UA54393C2 - Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс - Google Patents

Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс Download PDF

Info

Publication number
UA54393C2
UA54393C2 UA97115591A UA97115591A UA54393C2 UA 54393 C2 UA54393 C2 UA 54393C2 UA 97115591 A UA97115591 A UA 97115591A UA 97115591 A UA97115591 A UA 97115591A UA 54393 C2 UA54393 C2 UA 54393C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
benzimidazole
furanyl
mixture
mmol
Prior art date
Application number
UA97115591A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Лене Теубер
Франк Ветьєн
Франк Ветьен
Йосімаса Фукуда
Осаму УСІРОДА
Тосіро САСАКІ
Original Assignee
Н'Юросерч А/С
Нейросерч А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Н'Юросерч А/С, Нейросерч А/С filed Critical Н'Юросерч А/С
Publication of UA54393C2 publication Critical patent/UA54393C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Сполуки формули: або її фармацевтично придатна сіль чи оксид, де R3 , де кожний А, В та D - СН, або один чи два з А, В та D - N, а інші - СН; R11 - феніл, бензимідазол або моноциклічний гетероарил, кожний з яких може бути заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з алкілу, алкоксилу, фенілу, галогену, СF3, аміно-, нітро-, ціано-, ацильної, ациламіногруп, фенілу, а також моноциклічного гетероарилу, а один з R6 та R7 - гідроген, інший - фураніл чи ізооксазоліл, кожний з яких може бути заміщеним один або більше раз замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкоксилу та фенілу. Сполуки корисні для лікування таких різних розладів центральної нервової системи, як епілепсія та інші конвульсійні розлади, тривожні стани, розлади сну та пам'яті.

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нових сполук бензімідазолу, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, 2 способам лікування ними, а також способам одержання таких сполук бензімідазолу. Нові сполуки корисні при лікуванні таких захворювань та розладів центральної нервової системи, чутливих до модуляції
ГАМКА-рецепторньіми комплексам, як наприклад, неспокою, розладів сну, пам'яті, або епілептичних чи інших конвульсійних розладів.
Рецептори на гамааміномасляну кислоту (ГАМК), ГАМК д-рецептори є найбільш поширеними інгібуючими рецепторами у мозку ссавців. ГАМКА-рецептори мають структуру мкромолекулярного гетеропентамера (комбінації о, ВД та у/5 протеїнових субодиниць). Деякі підтипи таких ГАМК д-рецепторів описані у практиці сучасної молекулярної біології.
Кожний ГАМКА-рецепторний комплекс включає канал для іонів хлора, який регулює переніс цих іонів через мембрану нейрона, та набір розпізнаючих ділянок для таких невеликих модулюючих молекул, як бензодіазепінів, барбітуратів, пікротоксинів та деяких стероїдів. При взаємодії ГАМК з його рецептором відкривається іонний канал, зростає переніс хлориду, мембрана гіперполяризується і клітина стає менш чутливою до збудження. Цей індукований ГАМК іонний переніс може регулюватися різноманітними агентами, у т.ч. взаємодіючими з рецепторами бензодіазепіна чи розпізнаючими ділянками.
Агенти що приєднуються або взаємодіють з модулюючими ділянками таких ГАМК-рецепторних комплексів, як наприклад, рецептори бензодіазепіна, можуть мати або підсилюючий вплив на дію ГАМК, наприклад, позитивне модулювання дії рецептора (агоністи, часткові агоністи), послаблюючий вплив на дію ГАМК, наприклад, негативне модулювання дії рецептора (зворотні агоністи, частково зворотні агоністи), або вони можуть блокувати вплив агоністів та зворотних агоністів вслід конкурентного блокування (антагоністи або ліганди, позбавлені внутрішньої активності). с
Агоністи звичайно виявляють релаксуючу м'язи, снотворну, заспокоюючу, транквілізуючу та/або анти Ге) конвульсій ну дію, у той час як зворотні агоністи виявляють проконвульсивну, антип'янку, стривожуючу дію.
Часткові агоністи характеризують як сполуки транквілізуючої дії, але без або зі зниженням релаксуючої м'язи, снотворної та заспокоюючої дії, у той час як зворотні агоністи вважають корисними як підсилювачі розумової діяльності. о
За останнє десятиріччя було синтезовано ряд сполук, що належать до різних типів і мають спорідненість до Ге) рецепторів бензодіазепіна. Однак, хоч ділянки рецептора бензодіазепіна все ще вважають дуже привабливими для біологічної взаємодії з центральной) нервовою системою (далі - ЦНС) для лікування різноманітних розладів Шк та захворювань, майже всі раніше синтезовані сполуки, діючі на ці ділянки рецепторів, були при клінічних чЕ випробуваннях визнані непридатними внаслідо небажаних побічних ефектів.
Зо Згідно з винаходом запропоновано нові сполуки бензімідазола, що взаємодіють з рецептором бензодіазепіна о
ГАМКА-рецепторного комплекса. Сполуки згідно з винаходом є корисними модуляторами ГАМК д-рецепторних комплексів.
Задачей винаходу є запропонувати нові сполуки бензімідазола та їх фармацевтичне придатні солі з « кислотами, що корисні при лікуванні розладів, захворювань або нездужань центральної нервової системи, які З7З 10 чутливі до модуляції ГАМКА-рецепторних комплексів, особливо, їх позитивної модуляції. с Другою задачею винаходу є фармацевтичні рецептури, що містять нові сполуки бензімідазола, корисні для "з вищеозначеної мети. Іншою задачею винаходу є новий спосіб лікування з використанням нових сполук бензімідазола.
Подальшею задачею є спосіб виготовлення нових фармацевтичних рецептур.
Додаткові задачі будуть ясні з нижченаданого опису, а інші відомі спеціалісту. о Винахід разом з іншим включає нижченадане, одне або у сполученні: Сполуку, що має формулу: т» в со в. М с ю хз с» й або її фармацевтично придатна сіль чи оксид, де 3.
АХ,
Ой о де кожний А, В та 0 - СН, або один чи дваз А, В та0 - М, а інші - СН;
В"! - феніл, бензімідазол або моноциклічний гетероарил, кожний з яких може бути заміщеним одним або 60 більше замісниками, вибраними з алкіла, алкоксила, галогена, СЕз, а ліно-, нітро-, ціано-, ацильної, ациламіногруп, феніла, а також моноциклічного героарила, а один з Б5 та В - гідроген, інший - фураніл чи ізооксазоліл, кожний з яких може бути заміщеним один або більше раз замісниками, вибраними з галогена, алкіла, алкоксила та феніла; вищезазначена сполука, якою є 65 1-(3-(1-мідазоліл)феніл)-5-(3-фураніл)бензімідазол,
1-(3-(2-летил-1-імідазоліл)феніл)-5-(3-фураніл)бензімідазол, 1-(3-(5-піримідиніл)феніл)-5-(3-фураніл)бензімідазол, або їх фармацевтичне придатна сіль чи оксид; фармацевтична рецептура, що включає ефективну кількість будь-якої з вищеозначених сполук або їх фармацевтичне придатної солі чи оксиду разом з щонайменше одним фармацевтичне придатним носієм або розбавителем; використання будь-якої з вищеозначених сполук для виготовлення ліків для лікування у живих істот, включаючи людину, розладів або захворювань, чутливих до позитивної модуляції ГАМК д- рецептори их комплексів центральної нервової системи; 70 використання будь-якої з вищеозначених сполук для виготовлення ліків для лікування у живих істот, включаючи людину, розладів або захворювань, чутливих до позитивної модуляції ГАМК д- рецептор них комплексів центральної нервової системи; використання будь-якої з вищеозначених сполук для виготовлення ліків для лікування розладів або захворювань, вибраних з неспокою, розладів сну, пам'яті, епілепсії та будь-яких інших конвульсивних розладів; спосіб лікування у живих істот, включаючи людину, розладів або захворювань, чутливих до позитивної модуляції ГАМК д-рецепторних комплексів центральної нервової системи що включає застосування кожною живою істотою, включаючи людину, при її потребі у цьому терапевтичне ефективної кількості будь-якої з вищеозначених сполук. вищеозначений спосіб для лікування розладів або захворювань, чутливих до позитивної модуляції ГАМКА-рецепторних комплексів центральної нервової системи; вищеозначений спосіб для лікування неспокою, розладів сну, пам'яті, епілепсії та будь-яких інших конвульсивних розладів; а також вищеозиачений спосіб, в якому активний інгредієнт застосовують у формі фармацевтичної рецептури, в якій він знаходиться разом з фармацевтичне придатним носієм або Р избавителем. с
Галогеном є флуор, хлор, бром або іод.
Під алкіом розуміють групу, що містить прямий або розгалужений ланцюг з 1 - 8 атомів карбона, або і) циклоалкіл з З - 7 атомами карбона, яка включає, але без обмеження, мети, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, т-бутил, пентил, гексил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил; бажаними є метил, етил, пропіл, ізопропіл, Т-бутил. с зо Під алкоксилом розуміють -О-алкіл, де алкіл позначено вище.
Під ацилом розуміють -(С-О)-Н або -«"С-О)-алкіл, де алкіл позначено вище. Ме
Під ациламіногрупою розуміють ацил-МН-, де ацил позначено вище. с
Під аміногрупою розуміють -МН», -МН-алкіл, або -М-(алкіл)2, де алкіл позначено вище.
Моноцилічний сгетероарил - 5- або б-ч-ленна моноциклічна гетероциклічна група. Такі моноциклічні « гетероциклічні групи включають, наприклад, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізоксазол-З-іл, ю ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізотіазол-З-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, 1,2,4-оксадіазол-З-іл, 1,2,4-оксадіаюл-5-іл, 1,2,4-тіадіазол-З-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, 1,2,5-оксадіазол-З-іл, 1,2,5-оксадіаззл-4-іл, 1,2,5-тіадіазол-З-іл, 1,2,5-тіадіазол-4-іл, 1-імідозаліл, 2-імідозаліл, 4-мідозаліл, 1-піроліл, 2-піроліл, З-піроліл, 2-фураніл, З-фураніл, 2-тієніл, З-тієніл, « 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-піримідил, 4-піримідил, 5-піримідил, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, ета) с 2-піразиніл, 1-піразоліл, 2-піразоліл та 4-піразоліл.
Приклади фармацевтичне придатних солей з кислотами включають солі таких неорганічних та органічних з кислот, як наприклад, гідрохлоридна, гідробромідна, фосфатна, нітратна, перхлоратна, сульфатна, лимонна, молочна, винна, малеїнова, фумарова, міндальна, бензойна, аскорбінова, корична, бензолсульфонова,
Метансульфонова, стеаринова, янтарна, глутамінова, гліколева, толуол-п-сульфонова, мурашина, малонова, с нафталін-2-сульфонова, саліцилова та оцтова.
Інші так кислоти, як щавелева кислота не є фармацевтичне придатними, але можуть бути корисними в якості о проміжних сполук при одержанні сполук згідно з винаходом та к фармацевтичне придатних солей з кислотами. оо Такі солі одержують у спосіб, добр- відомий спеціалістам.
Сполуки згідно з винаходом можуть бути сольватованими або ні такими фармацевтичне придатними і, розчинниками, як вода, етанол тощо. Взагалі, згідно з задачею винаходу сольватовані та несольватовані форми сю вважають еквівалентними.
Деякі зі сполук згідно з винаходом бувають (ж) та (-) а також рацемічної форми. Рацемічні фоми можна розділити на оптичні антиподи у відомі способи, наприклад, відділенням їх діастереоізомерних солей з оптично в активними кислотами з наступним вивільненням оптично активних амінів обробкою основами.
Інші способи розділення рацематів на оптичні антиподи базуються на хроматографії на оптично активнойу (Ф) носії. Рацемічні сполуки згідно з винаходом, отже, можна розділити на їх оптичні антиподи, наприклад, ка фракційною кристалізацією а- або І-«"тартратів, млнделатів або камфорсульфонатів). Сполуки згідно з винаходом також можна розділ/Іти у вигляді їх діастереоізомерних амідів, отриманих реакцією з такими оптично активними бо активованими карбоновими кислотами, як похідними від (Ж) чи (-) фенілаланіне (ж) чи (-) фенілгліцина, (Ж) чи (-у камфанової кислоти, або утворенням діастереоізомерних карбаматів реакцією з оптично активними хлороформіатами чи подібними їм.
Можна використовувати і додаткові відомі і очевидні навіть пересічним спеціалістам способи розділення оптичних ізомерів. Ці способи розглянуті У.дадцез, А.СоМейї 5З.МУїшп у "Епапітег5, Касетай(ез апа 65 Кезоїшіопвг", УОйп Уміеу їпа Бопз, Мем ХогКк (1981).
Сполуки згідно з винаходом можуть бути отриманими різними шляхами.
Сполуки згідно з винаходом та їх фармацевтичне придатні похідні можуть бути отриманими також будь-якими відомими спеціалістам способами одержання сполук аналогічної будови, як це нижчевказане у прикладах.
Фіг.1 - 6 описують способи виготовлення сполук згідно з винаходом, в яких Е.5 -фураніл або ізоксазоліл, а В! - гідроген. Сполуки згідно з винаходом, в яких в - фураніл або ізяксазоліл, а б- гідроген, можна одержати аналогічно.
Вихідні матеріали для здійснення описаного згідно з винаходом способа відомі, або можуть 5ути одержаними з комерційне придатних хімікатів.
Продукті описаних тут реакцій ізолювали такими звичайними прийомами, як екстракція, кристалізація, 70 дистиляція, хроматографія тощо. 4-аміномасляна кислота (ГАМК) є головним інгібітором нейропровідності, показано, що во іа впливає як на центральну, так і периферійну нервову систему. Зараз відомі два типи ГАМК-рецепторів - ГАМКА та
ГАМКрБ-рецептори. Нещодавні дослідження з молекулярної біології продемонстрували, що ГАМК д-рецептори можна розділити Ні кілька підрецепторів, пов'язаних з селективною та або частковою фармакологічноо дією, що 75 спостерігають з деякими лігандами бензодіазепінових рецепторів, яка протилежна неселективній дії, яку спостерігають для таких класичних лігандів беьзодіазепінових рецепторів, як наприклад, діазепам. Активація
ГАМК-рецепторів призводить до змін мембранного потенціалу (гіперполяризації). ГАМКА-рецептори П зв'язані з переносом хлоридів через сполучені та об'єднані хлоридні канали, у той час, як активація ГАМК р-рецепторі в побічно впливає на калійові та кальційові канали так же добре, як модифікує другий зв'язуючий продукт.
Розпізнаючі ГАМКА ділянки можна активувати ГАМК, мускімолом та, наприклад, ізогувасином, але не такими сіоністами ГАМКА, як наприклад, баклофен. Модульована розпізнаюча ГАМК д ділянка на ділянці бензодіазепінового рецептора може бути помічена ЗН-флунітразепамом. Таким чином, спорідненість різних потенційних лігандів до ділянок бензодіазепінових рецепторів може бути визначена за здатностю тестуємих сполук заміщувати ЗН-флунітразепам. с
Тканинні препарати: Препарати готували при 0 - 4"С, якщо не позначено інше. 150 - 200г кори мозку самців г) пацюків УУівіаг гомогенізували 5 - 10с у 20мл Ттіз-НСІ (ЗОмММ, рН7,4) у гомогенізаторі Ойга-Титах, Суспензію центрифугували при 270004 15хв. і три1- промивали осад буфером, центрифугуючи при 270009 15хв. Промитий осад гомогенізували у 20мл буфера та інкубували на водяній бані при 37"С ЗОхв. для видалення власної ГАМК, а потім центрифугували 1Охв. при 270009. Далі осад гомогенізували у буфері і центрифугували 10Охв. при 270004. о
Отриманий осад ресуспендували у ЗОмл буфера і препарат заморожували і зберігали при -202С. Ге!
Аналіз: Препарат мембран розтоплювали і центрифугували 1Охв. при 27"С і 270009. Отриманий осад ресуспендували у 5Омл Тгіз-цитрата, рН7,1 (500г буфера на 1г вихідної тканини) і використовували далі для ме) визначення зв'язування. По О,бмл тканинного препарату додавали до 25мл тестуємого розчину, змішували з «г 25цл ЗН-ФНІЗ (кінцева концентрація ТНМ) і інкубували 4Охв. при 27С. Неспецифічне зв'язування визначали,
Зо використовуючи клоназепам (кінцева концентрація Я1нНМ). Після інкубації до зразків додавали по бмл що охолодженого льодом буфера, переносили на М/пайтап СБР/С скляні вакуумні фільтри і негайно промивали мл охолодженого льодом буфера. Визначення радіоактивності на фільтрах проводили звичайно - підрахунком сцинтиляцій у рідині. За специфічне зв'язування приймали різницю між загальним та неспецифічним. «
Визначаємі величини розраховували як ІКео (концентрація у нМ) тестуємої речовини, що інгібує специфічне 7 то зв'язування ЗН-ФНЗ на 5095. с Результати випробування вибраних сполук згідно з винаходом ясні з нижченаведеної таблииці. з 5 п щ»
При можливості, для застосування у терапії сполука згідно з винаходом може бути використаною без о домішок, однак бажана наявність активних інгредієнтів у вигляді фармацевтичної рецептури.
Те) 20 Згідно винаходом запропоновано фармацевтичну рецептуру, яка містить сполуку згідно с винаходом або її фармацевтично придатну сіль або похідне разом з одним чи більше фармацевтично придатними носіями та, по с» вибору, іншими терапевтичними та/? бо профілактичними інгредієнтами. Носій(ї) повинен бути "придатним" з точки зору сумісності з іншими інгредієнтами рецептури та не зашкоджувати реципієнту.
Фармацевтичні рецептури включають придатні для орального, ректального, назального, локального (у т.ч. 29 ротового та під'язичного), вагінального або парентерального (у т.ч. внутрішньо м'язового, підшкірного та (ФІ внутрішньовенного) вживання, або у формі, придатній для застосування у формі інгаляцій або інжекції.
Сполук згідно з винаходом разом зі звичайним підтримувачем, носієм чи розріджувачем можуть, таким чином, о бути виготовленими у формі фармацевтичних рецептур та їх одиничних доз, і застосованими у такому твердому стані, як таблетки чи заповнені капсули, або рідкому - у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, елексирів або 60 заповнених ними капсул - для орадьного вживання, у формі супозиторієв для ректального зживання, або у формі стерильних розчинів для ін'єкцій при парентеральному (включаючи підшкірне) вживанні. Такі фармацевтичні рецептури та їх одиничні дози можуть включати звичайні інгредієнти у звичайних пропорціях, разом або без додаткових активних сполук чи складових частин, а такі одиничні дози можуть містити будь яку придатну кількість активного інгредієнта відповідно рівню призначеної добової дози. Рецептури, що містять один (1)мг бо активного інгредієнта або, ширше, від 0,01 до 100мг на таблетку, можуть відповідно представляти одиничну дозу.
Сполуки згідно з винаходом можна застосовувати у широкому наборі доз для орального та парентерального вживання. Спеціалістам ясно, що нижченадані дози можуть включати як активний компонент сполуку згідно з винаходом або фармацевтично придатну сіль сполуки згідно з винаходом.
Фармацевтично придатні носії для виготовлення з сполук згідно з винаходом фармацевтичних рецептур можуть бути твердими чи рідкими. Тверді форми препаратів включають порошки таблетки, облатки, капсули (у т.ч. крохмальні), драже, супозиторії та дисперсні гранули.
Твердій носій може складатися з однієї чи більше речовин, що можуть також слугувати розріджувачами, 7/0 смаковими добавками, солюбілізаторами, змащувачами, суспендуючіми, зв'язуючими, презервуючими, дезінтегруючими таблетки засобами, або капсульюючим матеріалом.
У порошках носій є дрібно розмеленою речовиною у суміші з дрібно розмеленим активним компонентом.
У таблетках активний компонент у придатній пропорції змішано з носієм, що має необхідні зв'язуючі властивості, і суміші надано бажаних форми та розміру.
Бажане, щоб порошки та таблетки містили від одного до семідесяти процентів активної сполуки. Придатними носіями є карбонат та стеарат магнія, тальк, цукор, лактоза, пептин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий воск, масло какао тощо. Термін "препарат" включає рецептуру з активною сполукою та капсулюючим матеріалом в якості носія, що утворює капсулу, в якій активний компонент разом з носіями або без них оточено поєднаним і ним носієм. Те ж відноситься до облаток го та таблеток. Таблетки, порошки, облатки капсули та драже можна застосувати як тверді форми для орального прийому.
При виготовленні супозиторієв спочатку плавлять такий легкоплавкий воск, як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, а далі гомогенізують активний компонент йоге диспергуванням при перемішуванні.
Розплавлену гомогеновану суміш далі виливають у форму придатного розміру і стверджують охолодженням. с
Рецептури, придатні для вагінального застосування можна виготовити як песарії тампони, креми, гелі, пасти, піни або аерозолі, що на додаток до активного інгредієнту містять такі носії, що добре відомі спеціалістам. (8)
Рідкі рецептури включають розчини, суспензії та емульсії наприклад у водному або водно- пропіленгліколевому розчині. Наприклад, рідкі рецептури для парентеральної ін'єкції можуть бути виготовленими на базі водно-пропіленгліколевого розчину. с зо Сполуки згідно з винаходом можна виготовити для парентерального застосування (наприклад, ін'єкції, у т.ч. болюсної ін'єкції або подовженого вливання) у вигляді одиничних доз у формі ампул, попередньо заповнених Ме шприців, інфузій невеликого об'єму або / тарі багатократного використання з додаванням презервантів. с
Рецептури можуть ї /ти суспензіями, розчинами або емульсіями у маслі або водному середовищі і місти и такі формоутворюючі засоби, як суспендуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі. З іншого боку, активний інгредієнт « з5 Може бути порошком, отриманим перед використає ям у асептичних умовах зі стерильної твердої речовини, або («У ліофілізованим з розчину для поєднання з придатним середовищем, наприклад стерильною апірогенною водою.
Водні, придатні для орального застосування розчини можна приготувати розчиненням активного компонента у воді з додаванням при бажанні придатних барвників, смакових, загущуючих та стабілізуючих засобів.
Водні, придатні для орального застосування суспензії можна приготувати диспергуванням активного « Компонента у воді з такими загущуючими матеріалами, як натуральна або синтетична камедь, смоли, в с метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та інші, добре відомі спеціалістам суспендуючі агенти.
Й Також включеними є тверді рецептури, що безпосередньо перед застосуванням можуть бути перетворені у и?» рідкі композиції для орального прийому. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії. Ці рецептури можуть містити на додаток до активного інгредієнта барвники, смакові, загущуючі, стабілізуючі, буферні, штучні та натуральні підсолоджуючі, діспергуючі, солюбілізуючі засоби тощо. с Для місцевого нанесення на епідерміс сполуки згідно з винаходом можуть бути застосованими у формі мазей, кремів, примочок, або як трансдермальні бляшки. Мазі та креми и можна виготовляти на водній або о масляній основі з додаванням придатних загущуючих та/або желюючих засобів. Примочки можна виготовляти на оо водній або масляній основі, звичайно вони містять один чи більше емульгуючих, стабілізуючих, диспергуючих, суспендуючих, загущуючих чи забарвлюючих засобів. і, Рецетури, придатні для місцевого застосування у роті, включають таблетки, що містять актівний агент у 4) смаковій основі, звичайно сахарозі з гуміарабіком чи трагакантом; пастилки містять активний інгредієнт у такій інертній основі, як желатин та гліцерин, а ю сахароза та гуміарабік; а полоскання для рота містять активний інгредієнт у П зидатному рідкому носії.
Розчини або суспензії вводять безпосередньо у носову порожнину відповідними засобами, наприклад, капельницею, пипеткою або у розпиленому стані. Рецептури можуть буті запропонованими у одиничному або (Ф, багатократному дозуванні. В останньому випадку для прийому придатного попередньо визначеного об'єму ка розчину або суспензії пацієнтом можуть бути застосовані крапельниці або піпетки. У випадку розпилювання їх можна застосовувати засобами дозованого розпилення під тиском. 60 Застосування у дихальний тракт може також бути здійсненим за допомогою аерозольних рецептур, в яких активний інгредієнт застосовують в упаковках під тиском з таким придатним пропелентом, як хлорфлуоркарбон (ХФК), наприклад, дихлордифторметан, трихлорфлуорметан, або дихлортетрафлуоретан, діоксид карбона та інші придатні гази. Аерозоль звичайно може містити такі ПАР, як лецитин. Дозу ліків можна регулювати дозуючим клапаном. 65 З іншою боку, активні інгредієнти можна застосовувати як сухі порошки, наприклад, у формі порошкоподібної суміші сполуки у такій придатній порошкоподібній основі, як лактоза, крохмаль, та такі його похідні, як гідроксипропілметилцелюлоза та полівінілпіролідін (ПВП). Звичайно порошкові носії утворюють гель у носовій порожнині. Порошкові рецептури можуть бути представлені у формі одиничних доз, наприклад, у капсулах чи патронах, наприклад, з желатину, або у пузирковій упаковці, з якої порошок може бути застосованим засобами інгаляції.
У рецептурах, призначених для прийому у дихальні шляхи, включаючи інтраназальні рецептури, розмір часок сполуки малий, порядка, наприклад, 5 мікрон чи менше. Частки такого розміру можуть бути отримані відомими спеціалістам способами, наприклад, мікронізацією.
При бажанні можна застосовувати рецептури, що підтримують вивільнення активного інгредієнта. 70 Фармацевтичні рецептури бажані у вигляді одиничних доз, при цьому рецептура розділяється на одиничні дози, що містять придатну кількість активного компонента. Одиничні дози можна пакувати, упаковка вміщує такі дискретні кількості препарату, як таблетки, капсули та порошки у склянках або ампулах. Одинична доза може також бути капсулою, таблеткою, облаткою, драже, або складатися з кількох таких одиниць в упакованому вигляді.
Бажаними композиціями є таблетки та капсули для орального, а рідини для внутрішньовенного застосування.
Сполуки згідно з винаходом особливо корисні при лікуванні розладів або захворювань організмів тварин, що обумовлено їх спорідненістю до ділянок ГАМКА-рецепторів, що зв'язують бензодіазепін. Ці властивості роблять сполуки згідно з винаходом особливо корисними при лікуванні конвульсій, тривожних станів, розладів сну та пам'яті, а також інших розладів, чутливих до модуляції ГАМК д-рецепторів. Відповідно, сполуки згідно з 2о винаходом можна застосовувати особам, включаючи людину, при необхідності лікування, полегшення або ліквідації розладу або захворювання, пов'язаного з ГАМК д- рецепторами. Особливо це відноситься до конвульсій, тривожних станів, розладів сну та пам'яті.
Придатними добовими дозами є 0,01 - 10Омг, 0,1 - 5Омг, а особливо 0,1 - ЗОмг, в залежності, як звичайно, від застосованого способу лікування, форми прийому, визначення, проти чого спрямований прийом, та маси с приймаючого, а крім того, вибору та досвіду лікаря або ветеринара.
Нижченадані приклади ілюструють винахід, однак не обмежують його. Сполуки згідно з винаходом, (8) виготовлені, як у нижченаведених прикладах, представлені у таблицях 1 - 2 на с. 35 - 36.
Приклад .1. 4-флуор-1-іод-З-нітробензол (1с).Суспензію 100г (0,64 моль) 4-флуор-З-нітроаніліна у ХбОмл концентрованої с зо боляної1 кислоти охолодили до -20"С. При перемішуванні додали розчин 48,6г (0,7 моль) нітрита натрія у 100мл води, підтримуючи температуру нижче -157С, суміш після цього перемішували 45бхв. при -207С -(-157С). До Ме утвореного розчину додавали розчин 132,8г (0,8 моль) іодиду калія у 260мл води так, щоб температура не с перевищувала 0"С. Розчин перемішували до припинення вивільнення азоту. 200мл 0,1 М водного сульфіта натрія додавали до суміші і екстрагували її діетиловим етером. Етерний екстракт двічі промивали 0,1 М « зв ДВозчИиНОМ гідроксида натрія, охолодженим льодом, та двічі розсолом, а далі сушили сульфатом магнія, ю концентрували та очищали на хроматографічній колонці з силікагелем, використовуючи як елюент суміш етилацетат/петролейний етер 1:9. 1с виділяли у вигляді масла, яке кристалізували у холодильнику. Вихід - 132,6г (7895).
Приклад 2. « 3-(5-піримідил)анілін (25). Суспензію 15г (94,3 ммоль) 5-бромпіримідина, 19,3г (104 ммоль) напівсульфата ств) с З-амінофенілборонової кислоти, 39,6бг (472 ммоль) гідрокарбоната натрія та 1г тетракіс(трифенілфосфін)паладія(0) у суміші 75мл води та 15О0мл діметоксіетана нагрівали до 807С під током з азота впродовж ночі. Після охолодження суміш виливали у воду з льодом, відфільтровували осад, промивали його водою, сушили та одержували 15г (9395) 205. Температура плавління 164 - 16570.
Приклад 3. с 3-(1-імідазоліл)анілін (24), Суміш 9Ог (0,36 моль) 1-іод-З-нітробензола, 54г (0,79 моль) імідазола, 54г (0,39 моль) карбоната калія та 1г високодисперсної міді нагрівали до 200". Розплав 2 години перемішували під о шаром азота. Протягом реакції пару води затримували молекулярними ситами, розташованими між реакційним 2) сосудом та конденсором. Після закінчення реакції суміш охолоджували до 100"С та додавали воду. Суміш 5р охолоджували до кімнатної температури, сирий продукт відфільтровували та сушили. Перекристалізацією з 200 - і, 250мл толуола одержували 54,2г (79965) 3-(1-імідазоліл) нітробензола. Температура плавління 101 - 10270. 4) До розчину 51,6г (0,27 моль) 3-(1-імідазоліл)нітробензола у 500мл оцтової кислоти додали паладійовий каталізатор (5г 590 Ра на активованому вугіллі) і суміш гідрогенували під тиском (Ротанд 4 бар) поки не перестане поглинатися водень. Суміш фільтрували крізь броунмілерит, фільтрат випарювали досуха і ов отримували 40,4г (9390) (24) у вигляді світлокоричневого масла.
М-ацетил-3-(1-імідазоліл)анілін (2е). 5,88г (37 ммоль) 24 перемішували з ЗОмл оцтового ангідрида при
Ф) звичайній температурі 1 год. Суміш виливали у воду з льодом і підлуговували додаванням 12М гідроксиду ка натрія. Продукт відфільтровували, промивали водою і сушили, отримуючи 6,34г (8595) (2е). Температура плавління 181 - 18370. во Приклад 4. 3-(2-піридил)анілін (2. До розчину 12,7г (63,5 ммоль) 2-(З-нітрофеніл)упіридина (виготовленого як описано у у).Спет. Зос. 1958, р. 1759) у абсолютному етанолі додавали паладійовий каталізатор (1,3г 595 Ра на активованому вугіллі) і суміш гідрогенували під звичайним тиском поки не перестане поглинатися водень. Суміш фільтрували крізь броунмілерит, фільтрат концентрували під зниженим тиском, та очищали на хроматографічній 65 колонці з силікагелем, використовуючи як елюент суміш етилацетат/петролейний етер 1:9 і отримували 9,5г (8890) (21) у вигляді світлокоричневого масла.
5-(3-фураніл)-2-(3-карбоксифеніл)аміноанілін (13г) було отримано аналогічно з 12г (приклад 21). Для хроматографічної обробки як елюент було використано етилацетат. Вихід 9195. Температура плавління 211 -
Приклад 5. 2-(диметиламіно)піримідин. Розчин 5г (43,65 ммоль) 2-хлорпіримідина у 5Омл сухого ТГФ насичували газуватим диметиламіном. Суміш при звичайній температурі перемішували 1 год, з наступним випарюванням розчинника. Залишок розподіляли між водою та етилацетатом. Водну фазу екстрагували етилацетатом.
Поєднану органічну фазу сушили сульфатом натрія і випарювали, отримуючи 5,07г (9495) продукта у вигляді 7/0 Коричневого масла. 5-бром-2-(диметиламіно)піримідин. 5,07г (41,22 ммоль) вищеозначеного продукта розчинили у льодяній оцтовій кислоті (25мл) та додали 2,15мл (41,95 ммоль) брома. Суміш при звичайній температурі перемішували 1 год., виливали у воду з льодом і підлуговували додаванням 10М гідроксиду натрія. Продукт відфільтровували, промивали водою і сушили, отримуючи 4,72г (5795) продукта. Температура плавління 162 - 16470. 3-(2-(диметиламіно)-5-піридиніл)анілін (21). Суміш 6,76бг (33,17 ммоль 5-бром-2-(диметиламіно)піримідина, 7,Аг (39,78 ммоль) напівсульфата З-амінофенілборонової кислоти, 13,73г (99,49 ммоль) карбоната калія, 12мл (166 ммоль) 1-3З-пропандіола та 0,2г тетракіс(трифенілфосфін)паладія(0) у суміші ЗОмл води та бОмл діметоксіетана нагрівали до 807С під током азота впродовж ночі. Після охолодження суміш розбавляли водою та етилацетатом і фільтрували крізь гофрований фільтрувальний папір. Шари розділяли і водну фазу екстрагували один раз етилацетатом. Комбіновані органічні фази сушили сульфатом натрія та випарювали досуха. Залишок розтирали з сумішшю етилацетат/петролейний етер 1:11, одержуючи 5,26г (7495) кристалів (21). . Температура плавління 115,5 - 11776.
М-ацетил-3-(2-метилімідазол-1-іл)анілін, (2|1). 11г (63,6 ммоль) 3-(2-метилімідазол-1-іл)аніліна порціями додавали 100мл оцтового ангідрида при звичайній температурі. Після перемішування протягом 1 год. суміш сч ов Виливали у ЗО0Омл води. Отриманий розчин охолоджували на льодяній бані і підлужували додаванням 12М водного гідроксиду натрія. Продукт відфільтровували, промивали водою і сушили, отримуючи 12,Зг (9790) (21). і)
Температура плавління 238 - 24076.
Приклад 6. 1-(З-нітрофеніл)пірол. Суміш 15г (0,11 моль) З-нітроаніліна 42мл (0,33 моль) диметокситетрагідрофурану та су зо каталітичну кількість ТОК у ї75Омл сухого толуола нагрівали зі зворотним холодильником 2 год. Після охолодження суміш концентрували під зниженим тиском і залишок очищали на хроматографічній колонці з Ме силікагелем, використовуючи як елюент суміш етилацетат/петролейний етер 1:11, і отримували 16г (7890) с продукта. Температура плавління 265 - 7076. 3-(1-піроліл)анілін. До суспензії 1бг (85,р,1 ммоль) вищенаведеного продукта у 100мл льодяної оцтової «
Зб Кислоти додали паладійовий каталізатор (1,5г 595 Ра на активованому вугіллі) і суміш гідрогенували під тиском ю (Ротанд 4 бар), поки не перестане поглинатися водень. Суміш фільтрували крізь броунмілерит і фільтрат випарювали досуха. Одержаний сирий продукт використовували у наступній операції без очистки.
М-ацетил-3-(1-піроліл)анілін (2К). До вищеозначеного продукта додавали 4Омл оцтового ангідрида при звичайній температурі і перемішували протягом ночі. Суміш виливали у воду. Сирий продукт відфільтровували, « промивали водою і сушили. Перекристалізовували з суміші вода/етанол 3:2, отримуючи 9,93г (5890) чистого (2К). ще) с Температура плавління 134 - 13670.
Приклад 7. ;» 3-(2-амінопіримід-5-ил)анілін (21). Суміш 54г (25 ммоль) 2-(ацетаміно)-5-бромпіримідина, 5,58г (30 ммоль) напівсульфата З-амінофенілборонової кислоти, 10,4г (75 ммоль) карбоната калія, Умл (0,13 ммоль) 1,3-пропандіола та 0,5г тетракіс(трифенілфосфін)паладія(0) у суміші 25мл води та 50мл диметоксіетана с перемішували при 807С під струмом азота протягом ночі. Після охолодження суміш влили у воду з льодом.
Продукт (деацетильований у реакції) відфільтровували, промивали водою та сушили з утворенням 4,19г 21 о (90905). Температура плавління 171 - 17276. 2) Приклад 8.
М-ацетил-М-(3-(1-імідазоліл)феніл)-2-нітро-4-іоданілін (бс) Розчин 2е з прикладу З (З0г, 0,15 моль) у ік 200мл сухого ДМФ охолодили до 0"С під шаром азоту. Порціями додавали 7,2г 609о суспензії гідриду натрія у 4) мінеральному маслі . Після припинення виділення водню додавали розчин 1с з прикладу 1 (52г, 0,19 моль) у 5Омл ДМФ. Суміш перемішували при 1207С 5 годин та залишали на ніч при температурі довкілля. Реакційну суміш виливали у 4 об'єми води та відфільтровували сирий продукт. З використанням суміші етилацететат з петролейним етером (3:17) в якості елюєнта очищали продукт на силікагелі, отримуючи бс як масло (7г, 2590).
Приклад 9.
Ф) ІМ-(3-(2-метил-1-імідазоліл)феніл)-2-нітро-4-іоданілін (бі). До розчину 2| з прикладу 5 (2г, 9,5 ммоль) у ка 20мл сухого М-метил-2-піролідону додавали порціями 0,37г 6бО9о суспензії гідриду натрія у мінеральному маслі при 0"С. Суміш перемішували 1 годину, останні ЗОхв. при кімнатній температурі. Додавали 1с з прикладу 1 бо (2,б7г, 10 ммоль) і температуру збільшували до 40 - 50 "С протягом ночі. Після охолодження суміш виливали у 4 об'єми води та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу екстрагували 4М соляною кислотою. Кислий екстракт охолоджували на льоді, підлуговували додаванням 12М гідроксиду натрія та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили сульфатом магнія та випарювали досуха. Залишок екстрагували сумішшю 1:1 дихлорметану з діетиловим етером. Екстракт концентрували під зниженим тиском та розчиняли 65 Залишок у бОмл диметоксіетану. Додавали 28мл 1М гідроксиду натрія та перемішували суміш при температурі довкілля протягом ночі.
Суміш виливали у 20О0мл води і додавали при перемішуванні невеликий об'єм етанолу. Продукт відфільтровували промивали водою та сушили, отримуючи 2г бі (5195). Температура плавління 135 - 13670.
М-(3-(1 -піроліл. )феніл)-2-нітро-4-іоданілін (6К) отримували аналогічно з 1с (приклад 1) та 2К (приклад 6). Вихід 30965, температура плавління 116 - 11870.
Приклад 10.
Гідрофлуорид М-(3-(2-(диметиламіно)-піримід-5-ил)Феніл)-2-нітро-4-іоданіліна (61). Суміш 1с з прикладу 1 (Зг, 11,2 ммоль) і 2п з прикладу 5 (2,4г, 11,2 ммоль) у ТОмл сухого М-метил-2-піролідону перемішували під шаром азоту при 120 - 135707 б годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та продовжували /о перемішування протягом ночі. До отриманої суспензії додавали воду. Продукт відвільтровували сушили та промивали етилацетатом отримуючи 6. (3,46бг, 6490). Температура плавління 202 - 20376.
Гідрофлуорид /- М-(3-(2-амінопіримід-5-ил)феніл)-2-нітро-4-іоданіліна (61) отримували аналогічно з 1с (приклад 1) та 2І (приклад 7). Вихід 7995, температура плавління 236 - 23870.
ІМ-(3-(1-піразоліл)Феніл)-4-іод-2-нітроанілін (бт) отримували аналогічно з 1с (приклад 1) та 2т (приклад 75. 168). Основу було вивільнено обробкою розчином карбонату натрія. Вихід 2395, температура плавління 165 - 16676.
ІМ-(3-(2-метилтіазол-4-іл)Феніл)-4-іод-2-нітроанілін (бп) отримували аналогічно з 1с (приклад 1) та 2п (приклад 17). Вихід 3295, температура плавління 137 - 13870.
ІМ-(3-(5-піримідил)Феніл)-4-іод-2-нітроанілін (65) отримували аналогічно з ї1с (приклад 1) та 25 (приклад 2). Вихід 79795, температура плавління 214 - 21776.
ІМ-(3-(2-піридил)феніл)-4-іод-2-нітроанілін (6) отримували аналогічно з 1с (приклад 1) та 27 (приклад 4).
Вихід 4095, температура плавління 195 - 19670.
Приклад 11.
ІМ-(3-(1-імідазоліл)феніл)- 4-(З-фураніл)-2-нітроанілін (7с). Суміш 17г (38 ммоль) бс з прикладу 8, 5,6бг сч ов (30 ммоль) З-фуранілборонової кислоти, 15,7г (0,11 моль) карбоната калія, 14мл (0,17 моль) 1,3-пропандіола та
О,5г тетракіс (трифенілфосфін)паладія (0) у суміші бОмл води та 120мл диметоксіетана нагрівали зі зворотним і) холодильником під струмом азота протягом ночі. Після охолодження суміш влили у 800мл води та перемішували при 0"С поки не завершилося випадіння маслянистих кристалів. Сирий продукт (суміш ацетильованого та дезацетильованого) відфільтрували та розчинили у 200мл диметоксіетану. Додали 114мл 1М розчину гідроксида (У зо Натрія і перемішували суміш протягом ночі при температурі довкілля. Суміш вилили у 500мл води, продукт відфільтрували, промили водою та висушили. Вихід: 7790, температура плавління 147 - 14970. б»
М-(3-П-імідазоліл)феніл)- 4-(2-фураніл)-2-нітроанілін, (70) отримували аналогічно з бс (приклад 8) та «9 2-фуранілборонової кислоти). Вихід 7795, температура плавління 147 - 149260.
Приклад 12. «
ІМ-(3-(2-метилімідазол-1-ілуфеніл)-4-(3-фураніл)-2-нітроанілін (71). Суміш г (2,38 ммоль) бі з прикладу ю 9, 0,4г (3,57 ммоль) З-фуранілборонової кислоти, ї7г (7,25 ммоль) карбоната калія, ООмл (11,2 ммоль) 1,3-пропандіола та 5Омг тетракіс(трифенілфосфін)паладія(0) у суміші З,бмл води та 7/мл диметоксіетана нагрівали зі зворотним холодильником під струмом азота протягом 4 годин. Після охолодження суміш влили у
ЗОмл води і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили сульфатом магнія і концентрували під «
Зниженим тиском. Залишок очищали на колонці з силікагелем, використовуючи як елюент суміш етанола з в с етилацетатом (1:4). Отримано маслоподібний продукт з виходом 93905. . ІМ-(3-(2--(диметиламіно)піримід-5-ил)феніл)-4-(3-фураніл)-2-нітроанілін, (7пй) отримували аналогічно з бп а (приклад 10). Вихід 8795, температура плавління 181 - 182760.
ІМ-(3-(2--(диметиламіно)піримід-5-ил)феніл)-4-(2-фураніл)-2-нітроанілін, (/т) отримували аналогічно з бт (приклад 10) та 2-фуранілборонової кислоти. Вихід 89905, температура плавління 160 - 161 70. с М-(3-(1-піроліл )феніл)-4-(3-фурант)-2-нітроанілін (7п) отримували аналогічно з бп (приклад 9) та
З-фуранілборонової кислоти. Вихід 8695, температура плавління 129 - 13176. ве ІМ-(3-(1-піроліл)фент)-4-(2-фураніл)-2-нітроанілін, (7/К) отримували аналогічно з бК (приклад 9) та
Га 2-фуранілборонової кислоти. Вихід 83905, виділено як коричнево-червоне масло.
ІМ-(3-(2-амінопіримід-5-ил)феніл)-4-(3-бураніл)-2-нітроанілін(7!) отримували аналогічно з бі (приклад 10) ік та З-фуранілборонової кислоти. Вихід кількісний, температура плавління 185 - 18670. 4) ІМ-(3-(2-амінопіримід-5-ил)феніл)-4-(2-фураніл)-2-нітроанілін (р) отримували аналогічно з бр (приклад 10) та 2-фуранілборонової кислоти. Вихід кількісний, температура плавління 178 - 18070. 1-(3-(5-піримідил)феніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол (95) отримували аналогічно з 115 (приклад 15) та
З-фуранілборонової кислоти. Для хроматографічної очистки використали як елюент суміш діхлорметана та метанола (19:1). Вихід 4895, температура плавління 216 - 21870.
Ф) 1-(3--2-метилтіазол-4-іл)феніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол (9М) отримували аналогічно з 11п (приклад 15) ка та З-фуранілборонової кислоти. Для хроматографічної очистки використали як елюент суміш етилацетата та петролейного етера (1:1). Вихід 7395, температура плавління 136-138". во 1 -(34( 1 -піразоліл)феніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол (9М) отримували аналогічно з 11т (приклад 15) та
З-фуранілборонової кислоти. Вихід 6495, температура плавління 170 - 17370. 1-(3-(-2-піридил)феніл)-5-(2-фураніл)-бензимідазол (9) отримували аналогічно з 117 (приклад 15) та 2-фуранілборонової кислоти. Вихід 4295, температура плавління 135 - 13670. 1-(3-(3-фураніл)феніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол (94) отримували аналогічно з 144 (приклад 15). 65 Вихід-1595, температура плавління 170 - 17370.
ІМ-(2-(1-імідазоліл)піридін-б-іл)-4-(3-фураніл)-2-нітроанілін (1бс) отримували аналогічно з 1ба (приклад
25), виключаючи хроматографічну обробку. Продукт кількісно кристалізовався при додаванні води, температура плавління 173 - 17470.
Приклад 13.
ІМ-(3-(1-імідазоліл)феніл)-2-аміно-4-(З-фураніл)-анілін (8с) До розчину 1Зг (37,6 ммоль) 7с з прикладу 11 у 25мл етанола додавали 6б,0Зг (113 ммоль) хлориду амонія та 27,05г (113 ммоль) дев'ятиводгого гідрата сульфіда натрія. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником 1 годину. Після охолодження суміш виливали у 7О0мл води. Продукт відфільтровували, промивали водою і сушили на повітрі отримавши 8,7г вс з виходом 73905.
Температура плавління 188 - 18976. 70 ІМ-(3-(2-імідазол-1-іл)феніл)-2-аміно-4-(3З-фураніл)-анілін (8) отримували аналогічно з 7| (приклад 12).
Вихід кількісний, температура плавління 98 - 9976.
ІМ-(3-(1-піроліл)феніл)-2-аміно-4-(З-фураніл)-анілін, (8К) отримували аналогічно з 7К (приклад 12). Вихід 8095, температура плавління 194 - 19576.
ІМ-(3-(1-імідазоліл)феніл)-2-аміно-4-(2-фураніл)-анілін (80) отримували аналогічно з 70 (приклад 11). 7/5 Вихід 9495, температура плавління 191 - 19470,
ІМ-(3-(1-піроліл)феніл)-2-аміно-4-(2-фураніл)-анілін (8п) отримували аналогічно з 7п (приклад 12). Вихід 779Уо, температура плавління 163 - 16470.
ІМ-(3-(2--(диметиламіно)піримід-5-ил)феніл)-2-аміно-4-(3-фураніл)-анілін, (8й) отримували аналогічно з 7п (приклад 12). Виділено як масло.
ІМ-(3-(2--(диметиламіно)піримід-5-ил)Феніл)-2-аміно-4-(2-фураніл)-анілін (8т) отримували аналогічно з 7т (приклад 12). Виділено як масло.
ІМ-(3-(1-піразоліл)феніл)-2-аміно-4-іоданілін (10т) отримували аналогічно з бт (приклад 10). Вихід 7590, температура плавління 134 - 13570.
ІМ-(3-(5-піримідил)феніл)-2-аміно-4-іоданілін (105) отримували аналогічно з бЬ (приклад 10). Вихід 825965, с об Температура плавління 166 - 16970.
ІМ-(3-(2-піридил)феніл)-2-аміно-4-іюданілін (107) отримували аналогічно з бї (приклад 10). Продукт було і) використано безпосередньо для наступної переробки, див. приклад 15.
ІМ-(3-(2-метилтіазол-4-іл)феніл)-2-аміно-4-іоданілін (101) отримували аналогічно з бп (приклад 10). Вихід 7390, температура плавління 151 - 15276. с зо М-(3-бромфеніл)-2-аміно-4-(З-фураніл)-анілін, у суміші з М-(З-іюодфеніл)-2-аміно-4-(3-Фураніл)-аніліном (134) отримували аналогічно з 124 (приклад 20). Суміш виділено як масло. Вихід - 769090. б»
М-(3-(2-тіазоліл)феніл)-2-аміно-4-нітроанілін (200 отримували аналогічно з 19Ї (приклад 27). Вихід 967, «3 температура плавління 146 - 15970. Приклад 14.
ІМ-(3-(амінопіримід-5-ил)феніл)-2-аміно-4-(-2-фураніл)-анілін (81). До суспензії 0,87г (2,33 ммоль) 7р з «
Зв прикладу 12 у 1Омл етанола додали 0,1г паладієвого каталізатора (595 Ра на активованому вугіллі) і гідрували ю суміш при звичайному тиску поки не перестав поглинатися водень. Суміш фільтрували крізь броунмілерит, який послідовно промивали етанолом та ДМФ. Фільтрат випарювали під зниженим тиском і залишок розтирали з водою. Продукт відфільтровували, промивали водою та сушили на повітрі отримавши 0,5г (63905) 8ІПТемпература плавління 211 - 21276. «
ІМ-(3-(амінопіримід-5-ил)феніл)-2-аміно-4-(З-фураніл)-анілін, (8р). 7! (приклад 12) гідрували, як з с вищеописано. Вихід 8р. 4395, температура плавління 208 - 20976.
Приклад 15. ;» 1-(3-(1-імідазоліл)феніл)-5-(3-фураніл)бензимідазол (Ус) Розчин 8,7г (27,5 ммоль) 8с з прикладу 13 у 100мл мурашиної кислоти нагрівали зі зворотним холодильником 30 хвилин. Після охолодження суміш вилили у
ЗбОмл води і зробили лужною додаванням 12М розчину гідроксиду натрія. Сирий продукт відфільтрували, с промили водою та висушили на повітрі. Розчин сирого продукта у суміші 200мл етанола та 400мл дихлорметана обробили активованим вугіллям зі зворотним холодильником 30 хвилин. Суміш фільтрували крізь броунмілерит, о фільтрат випарювали під зниженим тиском до початку появи осаду. Осадження було завершено на льодяній
Га бані. Продукт відфільтровували та сушили. Вихід: 7,5г 8495, температура плавління 203 - 20476. 1-(3--2-(диметиламіно)піримід-5-ил)феніл)-5-(3-фураніл)бензимідазол (9) отримували аналогічно з 8п ік (приклад 13). Очистку було проведено хроматографією на колонці з силікагелем з використанням в якості с» елюєнта суміші дихлорметана та ацетона (9:1). Вихід 3295 (з 7), температура плавління 183 - 18470. 1-(3--2-метилімідазол-5-ил)феніл)-5-(3-фураніл)бензимідазол (9) отримували аналогічно з 8) (приклад 13).
Очистку було проведено хроматографією на колонці з силікагелем з використанням в якості елюєнта суміші дв етилацетата та метанола (9:1). Вихід 3295 (з 7п), температура плавління 183 - 1847С. 1-(3-(1-піроліл)Феніл)-5-(3-фураніл)бензимідазол (9К) отримували аналогічно з 8К (приклад 13). Очистку
Ф) було проведено хроматографією на колонці з силікагелем з використанням в якості елюєнта суміші етилацетата ка та петролейного етера (1:1). Вихід 4296 (з 7!), температура плавління 144 - 14576. 1-(3-(-2-амінопіримід-5-ил)феніл)-5-(2-фураніл)бензимідазол (9) отримували аналогічно з 8І (приклад 14). бо Очистку було проведено хроматографією на колонці з силікагелем з використанням в якості елюєнта суміші етилацетата та метанола (9:1). Вихід 1195, температура плавління 220 - 22276. 1-(3--2-(диметиламінопіримід-5-ил)феніл)-5-(2-фураніл)бензимідазол (9т) отримували аналогічно з 8т (приклад 13). Очистку було проведено хроматографією на колонці з силікагелем з використанням в якості елюєнта суміші етилацетата та петролейного етера (1:1). Вихід 42965 (з 7т). температура плавління 170 - 17276. 65 1-(3-(1 -піроліл)феніл)-5-(2-фураніл)бензимідазол (9п) отримували аналогічно з вп (приклад 13). Очистку було проведено як для От. Вихід 5395, температура плавління 137 - 13970.
1-(3-(1-імідазоліл)феніл)-5-(2-фураніл)бензимідазол (90) отримували аналогічно з во (приклад 13). Очистку було проведено як для 9с. Вихід 4695, температура плавління 175 - 17776. 1-(3-(2-амінопіримід-5-ил)феніл)-5-(3-фураніл)бензимідазол (др) отримували аналогічно з 8р (приклад 14).
Очистку було проведено як для 91. Вихід 595 , температура плавління 222 - 22376. 1-(3-(5-піримідил)феніл)-5-іодбензимідазол (115) отримували аналогічно з 196 (приклад 13). Продукт було використано без подальшої очистки. Вихід 9195, температура плавління 197 - 19926. 1-(3--2-метилтіазол-4-іл)феніл)-5-юдбензимідазол (111) отримували аналогічно з 10п (приклад 13). Вихід 9895, температура плавління 163 - 16470. 70 1-(3-(1-піразоліл)феніл)-5-іодбензимідазол (11т) отримували аналогічно з 10т (приклад 13). Вихід 86965, температура плавління 209 - 21176. 1--3-(2-піридил)феніл)-5-іюодбензимідазол (117) отримували аналогічно з ЛО7 (приклад 13). Вихід 53965, температура плавлікня 157 - 15870. 1-(3-бромфеніл)-5-(3-фураніл)бензимідазол у суміші з 1-(3-іодфеніл-5-(3-фураніл)бензимідазолом 144) 7/5 отримували аналогічно з 134 (приклад 13). Сирий продукт було використано без очистки (приклад 12). Вихід 4790. 1-(4-(1-імідазоліл)піримід-б-ил)-5-(3-фураніл)бензимідазол (185) отримували аналогічно з 175 (приклад 26). Вихід 2796 (з 165), температура плавління 294 - 29676. 1-(2-(1-імідазоліл)піримід-б-ил)-5-(3--фураніл)бензимідазол (18с) отримували аналогічно з 17с (приклад 28). Продукт виділяли екстракцією та кристалізацією з етилацетату. Вихід 2995, температура плавління 170 - 17876. 1-(3-(2-тіазоліл)феніл)-5-нітробензимідазол(210) отримували аналогічно з 20ї (приклад 13). Вихід кількісний, температура плавління 251 - 26076.
Приклад 16. сч 1-(З-нітрофеніл)піразол. Суміш 18,7г (75 ммоль) 1-іод-З-нітробензола, 7,6бг (113 ммоль) піразола, 11,2г (81 ммоль) карбоната калія та каталітичної кількості іодида купрума та мідної бронзи у Б5Омл сухого і)
М-метил-2-піролідона нагрівали до 1807 4,5 години. Після охолодження суміш фільтрували крізь броунмілерит.
Фільтрат виливали у 70О0мл льодяної води, продукт відфільтровували, промивали водою і сушили, отримуючи 13,57г продукта з виходом 9695. Температура плавління 85 - 8770. с зо 3-(1-піразоліл)анілін (2т). Суспензію 5,5г (34,6 ммоль) 3-(1-піразоліл)-нітробензола у БбБОмл концентрованої соляної кислоти нагрівали зі зворотним холодильником. Порціями додавали 24,2г (0,11 моль) Ме дигідрату хлориду станума, продовжуючи нагрівання зі зворотним холодильником ще півгодини. Після со охолодження осад відфільтровували і розчиняли у 200мл води. Одержаний розчин охолоджували на льодяній бані, робили лужним додаванням 12М розчину гідроксиду натрія та екстрагували етилацетатом. Екстракт « з5 промивали розсолом, сушили над сульфатом натрія і випарювали, одержуючи продукт у вигляді коричневатого ю масла. Вихід: З,9г (7190). 1-(3-(2-тіазоліл)феніл)-5-амінобензимідазол (22) отримували аналогічно з 21 (приклад 15). Виділяли як масло. Вихід; (659605).
Приклад 17. « 3-(2-метилтіазол-4-іл)анілін (2п). Суміш 5г (20,5 ммоль) 2-бром-3'-нітроацетофенона та 1,4г (18,6 ммоль) ст) с тіоацетаміда у 5Омл льодяної оцтової кислоти нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Після . охолодження осад відфільтровували і промивали водою та сушили, отримуючи 347г (85965) и?» 2-метил-4-(З-нітрофеніл)тіазола. Температура плавління 87 - 8870.
Продукт гідрогенували як у прикладі 4, кількісно одержуючи 2п. Температура плавління 80 - 8170.
Приклад 18. с М-ацетил-4-бром-2-нітроанілін (14). Розчин 20г (93,4 ммоль) 4-бромацетаніліда у метансульфоновій кислоті охолодили до 10"С. Додали 12,бмл концентрованої нітратної кислоти і перемішували суміш при 40"7С 2 години. ве Суміш вилили у воду з льодом. Продукт відфільтровували, промивали водою та сушили. Вихід: 23,59г (97905). 2) Температура плавління 99 - 10070. 4-бром-2-нітроанілін (17). Суміш 3З,5г (13,5 ммоль) 14, 100мл диметоксиетана та 5Омл 1М розчину гідроксиду ік натрія нагрівали до 807С 1 годину. Суміш вилили у воду з льодом. Продукт відфільтровували, промивали водою с» та сушили. Вихід: 2,7 7г (9490). Температура плавління 109 - 11070.
Приклад 19.
М-ацетил-4-(З-фураніл)-2-нітроанілін (Те). Суміш 8,5г (32,8 ммоль) та з прикладу 18, З3,67г (32,8 ммоль)
З-фуранілборонової кислоти, 13,8г (0,16 Моль) гідрокарбоната натрія та О,5г тетракіс(трифенілфосфін)паладія(0) у суміші 4Омл води та 8ЗОмл диметоксіетану нагрівали до 807С протягом ночі
Ф) під струмом азоту. Після охолодження суміш вилили у воду та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу ка промили розсолом, висущили сульфатом та концентрували під зниженим тиском.(). Залишок розчиняли у 40мл диметоксіетану, додавали 78мл 1М розчину гідроксиду натрія та перемішували суміш при температурі довкілля бо протягом ночі. Суміш виливали у воду та розчин підкислювали додаванням розбавленої соляної кислоти. Осад відвільтровували, промивали водою та сушили, отримуючи 5,09г Те (7695). Температура плавління 152 - 15476. 1-(3-(2-тіазоліл)феніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол (93 отримували аналогічно з 23Ї (приклад 28) до ().
Залишок елюювали крізь силікагель сумішшю етилацетатат з петролейним етером (1:1). Вихід 995. Температура плавління 102 - 10570. 65 Приклад 20.
М-(3-бромфеніл)-4-(3-фураніл)-2-нітроанілін у суміші з ІМ-(З-іодфеніл)-4-(3-фураніл)-2-нітроаніліном
(124). Суміш 2,65мл (20,8 ммоль) 1-бром-З-іодбензола, 4г (19,6 ммоль) (1е) з прикладу 19, 2,93г (21,2 ммоль) карбоната калія та каталітичної кількості мідної бронзи у сухому М-метил-2-піролідоні нагрівали до 1807С протягом ночі. Після охолодження суміш виливали у воду, додавали етилацетат та фільтрували суміш крізь броунмілерит. Фази відокремлювали та водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Комбінований органічний екстракт сушили над сульфатом натрія і ви-дяляли розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелевій колонці з етилацетатом та петролейним етером (1:29) в якості елюєнта. Суміш продуктів 124 виділяли у вигляді 1,44г червоного масла, яке використали безпосередньо у наступному синтезі (див. приклад 13). 70 Приклад 21.
М-(З-карбоксифеніл)-4-(3-фураніл)-2-нітроанілін (12г). Суміш 5г (24,5 ммоль) (1е) з прикладу 19, 6,69мл (27 ммоль) З-іодбензойної кислоти, 3,79г (27,5 ммоль) карбоната калія та каталітичної кількості мідної бронзи у ЗОмл сухого М-метил-2-піролідону нагрівали до 1807С протягом ночі. Після охолодження додавали воду, і двічі промивали суміш етилацетатом. Водну фазу підкислювали розбавленою соляною кислотою і відфільтровували /5 маслянистий осад, який екстрагували етилацетатом, і екстракт очищали на силікагелевій колонці з етилацетатом та петролейним етером (1:1) в якості елюєнта. Вихід: 2,65г (3295). Температура плавління 203 - 20576.
Приклад 22. 1-(3-карбоксифеніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол (14г). До 2,4г (8,16 ммоль) 13г з прикладу 4 додавали 25мМл Мурашиної кислоти і перемішували суміш при 807С 1,5 години. Охолоджену суміш вилили у воду з льодом. Осад відфільтровували, промивали метанолом та сушили, одержавши 0,89г 14г (4095). Температура плавління 272 - 2746. 1-(3-(3-(2-піридил)оксадіазол-5-іл)феніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол (9г). Розчин 0,43Зг (1,41 ммоль) 14г у 1Омл сухого тетрагідрофурана нагріли зі зворотним холодильником під шаром азоту. Додали 0,4г (2,48 ммоль) сч карбонілдіїмідазола і продовжували нагрівати зі зворотним холодильником З години. Додали 0,48г (3,54 ммоль) 2-(оксимімідо)піридина і нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження розчинник і) видаляли випаровуванням і осад розподіляли між водою та етилацетатом. Органічну фазу сушили сульфатом натрія та випарювали досуха. Осад розчиняли у 15мл толуола, додавали каталітичну кількість пТСК та нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок очищали на (су зо хроматографічній силікагелевій колонці з етилацетатом та петролейним етером (1:1) в якості елюєнта. Вихід 9г
О,16г (2896). Температура плавління 183 - 18670. Ме 1-(3--3-циклопропілоксааіазол-5-іл)уфеніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол (95) отримували аналогічно з 1.4г та с циклопропілоксиміміда Вихід 1995. Температура плавління 144 - 14670.
Приклад 23. « 2-хлор-6-П-імідазоліл)упіридин 15а). Суміш 5г (33,78 ммоль) 2,6б-дихлорпіридину, 2,Зг (33,78 ммоль) ю імідазолу та 4,66бг (33,78 ммоль) карбоната калія у ХоОмл ДМФ нагрівали до 857С протягом ночі. Охолоджену суміш виливали у воду з льодом і відфільтровували непрореагувавші вихідні продукти. Фільтрат підкислювали розбавленою соляною кислотою та екстрагували етилацетатом. Водну фазу підлуговували додаванням 10М розчину гідроксиду натрія та екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт сушили сульфатом натрія, « Концентрували при зниженому тиску і елюювали крізь силікагель етилацетатом та метанолом (9:1). Після з с випаровування розчинника одержано 0,16г 15а (28965). Температура плавління 71 - 7370.
Приклад 24. ;» 4-хлор-6-(1-імідазоліл)іупіримідин (155). Суміш 5г (33,56 ммоль) 2,6-дихлорпіримідину, 2,3г (33,56 ммоль) імідазолу та 4,63г (33,56 ммоль) карбоната калія у Хомл ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом
Ночі. Суміш розбавляли чотирма об'ємами води та екстрагували дихлорметаном. Органічний екстракт с концентрували при зниженому тиску і елюювали крізь силікагель етилацетатом та метанолом (9:1). Після випаровування розчинника та розтирання залишка у суміші діетилового та петролейного етерів (1:1) одержано о 4,07г 156 (6795). Температура плавління 198 - 20070. 2) Приклад 25.
ІМ-(2-(1-імідазоліл. )піридин-6б-іл)-4-бром-2-нітроанілін (1ба). До розчину 2,7г (12,5 ммоль) 1ї з прикладу і, 18 у 25мл сухого ДМФ додали 0,5г 60905 суспензії гідриду натрія у мінеральному маслі і перемішували суміш 30 4) хвилин. Додавали 2,25г (12,5 ммоль) 15а з прикладу 23 і суміш нагрівали при 1007С протягом ночі. Охолоджену суміш виливали у воду з льодом і відфільтровували осад, який сушили і знов розчиняли у етилацетаті. Фільрат екстрагували етилацетатом. Комбіновані розчини продукта концентрували та очищали на хроматографічній силікагелевій колонці з етилацетатом та метанолом (9:11) як елюентом. Після випаровування розчинника та розтирання залишку суміші діетилового та петролейного етерів (1:11) одержано 0,93г 1ба (2195). Температура (Ф, плавління 194 - 195760. ка ІМ-(4-(1-імідазоліл)піримід-б-ил)-4-(3-фураніл)-2-нітроанілін (165) отримували аналогічно з 1560 та Те. Як елюент використовували для хроматографічної обробки етилацетат. Вихід 2395. Температура плавління 198 - во 200.
Приклад 26.
ІМ-(4-(1-імідазоліл)піримід-б-ил)-2-аміно-4-(З-фураніл)-анілін (175). Суспензію 0,23Зг (1,1 ммол) 166 (приклад 25) у суміші етанола та дихлорметана гідрогенували при температурі довкілля, використовуючи нікель
Ренея (5095 шлам у воді) в якості каталізатора. Після закінчення поглинання водню суміш фільтрували крізь 65 броунміле-рит, фільтрат випаровували та отримували 17р як масло, яке використовували без очистки.
ІМ-(2-(1-імідазоліл)пірид-б-ил)-2-аміно-4-(3-(фураніл)-анілін, (17с). Суспензію 0,9г (266 ммол) 16с
(приклад 12) у бОмл суміші етанола та дихлорметана (4:11) гідрогенували при температурі довкілля, використовуючи 0,15г паладійового каталізатора (595 на активованому вугіллі). Після закінчення поглинання водню суміш фільтрували крізь броунмілерит, фільтрат випаровували та отримували 17с як масло, яке
Використовували без очистки.
Приклад 27.
ІМ-(3-(2-тіазоліл)феніл)-2.4-динітроанілін (199. Суміш 1,14мл (9,1 ммоль) 2,4-динітрофлуорбензолу, 1,6бг (9,1 ммоль) 2ї з прикладу 2, 1,51г (10,9 ммоль) карбоната калія у їОмл сухого М-метил-2-піролідону нагрівали до 80"С протягом 2 годин. Охолоджену суміш виливали у воду з льодом. Осад відфільтровували, промивали 7/0 Водою та сушили, отримуючи З,05г (98965). Гемпература плавління 197 - 20370.
Приклад 28. 1-(3-(2-тіазоліл)феніл)-5-іодбензимідазол (230). Суспензію 0,85г (2,91 ммоль) 221 з прикладу 16 у соляній кислоті охолодили до -57С. По краплям додавали розчин у Змл води 0,22г (3,2 ммоль) нітрита натрія, підтримуючи температуру нижче 0"С. Далі суміш перемішували при (-5-0)"С 20 хвилин. Додавали розчин у Змл 7/5 Води О,бг (3,64 ммоль) іодида калія і суміш перемішували при температурі довкілля протягом ночі. До реакційної суміші додавали водний сульфіт натрія поки не зникне іодне забарвлення. Отриману суміш екстрагували етилацетаттом. Органічну фазу промивали водним карбонатом натрія, сушили сульфатом натрія і фільтрували через силікагель. Фільтрат випарювали досуха, одержуючи 23ї. Вихід 2395. Плавиться з розкладанням при 17570.
Приклад 29.
М-(3-іодфеніл)-4-ціано-2-нітроанілін (29). До розчину 1,82г (10 ммоль) 4-хлор-З-нітробензонітрилу у 25мМл сухого ДМФ додавали 1,54мл (11 ммоль) тріетиламіну та 1,2г (10 ммоль) З-іоданіліна і нагрівали суміш до 80-1007С протягом ночі. Охолоджену суміш виливали у чотири об'єми води з льодом. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили. Сирий продукт промивали гарячим етанолом, отримуючи 2,1г (5895) титульної с ов сполуки. Температура плавління 211 - 21276.
Приклад 30. (8) 2-аміно-(М-(З-іюодфеніл)-4-ціаноанілін (30). До суспензії 2,1г (5,75 ммоль) 29 у 5бмл метанолу додавали 0,92г (17,25 ммоль) хлориду амонія та 4,14г (17,25 ммоль) дев'ятиводного сульфіду натрія і нагрівали суміш зі зворотним холодильником 1,5 години. Охолоджену суміш виливали у 20О0мл води з льодом. Осад с зо Відфільтровували, промивали водою та сушили, отримуючи 1,8г (93956) титульної сполуки. Температура плавління 170 - 17276. б»
Приклад 31. с 5-ціано-1-(3-іюдфеніл)-бензимідазол (31). Суспензію 1,8г (5,36 ммоль) 30 у 20Омл мурашиної кислоти нагрівали до 80 - 1007 1,5 години. Гарячу реакційну суміш фільтрували крізь бавовняний тампон у 100мл води з « з5 льодом. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили. Сирий продукт розчиняли у дихлорметані та ю висаджували в осад додаванням петролейного етера. Продукт відфільтровували та сушили, отримуючи 1,38г (7590) титульної сполуки. Температура плавління 177 - 17976.
Приклад 32. 5-ціано-1-(3-(З-піридил)феніл)-бензимідазол (32а). Суміш 4г (11,66 ммоль) 31, 2,04г (13,9 ммоль) «
З-піридилборану, 4,8г (34,8 ммоль) гідрокарбонате натрія та 0,2г тетракіс(трифенілфосфін)паладія(0) у суміші з с 20Омл води та диметоксіетану нагрівали до 807С протягом ночі під струмом азоту. Після охолодження отриману
Й суспензію вилили у воду і сирий продукт відфільтрували, промили водою та висушили. Очистку провели на и?» хроматографічній силікагелевій колонці з етилацетатом та метанолом (9:1) в якості елюєнта. Вихід титульної сполуки 2,46г (72965). Температура плавління 191 - 19370.
Приклад 33. с 2-трибутилстаніл(тіазол) (33). До розчину 0,71мл (10 ммоль) тіазола у 20мл сухого ТГФ по краплям додавали 6б,9мл (11 ммоль) 1,6М бутиллітія у гексані під шаром аргона при -78"С. Реакційну суміш перемішували при -787С ве 0,5 години і додали по краплям З,1мл (11 ммоль) ВизЗпсїІ. Після перемішуваня при -78"С протягом 1 години і 1 2) години при кімнатній температурі суміш концентрували, розтирали з 5Омл води та тричі по 100мл екстрагували Діетилетером. Екстракт промивали розсолом, сушили і концентрували під зниженим тиском, отримуючи з се) кількісним виходом 3,7г 33 у вигляді безбарвного масла. 4) Приклад 34. 5-ацетил-1-(3-(2-тіазоліл)уфеніл)бензимідазол (34). До розчину 3,бг (9,7 ммоль) 33 у 20О0мл сухого ТГФ додавали 1,5г (4,8 ммоль) 5-ацетил-1-(3-бромфеніл)бензимідазола та З4Омг (0,48 ммоль) (РРІ)ДЬРасі під шаром ов аргона. Реакційну суміш перемішували при 807С 24 години у герметичному сосуді. Після охолодження суміш концентрували, розтирали з 100мл води та тричі по 200мл екстрагували дихлорметаном. Екстракт промивали
Ф) розсолом, сушили і концентрували під зниженим тиском. Залишок промивали етером, отримуючи 1,5г (89965) 34 у ка вигляді кристалів. 5-ацетил-1-(3-бромфеніл)бензимідазол було отримано як далі описано. во 4-ацетил-2-нітроанілін. 26,5г (11,94 ммоль) М-(4-ацетил-2-нітрофеніл)ацетаміда було доданоіїб5Омл суміші води та концентрованої сірчаної кислоти (1:2). Через 15 хвилин суміш вилили у воду. Продукт відфільтрували, промили водою та висушили.
М-(3-бромфеніл)-4-ацетил-2-нітроанілін. Суміш 3,41г (18,94 ммоль) 4-ацетил-2-нітроаніліна, 4,бмл (38,06 ммоль) 1,3-дибромбензола, 2,62г (19 ммоль) карбоната калія та каталітичної кількості мідної бронзи нагрівали 65 ДО 18072 і перемішували під струмом азоту протягом 2 діб. Після охолодження твердий реакційний брикет екстрагували сумішшю дихлорметана та метанола (9:1). Екстракт концентрували під зниженим тиском. Залишок екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували під зниженим тиском і залишок елюювали крізь силікагель сумішшю петролейного етера та етилацетате (4:11), отримуючи 0,67г (10,696) чистого продукта. Температура плавління 142 - 14476, 5-ацетил-1-(3-бромфеніл)бензимідазол. 9,0г (26,63 ммоль) /М-(3З-бромфеніл)-4-ацетил-2-нітроаніліна суспендували у ї00мл 9995 етанола. Додали нікель Ренея і суміш гідрували при звичайному тиску 20 годин.
Додали хлороформ. Суміш профільтрували крізь броунмілерит і випарили у вакуумі, отримавшій 8,03г масла, до якого додали 8Омл мурашиної кислоти, і суміш нагрівали до 807"С протягом 1,5 години. Надлишок мурашиної кислоти видалили у вакуумі. Залишок перемішали з водою та розчин підлуговували додаванням гідроксиду 7/о Натрія. Продукт було відфільтровано, промито водою і висушено.
Приклад 35. 5-ціано-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазол (35) було синтезовано як у прикладі 34 використовуючи замість 5-ацетил-1-(3-бромфеніл)бензимідазола 2,0г (5,9 ммоль) 31,100мг (0,14 ммоль) (РРИ)»Расі» та 3З,бг (9,7 ммоль) 2-(трибутилестаніл)тіазолу. Реакцією було отримано 1,5г (8690) 5-ціано-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазола.
Приклад 36. 4-(З-нітрофеніл)піримідин (36). Суміш 10,0г (64 ммоль) 4-фенілпіримідина та ЗЗмл концентрованої М2804 додали до суміші 22мл концентрованої НьЗО); та 1бмл концентрованої НМОз при 0"С. Отриману суміш перемішували при 07С 2 години, виливали на розколотий лід та екстрагували дихлорметаном. Екстракт го промивали 595 розчином у воді МаНССз, сушили МазЗО; і концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з ізопропанолом і осад відфільтровували і сушили під зниженим тиском, отримуючи 6,4г (5090) 36.
Приклад 37. 4-(3З-амінофеніл)піримідин (371 До суспензії б,Зг (31 ммоль) 36 у суміші ббОбмл МеонН та ЗОмл ТГФ додали
ЗООмг 595 паладія на активованому вугіллі, суміш гідрували при звичайному тиску 1 годину, фільтрували і сч об Концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на хроматографічній силікагелевій колонці з етилацетатом та гексаном (1:3) в якості елюєнта з отриманням 5,1г (9690) 37. і)
Приклад 38.
ІМ-(3-(4-піримідил)феніл)-4-ціано-2-нітроанілін (38). До суміші 5,5г (30 ммоль) 37 та 5,1г (30 ммоль) 4-хлор-З-нітробензонітрила у 120мл ТГФ додали 2,3г 5095 суспензії гідрида натрія у мінеральному маслі. Після с зо перемішування протягом 2 діб при кімнатній температурі суміш виливали у воду та екстрагували дихлорметаном. Екстракт концентрували під зниженим тиском і розтирали залишок з діетиловим етером, б» одержуючи 9,2г (9695) кристалічного 38. с
Приклад 39.
ІМ-(3-(4-піримідил)феніл)-4-ціано-2-аміноанілін (39) було синтезовано як описано у прикладі 37, « зв Використовуючи замість 4-(З-нітрофеніл)піримідина 9,2г (29 ммоль) 38 та бО0г каталізатора. Реакцією було ю кількісно отримано 8,3г 38,
Приклад 40. 5-ціано-1-(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазол(40). Суміш З3,0г (10 ммоль) 39 та 20мл мурашиної кислоти перемішували при 11072 1 годину і концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли поміж 596 водним розчином «
Мансо» та СНоСі». Органічну фазу сушили сульфатом магнія і видаляли розчинник випарюванням. Залишок з с розтирали з етилацетатом, одержуючи 2,6бг (8590) кристалічного 40.
Приклад 41. ;» 5-форміл-1-(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазол (41 а). 2,2г нікеля Ренея було додано до розчину З3,9г 40 у суміші 48мл мурашиної кислоти та 1З3мл води. Суміш перемішували при 1007"С протягом 0,5 години під аргоном. Після охолодження суміш профільтрували. Фільтрат концентрували і розподіляли поміж ТМ водним с розчином Мансо» та етилацетатом. Етилацетатний екстракт промивали розсолом, сушили та концентрували під зниженим тиском, одержуючи 2,7г (6995) кристалічного 41а. ве 5-форміл-1 -(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазол (415) отримували аналогічно з З5, 2) 5-форміл-1 -(3-(1 -імідазоліл)феніл)бензимідазол (41с) отримували аналогічно з 3260. 5-форміл-1-(3-(З-піоидил)Феніл)бензимідазол (414) отримували аналогічно з 32а. се) Приклад 42. 4) Оксим 5-форміл-1-(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазола (42а). 2,7г 41а додавали до суміші 100мл етанола, 1,9г МНЬОН Неї (З еквіваленти) та 1,3мл тріетила-міна (1 еквівалент). Суміш перемішували 1 годину при 60С, охолодили до 0"С, відфільтрували осад, промили його водою і висушили під зниженим тиском, отримавши 2,2г дво (ТТ) 42а.
Оксим 5-форміл-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазола (425) отримували аналогічно з 416,
Ф) Оксим 5-Форміл-1-(3-(1-імідазоліл)феніл)бензимідазола (42с) отримували аналогічно з 41с, ка Оксим 5-форміл-1-(3-(З-піридил)феніл)бензимідазола (424) отримували аналогічно з 414.
Приклад 43. во 5-(3-ізоксазоліл)-1-(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазол (43а). Суміш 2,1г 42а та 1,1г (1,2. еквівалента)
М-хлорсукциніміда у 100мл ДМФ перемішували при 607"С протягом 0,5 години під аргоном. При охолодженні льодом до реакційної суміші додали 25мл вінілброміда, далі по краплям протягом 1 години додавали 4,8мл (5 еквівалентів) тріеетгиламіна у ї5мл ДМФ. Суміш перемішували при 07С З години і при кімнатній температурі протягом ночі, потім вилили у воду і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили розсолом, висушили б5 та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали на хроматографічній силікагелевій колонці з дихлормета-ном та метанолом (30:11) в якості елюєнта з отриманням 1,5г (64965)
5-(3-ізоксазоліл)-1-(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазола. Температура плавління 214 - 21576. 5-(3-ізоксазоліл)-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазол (435) отримували аналогічно з 420. температура плавління 157 - 15870. 5-(3-ізоксазоліл)-1-(3-(1-імідазоліл)феніл)бензимідазол (43с) отримували аналогічно з 42с. температура плавління 230 - 23476. 5-(3-ізоксазоліл)-1-(3-(З-піридил)Феніл)бензимідазол (434) отримували аналогічно з 424, температура плавління 208 - 21070.
Приклад 44. 70 5-ацетил-1 -(3-(З-піридил)феніл)бензимідазол (44а). 4-флуор-З-нітроацетофенон. 200мл концентрованої сульфатної кислоти охолодили до 57"С і додали 20мл (154,76 ммоль) 4-флуорацетофенона, не підіймаючи температуру вище 10"С. Суміш охолодили до 0 - 5"С і порціями протягом 2 годин додавали 25г (247,146 ммоль) нітрату калія, підтримуючи температуру 0 - 570. Далі суміш при цій температурі перемішували ще 2 години, виливали на бООг льоду і відфільтровували сирий /5 продукт. Очищенням на хроматографічній силікагелевій колонці з етилацетатом та петролейним етером (1:9) в якості елюєнта отримували 18,19г (6095) чистого 4-флуор-З-нітроацетофенона. 3-(З-піридил)нітробензол. До 8,53г (54 ммольбо) З-бромпіридина у 180мл ди-метилового етера етиленгліколя додавали 10г (59,95 ммоль) З-нітрофенілборонової кислоти, ЗОмл 1М водного карбоната калія та О,5г (0,43 ммоль) тет-ракіс(трифенілфосфін)паладія. Суміш обережно гріли зі зворотним холодильником протягом ночі під 2о струмом азоту. Після охолодження суміш профільтрували і до фільтрату додали бООмл води. Осад відфільтрували і промили водою. Цей сирий продукт розчинили у 400мл гарячої води з додаванням 25мл 4М соляної кислоти. Суміш фільтрували гарячою. Фільтрат охолоджували на льодяній бані і осаджували чистий 3-(З-піридил)нітробензол додаванням 12М Маон. Вихід: 9,14г (85960). 3-(З-піридил)анілін. 9,1г (45,5 ммоль) 3-(3-піридил)нітробензола у 125мл етанола гідрували при звичайному сч ов тиску 1,75 години, використовуючи нікель Ренея як каталізатор. Фільтрацією отриманого розчину крізь броунмілерит з наступним випарюванням розчинника кількісно отримано 3-(3-піридил)анілін. і) 4-ацетил-2-нітро-ІМ-(3-(З-піридил)феніл)анілін. Суміш 5г (27,3 ммоль) 4-флуор-З-нітроацетофенона та 4,62г (27,2 ммоль) 3-(З-піридил)аніліна у їОмл сухого М-метил-2-піролідона нагрівали до 40 - 507"С протягом ночі.
Отриману тверду реакційну суміш суспендували у БбБОмл води та підлуговували 1М Мансоз. Продукт с зо Відфільтровували, промивали водою та сушили, отримуючи 7,68г (8590) 4-ацетил-2-нітро-М-(3-(З-піридил)феніл)аніліна. Ме щ-ацетил-2-(3-(З-піридил)феніл)аміноанілін. 2г (6 ммоль) 4-ацетил-2-нітро-Мм-(3-(З-піридил)феніл)аніліна су суспендували у суміші бОмл етанола та 1Омл дихлорзтана та гідрували при звичайному тиску, використовуючи як каталізатор 596 паладій на активованому вугіллі. Фільтрацією отриманого розчину крізь броунмілерит з « зв5 наступним випарюванням розчинника одержали масло, яке після розтирання з сумішшю діетилового та ю петролейного етерів (1:1) дала 1,46г (8095) чистого 5-ацетил-2-(3-(3-піридил)феніл)аміноаніліна. 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл)бензимідазол. 5Бг (16,5 ммоль) 5-ацетил-2-(3-(З-піридил)феніл)аміноаніліна у Ббмл мурашиної кислоти перемішували 1,5 години при 907С. Охолоджену реакційну суміш підлуговували 12 М маон. б5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл)бензимідазол відфільтровували, промивали водою та сушили. Вихід « кількісний, температура плавління 195 - 9776. з с 5-ацетил-1-(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазол (4456).
Приклад 45. ;» 5-(5-ізоксазоліл)-1-(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазол (45а) було отримано так: 5-(З-диметиламіно-1-оксо-2-пропен-1-іл)-1-(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазол. 314мг (445) реагували з мл диметилацеталя ДМФ у Змл ДМФ протягом 5 годин при 1207С під шаром аргона. Після охолодження суміш с вилили у воду та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили розсолом, висушили та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали на хроматографічній силікагелевій колонці з дихлорметаном та ве метанолом (30:11) в якості елюєнта Кк) отриманням 320мМг (8790) 2) 5-(З-диметиламіно-1-оксо-2-пропен-1-іл)-1-(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазола. 5-(5-ізоксазоліл)-1-(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазол. Суміш З07мМг ік 5-(З-диметиламіно-1-оксо-2-пропен-1-іл)-1-(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазола та 1ЗБмг (2,5 еквіваленти) у 4) 14мл метанола перемішували протягом 2 годин при 80"С. Після охолодження суміш вилили у воду та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили розсолом, висушили та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографічне (дихлорметан та метанол (40:1, по об'єму) в якості елюєнта) з дв отриманням 226бмг (8096) 5-(5-ізоксазоліл)-1-(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазола. 5-(5-ізоксазоліл)-1-(3-(2-тіазоліл)Феніл)бензимідазол (455) було отримано аналогічно з 34. температура (Ф, плавління 186 - 887. ка 5-(5-ізоксазоліл)-1-(3-(З-піридил)феніл)бензимідазол (45с) було отримано аналогічно з 44а, температура плавління 218 - 21970. Сполуки, отримані у вищенаведених прикладах представлено у наступних таблицях 1 та во 2.
Таблиця 1
Мо спол Аг О А в фуран-заміщ. ділянка Т.пл. (С") Прикл. 9с 1-імідазоліл сн снесн З 203-204 15 65 Оп О/02 - (диметиламіно)-5-піримідил СН СН СН 3 183-184 15 9і 2-метил-1-імідазоліл сн снесн З 105-107 15
ОКО 1-піроліл сн сн осн З 144-145 15 9І 2-аміно-5-піримідил сн снесн 2 220-222 15
Зт 2-(диметиламіно)-5--піримідил.й СН СН СН 2 170-172. 15
Оп 1-піроліл сн сн осн 2 137-139. 15 90 1-імідазоліл сн сн осн 2 175-177. 15
ОР /2-аміно-5-піримідил сн снесн З 222-223 15
Ор Б-піримідил сн сн осн З 216-218. 12
ЗМ 0 2-метил-4-тіазоліл сн сн сн 3 136-138 12 70 9М /1-піразоліл сн сн осн З 170-173. 12
Ого 2-піридил сн сн осн 2 135-136. 12 94 / З-фураніл сн сн осн З 149-150. 12
Зго00/ 3-(2-піридил)-оксадіазол-б-іл. СН СН Сн 3 183-186 22 985 / З-циклопропілоксадіазол-Б-іл. СН СН сн 3 144-146 22 90 2-тіазоліл сн сн осн З 102-105. 19 185. 1-імідазоліл сн М м З 294-296. 15 18с 1-імідазоліл М сн осн З 170-173 175
Таблиця 2
Аг ізоксазол-заміщ. ділянка Т.пл.(С") Приклад
Б-піримідил З 214-215 4З
З-піридил З 208-210 4З 2-тіазоліл 3 157 - 158 43 сі 1 -мідазоліл З 230-234 43 2-тіазоліл Б 186 - 188 45 і9)
З-піридил 5 218-219 45 со

Claims (1)

  1. Формула винаходу Ф со
    1. Сполука формули: Е « ве ів) о М У М « х ЕЗ - с або її фармацевтично придатна сіль чи оксид, де в3- " ХХ пк Ії; її ще, їх в ВЕ с де кожний А, В та 0 - СН, або один чи дваз А, В та0 - М, а інші - СН; В"! - феніл, бензимідазол або моноциклічний гетероарил, кожний з яких може бути заміщеним одним або і, більше замісниками, вибраними з алкілу, алкоксилу, фенілу, галогену, СЕз, аміно-, нітро-, ціано-, ацильної, се» ациламіногруп, фенілу, а також моноциклічного гетероарилу, а один з Б5 та В - гідроген, інший - фураніл чи ізооксазоліл, кожний з яких може бути заміщеним один або більше раз замісниками, вибраними з галогену, алкілу, алкоксилу та фенілу.
    2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що це: 1-(3-(1-імідазоліл)феніл)-5-(3-фураніл)бензимідазол і) 1-(3--2-метил-1-імідазоліл)феніл)-5-(3-фураніл)бензимідазол ко 1-(3-(5-піримідиніл)феніл)-5-(3-фураніл)бензимідазол або їх фармацевтично придатна сіль чи оксид. 60 З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що це: 1-(3--2-(диметиламіно)піримід-5-ил)феніл)-5-(3-фураніл)бензимідазол 1-(3-(1-піроліл)феніл)-5-(3-фураніл)бензимідазол 1-(3-(-2-амінопіримід-5-ил)феніл)-5-(2-фураніл)бензимідазол 1-(3--2-(диметиламінопіримід-5-ил)феніл)-5-(2-фураніл)бензимідазол 65 1-(3-(1-піроліл)феніл)-5-(2-фураніл)бензимідазол 1-(3-(1-імідазоліл)феніл)-5-(2-фураніл)бензимідазол
    1 -(3-(-2-амінопіримід-5-ил)феніл)-5-(3-фураніл)бензимідазол 1-(4-(1-імідазоліл)піримід-б-ил)-5-(3-фураніл)бензимідазол 1-(2-(1-імідазоліл)піримід-б-ил)-5-(3-фураніл)бензимідазол
    1. -(3-(2-тіазоліл)феніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол 1 -(3--2-метилтіазол-4-іл)феніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол 1 -(3-(1 -піразоліл)феніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол 1-(3-(2-піридил)феніл)-5-(2-фураніл)-бензимідазол 1-(3-(3-фураніл)феніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол 70 1-(3-(3-(2-піридил)оксадіазол-5-іл)феніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол 1-(3-"3-циклопропілоксадіазол-5-іл)феніл)-5-(3-фураніл)-бензимідазол 5-(3-ізоксазоліл)-1. -(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазол 5-(3-ізоксазоліл)-1 -(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазол 5-(3-ізоксазоліл)-1-(3-(1-імідазоліл)феніл)бензимідазол 5-(3-ізоксазоліл)-1 -(3-(З-піридил)феніл)бензимідазол 5-(5-ізоксазоліл)-1. -(3-(4-піримідиніл)феніл)бензимідазол 5-(5-ізоксазоліл)-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазол або 5-(5-ізоксазоліл)-1-(3-(З-піридил)феніл)бензимідазол або їх фармацевтично придатна сіль чи оксид.
    4. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-3, або її фармацевтично придатна сіль приєднання чи оксид разом з фармацевтично придатним носієм або розріджувачем.
    5. Спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції ГАМК д-рецепторних комплексів розладів центральної нервової системи чи захворювань живих організмів тварин, включаючи людські, що включає застосування при с необхідності такими живими організмами тварин, включаючи людські, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-3. (8)
    6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що його використовують для лікування розладів чи захворювань, чутливих до позитивної модуляції ГАМКА-рецепторних комплексів.
    7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що його використовують для лікування тривожних станів, розладів с Зо бнНу, пам'яті, епілепсії або іншого конвульсійного розладу.
    8. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що активний інгредієнт застосовують у формі фармацевтичної Ме композиції, в якій він знаходиться разом з фармацевтично придатним носієм або розріджувачем. с « ІС в) ші с з 1 щ» (95) о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
UA97115591A 1995-04-21 1996-04-17 Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс UA54393C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK46095 1995-04-21
PCT/EP1996/001606 WO1996033194A1 (en) 1995-04-21 1996-04-17 Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gaba a receptor complex

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA54393C2 true UA54393C2 (uk) 2003-03-17

Family

ID=8093808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97115591A UA54393C2 (uk) 1995-04-21 1996-04-17 Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5922724A (uk)
EP (3) EP0821684B1 (uk)
JP (2) JP3342874B2 (uk)
KR (2) KR100297445B1 (uk)
CN (2) CN1072669C (uk)
AT (2) ATE210132T1 (uk)
AU (2) AU695957B2 (uk)
BR (1) BR9608048A (uk)
CA (2) CA2218493C (uk)
CZ (1) CZ287545B6 (uk)
DE (2) DE69617665T2 (uk)
EE (1) EE04310B1 (uk)
HK (1) HK1015674A1 (uk)
HU (1) HUP9801692A3 (uk)
IS (1) IS1959B (uk)
NO (1) NO314504B1 (uk)
NZ (1) NZ307521A (uk)
PL (1) PL183853B1 (uk)
RU (1) RU2135493C1 (uk)
SK (1) SK282425B6 (uk)
TR (1) TR199701218T2 (uk)
UA (1) UA54393C2 (uk)
WO (2) WO1996033194A1 (uk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0934281B1 (en) 1996-10-21 2010-01-06 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as baga- a? receptor modulators
GB9622370D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JP2002528499A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
EP1132087A4 (en) 1998-11-13 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co MEDICINE AGAINST POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
BR0009539A (pt) * 1999-04-02 2006-06-06 Neurogen Corp composto, composição farmacêutica, método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado com agonismo patogênico, agonismo inverso ou antagonismo do receptor gaba a, uso de um composto, método para localizar receptores gaba a em uma amostra de tecido, método para alterar a atividade transdutora de sinal de receptores gaba a, método para o tratamento ou prevenção de distúrbios psicológicos associados com modulação do complexo receptor gaba a, e, processo para a preparação de um composto
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
EP1194410B1 (en) * 1999-06-22 2006-01-18 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
AU5636900A (en) * 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
CA2376957A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
WO2001000214A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
AU780191B2 (en) * 1999-08-19 2005-03-03 Astrazeneca Ab Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0208394D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
JP2006522070A (ja) 2003-04-03 2006-09-28 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ベンズイミダゾール誘導体及びこれをｇａｂａａ受容体複合体をモジュレートするために使用する方法
US7335777B2 (en) 2003-04-03 2008-02-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
WO2005040131A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 Akzo Nobel N.V. 1,5,7-trisubstituted benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
EP1877052B1 (en) 2005-04-13 2009-07-22 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
PL1996556T3 (pl) 2005-12-05 2010-05-31 Neurosearch As Pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie do modulowania kompleksu receptorowego GAEAA
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TWI391381B (zh) * 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
EP2532240A3 (en) * 2007-04-03 2013-03-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Substituted benzene fungicides
US20100190826A1 (en) 2007-07-24 2010-07-29 Akio Kakefuda Benzimidazole derivative
KR20090024998A (ko) * 2007-09-05 2009-03-10 제일모직주식회사 분자 내에 정공수송기와 전자수송기를 동시에 가지는바이폴라 유기화합물을 포함하는 유기광전소자용 재료 및이를 이용한 유기광전소자
WO2010055126A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2010087319A1 (ja) 2009-01-27 2010-08-05 アステラス製薬株式会社 前立腺癌治療剤として有効な物質のスクリーニング方法
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
NZ594776A (en) * 2009-02-26 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
US8278460B2 (en) 2009-10-15 2012-10-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazoles
EP2903980B1 (en) * 2012-10-01 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Benzimidazoles as cns active agents
EP2935253B1 (en) 2012-12-21 2018-08-01 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
TWI606048B (zh) * 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
JP6599852B2 (ja) 2013-06-21 2019-10-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッド ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
ES2806135T3 (es) 2013-06-21 2021-02-16 Zenith Epigenetics Ltd Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos
CN105593224B (zh) 2013-07-31 2021-05-25 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型喹唑啉酮类化合物
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
CA2966450A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains
WO2018130537A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 ETH Zürich Cell-protective compounds and their use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990007941A (ko) 1999-01-25
JP3342874B2 (ja) 2002-11-11
CN1182426A (zh) 1998-05-20
EP0821684B1 (en) 2001-12-05
RU2135493C1 (ru) 1999-08-27
DE69617665D1 (de) 2002-01-17
SK139997A3 (en) 1998-05-06
CA2218493A1 (en) 1996-10-24
PL183853B1 (pl) 2002-07-31
DE69636670D1 (de) 2006-12-14
CN1072669C (zh) 2001-10-10
WO1996033194A1 (en) 1996-10-24
EP0821683A1 (en) 1998-02-04
CZ329297A3 (cs) 1998-03-18
IS4588A (is) 1997-10-13
EP0821684A1 (en) 1998-02-04
PL322892A1 (en) 1998-03-02
HK1015674A1 (en) 1999-10-22
EE9700283A (et) 1998-06-15
SK282425B6 (sk) 2002-01-07
CA2217601A1 (en) 1996-10-24
EE04310B1 (et) 2004-06-15
CA2217601C (en) 2002-04-16
JPH11501320A (ja) 1999-02-02
JP3040485B2 (ja) 2000-05-15
HUP9801692A2 (hu) 1999-03-29
TR199701218T2 (xx) 1998-08-21
EP1164134A1 (en) 2001-12-19
AU695957B2 (en) 1998-08-27
IS1959B (is) 2004-11-15
CZ287545B6 (en) 2000-12-13
JPH11501321A (ja) 1999-02-02
EP0821683B1 (en) 2006-11-02
DE69617665T2 (de) 2002-05-08
HUP9801692A3 (en) 2001-11-28
DE69636670T2 (de) 2007-02-08
NO974844L (no) 1997-12-16
BR9608048A (pt) 1999-11-30
AU5501496A (en) 1996-11-07
ATE210132T1 (de) 2001-12-15
KR19990007942A (ko) 1999-01-25
KR100297445B1 (ko) 2001-10-25
NO974844D0 (no) 1997-10-20
NO314504B1 (no) 2003-03-31
US5902813A (en) 1999-05-11
WO1996033192A1 (en) 1996-10-24
CA2218493C (en) 2005-02-22
NZ307521A (en) 1999-04-29
CN1182427A (zh) 1998-05-20
ATE344257T1 (de) 2006-11-15
US5922724A (en) 1999-07-13
AU5689196A (en) 1996-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA54393C2 (uk) Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс
RU2136676C1 (ru) Производное бензимидазола, фармацевтический состав и способ модуляции гамкa - рецепторного комплекса
JP3466265B2 (ja) ベンゾイミダゾール化合物及び中枢神経系疾患治療薬
NZ337976A (en) Substituted phenyl derivatives, their preparation and use