ES2330468T3 - Derivados de benzimidazol y su uso para modular el complejo del receptor gabaa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver formula)** o un N-óxido del mismo, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que Ra, Rb y Rc independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, formilo, alquilcarbonilo o alcoxialquilcarbonilo; Rd representa un grupo heteroarilo; grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: halo, hidroxi, R''R"N-, R''R"N-alquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidrazino, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, y alquinilo; en el que R'' y R" independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo.
Description
Derivados de benzimidazol y su uso para modular
el complejo del receptor GABA_{A}.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
benzimidazol y a composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema nervioso
central, que son sensibles a la modulación del complejo del receptor
GABA_{A}, y en particular para combatir la ansiedad y trastornos
relacionados.
Los puntos moduladores en el complejo del
receptor GABA_{A}, tales como por ejemplo el punto de unión a
benzodiazepina, son la diana para fármacos ansiolíticos, tales como
las benzodiazepinas ansiolíticas clásicas. Sin embargo, éstos están
asociados con varias características indeseables.
Existen múltiples isoformas del receptor
GABA_{A}; cada receptor es un complejo pentamérico que comprende
subunidades extraídas de las isoformas de subunidad
\alpha_{1-6}, \beta_{1-3},
\gamma_{1-3}, \delta, \varepsilon, y
\theta. Las benzodiazepinas ansiolíticas clásicas no muestras
selectividad por subtipos. Se ha sugerido que uno de los elementos
clave en las desventajas de las benzodiazepinas clásicas (tales como
sedación, dependencia y deficiencia cognitiva) está relacionado con
la subunidad \alpha1 de los receptores GABA_{A}. Por lo tanto,
se espera que los compuestos con selectividad por las subunidades
\alpha2 y/o \alpha3 sobre la subunidad \alpha1 tengan un
perfil de efectos secundarios mejorado.
De este modo, sigue existiendo una fuerte
necesidad de compuestos con un perfil farmacológico optimizado.
Además, existe una fuerte necesidad de encontrar compuestos eficaces
sin efectos secundarios no deseados asociados con compuestos
antiguos.
En un primer aspecto, la invención proporciona
un compuesto de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un N-óxido del mismo, cualquiera
de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R^{a}, R^{b},
R^{c} y R^{d} se definen a
continuación.
En su segundo aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o un
N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de
sus isómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto
con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención, o un N-óxido del
mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus
isómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la
fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento,
prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección
de un mamífero, incluyendo un ser humano, enfermedad, trastorno o
afección que es sensible a la modulación del complejo del receptor
GABA_{A} en el sistema nervioso central.
También se describe un método para el
tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o
una afección de un organismo animal vivo, incluyendo un ser humano,
enfermedad, trastorno o afección que es sensible a la modulación
del complejo del receptor GABA_{A} en el sistema nervioso central,
método que comprende la etapa de administrar a dicho organismo
animal vivo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la invención, o un N-óxido del mismo, cualquiera
de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable.
En su primer aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula general (I):
o un N-óxido del mismo, cualquiera
de sus isómeros o cualquier mezcla de sus
isómeros,
o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable,
en el que
R^{a}, R^{b} y R^{c} independientemente
entre sí representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi,
alcoxialquilo, arilalquilo, formilo, alquilcarbonilo o
alcoxialquilcarbonilo;
R^{d} representa un grupo heteroarilo;
grupo heteroarilo que está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por:
halo, hidroxi, R'R''N-,
R'R''N-alquilo, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, hidrazino, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo;
en el que R' y R'' independientemente entre sí
son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{a} representa
hidrógeno, alquilo o arilalquilo. En una realización adicional,
R^{a} representa hidrógeno o alquilo. En una realización
especial, R^{a} representa hidrógeno. En una realización
adicional, R^{a} representa alquilo, tal como metilo o etilo. En
una realización adicional más, R^{a} representa arilalquilo, tal
como fenilalquilo, tal como bencilo.
En una realización adicional, R^{b} representa
hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilalquilo, formilo o alquilcarbonilo.
En una realización adicional más, R^{b} representa hidrógeno,
alquilo, formilo o alquilcarbonilo. En una realización especial,
R^{b} representa hidrógeno. En una realización adicional, R^{b}
representa alquilo, tal como metilo o etilo. En una realización
adicional más, R^{b} representa arilalquilo, tal como
fenilalquilo, tal como bencilo. En una realización adicional,
R^{b} representa formilo o alquilcarbonilo, tal como acetilo. En
una realización adicional más, R^{b} representa alcoxi, tal como
metoxi.
En una realización adicional más, R^{c}
representa hidrógeno o alquilo. En una realización especial, R^{c}
representa hidrógeno. En una realización adicional, R^{c}
representa alquilo, tal como metilo.
En una realización adicional, R^{d} representa
un grupo heteroarilo seleccionado entre tiazolilo, piridilo,
pirimidilo y pirazinilo; grupo heteroarilo que está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por: halo, hidrazino y
alcoxi.
En una realización adicional más, R^{d}
representa tiazolilo opcionalmente sustituido. En una realización
adicional, R^{d} representa tiazolilo, tal como
tiazol-2-ilo. En una realización
adicional más, R^{d} representa halo-tiazolilo,
tal como cloro-tiazolilo, tal como
5-cloro-tiazol-2-ilo.
En una realización adicional más, R^{d}
representa piridilo opcionalmente sustituido. En una realización
adicional, R^{d} representa piridilo, tal como
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo. En una realización
adicional más, R^{d} representa halopiridilo, tal como
fluoropiridilo, tal como
6-fluoro-piridin-3-ilo
o
2-fluoro-piridin-3-ilo.
En una realización adicional, R^{d} representa hidrazinopiridilo,
tal como
6-hidrazino-piridin-3-ilo.
En una realización adicional, R^{d} representa alcoxipiridilo,
tal como metoxipiridilo, tal como
2-metoxi-piridin-3-ilo.
En una realización adicional más, R^{d}
representa pirimidilo opcionalmente sustituido. En una realización
adicional, R^{d} representa pirimidilo, tal como
pirimidin-5-ilo. En una realización
adicional más, R^{d} representa dialcoxipirimidilo, tal como
dimetoxipirimidilo, tal como
2,4-dimetoxipirimidin-5-ilo.
En una realización adicional más, R^{d}
representa pirazinilo opcionalmente sustituido. En una realización
adicional, R^{d} representa pirazinilo, tal como
pirazin-2-ilo.
En una realización adicional más, R^{a},
R^{b} y R^{c} independientemente entre sí representan hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo,
hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, formilo, alquilcarbonilo o
alcoxialquilcarbonilo.
En una realización adicional más, R^{d}
representa un grupo heteroarilo; grupo heteroarilo que está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por: halo, hidroxi,
R'R''N-, R'R''N-alquilo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; donde R' y
R'' independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo.
En una realización especial el compuesto químico
de la invención es
C-[1-(3-Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina;
C-[1-(3-Piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina;
C-[1-(3-[6-Fluoro-piridin-3-il]-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina;
C-[1-(3-[Piridin-2-il]-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina;
C-[1-(3-Pirazin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina;
1-[1-(3-Pirazin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina;
1-[1-(3-Piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina;
1-{1-[3-(6-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina;
1-{1-[3-(6-Hidrazino-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina;
1-[1-(3-Pirimidin-5-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina;
N-[1-(3-Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-acetamida;
N-[1-(3-Piridin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-acetamida;
N-(1-{1-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida;
N-(1-{1-[3-(2-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida;
N-(1-{1-[3-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida;
1-{1-[3-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina;
1-{1-[3-(2-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina;
1-{1-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina;
Metil-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Dimetil-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Bencil-{1-[1
-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil)-amina;
Dibencil-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-amina;
Metil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Dimetil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Etil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Dietil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Bencil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Dibencil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
O-Metil-N-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-hidroxilamina;
N-{1-[3-Tiazol-2-il-fenil]-1H-benzoimidazol-5-ilmetil}-formamida;
1-{1-[3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina;
o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus
isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros,
o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización especial adicional, el
compuesto químico de la invención es
1-{1-[3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etanol;
o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier
mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
Cualquier combinación de dos o más de las
realizaciones descritas anteriormente se considera dentro del
alcance de la presente invención.
En el contexto de esta invención halo representa
flúor, cloro, bromo o yodo.
En el contexto de esta invención, un grupo
alquilo designa una cadena hidrocarbonada univalente, saturada,
lineal o ramificada. La cadena hidrocarbonada contiene
preferiblemente de uno a seis átomos de carbono (alquilo
C_{1-6}), incluyendo pentilo, isopentilo,
neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una
realización preferida alquilo representa un grupo alquilo de
C_{1-4}, incluyendo butilo, isobutilo, butilo
secundario y butilo terciario. En otra realización preferida de
esta invención, alquilo representa un grupo alquilo de
C_{1-3}, que, en particular, puede ser metilo,
etilo, propilo o isopropilo.
En el contexto de esta invención, un grupo
alquenilo designa una cadena carbonada que contiene uno o más dobles
enlaces, incluyendo di-enos,
tri-enos y poli-enos. En una
realización preferida el grupo alquenilo de la invención comprende
de dos a seis átomos de carbono (alquenilo
C_{2-6}), incluyendo al menos un doble enlace. En
una realización más preferida, el grupo alquenilo de la invención
es etenilo; 1- o 2-propenilo; 1-, 2- o
3-butenilo, o 1,3-butadienilo; 1-,
2-, 3-, 4- o 5-hexenilo, o
1,3-hexadienilo, o
1,3,5-hexatrienilo.
En el contexto de esta invención, un grupo
alquinilo designa una cadena carbonada que contiene uno o más
triples enlaces, incluyendo di-inos,
tri-inos y poli-inos. En una
realización preferida, el grupo alquinilo de la invención comprende
de dos a seis átomos de carbono (alquinilo
C_{2-6}), incluyendo al menos un triple enlace.
En su realización más preferida, el grupo alquinilo de la invención
es etinilo; 1-, o 2-propinilo; 1-, 2-, o
3-butinilo, o 1,3-butadiinilo; 1-,
2-, 3-, 4-pentinilo, o
1,3-pentadiinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, o
5-heninilo, o 1,3-hexadiinilo o
1,3,5-hexatriinilo.
En el contexto de esta invención, un grupo
cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, que contiene
preferiblemente de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo
C_{3-7}), incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Alcoxi significa O-alquilo, en
el que alquilo es como se ha definido anteriormente.
Alcoxialquilo significa alcoxi como
anteriormente y alquilo como anteriormente, significando por
ejemplo, metoximetilo.
Cicloalcoxi significa
O-cicloalquilo, en el que cicloalquilo es como se ha
definido anteriormente.
Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo como
anteriormente y alquilo como anteriormente, significando por
ejemplo, ciclopropilmetilo.
\newpage
En el contexto de esta invención, un grupo
heteroarilo designa un grupo heterocíclico mono- o bicíclico
aromático, que contiene uno o más heteroátomos en su estructura
anular. Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N), oxígeno
(O) y azufre (S).
Los grupos heteroarilo monocíclicos preferidos
de la invención incluyen grupos monocíclicos heterocíclicos
aromáticos de 5 y 6 miembros, incluyendo por ejemplo, aunque sin
limitación, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo o
pirazinilo.
Los grupos heteroarilo bicíclicos preferidos de
la invención incluyen por ejemplo, aunque sin limitación,
indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo,
benzo[b]tienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, purinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo e
indenilo.
El compuesto químico de la invención puede
proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración
pretendida. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente
(es decir fisiológicamente) aceptables, y formas de pre- o
profármaco del compuesto químico de la invención.
Los ejemplos de sales de adición
farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de
adición de ácidos no tóxicas inorgánicas y orgánicas tales como
clorhidrato, bromhidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato,
formiato, acetato, aconato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato,
cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato,
glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato,
el derivado de naftalen-2-sulfonato,
ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato,
tolueno-p-sulfonato, y similares.
Dichas sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos
y descritos en la técnica.
Otros ácidos tales como ácido oxálico, que
pueden no considerarse farmacéuticamente aceptables, pueden ser
útiles en la preparación de sales útiles como intermedios en la
obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de sales catiónicas
farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención
incluyen, sin limitación, la sal de sodio, de potasio, de calcio,
de magnesio, de zinc, de aluminio, de litio, de colina, de lisinio
y de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención
que contiene un grupo aniónico. Dichas sales catiónicas pueden
formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la
técnica.
En el contexto de esta invención, las "sales
de onio" de compuestos que contienen N también se contemplan
como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio"
preferidas incluyen las sales de alquil-onio, las
sales de cicloalquil-onio y las sales de
cicloalquilalquil-onio.
Los ejemplos de formas de pre- o profármaco del
compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de profármacos
adecuados de las sustancias de acuerdo con la invención incluyen
compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o grupos
derivatizables del compuesto parental. Son de particular interés
compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o
un grupo amino. Son ejemplos de derivados adecuados ésteres o
amidas.
El compuesto químico de la invención puede
proporcionarse en formas disolubles o indisolubles junto con un
disolvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol, y
similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas
hidratadas tales como el monohidrato, dihidrato, hemihidrato,
trihidrato, tetrahidrato, y similares. En general, las formas
disolubles se consideran equivalentes a formas indisolubles para los
fines de esta invención.
Los expertos en la materia entenderán que los
compuestos de la presente invención pueden contener uno o más
centros quirales y que dichos compuestos pueden existir en
diferentes formas estereoisoméricas - incluyendo enantiómeros,
diastereómeros e isómeros cis-trans.
La invención incluye todos estos isómeros y
cualesquiera mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas.
Pueden usarse métodos para la resolución de
isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la materia, y serán
evidentes para el experto en la materia medio. Dichos métodos
incluyen los descritos por J. Jaques, A. Collet, y S. Wilen en
"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons,
Nueva York (1981).
También pueden prepararse compuestos ópticos
activos a partir de materiales de partida ópticos activos.
En el contexto de esta invención, un N-óxido
designa un derivado óxido de un compuesto que contiene nitrógeno,
por ejemplo compuestos heterocíclicos que contienen N capaces de
formar dichos N-óxidos, y compuestos que poseen uno o más grupos
amino. Por ejemplo, el N-óxido de un compuesto que contiene un
piridilo puede ser el derivado
1-oxi-piridin-2,-3 o
-4-ilo.
Pueden prepararse N-óxidos de los compuestos de
la invención mediante oxidación de la base de nitrógeno
correspondiente usando un agente oxidante convencional tal como
peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido tal como ácido
acético a una temperatura elevada, o mediante reacción con un
perácido tal como ácido peracético en un disolvente adecuado, por
ejemplo diclorometano, acetato de etilo o acetato de metilo, o en
cloroformo o diclorometano con ácido
3-cloroperoxibenzoico.
Los compuestos de la invención pueden usarse en
su forma marcada o no marcada. En el contexto de esta invención, el
compuesto marcado tiene uno o más átomos sustituidos por un átomo
que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa
atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la
naturaleza. El marcado permitirá la fácil detección cuantitativa de
dicho compuesto.
Los compuestos marcados de la invención pueden
ser útiles como herramientas de diagnóstico, radio trazadores, o
agentes de monitorización en diversos métodos de diagnóstico, y para
la formación de imágenes del receptor in vivo.
El isómero marcado de la invención contiene
preferiblemente al menos un radionúclido como marca. Los
radionúclidos que emiten positrones son todos candidatos para la
utilización. En el contexto de esta invención, el radionúclido se
selecciona preferiblemente entre ^{2}H (deuterio), ^{3}H
(tritio), ^{13}C, ^{14}C, ^{131}I, ^{125}I, ^{123}I y
^{18}F.
El método físico para detectar el isómero
marcado de la presente invención puede seleccionarse entre
Tomografía de Emisión de Positrones (TEP), Tomografía Computarizada
por Emisión de un Único Fotón (SPECT), Espectroscopía de resonancia
Magnética (ERM), Formación de Imágenes por Resonancia Magnética
(IRM), y Tomografía Axial Computarizada por Rayos X (TAC), o
combinaciones de las mismas.
Los compuestos químicos de la invención pueden
prepararse mediante métodos convencionales para síntesis química,
por ejemplo los descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales
de partida para los procesos descritos en la presente solicitud se
conocen o pueden prepararse fácilmente mediante métodos
convencionales a partir de productos químicos disponibles en el
mercado.
Además, un compuesto de la invención puede
convertirse en otro compuesto de la invención usando métodos
convencionales.
Los productos finales de las reacciones
descritas en este documento pueden aislarse mediante técnicas
convencionales, por ejemplo mediante extracción, cristalización,
destilación, cromatografía, etc.
Los compuestos de esta invención pueden existir
en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes
farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En
general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las
formas no solvatadas para los fines de esta invención.
Los compuestos de la invención son capaces de
modular el complejo del receptor GABA_{A}. Puede ensayarse su
capacidad para unirse al complejo del receptor GABA_{A},
incluyendo subunidades específicas del mismo.
Los compuestos de la presente invención, al ser
ligandos para el punto de unión a benzodiazepina en receptores
GABA_{A}, son, por lo tanto, útiles en el tratamiento y/o
prevención de diversos trastornos del sistema nervioso central. Por
lo tanto, en un aspecto adicional, los compuestos de la invención se
consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de una
enfermedad, trastorno o afección sensible a la modulación del
complejo del receptor GABA_{A} en el sistema nervioso central.
En una realización especial, los compuestos de
la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o
alivio de
- \bullet
- trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia animal y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo compulsivo, y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias;
- \bullet
- trastornos de estrés incluyendo trastorno post-traumático y de estrés agudo;
- \bullet
- trastornos del sueño;
- \bullet
- trastornos de memoria;
- \bullet
- neurosis;
- \bullet
- trastornos convulsivos, por ejemplo epilepsia, ataques, convulsiones o convulsiones febriles en niños;
- \bullet
- migraña;
- \bullet
- trastornos del estado de ánimo;
- \bullet
- trastornos depresivo o bipolar, por ejemplo depresión, trastorno depresivo mayor de episodio único o recurrente, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastornos maniacos bipolar I y bipolar II, y trastorno ciclotímico,
- \bullet
- trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia;
- \bullet
- neurodegeneración consecuencia de isquemia cerebral;
- \bullet
- trastorno de hiperactividad y déficit de atención;
- \bullet
- dolor y nocicepción, por ejemplo dolor neuropático;
- \bullet
- emesis, incluyendo emesis aguda, retardada y anticipativa, en particular emesis inducida por quimioterapia o radiación;
- \bullet
- cinetosis, nauseas y vómitos post-operatorios;
- \bullet
- trastornos alimentarios incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa;
- \bullet
- síndrome premenstrual;
- \bullet
- neuralgia, por ejemplo neuralgia trigeminal;
- \bullet
- espasmos muscular o espasticidad, por ejemplo en pacientes parapléjicos;
- \bullet
- los efectos del abuso o dependencia de sustancias, incluyendo abstinencia del alcohol;
- \bullet
- trastornos cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer; y
- \bullet
- isquemia cerebral, apoplejía, trauma craneal;
- \bullet
- tinnitus:
- \bullet
- trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo en sujetos que padecen los efectos del jet lag o del cambio de trabajo.
Preferiblemente los compuestos de la invención
se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de
trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin
agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia
animal y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo
compulsivo y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por
sustancias;
Además, los compuestos de la invención pueden
ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos
capaces de unirse al receptor GABA_{A} humano.
Actualmente se contempla que una dosificación
adecuada del ingrediente farmacéuticamente activo (IFA) está en el
intervalo desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg de IFA
al día, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente
500 mg de IFA al día, más preferiblemente de aproximadamente 30 a
aproximadamente 100 mg de IFA al día, dependiente, sin embargo, del
modo exacto de administración, la forma en la que se administra, la
indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal
del sujeto implicado, y además la preferencia y experiencia del
médico o veterinario a cargo.
Los compuestos preferidos de la invención
muestran una actividad biológica en el intervalo
sub-micromolar y micromolar, es decir desde menos
de 1 a aproximadamente 100 \muM.
En otro aspecto, la invención proporciona nuevas
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto químico de la invención.
Mientras que un compuesto químico de la
invención para su uso en terapia puede administrarse en forma del
compuesto químico en bruto, se prefiere introducir el ingrediente
activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente
aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más
adyuvantes, excipientes, vehículos, tampones, diluyentes, y/o otros
auxiliares farmacéuticos habituales.
En una realización preferida, la invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto
químico de la invención, o una sal o derivado del mismo
farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en la
técnica. El(los) vehículo(s) debe(n) ser
"aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás
ingredientes de la formulación y no resultar dañinos para el
receptor de la misma.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal,
bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y
sub-lingual), transdérmica, vaginal o parenteral
(incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea,
intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial,
intracerebral, intraocular), o aquellas en una forma adecuada para
administración mediante inhalación o insuflado, incluyendo
administración en polvo y en aerosol líquido, o mediante sistemas de
liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de sistemas de
liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros
hidrófobos sólidos que contienen el compuesto de la invención,
matrices que pueden estar en forma de artículos conformados, por
ejemplo películas o microcápsulas.
El compuesto químico de la invención, junto con
un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, puede colocarse,
por lo tanto, en forma de composiciones farmacéuticas y
dosificaciones unitarias del mismo. Dichas formas incluyen sólidos,
y en particular comprimidos, cápsulas rellenas, formas de polvo y
gránulos y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas,
suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas llenas de los mismos,
todas para uso oral, supositorios para administración rectal y
soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Dichas
composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las
mismas pueden comprender ingredientes convencionales en
proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios
activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria
pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente
activo proporcional con el intervalo de dosificación diaria
pretendido a emplear.
El compuesto químico de la presente invención
puede administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación
oral y parenteral. Será obvio para los expertos en la materia que
las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como
componente activo, un compuesto químico de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la
invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de un compuesto químico de la presente invención, los
vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos
dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que
también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material
encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido, que está en una mezcla con el componente activo
finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se
mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en
proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaños
deseados.
Los polvos y comprimidos contienen
preferiblemente del cinco o diez a aproximadamente el setenta por
ciento del compuesto activo. Vehículos adecuados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende
incluir la formulación del compuesto activo con material
encapsulante como vehículo proporcionando una cápsula en la que el
componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un
vehículo, que está, por lo tanto, en asociación con éste.
Análogamente, se incluyen sellos y grageas. Pueden usarse
comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos, y grageas como
formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo
punto de fusión, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o
manteca de cacao, se funde en primer lugar y el componente activo se
dispersa de forma homogénea en su interior, como mediante
agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en
moldes de tamaño conveniente, se le deja enfriar, y de este modo
solidificar.
Las composiciones adecuadas para administración
vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o pulverizados que contienen, además del ingrediente
activo, vehículos que se sabe en la técnica que son apropiados.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o
agua-propilenglicol. Por ejemplo, preparaciones
líquidas para inyección parenteral pueden formularse como
soluciones en solución acuosa de polietilenglicol.
El compuesto químico de acuerdo con la presente
invención puede formularse por lo tanto para administración
parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo inyección en
embolada o infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis
unitaria en ampollas, jeringas pre-rellenadas,
infusión de pequeño volumen o en recipientes de múltiples dosis con
un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales
como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como
agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como
alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo,
obtenido mediante aislamiento aséptico de sólido estéril o mediante
liofilización a partir de solución, para constituir con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos, antes del
uso.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral
pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y
espesantes adecuados, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral
pueden realizarse dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u
otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen formas de preparación
sólidas, pretendidas para la conversión inmediatamente antes del
uso en preparaciones en forma líquida para administración oral.
Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y
emulsiones. Además del componente activo, dichas preparaciones
pueden comprender agentes colorantes, aromatizantes,
estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales,
dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.
Para administración tópica a la epidermis, el
compuesto químico de la invención puede formularse como pomadas,
cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las pomadas y
cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa
con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las
lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en
general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes
estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes
espesantes o agentes colorantes.
Las composiciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el agente activo
en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o
tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una
base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga;
y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un
vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican
directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por
ejemplo con un gotero, pipeta o pulverizador. Las composiciones
pueden proporcionarse en una forma de dosis única o dosis
múltiples.
La administración al tracto respiratorio también
puede conseguirse por medio de una formulación de aerosol en la que
el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un
propulsor adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo
diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El
aerosol puede contener también convenientemente un tensioactivo tal
como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante la
provisión de una válvula mediante la provisión de una válvula
dosificadora.
Como alternativa, los ingredientes activos
pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo una
mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como
lactosa, almidón, derivados de almidón tales como
hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP).
Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad
nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis
unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo,
gelatina, o envases tipo blister a partir de los cuales puede
administrarse el polvo por medio de un inhalador.
En composiciones pretendidas para administración
al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el
compuesto tendrá generalmente un pequeño tamaño de partícula por
ejemplo del orden de 5 micrómetros o menos. Dicho tamaño de
partícula puede obtenerse mediante medios conocidos en la técnica,
por ejemplo mediante micronización.
Cuando se desea, pueden emplearse composiciones
adaptadas para proporcionar liberación sostenida del ingrediente
activo.
Las preparaciones farmacéuticas están
preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En dicha forma,
la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser una preparación envasada,
conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales
como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas.
Además, la propia forma de dosificación unitaria puede ser una
cápsula, comprimido, sello, o gragea, o puede tener la cantidad
apropiada de cualquiera de estos en forma envasada.
Los comprimidos o cápsulas para administración
oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua
son composiciones preferidas.
Pueden encontrarse detalles adicionales sobre
técnicas para formulación y administración en la última edición de
Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton,
PA).
Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a
aquella cantidad de ingrediente activo, que mejora los síntomas o
afección. La eficacia terapéutica y toxicidad, por ejemplo DE_{50}
y DL_{50}, pueden determinarse mediante procedimientos
farmacológicos convencionales en cultivos celulares o animales
experimentales. La proporción de dosis entre efectos terapéuticos y
tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse mediante la
proporción DL_{50}/DE_{50}. Se prefieren las composiciones
farmacéuticas que muestran grandes índices terapéuticos.
Por supuesto, la dosis administrada debe
ajustarse cuidadosamente a la edad, peso y condiciones del individuo
que se está tratando, así como la vía de administración, forma y
régimen de dosificación, y el resultado deseado y la dosificación
exacta debe determinarlos, por supuesto, el médico.
La dosificación real depende de la naturaleza y
gravedad de la enfermedad que se está tratando, y queda a
discreción del médico, y puede modificarse mediante valoración
cuantitativa de la dosificación para las circunstancias
particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico
deseado. Sin embargo, actualmente se contempla que las
composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual,
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, son
adecuadas para tratamientos terapéuticos.
El ingrediente activo puede administrarse en una
o varias dosis al día. Un resultado satisfactorio puede obtenerse,
en algunos casos, a una dosificación de cómo mínimo 0,1 \mug/kg
por vía intravenosa y 1 \mug/kg por vía oral Actualmente se
considera que el límite superior del intervalo de dosificación es de
aproximadamente 10 mg/kg por vía intravenosa y 100 mg/kg por vía
oral Los intervalos preferidos son de aproximadamente 0,1 \mug/kg
a aproximadamente 10 mg/kg/día por vía intravenosa, y de
aproximadamente 1 \mug/kg a aproximadamente 100 mg/kg/día por vía
oral.
También se describe un método para el
tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o
una afección de un organismo animal vivo, incluyendo un ser humano,
enfermedad, trastorno o afección que es sensible a la modulación
del complejo del receptor GABA_{A} en el sistema nervioso central,
y método que comprende administrar a dicho organismo animal vivo,
incluyendo un ser humano, que lo necesita una cantidad eficaz de un
compuesto químico de la invención.
Actualmente se contempla que los intervalos de
dosis adecuados son de 0,1 a 1000 miligramos al día,
10-500 miligramos al día, y especialmente
30-100 miligramos al día, dependientes como es
habitual del modo exacto de administración, forma en la que se
administra, la indicación hacia la que se dirige la administración,
el sujeto implicado y el peso corporal del sujeto implicado, y
además las preferencias y la experiencia del médico o veterinario a
cargo.
La invención se ilustra adicionalmente en
referencia a los siguientes ejemplos.
General: Todas las reacciones que
implican reactivos o intermedios sensibles al aire se realizaron en
nitrógeno y en disolventes anhidros. Se usó sulfato de magnesio o
sulfato de sodio como agente secante en los procedimientos de
tratamiento final y los disolventes se evaporaron a presión
reducida.
A una solución de
3-tiazol-2-il-fenilamina
(14,0 g, 79 mmoles) en NMP anhidro (50 ml) se le añadió ácido
4-fluoro-3-nitrobenzoico
(15,0 g, 127 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 90ºC durante
una noche. La torta de reacción enfriada se suspendió en agua y el
sólido se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al aire
para dar el producto deseado (22,5 g, 83%).
\vskip1.000000\baselineskip
Éste se preparó de forma análoga a partir de
ácido
4-fluoro-3-nitrobenzoico
y 3-bromoanilina.
El producto anterior se disolvió en THF anhidro
(150 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a 0ºC
y una solución 1 M de complejo borano-THF en THF
(132 ml) se añadió gota a gota con agitación. Después de la
adición, la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad para dar el
producto deseado (23,3 g, 77%).
\vskip1.000000\baselineskip
Éste se preparó de forma análoga a partir de
ácido
3-nitro-4-(3-bromofenilamino)benzoico.
A una solución del producto anterior (17,8 g,
54,0 mmoles) en una mezcla de THF (100 ml) y etanol (50 ml) se le
añadió hidrazina hidrato (11 ml, 217 mmoles) y una cantidad
catalítica de níquel Raney. La mezcla se agitó en condiciones
ambientales durante una noche y a continuación se filtró a través de
celite. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el producto
deseado (15,8 g, 86%).
\vskip1.000000\baselineskip
Éste se preparó de forma análoga a partir de
[3-nitro-4-(3-bromofenilamino)fenil]-metanol.
A una solución del producto anterior (15,8 g,
53,1 mmoles) en THF anhidro (100 ml) se le añadió ortoformiato de
trietilo (18 ml, 0,11 moles) y una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico. La solución resultante se agitó
a la temperatura de reflujo durante tres horas y a continuación el
disolvente se retiró al vacío. El residuo se dividió entre
carbonato sódico acuoso y una mezcla de acetato de etilo y metanol.
La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío. El tratamiento final de cromatografía en columna del
concentrado sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de
diclorometano y metanol, produjo el producto deseado (6,5 g,
40%).
\vskip1.000000\baselineskip
Éste se preparó de forma análoga a partir de
[3-Amino-4-(3-bromofenilamino)fenil]-metanol.
A una mezcla enfriada con hielo del producto
anterior (6,5 g, 21,1 mmoles), ftalimida (3,7 g, 25,4 mmoles) y
trifenilfosfina en THF anhidro (150 ml) se le añadió
dietilazodicarboxilato (4,2 g, 25,4 mmoles) gota a gota en
agitación durante 15 minutos. La agitación continuó durante 30
minutos, después de los cuales el disolvente se retiró al vacío. El
residuo se trituró con acetato de etilo y el precipitado resultante
se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó al
aire para dar el producto deseado (7,5 g, 81%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzimidazol-5-il]metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
1-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol.
A una suspensión del producto anterior (7,5 g,
17,2 mmoles) en etanol absoluto (100 ml) se le añadió hidrazina
hidrato (3,5 ml 68,7 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura de
reflujo durante 1 hora y a continuación se dejó en condiciones
ambientales durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se trituró con agua para dar un sólido, que se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una
mezcla de diclorometano y metanol (9:1 v/v) como eluyente. Esto
produjo el producto deseado como un sólido blanco cristalino (3,8
g, 71%). PdF. 99,7ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-[1-(3-(piridin-3-il)-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona
con un rendimiento del 26%. PdF. 107-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-[1-(3-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona
con un rendimiento del 25%. PdF. 141-143ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-[1-(3-piridin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona
con un rendimiento del 18%. PdF. 224-229ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-[1-(3-(pirazin-2-il)-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona
con un rendimiento del 22%. PdF. 163-165ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-[1-[1-(3-(pirazin-2-il)-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil]-isoindol-1,3-diona.
La CL-IES-EMAR de [M+H]+ muestra
316,155 Da. Calc. 316,15622 Da, dev. -3,9 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-isoindol-1,3-diona
con un rendimiento del 10%. La
CL-IES-EMAR de [M+H]+ muestra
315,1604 25 Da. Calc. 315,160971 Da, dev. -1,8 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-(1-{1-[3-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-isoindol-1,3-diona
con un rendimiento del 15%. La
CL-IES-EMAR de [M+H]+ 30 muestra
333,1501 Da. Calc. 333,151549 Da, dev. -4,3 ppm.
El producto principal (24%) de esta reacción era
1-{1-[3-(6-Hidrazino-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-{1-[1-(3-Pirimidin-5-il-fenil)-1H-benzoimidazol-
5-il]-etil}-isoin-
dol-1,3-diona.
dol-1,3-diona.
A una suspensión de
C-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina
(0,70 g, 2,3 mmoles) en diclorometano (30 ml) se le añadió
anhídrido acético (2,4 ml, 2,5 mmoles) gota a gota en agitación.
Después de la adición, la agitación continuó durante 30 minutos y
la mezcla de reacción se lavó dos veces con bicarbonato sódico
acuoso saturado y una vez con agua. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío. El concentrado se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (9:1:0,1 v/v/v).
Esto produjo el producto deseado (0,52 g, 65%). PdF. 156,4ºC
\newpage
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
C-[1-(3-[piridin-2-il]-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina
(0,06 g, 54%). La CL-IES-EMAR de
[M+H]+ muestra 343,1544 Da. Calc. 343,155886 Da, dev. -4,3 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-[1-(3-bromofenil)-1H-benzimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona
(1,10 g, 2,54 mmoles), ácido 3-piridinborónico
(0,47 g, 3,82 mmoles), carbonato potásico (1,06 g, 7,63 mmoles),
1,3-propanodiol (0,92 ml, 12,72 mmoles) y
diclorobis(trifenil-fosfina)paladio(ll)
(0,1 g) en una mezcla de dimetoxietano (20 ml) y agua 25 (10 ml) se
agitó a la temperatura de reflujo en una atmósfera de nitrógeno
durante 20 minutos. La mezcla resultante se enfrió y el material
volátil se retiró al vacío. El producto se precipitó a partir del
disolvente residual y se retiró por filtración, se lavó con agua y
se secó al aire para dar 0,56 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-[1-(3-bromofenil)-1H-benzimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona
y ácido
(6-fluoro-3-piridin)borónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-{1-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-isoindol-1,3-diona
y ácido 3-piridinborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-{1-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-isoindol-1,3-diona
y ácido
(6-fluoro-3-piridin)borónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-{1-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-isoindol-1,3-diona
y ácido 5-pirimidinborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona
(1,0 g, 2,31 mmoles) en THF anhidro (20 ml) se le añadió
2-tributilestanilpiridina (0,82 ml, 2,54 mmoles) y
una cantidad catalítica de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (60 mg) y
la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo en una
atmósfera de nitrógeno durante 3 días. La mezcla de reacción se
inactivó con amoniaco acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
al vacío. El concentrado se eluyó a través de gel de sílice con
acetato de etilo para dar el producto deseado. 0,24 g (24%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-[1-(3-bromofenil)-1H-benzimidazol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona
y 2-tributilestanilpirazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
2-{1-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-isoindol-1,3-diona
y 2-tributilestanilpirazina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-fluoro-3-nitroacetofenona
(165 g, 0,9 moles) en NMP (350 ml) se le añadió
3-bromoanilina (98 ml, 0,9 moles) y trietil amina
(125,4 ml, 0,9 moles) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC
durante 6 horas y a continuación se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante una noche. La suspensión resultante se vertió en
agua con hielo y el precipitado se retiró por filtración y se lavó
con agua y éter dietílico, sucesivamente. El secado al aire produjo
el producto deseado (262 g, 87%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
4-fluoro-3-nitroacetofenona
y
3-tiazol-2-il-fenilamina
con un rendimiento del 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-3-nitro-fenil]-etanona
(75 g, 0,22 moles) en THF (350 ml) y se hidrogenó mediante
procedimientos convencionales usando níquel Raney como catalizador
para dar la diamina deseada, que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
1-{4-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenilamino]-3-nitro-fenil}-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó a partir de
1-[3-amino-4-(3-bromo-fenilamino)-fenil]-etanona
(86,5 g, 0,28 moles) mediante tratamiento con ortoformiato de
trietilo en THF en presencia de ácido
p-toluenosulfónico como se describe en el Ejemplo
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
1-{3-amino-4-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenilamino]-fenil}-etanona.
A una solución de
1-{1-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etanona
(6,3 g, 17,8 mmoles) en metanol (75 ml) se le añadió borohidruro
sódico (0.91 g, 23,9 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 7 días.
La mezcla de reacción se diluyó con cuatro volúmenes de agua y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío
para dar el producto deseado (4,95 g, 78%). La
CL-IES-EMAR de [M+H]+ muestra
356,0635 Da. Calc. 356,062436 Da, dev. 3 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Éste se preparó de forma análoga a partir de
1-[4-(3-bromo-fenilamino)-3-nitro-fenil]-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanona
(7,5 g, 23,8 mmoles), formamida (9,5 ml, 23,8 mmoles) y ácido
fórmico (22,4 ml, 595 mmoles) se agitó a 190ºC durante 7 horas. La
mezcla enfriada se decantó. El residuo se hizo alcalino mediante la
adición de carbonato sódico saturado acuoso y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. El concentrado se eluyó a través
de gel de sílice con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco
acuoso (9:1:0,1 v/v/v) para dar el producto deseado (60%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-{1-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-formamida
(0,2 g, 0,65 mmoles) en una mezcla de dimetoxietano, agua y etanol
(4 ml, 7:3:2 v/v/v) se le añadió ácido
2-fluoropiridin-3-borónico
(0,09 g, 0,65 mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio(ll) (5
mg) y carbonato sódico (0,07 g, 0,65 mmoles) y la mezcla resultante
se calentó a 160ºC mediante irradiación con microondas durante 4
minutos. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo y se
lavó con agua. El secado sobre sulfato de magnesio y tratamiento
final de cromatografía en columna dio el producto deseado (150 mg,
67%). La CL-IES-EMAR de [M+H]+
muestra 361,1451 Da. Calc. 361,146464 Da, dev. -3,8 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
N-{1-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-formamida
y ácido
2-metoxipiridin-3-borónico
con un rendimiento del 77%. La
CL-IES-EMAR de [M+H]+ muestra
373,1666 Da. Calc. 373,166451 Da, dev. 0,4 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
N-{1-[1-(3-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-formamida
y ácido
2,4-dimetoxipirimidin-5-borónico
con un rendimiento del 81%. La
CL-IES-EMAR de [M+H]+ muestra
404,1729 Da. Calc. 404,172265 Da, dev. 1,6 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-(1-{1-[3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida
(0,53 g, 1,31 mmoles) en ácido clorhídrico (2,2 ml, 6 M) se agitó a
60ºC durante 3 horas. A la solución enfriada se le añadió acetato
de etilo y carbonato sódico acuoso para una reacción básica. Las
capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. El concentrado se eluyó a través
de gel de sílice con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco
acuoso (9:1:0,1 v/v/v) para dar el producto deseado (0,12 g, 25%).
La CL-IES-EMAR de [M+H]+ muestra
376,1794 Da. Calc. 376,17735 Da, dev. 5,4 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
N-(1-{1-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida
con un rendimiento del 31%. La
CL-IES-EMAR de [M+H]+ muestra
345,1733 Da. Calc. 345,171536 Da, dev. 5,1 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ésta se preparó de forma análoga a partir de
N-(1-{1-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
2-(3-nitro-fenil)-tiazol
(18,5 g, 89,7 mmoles) en una mezcla de cloroformo (150 ml) y DMF
anhidro (40 ml) se le añadió lentamente cloruro de sulfurilo (28,2
ml, 359 mmoles). Después de la adición, la mezcla resultante se
agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla
enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se dividió
entre cloruro cálcico acuoso (3 M) y acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con carbonato sódico acuoso, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó a sequedad para dar el producto deseado.
20,6 g (80%).
A una solución de
5-cloro-2-(3-nitro-fenil)-tiazol
(20,0 g, 69,6 mmoles) en THF (260 ml) se le añadió hidrazina
monohidrato (13,5 ml, 278 mmoles) y níquel Raney (2 g). La mezcla
resultante se agitó en condiciones ambientales durante 1 hora y a
continuación se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a
sequedad y el filtrado se dividió entre acetato de etilo y
carbonato sódico saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío. El concentrado se eluyó a
través de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y
ligroína (1:3 v/v) para dar el producto deseado (10,6 g, 72%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la amina en DMF anhidro
(10-20 ml por g de amina) se le añadieron 1,1
equivalentes de trietil amina y 1,5 equivalentes del agente de
alquilación apropiado. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente hasta consumir completamente el material de partida (TLC o
CL-EM). La mezcla se diluyó con cuatro volúmenes de
agua y se extrajo con acetato de etilo. El tratamiento final de
cromatografía en columna del extracto concentrado produjo los
productos deseados.
Mediante este procedimiento, se prepararon los
siguientes compuestos:
Metil-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina
y
Dimetil-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina
PdF: 235ºC (como clorhidrato) a partir de
C-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina
y yodometano.
La CL-IES-EMAR
de [M+H]+ muestra 405,2069 Da. Calc. 405,207921 Da, dev. -2,5 ppm.
y
Dibencil-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-amina
a partir de
1-[1-(3-Piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina.
Metil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina
y
La CL-IES-EMAR
de [M+H]+ muestra 335,1313 Da. Calc. 335,133042 Da, dev. -5,2
ppm.
Preparada a partir de
C-[1-(3-Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina.
Etil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina.
PdF 224ºC (como clorhidrato), y
PdF. 152ºC (como clorhidrato).
La CL-IES-EMAR
de [M+H]+ muestra 397,1492 Da. Calc. 397,148692 Da, dev. 1,3 ppm.
y
Dibencil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina
PdF. 126ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanona
O-metil-oxima (preparada como se
describe en el documento WO 96/33191) (0,88 g, 2,57 mmoles) en
diclorometano (10 ml) se le añadió complejo de
piridin-borano (0,87 ml, 8,57 mmoles) y ácido
acético glacial (2,5 ml), sucesivamente. La solución resultante se
agitó a la temperatura de reflujo en una atmósfera de nitrógeno
durante 4 días. Se añadió ácido clorhídrico (5 ml, 1 M) a la
solución enfriada y la agitación continuó durante 30 minutos y la
mezcla resultante se concentró al vacío. El concentrado se dividió
entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica
se secó sobre sulfato sódico y se eluyó a través de gel de sílice
con una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 v/v). Esto
produjo 27 mg del producto deseado. La
CL-IES-EMAR de [M+H]+ muestra
345,1717 Da. Calc. 345,171536 Da, dev. 0,5 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
C-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina
(1,4 g, 4,57 mmoles) en ácido fórmico (20 ml) se agitó a la
temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla se evaporó al
vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y carbonato
sódico saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una
mezcla de diclorometano y metanol (9:1 v/v) como eluyente para dar
el producto deseado 0,5 g (33%). La
CL-IES-EMAR de [M+H]+ muestra
335,095 Da. Calc. 335,096657 Da, dev. -4,9 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada de
1-{1-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etanol
(1,0 g, 2,80 mmoles) en una mezcla de tolueno anhidro (60 ml) y THF
(10 ml) se enfrió a 10ºC y se añadieron
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,5 ml, 3,36 mmoles) y di-fenilfosforil azida
(0,95 g, 3,36 mmoles), sucesivamente. La agitación continuó durante
45 minutos a 10ºC, en lo sucesivo la temperatura se elevó y la
mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante dos días. La
mezcla enfriada se concentró al vacío y el concentrado se dividió
entre acetato de etilo y carbonato sódico saturado acuoso. El
extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a
presión reducida y se eluyó a través de gel de sílice con una mezcla
de diclorometano, metanol y amoniaco acuoso (9:1:0,1 v/v/v) para
dar el producto deseado (0,75 g, 70%). La
CL-IES-EMAR de [M+H]+ muestra
355,079 Da. Calc. 355,07842 Da, dev. 1,6 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas de las aminas descritas en lo Ejemplos
anteriores, existen como mezclas racémicas. Los enantiómeros
específicos pueden prepararse mediante el procedimiento general a
continuación, partiendo de las (R)- y
(S)-i-feniletilaminas disponibles
en el mercado.
La
1-(4-fluorofenil)etilamina ópticamente pura
está protegida mediante acetilación con anhídrido acético y se
nitró con ácido nítrico. El producto resultante se hace reaccionar
con el anión de la anilina formilada 3-sustituida
para dar una nitroanilina que, a su vez, se hidrogena y se cierra en
un anillo. Mediante este procedimiento se preparan los siguientes
compuestos:
(R)-Bencil-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-amina y
(S)-Bencil-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-[1-(3-Pirazin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina y
(S)-1-[1-(3-Pirazin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-[1-(3-Piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina y
(S)-1-[1-(3-Piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-{1-[3-(6-Hidrazino-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina y
(S)-1-{1-[3-(6-Hidrazino-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-{1-[3-(6-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina y
(S)-1-{1-[3-(6-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-[1-(3-Pirimidin-5-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina y
(S)-1-[1-(3-Pirimidin-5-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-{1-[3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina y
(S)-1-{1-[3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-(1-{1-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida y
(S)-N-(1-{1-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-(1-{1-[3-(2-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida y
(S)-N-(1-{1-[3-(2-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-(1-{1-[3-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida y
(S)-N-(1-{1-[3-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-{1-[3-(2-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina y
(S)-1-{1-[3-(2-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-{1-[3-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina y
(S)-1-{1-[3-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-{1-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina y
(S)-1-{1-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina.
Método de ensayo
1
El punto de reconocimiento de GABA y la unidad
moduladora de benzodiazepina pueden marcarse selectivamente con
^{3}H-flunitrazepam.
Las preparaciones se realizan a
0-4ºC a no ser que se indique otra cosa. Corteza
cerebral de ratas Wistar macho (150-200 g) se
homogeneiza durante 5-10 segundos en 20 ml de
Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) usando un homogeneizador
Ultra-Turrax. La suspensión se centrifuga a 27.000 x
g durante 15 minutos y el sedimento se lava tres veces con tampón
(centrifugado a 27.000 x g durante 10 minutos). El sedimento lavado
se homogeneiza en 20 ml de tampón y se incuba en un baño de agua
(37ºC) durante 30 minutos para retirar GABA endógeno y después se
centrifuga durante 10 minutos a 27.000 x g. El sedimento se
homogeneiza a continuación en tampón y se centrifuga durante 10
minutos a 27.000 x g. El sedimento final se resuspende en 30 ml de
tampón y la preparación se congela y almacena a -2ºC.
La preparación de membrana se descongela y se
centrifuga a 2ºC durante 10 minutos a 27.000 x g. El sedimento se
lava dos veces con 20 ml de Tris-citrato 50 mM, pH
7,1 usando un homogeneizador Ultra-Turrax y se
centrifuga durante 10 minutos a 27.000 x g. El sedimento final se
resuspende en Tris-citrato 50 mM, pH 7,1 (500 ml de
tampón por g de tejido original), y después se usa para ensayos de
unión. Se añaden alícuotas de 0,5 ml de tejido a 25 \mul de
solución de ensayo y 25 \mul de ^{3}H-FNM (1 nM,
concentración final), se mezclan y se incuban durante 40 minutos a
2ºC. La unión no específica se determina usando Clonazepam (1
\muM, concentración final). Después de la incubación, a las
muestras se les añaden 5 ml de tampón enfriado con hielo y se
vierten directamente en filtros Whatman GF/C de fibra de vidrio
bajo succión e inmediatamente se lavan con 5 ml de tampón enfriado
con hielo. La cantidad de radiactividad en los filtros se determina
mediante recuento de centelleo líquido convencional. La unión
específica es la unión total menos la unión no específica.
Debe obtenerse el 25-75% de
inhibición de la unión específica, antes del cálculo de una
CI_{50}.
El valor de ensayo se proporcionará como
CI_{50} (la concentración (\muM) de la sustancia de ensayo que
inhibe la unión específica de ^{3}H-FNM en un
50%).
CI50 =
(concentración de sustancia de ensayo aplicada, \muM) x
\frac{1}{\left(\frac{Co}{Cx}-1\right)}
Donde
C_{0} es la unión específica en ensayos de
control, y
C_{x} es la unión específica en el ensayo de
la prueba.
(Los cálculos suponen una cinética de
masa-acción normal).
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del ensayo de estos experimentos
con varios compuestos de la invención se muestran en la Tabla 1 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un N-óxido del mismo, o
cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una
sal del mismo farmacéuticamente
aceptable,
en el que
R^{a}, R^{b} y R^{c} independientemente
entre sí representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi,
alcoxialquilo, arilalquilo, formilo, alquilcarbonilo o
alcoxialquilcarbonilo;
R^{d} representa un grupo heteroarilo;
grupo heteroarilo que está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por:
halo, hidroxi, R'R''N-,
R'R''N-alquilo, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, hidrazino, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, y alquinilo;
en el que R' y R'' independientemente entre sí
son hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{a} representa hidrógeno, alquilo o arilalquilo.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que R^{b} representa hidrógeno, alquilo, alcoxi,
arilalquilo, formilo o alquilcarbonilo.
4. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R^{c} representa
hidrógeno o alquilo.
5. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R^{d} representa
un grupo heteroarilo seleccionado entre tiazolilo, piridilo,
pirimidilo y pirazinilo;
grupo heteroarilo que está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por: halo, hidrazino
y alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, que
es
C-[1-(3-Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina;
C-[1-(3-Piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina;
C-[1-(3-[6-Fluoro-piridin-3-il]-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina;
C-[1-(3-[Piridin-2-il]-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina;
C-[1-(3-Pirazin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-metilamina;
1-[1-(3-Pirazin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina;
1-[1-(3-Piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina;
1-{1-[3-(6-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina;
1-{1-[3-(6-Hidrazino-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina;
1-[1-(3-Pirimidin-5-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etilamina;
N-[1-(3-Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-acetamida;
N-[1-(3-Piridin-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-acetamida;
N-(1-{1-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida;
N-(1-{1-[3-(2-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida;
N-(1-{1-[3-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etil)-formamida;
1-{1-[3-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina;
1-{1-[3-(2-Metoxi-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina;
1-{1-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina;
Metil-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Dimetil-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Bencil-{1-[1
-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil)-amina;
Dibencil-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-amina;
Metil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Dimetil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Etil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Dietil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Bencil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
Dibencil-[1-(3-tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amina;
O-Metil-N-{1-[1-(3-piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il]-etil}-hidroxilamina;
N-{1-[3-Tiazol-2-il-fenil]-1H-benzoimidazol-5-ilmetil}-formamida;
1-{1-[3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etilamina;
o un N-óxido del mismo, cualquiera de sus
isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o un N-óxido
del mismo, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus
isómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con
al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
8. Uso del compuesto químico de cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, o un N-óxido del mismo,
cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación
de un medicamento.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8,
para la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o
una afección de un mamífero, incluyendo un ser humano, enfermedad,
trastorno o afección que es sensible a la modulación del complejo
del receptor GABA_{A} en el sistema nervioso central.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9,
en el que la enfermedad, trastorno o afección es trastornos de
ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin
historia de trastorno de pánico, fobia animal y otras fobias,
fobias sociales, trastorno obsesivo compulsivo, y trastorno de
ansiedad generalizado o inducido por sustancias; trastornos de
estrés, trastorno post-traumático y de estrés agudo,
trastornos del sueño, trastornos de memoria, neurosis, trastornos
convulsivos, epilepsia, ataques, convulsiones, convulsiones
febriles en niños, migraña, trastornos del estado de ánimo,
trastornos depresivo o bipolar, depresión, trastorno depresivo
mayor de episodio único o recurrente, trastorno distímico, trastorno
bipolar, trastornos maniacos bipolar I y bipolar II, trastorno
ciclotímico, trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia,
neurodegeneración consecuencia de isquemia cerebral, trastorno de
hiperactividad y déficit de atención, dolor, nocicepción, dolor
neuropático, emesis, emesis aguda, retardada y anticipativa, emesis
particular inducida por quimioterapia o radiación, cinetosis,
nausea post-operatoria, vómitos, trastornos
alimentarios, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, síndrome
premenstrual, neuralgia, neuralgia trigeminal, espasmos musculares,
espasticidad, por ejemplo en pacientes parapléjicos, los efectos
del abuso o dependencia de sustancias, abstinencia del alcohol,
trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral,
apoplejía, trauma craneal, tinnitus o trastornos del ritmo
circadiano, por ejemplo en sujetos que padecen los efectos del
jet lag o del cambio de trabajo.
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