ES2335438T3 - Derivados del benzimidazol y su uso para modular el complejor receptor gabaa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula general (I): **(Ver fórmula)** O un N-óxido de la misma, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, O una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, En el que Ra, Rb y Rc, cada uno independiente de los otros, representan hidrógeno, alcílico; cicloalcílico, cicloalcilacílico, alcénilo, alcínilo, hidróxido, alcóxido alcoxialcílico, fórmilo, alcilcarbónilo o alcoxialcilcarbónilo; Rd representa un grupo arilo; Grupo arilo que es substituido opcionalmente con uno o más sustitutos seleccionados de forma independiente del grupo consistente en: halo, hidróxido, R''R''''N-, R''R''''N-alcílico, R''-SO2-N(R'''')-, R''-(C=O)-, R''R''''N (C=O)-, ciano, nitro, triflúormetilo, triflúormetóxido, alcóxido, cicloalcóxido, alcílico, cicloalcílico, cicloalcilacílico, metilenedióxido, etilenedióxido, alcénilo, alcínilo y -(CR''R'''')n-Re; en el que R'' y R'''', cada uno independientemente del otro, son hidrógeno o alcílico; n es O ó 1; y Rc representa un anillo heterocíclico. Anillo heterocíclico que puede ser opcionalmente sustituido con: halo, trifluorometilo, trifluorometóxido, ciano, nitro, alcílico, hidróxido o alcóxido.
Description
Derivados del bencimidazol y su uso para modular
el complejo receptor GABA_{A}.
Esta invención se refiere a nuevos derivados del
bencimidazol, composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos, y métodos de tratamiento basados en los mismos.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y
trastornos, que respondan a la modulación del complejo receptor
GABA_{A}, y, en particular, para luchar contra la ansiedad y las
enfermedades relacionadas.
Las zonas de modulación del complejo receptor
GABA_{A}, como, por ejemplo, el punto de unión de las
benzodiacepinas, son el objeto de los fármacos ansiolíticos, como
las benzodiacepinas ansiolíticas clásicas. Sin embargo, se asocian
con una serie de efectos no deseados. La patente estadounidense
US-A1-5360809 muestra compuestos de
bencimidazol que comprenden bifenilos activos del sistema nervioso
central.
Existen múltiples isoformas del receptor
GABA_{A}; cada receptor es un complejo pentamérico que comprende
subunidades procedentes de compuesto por pentamérica subunidades
procedentes de \alpha_{1-6},
\beta_{1-3} \gamma_{1-3}
\delta, \varepsilon y \theta isoformas de subunidades. Las
benzodiacepinas ansiolíticas clásicas no muestran ninguna
selectividad de subtipos. Se ha sugerido que uno de los elementos
clave de las desventajas de la benzodiacepinas clásica (tales como
la sedación, la dependencia y el deterioro cognitivo) se refiere a
la subunidad \alpha1 de los receptores GABA_{A}. Así, de los
compuestos con selectividad para las subunidades \alpha2 y/o
\alpha3 sobre la subunidad \alpha1 se espera que tengan un
perfil mejorado de efectos laterales.
Por lo tanto, todavía hay una gran necesidad de
compuestos con un perfil farmacológico optimizado. Además, hay una
fuerte necesidad de encontrar compuestos eficaces, sin efectos
secundarios indeseados asociados con compuestos más antiguos.
En su primer aspecto, la invención proporciona
un compuesto de la Fórmula 1:
o un N-óxido del mismo, cualquiera
de sus isómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal de los
mismos farmacéuticamente aceptable, en los que R^{a}, R^{b},
R^{c} y R^{d} se definen
infra.
\vskip1.000000\baselineskip
En su segundo aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o de un
N-óxido de la misma, de cualquiera de sus isómeros de una mezcla de
los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto
con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
En un aspecto ulterior, la invención proporciona
el uso de un compuesto de la invención, o un N-óxido de la misma,
de cualquiera de sus isómeros o de cualquier mezcla de los mismos,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, la
prevención o el alivio de una enfermedad o un trastorno o una
afección de un mamífero, incluyendo al ser humano, siendo esa
enfermedad, trastorno o afección sensible a la modulación del
complejo receptor GABA_{A} en el sistema nervioso central.
En otro ulterior aspecto, la invención se
refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una
enfermedad, un trastorno o una afección de un cuerpo animal vivo,
incluyendo el del ser humano, siendo este trastorno, enfermedad o
condición sensible a la modulación del complejo receptor GABA_{A}
en el sistema nervioso central, método que comprende la etapa de
administrar a dicho cuerpo animal vivo necesitado, una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o un
N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de
los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros objetos de la invención serán evidentes
para la persona especializada, continuando los ejemplos y
descripción detallada.
En su primer aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula general (1):
o un N-óxido del mismo, cualquiera
de sus isómeros o cualquier mezcla de los mismos, o una sal
farmacéuticamente del mismo, en el que R^{a}, R^{b} y R^{c},
cada uno independiente de los otros, representan hidrógeno,
alcílico; cicloalcílico, cicloalcilacílico, alcénilo, alcínilo,
hidróxido, alcóxido alcoxialcílico, fórmilo, alcilcarbónilo o
alcoxialcilcarbónilo; R^{d} representa un grupo arilo el cual es
substituido opcionalmente con uno o más sustitutos seleccionados de
forma independiente del grupo consistente en: halo, hidróxido,
R'R''N-, R'R''N-alcílico,
R'-SO_{2}-N(R'')-,
R'-(C=O)-, R'R''N (C=O)-, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometóxido, alcóxido, cicloalcóxido, alcílico,
cicloalcílico, cicloalcilacílico, metilenedióxido, etilenedióxido,
alcénilo, alcínilo y
-(CR'R'')_{n}-R^{e}; en el que R' y
R'', cada uno independientemente del otro, son hidrógeno o
alcílico; n es O ó 1; y R^{c} representa un anillo heterocíclico
que puede ser opcionalmente sustituido con: halo, trifluorometilo,
trifluorometóxido, ciano, nitro, alcílico, hidróxido o
alcóxido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{a} representa hidrógeno
o alcílido. En una realización especial, R^{a} representa
hidrógeno o alcílico. En una realización especial, R^{a}
representa hidrógeno.
En una realización ulterior R^{b} representa
hidógeno, alcílico, fórmilo o alcilcarbónilo.
En una realización especial, R^{b} representa
hidrógeno. En una realización ulterior, R^{b} representa fórmilo.
En una realización aún ulterior R^{b} representa acilcarbónilo,
tal como el acétilo.
En una realización aún ulterior, R^{c}
representa hidrógeno o alcílico. En una realización especial,
R^{c} representa alcílico, tal como el metilo.
En una realización especial, R^{a} representa
hidrógeno, R^{b} representa hidrógeno y R^{c} representa
metilo. En una realización ulterior, R^{a} representa hidrógeno,
R^{b} representa fórmilo y R^{c} representa metilo. En una aún
ulterior realización, R^{a} representa hidrógeno, R^{b}
representa acétilo y R^{c} representa metilo.
En una realización ulterior, R^{d} representa
un grupo arilo que puede ser sustituido opcionalmente con uno o más
sustitutos seleccionados, de forma independiente, del grupo
consistente en: halo, hidróxilo, R'R''N-,
R'R''N-alcílico, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometóxido, alcóxido, cicloalcóxido, alcílico, cicloalcílico,
cicloalcilacílico, alcénilo, y alcínilo; en el que R' y R'',
independientemente uno del otro, son hidrógeno o alcílico.
En una realización ulterior, R^{d} representa
fenilo opcionalmente substituido.
\newpage
En una aún ulterior realización R^{d}
representa
en el que R^{2}, R^{4} y
R^{5}, cada uno independientemente del otro, representan
hidrógeno, el halo, ciano, trifluormetilo, trifluormetóxido,
alcílico o
alcóxido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{2}, R^{4} y R^{5},
cada uno, representan hidrógeno.
En una realización ulterior, R^{2} representa
halo, ciano, trifluormetóxido o alcóxido; R^{4} representa
hidrógeno; y R^{5} representa hidrógeno.
En una realización especial, R^{4} representa
halo, como flúor. En una realización ulterior, R^{2} representa
ciano. En una aún ulterior realización, R^{2} representa
trifluormetóxido. En una realización ulterior, R^{2} representa
alcóxido, como metóxido.
En una aún ulterior realización, R^{4}
representa halo, como flúor; R^{2} representa hidrógeno; y
R^{5} representa hidrógeno.
En una realización ulterior, R^{2} representa
alcóxido, como metóxido; R^{4} representa hidrógeno; y R^{5}
representa halo, como flúor o cloro.
En una realización aún ulterior, R^{d}
representa.
en el que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6}, cada uno independientemente de los
otros, representan hidrógeno, halo,
R'-SO_{2}-N(R'')-,
R'-(C=O)-, R'R''N-(C=O)-, ciano, trifluormetilo, trifluormetóxido,
alcílico, o alcóxilo o
-(CR'R'')_{n}-R^{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización ulterior de R^{d}, R^{2}
representa
R'-SO_{2}-N(R'')-; y
R^{3}, R^{4}, R^{5} and R^{6}, cada uno, representa
hidrógeno.
En una realización especial, R^{2} representa
alcilsulfonilámino, tal como metilsulfonilámino.
En una realización aún ulterior de R^{d},
R^{2} representa R'-(C=O)-; y R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
cada uno, representan hidrógeno.
En una realización especial, R^{2} representa
alcilcarbonilo, tal como acetilo.
En una ulterior realización de R^{d}, R^{2}
y R^{6}, cada uno independiente del otro, representan alcóxido; y
R^{3}, R^{4} y R^{5}, cada uno, representan hidrógeno. En
una realización especial, R^{2} representa metóxido. En una
realización ulterior, R^{6} representa metóxido.
En una aún ulterior realización, tanto R^{2}
como R^{6} representan metóxido.
En una aún ulterior realización de R^{d},
R^{2} y R^{3}, cada uno independientemente de los otros,
representan alcóxido, y R^{4}, R^{5} y R^{6}, cada uno,
representan hidrógeno. En una realización especial, R^{2}
representa metóxido. En una realización ulterior, R^{3} representa
metóxido. En una aún ulterior realización, tanto R^{2} como
R^{3} representan metóxido.
En una realización ulterior de R^{d}, R^{2}
y R^{4}, cada uno independientemente de los otros, representan
alcóxido, y tanto R^{3} como R^{5} como R^{6} representan
hidrógeno. En una realización especial, R^{2} representa metóxido.
En una realización ulterior, R^{4} representa metóxido.
En una realización aún ulterior, tanto R^{2}
como R^{4} representan metóxido.
En una realización aún ulterior de R^{d},
R^{2} representa alcóxido; R^{3} representa halo; y tanto
R^{4} como R^{5} como R^{6} representan hidrógeno. En una
realización ulterior, R^{2} representa metóxido. En una
realización aún ulterior, R^{3} representa flúor o cloro.
En una realización ulterior de R^{d}, R^{2}
representa alcóxido; R^{4} representa halo; y tanto R^{3} como
R^{5} como R^{6} representan hidrógeno. En una realización
especial, R^{2} representa metóxido. En una realización ulterior,
R^{4} representa flúor.
En una aún ulterior realización de R^{d},
R^{2} representa alcóxido; R^{5} representa halo; y tano R^{3}
como R^{4} como R^{6}, representan hidrógeno. En una realización
especial, R^{2} representa metóxido. En una realización ulterior,
R^{5} representa flúor.
En una realización ulterior de R^{d}, R^{2}
representa alcóxido; R^{6} representa halo; y tanto R^{3} como
R^{4} como R^{5} representan hidrógeno. En una realización
especial, R^{2} representa metóxido. En una realización ulterior,
R^{6} representa flúor o cloro.
En una aún ulterior realización de R^{d},
R^{2} representa alcóxido; R^{5} y R^{6}, de forma
independiente, representan halo; y tanto R^{3} como R^{4}
representan hidrógeno. En una realización especial, R^{2}
representa metóxido. En una realización ulterior, R^{5} representa
flúor. En una aún ulterior realización R^{6} representa flúor.
En una realización ulterior de R^{d}, R^{2}
representa alcóxido; R^{3} y R^{5}, cada uno independientemente
del otro, representan halo; y tanto R^{4} como R^{6}
representan hidrógeno. En una realización especial, R^{2}
representa metóxido. En una realización ulterior, R^{3} representa
flúor. En realización aún ulterior, R^{5} representa flúor.
En una realización aún ulterior de R^{d},
R^{2} representa halo; R^{5} representa ciano; y tanto R^{3}
como R^{4} como R^{6}, cada uno, representan hidrógeno. En una
realización especial, R^{2} representa cloro.
En una realización aún ulterior de R^{d},
R^{2} representa R'R''N-(C=O)-; y R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6}, cada uno, representan hidrógeno.
En realización especial, R^{2} representa
aminocarbónilo.
En una realización aún ulterior de R^{d},
R^{2} representa hidróxido; R^{3} representa halo; y R^{4},
R^{5} y R^{6}, cada uno, representan hidrógeno. En una
realización especial, R^{3} representa cloro.
En una realización ulterior de R^{d}, R^{2}
representa ciano y R^{3} ó R^{4} representa halo, como el flúor.
En una realización especial, R^{2} representa ciano y R^{3}
representa halo, como el flúor, and R^{4}, R^{5} y R^{6}, cada
uno, representan hidrógeno.
En una realización ulterior, R^{2} representa
ciano y R^{4} representa halo, como el flúor, y R^{3}, R^{5} y
R^{6}, cada uno, representan hidrógeno.
En una realización ulterior de R^{d}, R^{2}
representa ciano, R^{4} representa trifluormetilo, y R^{3},
R^{5} y R^{6}, cada uno, representan hidrógeno.
En una aún ulterior realización de R^{d},
R^{2}, R^{3} y R^{6} independiente el uno del otro representa
el halo; y R^{4} y R^{5} cada uno representan el hidrógeno. En
una realización especial, R^{2} representa flúor. En una
realización ulterior, R^{3} representa cloro.
En una aún ulterior realización, R^{6}
representa flúor.
En una realización aún ulterior de R^{d},
R^{2} y R^{6}, cada uno de forma independiente, representan
halo; y R^{3}, R^{4} y R^{5}, cada uno de forma independiente,
representan hidrógeno. En una realización especial, R^{2}
representa cloro o flúor. En una realización aún ulterior, R^{6}
representa cloro o flúor.
En una realización aún ulterior de R^{d},
R^{2} y R^{6}, cada uno de forma independiente, representan
halo; R^{3} representa alcílico; y R^{4} y R^{5}, cada uno de
forma independiente, representan hidrógeno. En una realización
especial, R^{2} representa cloro o flúor. En una aún ulterior
realización, R^{3} representa metilo. En una aún ulterior
realización, R^{6} representa cloro o flúor.
En una aún ulterior realización de R^{d},
R^{2} representa
-(CR'R'')_{n}-R^{8}; y R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6}, cada uno, representan hidrógeno.
En una realización, n es 0. En una segunda
realización, n es 1, y R' y R'' representan hidrógeno. En una
realización especial, R^{2} representa
morfolina-4-ilmetila. En una
realización especial ulterior, R^{2} representa
piperacina-1-ilo.
En una realización ulterior, R^{d} representa
fenilo sustituido con metilenedióxido. En una realización especial,
R^{d} representa benzo[1,
3]dioxol-4-ilo.
En una realización especial, en la que R^{d}
representa un sustituto seleccionado del grupo que consiste en:
fenilo, 2-metoxifenilo,
2-metóxido-3-clorofenilo,
2-metóxido-3-flúor-fenilo,
2-metóxido-4-flúor-fenilo,
2-metóxido-5-cloro-fenilo,
2-metóxido-5-flúor-fenilo,
2-metóxido-6-flúor-fenilo,
2-metóxido-6-cloro-fenilo,
2,3-diflúor-6-metóxido-fenilo,
3,5-diflúor-2-metóxido-fenilo,
2-metilsulfonilamino-fenilo,
2-cianofenilo,
4-flúor-fenilo,
2-flúor-fenilo,
2-trifluorometoxifenilo,
2-cloro-5-ciano-fenilo,
2-hidróxido-3-cloro-fenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
3cloro-2,6-diflúor-fenilo,
2-cloro-6-flúor-3-metil-fenilo,
2-flúor-6-cloro-3-metil-fenilo,
2-acetilfenilo,
2-riflúormetóxido--fenilo,
2-aminocarbónilo-fenilo,
2,3-dimetóxido-fenilo,
2,4-dimetóxido-fenilo,
2,6-dimetóxido-fenilo,
2-(morfolina-4-il-metilo)-fenilo,
2-piperacina-1-ilo-fenilo,
2-ciano-3-flúor-fenilo,
2-ciano-4-flúor-fenilo,
2-ciano-4-triflúormetilo-fenilo,
y benzo[1,
3]dioxol-4-ilo.
En una realización especial, el compuesto
químico de la invención es
1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5ilo)-etilamina;
1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
3'-[5-(1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carbonitrilo;
1-[1-(4'-Flúor-bifenilo-3-il)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
1-[1-(2'-flúor-bifenil-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
1-[1-(2'-Triflúormetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
N-[1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilo]-acetamida;
N-[1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilo]-formamida;
N-{1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-formamida;
N-[(R)-1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilo]-acetamida;
N-{(R)1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(R)-1-[1-(5'-cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(R)-1-[1-(2'-Metanosulfonilamino-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(R)-1-[1-(2'-Ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(R)1-[1-(2'-acétilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(S)-1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-acetamida;
N-{(S)-1-[1-(2'-Ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(S)-1-(1-Bifenilo-3-ilo
1H-benzoimidazol-5-ilo]-acetamida
;
N-{(S)-1-[1-(5'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(S)-1-[1-(2'-Metanosulfonilamino-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo]-acetamida;
N-{(S)-1-[1-(2'-Acetilo-bifenilo-3-ilo}-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{R}-1-[3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo}-1H-benzodiflúorbifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
imidazol-5-ilo]-etilo]-acetamida;
N-{(S)-1-[1-(3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-acetamida;
(R)-1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilamina;
(R)-1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(5'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
N-{3'-[5-({R}-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ilo}-metanosulfonamida;
3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carbonitrilo;
(R)-1-[1-(2',6'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]etilamina;
(R)-1-[1-(3'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2',3'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(6'-Flúor-2'-metóxido-bifenio)-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(3'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2',4'Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2',3'-Diflúor-6'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)1-[1-(4'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-6-cloro-bifenilo-3-carbonitrilo;
3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-3-cloro-bifenilo-2-ol;
(R)-1-[1-(3'-Cloro-2',6'-diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2'-Morfolina-4-ilmetila-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(3',5'-Diflúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-(1-(6'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-(1-(2'-Cloro-6'-flúor-3'-metil-bifenilo-3-ilo)1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2',6'-Dicloro-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2'-Piperazina-1-ilo-bifenilo-3-il)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2',6'-Diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2'-Cloro-6'-flúor-5'-metil-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carboxílico
ácido amida;
1-{3'-[5-((R)-1-Aminoetilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ilo}-etanona;
(R)-1-(1-(2'-Trifluorometóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilamina;
(S)-1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carboxílico
ácido amida;
3'-[5-((S)1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carbonitrilo;
1-{3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ilo}-etanona;
(S)-1-[1-(2'-Trifluorometóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2',3'-Diflúor-6'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(4'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-6-cloro-bifenilo-3-carbonitrilo;
3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-3-cloro-bifenilo-2-ol;
(S)-1-[1-(3'-Cloro-2',6'-diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2'Morfolino-4-ilmetilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-(1-(3',5'-Diflúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2',6'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(3'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(6'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(6'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2'-Cloro-6'-flúor-3'-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2',4'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2',3'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2',6'-Dicloro-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2'-Piperazina-1-ilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2',6'-Diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2'-Cloro-6'-flúor-5'-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-4-trifluorometilo-bifenilo-2-carbonitrilo;
3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-4-trifluorometilo-bifenilo-2-carbonitrilo;
3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-3-flúor-bifenilo-2-carbonitrilo;
3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-3-flúor-bifenilo-2-carbonitrilo;
N-{(R)-1-[1-(2'-Ciano-4'-flúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(S)-1-[1-(2'-Ciano-4'-flúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-4-flúor-bifenilo-2-carbonitrilo;
3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]4-flúor-bifenilo-2-carbonitrilo;
o un N-óxido de aquellos, cualquiera de sus isómeros o cualquier
mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de
aquellos.
Cualquier combinación de dos o más de las
realizaciones descritas supra se considera en el ámbito de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de esta invención, el término
"halo" puede representar flúor, cloro, bromo o yodo.
En el contexto de esta invención un grupo
alcílico designa una cadena de carbohidratos, directa o bifurcada,
saturada y univalente. La cadena de carbohidratos contiene
peferiblemente de uno a seis átomos de carbono (alcílico
C_{1-4}), incluyendo butilo, isobutilo, butilo
secundario, y butilo terciario. En otra realización preferente de
la invención, alcílico representa un grupo alcílico
C_{1-3}, que puede, en particular, ser metilo,
etilo, propilo o isopropilo.
En el contexto de esta invención, un grupo
acénilo designa una cadena de carbono que contenga una o más dobles
enlaces, incluyendo di-enos,
tri-enos y poli-enos. En una
realización preferente de la invención, el grupo alcénilo de la
invención comprende de dos a seis átomos de carbono (alcénilo
C_{2-6}), incluyendo al menos un doble enlace. En
una realización más preferida, el grupo alcénilo de la invención es
eténilo; 1- ó 2-propenilo; 1-,
2- ó 3-butenilo, o
1,3-butadienilo; 1-, 2-, 3-, 4- ó
5-hexenilo, o
1,3,5-hexatrienilo.
En el contexto de esta invención, un grupo
alcínilo designa una cadena de carbono que contenga uno o más
triples enlaces, incluyendo di-inos,
tri-inos y poli-inos. En una
realización preferente del grupo alcínilo de la invención comprende
de dos a seis átomos de carbono (alcínilo
C_{2-6}), incluyendo al menos un triple enlace.
En su realización más preferida, el grupo alcínilo de la invención
es etinilo; 1-, ó 2-propinilo, 1-, 2-, o
3-butinilo, o 1,3-butadinilo; 1-,
2-, 3-, 4-pentinilo, o
1,3-pentadinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, o
5-heninilo, o 1,3,5-hexatrinilo.
En el contexto de esta invención, un grupo
cicloalcílico designa un grupo alcílico cíclico, que,
preferiblemente, de tres a siete átomos de carbono (Cicloalcílico
C_{3-7}), incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Alcóxido significa O-alcílico,
en el que alcílico es como se define supra.
El alcoxialcílico significa alcóxico como
supra, significando, por ejemplo, metoximetilo.
Cicloalcóxido significa
O-cicloalcílico, en el que cicloalcílico se define
como supra.
Cicloalcílalcílico significa cicloalcílico como
supra y alcílico como supra, significando, por
ejemplo, ciclopropilmetilo.
En el contexto de de esta invención, un grupo
arilo designa un sistema anular aromático carbocíclico como fenilo,
haftilo (1-naftilo o 2-naftilo) o
fluorenilo.
En el contexto de esta invención un anillo
heterocíclico designa un grupo heterocíclico monocíclico, que tiene
uno o dos heteroátomos en su anillo. Los heteroátomos preferidos
incluyen Nitrógeno (N), Oxígeno (O) y azufre (S). El anillo puede
ser, en particular, aromático (por ejemplo, un heteroarilo),
saturado o parcialmente saturado.
Ejemplos de grupos de cinco miembros
heterocíclicos monocíclicos saturados o parcialmente saturados,
incluyen 1,3-dioxolano, imidazolina, imidazolidina,
oxazolina, oxadiazolina, pirrolina, pirrolidina, pirazolidina, y
pirazolina.
Ejemplos de grupos de seis miembros
heterocíclicos monocíclicos saturados o parcialmente saturados, de
la invención, incluyen 1,4-dioxolano,
1,4-ditiano, morfolina, 1,4-oxazina,
oxadiazina, piperidina, peperazina, dihidropirana, tetrahidropirana,
tiomorfolina, 1,3,5-tritiana.
Ejemplos de grupos de siete miembros
heterocíclicos monocíclicos saturados o parcialmente saturados, de
la invención, incluyen homopiperidina y homopiperazina.
Ejemplos de grupos heteroarilos monocíclicos
preferidos de la invención incluyen grupos heterocíclicos
monocíclicos de 5 y 6 miembros aromáticos, incluyendo, por ejemplo,
pero de forma no limitada, oxazolila, isoxazolila, tiazolila,
isotiazolila, tetrazolila, 1,2,4-oxadiazolila,
1,2,5-oxadiazolila, triazolila,
1,2.4-tiadiazolila,
1,2,5-tiadiazolila, imidazolila, pirrolila,
pirazolila, furnila, tienila, pirirdila, pirimidila, o
pridazinila.
La composición química de la invención puede ser
proporcionada en cualquier forma aceptable para la administración
que se pretende. Formas aceptables incluyen sales aceptables
farmacéuticamente (esto es, fisiológicamente), y formas de
pre-droga o pro-droga del componente
químico de la invención.
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente
aceptables incluyen, de forma enunciativa y no limitativa, las
sales de adición de ácido orgánico e inorgánico, como el
hidroclorido, el hidrobromido, el nitrato, el perclorato, el
fosfato, el sulfato, el formato, el acetato, el aconato, el
ascorbato, el benzenosulfonato, el benzoato, el cinamato, el
citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el
glicolate, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el
metanosulfonato, el
naftaleno-2-sulfonato, el fetalato,
el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato,
el tolueno-2-sulfonato, y similares.
Tales sales pueden ser formadas por procedimientos conocidos y
descritos en el estado de la técnica.
Otros ácidos tales como el ácido oxálico, que
puede no ser considerado como farmacéuticamente aceptable, puede ser
útil en la preparación de sales útiles como intermedias en la
obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de
adición ácida farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente
aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, de
forma enunciativa y no exhaustiva, el sodio, el potasio, el calcio,
el magnesio, el zinc, el aluminio, el litio, el colino, el lisinio,
y la sal de amonio, y similares, de un compuesto químico de la
invención que contenga un grupo aniónico. Tales sales catiónicas
pueden estar formadas por procedimientos conocidos y descritos en el
estado de la técnica.
En el contexto de esta invención las "sales de
onio" de componentes que contienen N también se contemplan como
sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio"
preferidas incluyen las sales onio-alcílicas, las
sales onio-cicloalcílicas, y las sales
onio-cicloalcilalcílicas.
Ejemplos de formas pre- o
pro-dróguicas del compuesto químico de la invención
incluyen ejemplos de pro-drogas adecuadas de las
sustancias; de acuerdo con la invención, incluyen compuestos
modificados a uno o más grupos reactivos o derivables del compuesto
madre. Son de particular interés los compuestos modificados en un
grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino. Los esteros
o las amidas son ejemplos de derivados adecuados.
El compuesto químico de la invención puede ser
obtenido en formas disolubles o indisolubles, con un disolvente
farmacéuticamente aceptable como el agua, el etanol, y semejantes.
Las formas disolubles pueden también incluir formas hidratadas,
como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el
tetrahidrato, y semejantes. En general, las formas disolubles se
consideran equivalentes a formas indisolubles para los propósitos de
esta invención.
Los expertos en la materia apreciarán que los
compuestos de la presente invención puedan contener uno o más
centros quirales y que tales compuestos puedan existir en
diferentes formas estereoisoméricas, incluyendo enantiomeros,
diastereomeros y
cis-trans-isómeros.
La invención incluye todos estos isómeros y
cualquier mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racémicas.
Pueden usarse métodos conocidos por los expertos
en la materia para la resolución de isómeros ópticos, y serán
evidentes al trabajador medio experto en la materia. Tales métodos
incluyen aquellos estudiados por J. Jaques, A. Collet, y S. Willen
en "Enantiomeros, racémicos y resoluciones", John Wiley e
Hijos, Nueva York (1981).
Los compuestos activos ópticos pueden también
ser preparados a base de materiales de partida ópticamente
activos.
En el contexto de esta invención, un N-óxido
designa un óxido derivado de un compuesto que contenga nitrógeno,
por ejemplo compuestos heterocíclicos que contengan N, capaces de
formar tales N-óxidos, y compuestos que tengan uno o más grupos
aminos. Por ejemplo, el N-óxido de un compuesto que contenga un
piridilo puede ser el derivado
1-óxi-piridin-2, -3 ó
-4-ilo.
Los N-óxidos de los componentes de la invención
pueden ser preparados por oxidación de la correspondiente base de
nitrógeno usando un agente de oxidación convencional como el
peróxido de hidrógeno en la presencia de un ácido tal como el ácido
acético a una elevada temperatura, o por reacción con un perácido
tal como el ácido peracético en un disolvente adecuado, como por
ejemplo, etilacetato o metilacetato, o en cloroformo o diclorometano
con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Los compuestos de la invención pueden ser usados
en forma clasificada o sin clasificar. En el contexto de esta
invención, el compuesto etiquetado tiene uno o más átomos
reemplazados por un átomo con una masa atómica o número de masa
diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra
habitualmente en la naturaleza. La clasificación permitirá una fácil
detección cuantitativa de dicho compuesto.
Los compuestos clasificados de la invención
pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, indicadores
radiales, o agentes de monitorización en variados métodos de
diagnóstico y para Imagen in vivo en un receptor.
El isómero clasificado de la invención contiene
preferiblemente al menos un radionucleido como una etiqueta. Todos
los positrones que emitan radionucleidos son candidatos para su uso.
En el contexto de esta invención, el radionucleido se selecciona
preferiblemente de ^{2}H (deuterio), ^{3}H (tritio), ^{13}C,
^{14}C, ^{131}I, ^{125}I, ^{123}I, y ^{18}F.
El método físico para detectar el isómero
clasificado de la presente invención puede ser seleccionado de la
Tomografía de Emisión de Posición (TEP), Tomografía Computerizada de
Imágenes de Fotón Único (TCIFU), Espectroscopia de Resonancia
Magnética (ERM), Imagen de Resonancia Magnética (IRM), y Tomografía
Axial Computerizada (TAC), o combinaciones de los mismos.
Los compuestos químicos de la invención pueden
ser preparados por métodos convencionales para la síntesis química,
por ejemplo, los descritos en los ejemplos. Los materiales de inicio
para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos
o pueden ser preparados rápidamente mediante métodos convencionales
de sustancias químicas comercialmente disponibles.
También un compuesto de la invención puede ser
convertido en otro compuesto de la invención usando métodos
convencionales.
Los productos finales de las reacciones
descritas aquí pueden ser aisladas por técnicas convencionales, por
ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía,
etc.
Los compuestos de esta invención pueden existir
en formas disueltas, además de no disueltas, con disolventes
farmacéuticamente aceptables, como el agua, etanol y otros. En
general, las formas disueltas se consideran equivalentes a las no
disueltas, para los propósitos de esta invención.
Los compuestos de la invención son aptos para
modular el complejo receptor GABA_{A} incluyendo sus
subunidades específicas.
Los compuestos de la presente invención, estando
ligados al lugar de vinculación de benzodiacepinas en receptores
GABA_{A}, son, en consecuencia, de uso en el tratamiento y/o
prevención de una variedad de desórdenes del sistema nervioso
central. Así, en un aspecto ulterior, los compuestos de esta
invención son considerados útiles para el tratamiento, prevención o
alivio de una enfermedad, trastorno o afección sensible a una
modulación del complejo receptor GABA_{A} en el sistema nervioso
central.
En una realización especial, los compuestos de
la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o
alivio de:
- -
- Trastornos de ansiedad, como el trastorno de pánico con o sin agorafobia sin historial de pánico, fobia animal y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por el consumo de sustancias;
- -
- Trastornos de estrés, incluido el postraumático o el trastorno de estrés agudo;
- -
- Trastornos del sueño;
- -
- Trastorno de la memoria;
- -
- Neurosis;
- -
- Trastornos convulsivos, por ejemplo, epilepsia, ataques, convulsiones, o convulsiones febriles en niños;
- -
- Migraña;
- -
- Trastornos del humor;
- -
- Trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo, depresión, trastorno depresivo mayor de un único episodio o recurrente, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II, y trastorno ciclotímico;
- -
- Trastornos psicóticos, incluyendo la esquizofrenia;
- -
- Neurodegeneración derivada de isquemia cerebral;
- -
- Trastorno de hiperactividad por déficit de atención;
- -
- Dolor y nocicepción, por ejemplo, dolor neuropático;
- -
- Émesis, incluida émesis anticipatoria, retardada y aguda, en particular la émesis inducida por cromoterapia o radiación;
- -
- Mareo, náusea post-operativa y vómito;
- -
- Trastornos de la alimentación incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa;
- -
- Síndrome premenstrual;
- -
- Neuralgia, por ejemplo, neuralgia trigeminal.
- -
- Espasmo muscular o espasticidad, por ejemplo, en pacientes parapléjicos;
- -
- Los efectos de abuso o dependencia de sustancias, incluida la desintoxicación alcohólica;
- -
- Trastornos cognitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer;
- -
- Isquemia cerebral, ictus, trauma craneal;
- -
- Zumbido; y
- -
- Trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo, en personas sufriendo los efectos del jet lag o del cambio de turno de trabajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, se consideran útiles los
compuestos de la invención para el tratamiento, prevención o alivio
de trastornos de ansiedad, como el trastorno de pánico con o sin
agorafobia sin historial de pánico, fobia animal y otras fobias
incluyendo fobias sociales, trastorno
obsesivo-compulsivo, y trastorno de ansiedad
generalizado o inducido por el consumo de sustancias.
Además, los compuestos de la invención pueden
ser útiles como radioligadores en ensayos para detectar compuestos
capaces de ligarse al receptor GABA_{A} humano.
En el momento presente, se considera que una
dosis adecuada del ingrediente farmacéutico activo (IFA) está en el
intervalo de entre 0,1 a alrededor de 1000 mg IFA al día,
preferiblemente entre 10 a alrededor de 500 mg IFA al día, más
preferiblemente de entre 30 a alrededor de 100 mg IFA al día,
dependiendo, sin embargo, del modelo exacto de administración, la
forma en que se administra, el paciente y, en particular, el peso
corporal del paciente, y, además, la preferencia y experiencia del
médico o del veterinario.
En otro aspecto, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención.
Mientras que un compuesto químico de la
invención puede ser administrado para su uso terapéutico en forma
pura, es preferible introducir el ingrediente activo, opcionalmente
en la forma de una sal aceptable fisiológicamente, en una
composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes,
excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes y/u otros
auxiliares farmacéuticos de uso común.
En una realizado preferida, la invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto
químico de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o
derivado de la misma, junto con uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en el estado de
la técnica. El o los portadores deben ser "aceptables" en el
sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la
fórmula y no dañinos para su continente.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal,
bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual),
transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo infusión o inyección
cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa,
intraarterial, intracerebral, intraocular), o aquellas en una forma
adecuada para administración por inhalación o insuflación,
incluyendo polvos y administración por aerosol líquido o por
sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de sistemas de
liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polimeros
hidrofóbicos sólidos que contengan el compuesto de la invención,
matrices que pueden estar en forma de productos adaptados, como por
ejemplo, películas o microcápsulas.
La composición química de la invención, junto
con un adyuvante, portador o diluyente convencional, puede ser así
situada en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias
de las mismas. Tales formas incluyen sólidos, y, en particular,
tabletas, cápsulas rellenas con la misma, formas de polvos y
paletas, y líquidos, en particular soluciones acuosas y no acuosas,
suspensiones, emulsiones, elixires, y cápsulas rellenas con las
mismas, todas para uso oral, supositorios para administración
rectal; y soluciones inyectables estériles para uso parenteral.
Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria
de las mismas, pueden comprender ingredientes convencionales en
proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios
activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden
cualquier cantidad efectiva y adecuada del ingrediente activo que
corresponde al intervalo de dosis diaria pretendida.
La composición química de la presente invención
puede ser administrada en una amplia variedad de formas de dosis
oral y parenteral. Será obvio para los expertos en la materia que
las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como
principio activo, o bien una composición química de la invención o
una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la
invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas de
una composición química de la presente invención, los portadores
farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos.
Las preparaciones de formas sólidas incluyen polvos, tabletas,
píldoras, cápsulas, pastillas, supositorios y gránulos solubles. Un
portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar
también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizadores,
lubricantes, agentes de suspensión, ligadores, preservativos,
agentes desintegradores de tabletas, o un material de
encapsulación.
En polvos, el portador es un sólido
delicadamente dividido, que está mezclado con el principio activo
delicadamente dividido.
En tabletas, el principio activo está mezclado
con el portador, teniendo la necesaria capacidad ligadora en
proporciones adecuadas y compactadas y la forma y tamaño
deseados.
Los polvos y tabletas contienen preferentemente
de cinco o diez a alrededor del setenta por ciento del principio
activo. Portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, fécula,
gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de socio,
una cera de baja fusión, mantequilla de cacao, y semejantes. El
término "preparación" pretende incluir la formulación del
compuesto activo con material de encapsulación como portador,
disponiéndose así de una cápsula en la cual el principio activo,
con o sin portadores, está rodeado por un portador, que, está así
asociado al mismo. De manera similar, se incluyen pastillas o
unidades con forma romboidal. Pueden ser usadas como formas sólidas
adecuadas para la administración oral tanto las tabletas, como los
polvos, cápsulas, píldoras, pastillas, y unidades romboidales.
Para preparar supositorios, en primer lugar se
fusiona una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicérido
ácido graso o mantequilla de cacao, y el componente activo se
dispersa en la misma de forma homogénea, como agitándolo. La mezcla
homogénea fundida se vierte en moldes con formas adecuadas, se deja
enfriar y, en consecuencia, se solidifica.
Las composiciones adecuadas para administración
vaginal puede tener la presentación de pesarios, tampones, cremas,
geles, pastas, espumas o sprays, pudiendo contener, además del
componente activo, cualesquiera portadores conocidos en el estado de
la técnica como adecuados.
Las preparaciones líquidos incluyen soluciones,
suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones de glicol de
agua o agua-propileno. Por ejemplo, preparaciones
líquidas para inyección pueden ser formuladas como soluciones en
solución de glicol en polietileno acuoso.
La composición química de acuerdo a la presente
invención puede así ser formulada para administración parenteral
(por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o
infusión continua) y puede ser presentada en forma de dosis
unitarias en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño
volumen o en contenedores multidosis con un preservativo añadido.
Las composiciones pueden tener la forma de suspensiones, soluciones,
o emulsiones en vehículos acuosos u oleaginosos, y pueden contener
agentes de formulación, tales como agentes de suspensión,
estabilización y/o dispersión. De forma alternativa, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento
aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución, para su
constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de
pirógeno, estéril, antes de su uso.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral
pueden ser preparadas mediante la disolución del componente activo
en agua y la adición de agentes colorantes, aromatizantes,
estabilizadores o de engrosamiento, todos ellos adecuados, según se
desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso
oral pueden ser hechas mediante la dispersión del componente activo
delicadamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas
naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, u otros agentes de suspensión bien
conocidos.
También se incluyen preparaciones de forma
sólida, destinados para su conversión, poco antes de su uso, en
preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Además del componente activo, tales preparaciones pueden comprender
agentes colorantes, aromatizantes, estabilizadores, amortiguadores,
endulzantes naturales y artificiales, de dispersión, de
engrosamiento, de disolución, y semejantes.
Para administración tópica a la epidermis, el
componente activo de la invención puede ser formulado como
ungüentos, cremas o lociones, o un parche transdérmico. Los
ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base
acuosa u oleaginosa con la adición de agentes adecuados de
engrosamiento y/o formación de gel. Las lociones pueden ser
formuladas con una base acuosa u oleaginosa y, en general,
contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes
estabilizadores, agentes dispersores, agentes de suspensión, agentes
de engrosamiento o agentes colorantes.
Las composiciones adecuadas para administración
en la boca incluyen formas romboidales que comprenden el agente
activo en una base aromatizada, generalmente sacarosa y acacia o
tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en
una base inerte, tales como gelatina y glicerina o sacarosa y
acacia; y limpiadores bucales que comprenden el ingrediente activo
en un portador líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican
directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por
ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un rociador. Las
composiciones pueden ser suministradas en forma de una sola dosis o
multi-dosis.
La administración al tracto respiratorio puede
ser también llevada a cabo por medio de una formulación de aerosol,
en la cual el ingrediente activo se proporciona en un paquete
presurizado con un propulsor adecuado, tal como un
clorofluorcarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifuormetano,
triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono, u
otro gas adecuado. El aerosol puede también contener,
convenientemente, también un revestidor, como la lecitina. La
dosis de droga puede ser controlada mediante el suministro de una
válvula de medición.
Alternativamente, los ingredientes activos
pueden ser suministrados en forma de un polvo seco, por ejemplo,
una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada, tal
como la lactosa, almidón, derivados del almidón tales como la
celulosa de hidroxipropilmetilo y la polivinilopirrolidona (PVP). De
forma conveniente, el portador del polvo formará un gel en la
cavidad nasal. La composición del polvo puede ser presentada en
forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de,
por ejemplo, gelatina, o en paquetes de ampolla desde los que se
puede administrar el polvo por medio de un inhalador.
En las composiciones previstas para su
administración por el tracto respiratorio, incluyendo composiciones
intranasales, el compuesto tendrá, generalmente, una forma de
pequeña partícula, por ejemplo, del orden de unos 5 micrones o
menos. Tal forma de partícula puede ser obtenida por métodos
conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo, por
micronización.
Si se desea, pueden ser empleadas composiciones
adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente
activo.
Las preparaciones farmacéuticas están,
preferentemente, en formas de dosificación unitaria. En tales
formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que
contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada,
conteniendo el paquete cantidades discretas de preparación, tal
como tabletas empaquetadas, cápsulas y polvos en frascos o ampollas.
También puede ser la forma de dosificación unitaria, en sí misma,
una cápsula, tableta, pastilla o forma romboidal, o puede ser un
número apropiado de cualquiera de estas en forma empaquetada.
Son composiciones preferentes las tabletas o las
cápsulas para administración oral y líquidos para administración
intravenosa e infusión continua.
Detalles ulteriores sobre técnicas de
formulación y administración se pueden encontrar en la edición más
reciente de las Ciencias Farmacéuticas de Remington (Maack
Publishing Co., Easton, PA).
Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a
aquella cantidad de ingrediente activo que mejora los síntomas o el
estado. La eficacia terapéutica y la toxicidad, por ejemplo,
ED_{50} y LD_{50}, pueden ser determinadas por procedimientos
farmacológicos normalizados en cultivos de células o en animales de
laboratorio. La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y
tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse por la relación
LD_{50}/ED_{50}. Son preferidas las composiciones farmacéuticas
que muestran grandes índices terapéuticos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La dosis administrada debe, por supuesto, ser
ajustada cuidadosamente a la edad, peso y condiciones del individuo
en tratamiento, así como la vía de administración, la forma y
régimen de dosificación, y el resultado deseado, y la dosis exacta
debería, por supuesto, ser determinada por el clínico.
La dosificación real depende de la naturaleza y
severidad de la enfermedad que se trata, y está en el ámbito
discrecional del médico, y puede ser variada por adaptación de la
dosis a las circunstancias particulares de esta invención de forma
que produzca el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se
contempla aquí que son adecuadas para tratamientos terapéuticos las
composiciones farmacéuticas que contengan de entre alrededor de 0,1
miligramos a alrededor de 500 miligramos de ingrediente activo por
dosis individual, preferiblemente de entre alrededor de 1 a
alrededor de 100 miligramos, más preferentemente de entre alrededor
de 1 a alrededor de 10 miligramos.
El ingrediente activo puede ser administrado en
una o varias dosis diarias. Un resultado satisfactorio puede ser
obtenido, en varios casos, en una dosificación tan baja como la de
0,1 \mug/kg i.v. y 1 \mug/kg p.o. El límite superior del
intervalo de dosificación se considera, en la actualidad, que es de
entre 10 mg/kg i.v. a 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son
de entre alrededor de 0,1 \mug/kg a alrededor de 10 mg/kg/día
i.vo., y de alrededor de 0,1 \mug/kg a alrededor de 100 mg/kg/día
p.o.
En otro aspecto, la invención suministra
compuestos químicos para uso en el tratamiento, prevención o alivio
de una enfermedad, un trastorno o una afección de un cuerpo animal
vivo, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección
es sensible a la modulación del complejo receptor GABA_{A} en el
sistema nervioso central, y cuyo método comprende la administración
a tal cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, que la pueda
necesitar, de una efectiva cantidad de un compuesto químico de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención es ilustrada con referencia a los
siguientes ejemplos, que no tratan de limitar, en ninguna forma, el
ámbito reivindicado de la invención.
En general, todas las reacciones que implican
re-agentes sensibles al aire o intermedias fueron
llevadas a cabo bajo soluciones anhidrosas o de nitrógeno. Se usó
sulfato de magnesio o sulfato de sodio como agente de desecación en
los procedimientos de trabajo y las soluciones fueron evaporadas
bajo presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema General
1
Etanona,
1-[1-{3-bromofenilo}-1H-benzimidazol-5-ilo]
(puede ser preparado como se describe en la patente mundial
96/33191) 1a, (0.6 g. 2 mmol) fue disuelta en disolvente Suzuki de 8
ml. (7:3:2 DME:Agua:EtOH) y 1 ml 2M Na_{2}CO_{3}.
A esta disolución se añadieron 2.2 mmol de ácido
arilborónico y 0.02 mmol PdCl_{2}(PPH_{3})_{2}.
La reacción estuvo sujeta al calentamiento por microondas de 160ºC
durante 240 segundos. Tras enfriarse, la mezcla de la reacción fue
vertida en agua y extraída con EtOAc. La fase orgánica fue secada
(MgSO_{4}) y evaporada.
La mezcla, en crudo, fue aminorada
reductivamente mediante su re-disolución en 20 ml
THF: MeOH 1:1 seguida por la adición de NaBH_{3}CN (4 mmol) y
acetato de amonio (1.7 gr, 22 mmol).
La reacción fue agitada a 60ºC durante una noche
después de lo que se usó LCMS para monitorizar si la reacción había
finalizado. Después de su enfriamiento, la mezcla reactiva fue
evaporada y purificada por elución de cromatografía de columna con
una mezcla de diclorometano, metanol y amonio (90: 10: 1 v/v/v). La
evaporación de las fracciones puras proporcionó material puro. Si
el producto era un aceite, fue re-disuelto en una
cantidad mínima de THF y precipitado como una sal de hidroclorido
usando 3M HCl en TBME.
1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilamina,
hidroclorido (3a) HRMS: Calc: C_{21}H_{20}N_{3}
(M+H^{+}) = 314.1657. Descubierto: C_{21}H_{22}N_{3}
(M+H^{+})= 314.1659.
1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina,
hidroclorido (3b) HRMS: Calc: C_{22}H_{20}N_{3}O
(M+H^{+}) = 344.1763. Descubierto: C_{22}H_{22}N_{3}O
(M+H^{+})= 344.1774.
3'-[5-(1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carbonitrilo
(3c1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina,
hidroclorido (3c) HRMS: Calc: C_{22}H_{19}N_{4}
(M+H^{+}) = 339.1610. Descubierto: C_{22}H_{19}N_{4}
(M+H^{+})= 339.1595.
1-[1-(4'-Flúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina,
hidroclorido (3d) HRMS: Calc: C_{21}H_{19}N_{3}F
(M+H^{+}) = 332.1563. Descubierto: C_{21}H_{19}N_{4}F
(M+H^{+})= 332.1547.
1-[1-(2'-Flúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina,
hidroclorido (3e) HRMS: Calc: C_{21}H_{19}N_{3}F
(M+H^{+}) = 332.1563. Descubierto: C_{21}H_{19}N_{4}F
(M+H^{+})= 332.1557.
1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina,
hidroclorido (3f) HRMS: Calc: C_{22}H_{21}N_{3}OF
(M+H^{+}) = 362.1669. Descubierto: C_{22}H_{21}N_{3}OF
(M+H^{+})= 362.1661.
1-[1-(2'-Triflúormetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina,
hidroclorido (3g) HRMS: Calc: C_{22}H_{19}N_{3}OF_{3}
(M+H^{+}) = 332.1480. Descubierto: C_{21}H_{19}N_{3}OF_{3}
(M+H^{+})= 344.1467.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema General
2
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo sobre el Método
A
1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilamina
3a (0.3 g. 0.75 mmol) fue disuelto en 5 ml de ácido fórmico y
calentado a 105ºC durante toda la noche. TLC y LCMS muestran
conversión completa, y el disolvente fue evaporado. El aceite fue
disuelto en DCM y lavado con sal Na_{2}CO_{3}. La fase orgánica
fue secada, evaporada y sometida a elución de cromatografía de
columna con una mezcla de diclorometano, metanol y amonio (90:10:1
v/v/v). Esto permitió conseguir el producto como un sólido blanco en
34% de productividad.
\newpage
Ejemplo sobre el Método
B
1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilamina
3a (0.3 g. 0.75 mmol) fue disuelto en 10 ml DCM y se añadió
trietilamina (0.75 mmol). La solución fue enfriada a 0ºC,
añadiéndose anhídrido de ácido acético (1.5 eqv.) en el sentido del
goteo. Después de ser removido durante 3 horas, se permitió a la
mezcla reactiva calentarse a RT y entonces se añadió sal
Na_{2}CO_{3}. Las dos fases fueron separadas y la fase orgánica
se secó con MgSO_{4}. La elución de cromatografía de columna con
una mezcla de diclorometano, metanol y amonio (90:10:1 v/v/v)
permitió conseguir el producto como un sólido blanco en 41% de
productividad.
El compuesto fue preparado partiendo de 3a de
acuerdo con el método B.
HRMS: Calc: C_{23}H_{22}N_{3}O (M+H^{+})
= 356.1763. Descubierto: C_{23}H_{22}N_{3}O (M+H^{+})=
356.1754.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto fue preparado partiendo de 3a de
acuerdo con el método A.
HRMS: Calc: C_{22}H_{20}N_{3}O (M+H^{+})
= 342.1606. Descubierto: C_{22}H_{20}N_{3}O (M+H^{+})=
342.1695.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto fue preparado partiendo de 3f de
acuerdo con el método B.
HRMS: Calc: C_{24}H_{23}N_{3}O_{2}F
(M+H^{+}) = 404.1774. Descubierto: C_{24}H_{23}N_{3}O_{2}F
(M+H^{+})= 404.1782.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto fue preparado partiendo de 3f de
acuerdo con el método A.
HRMS: Calc: C_{23}H_{21}N_{3}O_{2}F
(M+H^{+}) = 390.1618. Descubierto: C_{23}H_{21}N_{3}O_{2}F
(M+H^{+})= 390.1601.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
A una solución agitada de
(R)-1-(4-fluorofenilo)-etilamina
5a (24,6 g; 176 mmol) en tolueno de 100 ml, se le añadió, en el
sentido del goteo, acético anhídrido (19,84 g; 194mmol) manteniendo
la temperatura por debajo de 40ºC utilizando un baño de hielo. La
mezcla reactiva fue agitada durante toda la noche a la mañana en RT.
Se formó un precipitado blanco fue formado y se añadió 300 ml. de
éter pet. y se ajustó la temperatura a 5ºC. El precipitado fue
filtrado y secado en el aire. Producción para 30 g; el 94%. NMR y
LCMS mostró un material puro.
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-N-acetilo-1-(4-fluorofenilo)-etilamina
6a (29,5; 162 mmol) fue disuelto en 80 ml de ácido Sulfúrico,
obteniéndose una solución de naranja. Esto fue entonces enfriado a
-15ºC y se añadió lentamente ácido Nítrico (7,5 ml; 179
mmol) disuelto en 30 ml H_{2}SO_{4}conc. manteniendo la
temperatura por debajo de -15ºC. Después de una hora,
terminó la reacción como se ve de TLC y se vertió la mezcla reactiva
en hielo. Se formó una precipitación poco sólida y se añadió una
pequeña cantidad de NH_{4}OH fue añadida con la intensidad
necesaria para precipitar la mezcla reactiva pero, de repente, se
formó un agradable precipitado que fue entonces recogido y lavado a
fondo con agua. El precipitado fue disuelto en EtOAc, secado con
MgSO_{4} y evaporado en vacío para obtener 30,5 g; un 83% de
producción de 7a. El compuesto era suficientemente puro para la
siguiente etapa, debió a NMR y LCMS.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-formilo-3-bromoanilina
(29 grs.; 145 mmol) en 200 ml de DMF seco y se añadió NaH (6.36
grs.; 159 mmol), parte a parte. Cuando cesó la evolución del gas,
se añadió, gota a gota,
(R)-N-Acetilo-1-(4-flúor3-nitrofenilo)-etilamina
7a (30 grs. ; 132 mmol), disuelto en 100 ml. DMF. Después de
agitarlo durante 48 horas, se terminó la reacción y se vertió en
hielo/agua y se extrajo con EtOAc (1 1itro). La fase orgánica fue
secada con MgSO_{4} y evaporada en vacío. El producto fue un
aceite de naranja (57 grs.), que, de acuerdo con el LCMS, mostró un
49% de producto y un 43% de N-formilado junto con
pequeñas impurezas. El producto en bruto fue considerado lo bastante
puro como para pasar a la siguiente fase.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
n-{(R)-1-[4-(3-Bromo-fenilamina)-3-nitro-fenilo]-etilo}-acetamida
8a (57 grs.) en 400 ml. de EtOH y se hidrogenó usando
Raney-Ni (200 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno.
Después de que cesó la consunción del hidrógeno, se trabajó la
reacción filtrando el catalizador usando Celite. El disolvente fue
eliminado en vacío y la producción fue considerada cuantitativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
n-{(R)-1-[3-Amino-4-(3-bromo-fenilamina)-fenilo]-etilo}-acetamida
(9a) (50 gramos), en 200 ml. de THF seco se le añadió
trietilortoformato anidroso (51 grs.; 345 mmol) y ácido
p-toluenosulfónico (0.2 grs.). La mezcla
reactiva fue calentada al reflujo durante toda la noche. Se trabajó
la reacción por evaporación del THF seguida por redisolución en
EtOAc. La fase orgánica fue lavada con NH_{4AQ} diluido y la fase
orgánica fue secada (MgSO_{4}) y evaporada en vacío para obtener
el producto en bruto. Se lo sometió entonces a cromatografía de
columna usando DCM:MeOH: NH_{4aq} (97:3:0.1) como un elutivo,
para obtener 29.4 grs. de producto puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió y puso en suspensión
n-{(R)-1-[1-(3-Bromo-fenilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida
(10a) (10 grs., 26 mmol) en 150 ml. 6 M HCl y se calentó a 80ºC
durante 4-5 días o hasta que el TLC mostró ningún
material inicial. La mezcla reactiva fue enfriada a RT y vertida en
800 ml de hielo 2M NaOH. El producto fue extraído con DCM y el
fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y evaporado para obtener un
aceite de color como marrón (8.8 grs.) Esto fue sometido entonces a
cromotografía de columna usando DCM:MeOH: NH4aq (95:5:0.1) como
elutivo, para conseguir 7.3 gramos de producto puro.
Los correspondientes
S-enantiomeros 6b-11b fueron
obtenidos usando exactamente las mismas condiciones experimentales
para cada etapa individual según se mencionó supra.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Na_{2}CO_{3} (5 eq) a una
solución del compuesto 10a, 10b, 11a u 11b (1 eq) y ácido
arilborónico o el correspondiente estero de ácido arilborónico (1.1
eq) en mezcla de disolventes 1,2-dimetoxietano y
agua (3:1). Se añadió el catalizador
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (5 mol%) y la mezcla reactiva fue
agitada a 90ºC durante 6-8 horas. [la reacción fue
monitorizada por TLC]. La mezcla reactiva fue enfriada a RT, diluida
con agua, extraída con etilacetato, secada sobre Na_{2}SO_{4} y
concentrada. El producto en bruto fue purificado por cromatografía
de columna de gel de sílice usando etilacetato en hexano como fase
móvil para obtener los compuestos biarilos
12a-12aar. Si el producto era un aceite, se volvía a
disolver en una cantidad mínima de THF y se precipitaba como una sal
de hidroclorido usando 3M HCl en TBME.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos fueron preparados o
pueden serlo usando el protocolo mencionado supra para el
acoplamiento de Suzuki:
\newpage
(Continuación)
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 356.1763 Da.Calc.356.176287 Da, dev. 0 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 386.1875 Da.Calc.386.186852 Da, dev. 1.7 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 420.1474 Da.Calc.420.14788 Da, dev. -1.1
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 449.1656 Da.Calc.449.164737 Da, dev. 1.9 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 449.1656 Da.Calc.449.164737 Da, dev. 1.9 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 398.1874 Da.Calc.398.186852 Da, dev. 1.4 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
(Continuación)
\newpage
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 386.186 Da.Calc.386.186852 Da, dev. -2.2
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 381.1714 Da.Calc.386.171536 Da, dev. -0.4
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 356.1774 Da. Calc. 356.176287 Da, dev. 3.1 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 420.147 Da. Calc. 420.14788 Da, dev. -2.1
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 449.1649 Da. Calc. 449.164737 Da, dev. 0.4 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 398.1864 Da. Calc. 398.186852 Da, dev.
-1.1 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 400.1658 Da. Calc. 400.166117 Da, dev.
-0.8 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 400.167 Da. Calc. 400.166117 Da, dev. 2.2 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 314.1673 Da. Calc. 314.165722 Da, dev. 5 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 344.1748 Da. Calc. 314.176287 Da, dev.
-4.3 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 378.1383 Da. Calc. 378.137315 Da, dev. 2.6 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 407.1563 Da. Calc. 407.154172 Da, dev. 5.2 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 339.1604 Da. Calc. 339.160971 Da, dev.
-1.7 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 374.1863 Da. Calc. 374.186852 Da, dev.
-1.5 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 362.1684 Da. Calc. 362.166865 Da, dev. 4.2 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 374.1873 Da. Calc. 374.186852 Da, dev. 1.2 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 362.1686 Da. Calc. 362.166865 Da, dev. 4.8 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 378.1385 Da. Calc. 378.137315 Da, dev. 3.1 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 374.1874 Da. Calc. 374.186852 Da, dev. 1.5 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 358.1557 Da. Calc. 358.155552 Da, dev. 0.4 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 362.1675 Da. Calc. 362.166865 Da, dev. 1.8 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 380.1578 Da. Calc. 380.157443 Da, dev. 0.9 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El compuesto es sintetizado por vía del
intermediario N-Boc-piperazina que
es, entonces, desprotegido.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 314.1657 Da. Calc. 314.165722 Da, dev.
-0.1 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 344.1778 Da. Calc. 344.176287 Da, dev. 4.4 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 357.1723 Da. Calc. 357.171536 Da, dev. 2.1 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 339.1598 Da. Calc. 339.160971 Da, dev.
-3.5 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 356.1768 Da. Calc. 356.176287 Da, dev. 1.4 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
LC-ESI-HRMS de
[M+H]+ muestra 398.1495 Da. Calc. 398.148021 Da, dev. 3.7 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto es sintetizado por vía del
intermediario N-Boc-piperazina que
es entonces desprotegido
\vskip1.000000\baselineskip
Método de testado
1
El lugar de recepción GABA y la unidad
modulatoria de benzodiazepina pueden ser etiquetadas selectivamente
con ^{3}H-flunitrazepam.
\vskip1.000000\baselineskip
Las preparaciones se llevan a cabo en el
intervalo de 0-4ºC, a menos que se indique otra
cosa. Se homogeneizó la corteza cerebral de ratas Wistar machos
(150-200 grs.) durante 5-10 segundos
en 20 ml. De Tris-HCI (30 mM, pH 7.4) usando un
homogeneizador Ultra-Turrax. Se centrifugó la
suspensión a 27.000 x g durante 15 minutos y se lavó la paleta tres
veces con líquido amortiguador (centrifugado a 27.000 x g durante 10
minutos). La paleta lavada se homogeneizó en 20 ml. de líquido
amortiguador y se incubó en un baño de agua (37ºC) durante 30
minutos para eliminar el GABA endógeno y, entonces, se centrifugó
durante 10 minutos a 27.000 x g. La paleta final se
re-suspendió en 30 ml de líquido amortiguador y se
congeló la preparación y se almacenó a -20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de la membrana se desheló y
centrifugó a 2ºC durante 10 minutos a 27.000 x g. La paleta se lavó
dos veces con 20 ml 50 mM de Tris-citrato, pH 7.1
(500 ml de líquido amortiguador por gramo de tejido original), y
entonces se usó para ensayos de ligazón. Se añadieron partes
alícuotas de 0.5 ml por tejido a 25 \mul de solución de testado y
25 \mul de ^{3}H-FNM (concentración final: 1
\muM), mezclado e incubado durante 40 minutos a 2ºC. Una ligazón
no específica se determina por el uso de Clonazepam (concentración
final: 1 \muM). Después de la incubación, se añaden a las muestras
5 ml. de líquido amortiguador helado y vertido directamente en
filtros de fibra de cristal Whatman GF/C, bajo succión, y se lavan
inmediatamente con 5 ml. de líquido amortiguador helado. La
cantidad de radioactividad en los filtros se determina por cálculo
de centelleo líquido convencional. La ligazón específica es ligazón
total menos ligazón no específica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se debe obtener la inhibición
25-75% de la ligazón específica, antes del cálculo
de un IC_{50}.
El valor de testado será dado como IC50 (la
concentración (\muM) de la sustancia de testado que inhibe la
ligazón específica de ^{3}H-FNM por 50%):
IC_{50} = (concentración de
sustancia de testado aplicado,) \muM) X
12
Donde
C_{o} es ligazón específica en ensayos de
control, y
C_{x} es la ligazón específica en el ensayo de
testado
(Los cálculos asumen una cinética de acción de
masas normal)-
Los resultados de testado de estos experimentos
con un número de compuestos de la invención se muestran en la Tabla
1 supra.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (14)
1. Un compuesto de la Fórmula general (I):
O un N-óxido de la misma, o cualquiera de sus
isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros,
O una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
En el que R^{a}, R^{b} y R^{c}, cada uno
independiente de los otros, representan hidrógeno, alcílico;
cicloalcílico, cicloalcilacílico, alcénilo, alcínilo, hidróxido,
alcóxido alcoxialcílico, fórmilo, alcilcarbónilo o
alcoxialcilcarbónilo;
R^{d} representa un grupo arilo;
Grupo arilo que es substituido opcionalmente con
uno o más sustitutos seleccionados de forma independiente del grupo
consistente en:
halo, hidróxido, R'R''N-,
R'R''N-alcílico,
R'-SO_{2}-N(R'')-,
R'-(C=O)-, R'R''N (C=O)-, ciano, nitro, triflúormetilo,
triflúormetóxido, alcóxido, cicloalcóxido, alcílico, cicloalcílico,
cicloalcilacílico, metilenedióxido, etilenedióxido, alcénilo,
alcínilo y -(CR'R'')_{n}-R^{e};
en el que R' y R'', cada uno independientemente
del otro, son hidrógeno o alcílico;
n es O ó 1; y
R^{c} representa un anillo heterocíclico.
Anillo heterocíclico que puede ser opcionalmente
sustituido con: halo, trifluorometilo, trifluorometóxido, ciano,
nitro, alcílico, hidróxido o alcóxido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{a} representa hidrógeno o alcílido.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que R^{b} representa hidrógeno, alcílido o
alcilcarbónilo.
4. El compuesto de las reivindicaciones
1-3, en el que R^{c} representa hidrógeno o
alcílido.
5. El compuesto de las reivindicaciones
1-4, en el que R^{d} representa fenilo
opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de las reivindicaciones
1-4, en el que R^{d} representa
En el que R^{2} y R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} cada uno independientemente de los otros, representan
hidrógeno, halo,
R'-SO_{2}-N(R'')-,
R'-(C=O)-, R'R''N (C=O)-, ciano, triflúormetilo, triflúormetóxido,
alcílico o alcóxido o (CR'R'')-R^{e}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R^{d} representa
fenilo sustituido con metilenodióxido.
8. El compuesto de la reivindicación 1, que es
1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5ilo)-etilamina;
1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
3'-[5-(1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carbonitrilo;
1-[1-(4'-Flúor-bifenilo-3-il)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
1-[1-(2'-flúor-bifenil-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
1-[1-(2'-Trifluormetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
N-[1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilo]-acetamida;
N-[1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilo]-formamida;
N-{1-[1-(5'-Flúor2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-formamida;
N-[(R)-1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilo]-acetamida;
N-{(R)1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(R)-1-[1-(5'-cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(R)-1-[1-(2'-Metanosulfonilamino-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(R)-1-[1-(2'-Ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(R)1-[1-(2'-acétilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(S)-1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-acetamida;
N-{(S)-1-[1-(2'-Ciano-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(S)-1-(1-Bifenilo-3-ilo
1H-benzoimidazol-5-ilo]-acetamida
;
N-{(S)-1-[1-(5'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(S)-1-[1-(2'-Metanosulfonilamino-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo]-acetamida;
N-{(S)-1-[1-(2'-Acetilo-bifenilo-3-ilo}-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{R}-1-[3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo}-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo]-acetamida;
N-{(S)-1-[1-(3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-acetamida;
(R)-1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilamina;
(R)-1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(5'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
N-{3'-[5-({R}-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ilo}-metanosulfonamida;3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carbonitrilo;
(R)-1-[1-(2',6'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]etilamina;
(R)-1-[1-(3'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2',3'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(6'-Flúor-2'-metóxido-bifenio)-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;(R)-1-[1-(3'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2',4'Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;(R)-1-[1-(3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2',3'-Diflúor-6'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)1-[1-(4'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-6-cloro-bifenilo-3-carbonitrilo;3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-3-cloro-bifenilo-2-ol;
(R)-1-[1-(3'-Cloro-2',6'-diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2'-Morfolina-4-ilmetila-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(3',5'-Diflúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-(1-(6'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-(1-(2'-Cloro-6'-flúor-3'-metil-bifenilo-3-ilo)1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2',6'-Dicloro-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2'-Piperazina-1-ilo-bifenilo-3-il)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2',6'-Diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(R)-1-[1-(2'-Cloro-6'-flúor-5'-metil-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carboxílico
ácido amida;
1-{3'-[5-((R)-1-Aminoetilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ilo}-etanona;
(R)-1-(1-(2'-Trifluorometóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-(1-Bifenilo-3-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-etilamina;
(S)-1-[1-(2'-Metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carboxílico
ácido amida;
3'-[5-((S)1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-carbonitrilo;
1-{3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-bifenilo-2-ilo}-etanona;
(S)-1-[1-(2'-Trifluorometóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilo-fenilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2',3'-Diflúor-6'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(4'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-6-cloro-bifenilo-3-carbonitrilo;
3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-3-cloro-bifenilo-2-ol;
(S)-1-[1-(3'-Cloro-2',6'-diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2'Morfolino-4-ilmetilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-(1-(3',5'-Diflúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2',6'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(3'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(6'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(6'-Cloro-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2'-Cloro-6'-flúor-3'-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2',4'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2',3'-Dimetóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2',6'-Dicloro-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2'-Piperazina-1-ilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2',6'-Diflúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(2'-Cloro-6'-flúor-5'-metilo-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
(S)-1-[1-(5'-Flúor-2'-metóxido-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilamina;
3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-4-trifluorometilo-bifenilo-2-carbonitrilo;
3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-4-trifluorometilo-bifenilo-2-carbonitrilo;
3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-3-flúor-bifenilo-2-carbonitrilo;
3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-3-flúor-bifenilo-2-carbonitrilo;
N-{(R)-1-[1-(2'-Ciano-4'-flúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
N-{(S)-1-[1-(2'-Ciano-4'-flúor-bifenilo-3-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-etilo}-acetamida;
3'-[5-((R)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]-4-flúor-bifenilo-2-carbonitrilo;
3'-[5-((S)-1-Amino-etilo)-benzoimidazol-1-ilo]4-flúor-bifenilo-2-carbonitrilo;
o un N-óxido de aquellos, cualquiera de sus isómeros o cualquier
mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de
aquellos.
9. Una composición farmacéutica que comprenda
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones 1-8 o de un N-óxido de las
mismas, de cualquiera de sus isómeros o de cualquier mezcla de sus
isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto
con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
10. El uso del compuesto químico de cualquiera
de las reivindicaciones 1-8 o de un N-óxido de las
mismas, de cualquiera de sus isómeros o de cualquier mezcla de sus
isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para
la fabricación de un medicamento.
11. El uso, de conformidad con la reivindicación
10, para la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, de un trastorno
o de una afección de un mamífero, incluyendo un humano, siendo tal
enfermedad, trastorno o afección sensible a la modulación del
complejo receptor GABA_{A} del sistema nervioso central.
12. El uso, de conformidad con la reivindicación
11, siendo la enfermedad, trastorno o afección los trastornos de
ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin
historial de pánico, fobia animal y otras fobias incluyendo fobias
sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, y trastorno
de ansiedad generalizado o inducido por el consumo de sustancias;
trastornos de estrés, incluido el postraumático o el trastorno de
estrés agudo; trastornos del sueño; trastorno de la memoria;
neurosis; trastornos convulsivos, epilepsia, ataques, convulsiones,
convulsiones febriles en niños, migraña, trastornos del humor,
trastornos depresivos o bipolares, depresión, trastorno depresivo
mayor de un único episodio o recurrente, trastorno distímico,
trastorno bipolar, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II,
trastorno ciclotímico, trastornos psicóticos, incluyendo la
esquizofrenia, neurodegeneración derivada de isquemia cerebral,
trastorno de hiperactividad por déficit de atención, dolor y
nocicepción, dolor neuropático, émesis, émesis anticipatoria,
retardada y aguda, émesis particular inducida por cromoterapia o
radiación, mareo, náusea post-operativa y vómito,
trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa,
síndrome premenstrual, neuralgia, neuralgia trigeminal, espasmo
muscular, espasticidad, por ejemplo, en pacientes parapléjicos, los
efectos de abuso o dependencia de sustancias, desintoxicación
alcohólica, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, isquemia
cerebral, ictus, trauma craneal, zumbido, trastornos del ritmo
circadiano, por ejemplo, en personas sufriendo los efectos del
jet lag o del cambio de turno de trabajo.
13. Un compuesto químico de cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, o un N-óxido de las mismas, de
cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una
sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso como
medicamento.
14. Un compuesto químico de cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, o un N-óxido de las mismas, de
cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una
sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el
tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o
afección de un mamífero incluyendo un humano, siendo tal enfermedad,
trastorno o afección sensible a la modulación del complejo receptor
GABA_{A} del sistema nervioso central.
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