analogicky ze sloučeniny 10b z příkladu 13. Surový produkt se použije bez dalšího čištění. Výtěžek činí 91 %. Teplota tání produktu je 197 až 199 °C.
-22CZ 287545 B6 l-(3-(2-Methylthiazol-4-yl)fenyl)-5-jodbenzimidazol (sloučenina lln) se připraví analogicky ze sloučeniny 10η z příkladu 13. Výtěžek činí 98 %. Teplota tání produktu je 163 až 164 °C.
l-(3-(l-Pyrazolyl)fenyl)-5-jodbenzimidazol (sloučenina lim) se připraví analogicky ze sloučeniny lOm z příkladu 13. Výtěžek činí 86 %. Teplota tání produktu je 209 až 211 °C.
l-(3-(2-Pyridyl)fenyl)-5-jodbenzimidazol (sloučenina 11 f) se připraví analogicky ze sloučeniny lOf z příkladu 13. Výtěžek ze sloučeniny 6f činí 53 %. Teplota tání produktu je 157 až 158 °C.
l-(3-Bromfenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol ve směsi s l-(3-jodfenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazolem (sloučenina 14q) se připraví analogicky ze sloučeniny 13q z příkladu 13. Surový produkt se použije bez dalšího čištění (příklad 12). Výtěžek činí 47 %.
1-(4-(l-Imidazolyl)pyrimid-6-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 18b) se připraví analogicky ze sloučeniny 17b z příkladu 26. Výtěžek ze sloučeniny 16b činí 27 %. Teplota tání produktu je 294 až 296 °C.
l-(2-(l-Imidazolyl)pyridin-6-yl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 18c) se připraví analogicky ze sloučeniny 17c z příkladu 26. Produkt se izoluje extrakcí a krystalizaci z ethylacetátu. Výtěžek činí 29 %. Teplota tání produktu je 170 až 173 °C.
l-(3-(2-Thiazolyl)fenyl)-5-nitrobenzimidazol (sloučenina 2lt) se připraví analogicky ze sloučeniny 20t z příkladu 13 s kvantitativním výtěžkem. Teplota tání produktu je 215 až 260 °C.
Příklad 16
-(3-N itrofeny l)pyrazol
Směs 18,7 g (75 mmol) l-jod-3-nitrobenzenu, 7,66 g (113 mmol) pyrazolu, 11,2 g (81 mmol) uhličitanu draselného a katalytických množství jodidů měďného a práškové mědi v 50 ml suchého N-methyl-2-pyrrolidonu se zahřívá po dobu 4,5 hodiny na teplotu 180 °C. Po ochlazení se směs zfiltruje přes celit. Filtrát se vylije do 700 ml ledové vody a produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 13,57 g produktu o teplotě tání 85 - 87 °C. Výtěžek činí 96 %.
3-(l-Pyrazolyl)anilin (sloučenina 2m)
Suspenze 5,5 g (34,6 mmol) 3-(l-pyrazolyl)-l-nitrobenzenu v 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po částech se přidá 24,2 g (0,11 mol) dihydrátu chloridu cínatého a směs se poté zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu ještě 0,5 hodiny. Po ochlazení se odfiltruje sraženina a rozpustí se ve 200 ml vody. Výsledný roztok se ochladí v ledové lázni, zalkalizuje se přidáním 12 M vodného hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří, čímž se získá produkt ve formě nahnědlého oleje. Výtěžek činí 3,9 g (71 %).
l-(3-(2-Thiazolyl)fenyl)-5-aminobenzimidazol (sloučenina 22t) se připraví analogicky ze sloučeniny 2lt z příkladu 15. Produkt se izoluje ve formě oleje. Výtěžek činí 65 %.
-23CZ 287545 B6
Příklad 17
3- (2-Methylthiazol-4-yl)anilin (sloučenina 2n)
Směs 5 g (20,5 mmol) 2-brom-3'-nitroacetofenonu a 1,4 g (18,6 mmol) thioacetamidu v 50 ml ledové kyseliny octové se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 3,47 g (85 %) 2-methyl-4-(3nitrofenyl)thiazolu o teplotě tání 87 - 88 °C. Tento produkt se hydrogenuje jak je popsáno v příkladu 4, čímž se získá kvantitativně sloučenina 2n. Teplota tání produktu činí 80-81 °C.
Příklad 18
N-Acetyl-4-brom-2-nitroanilin (sloučenina ld)
Roztok 20 g (93,4 mmol) 4-bromacetanilidu v kyselině methansulfonové se ochladí na teplotu 10 °C. Přidá se 12,6 ml koncentrované kyseliny dusičné a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 40 °C. Poté se směs vylije do ledové vody. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Výtěžek činí 23,59 g (97 %), teplota tání produktu je 99 až 100 °C.
4- Brom-2-nitroanilin (sloučenina lf)
Směs 3,5 g (13,5 mmol) sloučeniny ld, 100 ml dimethoxyethanu a 50 ml 1 M vodného hydroxidu sodného se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 80 °C. Po ochlazení se směs vylije do ledové vody. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Výtěžek činí 2,77 g (94 %), teplota tání produktu je 109 až 110 °C.
Příklad 19
N-Acetyl-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (sloučenina le)
Směs 8,5 g (32,8 mmol) sloučeniny ld z příkladu 18, 3,67 g (32,8 mmol) 3-furanylboronové kyseliny, 13,8 g (0,16 mol) hydrogenuhličitanu sodného a 0,5 g tetrakis(trífenylfosfin)palladia(0) ve směsi 40 ml vody a 80 ml dimethoxyethanu se zahřívá přes noc pod dusíkem na teplotu 80 °C. Po ochlazení se směs vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. (*) Zbytek se rozpustí ve 40 ml dimethoxyethanu. Přidá se 78 ml 1 M vodného hydroxidu sodného a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se vylije do vody a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 5,09 g (76 %) sloučeniny 1 e. Teplota tání produktu činí 152 až 154 °C.
l-(3-(2-Thiazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9t) se připraví analogicky ze sloučeniny 23t z příkladu 28, přičemž se stejně potupuje až do místa označeného (*). Zbytek se vyčistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 9 %, teplota tání produktu je 102- 105 °C.
Příklad 20
N-(3-Bromfenyl)-4~(3-furanyl)-2-nitroanilin ve směsi s N-(3-jodfenyl)-4-(3-furanyl)-2nitroanilinem (sloučenina 12q)
Směs 2,65 ml (20,8 mmol) l-brom-3-jodbenzenu, 4 g (19,6 mmol) sloučeniny le z příkladu 19, 2,93 g (21,2 mmol) uhličitanu draselného a katalytického množství práškové mědi v suchém N-24CZ 287545 B6 methyl-2-pyrrolidonu se zahřívá přes noc na teplotu 180 °C. Po ochlazení se směs vylije do vody, přidá se ethylacetát a směs se zfiltruje přes celit. Fáze se od sebe oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 9 jako elučního činidla. Směs produktů (sloučenina 12q) se izoluje ve formě červeného oleje v množství 1,44 g. Tento olej se použije přímo v následujícím stupni (viz příklad 13).
Příklad 21
N-(3-Karboxyfenyl)-4—(3-íuranyl)-2-nitroanilin (sloučenina 12r)
Směs 5 g (24,5 mmol) sloučeniny le z příkladu 19, 6,69 g (27 mmol) 3-jodbenzoové kyseliny, 3,79 g (27,5 mmol) uhličitanu draselného a katalytického množství práškové mědi ve 30 ml suchého N-methyl-2-pyrrolidonu se zahřívá přes noc na teplotu 180 °C. Po ochlazení se přidá voda a směs se dvakrát promyje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a olejovitá sraženina se odfiltruje. Tato sraženina se extrahuje ethylacetátem a extrakt se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,56 g (32 %), teplota tání produktu je 203 až 205 °C.
Příklad 22 l-(3-Karboxyfenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 14r)
Ke 2,4 g (8,16 mmol) sloučeniny 13r z příkladu 4 se přidá 25 ml kyseliny mravenčí a směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se směs vylije do ledové vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se methanolem a vysuší, čímž se získá 0,89 g (40 %) sloučeniny 14r o teplotě tání 272 až 274 °C.
l-(3-(3-(2-Pyridyl)oxadiazol-5-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9r)
Roztok 0,43 g (1,41 mmol) sloučeniny Mrv 10 ml suchého tetrahydrofuranu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Přidá se 0,4 g (2,48 mmol) karbonyldiimidazolu a k zahřívání kvaru pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 3 hodin. Přidá se 0,48 g (3,54 mmol) 2-(oximimido)pyridinu a výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní odpařením a zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 15 ml toluenu, přidá se katalytické množství pTSA (p-toluensulfonové kyseliny) a směs se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek sloučeniny 9r činí 0,16 g (28 %). Teplota tání produktu je 183 až 186 °C.
l-(3-(3-Cyklopropyloxadiazol-5-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol (sloučenina 9s) se připraví analogicky ze sloučeniny 14r a cyklopropyloximimidu. Výtěžek činí 19 %, teplota tání produktu je 144 až 146 °C.
-25CZ 287545 B6
Příklad 23
2-Chlor-6-(l-imidazolyl)pyridin (sloučenina 15a)
Směs 5 g (33,78 mmol) 2,6-dichlorpyridinu, 2,3g (33,78 mmol) imidazolu a 4,66 g (33,78 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu se zahřívá přes noc na teplotu 85 °C. Ochlazená směs se vylije do ledové vody a odfiltruje se nezreagovaný výchozí materiál. Filtrát se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a jednou se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje přidáním 10M vodného hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší nad síranem sodným, zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina 15a. Výtěžek činí 2,37 g (39%), teplota tání produktu je 71 až 73 °C.
Příklad 24
4-Chlor-6-(l-imidazolyl)pyrimidin (sloučenina 15b)
Směs 5 g (33,56 mmol) 4,6-dichlorpyrimidinu, 2,28 g (33,56 mmol) imidazolu a 4,63 g (33,56 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se naředí čtyřnásobným objemem vody a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9: 1 jako elučního činidla. Odpařením rozpouštědla a triturací zbytku se směsí diethyletheru a petroletheru v poměru 1 : 1 se získá 4,07 g (67 %) sloučeniny 15b o teplotě tání 198 až 200 °C.
Příklad 25
N-(2-(l-Imidazolyl)pyridin-6-yl)-4-brom-2-nitroanilin (sloučenina 16a)
K roztoku 2,7 g (12,5 mmol) sloučeniny lf ve 25 ml suchého dimethylformamidu se přidá 0,5 g 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji a směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se 2,25 g (12,5 mmol) sloučeniny 15a z příkladu 23 a směs se zahřívá přes noc na teplotu 100 °C. Po ochlazení se směs vylije do ledové vody. Sraženina se odfiltruje, vysuší a znovu rozpustí v ethylacetátu. Filtrát se extrahuje ethylacetátem. Smíchané roztoky obsahující produkt se zahustí a vyčistí pomocí sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9: 1 jako elučního činidla. Odpařením rozpouštědla a triturací zbytku se směsí petroletheru a diethyletheru v poměru 1 : 1 se získá 0,93 g (21 %) sloučeniny 16a o teplotě tání 194 až 195 °C.
N-(4-(l-Imidazolyl)pyrimid-6-yl)-4-(3-furanyl)-2-nitroanilin (sloučenina 16b) se připraví analogicky ze sloučeniny 15b z příkladu 24 a ze sloučeniny le z příkladu 19. Jako eluční činidlo pro chromatografické zpracování se použije ethyiacetát. Výtěžek činí 23 %, teplota tání produktu je 198 až 200 °C.
Příklad 26
N-(4-( l-Imidazolyl)pyrimid-6-yl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (sloučenina 17b)
Suspenze 0,38 g (1,1 mmol) sloučeniny 16b z příkladu 25 ve směsi ethanolu a dichlormethanu se hydrogenuje při teplotě místnosti za použití 50% suspenze Raney-niklu ve vodě jako
-26CZ 287545 B6 katalyzátoru. Poté, co přestane být odebírán vodík, se směs zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří, čímž se získá sloučenina 17b ve formě oleje, který se použije bez čištění.
N-(2-(l-Imidazolyl)pyrid-6-yl)-2-amino-4-(3-furanyl)anilin (sloučenina 17c)
K suspenzi 0,9 g (2,6 mmol) sloučeniny 16c z příkladu 12 v 50 ml směsi ethanolu a dichlormethanu v poměru 4 : 1 se přidá 0,15 g 5% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti až do okamžiku, kdy přestane být odebírán vodík. Poté se směs zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří, čímž se získá sloučenina 17c ve formě oleje, který se použije bez čištění.
Příklad 27
N-(3-(2-Thiazolyl)fenyl)-2,4—dinitroanilin (sloučenina 19t)
Směs 1,14 ml (9,1 mmol) 2,4-dinitrofluorbenzenu, 1,6 g (9,1 mmol) sloučeniny 2t z příkladu 2 a 1,51 g (10,9 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml N-methyl-2-pyrrolidonu se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 80 °C. Ochlazená směs se vylije do ledové vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 3,05 g (98 %) produktu o teplotě tání 197 až 203 °C.
Příklad 28
1- (3-(2-Thiazolyl)fenyl)-5-jodbenzimidazol (sloučenina 23t)
Suspenze 0,85 g (2,91 mmol) sloučeniny 22t z příkladu 16 v kyselině chlorovodíkové se ochladí na teplotu -5 °C. Po kapkách se přidá roztok 0,22 g (3,2 mmol) dusitanu sodného ve 3 ml vody, přičemž se teplota udržuje pod 0 °C. Po ukončení přidávání se směs míchá při teplotě -5 až 0 °C po dobu 20 minut. Přidá se roztok 0,6 g (3,64 mmol) jodidu draselného ve 3 ml vody a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidává vodný roztok siřičitanu sodného, až zmizí jodové zbarvení. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodným uhličitanem sodným, vysuší se nad síranem sodným a zfiltruje přes vrstvu silikagelu. Filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá sloučenina 23t. Výtěžek činí 23 %. Produkt taje za rozkladu při teplotě 175 °C.
Příklad 29
N-(3-Jodfenyl)-4-kyan-2-nitroanilin (sloučenina 29)
K roztoku 1,82 g (10 mmol) 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu ve 25 ml suchého dimethylformamidu se přidá 1,54 ml (11 mmol) triethylaminu a 1,2 ml (10 mmol) 3-jodanilinu a směs se zahřívá přes noc na teplotu 80- 100 °C. Po ochlazení se směs vylije do čtyřnásobného objemu ledové vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Surový produkt se promyje horkým ethanolem, čímž se získá 2,1 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 211 až 212 °C.
Příklad 30
2- Amino-(N-(3-jodfenyl))-4-kyananilin (sloučenina 30)
K suspenzi 2,1 g (5,75 mmol) sloučeniny 29 v 50 ml methanolu se přidá 0,92 g (17,25 mmol) chloridu amonného a 4,14 g (17,25 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se směs vylije do 200 ml ledové vody
-27CZ 287545 B6 a produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 1,8 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 170 až 172 °C.
Příklad 31
5-K.yan-l-(3-jodfenyl)benzimidazol (sloučenina 31)
Suspenze 1,8 g (5,36 mmol) sloučeniny 30 ve 20 ml kyseliny mravenčí se zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu 80 až 100 °C. Horká reakční směs se zfiltruje přes vrstvu vaty do 100 ml ledové vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Vzniklý surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a přidáním petroletheru se vyvolá jeho vysrážení. Produkt se odfiltruje a vysuší. Výtěžek činí 1,38 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 177 až 179 °C.
Příklad 32
5-Kyan-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 32a)
Směs 4 g (11,6 mmol) sloučeniny 31, 2,04 g (13,9 mmol) diethyl-3-pyridylboranu, 4,8 g (34,8 mmol) uhličitanu draselného a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) ve směsi 20 ml vody a dimethoxyethanu se míchá přes noc v atmosféře dusíku při teplotě 80 °C. Po ochlazení se výsledná suspenze vylije do vody a surový produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Vyčištění se provede pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,46 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 191 až 193 °C.
5-Kyan-l-(3-( l-imidazolyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 32b) se připraví analogicky.
Příklad 33
2-Tributylstannyl(thiazol) (sloučenina 33)
K roztoku 0,71 ml (10 mmol) thiazolu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu při teplotě -78 °C po kapkách přidá 6,9 ml (11 mmol) 1,6 M butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 0,5 hodiny a poté se po kapkách přidá 3,1 ml (11 mmol) tributylstannylchloridu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -78 °C a po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, poté se zahustí, trituruje se s 50 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 100 ml diethyletheru. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 3,7 g sloučeniny 33 ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek je kvantitativní.
Příklad 34
5-Acetyl-l-(3-(2-thiazolyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 34)
K roztoku 3,6 g (9,7 mmol) sloučeniny 33 ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu přidá 1,5 g (4,8 mmol) 5-acetyl-l-(3-bromfenyl)benzimidazoIu a 340 mg (0,48 mmol) (P-fenyl3)2PdCl2. Reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 24 hodin v uzavřené zkumavce o objemu 50 ml. Po ochlazení se směs zahustí, trituruje se se 100 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 200 ml dichlormethanu. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se promyje etherem, čímž se získá 1,5 g (89 %) krystalické sloučeniny 34.
-28CZ 287545 B6
5-Acetyl-l-(3-bromfenyl)benzimidazol se připraví následovně:
4- Acetyl-2-nitroanilin
Ke 150 ml směsi vody a koncentrované kyseliny sírové v poměru 1:2 se přidá 26,5 g (11,94 mmol) N-(4-acetyl-2-nitrofenyl)acetamidu. Po 15 minutách se směs vylije do vody. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší.
N-(3-Bromfenyl)-4-acetyl-2-nitroanilin
Směs 3,41 g (18,94 mmol) 4-acetyl-2-nitroanilinu, 4,6 ml (38,06 mmol) 1,3-dibrombenzenu, 2,62 g (19 mmol) uhličitanu draselného a katalytického množství práškové mědi se za míchání pod dusíkem zahřívá po dobu 2 dnů na teplotu 180 °C. Po ochlazení se pevný reakční koláč extrahuje směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1. Extrakt se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Tento extrakt se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí na silikagelu za použití směsi petroletheru a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá čistý produkt. Výtěžek činí 0,67 g (10,6 %). Teplota tání produktu je 142 až 144 °C.
5- Acetyl-l-(3-bromfenyl)benzimidazol
9,0 g (26,63 mmol) N-(3-bromfenyl)-4-acetyl-2-nitroanilinu se suspenduje ve 100 ml 99% ethanolu. Přidá se Raney-nikl a směs se hydrogenuje za normálního tlaku po dobu 20 hodin. Poté se přidá chloroform, směs se zfiltruje přes celit a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 8,03 g oleje. K tomuto oleji se přidá 80 ml kyseliny mravenčí a směs se zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu 80 °C. Nadbytek kyseliny mravenčí se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozmíchá ve vodě a tato směs se zalkalizuje vodným hydroxidem sodným. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší.
Příklad 35
5-Kyan-l-(3-(2-thiazolyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 35)
5-Kyan-l-(3-(2-thiazolyl)fenyl)benzimidazol se syntetizuje jak je popsáno v příkladu 34 za použití 2,0 g (5,9 mmol) sloučeniny 31 místo 5-acetyl-l-(3-bromfenyl)benzimidazolu, 100 mg (0,14 mmol) (P-fenyl3)2PdCl2 a 3,6 g (9,7 mmol) 2-(tributylstannyl)thiazolu. Získá se 1,5 g (86 %) 5-kyan-l-(3-(2-thiazolyl)fenyl)benzimidazolu.
Příklad 36
4-(3-Nitrofenyl)pyrimidin (sloučenina 36)
Ke směsi 22 ml koncentrované kyseliny sírové a 16 ml koncentrované kyseliny dusičné se při teplotě 0 °C přidá směs 10 g (64 mmol) 4-fenylpyrimidinu a 33 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C, vylije se na drcený led a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s isopropanolem, sraženina se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 6,4 g (50 %) sloučeniny 36.
-29CZ 287545 B6
Příklad 37
4- (3-Aminofenyl)pyrimidin (sloučenina 37)
K suspenzi 6,3 g (31 mmol) sloučeniny 36 ve směsi 60 ml methanolu a 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 300 mg 5% palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje za normálního tlaku po dobu 1 hodiny. Směs se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 5,1 g (96 %) sloučeniny 37.
Příklad 38
N-(3-(4-Pyrimidyl)fenyl)-4-kyan-2-nitroanilin (sloučenina 38)
Ke směsi 5,5 g (30 mmol) sloučeniny 37 a 5,1 g (30 mmol) 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu ve 120 ml tetrahydrofuranu se přidá natriumhydrid (2,3 g; 50% suspenze v minerálním oleji). Směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě místnosti, poté se vylije do vody a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem, čímž se získá 9,2 g (96 %) krystalické sloučeniny 38.
Příklad 39
N-(3-(4-Pyrimidyl)fenyl)-4-kyan-2-aminoanilin (sloučenina 39) se syntetizuje jak je popsáno v příkladu 37 za použití 9,2 g (29 mmol) sloučeniny 38, místo 4~(3-nitrofenyl)pyrimidin, a 600 g katalyzátoru. Získá se 8,3 g sloučeniny 39 s kvantitativním výtěžkem.
Příklad 40
5- Kyan-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 40)
Směs 3,0 g (10 mmol) sloučeniny 30 a 20 ml kyseliny mravenčí se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 110 °C. Směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje s ethylacetátem, čímž se získá 2,6 g (85 %) krystalické sloučeniny 40.
Příklad 41
5-Formyl-l-(3-(4-pyrÍmidinyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 41a)
K roztoku 3,9 g sloučeniny 40 ve směsi 48 ml kyseliny mravenčí a 18 ml vody se přidá 2,2 g Raney-niklu. Směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě 100 °C po dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení se směs zfiltruje, filtrát se zahustí a roztřepe mezi 1 M roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Ethylacetátový extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 2,7 g (69 %) sloučeniny 41a.
5-Formyl-l-(3-(2-thiazolyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 41b) se připraví analogicky ze sloučeniny 35.
5-Formyl-l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 41c) se připraví analogicky ze sloučeniny 32b.
-30CZ 287545 B6
5-Formyl-l-(3-(3-pyrimidyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 41 d) se připraví analogicky ze sloučeniny 32a.
Příklad 42
5-Formyl-l-(3-(4-pyriniidinyl)fenyl)benzimidazol-oxim (sloučenina 42a)
Ke směsi 100 ml ethanolu, 1,9 g (3 ekvivalenty) hydroxylamin-hydrochloridu a 1,3 ml (1 ekvivalent) triethylaminu se přidá 2,7 g sloučeniny 41a a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší za sníženého tlaku čímž se získá 2,2 g (77 %) sloučeniny 42a.
5-Formyl-l-(3-(2-thiazolyl)fenyl)benzimidazol-oxim (sloučenina 42b) se připraví analogicky ze sloučeniny 41b.
5-Formyl-l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)benzimidazol-oxim (sloučenina 42c) se připraví analogicky ze sloučeniny 41c.
5-Formyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol-oxim (sloučenina 42d) se připraví analogicky ze sloučeniny 41d.
Příklad 43
5-(3-Isoxazolyl)-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 43a)
Směs 2,1 g sloučeniny 42a a 1,1 g (1,2 ekvivalentu) N-chlorsukcinimidu ve 100 ml dimethylformamidu se míchá v atmosféře argonu při teplotě 60 °C po dobu 0,5 hodiny. K reakční směsi se za chlazení ledem přidá 25 ml vinylbromidu a poté se v průběhu jedné hodiny po kapkách přidá 4,8 ml triethylaminu (5 ekvivalentů) v 15 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a přes noc při teplotě místnosti. Poté se směs vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 30 : 1 jako eluční činidla, čímž se získá 1,5 g (64 %) 5(3-isoxazolyl)-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazolu o teplotě tání 214 až 215 °C.
5-(3-Isoxazolyl)~l-(3-(2-thiazolyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 43b) o teplotě tání 157 až 158 °C se připraví analogicky ze sloučeniny 42b.
5-(3-Isoxazolyl)-l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 43c) o teplotě tání 230 až 234 °C se připraví analogicky ze sloučeniny 42c.
5-(3-Isoxazolyl)-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 43d) o teplotě tání 208 až 210 °C se připraví analogicky ze sloučeniny 42d.
-31CZ 287545 B6
Příklad 44
5-Acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 44a):
4-fluor-3-nitroacetofenon
200 ml koncentrované kyseliny sírové se ochladí na teplotu 5 °C. Přidá se 20 ml (164,76 mmol) 4-fluoracetofenonu, takže teplota nepřekročí 10 °C. Směs se ochladí na teplotu 0 - 5 °C a v průběhu 2 hodin se po částech přidá 25 g (247,14 mmol) dusičnanu draselného, přičemž se teplota udržuje na 0 - 5 °C. Po ukončení přidávání se směs při uvedené teplotě míchá po dobu 2 hodin. Směs se vylije na 600 g ledu a surový produkt se odfiltruje. Vyčištění se provede pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 :9 jako elučního činidla, čímž se získá 18,19 g (60%) čistého 4-fluor-3-nitroacetofenonu.
3-(3-Pyridyl)n itrobenzen
K 8,53 g (54 mmol) 3-brompyridinu ve 180 ml ethylenglykol-dimethyletheru se přidá 10 g (59,95 mmol) 3-nitrofenylboronové kyseliny, 90 ml 2 M vodného roztoku uhličitanu draselného a 0,5 g (0,43 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Tato směs se přes noc mírně vaří pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a k filtrátu se přidá 600 ml vody. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Tento surový produkt se rozpustí ve 400 ml horné vody s přídavkem 25 ml 4 M kyseliny chlorovodíkové. Směs se zfiltruje, dokud je horká. Filtrát se ochladí v ledové lázni a čistý 3-(3-pyridyl)nitrobenzen se vysráží přidáním 12 M hydroxidu sodného. Výtěžek činí 9,14 g (85 %).
3- (3-Pyridyl)anilin
9,1 g (45,5 mmol) 3-(3-pyridyl)nitrobenzenu ve 125 ml ethanolu se hydrogenuje za normálního tlaku po dobu 1,75 hodiny za použití Raney-niklu jako katalyzátoru. Zfiltrováním výsledného roztoku přes celit a následným odpařením rozpouštědla se kvantitativně získá 3-(3-pyridyl)anilin.
4- Acetyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)fenyl)anilin
Směs 5 g (27,3 mmol) 4-fluor-3-nitroacetofenonu a 4,62 g (27,2 mmol) 3-(3-pyridyl)anilinu v 10 ml suchého l-methyl-2-pyrrolidonu se míchá přes noc při teplotě 40 až 50 °C. Výsledná pevná reakční směs se suspenduje v 50 ml ledové vody a zalkalizuje se přidání 1 M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 7,68 g (85 %) 4-acetyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)fenyl)anilinu.
5- Acetyl-2-(3-(3-pyridyl)fenylamino)aniIin g (6 mmol) 4-acetyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)fenyl)anilinu se suspenduje ve směsi 50 ml ethanolu a 10 ml dichlormethanu a hydrogenuje se při teplotě místnosti za použití 5% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Filtrací výsledného roztoku přes celit a následným odpařením rozpouštědla se získá olej, který triturací se směsí diethyletheru a petroletheru v poměru 1 : 1 poskytne 1,46 g (80 %) čistého 5-acetyl-2-(3-(3-pyridyl)fenylamino)anilinu.
5-Acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol
5g (16,5 mmol) 5-acetyl-2-(3-(3-pyridyl)fenylamino)anilinu v 50 ml kyseliny mravenčí se míchá při teplotě 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Ochlazená reakční směs se zalkalizuje přidáním 12 M hydroxidu sodného. 5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Výtěžek je kvantitativní. Teplota tání produktu činí 195 až 197 °C.
-32CZ 287545 B6
Následující sloučenina se připraví analogicky:
5-Acetyl-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benziinidazol (sloučenina 44b).
Příklad 45
5-(5-Isoxazolyl)-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 45a) se připraví násleío dovně:
5-(3-Dimethylamino-l-oxo-2-propen-l-yl)-l-(3-(4-pyrimidinyl)-fenyl)benzimidazol
314 mg sloučeniny 44b se nechá reagovat s 1,5 ml dimethylformamid-dimethylacetanu 15 v atmosféře argonu ve 3 ml dimethylformamidu při teplotě 120 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení se směs vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 30 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 320 mg (87 %) 5-(3-dimethylamino-l-oxo-2-propen-l-yl)-l20 (3-(4-pyrim idiny l)fenyl)benzimidazolu.
5-(5-1 soxazoly 1)-1 -(3-(4-pyrim idinyl)feny l)benzim idazol
Směs 307 mg 5-(3-dimethylamino-l-oxo-2-propen-l-yl)-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benz25 imidazolu a 135 mg (2,5 ekvivalentu) hydroxylamin-hydrochloridu ve 14 ml methanolu se míchá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografícky zpracuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 (objem/objem) jako elučního činidla, čímž se získá 226 mg (80 %) 30 5-(5-isoxazolyl)-l-(3-(4-pyrimidinyl)fenyl)benzimidazolu.
Analogicky se připraví následující sloučeniny:
5-(5-lsoxazolyl)-l-(3-(2-thiazolyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 45b) se připraví analogicky 35 ze sloučeniny 34. Teplota tání produktu činí 186 až 188 °C.
5-(5-Isoxazolyl)-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 45c) se připraví analogicky ze sloučeniny 44. Teplota tání produktu činí 218 až 219 °C.
Sloučeniny připravené v příkladech výše jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1
Ar B
-33CZ 287545 B6
sloučenina č. Ar D A B místo substituce furanu t.t. (°C) příklad
9c 1-imidazolyl CH CH CH 3 203 až 204 15
9h 2-(dimethylamino)-5-pyrimidyl CH CH CH 3 183 až 184 15
9j 2-methyl-l-imidazolyl CH CH CH 3 105 až 107 15
9k 1—pyrrolyl CH CH CH 3 144 až 145 15
91 2-amino-5-pyrimidyl CH CH CH 2 220 až 222 15
9m 2-(dimethylamino)-5-pyrimidyl CH CH CH 2 170 až 172 15
9n 1-pyrrolyl CH CH CH 2 137 až 139 15
9o 1-imidazolyl CH CH CH 2 175 až 177 15
9p 2-amino-5-pyrimidyl CH CH CH 3 222 až 223 15
9b 5-pyrimidyl CH CH CH 3 216až2l8 12
9N 2-methyl—4-thiazoIyl CH CH CH 3 136 až 138 12
9M 1-pyrazolyl CH CH CH 3 170 až 173 12
9f 2-pyridyl CH CH CH 2 135 až 136 12
9q 3-furanyl CH CH CH 3 149 až 150 12
9r 3-(2-pyridyl)-oxadiazol-5-yl CH CH CH 3 183 až 186 22
9s 3-cyklopropyloxadiazol-5-yl CH CH CH 3 144 až 146 22
9t 2-thiazolyl CH CH CH 3 102 až 105 19
18b 1-imidazolyl CH N N 3 294 až 296 15
18c 1-imidazolyl N CH CH 3 170 až 173 15
Legenda k tabulce 1:
t.t. = teplota tání
Tabulka 2
Ar místo substituce isoxazolu t.t. (°C) příklad
4-pyrimidyl 3 214až215 43
3-pyridyl 3 208 až 210 43
2-thiazolyl 3 157 až 158 43
1-imidazolyl 3 230 až 234 43
2-thiazolyl 5 186 až 188 45
3-pyridyl 5 218až219 45
Legenda k tabulce 2:

Claims (6)

1. Derivát benzimidazolu obecného vzorce ve kterém
R3 představuje skupinu obecného vzorce kde všechny symboly A, B a D znamenají skupiny CH nebo jeden nebo dva ze symbolů A, B a D představují atomy dusíku a zbylé z těchto symbolů znamenají skupiny CH, a
R11 představuje 2-pyridazinylovou, 3-pyridazinylovou, 4-pyridazinylovou, 2-pyrimidylovou, 4-pyrimidylovou, 5-pyrimidylovou, 1-pyrazolylovou, 3-pyrazolylovou nebo 4pyrazolylovou skupinu, která může být substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího přímé a rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a cyklické alkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přímé a rozvětvené alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a cyklické alkoxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, a 5- nebo 6-členné monocyklické heteroarylové skupiny obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, acylové skupiny a skupiny acyl-NH, přičemž acylovou skupinou či acylovým zbytkem je skupina -(C=O)-H nebo -(C=O)-alkyl, kde alkylem je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cyklická alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, a jeden ze symbolů R6 a R7 znamená atom vodíku a druhý z těchto symbolů představuje furanylovou nebo isoxazolylovou skupinu, přičemž kterákoli z těchto skupin může být substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, přímé a rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a cyklické alkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přímé a rozvětvené alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a cyklické alkoxyskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho oxid.
-35CZ 287545 B6
2. Derivát benzimidazolu podle nároku 1, kterým je l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, l-(3-(2-methyl-l-imidazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, l-(3-(2-methylthiazol-4-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, l-(3-(2-thiazolyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, l-(3-(2-aminopyrimid-5-yl)fenyl)-5-(2-furanyl)benzimidazol, 1 -(3-(2-am inopyrim id-5-yl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzim idazol, l-(3-(5-pyrimidyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho oxid.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu benzimidazolu podle nároku 1 nebo 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jeho oxidu, spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
4. Použití derivátu benzimidazolu podle nároku 1 nebo 2 k přípravě léčiva pro léčení poruchy nebo choroby živého živočicha, včetně člověka, přičemž tato porucha nebo choroba reaguje na modulaci receptorového komplexu kyseliny γ-aminomáselné centrálního nervového systému.
5. Použití derivátu benzimidazolu podle nároku 1 nebo 2 k přípravě léčiva pro léčení poruchy nebo choroby živého živočicha, včetně člověka, přičemž tato porucha nebo choroba reaguje na pozitivní modulaci receptorového komplexu kyseliny γ-aminomáselné GABAa centrálního nervového systému.
6. Použití derivátu benzimidazolu podle nároku 1 nebo 2 k přípravě léčiva pro léčení poruchy nebo choroby vybrané ze souboru zahrnujícího úzkost, poruchy spánku, poruchy paměti, epilepsii a jiné konvulzivní poruchy.
CZ19973292A 1995-04-21 1996-04-17 Benzimidazole derivatives, pharmaceutical preparation in which they are comprised and their use CZ287545B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK46095 1995-04-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ329297A3 CZ329297A3 (cs) 1998-03-18
CZ287545B6 true CZ287545B6 (en) 2000-12-13

Family

ID=8093808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973292A CZ287545B6 (en) 1995-04-21 1996-04-17 Benzimidazole derivatives, pharmaceutical preparation in which they are comprised and their use

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5922724A (cs)
EP (3) EP1164134A1 (cs)
JP (2) JP3342874B2 (cs)
KR (2) KR100297445B1 (cs)
CN (2) CN1072669C (cs)
AT (2) ATE210132T1 (cs)
AU (2) AU695957B2 (cs)
BR (1) BR9608048A (cs)
CA (2) CA2218493C (cs)
CZ (1) CZ287545B6 (cs)
DE (2) DE69617665T2 (cs)
EE (1) EE04310B1 (cs)
HK (1) HK1015674A1 (cs)
HU (1) HUP9801692A3 (cs)
IS (1) IS1959B (cs)
NO (1) NO314504B1 (cs)
NZ (1) NZ307521A (cs)
PL (1) PL183853B1 (cs)
RU (1) RU2135493C1 (cs)
SK (1) SK282425B6 (cs)
TR (1) TR199701218T2 (cs)
UA (1) UA54393C2 (cs)
WO (2) WO1996033194A1 (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218547B1 (en) 1996-10-21 2001-04-17 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as GABA-a receptor modulators
GB9622370D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2002528499A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
WO2000028991A1 (fr) 1998-11-13 2000-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre le syndrome des ovaires polykystiques
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
CA2369557A1 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of gabaa receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
DE60025604T2 (de) * 1999-06-22 2006-07-27 Neurosearch A/S Benzimidazol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
WO2001000214A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
EP1206260A4 (en) * 1999-06-30 2002-10-30 Merck & Co Inc SRC-KINASE INHIBITING COMPOUNDS
ATE253915T1 (de) * 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
KR100875222B1 (ko) * 1999-08-19 2008-12-19 아스트라제네카 아베 헤테로폴리사이클릭 화합물 및 간접 글루타메이트 수용체길항제로서의 그들의 용도
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0208394D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004069160A2 (en) * 2003-01-28 2004-08-19 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ATE386519T1 (de) 2003-04-03 2008-03-15 Neurosearch As Benzimidazole derivate und ihre anwendung als gaba a rezeptor komplex modulatoren
NZ541544A (en) 2003-04-03 2008-06-30 Neurosearch As Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
EP1678144A1 (en) * 2003-10-23 2006-07-12 Akzo Nobel N.V. 1,5,7-TRISUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR MODULATING THE GABA-a RECEPTOR COMPLEX
MX2007012624A (es) 2005-04-13 2008-01-11 Neurosearch As Derivados de benzimidazol y su uso para la modulacion del complejo del receptor gaba-a.
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
DE602006010602D1 (de) 2005-12-05 2009-12-31 Neurosearch As Benzimidazolderivate und ihre verwendung zur modulierung des gabaa-rezeptorkomplexes
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TWI391381B (zh) * 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
BR122015028990B8 (pt) * 2007-04-03 2017-12-26 Du Pont composto, composições fungicidas e método de controle de doenças das plantas
KR20100046107A (ko) 2007-07-24 2010-05-06 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 벤즈이미다졸 유도체
KR20090024998A (ko) * 2007-09-05 2009-03-10 제일모직주식회사 분자 내에 정공수송기와 전자수송기를 동시에 가지는바이폴라 유기화합물을 포함하는 유기광전소자용 재료 및이를 이용한 유기광전소자
WO2010055126A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
JPWO2010087319A1 (ja) 2009-01-27 2012-08-02 アステラス製薬株式会社 前立腺癌治療剤として有効な物質のスクリーニング方法
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
KR20110122746A (ko) * 2009-02-26 2011-11-10 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 질소를 함유하는 융합된 헤테로사이클릭 화합물 및 β 아밀로이드 생산 저해제로서의 용도
US8278460B2 (en) 2009-10-15 2012-10-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazoles
BR112015004942A2 (pt) * 2012-10-01 2017-07-04 Hoffmann La Roche benzimidazóis como agentes ativos do snc
AU2013365926B9 (en) 2012-12-21 2019-01-17 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
TWI606048B (zh) * 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
EA035601B1 (ru) 2013-06-21 2020-07-14 Зенит Эпидженетикс Лтд. Бициклические ингибиторы бромодомена
CA2915561C (en) 2013-06-21 2020-09-22 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
CN105593224B (zh) 2013-07-31 2021-05-25 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型喹唑啉酮类化合物
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3233846A4 (en) 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
CN110494136A (zh) * 2017-01-10 2019-11-22 瑞士苏黎世联邦理工学院 细胞保护性化合物及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation

Also Published As

Publication number Publication date
JP3040485B2 (ja) 2000-05-15
JP3342874B2 (ja) 2002-11-11
NO974844D0 (no) 1997-10-20
DE69617665D1 (de) 2002-01-17
EP0821684B1 (en) 2001-12-05
PL322892A1 (en) 1998-03-02
AU5501496A (en) 1996-11-07
CN1182427A (zh) 1998-05-20
ATE210132T1 (de) 2001-12-15
EP1164134A1 (en) 2001-12-19
TR199701218T2 (xx) 1998-08-21
HUP9801692A3 (en) 2001-11-28
CA2218493A1 (en) 1996-10-24
US5922724A (en) 1999-07-13
DE69636670D1 (de) 2006-12-14
AU695957B2 (en) 1998-08-27
EP0821683A1 (en) 1998-02-04
UA54393C2 (uk) 2003-03-17
NO314504B1 (no) 2003-03-31
JPH11501320A (ja) 1999-02-02
NZ307521A (en) 1999-04-29
DE69617665T2 (de) 2002-05-08
US5902813A (en) 1999-05-11
RU2135493C1 (ru) 1999-08-27
BR9608048A (pt) 1999-11-30
EP0821683B1 (en) 2006-11-02
ATE344257T1 (de) 2006-11-15
AU5689196A (en) 1996-11-07
WO1996033192A1 (en) 1996-10-24
KR100297445B1 (ko) 2001-10-25
SK282425B6 (sk) 2002-01-07
CA2218493C (en) 2005-02-22
CN1072669C (zh) 2001-10-10
JPH11501321A (ja) 1999-02-02
CA2217601A1 (en) 1996-10-24
EE04310B1 (et) 2004-06-15
DE69636670T2 (de) 2007-02-08
NO974844L (no) 1997-12-16
HUP9801692A2 (hu) 1999-03-29
PL183853B1 (pl) 2002-07-31
WO1996033194A1 (en) 1996-10-24
CN1182426A (zh) 1998-05-20
HK1015674A1 (en) 1999-10-22
IS1959B (is) 2004-11-15
CA2217601C (en) 2002-04-16
EP0821684A1 (en) 1998-02-04
SK139997A3 (en) 1998-05-06
CZ329297A3 (cs) 1998-03-18
KR19990007941A (ko) 1999-01-25
EE9700283A (et) 1998-06-15
IS4588A (is) 1997-10-13
KR19990007942A (ko) 1999-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287545B6 (en) Benzimidazole derivatives, pharmaceutical preparation in which they are comprised and their use
AU2021204814B2 (en) Pyrazole compounds as modulators of FSHR and uses thereof
CA2218552C (en) Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex
BRPI0807014A2 (pt) Composto, pró-droga, agente farmacêutico, métodos para melhorar a resistência a insulina em um mamífero, método para a profilaxia ou o tratamento de diabetes em um mamífero, e, uso de um composto.
US20090163566A1 (en) Imidazole Derivatives and their use for Modulating the Gabaa Receptor Complex
MXPA05010449A (es) Derivados del bencimidazol y su uso para modular el complejo del receptor de gabaa.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070417