CN1182427A - 苯并咪唑化合物及其用作gaba 受体复合物调节器的用途 - Google Patents

苯并咪唑化合物及其用作gaba 受体复合物调节器的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1182427A
CN1182427A CN96193419A CN96193419A CN1182427A CN 1182427 A CN1182427 A CN 1182427A CN 96193419 A CN96193419 A CN 96193419A CN 96193419 A CN96193419 A CN 96193419A CN 1182427 A CN1182427 A CN 1182427A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
mixture
furyl
disease
benzoglyoxaline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN96193419A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1072669C (zh
Inventor
L·托伊伯
F·瓦廷
福田芳正
后田修
佐佐木锐郎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch AS, Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Neurosearch AS
Publication of CN1182427A publication Critical patent/CN1182427A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1072669C publication Critical patent/CN1072669C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本专利申请公开了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或其氧化物,其中R3是(Ⅱ),其中A,B和D分别是CH,或A,B和D中的一个或两个是N而其它的是CH;R11是苯基,苯并咪唑基,或单环杂芳基,它们可被一个或多个选自烷基,烷氧基,苯基,卤素,CF3,氨基,硝基,氰基,酰基,酰氨基,苯基和单环杂芳基的取代基取代;且R6和R7之一是氢且另一个是呋喃基或异噁唑基,它们可被一个或多个选自卤素,烷基,烷氧基和苯基的取代基取代。此化合物用于治疗各种中枢神经系统疾病如癫痫,和其它惊厥疾病,焦虑,睡眠障碍和记忆障碍。

Description

苯并咪唑化合物及其用作GABAA受体复合物调节器的用途
本发明涉及新的苯并咪唑化合物，含有这类化合物的药物组合物，使用它们治疗疾病的方法，和制备这些苯并咪唑化合物的方法。这些新化合物可用于治疗中枢神经系统疾病和障碍，它们是对GABAA受体复合物调节的应答，例如：焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，和癫痫或其它惊厥的疾病。
发明的背景
作为γ-氨基丁酸(GABA)的受体，在哺乳动物大脑中GABAA受体是最丰富的抑制受体。GABAA受体结构上是大分子异五聚装配物(macromolecular heteropentameric as semblies)(α，β，和γ/δ蛋白亚基的结合)。现代分子生物学技术描述了许多这类GABAA受体的亚型。每个GABAA受体复合物含有一个氯离子通道控制通过神经元膜的氯离子流量，和多个小调节分子如苯并二氮杂鎓，巴比妥酸盐类，和特定的甾体化合物的识别位点。当GABA与受体作用时，离子通道打开，氯化物流入增加，膜被超极化，细胞对兴奋刺激的应答减少。这个GABA引导的离子流可被不同的试剂调节，包括与苯并二氮杂鎓受体或识别位点相互作用的试剂。
与GABAA受体复合物上的调节位点键合或相互作用的试剂，例如，苯并二氮杂鎓受体，既可以增加对GABA作用的影响，即，对受体的正调节作用(激动剂，部分激动剂)，也可以减弱对GABA作用的影响，即对受体的负调节作用(反向激动剂，部分反向激动剂)，或它可通过竞争封锁阻断激动和反向激动作用(拮抗物或无原有活性配体)。
激动剂一般产生使肌肉松弛，催眠的，镇静的，缓解焦虑的(anxiolytic)，和/或抗惊厥的作用，而反向激动剂则产生致惊厥(proconvul sant)，抗麻醉的(anti-inebriant)，和致焦虑(anxiogenic)作用。部分激动剂的特征在于化合物具有缓解焦虑的作用但没有或具有较轻的肌肉松弛，催眠和镇静作用，而部分反向激动剂被认为可用作识别增强剂。
在过去三十年，已经合成了大量属于不同系列的具有苯并二氮杂鎓受体亲和力的化合物。但是，尽管苯并二氮杂鎓受体位点仍被认为是干扰中枢神经系统CNS治疗各种障碍和疾病的非常有吸引力的生物学的位点，然而几乎所有以前合成的作用于此位点的化合物都在临床研究阶段失败了，因为其具有不能接受的副作用。
本发明提供了一种新的苯并咪唑化合物，它可与GABAA受体复合物的苯并二氮杂鎓受体相互作用。本发明的化合物是有价值的GABAA受体复合物调节剂。
发明目的
本发明的目的是提供新的苯并咪唑化合物及其药学上可接受的酸加成盐，它们可用于治疗中枢神经系统的障碍，疾病或病痛，这些疾病是对GABAA受体复合物调节的应答，特别是对GABAA受体复合物正调节的应答。
本发明的另一目的是提供用于上述目的含有此新的苯并咪唑化合物的药物组合物。本发明的再一个目的是提供使用新的苯并咪唑化合物的新的治疗方法。
本发明的还有一个目的是提供制备新的药物组合物的方法。
本发明的其它目的通过下面的详细描述将更加清楚，且这些对本领域技术人员来说是显而易见的。
发明概述
本发明特别包括下列，单独或其组合：具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐或其氧化物其中
R3是其中
A，B和D分别是CH，或A，B和D中的一个或两个是N而其它的是CH；
R11是苯基，苯并咪唑基，或单环杂芳基，它们可被选自烷基，烷氧基，苯基，卤素，CF3，氨基，硝基，氰基，酰基，酰氨基，苯基和单环杂芳基的取代基取代一次或多次；且
R6和R7之一是氢且另一个是呋喃基或异噁唑基，它们可被一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基和苯基的取代基取代；上述化合物，它是1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑，1-(3-(2-甲基-1-咪唑基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑，或1-(3-(5-嘧啶基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑，或其药学上可接受的盐或其氧化物；
含有有效剂量的上述任一化合物，或其药学上可接受的加成盐或其氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的的药物组合物；
使用上述任一化合物制备药物用于治疗活的动物，包括人的障碍或疾病，这些疾病是对中枢神经系统的GABAA受体复合物调节的应答；
使用上述任一化合物制备药物用于治疗活的动物，包括人的障碍或疾病，这些疾病是对中枢神经系统的GABAA受体复合物正调节的应答；
使用上述任一化合物制备药物用于治疗选自焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，癫痫和其它任何惊厥性的疾病等的障碍或疾病；
治疗活动物包括人的障碍或疾病的方法，这些障碍或疾病是对中枢神经系统的GABAA受体复合物调节的应答，包括使用治疗有效量的上述任一化合物对有病的活的动物，包括人给药。
上述方法中，其中所治疗的障碍或疾病是对GABAA受体复合物正调节的应答；
上述方法中，治疗的是焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，癫痫或其它惊厥性的疾病；和
上述方法中，其中活性组分以其药物组合物的形式给药，其中含有药学上可接受的载体或稀释剂。
卤素是氟，氯，溴或碘。
烷基指直链或支链1-8碳原子的烷基或3-7碳原子的环烷基，包括但并不限制于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基；优选甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基。
烷氧基指-O-烷基，其中烷基定义如上。
酰基指-(C＝O)-H或-(C＝O)-烷基，其中烷基定义如上。
酰基氨基是指酰基-NH-，其中酰基定义如上。
氨基是指-NH2，或-NH-烷基或-N-(烷基)2，其中烷基定义如上。
单环杂芳基是指5-或6-员杂环单环基。这类单环杂芳基包括，例如，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，2，5-噻二唑-4-基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，和4-吡唑基。
药学上可接受的加成盐的例子包括无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，桂皮酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，谷氨酸盐，乙醇酸盐，对甲苯磺酸盐，甲酸盐，丙二酸盐，萘-2-磺酸盐，水杨酸盐和乙酸盐。
其它的酸如草酸，虽然其本身不是药学上可接受的，但它可用于制备成盐用作制备本发明化合物或其药学上可接受的酸加成盐的中间体。这些盐可按照本领域已知的方法制备。
另外，本发明化合物可以非溶剂化物或与药学上可接受的溶剂如水，乙醇等一起以溶剂化物的形式存在。一般地，对于本发明的目的溶剂化的形式被认为与非溶剂化物的形式相同。
本发明的一些化合物以(+)和(-)以及外消旋的形式存在。可用已知方法将外消旋形式拆分为旋光对映体，例如，使用光活性酸分离其非对映体盐，以及使用碱处理释放出光活性胺化合物。另一拆分外消旋体为旋光对映体的方法是使用光活性基质的色谱。本发明的外消旋化合物可被拆分为其旋光对映体，例如，通过分步结晶d-或1-(酒石酸盐，扁桃酸盐，或樟脑磺酸盐)盐。本发明化合物也可被拆分形成非对映异构体酰胺，通过本发明化合物与光活性的活化的羧酸反应，这些羧酸衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸，或通过使本发明化合物与光活性的氯甲酸酯等反应形成非对映异构体的氨基甲酸酯。
可使用的拆分光学异构体的其它方法对本领域的普通技术人员是已知的。这些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wi1en在“对映体，消旋体，和拆分”，John Wiley和Sons，纽约(1981)中讨论的方法。
本发明的化合物可通过许多方法制备。
本发明的化合物及其药学上可接受的衍生物可通过本领域中任何已知的用于制备结构类似的化合物的方法制备，且其制备方法如下面实施例所述。
图1-6描述了制备本发明化合物其中R6是呋喃基或异噁唑基且R7是氢的方法。本发明化合物中R7是呋喃基或异噁唑基且R6是氢的化合物可用类似的方法合成。
本专利申请中描述的方法所使用的起始物是已知的或可用已知方法从商业可得的化学物质制备的。
这里描述的反应产物可使用常规方法如萃取，结晶，蒸馏，色谱等方法分离。
生物学
4-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质并在整个中枢和外周神经系统都发挥作用。现在已知两种类型的GABA受体，GABAA和GABAB受体。近代分子生物学证明GABAA受体可再继续分为多个亚受体(subreceptor)，这与使用特定的苯并二氮杂鎓受体配体观察到的选择性和或部分药理效果一致，而与使用标准的苯并二氮杂鎓受体配体如安定观察到的无选择性相反。GABA受体的活化导致膜电位的改变(超极化)。GABAA受体联合氯化物流入量通过它结合和调节氯化物通道，而GABAB受体间接活化改变钾和钙通道以及修饰第二信使产生。GABAA识别位点可被例如GABA，蝇蕈醇，和异四氢烟酸活化，但不能被GABAB激动剂例如巴氯芬活化。在苯并二氮杂鎓受体位点调节GABAA识别位点可选择性用3H-氟硝安定标记。通过估计试验化合物代替3H-氟硝安定的能力测定不同潜在配体对苯并二氮杂鎓受体位点的亲和力。
方法组织制备：除非另外指明，制备在0-4℃进行。使用Ultra-Turrax匀化器将雄性Wistar鼠(150-200g)的大脑皮质在20ml Tris-HCl(30mM，pH 7.4)中匀化5-10秒。将悬浮液在27,000×g离心15分钟并将小丸用缓冲液洗涤3次(27,000×g离心10分钟)。洗涤后的小丸在20ml缓冲液中匀化并在水浴(37℃)孵化30分钟以除去内原的GABA，然后在27,000×g离心10分钟。将小丸在缓冲液中匀化并在27,000×g离心10分钟。最后将小丸再悬浮于30ml缓冲液并将制备液在-20℃冷冻保存。测定：将膜制备液解冻并在2℃27,000×g离心10分钟。将小丸用20ml50mM Tris-柠檬酸盐，pH 7.1使用Ultra-Turrax匀化器洗涤两次，并在27,000×g离心10分钟。将此小丸再悬浮于50mM Tris-柠檬酸盐，pH 7.1(500ml缓冲液/g原组织)，然后进行结合分析。将等分的0.5ml组织加入25μl试验容液和25μl3H-FNM(最终浓度1nM)，混合并在2℃保温40分钟。使用氯硝西泮(1μM，最终浓度)测定非特异性结合。保温后，向样品中加入5ml冰冷却的缓冲液并直接在抽吸条件下倒在Wha tman GF/C玻璃纤维滤器上，并立即用5ml冰冷却的缓冲液洗涤。使用常规液体闪烁计数测定过滤器上的放射性。特异性结合是总结合数减去非特异性结合数。
试验值计为IC50(试验物质抑制50％的3H-FNM特异性结合的浓度(nM))。
选择本发明化合物进行试验的试验结果列于下表：
                    表
          试验化合物：                  IC50(nM)1-(3-(1-咪唑基)-苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑    0.41-(3-(2-甲基-1-咪唑基)-苯基)-5-(3-呋喃基)苯   0.4
            并咪唑
药物组合物
为了用于治疗，本发明化合物虽然可以其粗化合物的形式给药，但优选使用本发明化合物为活性组分的药物组合物形式给药。
本发明进一步提供药物组合物，它含有本发明化合物或其药学上可接受的盐或衍生物与一种或多种药学上可接受的载体和，任意地，其它治疗和/或预防组分。载体必须是“可接受”的，在某种意义上说是要与组合物的其它组分相容并对其受者无害。
药物组合物包括那些适用于口服，直肠，鼻，局部(包括颊和舌下)，阴道或胃肠外(包括肌内，皮下和静脉)给药的形式或适用于吸入或吹入给药。
本发明的化合物，与常规助剂，载体，或稀释剂一起制成药物组合物和单元计量形式，且这些形式可以固体，如片剂，或填充胶囊，或液体如溶液，悬浮液，乳液，酏剂，或充填相同物质的胶囊用于口服，以栓剂用于直肠给药；或以无菌可注射溶液用于胃肠外给药(包括皮下)。这些药物组合物和单元剂量形式可含有常规量的常规组分，有或无附加的活性化合物或物质，且这些单元剂量可含有合适的与要使用的日剂量范围相同的有效量的活性组分。组合物含有一(1)毫克活性组分或更宽，0.01到一百(100)毫克/每片，是合适的代表性的单元剂量形式。
本发明化合物可以较大变化的口服或胃肠外剂量形式给药。这对于本领域的技术人员来说是显而易见的，下列剂量形式含有活性组分，既可以是本发明化合物，也可以是本发明化合物药学上可接受的盐。
为了从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体既可以是固体也可以是液体。固体形式的制剂包括粉剂，片剂，丸剂，胶囊，扁胶囊，栓剂，和可分散颗粒。
固体载体可以是一种或多种物质，也可同时用作稀释剂，矫味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合制，防腐剂，片崩解剂，或外封材料。
在粉剂中，载体是被细分的固体与细分的活化组分组成混合物。
在片剂中，活性组分与具有粘性的载体以合适的比例混合并压成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选含有1-70％活性化合物。合适的载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，西黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。“制剂”是指包括活性组分与外封材料作为载体形成胶囊，其中活性组分，有或无载体，被载体包围，这样使它们成为一体。类似地，可制成扁胶囊和锭剂。片剂，粉剂，胶囊，丸剂，扁胶囊，和锭剂可作为合适的固体形式用于口服。
为了制备栓剂，先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，再将活性组分通过搅拌均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适大小的模子，使其冷却，并固化。
适用于阴道给药的组合物可采用阴道栓，塞子，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾剂的形式，含有除了活性组分之外，如载体对本领域的技术人员是已知的。
液体形式的制剂包括溶液，悬浮液，和乳液，例如，水或水丙二醇溶液。例如，胃肠外注射液体制剂可制成在含水丙二醇中的溶液。
本发明化合物可制成胃肠外给药形式(例如，注射，例如大丸剂(bolus)注射或连续注入)且可制成单位剂量形式存在于安瓿，预填充注射器(pre-filled syringes)，以小体积注入或附加防腐剂放在多剂量容器中。组合物可采用悬浮液，溶液，或乳液在油基中或含水赋形剂中，也可含有成形剂(formulatory agent)如悬浮，稳定和/或分散剂。另外，活性组分可制成粉末形式，通过无菌分离无菌固体或从溶液冷冻干燥获得，在使用前与合适的赋形剂，例如，无菌，无热原的水结合。
适用于口服的含水溶液可通过溶解活性组分于水中并且，如果需要加入合适的着色剂，矫味剂，稳定剂和增稠剂制得。
适用于口服的含水悬浮液可通过在含有粘性物质如天然或合成的胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和其它已知的悬浮剂的水中分散细分的活性组分制备。
还包括在使用前需要转换成液体制剂用于口服的固体制剂。这类液体形式包括溶液，悬浮液，和乳液。这些制剂除了活性组分外可含有，着色剂，矫味剂，稳定剂，缓冲液，人工或天然甜味剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
为了表皮局部给药，本发明化合物可制成软膏，乳膏或洗剂，或透皮贴剂(transdermal patch)。软膏和乳膏可以，例如，与水或油基一起并加入合适的增稠剂和/或凝胶剂制备。软膏与水或油基一起，且一般还含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂，或着色剂制成。
适用于在口中局部给药的形式包括糖锭剂，含有活性组分在有味的基质中，一般为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；软锭剂含有活性组分在惰性基质中如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；而漱口水含有活性组分在合适的液体载体中。
溶液或悬浮液可按照常规方法直接用于鼻腔，例如，滴管，吸管或喷雾。制剂可提供单或多剂量形式。在后一种情况下，可通过滴管或吸管对患者使用合适的，预定体积的溶液或悬浮液给药。在喷雾时，可通过计量喷雾泵达到目的。
通过呼吸道给药可使用气雾剂形式，其中活性组分被合适的推进燃料(propellant)如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体压力封装。气雾剂一般含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可被计量阀控制。
另外，活性组分可制成干粉形式，例如，本发明化合物与合适的粉末基质如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)形成的粉末混合物。一般粉末载体在鼻腔中形成胶。粉末组合物可制成单位剂量形式，例如以胶囊或例如明胶或疱填充药筒的形式，使粉末可通过吸入器的方式给药。
在通过呼吸道给药的制剂中，包括鼻内制剂，化合物一般具有小颗粒体积例如5微米左右。这种小颗粒大小可通过本领域已知的方法获得，如微粉化。
如果需要，也可使用活性组分的缓释制剂。
药物制剂优选制成单位剂量形式。在这种形式中，制剂可再分为含有合适量活性组分的单元剂量。单元剂量可制成包装的制剂，包装中含有单个量的制剂，如包装的片剂，胶囊，和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单元剂量本身也可制成胶囊，片剂，扁胶囊，或锭剂，或以合适的数量制成包装形式。
用于口服给药的片剂或胶囊以及用于静脉给药的液体是优选的组合物。
治疗方法
本发明化合物特别适用于治疗活生物体由于GABAA受体的苯并二氮杂鎓键合位点的亲和力引起的障碍或疾病。这些性质使本发明化合物在治疗惊厥，焦虑，睡眠障碍，记乙障碍以及对GABAA受体调节敏感的疾病特别有效。因此，可通过使用本发明化合物对需要的患者，包括人，减轻或消除与GABAA受体有关的障碍或疾病。这些疾病特别包括惊厥，焦虑，睡眠障碍和记忆障碍。
每日合适的剂量范围为0.01-100毫克，优选0.1-50毫克，更优选0.1-30毫克，根据特定的给药形式，给药途径，给药部位，患者的情况和患者的体重，以及主治医师或主治兽医的优选情况和经验而变化。
下列实施例将进一步说明本发明；但它们并不用于限制本发明。下列实施例制备的本发明化合物列于P37-39的表中。
实施例1
4-氟-1-碘-3-硝基苯(1c)：将4-氟-3-硝基苯胺(100g，0.64mol)在浓盐酸(500ml)中的悬浮液冷却至-20℃。在搅拌下，加入亚硝酸钠(48.6g，0.7mol)在100ml水中的溶液，保持温度在-15℃。加完后将混合物在-20-(-15)℃搅拌45分钟。向所得溶液中加入碘化钾(132.8g，0.8mol)在260ml水中的溶液，加入速率保持温度低于0℃。搅拌混合物直至氮气放出停止。加入含水亚硫酸钠(200ml，1M)并将混合物用乙醚萃取。醚萃取物用冰冷却的1M氢氧化钠洗涤两次，再用盐水洗涤两次。最后萃取物用硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶9)的混合物作为洗脱剂。分离1c为油状物，冷冻结晶。产量：132.6g(7 8％)。
实施例2
3-(5-吡啶基)苯胺(2b)：将5-溴吡啶(15g，94.3mmol)，3-氨基苯基硼酸半硫酸酯(19.3g，104mmol)，碳酸氢钠(39.6g，472mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1g)在水(75ml)和二甲氧乙烷(150ml)的混合物中的悬浮液在氮气流下加热至80℃过夜。冷却混合物后倒入冰水。滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到2b(15g，93％)。Mp.164-165℃。
从2-溴噻唑按照类似的方法制备了3-(2-噻唑基)苯胺(2t)。产物用柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物作为洗脱剂。产率：25％。Mp43-49℃。
实施例3
3-(1-咪唑基)苯胺(2d)：将1-碘-3-硝基苯(90g，0.36mol)，咪唑(54g，0.79mol)，碳酸钾(54g，0.39mol)和研细的铜粉(1g)的混合物加热至200℃。将熔化物在氮气范围下搅拌2小时。反应过程中的水蒸气被置于反应容器和冷凝器之间的分子筛捕获。反应完成后，将混合物冷却至100℃并加入水。使反应混合物冷却至室温，滤出粗产物并干燥。用甲苯(200-250ml)重结晶，得到纯的3-(1-咪唑基)硝基苯(54.2g，79％)。Mp.101-102℃。
向3-(1-咪唑基)硝基苯(51.6g，0.27mol)在乙酸(500ml)中溶液加入钯催化剂(5g，5％钯在活性炭上)并将混合物在氢气压下(P开始：4bar)氢化直到氢气吸收停止。将混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发至干，得到2d为淡棕色油。产量：40.4g(93％)。
N-乙酰基3-(1-咪唑基)苯胺(2e)：在室温将2d(5.88g，37mmol)在乙酸酐中搅拌1小时。将混合物倒入冰水中并加入氢氧化钠水溶液(12M)碱化。滤出产物，用水洗涤并干燥，得到2e(6.34g，85％)。Mp 181-183℃。
实施例4
3-(2-吡啶基)苯胺(2f)：向2-(3-硝基苯基)吡啶(按照J.Chem.Soc.1958 p.1795的方法制备的)(12.7g，63.5mmol)在无水乙醇中的溶液加入钯催化剂(1.3g，5％Pd在活性炭上)并将混合物在室温氢气压下氢化直至氢气吸收停止。将混合物提供硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。剩余物用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(9∶1)的混合物作为洗脱剂，得到2f(9.5g，88％)，为淡棕色油。
从12r(实施例21)按照类似的方法制备5-(3-呋喃基)-2-(3-羧基苯基)氨基苯胺(13r)。色谱纯化使用乙酸乙酯为洗脱剂。产率：91％。Mp211-212℃。
实施例5
2-(二甲基氨基)嘧啶：将2-氯嘧啶(5g，43.65mmol)在干燥THF(50ml)中的溶液用气体二甲基胺饱和。将混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发溶剂。剩余物用水和乙酸乙酯分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥，然后蒸发得到产物为棕色油。产率5.07g(94％)。
5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶：将上面的产物(5.07g，41.22mmol)溶于冰醋酸(25ml)并加入溴(2.1 5ml，41.95mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后倒入冰水。加入10M氢氧化钠碱化混合物。滤出产物，用水洗涤并干燥。得到4.72g(57％)。Mp 162-164℃。
3-(2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基)苯胺(2h)：将5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶(6.76g，33.17mmol)，3-氨基苯基硼酸半硫酸酯(7.4g，39.78mmol)，碳酸钾(13.73g，99.49mmol)，1，3-丙二醇(12ml，166mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.2g)在水(30ml)和二甲氧乙烷(60ml)的混合物中的混合物在氮气流下加热至80℃过夜。冷却混合物后用水和乙酸乙酯稀释并通过槽纹滤纸过滤。分层，水相用乙酸乙酯萃取一次。合并有机相并用硫酸钠干燥，蒸发至干。剩余物用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物研制。得到晶体2h(5.26g，74％)。Mp.115.5-117℃。
N-乙酰基3-(2-甲基咪唑-1-基)苯胺(2j)：在室温将3-(2-甲基咪唑-1-基)苯胺(11g，63.6mmol)分批加入乙酸酐(100ml)。将混合物搅拌1小时后倒入水(300ml)中所得溶液在冰浴中冷却，并加入氢氧化钠水溶液(12M)碱化。滤出产物，彻底用水洗涤并干燥，得到2j(12.3g，97％)。Mp 238-240℃。
实施例6
1-(3-硝基苯基)吡咯：将3-硝基苯胺(15g，0.11mol)，2，5-二甲氧四氢呋喃(42ml，0.33mol)和催化剂量的pTSA在干燥甲苯(150ml)中的混合物加热回流2小时。冷却后，将混合物减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物作为洗脱剂。得到：16g(78％).Mp 65-70℃。
3-(1-吡咯基)苯胺：向上面产物(16g，85.1mmol)在冰醋酸(100ml)中溶液加入钯催化剂(1.5g，5％钯在活性炭上)并将混合物在氢气压下(P开始：4bar)氢化直到氢气吸收停止。将混合物提供硅藻土过滤蒸发除去溶剂。所得粗产物不需纯化可用于下一步。
N-乙酰基3-(1-吡咯基)苯胺(2k)：向上面产物中加入乙酸酐(40ml)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水中。过滤出粗产物，用水洗涤并干燥。从水和乙醇(3∶2)的混合物重结晶，得到纯的2k。得到9.93g(58％).Mp134-136。
实施例7
3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯胺(21)：将2-(乙酰氨基)-5-溴嘧啶(5.4g，25mmol)，3-氨基苯基硼酸半硫酸酯(5.58g，30mmol)，碳酸钾(10.4g，75mmol)，1，3-丙二醇(9ml，0.13mol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.5g)在水(25ml)和二甲氧乙烷(50ml)的混合物中的混合物在氮气流下加热至80℃过夜。冷却后将其倒入冰水中。滤出产物(在反应过程中去乙酰化)，用水洗涤并干燥得到21(4.1g，90％)。Mp.171-172℃。
实施例8
N-乙酰N-(3-(1-咪唑基)苯基)-2-硝基-4-碘苯胺(6c)：将从实施例3得到的2e(30g，0.15mol)在干燥DMF(200ml)中的溶液在氮气下冷却至0℃。分批加入氢化钠(7.2g 60％在矿物油中的分散液)。当放出氢气停止时向溶液中加入实施例1得到的1c(52g，0.19mol)在50mlDMF中的溶液。将混合物在120℃搅拌5小时，并在室温放置过夜。将反应混合物倒入4倍体积的水中并滤出粗产物。用硅胶纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(3∶17)作为洗脱剂，得到油状6c(17g，25％)。
实施例9
N-(3-(2-甲基-1-咪唑基)苯基)-2-硝基-4-碘苯胺(6j)：在氮气氛围下0℃向实施例5得到的2j(2g，9.3mmol)在干燥的N-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的溶液中分批加入氢化钠(0.37g 60％在矿物油中的分散液)。将混合物搅拌1小时，在室温下至少30分钟。加入实施例1得到的1c(2.67g，10mmol)并将温度升至40-50℃过夜。冷却后将混合物倒入水(100ml)并用二氯甲烷萃取。有机相用4M盐酸萃取。酸萃取物在冰中冷却，加入氢氧化钠(12M)碱化并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥并蒸发至干。剩余物用二氯甲烷和乙醚(1∶1)萃取。此萃取物减压浓缩并将剩余物溶于二甲氧乙烷(60ml)。加入氢氧化钠水溶液(28ml，1M)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(200ml)中，并在搅拌下加入少量乙醇。滤出产物，用水洗涤并干燥，得到6j(2g，51％)。Mp 135-136℃。
由1c(实施例1)和2k(实施例6)，按照类似的方法制得N-(3-(1-吡咯基)苯基)-2-硝基-4-硝基苯胺(6k)。产率30％。Mp 116-118℃。
实施例10
N-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-硝基-4-碘苯胺氢氟化物(6j)：在氮气范围下，将实施例1得到的1c(3g，11.2mmol)和实施例5得到的2h(2.4g，11.2mmol)在干燥的N-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的混合物于120-135℃搅拌6小时。使混合物冷却至室温并搅拌过液。向所得悬浮液中加入水。滤出产物，干燥并用乙酸乙酯洗涤，得到6h(3.46g，64％)。Mp 202-203℃。
从1c(实施例1)和21(实施例7)，用类似的方法制备N-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-2-硝基-4-碘苯胺氢氟化物(61)。产率：79％。Mp236-238℃。
从1c(实施例1)和2m(实施例16)，用类似的方法制备N-(3-(1-吡唑基)苯基)-4-碘-2-硝基苯胺氢(6m)。通过用碳酸钠处理释放出碱。产率：23％。Mp 165-166℃。
从1c(实施例1)和2n(实施例17)，用类似的方法制备N-(3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)-4-碘-2-硝基苯胺(6n)。产率：32％。Mp 137-138℃。
从1c(实施例1)和2b(实施例2)，用类似的方法制备N-(3-(5-嘧啶基)苯基)-4-碘-2-硝基苯胺(6b)。产率：79％。Mp 214-217℃。
从1c(实施例1)和2f(实施例4)，用类似的方法制备N-(3-(2-吡啶基)苯基)-4-碘-2-硝基苯胺(6f)。产率：40％。Mp 195-196℃。
实施例11
N-(3-(1-咪唑基)苯基)-4-(3-呋喃基)-2-硝基苯胺(7c)：将从实施例8得到的6c(17g，38mmol)，3-呋喃基硼酸(5.6g，50mmol)，1，3-丙二醇(14ml，0.17mol)，碳酸钾(15.7g，0.1lmmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.5g)在水(60ml)和二甲氧乙烷(120ml)的混合物中的混合物在氮气流下加热回流4小时。冷却后将其倒入水(800ml)中并在0℃搅拌直至油状结晶沉淀完全。滤出此粗产物(乙酰化和去乙酰化产物的混合物)并溶于二甲氧乙烷(200ml)中。加入氢氧化钠水溶液(114ml，1M)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(500ml)，滤出产物，用水洗涤并干燥。得到：13.1g(100％)。Mp.129-131℃。
从6c(实施例8)和2-呋喃基硼酸按照类似的方法制备了N-(3-(1-咪唑基)苯基)-4-(2-呋喃基)-2-硝基苯胺(7o)。产率：77％。Mp 147-149℃。
实施例12
N-(3-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)-4-(3-呋喃基)-2-硝基苯胺(7j)：将从实施例9得到的6j(1g，2.3gmmol)，3-呋喃基硼酸(0.4g，3.57mmol)，碳酸钾(1g，7.25mmol)1，3-丙二醇(0.9ml，11.2mol)，和四(三苯基膦)钯(O)(50mg)在二甲氧乙烷(7ml)和水(3.5ml)的混合物中的混合物在氮气流下加热回流4小时。冷却后将其倒入水(30ml)中并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化，用乙醇和乙酸乙酯(1∶4)的混合物作为洗脱剂。得到0.8g(93％)。分离产物为油状。
从6h(实施例10)按照类似的方法制备了N-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-(3-呋喃基)-2-硝基苯胺(7h)。产率：87％。Mp 181-182℃。
从6h(实施例10)和2-呋喃基硼酸按照类似的方法制备了N-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-(2-呋喃基)-2-硝基苯胺(7m)。产率：89％。Mp 160-161℃。
从6k(实施例9)和3-呋喃基硼酸按照类似的方法制备了N-(3-(1-吡咯基)苯基)-4-(3-呋喃基)-2-硝基苯胺(7k)。产率：86％。Mp 129-131℃。
从6k(实施例9)和2-呋喃基硼酸按照类似的方法制备了N-(3-(1-吡咯基)苯基)-4-(2-呋喃基)-2-硝基苯胺(7n)。产率：83％。分离得到棕红色油。
从61(实施例10)和3-呋喃基硼酸按照类似的方法以理论量的产率制备了N-(3-(2-氨基吡啶-5-基)苯基)-4-(3-呋喃基)-2-硝基苯胺(71)。Mp 185-186℃。
从61(实施例10)和2-呋喃基硼酸按照类似的方法以理论量的产率制备了N-(3-(2-氨基吡啶-5-基)苯基)-4-(2-呋喃基)-2-硝基苯胺(7p)。Mp 178-180℃。
从11b(实施例15)和3-呋喃基硼酸按照类似的方法制备了1-(3-(5-嘧啶基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(9b)。色谱纯化时使用二氯甲烷和甲醇(19∶1)的混合物作为洗脱剂。产率：48％。Mp 216-218℃。
从11n(实施例15)和3-呋喃基硼酸按照类似的方法制备了1-(3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(9N)。色谱纯化时使用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物作为洗脱剂。产率：73％。Mp 136-138℃。
从11m(实施例15)和3-呋喃基硼酸按照类似的方法制备1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(9M)。产率：64％，Mp170-173℃。从11m(实施例15)和2-呋喃基硼酸按照类似的方法制备了1-(3-(2-吡啶基)苯基)-5-(2-呋喃基)苯并咪唑(9f)。粗产物的纯化使用含活性炭的乙醇溶液处理。产率：42％。Mp 135-136℃。
从14q(实施例1 5)按照类似的方法制备了1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(9q)。产率：～15％。Mp 149-150℃。
从16a(实施例25)按照类似的方法制备了N-(2-(1-(咪唑基)吡啶-6-基)-4-(3-呋喃基)-2-硝基苯胺(16c)。色谱纯化被省略。加入水可理论量地得到产物结晶。Mp 173-174℃。
实施例13
N-(3-(1-(咪唑基)苯基)-2-氨基-4-(3-呋喃基)苯胺(8c)：向实施例11得到的7c(13g，37.6mmol)在乙醇(25ml)中的溶液中加入氯化铵(6.03g，113mmol)和无水亚硫酸钠(27.05g，113mmol)。将混合物加热回流1小时。冷却后，将混合物倒入700ml水中。滤出产物，用水洗涤并在空气中干燥。得到8c(8.7g，73％)。Mp 188-189℃。
从7j(实施例12)按照类似的方法以理论量的产率制得N-(3-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)-2-氨基-4-(3-呋喃基)苯胺(8j)。Mp 98-99℃。
从7k(实施例12)按照类似的方法制得N-(3-(1-吡咯基)苯基)-2-氨基-4-(3-呋喃基)苯胺(8k)。产率80％。Mp 194-195℃。
从7o(实施例11)按照类似的方法制得N-(3-(1-咪唑基)苯基)-2-氨基-4-(2-呋喃基)苯胺(8o)。产率94％。Mp 191-194℃。
从7n(实施例12)按照类似的方法制得N-(3-(1-吡咯基)苯基)-2-氨基-4-(2-呋喃基)苯胺(8n)。产率77％。Mp 163-164℃。
从7h(实施例12)按照类似的方法制得N-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氨基-4-(3-呋喃基)苯胺(8h)。为油状物。
从7m(实施例12)按照类似的方法制得N-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氨基-4-(2-呋喃基)苯胺(8m)。为油状物。
从6m(实施例10)按照类似的方法制得N-(3-(1-吡唑基)苯基)-2-氨基-4-碘苯胺(10m)。产率：75％。Mp134-135℃。
从6b(实施例10)按照类似的方法制得N-(3-(5-嘧啶基)苯基)-2-氨基-4-碘苯胺(10b)。产率：82％。Mp166-169℃。
从6f(实施例10)按照类似的方法制得N-(3-(2-吡啶基)苯基)-2-氨基-4-碘苯胺(10f)。产物直接用于下一步，参见实施例15。
从6n(实施例10)按照类似的方法制得N-(3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)-2-氨基-4-碘苯胺(10n)。产率：73％。Mp151-152℃。
从12q(实施例20)按照类似的方法制得N-(3-溴苯基)-2-氨基-4-(3-呋喃基)苯胺与N-(3-碘苯基)-2-氨基-4-(3-呋喃基)苯胺(13q)的混合物。分离出的混合物为油状。产率：～76％。
从19t(实施例27)按照类似的方法制得N-(3-(2-噻唑基)苯基)-2-氨基-4-硝基苯胺(20t)。产率：96％。Mp146-159℃。
实施例14N-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-2-氨基-4-(2-呋喃基)苯胺(81)
向实施例12得到的7p(0.87g，2.33mmol)在乙醇(10ml)中的悬浮液中加入0.1g钯催化剂(5％Pd在活性炭上)，并将混合物在氢气压下氢化直至氢气吸收停止。将混合物通过硅藻土过滤，连续用乙醇和DMF洗涤。减压蒸发滤液，剩余物用水研制。滤出产物，用水洗涤，并在空气中干燥。得到81(0.5g，63％)。Mp 211-212℃。N-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-2-氨基-4-(3-呋喃基)苯胺(8p)：将71(实施例12)按照上述方法氢化，得到8p(43％)。Mp 208-209℃。
实施例15
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(9c)：将从实施例13得到的8c(8.7g，27.5mmol)在甲酸(100ml)中的溶液加热回流30分钟。冷却后将混合物倒入水(500ml)中并加入氢氧化钠水溶液(12M)碱化。滤出粗产物，用水洗涤并在空气中干燥。将此粗产物在乙醇(200ml)和二氯甲烷(400ml)的混合物中的溶液用活性炭在回流下处理15分钟。将混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩滤液至出现沉淀。在冰浴中冷却使沉淀完全。滤出产物并干燥。产量：7.5g(84％)Mp.203-204℃。
从8h(实施例13)按照类似的方法制得1-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(9h)。用硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷和丙酮(9∶1)的混合物作为洗脱剂。产率：32％(从7h计)。Mp 183-184℃。
从8j(实施例13)按照类似的方法制得1-(3-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(9j)。用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和甲醇(9∶1)的混合物作为洗脱剂。产率：71％。Mp 105-107℃。
从8k(实施例13)按照类似的方法制得1-(3-(1-吡咯基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(9k)。用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物作为洗脱剂。产率：42％。Mp 144-145℃。
从81(实施例14)按照类似的方法制得1-(3-(2-氨基嘧-5-基)苯基)-5-(2-呋喃基)苯并咪唑(91)。用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和甲醇(9∶1)的混合物作为洗脱剂。产率：11％。Mp 220-222℃。
从8m(实施例13)按照类似的方法制得1-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-5-(2-呋喃基)苯并咪唑(9m)。用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物作为洗脱剂。产率：42％。Mp 170-172℃。
从8n(实施例13)按照类似的方法制得1-(3-(1-吡咯基)苯基)-5-(2-呋喃基)苯并咪唑(9n)。并按照9m的方法纯化。产率：5 3％。Mp 137-139℃。
从8o(实施例13)按照类似的方法制得1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(2-呋喃基)苯并咪唑(9o)。并按照9c的方法纯化。产率：46％。Mp 175-177℃。
从8p(实施例14)按照类似的方法制得1-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(9p)。并按照91的方法纯化。产率：5％。Mp222-223℃。
从10b(实施例13)按照类似的方法制得1-(3-(5-嘧啶基)苯基)-5-碘苯并咪唑(11b)。粗产物不需进-步纯化。产率：91％。Mp 197-199℃。
从10n(实施例13)按照类似的方法制得1-(3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)-5-碘苯并咪唑(11n)。产率：98％。Mp 163-164℃。
从10m(实施例13)按照类似的方法制得1-(3-(1-吡唑基)苯基)-5-碘苯并咪唑(11m)。产率：86％。Mp 209-221℃。
从10f(实施例13)按照类似的方法制得1-(3-(2-吡啶基)苯基)-5-碘苯并咪唑(11f)。产率：5 3％(从6f计)。Mp 157-158℃。
从13q(实施例13)按照类似的方法制得1-(3-溴苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑与1-(3-碘苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(14q)的混合物。粗产物不需纯化(实施例12)。产率：47％。
从17b(实施例26)按照类似的方法制得1-(4-(1-咪唑基)嘧啶-6-基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(18b)。产率：27％(从16b计)。Mp 294-296℃。
从17c(实施例26)按照类似的方法制得1-(2-(1-咪唑基)吡啶-6-基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(18c)。萃取分离产物并从乙酸乙酯重结晶。产率：29％。Mp 170-173℃。
从20t(实施例1 3)按照类似的方法以理论量的产离制得1-(3-(2-噻唑基)苯基)-5-硝基苯并咪唑(21t)。Mp 251-260℃。
实施例16
1-(3-硝基苯基)吡唑：将1-碘-3-硝基苯(18.7g，75mmol)，吡唑(7.66g，113mmol)，碳酸钾(11.2g，81mmol)和催化量的碘化亚铜和铜-青铜(copper-bronze)在N-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)中的混合物加热至180℃保持4.5小时。冷却后将混合物通过硅藻土过滤。滤液倒入冰水(700ml)并滤出产物，用水洗涤并干燥，得到1 3.57g。产率：96％。Mp 85-87℃。
3-(1-吡唑基)苯胺(2m)：将3-(1-吡唑基)-1-硝基苯(5.5g，34.6mmol)在浓盐酸(50ml)中的悬浮液加热至回流。分批加入氯化亚锡二水化物(24.2g，0.11mol)并继续回流半小时。冷却后滤出沉淀，再溶于200ml水。所得溶液在冰浴中冷却，使用12M氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发得到产物为棕色油。产量：3.9g(71％)。
从21t(实施例15)按照类似的方法制得1-(3-(2-噻唑基)苯基-5-氨基苯并咪唑(22t)。分离得到油状物。产率：65％。
实施例17
3-(2-甲基噻唑-4-基)苯胺(2n)：将2-溴-3＇-硝基苯乙酮(5g，20.5mmol)和硫代乙酰胺(1.4g，18.6mmol)在冰醋酸(50ml)中的混合物加热回流过夜。冷却后滤出沉淀，用水洗涤并干燥得到2-甲基-4-(3-硝基苯基)噻唑(3.47g，85％)。Mp 87-88℃。
将产物按照实施例4的方法氢化理论量地得到2n。Mp80-81℃。
实施例18
N-乙酰4-溴-2-硝基苯胺(1d)：将4-溴乙酰苯胺(20g，93.4mmol)在甲磺酸中的溶液冷却至10℃。加入浓硝酸(12.6ml)并将混合物在40℃搅拌2小时。将混合物入冰水。滤出产物，用水洗涤并干燥。得到2 3.59g(97％)。Mp 99-100℃。
4-溴-2-硝基苯胺(1f)：将1d(3.5g，13.5mmol)，二甲氧乙烷(100ml)和氢氧化钠水溶液(50ml，1M)的混合物加热至80℃1小时。冷却后将混合物倒入冰水。滤出产物，用水洗涤并干燥。得到2.77g(94％)。Mp 109-110℃。
实施例19
N-乙酰4-(3-呋喃基)-2-硝基苯胺(1e)：将实施例18得到的1d(8.5g，32.8mmol)，3-呋喃基硼酸(3.67g，32.8mmol)，碳酸氢钠(13.8g，0.16mol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.5g)在水(40ml)和二甲氧乙烷(80ml)的混合物中的混合物在氮气流下加热至80℃过夜。冷却后将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，并减压浓缩(*)。剩余物溶于40ml二甲氧乙烷。加入氢氧化钠水溶液(78ml，1M)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水中并用稀盐酸酸化。滤出沉淀，用水洗涤并干燥得到1e(5.09g，76％)。Mp 152-154℃。
从23t(实施例28)按照类似的方法直到(*)制得1-(3-(2-噻唑基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(9t)。剩余物用硅胶洗脱，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物作为洗脱剂。产率：9％。Mp 102-105℃。
实施例20
N-(3-溴苯基)-4-(3-呋喃基)-2-硝基苯胺与N-(3-碘苯基)-4-(3-呋喃基)-2-硝基苯胺(12q)：将1-溴-3-碘苯(2.65ml，20.8mmol)，从实施例19得到的1e(4g，19.6mmol)，碳酸钾(2.93g，21.2mmol)和催化量的铜-青铜(copper-bronze)在N-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)中的混合物加热至180℃过夜。冷却后将混合物倒入水中。加入乙酸乙酯并将混合物通过硅藻土过滤。分相，含水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物并用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。剩余物用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶9)的混合物作为洗脱剂。分离出的产物混合物(12q)为红色油状物(1.44g)，可直接用于下一步(参见实施例13)。
实施例21
N-(3-羧基苯基)-4-(3-呋喃基)-2-硝基苯胺(12r)：将从实施例19得到的1e(5g，24.5mmol)，3-碘苯甲酸(6.69g，27mmol)，碳酸钾(3.79g，27.5mmol)和催化量的铜-青铜(copper-bronze)在30ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至180℃过夜。冷却后向混合物中加入水，且混合物用乙酸乙酯洗涤两次。含水相用稀盐酸酸化且滤出油状沉淀。沉淀用乙酸乙酯萃取，萃取物用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)作为稀释剂。得到2.56g(32％)。Mp 203-205℃。
实施例22
1-(3-羧基苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(14r)：向实施例4得到的13r(2.4g，8.16mmol)中加入甲酸(25ml)，并将混合物在80℃搅拌1.5小时。冷却后将混合物倒入冰水。滤出沉淀，用甲醇洗涤并干燥得到14r(0.89g，40％)。Mp 272-274℃。
1-(3-(3-(2-吡啶基)噁唑-5-基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(9r)：将14r(0.43g，1.41mmo1)在干燥THF(10ml)中的溶液在氮气下加热至回流。加入羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)(0.4g，2.48mmol)并继续回流3小时。加入2-(肟亚氨)吡啶(0.48g，3.54mmol)并将所得混合物回流过夜。冷却后蒸发除去溶剂，且剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将剩余物溶于甲苯(15ml)，加入催化剂量的pTSA并将混合物回流过夜。减压蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物作为洗脱剂。得到9r：0.16g(28％)。Mp183-186℃。
从14r和环丙基肟亚胺按照类似方法得到1-(3-(3-环丙基噁二唑-5-基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑(9s)。产率：19％。Mp 144-146℃。
实施例23
2-氯-6-(1-咪唑基)吡啶(15a)：将2，6-二氯吡啶(5g，33.78mmo1)，咪唑(2.3g，33.78mmol)和碳酸钾(4.66g，33.78mmol)在DMF(50ml)中的混合物加热至85℃过夜。将冷却的混合物倒入冰水并滤出未反应的物质。将滤液用稀盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取一次。含水相通过加入氢氧化钠水溶液(10M)碱化并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，减压浓缩并通过硅胶洗脱，使用乙酸乙酯和甲醇(9∶1)的混合物作为洗脱剂。蒸发溶剂得到15a。产量：2.37g(39％)。Mp 71-73℃。
实施例24
4-氯-6-(1-咪唑基)嘧啶(15b)：将4，6-二氯嘧啶(5g，33.56mmol)，咪唑(2.28g，33.56mmol)和碳酸钾(4.63g，33.56mmol)在DMF(50ml)中的混合物在室温搅拌过夜。混合物用四倍体积的水稀释并用二氯甲烷萃取。减压浓缩有机萃取物，并通过硅胶洗脱，使用乙醚和石油醚(1∶1)的混合物作为洗脱剂15b(4.07g，67％)。Mp 198-200℃。
实施例25
N-(2-(1-咪唑基)吡啶-6-基)-4-溴-2-硝基苯胺(1 6a)：向实施例18得到的1f(2.7g，12.5mmol)在DMF(25ml)中的溶液中加入氢化钠(0.5g，60％在矿物油中的分散液)，并将混合物搅拌30分钟。向混合物中加入15a(实施例23)(2.25g，12.5mmol)并将混合物加热至100℃过夜。冷却后将混合物倒入冰水。滤出沉淀，干燥并溶于乙酸乙酯。滤液用乙酸乙酯萃取。合并含产物的溶液，浓缩并用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和甲醇(9∶1)的混合物作为洗脱剂。蒸发溶剂，剩余物用石油醚和乙醚(1∶1)的混合物研制，得到16a(0.93g，21％)。Mp 194-195℃。
从15b(实施例24)和1e(实施例19)按照类似的方法制得N-(4-(1-咪唑基)嘧啶-6-基)-4-(3-呋喃基)-2-硝基苯胺(16b)。色谱纯化时使用乙酸乙酯作为洗脱剂。产率：23％。Mp 198-200℃。
实施例26N-(4-(1-咪唑基)嘧啶-6-基)-2-氨基-4-(3-呋喃基)苯胺(17b)
将16b(实施例25)(0.38g，1.1mmol)在乙醇和二氯甲烷的混合物中悬浮液在室温使用Raney镍(50％水中的浆液)为催化剂氢化。当氢气吸收停止时将混合物通过硅藻土过滤，蒸发滤液得到17b为油状物，无需纯化可使用。N-(2-(1-咪唑基)吡啶-6-基)-2-氨基-4-(3-呋喃基)苯胺(17c)
向实施例12得到的16c(0.9g，2.6mmol)在50ml乙醇和二氯甲烷(4∶1)的混合物中悬浮液中加入Pd催化剂(0.15g，5％在活性炭上)并在室温氢化至氢气吸收停止。将混合物通过硅藻土过滤，蒸发滤液得到17c为油状物，无需纯化可使用。
实施例27
N-(3-(2-噻唑基)苯基)-2，4二硝基苯胺(19t)：将2，4-二硝基苯(1.1 4ml，9.1mmol)，实施例2得到的2t(1.6g，9.1mmol)和碳酸钾(1.51g，10.9mmol)在干燥的N-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的混合物加热至80℃保持2小时。将冷却的混合物倒入冰水。滤出沉淀，用水洗涤并干燥得到：3.05g(98％)。Mp 197-203℃。
实施例28
1-(3-(2-噻唑基)苯基)-5-碘苯并咪唑(2 3t)：将实施例16得到的2 2t(0.85g，2.91mmol)在盐酸中的悬浮液冷却至-5℃。滴加入亚硝酸钠(0.22g，3.2mmol)在3ml水中的溶液并保持温度低于0℃。加完后，将混合物在(-5)-0℃搅拌20分钟。向其中加入碘化钾(0.6g，3.64mmol)在3ml水中的溶液并将混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入亚硫酸钠水溶液直至碘的颜色消失。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并通过硅胶过滤。滤液蒸发至干得到23t。产率：2 3％。熔化物从175℃开始分解。
实施例29
N-(3-碘苯基)-4-氰基-2-硝基苯胺(29)：向4-氯-3-硝基苯基腈(1.82g，10mmol)在干燥DMF(25ml)中的溶液中加入三乙胺(1.54ml，11mmol)和3-碘苯胺(1.2ml，10mmol)，并将混合物加热至80-100℃过夜。冷却后将混合物倒入4倍体积的冰水。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。粗产物用热乙醇洗涤得到2.1g(58％)标题化合物。Mp 211-212℃。
实施例30
2-氨基-(N-(3-碘苯基))-4-氰基苯胺(30)：向(29)(2.1g，5.75mmol)在甲醇(50ml)中的悬浮液中加入氯化铵(0.92g，17.25mmol)和无水亚硫酸钠(4.14g，17.25mmol)并将混合物加热回流1.5小时。冷却后将混合物倒入冰水(200ml)，并滤出产物，用水洗涤并干燥得到1.8g(93％)标题化合物。Mp 170-172℃。
实施例31
5-氰基-1-(3-碘苯基)苯并咪唑(31)：将(30)(1.8g，5.36mmol)在甲酸(20ml)中的悬浮液加热至80-100℃1.5小时。将热的反应混合物通过填充棉花过滤入冰水(100ml)。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。将粗产物溶于二氯甲烷并加入石油醚使之沉淀。滤出产物并干燥。得到1.38g(7 5％)的标题化合物。Mp.177-179℃。
实施例32
5-氰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑(32a)：将(31)(4g，11.6mmol)，二乙基3-吡啶基硼烷(2.04g，13.9mmol)，碳酸钾(4.8g，34.8mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.2g)在水(20ml)和二甲氧乙烷的混合物中的混合物在氮气氛围下80℃搅拌过夜。冷却后将所得悬浮液倒入冰水。用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和甲醇(9∶1)的混合物作为洗脱剂。得到2.46g(72％)标题化合物。Mp.191-193℃。
用类似的方法制得了5-氰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑(32b)。
实施例33
2-三丁基甲锡烷基(噻唑)(33)：在氩气氛围下-78℃向噻唑(0.71ml，10mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液中滴加入己烷中的1.6M-BuLi(6.9ml，11mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时并滴加入Bu3SnCl(3.1ml，11mmol)。在-78℃搅拌1小时后在室温搅拌1小时，将混合物浓缩，用水(50ml)研制并用乙醚(100m1×3)萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到(3 3)为无水油。(3.7g，quant.)
实施例34
5-乙酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(34)：在氩气氛围下向(33)(3.6g，9.7mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液中加入5-乙酰基-1-(3-溴苯基)苯并咪唑(1.5g，4.8mmol)和(PPh3)2PdCl2(340mg，0.48mmol)。将反应混合物在80℃在50ml密封的试管中搅拌24小时。冷却后将混合物浓缩，用水(100ml)研制并用CH2Cl2(200ml×3)萃取。萃取物用盐水洗涤，干燥并减压浓缩。剩余物用乙醚洗涤得到结晶(34)(1.5g，89％)。按照下列方法制备5-乙酰基-1-(3-溴苯基)苯并咪唑：
4-乙酰基-2-硝基苯胺：将N-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙酰胺(26.5g，11.94mmol)加入水和浓硫酸150ml(1∶2)的混合物中。15分钟后将混合物倒入水中。滤出产物，用水洗涤并干燥。
N-(3-溴苯基)-4-乙酰基-2-硝基苯胺：将4-乙酰基-2-硝基苯胺(3.41g，18.94mmol)，1，3-二溴苯(4.6ml，38.065mmol)，碳酸钾(2.62g，19mmol)和催化量的铜-青铜(copper-bronze)的混合物在氮气流中在搅拌下加热至180℃保持2天。冷却后固体反应饼用二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物萃取。将萃取液减压浓缩。剩余物用乙酸乙酯萃取。萃取液减压浓缩且剩余物通过硅胶洗脱纯化，使用石油醚和乙酸乙酯(4∶1)的混合物作为洗脱剂得到纯产物。0.67g(10.6％)。M.p.142-144℃。
5-乙酰基-1-(3-溴苯基)苯并咪唑(34)：将N-(3-溴苯基)-4-乙酰基-2-硝基苯胺(9.0g，26.63mmol)悬浮于99％乙醇(100ml)中。加入Raney镍并将混合物在常压下氢化20小时。加入氯仿。将混合物通过硅藻土过滤并在真空蒸发得到8.03g油。向此油中加入80ml甲酸并将混合物加热至80℃保持1.5小时。真空除去过量的甲酸。剩余物在水中搅拌并用氢氧化钠水溶液碱化。滤出产物用水洗涤并干燥。
实施例35
5-氰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(35)：使用(31)(2.0g，5.9mmol)代替5-乙酰基-1-(3-溴苯基)苯并咪唑，(PPh3)2PdCl2(100mg，0.14mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(3.6g，9.7mmol)按照实施例34描述的方法合成5-氰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑，反应得到5-氰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(1.5g，86％)。
实施例36
4-(3-硝基苯基)嘧啶(36)：在0℃将4-苯基吡啶(10g，64mmol)和浓H2SO4(33ml)的混合物加入浓H2SO4(22ml)和浓HNO3(16ml)的混合物中。所得混合物在0℃搅拌2小时，倒入碎冰并用CH2Cl2萃取。萃取液用5％NaHCO3水溶液洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。剩余物用异丙醇研制，滤出沉淀并减压干燥，得到(36)(6.4g，50％)。
实施例37
4-(3-氨基苯基)嘧啶(37)：向(36)(6.3g，31mmol)在MeOH(60ml)和THF(30ml)的混合物中的悬浮液中加入5％钯炭(300mg)并将混合物在常压氢化1小时。将混合物过滤并减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化，使用己烷和乙酸乙酯(3∶1)的混合物作为洗脱剂，得到(37)(5.1g，96％)。
实施例38
N-(3-(4-嘧啶基)苯基)-4-氰基-2-硝基苯胺(38)：向(37)(5.5g，30mmol)和4-氯-3-硝基苯基腈(5.1g，30mmol)在THF(120ml)中的混合物中加入氢化钠(2.3g，50％在矿物油中的悬浮液)。在室温搅拌2天后，将混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取。将萃取液减压浓缩，剩余物用乙醚研制，得到结晶(38)(9.2g，96％)。
实施例39
N-(3-(4-嘧啶基)苯基)-4-氰基-2-氨基苯胺(39)：使用(38)(9.2g，29mmol)代替4-(3-硝基苯基)嘧啶和600g催化剂，按照实施例37描述的方法反应，得到(39)(8.3g，理论量)。
实施例40
5-氰基-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(40)：将(39)(3.0g，10mmol)和HCO2H(20ml)的混合物在110℃搅拌1小时。将混合物在真空浓缩。剩余物在5％NaHCO3溶液和CH2Cl2之间分配。有机相用MgSO4干燥，并蒸发除去溶剂。剩余物用乙酸乙酯研制得到结晶(40)(2.6g，85％)。
实施例41
5-甲酰基-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(41a)：向(40)(3.9g)在HCO2H(48ml)和水(18ml)的混合物中的溶液中加入Raney镍(2.2g)。将混合物在氩气氛围下100℃搅拌0.5小时。冷却后过滤混合物。浓缩滤液在1MNaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，干燥并减压浓缩得到(41a)(2.7g，69％)。
从(35)按照类似方法制得5-甲酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(41b)
从(32b)按照类似方法制得5-甲酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑(41c)，且
从(32a)按照类似方法制得5-甲酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑(41d)。
实施例42
5-甲酰基-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑肟(42a)：将41a(2.7g)加入乙醇(100ml)，NH2OH，HCl(1.9g，3当量)和三乙胺(1.3ml，1当量)的混合物中，并将混合物在60℃搅拌1小时。将混合物冷冻至0℃，并滤出沉淀，用水洗涤，减压干燥得到(42a)(2.2g，77％)。
从(41b)按照类似方法制得5-甲酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑肟(42b)
从(41c)按照类似方法制得5-甲酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑肟(42c)，且
从(41d)按照类似方法制得5-甲酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑肟(42d)。
实施例435-(3-异噁唑基)-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(43a)：
将42a(2.1g)和N-氯琥珀酰亚胺(1.1g，1.2当量)在DMF(100ml)中的混合物在氩气氛围下60℃搅拌0.5小时。在冰冷却下将溴乙烯(25ml)加入反应混合物，然后用约1小时滴加入三乙胺(4.8ml，5当量)在15mlDMF中的溶液。将混合物在0℃搅拌3小时并在室温搅拌过夜。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥，减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化，使用CH2Cl2和甲醇(30∶1)的混合物作为洗脱剂，得到5-(3-异噁唑基)-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(1.5g，64％)。M.p.214-215℃。
从(42b)按照类似的方法制得5-(3-异噁唑基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(43b)M.p.157-158℃。
从(42c)按照类似的方法制得5-(3-异噁唑基)-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑(43c)M.p.230-234℃。
从(42d)按照类似的方法制得5-(3-异噁唑基)-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑(43d)M.p.208-210℃。
实施例445-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑(44a)：
4-氟-3-硝基苯乙酮：将浓硫酸(200ml)冷却至5℃，在此温度加入4-氟苯乙酮(20ml，164.76mmol)并保持温度不超过10℃。将混合物冷却至0-5℃并分批加入亚硝酸钾(25g，247.14mmol)并保持温度在0-5℃。加完后，将混合物在此温度搅拌2小时。将混合物倒入冰(600g)并滤出粗产物。用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶9)的混合物作为洗脱剂，得到18.19g纯4-氟-3-硝基苯乙酮(60％)。3-(3-吡啶基)硝基苯：向3-溴吡啶(8.53g，54mmol)在乙二醇二甲醚(180ml)中的溶液中加入3-硝基苯基硼酸(10g，59.95mmol)，碳酸钾水溶液(90ml，2M)和四(三苯基膦)钯(0.5g，0.43mmol)。将混合物在氮气氛围下缓和地回流过夜。过滤冷却的反应混合物并向滤液中加入水(600ml)。滤出沉淀用水洗涤。将粗产物溶于热水(400ml)并加入盐酸(25ml，4M)。将混合物热过滤。滤液在冰浴中冷却，加入12M NaOH得到纯的3-(3-吡啶基)硝基苯沉淀。产量：9.14g(85％)。
3-(3-吡啶基)苯胺：使用Raney镍作为催化剂将3-(3-吡啶基)-硝基苯(9.1g，45.5mmol)在乙醇(125ml)于常压氢化1.75小时。所得溶液通过硅藻土过滤，然后蒸发溶剂，理论量地得到3-(3-吡啶基)苯胺。
4-乙酰基-2-硝基-N-(3-(3-吡啶基)苯基)苯胺：将4-氟-3-硝基苯乙酮(5g，27.3mmol)和3-(3-吡啶基)苯胺(4.62g，27.2mnol)在干燥的1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的混合物在40-50℃搅拌过夜。将所得固体反应混合物悬浮于冰水(50ml)中并加入1M NaHCO3碱化。滤出产物，用水洗涤并干燥，得到7.68g 4-乙酰基-2-硝基-N-(3-(3-吡啶基)苯基)苯胺(85％)。
5-乙酰基-2-(3-(3-吡啶基)苯基氨基)苯胺：将4-乙酰基-2-硝基-N-(3-(3-吡啶基)苯基)苯胺(2g，6mmol)悬浮于乙醇(50ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，并使用钯(5％在活性炭上)作为催化剂在常压氢化。通过硅藻土过滤所得溶液，然后蒸发溶剂得到油状物，用乙醚和石油醚(1∶1)的混合物研制，得到1.46g纯的5-乙酰基-2-(3-(3-吡啶基)苯基氨基)苯胺(80％)。
5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑：将在甲酸(50ml)中的5-乙酰基-2-(3-(3-吡啶基)苯基氨基)苯胺(5g，16.5mmol)在90℃搅拌1.5小时。冷却的反应混合物通过加入12M NaOH碱化。滤出5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑用水洗涤并干燥。得到理论量产物。m.p.195-97℃
用类似方法制得下列化合物：
5-乙酰基-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(44b)。
实施例45如下制备5-(5-异噁唑基)-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(45a)：
5-(3-二甲基氨基-1-氧代-2-丙烯-1-基)-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑：(44b)(314mg)与DMF-二甲基乙缩醛(1.5ml)在氩气氛围下在DMF(3ml)中在120℃反应5小时。冷却后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥，减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化，使用CH2Cl2和甲醇(30∶1)的混合物作为洗脱剂，得到5-(3-二甲基氨基-1-氧代-2-丙烯-1-基)-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(320mg，87％)。
5-(5-异噁唑基)-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑：将5-(3-二甲基氨基-1-氧代-2-丙烯-1-基)-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(307mg)和NH2OH，HCl(135mg，2.5当量)在甲醇(14ml)中的混合物在80℃搅拌2小时。冷却后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥，并减压浓缩。剩余物用色谱纯化(CH2Cl2-甲醇40∶1(v/v))得到5-(5-异噁唑基)-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(226mg，80％)。
按照类似方法制备了下列化合物：
从(34)按照类似方法制得5-(5-异噁唑基)-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(45b)，M.p.186-188℃
从(44a)按照类似方法制得5-(5-异噁唑基)-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑(45c)，M.p.218-219℃。上面实施例所制备的化合物列于下面表1和2。
                                                 表1
Figure A9619341900411
化合物号     Ar   D   A   B 呋喃取代位置 m.p.(℃) 实施例号
    9c   1-咪唑基   CH   CH   CH     3  203-204     15
    9h  2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基   CH   CH   CH     3  183-184     15
    9j     2-甲基-1-咪唑基   CH   CH   CH     3  105-107     15
    9k     1-吡咯基   CH   CH   CH     3  144-145     15
    9l     2-氨基-5-嘧啶基   CH   CH   CH     2  220-222     15
    9m  2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基   CH   CH   CH     2  170-172     15
    9n     1-吡咯基   CH   CH   CH     2  137-139     15
    9o     1-咪唑基   CH   CH   CH     2  175-177     15
    9p     2-氨基-5-嘧啶基   CH   CH   CH     3  222-223     15
    9b     5-嘧啶基   CH   CH   CH     3  216-218     12
    9N     2-甲基-4-噻唑基   CH   CH   CH     3  136-138     12
    9M     1-吡唑基   CH   CH   CH     3  170-173     12
    9f     2-吡啶基   CH   CH   CH     2  135-136     12
    9q     3-呋喃基   CH   CH   CH     3  149-150     12
    9r  3-(2-吡啶基)-噁二唑-5-基   CH   CH   CH     3  183-186     22
    9s     3-环丙基-噁二唑-5-基   CH   CH   CH     3   144-146     22
    9t     2-噻唑基   CH   CH   CH     3   102-105     19
    18b     1-咪唑基   CH   CH   CH     3   294-296     15
    18c     1-咪唑基   CH   CH   CH     3   170-173     15
                            表2
    Ar 异噁唑取代基位置   m.p.(℃)   实施例
  4-嘧啶基     3     214-215     43
  3-吡啶基     3     208-210     43
  2-噻唑基     3     157-158     43
  1-咪唑基     3     230-234     43
  2-噻唑基     5     186-188     45
  3-吡啶基     5     218-219     45

Claims (10)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐或其氧化物
Figure A9619341900021
其中
R3是其中
A，B和D分别是CH，或A，B和D中的一个或两个是N而其它的是CH；
R11是苯基，苯并咪唑，或单环杂芳基，它们可被选自烷基，烷氧基，苯基，卤素，CF3，氨基，硝基，氰基，酰基，酰氨基，苯基和单环杂芳基的取代基取代一次或多次；且
R6和R7之一是氢且另一个是呋喃基或异噁唑基，它们可被一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基和苯基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物，它是
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑，
1-(3-(2-甲基-1-咪唑基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑，或
1-(3-(5-嘧啶基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑，或其药学上可接受的盐或其氧化物。
3.含有有效剂量的权利要求1-2任一化合物，或其药学上可接受的加成盐或其氧化物，和至少一种药学上了接受的载体或稀释剂的药物组合物。
4.使用权利要求1-2的任一化合物用于制备治疗活动物体包括人的障碍或疾病的药物，这些障碍或疾病是对中枢神经系统GABAA受体复合物调节的应答。
5.使用权利要求1-2的任一化合物用于制备治疗活动物体包括人的障碍或疾病的药物，这些障碍或疾病是对中枢神经系统GABAA受体复合物正调节的应答。
6.使用权利要求1-2的任一化合物用于制备治疗选自焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，癫痫和其它惊厥性疾病等障碍和疾病的药物。
7.治疗活动物体包括人的障碍或疾病的方法，这些障碍或疾病是对中枢神经系统GABAA受体复合物调节的应答，包括对这些需要治疗的活动物体包括人用有效剂量的权利要求1-2的任一化合物给药。
8.权利要求7的方法，其中所治疗的障碍或疾病是对GABAA受体复合物正调节的应答。
9.权利要求7的方法，其中所治疗的疾病是焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，癫痫或其它惊厥性疾病。
10.权利要求7的方法，其中活性组分以其药物组合物的形式与药学上可接受的载体或稀释剂一起给药。
CN96193419A 1995-04-21 1996-04-17 苯并咪唑化合物及其用作gabaa受体复合物调节器的用途 Expired - Fee Related CN1072669C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK0460/1995 1995-04-21
DK46095 1995-04-21
DK0460/95 1995-04-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1182427A true CN1182427A (zh) 1998-05-20
CN1072669C CN1072669C (zh) 2001-10-10

Family

ID=8093808

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96193419A Expired - Fee Related CN1072669C (zh) 1995-04-21 1996-04-17 苯并咪唑化合物及其用作gabaa受体复合物调节器的用途
CN96193420A Pending CN1182426A (zh) 1995-04-21 1996-04-19 苯并咪唑化合物及其用作gabaa受体复合物调节器的用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96193420A Pending CN1182426A (zh) 1995-04-21 1996-04-19 苯并咪唑化合物及其用作gabaa受体复合物调节器的用途

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5922724A (zh)
EP (3) EP1164134A1 (zh)
JP (2) JP3342874B2 (zh)
KR (2) KR100297445B1 (zh)
CN (2) CN1072669C (zh)
AT (2) ATE210132T1 (zh)
AU (2) AU695957B2 (zh)
BR (1) BR9608048A (zh)
CA (2) CA2218493C (zh)
CZ (1) CZ287545B6 (zh)
DE (2) DE69617665T2 (zh)
EE (1) EE04310B1 (zh)
HK (1) HK1015674A1 (zh)
HU (1) HUP9801692A3 (zh)
IS (1) IS1959B (zh)
NO (1) NO314504B1 (zh)
NZ (1) NZ307521A (zh)
PL (1) PL183853B1 (zh)
RU (1) RU2135493C1 (zh)
SK (1) SK282425B6 (zh)
TR (1) TR199701218T2 (zh)
UA (1) UA54393C2 (zh)
WO (2) WO1996033194A1 (zh)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2194699C2 (ru) * 1996-10-21 2002-12-20 Ньюросерч А/С 1-фенил-бензимидазольные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения расстройства или заболевания, чувствительного к модуляции гамка-рецепторного комплекса центральной нервной системы
GB9622370D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
CA2348234A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Chunjian Liu Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
WO2000028991A1 (fr) 1998-11-13 2000-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre le syndrome des ovaires polykystiques
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
AU4058000A (en) * 1999-04-02 2000-10-23 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulatorsof gabaa receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
NZ515543A (en) 1999-06-22 2003-11-28 Neurosearch As Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
EP1206260A4 (en) 1999-06-30 2002-10-30 Merck & Co Inc SRC-KINASE INHIBITING COMPOUNDS
CA2383546A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 William H. Parsons Src kinase inhibitor compounds
EP1194152A4 (en) 1999-06-30 2002-11-06 Merck & Co Inc SIN KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
MXPA02001764A (es) * 1999-08-19 2004-03-19 Nps Pharma Inc Compuestos heteropoliciclicos y su uso como antagonistas de receptor de glutamato metabotropico.
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
PA8535601A1 (es) * 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0208394D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004069160A2 (en) * 2003-01-28 2004-08-19 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AU2004226179A1 (en) 2003-04-03 2004-10-14 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABA-a receptor complex
US7335777B2 (en) 2003-04-03 2008-02-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
EP1678144A1 (en) * 2003-10-23 2006-07-12 Akzo Nobel N.V. 1,5,7-TRISUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR MODULATING THE GABA-a RECEPTOR COMPLEX
PL1877052T3 (pl) 2005-04-13 2010-01-29 Neurosearch As Pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie do modulowania kompleksu receptora GABAA
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
DE602006010602D1 (de) 2005-12-05 2009-12-31 Neurosearch As Benzimidazolderivate und ihre verwendung zur modulierung des gabaa-rezeptorkomplexes
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TWI391381B (zh) 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
AU2008236679B2 (en) * 2007-04-03 2013-11-28 Fmc Corporation Substituted benzene fungicides
WO2009014150A1 (ja) 2007-07-24 2009-01-29 Astellas Pharma Inc. ベンズイミダゾール誘導体
KR20090024998A (ko) * 2007-09-05 2009-03-10 제일모직주식회사 분자 내에 정공수송기와 전자수송기를 동시에 가지는바이폴라 유기화합물을 포함하는 유기광전소자용 재료 및이를 이용한 유기광전소자
WO2010055126A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2010087319A1 (ja) 2009-01-27 2010-08-05 アステラス製薬株式会社 前立腺癌治療剤として有効な物質のスクリーニング方法
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AU2010218714A1 (en) * 2009-02-26 2011-09-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
WO2011047315A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Subsitituted benzimidazoles
KR101676212B1 (ko) * 2012-10-01 2016-11-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 Cns 활성제로서 벤즈이미다졸
WO2014096965A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
TWI606048B (zh) * 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
JP6599852B2 (ja) 2013-06-21 2019-10-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッド ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
NZ714669A (en) 2013-06-21 2021-07-30 Zenith Epigenetics Ltd Novel bicyclic bromodomain inhibitors
AU2014298051B2 (en) 2013-07-31 2018-11-15 Zenith Epigenetics Ltd. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CN107207474B (zh) 2014-12-11 2021-05-07 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 被取代的杂环作为溴结构域抑制剂
EP3233846A4 (en) 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
US11628159B2 (en) 2017-01-10 2023-04-18 Eth Zurich Cell-protective compounds and their use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11501320A (ja) 1999-02-02
DE69617665D1 (de) 2002-01-17
KR100297445B1 (ko) 2001-10-25
CZ329297A3 (cs) 1998-03-18
CA2217601C (en) 2002-04-16
CZ287545B6 (en) 2000-12-13
JP3040485B2 (ja) 2000-05-15
TR199701218T2 (xx) 1998-08-21
CA2218493C (en) 2005-02-22
HUP9801692A3 (en) 2001-11-28
EP0821683B1 (en) 2006-11-02
DE69636670D1 (de) 2006-12-14
SK282425B6 (sk) 2002-01-07
US5922724A (en) 1999-07-13
CN1072669C (zh) 2001-10-10
AU695957B2 (en) 1998-08-27
WO1996033194A1 (en) 1996-10-24
PL322892A1 (en) 1998-03-02
US5902813A (en) 1999-05-11
SK139997A3 (en) 1998-05-06
DE69617665T2 (de) 2002-05-08
EP0821683A1 (en) 1998-02-04
HK1015674A1 (en) 1999-10-22
KR19990007942A (ko) 1999-01-25
ATE210132T1 (de) 2001-12-15
JPH11501321A (ja) 1999-02-02
AU5689196A (en) 1996-11-07
EP1164134A1 (en) 2001-12-19
BR9608048A (pt) 1999-11-30
IS1959B (is) 2004-11-15
NO314504B1 (no) 2003-03-31
NO974844D0 (no) 1997-10-20
WO1996033192A1 (en) 1996-10-24
EP0821684A1 (en) 1998-02-04
ATE344257T1 (de) 2006-11-15
RU2135493C1 (ru) 1999-08-27
CA2217601A1 (en) 1996-10-24
PL183853B1 (pl) 2002-07-31
AU5501496A (en) 1996-11-07
DE69636670T2 (de) 2007-02-08
NZ307521A (en) 1999-04-29
CN1182426A (zh) 1998-05-20
IS4588A (is) 1997-10-13
EP0821684B1 (en) 2001-12-05
UA54393C2 (uk) 2003-03-17
EE04310B1 (et) 2004-06-15
EE9700283A (et) 1998-06-15
JP3342874B2 (ja) 2002-11-11
HUP9801692A2 (hu) 1999-03-29
NO974844L (no) 1997-12-16
CA2218493A1 (en) 1996-10-24
KR19990007941A (ko) 1999-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1072669C (zh) 苯并咪唑化合物及其用作gabaa受体复合物调节器的用途
CN1089762C (zh) 苯并咪唑化合物及其用作gabaa受体复合物调节器的用途
AU2012312305B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazoles as janus kinase inhibitors
CN100338061C (zh) 炔－芳基磷酸二酯酶－4抑制剂
CN1038681C (zh) 三唑衍生物的制备方法
CN1077574C (zh) 托烷衍生物,其制备和应用
CN1103770C (zh) 喹喔啉二酮化合物
JP2007514690A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしてのベンズアゼピン誘導体
US9890139B2 (en) CYP17 inhibitors/antiandrogens
JP5451633B2 (ja) トリアゾールオキサジアゾール誘導体
CN1356987A (zh) 新型苯并咪唑衍生物和包括这些化合物的药物组合物
CN1630633A (zh) 用作缓激肽拮抗剂的在其甲基上具有取代基的n－联苯甲基氨基环烷烃羧酰胺衍生物
CN1794990A (zh) 代谢型谷氨酸受体－5的二芳基取代吡咯调节剂
CN1795186A (zh) 代谢型谷氨酸受体－5的二芳基取代三唑调节剂
CN1263746C (zh) 哒嗪酮衍生物
CN1285828A (zh) 被含有一个氮原子的五、六或七元杂环取代的咪唑基烷基
CN1665506A (zh) 作为ccr－3受体拮抗剂ⅸ的2,5－取代的嘧啶衍生物
CN1092423A (zh) 治疗晕动病和呕吐的6-杂环-4-氨基-1,2,2a,3,4,5-六氢化苯并[cd]吲哚化合物
CN1177960A (zh) 6－取代的吡唑并[3,4－d]嘧啶－4－酮及其组合物和使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NEWROAD RESEARCH CO.,LTD.

Free format text: FORMER OWNER: NEWROAD RESEARCH CO.,LTD.; MEIJI SEIKA KAISHA,LTD.

Effective date: 20010709

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20010709

Patentee after: Neurosearch A/S

Patentee before: Neurosearch A/S

Patentee before: Meiji Seika Kaisha, Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee