KR20080077620A

KR20080077620A - 벤즈이미다졸 및 ｇａｂａａ 수용체 복합체를 조절하기위한 이의 용도

Info

Publication number: KR20080077620A
Application number: KR1020087013766A
Authority: KR
Inventors: 야누스 에스 라르센; 렌 튜버; 필립 케이 아링; 엘세베트 외스테르가르드 닐센; 나히드 미르자
Original assignee: 뉴로서치 에이/에스
Priority date: 2005-12-05
Filing date: 2006-12-04
Publication date: 2008-08-25
Also published as: EP1996556A1; EP1996556B1; PL1996556T3; WO2007065864A1; NO20083045L; IL189974A0; DE602006010602D1; JP2009518292A; US20090048321A1; US7923464B2; ATE449077T1; AU2006324046A1; ES2335438T3; DK1996556T3; CA2632395A1

Abstract

본 발명은 신규한 벤즈이미다졸 유도체, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 본원의 화합물은 중추 신경계 질환 및 장애의 치료에 유용하고, 이는 특히 불안 및 관련 질환을 퇴치하기 위한 GABA_A 수용체 복합체의 조절에 반응성이다.

GABAA 수용체 복합체, 벤즈이미다졸 유도체, 중추 신경계, 불안 장애

Description

벤즈이미다졸 및 ＧＡＢＡＡ 수용체 복합체를 조절하기 위한 이의 용도{Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex}

본 발명은 신규한 벤즈이미다졸 유도체, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

본원의 화합물은 GABA_A 수용체 복합체의 조절에 반응성인 중추 신경계 질환 및 장애의 치료에 유용하고, 이는 특히 불안 및 관련 질환을 퇴치하기에 유용하다.

GABA_A 수용체 복합체 상의 조절 부위, 예를 들어 벤조디아제핀 결합 부위는 불안 완화 의약, 예를 들어 종래의 불안 완화 벤조디아제핀에 대한 표적이다. 그러나 이는 많은 바람직하지 않은 특징과 관련된다.

GABA_A 수용체의 다수의 이형(isoform)이 존재하고; 각각의 수용체는 α_1-6, β_1-3, γ_1-3, δ, ε 및 θ 서브유닛 이형으로부터 유도되는 서브유닛을 포함하는 5량체 복합체이다. 종래의 불안 완화성 벤조디아제핀은 하위 유형 선택성을 보이지 않았다. 종래의 벤조디아제판의 단점(예를 들어, 진정, 의존 및 인지력 손상) 중 중요한 요소의 하나가 GABA_A 수용체의 α1 서브유닛과 관련된다는 것이 제시되어 왔다. 따라서 α1 서브유닛에 비해 α2 및/또는 α3 서브유닛에 선택성을 갖는 화합물이 개선된 부작용 프로파일을 갖는 것으로 예상된다.

따라서, 최적화된 약학적 프로파일을 갖는 화합물이 여전히 강하게 요구된다. 더욱이, 이전의 화합물과 관련된 원치 않는 부작용이 없는 효과적인 화합물을 발견할 필요성이 크다.

발명의 요약

제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 이의 임의의 이성체 또는 이의 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

위의 화학식 I에서,

R^a, R^b, R^c 및 R^d는 하기에서 정의하는 바와 같다.

제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 N-산화물, 이의 임의 의 이성체 또는 이의 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료적 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 N-산화물, 이의 임의의 이성체 또는 이의 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의, 사람을 포함하는 포유류의 질환 또는 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 용도를 제공하고, 상기 질환, 장애 또는 상태는 중추 신경계 내의 GABA_A 수용체 복합체의 조절에 반응성이다.

더욱 추가의 양태에서, 본 발명은 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체의 질환 또는 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화를 위한 방법에 관한 것이고, 상기 질환, 장애 또는 상태는 중추 신경계 내의 GABA_A 수용체 복합체의 조절에 반응성이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 이러한 살아있는 동물 신체에 본 발명의 화합물 또는 이의 N-산화물, 이의 임의의 이성체 또는 이의 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 대상은 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 당업자에게 명백할 것이다.

치환된 벤즈이미다졸 유도체

제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-산화물, 이의 임의의 이성체 또는 이의 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R^a, R^b 및 R^c는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 포밀, 알킬카보닐 또는 알콕시알킬카보닐이고;

R^d는 아릴 그룹이고; 여기서, 아릴 그룹은 할로, 하이드록시, R'R"N-, R'R"N-알킬, R'-SO₂-N(R")-, R'-(C=O)-, R'R"N-(C=O)-, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알케닐, 알키닐 및 -(CR'R")_n-R^e로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고; n은 0 또는 1이고; R^e는 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 헤테로사이클릭 환은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 알킬, 하이드록실 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있다.

하나의 양태에서, R^a는 수소 또는 알킬이다. 구체적인 양태에서, R^a는 수소이다.

추가의 양태에서, R^b는 수소, 알킬, 포밀 또는 알킬카보닐이다. 구체적인 양태에서, R^b은 수소이다. 추가의 양태에서, R^b은 포밀이다. 추가의 양태에서, R^b는 알킬카보닐, 예를 들면, 아세틸이다.

추가의 양태에서, R^c는 수소 또는 알킬이다. 구체적인 양태에서, R^c는 알킬, 예를 들면, 메틸이다.

구체적인 양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 수소이고, R^c는 메틸이다. 추가의 양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 포밀이고, R^c는 메틸이다. 추가의 양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 아세틸이고, R^c는 메틸이다.

추가의 양태에서, R^d는 아릴 그룹이고; 여기서, 아릴 그룹은 할로, 하이드록시, R'R"N-, R'R"N-알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이다.

추가의 양태에서, R^d는 임의로 치환된 페닐이다.

추가의 양태에서, R^d는

이고, 여기서, R², R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시이다.

하나의 양태에서, R², R⁴ 및 R⁵는 각각 수소이다.

추가의 양태에서, R²는 할로, 시아노, 트리플루오로메톡시 또는 알콕시이고; R⁴는 수소이고; R⁵는 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 할로, 예를 들면, 플루오로이다. 추가의 양태에서, R²는 시아노이다. 추가의 양태에서, R²는 트리플루오로메톡시이다. 추가의 양태에서, R²는 알콕시, 예를 들면, 메톡시이다.

추가의 양태에서, R⁴는 할로, 예를 들면, 플루오로이고; R²는 수소이고; R⁵는 수소이다. 추가의 양태에서, R²는 알콕시, 예를 들면, 메톡시이고; R⁴는 수소이고; R⁵는 할로, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로이다.

추가의 양태에서, R^d는

이고, 여기서, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 서로 독립적으로 수소, 할로, R'-SO₂-N(R")-, R'-(C=O)-, R'R"N-(C=O)-, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시 또는 -(CR'R")_n-R^e이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 R'-SO₂-N(R")-이고; R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 알킬설포닐아미노, 예를 들면, 메틸설포닐아미노이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 R'-(C=O)-이고; R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 알킬카보닐, 예를 들면, 아세틸이다.

R^d의 구체적인 양태에서, R² 및 R⁶은 서로 독립적으로 알콕시이고; R³, R⁴ 및 R⁶은 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 메톡시이다. 추가의 양태에서, R⁶은 메톡시이다. 추가의 양태에서, R² 및 R⁶ 둘 다는 메톡시이다.

R^d의 추가의 양태에서, R² 및 R³은 서로 독립적으로 알콕시이고; R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 메톡시이다. 추가의 양태에서, R³은 메톡시이다. 추가의 양태에서, R² 및 R³ 둘 다는 메톡시이다.

R^d의 추가의 양태에서, R² 및 R⁴는 서로 독립적으로 알콕시이고; R³, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 메톡시이다. 추가의 양태에서, R⁴는 메톡시이다. 추가의 양태에서, R² 및 R⁴는 둘 다는 메톡시이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 알콕시이고; R³은 할로이고; R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 메톡시이다. 추가의 양태에서, R³은 플루오로 또는 클로로이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 알콕시이고; R⁴는 할로이고; R³, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 메톡시이다. 추가의 양태에서, R⁴는 플루오로이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 알콕시이고; R⁵는 할로이고; R³, R⁴ 및 R⁶은 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 메톡시이다. 추가의 양태에서, R⁵는 플루오로이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 알콕시이고; R⁶은 할로이고; R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 메톡시이다. 추가의 양태에서, R⁶은 플루오로 또는 클로로이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 알콕시이고; R⁵ 및 R⁶은 서로 독립적으로 할로이고; R³ 및 R⁴는 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 메톡시이다. 추가의 양태에서, R⁵는 플루오로이다. 추가의 양태에서, R⁶은 플루오로이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 알콕시이고; R³ 및 R⁵는 서로 독립적으로 할로이고; R⁴ 및 R⁶은 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 메톡시이다. 추가의 양태에서, R³은 플루오로이다. 추가의 양태에서, R⁵는 플루오로이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 할로이고; R⁵는 시아노이고; R³, R⁴ 및 R⁶은 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 클로로이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 R'R"N-(C=O)-이고; R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 아미노카보닐이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 하이드록시이고; R³은 할로이고; R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R³은 클로로이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 시아노이고, R³ 또는 R⁴는 할로, 예를 들면, 플루오로이다. 구체적인 양태에서, R²는 시아노이고, R³은 할로, 예를 들면, 플루오로이고, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다. 추가의 양태에서, R²는 시아노이고, R⁴는 할로, 예를 들면, 플루오로이고, R³, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 시아노이고, R⁴는 트리플루오로메틸이고, R³, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다.

R^d의 추가의 양태에서, R², R³ 및 R⁶은 각각 독립적으로 할로이고; R⁴ 및 R⁵는 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 플루오로이다. 추가의 양태에서, R³은 클로로이다. 다른 추가의 양태에서, R⁶은 플루오로이다.

R^d의 추가의 양태에서, R² 및 R⁶은 서로 독립적으로 할로이고, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 클로로 또는 플루오로이다. 다른 양태에서, R⁶은 클로로 또는 플루오로이다.

R^d의 추가의 양태에서, R² 및 R⁶은 서로 독립적으로 할로이고; R³은 알킬이고; R⁴ 및 R⁵는 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 클로로 또는 플루오로이다. 추가의 양태에서, R³은 메틸이다. 추가의 양태에서, R⁶은 클로로 또는 플루오로이다.

R^d의 추가의 양태에서, R²는 -(CR'R")_n-R^e이고; R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 수소이다. 하나의 양태에서, n은 0이다. 제2 양태에서, n은 1이고, R' 및 R"는 수소이다. 구체적인 양태에서, R²는 모르폴린-4-일메틸이다. 추가의 구체적인 양태에서, R²는 피페라진-1-일이다.

추가의 양태에서, R^d는 메틸렌디옥시에 의해 치환된 페닐이다. 구체적인 양태에서, R^d는 벤조[1,3]디옥솔-4-일이다.

구체적인 양태에서, R^d는 페닐, 2-메톡시페닐, 2-메톡시-3-클로로-페닐, 2-메톡시-3-플루오로-페닐, 2-메톡시-4-플루오로-페닐, 2-메톡시-5-클로로-페닐, 2-메톡시-5-플루오로-페닐, 2-메톡시-6-플루오로-페닐, 2-메톡시-6-클로로-페닐, 2,3-디플루오로-6-메톡시-페닐, 3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐, 2-메틸설포닐아미노-페닐, 2-시아노페닐, 4-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-클로로-5- 시아노-페닐, 2-하이드록시-3-클로로-페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3-클로로-2,6-디플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-6-클로로-3-메틸-페닐, 2-아세틸페닐, 2-트리플루오로메톡시-페닐, 2-아미노카보닐-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,6-디메톡시-페닐, 2-(모르폴린-4-일- 메틸)-페닐, 2-피페라진-1-일-페닐, 2-시아노-3-플루오로-페닐, 2-시아노-4-플루오로-페닐, 2-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐, 및 벤조[1,3]디옥솔-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이다.

구체적인 양태에서, 본 발명의 화합물은

1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아민;

1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

3'-[5-(1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카보니트릴;

1-[1-(4'-플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

1-[1-(2'-플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

1-[1-(2'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

N-[1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-아세트아미드;

N-[1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-포름아미드;

N-{1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-포름아미드;

N-[(R)-1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-아세트아미드;

N-{(R)-1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(R)-1-[1-(5'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(R)-1-[1-(2'-메탄설포닐아미노-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(R)-1-[1-(2'-시아노-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(R)-1-[1-(2'-아세틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(2'-시아노-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-[(S)-1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일]-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(5'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(2'-메탄설포닐아미노-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(2'-아세틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(R)-1-[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

(R)-1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아민;

(R)-1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(5'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

N-{3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-일}-메탄설폰아미드;

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카보니트릴;

(R)-1-[1-(2',6'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(3'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2',3'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(6'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(3'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2',4'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2',3'-디플루오로-6'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(4'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-6-클로로-비페닐-3-카보니트릴

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-클로로-비페닐-2-올;

(R)-1-[1-(3'-클로로-2',6'-디플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(3',5'-디플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(6'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2'-클로로-6'-플루오로-3'-메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2',6'-디클로로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2'-피페라진-1-일-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2',6'-디플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2'-클로로-6'-플루오로-5'-메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카복실산 아미드;

1-{3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-일}-에타논;

(R)-1-[1-(2'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아민;

(S)-1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카복실산 아미드;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카보니트릴;

1-{3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-일}-에타논;

(S)-1-[1-(2'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2',3'-디플루오로-6'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(4'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-6-클로로-비페닐-3-카보니트릴;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-클로로-비페닐-2-올;

(S)-1-[1-(3'-클로로-2',6'-디플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(3',5'-디플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2',6'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(3'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(6'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(6'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2'-클로로-6'-플루오로-3'-메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2',4'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2',3'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2',6'-디클로로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2'-피페라진-1-일-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2',6'-디플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2'-클로로-6'-플루오로-5'-메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보니트릴;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보니트릴

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-플루오로-비페닐-2-카보니트릴;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-플루오로-비페닐-2-카보니트릴;

N-{(R)-1-[1-(2'-시아노-4'-플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(2'-시아노-4'-플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-4-플루오로-비페닐-2-카보니트릴;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-4-플루오로-비페닐-2-카보니트릴; 또는 이의 N-옥사이드, 이의 임의의 이성체 또는 이의 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상술한 2 이상의 양태의 임의의 배합이 본 발명의 범주 내로 간주된다.

치환체의 정의

본 발명에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.

본 발명에서, 알킬 그룹은 1가의 포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 나타낸다. 탄화수소 쇄는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(C_1-6-알킬)를 함유하고, 이는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 헥실 및 이소헥실을 포함한다. 바람직한 양태에서 알킬은 C_1-4-알킬 그룹을 나타내고, 이는 부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 포함한다. 본원의 다른 바람직한 양태에서 알킬은 C_1-3-알킬 그룹을 나타내고, 이는 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필일 수 있다.

본 발명에서, 알케닐 그룹은 하나 이상의 이중결합을 함유하는 탄소쇄를 나타내고, 이는 디-엔, 트리-엔 및 폴리-엔을 포함한다. 바람직한 양태에서 본원의 알케닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자(C_2-6-알케닐)를 포함하고, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함한다. 가장 바람직한 양태에서 본원의 알케닐 그룹은 에테닐; 1- 또는 2-프로페닐; 1-, 2- 또는 3-부테닐, 또는 1,3-부타디에닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐, 또는 1,3-헥사디에닐 또는 1,3,5-헥사트리에닐이다.

본 발명에서, 알키닐 그룹은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소쇄를 나타내고, 이는 디-인, 트리-인 및 폴리-인을 나타낸다. 바람직한 양태에서 본원의 알키닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자(C_2-6-알키닐)를 포함하고, 이는 하나 이상의 삼중 결합을 포함한다. 가장 바람직한 양태에서 본원의 알키닐 그룹은 에티닐; 1- 또는 2-프로피닐; 1-, 2- 또는 3-부티닐, 또는 1,3-부타디닐; 1-, 2-, 3-, 4-펜티닐, 또는 1,3-펜타디닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥시닐, 또는 1,3-헥사디닐 또는 1,3,5-헥사트리닐이다.

본 발명에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클릭 알킬 그룹, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자(C_3-7-사이클로알킬)를 함유하는 사이클릭 알킬 그룹을 나타내고, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.

알콕시는 O-알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 상기에서 정의하는 바와 같다.

알콕시알킬은 상술한 알콕시 및 상술한 알킬을 나타내고, 예를 들어 메톡시메틸을 나타낸다.

사이클로알콕시는 O-사이클로알킬을 나타내고, 여기서 사이클로알킬은 상기에서 정의하는 바와 같다.

사이클로알킬알킬은 상술한 사이클로알킬 및 상술한 알킬을 나타내고, 예를 들어 사이클로프로필메틸을 나타낸다.

본 발명에서, 아릴 그룹은 카보사이클릭 방향족 환 시스템이고, 예를 들면, 페닐, 나프틸(1-나프틸 또는 2-나프틸) 또는 플루오레닐이다.

본 발명에서, 헤테로사이클릭 환은 환에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이다. 바람직한 헤테로원자는 질소(N), 산소(O), 및 황(S)을 포함한다. 당해 환은 특히 포화되거나 부분적으로 포화된 방향족(즉, 헤테로아릴)일 수 있다.

본 발명의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 5-원 그룹의 예는 1,3-디옥솔란, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사디아졸린, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸리딘, 및 피라졸린을 포함한다.

포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 6-원 그룹의 바람직한 예는 1,4-디옥솔란, 1,4-디티안, 모르폴린, 1,4-옥사진, 옥사디아진, 피페리딘, 피페라진, 디하이드로-피란, 테트라하이드로-피란, 티오모르폴린, 1,3,5-트리티안을 포함한다.

본원의 바람직한 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 7원 그룹의 예는 호모피페리딘 및 호모피페라진이 포함된다.

본원의 바람직한 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에는 방향족 5 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 포함되고, 이는 이에 제한되지는 않지만 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜 또는 피리다지닐을 포함한다.

약제학적으로 허용되는 염

본원의 화합물은 의도된 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태에는 본원의 화합물의 약제학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염, 프리드러그(predrug) 또는 프로드러그 형태가 포함된다.

약제학적으로 허용되는 부가 염의 예에는 이에 제한되지는 않지만, 무독성 무기 및 유기산 부가 염, 예를 들어 염화 수소, 염화 브롬, 니트레이트, 퍼콜레이트, 포스페이트, 술페이트, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 톨루엔-p-술포네이트 등이 포함된다. 이러한 염은 기술 분야에 잘 공지되고 기재된 방법에 의해 형성할 수 있다.

옥살산과 같은 다른 산은 약제학적으로 허용되는 것으로 간주될 수 없고, 본원의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는데 중간체로 유용한 염을 제조하는데 유용할 수 있다.

본원의 화합물의 약제학적으로 허용되는 양이온성 염의 예에는 이에 제한되지는 않지만, 음이온성 그룹을 함유하는 본원의 화합물의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜린, 리시늄 및 암모늄 염 등이 포함된다. 이러한 양이온성 염은 기술 분야에 잘 공지되고 기재된 방법에 의해 형성할 수 있다.

본원의 문맥에서 N-함유 화합물의 "오늄 염"은 또한 약제학적으로 허용되는 염으로 고려된다. 바람직한 "오늄 염"에는 알킬-오늄 염, 사이클로알킬-오늄 염 및 사이클로알킬알킬-오늄 염이 포함된다.

본원의 화합물의 프리드러그 또는 프로드러그의 예에는 본원에 따른 물질의 적합한 프로드러그의 예가 포함되고 이는 모 화합물의 하나 이상의 반응성 또는 유도체화 가능한 그룹에서 개질된 화합물을 포함한다. 특히 관심 대상은 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 또는 아미노 그룹에서 개질된 화합물이다. 적합한 유도체의 예는 에스테르 또는 아미드이다.

본원의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등과 함께 가용성 또는 불용성 형태로 제공할 수 있다. 가용성 형태는 또한 1수화물, 2수화물, 반수화물(hemihydrate), 3수화물, 4수화물 등과 같은 수화된 형태를 포함할 수 있다. 일반적으로, 가용성 형태는 본 발명의 목적을 위하여 불용성 형태와 등가물로 간주된다.

입체 이성체

당업자는 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 이러한 화합물은 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 시스-트랜스-이성체를 포함하는 상이한 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다고 이해할 것이다.

본 발명은 모든 이러한 이성체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들 혼합물을 포함한다.

당업자에게 공지된, 광학 이성체의 분석(resolvation) 방법이 사용될 수 있고, 이는 기술 분야의 평균적 연구자에게 명백할 것이다. 이러한 방법에는 문헌[참조: "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)]에서 J. Jaques, A. Collet 및 S. Wilen에 의해 논의된 바가 포함된다.

광학 활성 화합물을 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조할 수 있다.

N-산화물

본 발명에서, N-산화물은 질소 함유 화합물의 산화물 유도체, 예를 들어 이러한 N-산화물을 형성할 수 있는 N-함유 헤테로사이클릭 화합물 및 하나 이상의 아미노 그룹을 갖는 화합물이다. 예를 들어, 피리딜을 함유하는 화합물의 N-산화물은 1-옥시-피리딘-2, -3 또는 -4-일 유도체일 수 있다.

본 발명의 화합물의 N-산화물은 승온에서 아세트산과 같은 산의 존재 하에서 과산화수소와 같은 통상의 산화제를 사용한 상응하는 질소 염기의 산화에 의해, 또는 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트, 또는 클로로포름 또는 디클로로메탄과 3-클로로퍼옥시벤조산 내에서 과산화아세트산과 같은 과산과의 반응에 의해 제조할 수 있다.

표지 화합물

본원의 화합물은 이의 표지되거나 표지되지 않은 형태로 사용할 수 있다. 본원의 문맥에서 표지된 화합물은 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 갖는다. 표지는 상기 화합물의 용이한 정량적 측정을 허용할 것이다.

본원의 표지된 화합물은 진단 도구, 방사성 추적자 또는 모니터링 시약으로 다양한 진단 방법에서, 및 생체내 수용체 영상을 위해 유용할 수 있다.

본원의 표지된 이성체는 표지로서 하나 이상의 방사성 핵종을 포함한다. 양전자 방출 방사성 핵종은 모두 사용될 수 있는 후보이다. 본원의 문맥에서 방사성 핵종은 바람직하게는 ²H(듀테륨), ³H(트리튬), ¹³C, ¹⁴C, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I 및 ¹⁸F로부터 선택된다.

본원의 표지된 이성체를 측정하는 물리적 방법은 양전자 방출 단층 촬영(PET: Position Emission Tomography), 단일 광자 영상 전산화 단층촬영(SPECT: Single Photon Imaging Computed Tomography), 자기 공명 분광법(MRS: Magnetic Resonance Spectroscopy), 자기 공명 영상(MRI: Magnetic Resonance Imaging) 및 전산화 축 엑스레이 단층촬영(CAT: Computed Axial X-ray Tomography) 또는 이의 배합으로부터 선택할 수 있다.

제조 방법

본원의 화합물은 화학적 합성을 위한 통상의 방법, 예를 들어 실용적인 예시에 기재된 것에 의해 제조할 수 있다. 본 출원에 기재된 방법을 위한 출발 물질은 공지되어 있거나 또는 시판되는 화학 물질로부터 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.

또한 본원의 한 화합물은 통상의 방법을 사용하여 본원의 다른 화합물로 전환할 수 있다.

본원에 기재된 반응의 최종 생성물은 통상의 기술, 예를 들어 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.

본원의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태가 본원의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 등가물로 간주된다.

생물학적 활성

본원의 화합물은 GABA_A 수용체 복합체를 조절할 수 있다. 이의 특정 서브유닛을 포함하는 GABA_A 수용체 복합체에 결합하는 이들의 능력에 대해 시험할 수 있다.

본 발명의 화합물은 GABA_A 수용체의 벤조디아제핀 결합 부위에 대한 리간드이고, 따라서 중추 신경계의 다양한 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 따라서 추가의 양태에서, 본원의 화합물은 중추 신경계의 GABA_A 수용체 복합체의 조절에 반응성인 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화에 유용한 것으로 간주된다.

특수한 양태에서, 본원의 화합물은

불안 장애, 예를 들어 광장 공포증을 수반하거나 수반하지 않은 공황 장애, 공황 장애의 병력을 수반하지 않는 광장 공포증, 동물 및 사회 공포를 포함한 기타공포증, 강박 장애, 및 범 불안 장애 또는 물질 유발 불안 장애;

외상후 및 급성 스트레스 장애를 포함하는 스트레스 장애;

수면 장애;

기억 장애;

신경증;

경련성 장애, 예를 들어 간질, 발작, 경련, 또는 아동에서의 발열성 경련;

편두통;

기분 장애;

우울 또는 양극성 장애, 예를 들어 우울증, 단발성 에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 양극성 장애, 양극성 I 및 양극성 II 조증 장애 및 순환성 장애,

정신분열병을 포함하는 정신병 장애;

대뇌 허혈로부터 발생되는 신경 변성;

주의력 결핍 과다행동 장애;

통증 및 통각, 예를 들어 신경병인성 통증;

급성, 지연 및 예기 구토, 특히 화학 요법 또는 방사선에 의해 유발된 구토를 포함하는 구토;

멀미, 수술 후 오심 및 구토;

신경성 식욕 부진 및 신경성 거식증을 포함하는 식사 장애;

월경전 증후군;

신경통, 예를 들어 삼차 신경통;

예를 들어 하반신 마비 환자에서의 근육 연축 또는 경직;

알코올 금단을 포함하는 물질 남용 또는 의존의 영향;

인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병 및

대뇌 허혈, 뇌졸중, 두부 외상;

이명:

비행 시차 또는 교대 근무의 영향으로부터 고통받는 대상에서의 1일 주기 리듬의 장애의 치료, 예방 또는 완화에 유용한 것으로 간주된다.

바람직하게는 본원의 화합물은 불안 장애, 예를 들어 광장 공포증을 수반하거나 수반하지 않은 공황 장애, 공황 장애의 병력을 수반하지 않는 광장 공포증, 동물 및 사회 공포를 포함한 다른 공포증, 강박 장애, 및 범 불안 장애 또는 물질 유발 불안 장애의 치료, 예방 또는 완화에 유용한 것으로 간주된다.

추가로, 본원의 화합물은 사람 GABA_A 수용체에 결합할 수 있는 화합물을 측정하기 위한 분석에서 방사선 리간드로 유용할 수 있다.

본원에서 활성 약제학적 성분(API)의 적합한 투약은 일일 약 0.1 내지 약 1000 mg API, 보다 바람직하게는 일일 약 10 내지 약 500 mg API, 가장 바람직하게는 일일 약 30 내지 약 100 mg API의 범위 내이지만, 정확한 투여 방식, 투여 제형, 고려되는 증상, 환자 및 특히 관련된 환자의 체중, 및 추가로 담당 의사 및 수의사의 성향 및 경험에 의존하는 것으로 고려된다.

약제학적 조성물

다른 양태에서 본원은 본원의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.

치료에 사용되는 본원의 화합물을 원 화합물의 형태로 투여할 수 있고, 활성 성분을, 임의로 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 보조제, 부형제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 다른 통상의 약제학적 보조제와 함께 약제학적 조성물에 도입하는 것이 바람직하다.

바람직한 양태에서, 본원은 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기술 분야에 공지되고 사용되는 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 융화성이고 이의 수용자에게 해롭지 않다는 점에서 "허용될 수 있어야" 한다.

본원의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 기관지, 코, 폐, 국부(구강 및 혀밑을 포함), 경피, 질 또는 비경구적(피부, 피하, 근육내, 복막내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안내 주사 또는 주입을 포함) 투여에 적합한 것, 또는 분말 또는 액체 에어로졸을 포함하는, 흡입 또는 통기법(insufflation)에 의해, 또는 방출 지속된 시스템에 의해 투여하기 적합한 형태일 수 있다. 방출 지속된 시스템에는 본원의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되고, 상기 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태일 수 있다.

본원의 화합물은 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 이에 따라 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량의 형태 내에 둘 수 있다. 이러한 형태에는 고체, 특히 정제, 충전된 캡슐, 분말 및 펠렛 형태, 및 모두 경구용인 액체, 특히 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 및 동일물로 충전된 캡슐, 직장 투여용 좌제 및 비경구용 살균 주사 용액이 포함된다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 주성분과 함께, 또는 추가의 활성 화합물 또는 주성분 없이, 통상의 비율로 통상의 성분을 포함할 수 있고, 이러한 단위 용량 형태는 사용될 의도된 일일 투약 범위와 상응하는 임의의 적합한 활성 성분의 유효량을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투약 형태로 투여할 수 있다. 하기의 투약 형태가 활성 성분으로, 본원의 화합물 또는 본원의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다.

본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제에는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카셰(cachet), 좌제 및 분산가능한 미립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향료, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.

분말에서, 담체는 미분된 고체이고, 이는 미분된 활성 성분과의 혼합물에 존재한다.

정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다.

분말 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70 %의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 밀납, 코코아 버터 등을 함유한다. 용어 "제제"는 활성 성분이 담체와 함께, 또는 담체 없이 담체에 의해 둘러싸이고, 이에 따라 이와 결합하게 되는 캡슐을 제공하는 담체로 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카셰 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카셰 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.

좌제의 제조를 위해, 저융점 밀납, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용해되고 활성 성분이 그 안에 교반에 의해 균질하게 분산된다. 용해된 균질 혼합물을 이어서 편리한 크기의 주형에 넣고, 냉각시키고, 고체화시킨다.

질내 투여에 적합한 조성물은 활성 성분 외에 기술 분야에서 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 분무제로 제공될 수 있다.

액체 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 포함된다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제형은 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 내의 용액으로 제형화할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 따라서 비경구적 투여(예를 들어 주사, 예를 들어 순간 주사(bolus injection) 또는 연속 주입)일 수 있고, 앰플, 미리 충전된 시린지, 소적 주입 내의 단위 투여 형태 또는 첨가된 방부제가 있는 다수 투여 용기에 주어질 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비이클 내의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 약제를 함유할 수 있다. 또는 활성 성분은 사용전 적합한 비이클, 예를 들어 살균된, 발열 물질이 없는 물과 함께 구성하기 위해, 살균 고체의 무균 분리에 의해 또는 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다

경구용으로 적합한 수용액은 목적하는 바와 같이 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 농축제를 첨가하여 제조할 수 있다.

경구용으로 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 다른 잘 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.

또한 사용 직전 경구 투여용 액제 형태 제제로 전환시키도록 의도된 고체 형태 제형이 포함된다. 이러한 액체 형태에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 활성 성분 이외에 이러한 제형은 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 농축제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.

표피에의 국부 투여를 위해 본원의 화합물은 연고, 크림 또는 로션 또는 경피 패치로 제형화할 수 있다. 연고 및 그림은 예를 들어 적합한 농축제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일 베이스로 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일 베이스로 제형화할 수 있고 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농축제 또는 착색제를 함유할 것이다.

구강 내 국부 투여에 적합한 조성물에는 향료 베이스, 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 비활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정(pastilles); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제가 포함된다.

용액 또는 현탁액을 통상의 방법, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 분무제로 비강에 직접 적용한다. 조성물을 단일 또는 다수 투여 형태로 제공할 수 있다.

기도에의 투여는 또한 에어로졸 제형에 의해 이루어질 수 있고, 여기서 활성 성분이 클로로플루오로카본(CFC)과 같은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로다플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체로 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸이 편의상 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여는 측정된 밸브를 제공하여 조절할 수 있다.

또는 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 적합한 분말 베이스 내의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공할 수 있다. 편리하게 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 발포제 팩 내의 단위 투여 형태로 주어질 수 있다.

비강내 조성물을 포함하는, 기도 투여용으로 의도된 조성물에서, 화합물은 일반적으로 예를 들어 약 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어 미분화에 의해 수득할 수 있다.

필요한 경우, 활성 성분의 지속된 방출을 제공하기 위해 개질된 조성물을 사용할 수 있다.

약제학적 제제는 바람직하게는 단위 용량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 다시 나눌 수 있다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 포장, 예를 들어 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 캡슐, 정제, 카셰 또는 로렌지 자체, 또는 이들 중 임의의 적절한 수가 포장된 형태일 수 있다.

경구 투여용 정제 또는 캡슐 및 정맥내 투여 및 연속 주입용 액체가 바람직한 조성물이다.

제형화 및 투여를 위한 기술의 추가의 세부 사항을 최신판 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co., Easton, PA)]에서 찾을 수 있다.

치료적 유효 투여량은 징후 또는 상태를 완화시키는 활성 성분의 양을 나타낸다. 치료적 효능 및 독성, 예를 들어 ED₅₀ 및 LD₅₀을 세포 배양 또는 실험 동물 내에서 표준 약학적 방법에 의해 측정할 수 있다. 치료적 및 독성 효과 사이의 투여량 비율은 치료적 지표이고 LD₅₀/ED₅₀비율로 나타낼 수 있다. 큰 치료적 지표를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다.

투여된 투여량은 물론 시험되는 개인의 연령, 체중 및 상태뿐 아니라 투여 경로, 투약 형태 및 방식, 및 목적하는 결과에 주의하여 조절되어야 하고, 정확한 투약은 물론 전문가에 의해 결정되어야 한다.

실제 투약은 치료되는 질환의 성질 및 심각성에 의존하고, 이는 의사의 재량이며, 본원의 특정 환경에 대한 투약의 적정에 의해 변화하여 목적하는 치료적 효과를 생성할 수 있다. 그러나 본원에서는 개별 투여 당 약 0.1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10 mg의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물이 치료적 치료에 적합하다고 고려된다.

활성 성분은 1일당 1회 또는 수회의 투여로 투여할 수 있다. 만족스러운 결과는, 특정 경우, 정맥내로 0.1 ㎍/kg 및 경구적으로 1 ㎍/kg의 낮은 수준의 투약으로 수득할 수 있다. 투약 범위의 상한은 본원에서 정맥내로 약 10 mg/kg 및 경구적으로 100 mg/kg로 간주된다. 바람직한 범위는 정맥내로 1일당 약 0.1 ㎍/kg 내지 약 10 mg/kg이고, 경구적으로 1일당 약 1 ㎍/kg 내지 약 100 mg/kg이다.

치료 방법

다른 양태에서 본원은 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체의 질환 또는 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화를 위한 방법을 제공하고, 상기 질환, 장애 또는 상태는 중추 신경계 내의 GABA_A 수용체 복합체의 조절에 반응성이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 사람을 포함하는 이러한 동물 신체에 본원의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명에서 적합한 투약 범위는 일일 0.1 내지 1000 mg, 일일 10-500 mg, 및 특히 일일 30-100 mg이고, 통상적으로 정확한 투여 방식, 투여 제형, 투여 대상의 증상, 관련된 대상 및 관련된 대상의 체중, 및 추가로 담당 의사 및 수의사의 성향 및 경험에 의존하는 것으로 의도된다.

본 발명은 추가로 다음 실시예를 참조하여 예시되지만, 어떤식으로든 청구된 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.

일반: 공기 민감성 시약 또는 중간체에 관련된 모든 반응은 질소하에 무수 용매 중에 수행된다. 마그네슘 설페이트 또는 나트륨 설페이트를 후처리에서 건조제로서 사용하고, 용매를 감압하에 증발시켰다.

실시예 1

(반응식 1)

3a-g의 합성을 위한 일반적 방법

에타논, 1-[1-(3-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일](WO 96/33191에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 1a(0.6g, 2mmol)를 8ml 스즈키 용매(7:3:2 DME:물:EtOH) 및 1ml 2M Na₂CO₃에 용해시켰다. 이 용액에 2.2mmol 아릴보론산 및 0.02mmol PdCl₂(PPH₃)₂를 첨가하였다. 반응을 160℃로 240초 동안 마이크로파를 적용하여 가열하였다. 반응을 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 증발시켰다.

조 혼합물을 20ml THF: MeOH 1:1에 재용해시키고, 이어서 NaBH₃CN(4mmol) 및 암모늄 아세테이트(1.7g, 22mmol)를 첨가하여 환원적으로 아민화시켰다. 반응을 60℃에서 밤새 교반하고, 이후에 LCMS를 사용하여 반응이 종결되었음을 관찰하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄, 메탄올 및 암모니아(90:10:1 v/v/v)의 혼합물을 사용하여 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 순수한 물질을 수득하였다. 생성물이 오일인 경우, 최소량의 THF에 재용해시키고, 하이드로클로라이드 염으로서 TBME 중 3M HCl을 사용하여 침전시켰다.

다음 화합물을 상기 방법에 따라 제조하였다:

1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아민, 하이드로클로라이드(3a) HRMS: 계산치: C₂₁H₂0N₃ (M+H⁺) = 314.1657. 실측치: C₂₁H₂₂N₃ (M+H⁺) = 314.1659.

1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클 로라이드(3b)

HRMS: 계산치: C₂₂H₂₂N₃O (M+H⁺) = 344.1763. 실측치: C₂₂H₂₂N₃O (M+H⁺) = 344.1774.

3'-[5-(1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카보니트릴(3c)

HRMS: 계산치: C₂₂H₁₉N₄ (M+H⁺) = 339.1610. 실측치: C₂₂H₁₉N₄ (M+H⁺) = 339.1595.

1-[1-(4'-플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(3d)

HRMS: 계산치: C₂₁H₁₉N₃F (M+H⁺) = 332.1563. 실측치: C₂₁H₁₉N₄F (M+H⁺) = 332.1547.

1-[1-(2'-플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(3e)

HRMS: 계산치: C₂₁H₁₉N₃F (M+H⁺) = 332.1563. 실측치: C₂₁H₁₉N₄F (M+H⁺) = 332.1557.

1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(3f)

HRMS: 계산치: C₂₂H₂₁N₃OF (M+H⁺) = 362.1669. 실측치: C₂₂H₂₁N₃OF (M+H⁺) = 362.1661 .

1-[1-(2'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(3g)

HRMS: 계산치: C₂₂H₁₉N₃OF₃ (M+H⁺) = 398.1480. 실측치: C₂₂H₁₉N₃OF₃ (M+H⁺) = 398.1467.

실시예 2

(반응식 2)

방법 A의 실시예

1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아민 3a(0.3g, 0.75mmol)을 5ml 포름산에 용해시키고, 105℃에서 밤새 가열하였다. TLC 및 LCMS는 완전히 전환되었음을 나타내고, 용매를 증발시켰다. 오일을 DCM에 용해시키고, 포화 Na₂CO₃ 으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시키고, 디클로로메탄, 메탄올 및 암모니아(90:10:1 v/v/v)의 혼합물로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 적용한다. 이로서 백색 고체로서 생성물을 34% 수율로 수득한다.

방법 B의 실시예: 1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아민 3a(0.3g, 0.75mmol)를 10ml DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(o.75mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기서, 아세트산 무수물(1.5당량)을 적가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서, 10ml 포화 Na₂CO₃을 첨가하였다. 2개 상으로 분리되면, 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄, 메탄올 및 암모니아(90:10:1 v/v/v)의 혼합물로 용리되는 칼럼 크로마토그래피로 생성물을 백색 고체로서 41% 수율로 수득하였다.

다음 화합물은 방법 A 및 B의 방법에 의해 제조된다:

N-[1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-아세트아미드(4a)

당해 화합물은 방법 B에 따른 3a로부터 제조된다.

HRMS: 계산치: C₂₃H₂₂N₃O (M+H⁺) = 356.1763. 실측치: C₂₃H₂₂N₃O (M+H⁺) = 356.1754.

N-[1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-포름아미드(4b)

당해 화합물은 방법 A에 따른 3a로부터 제조된다.

HRMS: 계산치: C₂₂H₂₀N₃O (M+H⁺) = 342.1606. 실측치: C₂₂H₂₀N₃O (M+H⁺) = 342.1595.

N-{1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드(4c) 당해 화합물은 방법 B에 따른 3f로부터 제조된다.

HRMS: 계산치: C₂₄H₂₃N₃O₂F (M+H⁺) = 404.1774. 실측치: C₂₄H₂₃N₃O₂F (M+H⁺) = 404.1782.

N-{1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-포름아미드(4d)

당해 화합물은 방법 A에 따른 3f로부터 제조된다.

HRMS: 계산치: C₂₃H₂₁N₃O₂F (M+H⁺) = 390.1618. 실측치: C₂₃H₂₁N₃O₂F (M+H⁺) = 390.1601.

실시예 3

광학 활성 유사체의 합성

(R)-N-아세틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸아민(6a)의 합성

톨루엔 100ml 중 (R)-1-(4-플루오로페닐)-에틸아민 5a(24,6g; 176mmol)의 교반된 용액에 아세트산 무수물(19,84g; 194mmol)을 적가하고, 이 동안 온도를 빙욕을 사용하여 40℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 백색 침전물을 형성하고, 300ml Pet. 에테르를 첨가하고, 온도를 5℃로 조절하였다. 침전물을 여과제거하고, 공기 중에 건조시켰다. 수율 3Og; 94%. NMR 및 LCMS는 순수한 물질을 나타낸다.

(R)-N-아세틸-1-(4-플루오로3-니트로페닐)-에틸아민(7a)의 합성

(S)-N-아세틸-1-(4-플루오로페닐)-에틸아민 6a(29,5; 162mmol)를 80ml 진한 황산에 용해시키고, 이로서 오렌지색 용액을 수득하였다. 이어서, 이를 -15℃로 냉각시키고, 30ml 진한 H₂SO₄에 용해된 질산(7,5ml; 179mmol)을 -15℃ 미만의 온도를 유지하면서 서서히 첨가시켰다. 1시간 후, 반응은 TLC로부터 관찰되는 바와 같이 종결되고, 반응 혼합물을 얼음으로 부었다. 형성된 슬로피(sloppy) 침전물 및 소량의 NH₄OH를 반응 혼합물을 염기성으로 만들기 위해 강하게 첨가하였으나, 갑작스럽게 우수한 침전물이 형성되고, 이어서 이를 수집하고, 물로 완전히 세척하였다. 침전물을 EtOAc에 용해시키고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 30.5g을 수득하였다; 7a 83% 수율. 화합물은 NMR 및 LCMS에 의해 다음 단계를 위해 충분히 순수한다.

합성 N-{(R)-1-[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-니트로-페닐]-에틸}-아세트아미드(8a)

N-포밀-3-브로모아닐린(29g; 145mmol)을 200ml 무수 DMF에 용해시키고, NaH(6.36g; 159mmol)를 적가하였다. 기체 발생이 정지되면, 100ml DMF에 용해시킨 (R)-N-아세틸-1-(4-플루오로-3-니트로페닐)-에틸아민 7a(3Og; 132mmol)을 적가하였다. 48시간 동안 교반한 후, 반응을 종결시키고, 얼음/물로 붓고, EtOAc(11)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성물은 오렌지색 오일이고(57g), LCMS에 따라 유사한 불순도를 갖는 49% 생성물 및 43% N-포밀화 생성물을 나타낸다. 원료 생성물은 다음 단계로 진행하기에 충분히 순수한 것으로 고려된다.

N-{(R)-1-[3-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-페닐]-에틸}-아세트아미드(9a)의 합성

N-{(R)-1-[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-니트로-페닐]-에틸}-아세트아미드 8a(57g)를 400ml EtOH 중에 용해시키고, 라네이-Ni(200mg)를 사용하여 수소분위기하에서 수소화시켰다. 수소가 소모가 중지되면, 반응을 셀라이트를 사용하여 촉매를 여과제거하여 후처리하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 수율은 정량적인 것으로 고려된다.

N-{(R)-1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드(10a)의 합성

N-{(R)-1-[3-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-페닐]-에틸}-아세트아미드 9a 약 50g을 200ml 무수 THF에 용해시키고, 무수 트리에틸오르토포르메이트(51 g; 345mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.2g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응을 THF로 증발시켜 후처리하고, 이어서 EtOAc에 재용해시켰다. 유기 상을 희석된 NH₄ 수용액로 세척하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 이를 DCM:MeOH: NH₄ 수용액(97:3:0.1)을 용리액으로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 29.4g의 순수한 생성물을 수득하였다.

(R)-1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(11a)의 합성

N-{(R)-1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드 10a(1Og, 26mmol)를 150ml 6M HCl 중에 용해/현탁시키고, 80℃로 4 내지 5일 동안 또는 TLC로 더 이상 출발 물질을 나타내지 않을 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 800ml 빙냉 2M NaOH로 부었다. 생성물을 DCM로 추출하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다(8.8g). 이어서, 이를 DCM:MeOH:NH₄aq(95:5:0.1)를 용리액으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 7.3g, 순수한 생성물을 수득하였다.

상응하는 S-에난티오머 6b-11b를 상기한 개별적인 단계를 위한 정확히 동일한 실험 조건을 사용하여 수득하였다.

스즈키 커플링 방법

용매 1,2-디메톡시에탄 및 물(3:1)의 혼합물 중 화합물 10a, 10b, 11a 또는 11b(1eq) 및 아릴보론산 또는 상응하는 아릴보론산 에스테르(1.1eq)의 용액에 Na₂CO₃(5eq)을 첨가하였다. 촉매(Ph₃P)₂PdCl₂(5mol%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 6 내지 8시간 동안 교반하였다[반응을 TLC로 관찰하였다]. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 이동상으로서 헥산 중 에틸아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 바이아릴 화합물 12a-12aar를 수득하였다. 생성물이 오일인 경우, 최소량의 THF에 재용해시키고, 하이드로클로 라이드 염으로서 TBME 중 3M HCl을 사용하여 침전시켰다.

다음 화합물은 스즈키 커플링에 대해 상기한 프로토콜을 사용하여 제조될 수 있거나 제조되었다:

N-[(R)-1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-아세트아미드, 하이드로클로라이드(12a)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 356.1763 Da. 계산치: 356.176287 Da, 변차: 0 ppm을 나타낸다.

N-{(R)-1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드(12b)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 386.1875 Da. 계산치: 386.186852 Da, 변차: 1.7 ppm을 나타낸다.

N-{(R)-1-[1-(5'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드(12c)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 420.1474 Da. 계산치: 420.14788 Da, 변차: -1.1 ppm을 나타낸다.

N-{(R)-1-[1-(2'-메탄설포닐아미노-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드(12d)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 449.1656 Da. 계산치: 449.164737 Da, 변차: 1.9 ppm을 나타낸다.

N-{(R)-1-[1-(2'-시아노-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드(12e)

N-{(R)-1-[1-(2'-아세틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드(12f)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 398.1874 Da. 계산치: 398.186852 Da, 변차: 1.4 ppm을 나타낸다.

N-{(S)-1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드(12g)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 386.186 Da. 계산치: 386.186852 Da, 변차: -2.2 ppm을 나타낸다.

N-{(S)-1-[1-(2'-시아노-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드, 하이드로클로라이드(12h)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 381.1714 Da. 계산치: 381.171536 Da, 변차: -0.4 ppm을 나타낸다.

N-[(S)-1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-아세트아미드(12i)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 356.1774 Da. 계산치: 356.176287 Da, 변차: 3.1 ppm을 나타낸다.

N-{(R)-1-[1-(5'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드, 하이드로클로라이드(12j)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 420.147 Da. 계산치: 420.14788 Da, 변차: -2.1 ppm을 나타낸다.

N-{(S)-1-[1-(2'-메탄설포닐아미노-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드, 하이드로클로라이드(12k)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 449.1649 Da. 계산치: 449.164737 Da, 변차: 0.4 ppm을 나타낸다.

N-{(S)-1-[1-(2'-아세틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드, 하이드로클로라이드(12l)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 398.1864 Da. 계산치: 398.186852 Da, 변차: -1.1 ppm을 나타낸다.

N-{(R)-1-[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드(12m1)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 400.1658 Da. 계산치: 400.166117 Da, 변차: -0.8 ppm을 나타낸다.

N-{(S)-1-[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}- 아세트아미드(12m2)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 400.167 Da. 계산치: 400.166117 Da, 변차: 2.2 ppm을 나타낸다.

(R)-1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아민, 하이드로클로라이드(12n)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 314.1673 Da. 계산치: 314.165722 Da, 변차: 5 ppm을 나타낸다.

(R)-1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(12o)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 344.1748 Da. 계산치: 344.176287 Da, 변차: -4.3 ppm을 나타낸다.

(R)-1-[1-(5'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(12p)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 378.1383 Da. 계산치: 378.137315 Da, 변차: 2.6 ppm을 나타낸다.

N-{3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-일}-메탄설폰아미드(12q)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 407.1563 Da. 계산치: 407.154172 Da, 변차: 5.2 ppm을 나타낸다.

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카보니트릴(12r)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 339.1604 Da. 계산치: 339.160971 Da, 변차: -1.7 ppm을 나타낸다.

(R)-1-[1-(2',6'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(12s)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 374.1863 Da. 계산치: 374.186852 Da, 변차: -1.5 ppm을 나타낸다.

(R)-1-[1-(3'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(12t)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 362.1684 Da. 계산치: 362.166865 Da, 변차: 4.2 ppm을 나타낸다.

(R)-1-[1-(2',3'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(12u)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 374.1873 Da. 계산치: 374.186852 Da, 변차: 1.2 ppm을 나타낸다.

(R)-1-[1-(6'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(12v)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 362.1686 Da. 계산치: 362.166865 Da, 변차: 4.8 ppm을 나타낸다.

(R)-1-[1-(3'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(12x)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 378.1385 Da. 계산치: 378.137315 Da, 변차: 3.1 ppm을 나타낸다.

(R)-1-[1-(2',4'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(12y)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 374.1874 Da. 계산치: 374.186852 Da, 변차: 1.5 ppm을 나타낸다.

(R)-1-[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12z)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 358.1557 Da. 계산치: 358.155552 Da, 변차: 0.4 ppm을 나타낸다.

(R)-1-[1-(2',3'-디플루오로-6'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aa)

(R)-1-[1-(4'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12ab)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 362.1675 Da. 계산치: 362.166865 Da, 변차: 1.8 ppm을 나타낸다.

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-6-클로로-비페닐-3-카보니트릴(12ac)

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-클로로-비페닐-2-올(12ad)

(R)-1-[1-(3'-클로로-2',6'-디플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일] -에틸아민(12ae)

(R)-1-[1-(2'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12af)

(R)-1-[1-(3',5'-디플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12ag)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 380.1578 Da. 계산치: 380.157443 Da, 변차: 0.9 ppm을 나타낸다.

(R)-1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12ah)

(R)-1-[1-(6'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12ai)

(R)-1-[1-(2'-클로로-6'-플루오로-3'-메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aj)

(R)-1-[1-(2',6'-디클로로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12ak)

(R)-1-[1-(2'-피페라진-1-일-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12al)

화합물은 N-Boc-피페라진 중간체를 통해 합성되고, 이어서, 탈보호된다.

(R)-1-[1-(2'-디플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12am)

(R)-1-[1-(2'-클로로-6'-플루오로-5'-메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12an)

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카복실산 아미드(12ao)

1-{3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-일}-에타논 (12ap)

(R)-1-[1-(2'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aq)

(S)-1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아민, 하이드로클로라이드(12ar)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 314.1657 Da. 계산치: 314.165722 Da, 변차: -0.1 ppm을 나타낸다.

(S)-1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(12as)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 344.1778 Da. 계산치: 344.176287 Da, 변차: 4.4 ppm을 나타낸다.

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카복실산 아미드(12at)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 357.1723 Da. 계산치: 357.171536 Da, 변차: 2.1 ppm을 나타낸다.

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드(12au)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 339.1598 Da. 계산치: 339.160971 Da, 변차: -3.5 ppm을 나타낸다.

1-{3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-일}-에타논, 하이드로클로라이드(12av)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 356.1768 Da. 계산치: 356.176287 Da, 변차: 1.4 ppm을 나타낸다.

(S)-1-[1-(2'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12ax)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 398.1495 Da. 계산치: 398.148021 Da, 변차: 3.7 ppm을 나타낸다.

(S)-1-[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민, 하이드로클로라이드(12ay)

(S)-1-[1-(2',3'-디플루오로-6'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12az)

(S)-1-[1-(4'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aaa)

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-6-클로로-비페닐-3-카보니트릴(12aab)

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-클로로-비페닐-2-올(12aac)

(S)-1-[1-(3'-클로로-2',6'-디플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aad)

(S)-1-[1-(2'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aae)

(S)-1-[1-(3',5'-디플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aaf)

(S)-1-[1-(2',6'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aag)

(S)-1-[1-(3'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aah)

(S)-1-[1-(6'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aai)

(S)-1-[1-(6'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aaj)

(S)-1-[1-(2'-클로로-6'-플루오로-3'-메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aak)

(S)-1-[1-(2',4'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aal)

(S)-1-[1-(2',3'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aam)

(S)-1-[1-(2',6'-디클로로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aan)

(S)-1-[1-(2'-피페라진-1-일-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aao)

(S)-1-[1-(2',6'-디플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aap)

(S)-1-[1-(2'-클로로-6'-플루오로-5'-메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aaq)

(S)-1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민(12aar)

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보니트릴(12aas)

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보니트릴(12aat)

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-플루오로-비페닐-2-카보니트릴(12aau)

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-플루오로-비페닐-2-카보니 트릴(12aav)

N-{(R)-1-[1-(2'-시아노-4'-플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드(12aaw)

N-{(S)-1-[1-(2'-시아노-4'-플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드(12aax)

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-4-플루오로-비페닐-2-카보니트릴(12aay)

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-4-플루오로-비페닐-2-카보니트릴(12aaz)

시험 방법

시험 방법 1

³H-플루니트라제팜(³H-FNM) 결합의 시험관내 억제

GABA 인식 위치 및 벤조디아제핀 조절 단위를 ³H-플루니트라제팜으로 선택적으로 표지화할 수 있다.

조직 제조

제조는 달리지시하지 않는 한 0-4℃에서 수행한다. 수컷 위스타(Wistar) 래트(150-200g)로부터의 대뇌피질을 5-10초 동안 20ml Tris-HCI(30mM, pH 7.4)에서 울트라-투랙스(Ultra-Turrax) 균질화기로 균질화시켰다. 현탁액을 27,000 x g에서 15분 동안 원심분리시키고, 펠릿을 완충액으로 3회 세척하였다(27,000 x g에서 10분 동안 원심분리시킴). 세척한 펠릿을 20ml의 완충액에 균질화시키고, 수 욕(37℃)에서 30분 동안 항온처리하여 내인 GABA를 제거하고, 이어서, 10분 동안 27,000 x g에서 원심분리시켰다. 이어서, 펠릿을 완충액에서 균질화시키고, 10분 동안 27,000 x g에서 원심분리시켰다. 최종 펠릿을 30ml 완충액에 재현탁시키고, 제제를 냉동시키고, -20℃에서 보관하였다.

검정

막 제제를 녹이고 2℃에서 10분 동안 27,000 x g로 원심분리하였다. 펠릿을 울트라-투랙스 균질화기를 사용하여 20ml의 50mM 트리스-시트레이트(pH 7.1)로 2회 세척하고, 10분 동안 27,000 x g에서 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50mM 트리스-시트레이트(pH 7.1)(원래 조직 1g 당 500ml 완충액)에 재현탁시키고, 이후 결합 분석을 위해 사용하였다. 0.5ml 조직의 분최량을 25㎕의 시험 용액 및 25㎕의 ³H-FNM(1nM, 최종 농도)에 첨가하고, 혼합하고 40분 동안 2 ℃에서 배양하였다. 비특이적 결합을 결합을 클로아제팜(1μM, 최종 농도)을 사용하여 측정하였다. 항온처리 후, 샘플을 5ml의 빙냉 완충액에 첨가하고, 왓슨(Whatman) GF/C 유리섬유 필터로 흡입하에 직접 붓고, 5ml 빙냉 완충액으로 즉시 세척하였다. 필터상 방사능의 양을 통상적인 액체 신틸레이션 계수로 측정하였다. 특이 결합은 전체 결합 마이 너스 비특이 결합이다.

결과

특이 결합의 25-75% 억제율은 IC₅₀을 계산하기 전에 수득되어야 한다. 시험 값은 IC₅₀(³H-FNM의 특이 결합을 50%까지 억제하는 시험 물질의 농도(μM))로서 제공될 수 있다.

C_o는 대조군 분석에서의 특이적 결합이고,

C_x는 시험 분석에서의 특이적 결합이다.

(계산은 일반적인 질량-작용 동역학을 추정한다).

다수의 본 발명의 화합물을 사용하는 이 실험으로부터의 시험 결과는 표 1에 나타내었다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 임의의 이성체 또는 이의 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R^a, R^b 및 R^c는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 포밀, 알킬카보닐 또는 알콕시알킬카보닐이고;

R^d는 할로, 하이드록시, R'R"N-, R'R"N-알킬, R'-SO₂-N(R")-, R'-(C=O)-, R'R"N-(C=O)-, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알케닐, 알키닐 및 -(CR'R")_n-R^e로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 아릴 그룹이고; 여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고; n은 0 또는 1이고; R^e는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 알킬, 하이드록실 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 환이다.
제1항에 있어서, R^a가 수소 또는 알킬인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R^b가 수소, 알킬, 포밀 또는 알킬카보닐인 화합물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R^c가 수소 또는 알킬인 화합물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R^d가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R^d가
이고, 여 기서, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 서로 독립적으로 수소, 할로, R'-SO₂N(R")-, R'-(C=O)-, R'R"N-(C=O)-, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시 또는 -(CR'R")-R^e인 화합물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R^d가 메틸렌디옥시에 의해 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서,

1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아민;

1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

3'-[5-(1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카보니트릴;

1-[1-(4'-플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

1-[1-(2'-플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

1-[1-(2'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

N-[1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-아세트아미드;

N-[1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-포름아미드;

N-{1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-포름아미드;

N-[(R)-1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-아세트아미드;

N-{(R)-1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(R)-1-[1-(5'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(R)-1-[1-(2'-메탄설포닐아미노-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(R)-1-[1-(2'-시아노-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(R)-1-[1-(2'-아세틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(2'-시아노-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-[(S)-1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(5'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(2'-메탄설포닐아미노-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(2'-아세틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(R)-1-[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

(R)-1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아민;

(R)-1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(5'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

N-{3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-일}-메탄설폰아미드;

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카보니트릴;

(R)-1-[1-(2',6'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(3'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸 아민;

(R)-1-[1-(2',3'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민i

(R)-1-[1-(6'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(3'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2',4'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2',3'-디플루오로-6'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(4'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-6-클로로-비페닐-3-카보니트릴;

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-클로로-비페닐-2-올;

(R)-1-[1-(3'-클로로-2',6'-디플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(3',5'-디플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일] -에틸아민;

(R)-1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(6'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2'-클로로-6'-플루오로-3'-메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2',6'-디클로로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2'-피페라진-1-일-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2',6'-디플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(R)-1-[1-(2'-클로로-6'-플루오로-5'-메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카복실산 아미드;

1-{3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-일}-에타논;

(R)-1-[1-(2'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-(1-비페닐-3-일-1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸아민;

(S)-1-[1-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카복실산 아미드;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-카보니트릴;

1-{3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-비페닐-2-일}-에타논;

(S)-1-[1-(2'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2',3'-디플루오로-6'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(4'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-6-클로로-비페닐-3-카보니트릴;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-클로로-비페닐-2-올;

(S)-1-[1-(3'-클로로-2',6'-디플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(3',5'-디플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2',6'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(3'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(6'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(6'-클로로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2'-클로로-6'-플루오로-3'-메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2',4'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2',3'-디메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민:

(S)-1-[1-(2',6'-디클로로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2'-피페라진-1-일-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2',6'-디플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(2'-클로로-6'-플루오로-5'-메틸-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

(S)-1-[1-(5'-플루오로-2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보니트릴;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-4-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보니트릴;

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-플루오로-비페닐-2-카보니 트릴;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-3-플루오로-비페닐-2-카보니트릴;

N-{(R)-1-[1-(2'-시아노-4'-플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

N-{(S)-1-[1-(2'-시아노-4'-플루오로-비페닐-3-일)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아세트아미드;

3'-[5-((R)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-4-플루오로-비페닐-2-카보니트릴;

3'-[5-((S)-1-아미노-에틸)-벤조이미다졸-1-일]-4-플루오로-비페닐-2-카보니트릴인 화합물; 또는 이의 N-옥사이드, 이의 임의의 이성체 또는 이의 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 이의 임의의 이성체 또는 이의 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 이의 임의의 이성체 또는 이의 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제 학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
제10항에 있어서, 중추신경계에서 GABA_A 수용체 복합체의 조절에 반응하는, 사람을 포함하는 포유동물의 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 용도.
제11항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 불안 장애, 광장 공포증을 수반하거나 수반하지 않은 공황 장애, 공황 장애의 병력을 수반하지 않는 광장 공포증, 동물 및 기타 공포증, 사회 공포, 강박 장애, 및 범 불안 장애 또는 물질 유발 불안 장애; 스트레스 장애, 외상후 및 급성 스트레스 장애, 수면 장애, 기억 장애, 신경증, 경련성 장애, 간질, 발작, 경련, 아동에서의 발열성 경련, 편두통, 기분 장애, 우울 또는 양극성 장애, 우울증, 단발성 에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 양극성 장애, 양극성 I 및 양극성 II 조증 장애, 순환성 장애, 정신분열병을 포함하는 정신병 장애, 대뇌 허혈로부터 발생되는 신경 변성, 주의력 결핍 과다행동 장애, 통증, 통각, 신경병인성 통증, 구토, 급성, 지연 및 예기 구토, 특히 화학 요법 또는 방사선에 의해 유발된 구토, 멀미, 수술 후 오심, 구토, 식사 장애, 신경성 식욕 부진, 신경성 거식증, 월경전 증후군, 신경통, 삼차 신경통, 근육 연축, 예를 들어 하반신 마비 환자에서의 경직, 물질 남용 또는 의존의 영향, 알코올 금단, 인지 장애, 알츠하이머병, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 두부 외상, 이명, 또는 비행 시차 또는 교대 근무의 영향으로부터 고통받는 대상에서의 1일 주기 리듬의 장애인 용도.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 치료학적 유효량의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 이의 임의의 이성체 또는 이의 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이를 필요로 하는 살아있는 동물 신체에 투여하는 단계를 포함하는, 중추신경계에서 GABA_A 수용체 복합체의 조절에 반응하는, 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체의 질환 또는 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 방법.