CN101291915A - 苯并咪唑衍生物及其用于调节gabaa受体复合物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新颖的苯并咪唑衍生物、含有这些化合物的药物组合物、及用其进行治疗的方法。本发明化合物可用于治疗对GABA_A受体复合物的调节有应答的中枢神经系统疾病和障碍，特别是对抗焦虑和相关疾病。

Description

苯并咪唑衍生物及其用于调节GABAA受体复合物的用途

技术领域

本发明涉及新颖的咪唑衍生物，包含这些化合物的药物组合物和用其进行治疗的方法。

本发明的化合物用于治疗对GABA_A受体复合物的调节有应答的中枢神经系统疾病和障碍，且特别是用于抗焦虑和相关疾病。

背景技术

GABA_A受体复合物上的调节位点、诸如，例如苯二氮杂

结合位点为抗焦虑药物、诸如传统的抗焦虑药苯二氮

类的靶标。然而，它们与大量不期望的特征有关。

存在GABA_A受体的多个同种型；每种受体为包含选自α_1-6，β_1-3，γ_1-3，δ，ε和θ亚单位同种型的亚单位的五聚化复合物。传统的抗焦虑苯二氮

类未表现出亚型选择性。已经提示传统苯二氮类的缺陷中的关键因素之一(诸如镇静、依赖性和认知缺损)涉及GABA_A受体的α1亚型。因此，预期具有对α2和/或α3亚单位的选择性超过对α1亚单位的选择性的化合物具有改善的副作用特性。

因此，仍然存在对具有最佳药理学特性的化合物的需求。此外，对发现无与早期化合物相关的不期望的副作用有效化合物存在强烈需求。

发明概述

在其第一个方面中，本发明提供了式I的化合物：

或其N-氧化物，任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，

其中，R^a、R^b、R^c及R^d的定义如下。

在其第二个方面中，本发明提供了药物组合物，包含治疗有效量的本发明化合物，或其N-氧化物，任意的其异构体或其异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在另一个方面中，本发明提供了本发明化合物，或其N-氧化物，任意的其异构体或其异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐在制备治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物中的应用，所述的疾病、障碍或病症对中枢神经系统中GABA_A受体复合物的调节有应答。

在另一个方面中，本发明提供了治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病、障碍或病症的方法，所述的障碍、疾病或病症对中枢神经系统中的GABA_A受体复合物的调节有应答，该方法包含对有此需要的这类活的动物体给予治疗有效量的本发明化合物，或其N-氧化物，任意的其异构体或其异构体的任意混合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

本发明的其它目的从下列详细描述和实施例中对本领域技术人员而言显而易见。

发明详述

取代的咪唑衍生物

在其第一个方面中，本发明提供了通式(I)的化合物：

或其N-氧化物，任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，

其中

R^a、R^b和R^c各自独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、甲酰基、烷基羰基或烷氧基烷基羰基；

R^d代表芳基；

该芳基任选被一或多个独立地选自下列的取代基取代：

卤素、羟基、R′R″N-、R′R″N-烷基、R′-SO₂-N(R″)-、R′-(C＝O)-、R′R″N-(C＝O)-、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、链烯基、炔基和-(CR′R″)_n-R^e；

其中，R′和R″各自独立地为氢或烷基；

n为0或1；且

R^e代表杂环，该杂环可任选被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羟基或烷氧基取代。

在一个实施方案中，R^a代表氢或烷基。在一个具体的实施方案中，R^a代表氢。

在另一个实施方案中，R^b代表氢、烷基、甲酰基或烷基羰基。在一个具体的实施方案中，R^b代表氢。在另一个实施方案中，R^b代表甲酰基。在另一个实施方案中，R^b代表烷基羰基，例如乙酰基。

在另一个实施方案中，R^c代表氢或烷基。在一个具体的实施方案中，R^c代表烷基，如甲基。

在一个具体的实施方案中，R^a代表氢，R^b代表氢，且R^c代表甲基。在另一个实施方案中，R^a代表氢，R^b代表甲酰基，且R^c代表甲基。在另一个实施方案中，R^a代表氢，R^b代表乙酰基，且R^c代表甲基。

在另一个实施方案中，R^d代表芳基；该芳基任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、R′R″ N-、R′R″ N-烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基及炔基；其中，R′及R″各自独立为氢或烷基。

在另一个实施方案中，R^d代表任选取代的苯基。

在另一个实施方案中，R^d代表

其中，R²、R⁴及R⁵各自独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基或烷氧基。

在一个实施方案中，R²、R⁴及R⁵各自代表氢。

在另一个实施方案中，R²代表卤素、氰基、三氟甲氧基或烷氧基；R⁴代表氢；且R⁵代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表卤素，例如氟。在另一个实施方案中，R²代表氰基。在另一个实施方案中，R²代表三氟甲氧基。在另一个实施方案中，R²代表烷氧基，例如甲氧基。

在另一个实施方案中，R⁴代表卤素，如氟；R²代表氢；且R⁵代表氢。

在另一个实施方案中，R²代表烷氧基，例如甲氧基；R⁴代表氢；且R⁵代表卤素，例如氟或氯。

在另一个实施方案中，R^d代表

其中，R²、R³、R⁴、R⁵及R⁶各自独立代表氢、卤素、R′-SO₂-N(R″)-、R′-(C＝O)-、R′R″ N-(C＝O)-、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基或烷氧基或-(CR′R″)_n-R^e。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表R′-SO₂-N(R″)-；且R³、R⁴、R⁵及R⁶各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表烷基磺酰氨基，如甲基磺酰氨基。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表R′-(C＝O)-；且R³、R⁴、R⁵及R⁶各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表烷基羰基，如乙酰基。

在R^d的另一个实施方案中，R²及R⁶各自独立代表烷氧基；且R³、R⁴及R⁵各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表甲氧基。在另一个实施方案中，R⁶代表甲氧基。在另一个实施方案中，R²及R⁶均代表甲氧基。

在R^d的另一个实施方案中，R²及R³各自独立代表烷氧基；且R⁴、R⁵及R⁶各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表甲氧基。在另一个实施方案中，R³代表甲氧基。在另一个实施方案中，R²及R³均代表甲氧基。

在R^d的另一个实施方案中，R²及R⁴各自独立代表烷氧基；且R³、R⁵及R⁶各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表甲氧基。在另一个实施方案中，R⁴代表甲氧基。在另一个实施方案中，R²及R⁴均代表甲氧基。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表烷氧基；R³代表卤素，且R⁴、R⁵及R⁶各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表甲氧基。在另一个实施方案中，R³代表氟或氯。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表烷氧基；R⁴代表卤素；且R³、R⁵及R⁶各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表甲氧基。在另一个实施方案中，R⁴代表氟。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表烷氧基；R⁵代表卤素：且R³、R⁴及R⁶各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表甲氧基。在另一个实施方案中，R⁵代表氟。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表烷氧基；R⁶代表卤素，且R³、R⁴及R⁵各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表甲氧基。在另一个实施方案中，R⁶代表氟或氯。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表烷氧基；R⁵及R⁶各自独立地代表卤素；且R³及R⁴各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表甲氧基。在另一个实施方案中，R⁵代表氟。在另一个实施方案中，R⁶代表氟。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表烷氧基；R³及R⁵各自独立地代表卤素；且R⁴及R⁶各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表甲氧基。在另一个实施方案中，R³代表氟。在另一个实施方案中，R⁵代表氟。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表卤素；R⁵代表氰基，且R³、R⁴及R⁶各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表氯。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表R′R″ N-(C＝O)-；且R³、R⁴、R⁵及R⁶各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表氨基羰基。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表羟基；R³代表卤素；且R⁴、R⁵及R⁶各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R³代表氯。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表氰基，且R³或R⁴代表卤素，例如氟。在一个具体的实施方案中，R²代表氰基，R³代表卤素，例如氟；且R⁴、R⁵及R⁶各自代表氢。在另一个实施方案中，R²代表氰基，且R⁴代表卤素，例如氟；且R³、R⁵及R⁶各自代表氢。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表氰基，R⁴代表三氟甲基；且R³、R⁵及R⁶各自代表氢。

在R^d的另一个实施方案中，R²、R³及R⁶各自独立代表卤素；且R⁴及R⁵各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表氟。在另一个实施方案中，R³代表氯。在另一个实施方案中，R⁶代表氟。

在R^d的另一个实施方案中，R²及R⁶各自独立代表卤素；且R³、R⁴及R⁵各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表氯或氟。在另一个实施方案中，R⁶代表氯或氟。

在R^d的另一个实施方案中，R²及R⁶各自独立代表卤素；R³代表烷基；且R⁴及R⁵各自代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表氯或氟。在另一个实施方案中，R³代表甲基。在另一个实施方案中，R⁶代表氯或氟。

在R^d的另一个实施方案中，R²代表-(CR′R″)_n-R^e；且R³、R⁴、R⁵及R⁶各自代表氢。在一个实施方案中，n为0，在第二实施方案中，n为1，且R′及R″代表氢。在一个具体的实施方案中，R²代表吗啉-4-基甲基。在另一个实施方案中，R²代表哌嗪-1-基。

在另一个实施方案中，R^d代表被亚甲基二氧基取代的苯基。在一个具体的实施方案中，R^d为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基。

在一个具体的实施方案中，R^d代表选自下列的取代基：苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-3-氯-苯基、2-甲氧基-3-氟-苯基、2-甲氧基-4-氟-苯基、2-甲氧基-5-氯-苯基、2-甲氧基-5-氟-苯基、2-甲氧基-6-氟-苯基、2-甲氧基-6-氯-苯基、2，3-二氟-6-甲氧基-苯基、3，5-二氟-2-甲氧基-苯基、2-甲基磺酰基氨基-苯基、2-氰基苯基、4-氟-苯基、2-氟-苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯-5-氰基-苯基、2-羟基-3-氯-苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氯-2，6-二氟-苯基、2-氯-6-氟-3-甲基-苯基、2-氟-6-氯-3-甲基-苯基、2-乙酰基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2-氨基羰基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、2-(吗啉-4-基-甲基)-苯基、2-哌嗪-1-基-苯基、2-氰基-3-氟-苯基、2-氰基-4-氟-苯基、2-氰基-4-三氟甲基-苯基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基。

在一个具体的实施方案中，本发明的化合物为：

1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基胺；

1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

3′-[5-(1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-腈；

1-[1-(4′-氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

1-[1-(2′-氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

1-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

N-[1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺；

N-[1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-甲酰胺；

N-{1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-甲酰胺；

N-[(R)-1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(2′-甲烷磺酰氨基-联苯-3-基)-1 H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-[(S)-1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(2′-甲烷磺酰氨基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

(R)-1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1 H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

N-{3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2基}-甲烷磺酰胺；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-腈；

(R)-1-[1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(3′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-6-氯-联苯-3-腈；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-3-氯-联苯-2-酚；

(R)-1-[1-(3′氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′-氯一6′-氟-5′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-羧酸酰胺；

1-{3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基}-乙酮；

(R)-1-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-(1-联苯-3-基-1 H-苯并咪唑-5-基)-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1 H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-羧酸酰胺；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-腈；

1-{3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基}-乙酮；

(S)-1-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-6-氯-联苯-3-腈；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-3-氯-联苯-2-酚；

(S)-1-[1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-5′-甲基-联苯-3-基)-]-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-三氟甲基-联苯-2-腈；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-三氟甲基-联苯-2-腈；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-3-氟-联苯-2-腈；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-3-氟-联苯-2-腈；

N-{(R)-1-[1-(2′-氰基-4′-氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(2′-氰基-4′-氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-氟-联苯-2-腈；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-氟-联苯-2-腈；

或其N-氧化物，任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐。

二或更多个上述实施方案的任意组合被视为在本发明的范围之内。

取代基的定义

在本发明上下文中，卤素表示氟，氯，溴或碘。

在本发明上下文中，烷基表示单价饱和的、直链或支链的烃链。该烃链优选含有一至六个碳原子(C_1-6-烷基)，包括戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基表示C_1-4-烷基，包括丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中，烷基表示C_1-3-烷基，其可特别地为甲基，乙基，丙基或异丙基。

在本发明上下文中，链烯基表示含有一或多个双键的碳链，包括二-烯，三-烯和多-烯。在一个优选的实施方案中，本发明的链烯基含有二至六个碳原子(C_2-6-链烯基)，其包括至少一个双键。在一个最优选的实施方案中，本发明的链烯基为乙烯基；1-丙烯基或2-丙烯基；1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基；1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基，或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯基。

在本发明上下文中，炔基表示含有一或多个三键的碳链，包括二-炔，三-炔和多-炔。在一个优选实施方案中，本发明的炔基含有二至六个碳原子(C_2-6-炔基)，包括至少一个三键。在其最优选的实施方案中，本发明的炔基为乙炔基；1-丙炔基或2-丙炔基：1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基，或1，3-丁二炔基；1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基，或1，3-己二炔基，或1，3，5-己三炔基。

在本发明上下文中，环烷基表示环状烷基，优选含有三至七个碳原子(C_3-7-环烷基)，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。

烷氧基为O-烷基，其中的烷基如上所定义。

烷氧基烷基意指如上述的烷氧基及如上述的烷基，例如甲氧基甲基。

环烷氧基为O-环烷基，其中的环烷基如上所定义。

环烷基烷基意指如上所述的环烷基和如上所述的烷基，意指例如环丙基甲基。

本发明上下文中的芳基意指碳环芳香族环系如苯基、萘基(1-萘基或2-萘基)或芴基。

本发明上下文中的杂环意指其环中带有一或多个杂原子的单环杂环基。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。特别地，该环可为芳族(即，杂芳基)，其为饱和或部分饱和的。

本发明优选的饱和或部分饱和单环杂环5-元基团包括1，3-二氧戊环、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁二唑啉、吡咯啉、吡咯烷、吡唑烷和吡唑啉。

本发明优选的饱和或部分饱和单环杂环6-元基团包括1，4-二氧戊环、1，4-二噻烷、吗啉、1，4-噁嗪、噁二嗪、哌啶、哌嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、硫代吗啉、1，3，5-三噻烷。

本发明优选的饱和或部分饱和单环杂环7-元基团包括高哌啶和高哌嗪。

本发明优选的单环杂芳基实例包括芳族5-及6-元单环杂环基团，例如包括但不限于噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。

药学上可接受的盐

本发明化合物可以任何适合打算给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物的药学(即生理学)上可接受的盐类以及前药(predrug)或药物前体(prodrug)形式。

药学上可接受的加成盐类的例子包括但不限于：非毒性无机和有机酸加成盐类，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、庚酸盐(enantate)、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐衍生物、酞酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对-甲苯磺酸盐等。这样的盐类可通过本领域中熟知和描述的方法形成。

其它酸类例如草酸，其可能不被视为是药学上可接受的，但可用于盐类的制备中，所述盐类在获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐中可作为中间产物。

本发明化合物的药学上可接受的阳离子盐类的例子包括但不限于：含有阴离子基团的本发明化合物的钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，锌盐，铝盐，锂盐，胆碱盐，赖氨酸盐和铵盐等。这样的阳离子盐类可通过本领域中熟知和描述的方法形成。

在本发明上下文中，含氮化合物的“鎓盐”也被认为是药学上可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。

本发明化合物的前药或药物前体形式的实例包括本发明物质适宜的药物前体的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应或衍生基团上被修饰的化合物。特别令人感兴趣的化合物是在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。适宜的衍生物实例为酯或酰胺。

本发明化合物可以可溶或不溶形式与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起提供。可溶形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般地，就本发明目的而言，认为可溶形式等同于不溶形式。

立体异构体

本领域技术人员将认识到，本发明化合物可以包含一或多个手性中心，并且这样的化合物可以不同的立体异构形式存在，包括对映异构体、非对映异构体和顺式-反式异构体。

本发明包括所有这些异构体及其任何混合物，包括外消旋混合物。

可以使用本领域技术人员已知的用于拆分光学异构体的方法，并且这些方法对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。这样的方法包括Jaques J，ColletA，& Wilen S在″Enantiomers.Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中所描述的那些方法。

光学活性化合物还可以由光学活性原料制备。

N-氧化物

本发明上下文中，N-氧化物意指含氮化合物的氧化衍生物，例如能形成这样的N-氧化物的含氮杂环化合物，以及带有一或多个氨基的化合物。例如，含有吡啶基的化合物的N-氧化物可为1-氧基-吡啶-2、-3或-4-基衍生物。

本发明的N-氧化物可通过对应的氮基的氧化作用而制得，所述氧化作用在酸如乙酸存在下、在提高的温度下，使用常规的氧化剂如过氧化氢进行；或通过在适宜的溶剂，例如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯，或是与3-氯过氧苯甲酸共存的氯仿或二氯甲烷中，与过酸如过乙酸反应而制得。

标记化合物

本发明化合物可以其标记或未标记的形式使用。在本发明上下文中，该标记化合物具有一或多个原子，所述原子被具有不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所置换。所述标记可使该化合物容易定量检测。

本发明的标记化合物可以用作各种诊断方法中的诊断工具、放射示踪剂或监测剂，并可用于体内受体成像。

本发明的标记异构体优选包含至少一种放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素均为使用候选物。在本发明上下文中，放射性核素优选选自²H(氘)、³H(氚)、¹³C、¹⁴C、¹³¹I、¹²⁵I、¹²³I和¹⁸F。

用于检测本发明标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层成像术(PET)、单光子成像计算机断层成像术(SPECT)、磁共振光谱法(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X射线断层成像术(CAT)或者它们的组合。

制备方法

本发明的化合物可以通过用于化学合成的常规方法，例如在实施例中所述的方法制备。用于本申请所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通过常规方法由商购可得到的化学品制备。

还可以用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。

本文所述反应的终产物可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱等进行分离。

本发明化合物可与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以未溶剂化以及溶剂化的形式存在。就本发明目的而言，一般认为该溶剂化形式等价于未溶剂化形式。

生物活性

本发明化合物能够调节GABA_A受体复合物。可对它们结合GABA_A受体复合物、包括其特定亚单元的能力进行测试。

作为GABA_A受体上的苯并二氮杂

结合位点的配体，本发明化合物因此可用于治疗和/或预防各种中枢神经系统的障碍。因此，在进一步的方面中，认为本发明化合物可用于治疗、预防或缓解对中枢神经系统中GABA_A受体复合物的调节有应答的疾病、障碍或病症。

在一个具体的实施方案中，本发明化合物被认为可用于下列疾病的治疗、预防或缓解：

·焦虑症，诸如具有或不具有广场恐怖的恐慌障碍，无恐慌障碍史的广场恐怖，动物和其它恐怖症，包括社交恐怖症，强迫观念与行为障碍和泛化性或物质诱发的焦虑症；

·应激障碍，包括创伤后和急性应激障碍；

·睡眠障碍；

·记忆障碍；

·神经官能症；

·惊厥性障碍，例如癫痫，癫痫发作，惊厥或儿童的发热惊厥；

·偏头痛；

·情感障碍；

·抑郁性或双相性精神障碍，例如抑郁症，单一-发作或复发性重度抑郁障碍，心境恶劣障碍，双相性精神障碍，双相I和双相II躁狂性精神障碍和循环情感性障碍；

·精神病，包括精神分裂症；

·因脑缺血导致的神经变性；

·注意涣散多动症；

·疼痛和伤害感受，例如神经性疼痛；

·呕吐，包括急性，延迟和先行的呕吐，特别是化疗或放疗诱发的呕吐；

·晕动病，术后恶心和呕吐；

·进食障碍，包括神经性厌食和神经性贪食；

·经前期综合征；

·神经痛，例如三叉神经痛；

·肌痉挛或痉挛状态，例如在截瘫患者中；

·物质滥用或依赖的效应，包括酒精戒断；

·认知障碍，诸如阿尔茨海默氏病；

·脑缺血，中风，头创伤；

·耳鸣；和

·昼夜节律紊乱，例如在遭受飞行时差或轮班工作效应之苦的受试者中。

优选将本发明的化合物视为用于治疗、预防或缓解焦虑症，诸如具有或不具有广场恐怖的恐慌障碍，无恐慌障碍史的广场恐怖，动物和其它恐怖症，包括社交恐怖症，强迫观念与行为障碍和泛化性或物质诱发的焦虑症。

进一步地，本发明化合物可在检测能够结合至人GABA_A受体的化合物的分析中用作放射性配体。

目前预期活性药物成分(API)的适宜剂量范围为大约0.1至大约1000mg API/天，更优选大约10至大约500mg API/天，最优选大约30至大约100mg API/天，但取决于确切的给药方式、其给药形式、考虑的适应症、患者和特别是所涉及的患者的体重，以及进一步地，主治医师或兽医的偏好和经验。

药物组合物

在另一个方面中，本发明提供新颖的药物组合物，其包括治疗有效量的本发明化合物。

尽管用于治疗的本发明化合物可以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分、任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种辅剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一起引入成为药物组合物。

在优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体、和任选地与其它本领域已知和使用的治疗性和/或预防性成分混合。该载体必须是″可接受的″，即与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。

本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊内和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或那些适合于通过吸入或吹入给药的形式，包括粉末和液体气雾剂给药、或通过缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的例子包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，该基质可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。

因此可将本发明的化合物与常规的辅剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。这样的形式包括固体，并尤其是片剂、填充胶囊、粉末和丸剂的形式、以及液体，尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂和填充上述形式的胶囊，所有这些形式均用于口服、用于直肠给药的栓剂、以及用于肠胃外的无菌可注射溶液。这样的药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂量形式可含有与预期每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。

本发明化合物可以各种口服和胃肠外剂型给药。对本领域技术人员来说，显而易见的是下述剂型可包含作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物药学上可接受的盐。

为从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还能用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。

在粉末剂中，载体为细粒固体，它与细分的活性组分混合。

在片剂中，活性成分与具有必要的结合容量的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。

粉末剂和片剂优选含5％或10％至约70％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语″制剂″欲包括活性化合物与作为载体的包囊材料的剂型，所述包囊材料提供胶囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，载体由此与活性化合物结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。

为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将该熔化的均匀混合物倾入适当大小模具中，使其冷却并由此固化。

适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，除含活性成分外还含有本领域已知的合适的载体。

液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成含水聚乙二醇的溶液。

因此，本发明化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如推注或连续输注)的制剂，并可以与加入的防腐剂一起以安瓿、预填充注射器、小体积输注液的单位剂量形式或以多剂量容器提供。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含有制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用前与合适的载体如无菌的、无热原的水进行配制。

适合于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。

适合于口服使用的水悬浮液可通过将细分活性组分分散在含粘性物质、如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。

还包括欲在临用之前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。除活性组分之外，这样的制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

为了局部施用到表皮，可将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂，或洗剂，或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。

适合于在口腔中局部给药的组合物包括在调味基质、通常为蔗糖和金合欢胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质、如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中包含活性成分的软锭剂(pastilles)；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。

可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接施用到鼻腔。该组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。

呼吸道给药也可以借助气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起在加压包装中提供，合适的推进剂包括含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过配备计量阀控制。

或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。适宜地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式呈现，例如以胶囊或药筒(如明胶的胶囊或药筒)形式，或以粉末可借助吸入器从中给药的泡罩包装形式。

在欲用于呼吸道给药的组合物包括鼻内用组合物中，通常化合物具有小的粒径，例如为5微米或更小的数量级。这样的粒径可以借助本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。

需要时，可以应用适合提供活性成分缓释的组合物。

药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，该包装含有个别量的制剂，如包装的片剂、胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或可以是适合数量的任何这些剂型的包装形式。

用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体以及连续输注液是优选的组合物。

关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的Reminaton′s Pharmaceutical Sciences(Maack PublishingCo.Easton，PA)上找到。

治疗有效剂量指的是活性成分的量，其可改善症状或病状。治疗效力及毒性、例如ED₅₀及LD₅₀可在细胞培养物或实验动物内通过标准药理学程序予以测定。治疗效果与毒性作用之间的剂量比为治疗指数并可通过比例LD₅₀/ED₅₀表示。优选显现出大的治疗指数的药物组合物。

给予的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症，以及给药途径、剂量形式及给药方案，以及期望的结果而小心地调整，且确切的剂量当然应该由医师决定。

实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判断范围之内，可以根据本发明具体情况对剂量的反应而改变，以产生所需的治疗效果。然而，目前预期含有从约0.1至约500mg、优选从约1至约100mg、更优选从约1至约10mg的活性成分/单个剂量的药物组合物对于治疗性治疗是合适的。

活性成分可以每日一或数剂给予。在某些情况中，以低至0.1μg/公斤(静脉内)及1μg/公斤(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/公斤(静脉内)及100mg/公斤(口服)。优选范围为从约0.1μg/公斤至约10mg/公斤/日(静脉内)，且从约1μg/公斤至约100mg/公斤/日(口服)。

治疗方法

在另一个方面中，本发明提供了治疗、预防或缓解活的动物体包括人的疾病，障碍或病症的方法，其中该疾病，障碍或病症对于中枢神经系统中GABA_A受体复合物的调节有应答，且该方法包括给予有此需要的活的动物体、包括人类有效量的本发明化合物。

目前预期，适当的剂量范围是每日0.1至1000mg，每日10至500mg，及特别是每日30-100mg，通常取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应症，所涉及的患者及所涉及患者的体重，及进一步地，医师或兽医的偏好及经验。

实施例

参照下列实施例进一步说明本发明，但是这些实施例无意于以任何方式限制所要求的本发明范围。

通则：所有涉及到空气敏感性试剂或中间产物的反应均在氮气和无水溶剂中进行。在后处理程序中使用硫酸镁或硫酸钠作为干燥剂且在减压下蒸发溶剂。

实施例1

(通式1)

合成3a-g的一般步骤

使1-[1-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酮(可如WO 96/33191所述制备)1a(0.6g，2mmol)溶于8ml Suzuki溶剂(7∶3∶2 DME∶水∶EtOH)及1ml 2M Na₂CO₃。

向此溶液中加入2.2mmol芳基硼酸和0.02mmol PdCl₂(PPH₃)₂。使该反应经历160℃微波加热240秒。冷却后，将反应混合物倾入水中，并用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO₄)并蒸发。

该粗混合物通过再溶解于20ml THF∶MeOH 1∶1，接着加入NaBH₃CN(4mmol)和乙酸铵(1.7g，22mmol)进行还原氨化。

反应于60℃搅拌过夜，再使用LCMS监测反应是否完成。反应混合物冷却后蒸发，通过柱层析予以纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶1 0∶1 v/v/v)的混合物进行洗脱。蒸发所得的纯部分，得到纯物质。若该产物为油，则使其再溶解于最少量的THF中，然后使用3M HCl(于TBME中)使其以盐酸盐形式沉淀。

通过上述方法制备下述化合物：

1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基胺，盐酸盐(3a)

HRMS：计算值：C₂₁H₂₀N₃(M+H⁺)＝314.1657。实测值：C₂₁H₂₂N₃(M+H⁺)＝314.1659。

1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(3b)

HRMS：计算值：C₂₂H₂₂N₃O(M+H⁺)：344.1763。实测值：C₂₂H₂₂N₃O(M+H⁺)，344.1774。

3′-[5-(1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-腈(3c)

HRMS：计算值：C₂₂H₁₉N₄(M+H⁺)＝339.1610。实测值：C₂₂H₁₉N₄(M+H⁺)：339.1595。

1-[1-(4′-氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(3d)

HRMS：计算值：C₂₁H₁₉N₃F(M+H⁺)＝332.1563。实测值：C₂₁H₁₉N₄F(M+H⁺)＝332.1547。

1-[1-(2′-氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(3e)

HRMS：计算值：C₂₁H₁₉N₃F(M+H⁺)＝332.1563。实测值：C₂₁H₁₉N₄F(M+H⁺)＝332.1557。

1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(3f)

HRMS：计算值：C₂₂H₂₁N₃OF(M+H⁺)＝362.1669。实测值：C₂₂H₂₁N₃OF(M+H⁺)＝362.1661。

1-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(3g)

HRMS：计算值：C₂₂H₁₉N₃OF₃(M+H⁺)；398.1480。实测值：C₂₂H₁₉N₃OF₃(M+H⁺)，398.1467。

实施例2

(通式2)

方法A的实施例

使1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基胺3a(0.3g，0.75mmol)溶于5ml甲酸，于105℃加热过夜。经TLC及LCMS显示完全转化，蒸发溶剂。将油溶解于DCM中，以饱和Na₂CO₃水溶液洗涤。有机相蒸发干燥，使其进行柱层析，用二氯甲烷、甲醇及氨水(90∶10∶1v/v/v)的混合物进行洗脱。所得产物为白色固体，产率34％。

方法B的实施例

使1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基胺3a(0.3g，0.75mmol)溶于10ml DCM并加入三乙胺(0.75mmol)。溶液冷却至0℃，滴加乙酸酐(1.5当量)至其中。反应混合物搅拌3小时后，加温至室温，再加入10ml饱和Na₂CO₃水溶液。使两相分离，有机相用MgSO₄干燥。进行柱层析，用二氯甲烷、甲醇及氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物进行洗脱。所得产物为白色固体，产率41％。

通过方法A和方法B的方法制备下述化合物：

N-[1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺(4a)

通过方法B，由3a制备此化合物。

HRMS：计算值：C₂₃H₂₂N₃O(M+H⁺)＝356.1763。实测值：C₂₃H₂₂N₃O(M+H⁺)，356.1754。

N-[1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-甲酰胺(4b)

通过方法A，由3a制备此化合物。

HRMS：计算值：C₂₂H₂₀N₃O(M+H⁺)＝342.1606。实测值：C₂₂H₂₀N₃O(M+H⁺)＝342.1595。

N-{1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(4c)

通过方法B，由3f制备此化合物。

HRMS：计算值：C₂₄H₂₃N₃O₂F(M+H⁺)＝404.1774。实测值：C₂₄H₂₃N₃O₂F(M+H⁺)＝404.1782。

N-{1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-甲酰胺(4d)

通过方法A，由3f制备此化合物。

HRMS：计算值：C₂₃H₂₁N₃O₂F(M+H⁺)＝390.1618。实测值：C₂₃H₂₁N₃O₂F(M+H⁺)＝390.1601。

实施例3

光学活性类似物的合成

(R)-N-乙酰基-1-(4-氟苯基)-乙基胺(6a)的合成

向搅拌下的(R)-1-(4-氟苯基)-乙基胺5a(24.6g，176mmol)的甲苯(100ml)溶液中滴加乙酸酐(19.84g，194mmol)，滴加的同时，使用冰浴使温度保持于40℃以下。反应混合物于室温搅拌过夜。形成白色沉淀物，加入300ml石油醚，将温度调至5℃。滤出沉淀物，于空气中干燥。产量30g；94％。经NMR及LCMS证实为纯物质。

(R)-N-乙酰基-1-(4-氟-3-硝基苯基)-乙基胺(7a)的合成

使(S)-N-乙酰基-1-(4-氟苯基)-乙基胺6a(29.5g；162mmol)溶解于80ml浓硫酸，得到橙色溶液。使的冷却至-15℃，缓慢加入溶于30ml浓硫酸中的硝酸(7.5ml；179mmol)。将温度保持于-15℃以下。1小时后，经TLC显示反应已完成，将该反应混合物倾入冰中。形成稀薄沉淀，加入少量NH₄OH以促使反应混合物碱化，但立即形成良好的沉淀物，收集该沉淀物，并用水充分洗涤。沉淀物溶于EtOAc，用MgSO₄干燥，于真空中蒸发，得到30.5g 7a；产率83％。经NMR及LCMS证实该化合物的纯度足以用于下一步骤。

N-{(R)-1-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-硝基-苯基]-乙基}-乙酰胺(8a)的合成

将N-甲酰基-3-溴苯胺(29g；145mmol)溶解于200ml干燥DMF，接着分批加入NaH(6.36g；159mmol)。当气体不再产生时，将溶于100mlDMF中的(R)-N-乙酰基-1-(4-氟-3-硝基苯基)-乙基胺7a(30g；132mmol)滴加至其中。搅拌48小时后，反应完成，倾入冰/水中，用EtOAC(1升)萃取。有机相用MgSO₄干燥，于真空中蒸发。产物为橙色油(57g)，LCMS显示为49％的产物和43％的N-甲酰化产物，以及少量杂质。认为该粗产物的纯度足以进行下一步骤。

N-{(R)-1-[3-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-苯基]-乙基}-乙酰胺(9a)的合成

使N-{(R)-1-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-硝基-苯基]-乙基}-乙酰胺8a(57g)溶解于400ml EtOH，使用雷尼镍(200mg)于氢气氛下进行氢化。待氢气消耗停止后，通过使用硅藻土滤除催化剂进行反应后处理。真空去除溶剂，认为产量是定量的。

N-{(R)-1-[1-(3-溴-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(10a)的合成

使N-{(R)-1-[3-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-苯基]-乙基}-乙酰胺9a(～50g)溶解于200ml干燥THF，加入无水原甲酸三乙酯(51g；345mmol)和对-甲苯磺酸(0.2g)。反应混合物加热至回流过夜。通过蒸发THF，接着再溶解于EtOAc中进行反应后处理。用稀释的NH₄水溶液洗涤有机相，并干燥(MgSO₄)有机相，于真空中蒸发，得到粗产物。然后使其经历柱层析，使用DCM∶MeOH∶NH₄水溶液(97∶3∶0.1 v/v/v)作为洗脱液，得到29.4g纯产物。

(R)-1-[1-(3-溴-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(11a)的合成

使N-{(R)-1-[1-(3-溴-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺10a(10g，26mmol)溶解/悬浮于150ml 6M HCl，并于80℃加热4-5天，或是加热至TLC显现没有起始原料为止。将反应混合物冷却至室温，倾入800ml冰冷的2M NaOH中。产物以DCM萃取，干燥有机相(MgSO₄)，蒸发，得到淡褐色油(8.8g)。使其进行柱层析，使用DCM∶MeOH∶NH₄水溶液(95∶5∶0.1 v/v/v)作为洗脱液，得到7.3g纯产物。

使用与上述各个步骤严格相同的实验条件，获得对应的S-对映体6b-11b。

Suzuki偶合反应的一般程序

向化合物10a、10b、11a或11b(1当量)及芳基硼酸或对应的芳基硼酸酯(1.1当量)在溶剂1，2-二甲氧基乙烷和水(3∶1)的混合物中的溶液中加入Na₂CO₃(5当量)。加入(Ph₃P)₂PdCl₂(5mol％)，反应混合物于90℃搅拌6-8小时。[通过TLC监测反应]。反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析纯化，使用己烷中的乙酸乙酯作为流动相，获得双芳基化合物12a-12aar。若产物为油，使其再溶解于最少量的THF中，然后使用3M HCl(含于TBME中)使其以盐酸盐形式沉淀。

下述化合物是使用或可使用上述Suzuki偶合方法制备：

N-[(R)-1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺，盐酸盐(12a)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为356.1763Da.计算值356.176287Da，dev.0ppm

N-{(R)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(12b)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为386.1875Da.计算值386.186852Da，dev.1.7ppm

N-{(R)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(12c)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为420.1474Da.计算值420.14788Da，dev.-1.1ppm

N-{(R)-1-[1-(2′-甲烷磺酰氨基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(12d)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为449.1656Da.计算值449.164737Da，dev.1.9ppm

N-{(R)-1-[1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(12e)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为449.1656 Da.计算值449.164737Da，dev.1.9ppm

N-{(R)-1-[1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(12f)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为398.1874Da.计算值398.186852Da，dev.1.4ppm

N-{(S)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(12g)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为386.186Da.计算值386.186852Da，dev.-2.2ppm

N-{(S)-1-[1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺，盐酸盐(12h)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为381.1714Da.计算值381.171536Da，dev.-0.4ppm

N-[(S)-1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺(12i)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为356.1774Da.计算值356.176287Da，dev.3.1ppm

N-{(S)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺，盐酸盐(12j)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为420.147Da.计算值420.14788Da，dev.-2.1ppm

N-{(S)-1-[1-(2′-甲烷磺酰氨基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺，盐酸盐(12k)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为449.1649Da.计算值449.164737Da，dev.0.4ppm

N-{(S)-1-[1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺，盐酸盐(12l)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为398.1864Da.计算值398.186852Da，dev.-1.1ppm

N-{(R)-1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(12m1)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为400.1658Da，计算值400.166117Da，dev.-0.8ppm

N-{(S)-1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(12m2)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为400.167Da.计算值400.166117Da，dev.2.2ppm

(R)-1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基胺，盐酸盐(12n)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为314.1673Da.计算值314.165722Da，dev.5ppm

(R)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(12o)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为344.1748Da，计算值344.176287Da，dev.-4.3ppm

(R)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(12p)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS为378.1383Da.计算值378.137315Da，dev.2.6ppm

N-{3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基}-甲烷磺酰胺(12q)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为407.1563Da.计算值407.154172Da，dev.5.2ppm

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-腈(12r)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为339.1604Da.计算值339.160971Da，dev.-1.7ppm

(R)-1-[1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(12s)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为374.1863Da.计算值374.186852Da，dev.-1.5ppm

(R)-1-[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(12t)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为362.1684Da.计算值362.166865Da，dev.4.2ppm

(R)-1-[1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(12u)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为374.1873Da.计算值374.186852Da，dev.1.2ppm

(R)-1-[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(12v)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为362.1686Da.计算值362.166865Da，dev.4.8ppm

(R)-1-[1-(3′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(12x)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为378.1385Da.计算值378.137315Da，dev.3.1ppm

(R)-1-[1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(12y)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为374.1874Da.计算值374.186852Da，dev.1.5ppm

(R)-1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12z)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为358.1557Da.计算值358.155552Da，dev.0.4ppm

(R)-1-[1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aa)

(R)-1-[1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ab)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为362.1675Da.计算值362.166865Da，dev.1.8ppm

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-6-氯-联苯-3-腈(12ac)

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-3-氯-联苯-2-酚(12ad)

(R)-1-[1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ae)

(R)-1-[1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12af)

(R)-1-[1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ag)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS为380.1578Da.计算值380.157443Da，dev.0.9ppm

(R)-1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ah)

(R)-1-[1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ai)

(R)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aj)

(R)-1-[1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ak)

(R)-1-[1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12al)

此化合物经N-Boc-哌嗪中间体合成，然后脱保护。

(R)-1-[1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12am)

(R)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-5′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12an)

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-羧酸酰胺(12ao)

1-{3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基]-乙酮(12ap)

(R)-1-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aq)

(S)-1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基胺，盐酸盐(12ar)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为314.1657Da.计算值314.165722Da，dev.-0.1ppm

(S)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(12as)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为344.1778Da.计算值344.176287Da，dev.4.4ppm

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-羧酸酰胺(12at)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为357.1723Da.计算值357.171536Da，dev.2.1ppm

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-腈，盐酸盐(12au)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为339.1598Da.计算值339.160971Da，dev.-3.5ppm

1-{3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基}-乙酮，盐酸盐(12av)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS显示为356.1768Da.计算值356.176287Da，dev.1.4ppm

(S)-1-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12ax)

[M+H]⁺的LC-ESI-HRMS为398.1495Da.计算值398.148021Da，dev.3.7ppm

(S)-1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺，盐酸盐(12ay)

(S)-1-[1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12az)

(S)-1-[1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aaa)

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-6-氯-联苯-3-腈(12aab)

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-3-氟-联苯-2-酚(12aac)

(S)-1-[1-(3′-氟-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aad)

(S)-1-[1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aae)

(S)-1-[1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aaf)

(S)-1-[1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aag)

(S)-1-[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aah)

(S)-1-[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aai)

(S)-1-[1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aaj)

(S)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aak)

(S)-1-[1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aal)

(S)-1-[1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aam)

(S)-1-[1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aan)

(S)-1-[1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aao)

此化合物经N-Boc-哌嗪中间体合成，然后脱保护。

(S)-1-[1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aap)

(S)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-5′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aaq)

(S)-1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺(12aar)

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-三氟甲基-联苯-2-腈(12aas)

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-三氟甲基-联苯-2-腈(12aat)

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-3-氟-联苯-2-腈(12aau)

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑.工.基]-3-氟-联苯-2-腈(12aav)

N-{(R)-1-[1-(2′-氰基-4′-氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(12aaw)

N-{(S)-1-[1-(2′-氰基-4′-氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺(12aax)

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-氟-联苯-2-腈(12aay)

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-氟-联苯-2-腈(12aaz)

测试方法

测试方法1

³H-氟硝西泮(³H-FNM)结合的体外抑制

可以使用³H-氟硝西泮选择性标记GABA识别位点和苯二氮杂

调节单元。

组织制备

除非另作陈述，否则在0-4℃下进行制备。使用Ultra-Turrax匀化器将来自雄性Wistar大鼠(150-200g)的大脑皮质在20mlTris-HCl(30mM，pH 7.4)中匀化5-10秒。将该混悬液以27,000xg离心15分钟并且用缓冲液将沉淀洗涤3次(以27,000xg离心10分钟)。将洗涤的沉淀在20ml缓冲液中匀化并且在水浴(37℃)上孵育30分钟以便除去内源性GABA，且然后以27,000xg离心10分钟。然后在缓冲液中匀化沉淀并且以27,000xg离心10分钟。将最终沉淀重新悬浮于30ml缓冲液中并且冷冻该制品并且储存在-20℃下。

测定

解冻膜制品并且在2℃下以27,000xg离心10分钟。使用Ultra-Turrax匀化器，用20ml pH 7.1的50mM Tris-柠檬酸盐将沉淀洗涤2次，并且以27,000xg离心10分钟。将最终沉淀重新悬浮于50mM pH 7.1的Tris-柠檬酸盐中(500ml缓冲液/g原始组织)且然后用于结合测定。将0.5ml组织的等分试样加入到25μl测试溶液和25μl ³H-FNM(1nM，终浓度)中，混合并且在2℃下孵育40分钟。使用氯硝西泮(1μM，终浓度)测定非特异性结合。在孵育后，将样品加入到5ml冰冷缓冲液中并且直接倾倒在抽吸下的Whatman GF/C玻璃纤维过滤器上，且立刻用5ml冰冷缓冲液洗涤。通过常规液体闪烁计数测定滤器上放射性的量。特异性结合为总体结合减去非特异性结合。

结果

在计算IC₅₀前，必须获得25-75％的特异性结合抑制。

将试验值表示为IC₅₀(抑制³H-FNM特异性结合达50％的测试物质浓度(μM))。

其中

C_o为对照组测定中的特异性结合；且

C_x为试验组测定中的特异性结合。

(所述计算假定标准的质量作用动力学)。

用本发明的许多化合物从这些实验中得出的试验结果如下表1中所示。

表1

受试化合物	体外结合IC50(μM)
		化合物3a	0.073
化合物12o	0.0067
		化合物12b	0.060
化合物12g	0.0026
		化合物12r	0.0037

Claims (13)

1.通式(I)的化合物，或其N-氧化物，任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，

其中

R^a、R^b和R^c各自独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、甲酰基、烷基羰基或烷氧基烷基羰基；

R^d代表芳基；

该芳基任选被一或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、R′R″N-、R′R″N-烷基、R′-SO₂-N(R″)-、R′-(C＝0)-、R′R″N-(C＝O)-、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基烷基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、链烯基、炔基和-(CR′R″)_n-R^e；

其中，R′和R″各自独立地为氢或烷基；

n为0或1；且

R^e代表杂环，该杂环可任选被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、烷基、羟基或烷氧基取代。

2.权利要求1的化合物，其中，R^a代表氢或烷基。

3.权利要求1或2的化合物，其中，R^b代表氢、烷基、甲酰基或烷基羰基。

4.权利要求1-3任一项的化合物，其中，R^c代表氢或烷基。

5.权利要求1-4任一项的化合物，其中，R^d代表任选被取代的苯基。

6.权利要求1-4任一项的化合物，其中，R^d代表：

其中，R²、R³、R⁴、R⁵及R⁶各自独立代表氢、卤素、R′-SO₂-N(R″)-、R′-(C＝O)-、R′R″N-(C＝O)-、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基或烷氧基或-(CR′R″)-R^e。

7.权利要求1-4任一项的化合物，其中，R^d代表被亚甲二氧基取代的苯基。

8.权利要求1的化合物，其为：

1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基胺；

1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

3′-[5-(1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-腈；

1-[1-(4′-氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

1-[1-(2′-氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

1-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

N-[1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺；

N-[1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-甲酰胺；

N-{1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-甲酰胺；

N-[(R)-1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(2′-甲烷磺酰氨基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-[(S)-1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)乙基]-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(2′-甲烷磺酰氨基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

(R)-1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

N-{3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2基}-甲烷磺酰胺；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-腈；

(R)-1-[1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(3′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-6-氯-联苯-3-腈；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-3-氯-联苯-2-酚；

(R)-1-[1-(3′氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(R)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-5′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-羧酸酰胺；

1-{3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基}-乙酮；

(R)-1-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-(1-联苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-羧酸酰胺；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-腈；

1-{3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-基}-乙酮；

(S)-1-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(4′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-6-氯-联苯-3-腈；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-3-氯-联苯-2-酚；

(S)-1-[1-(3′-氯-2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(3′，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(6′-氯-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′，3′-二甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′-哌嗪-1-基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(2′-氯-6′-氟-5′-甲基-联苯-3-基)-]-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

(S)-1-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基胺；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-三氟甲基-联苯-2-腈；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-三氟甲基-联苯-2-腈；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-3-氟-联苯-2-腈；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-3-氟-联苯-2-腈；

N-{(R)-1-[1-(2′-氰基-4′-氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

N-{(S)-1-[1-(2′-氰基-4′-氟-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙基}-乙酰胺；

3′-[5-((R)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-氟-联苯-2-腈；

3′-[5-((S)-1-氨基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-4-氟-联苯-2-腈；

或其N-氧化物，任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐。

9.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物，或其N-氧化物，任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

10.权利要求1-8任一项所述的化合物，或其N-氧化物，任何其异构体或其异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。

11.权利要求10的用途，用于制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人类的疾病、障碍或病症的药物组合物，该疾病、障碍或病症对中枢神经系统的GABA_A受体复合物的调节有应答。

12.权利要求11的用途，其中所述的疾病、障碍或病症为焦虑症；具有或不具有广场恐怖的恐慌障碍；无恐慌障碍史的广场恐怖，动物和其它恐怖症，社交恐怖症，强迫观念与行为障碍和泛化性或物质诱发的焦虑症；应激障碍；创伤后和急性应激障碍；睡眠障碍；记忆障碍；神经官能症；惊厥性障碍；癫痫；癫痫发作；惊厥；儿童的发热惊厥；偏头痛；情感障碍；抑郁性或双相性精神障碍；抑郁症；单一-发作或复发性重度抑郁障碍；心境恶劣障碍；双相性精神障碍；双相I和双相II躁狂性精神障碍；循环情感性障碍；精神病，包括精神分裂症；因脑缺血导致的神经变性；注意涣散多动症；疼痛；伤害感受；神经性疼痛；呕吐；急性、延迟和先行的呕吐；化疗或放疗诱发的特定呕吐；晕动病；术后恶心；呕吐；进食障碍；神经性厌食；神经性贪食；经前期综合征；神经痛；三叉神经痛；肌痉挛；痉挛状态，例如在截瘫患者中；物质滥用或依赖的效应；酒精戒断；认知障碍；阿尔茨海默氏病；脑缺血；中风；头创伤；耳鸣或昼夜节律紊乱，例如在遭受飞行时差或轮班工作效应之苦的受试者中。

13.治疗、预防或缓解包括人的活的动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对于中枢神经系统中GABA_A受体复合物的调节有应答，该方法包括给予有此需要的该活的动物体治疗有效量的根据权利要求1-8任一项所述的化合物、或其N-氧化物、任何其异构体或其异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐的步骤。