JP2012519152A - 含窒素縮合複素環化合物及びベータアミロイド産生阻害剤としてのその使用 - Google Patents

含窒素縮合複素環化合物及びベータアミロイド産生阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

式［Ｉ］
Figure 2012519152

［式中、
環Ａは、置換されてもよい、非芳香族環基が縮合する５員の芳香族複素環基等を示し、
環Ｂは、置換されてもよいフェニル基等を示し、
Ｘ１は、単結合等を示し、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜６アルキル基等を示し、
ｍは、０〜３の整数を示し、
ｎは、０〜２の整数を示す］で表される化合物又は薬理学的に許容される塩若しくはエステルは、Ａβに起因する疾患の治療剤として有効である。

Description

本発明は、医薬品、特にアルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効な含窒素縮合複素環化合物及びそれを有効成分とする医薬、特に、Ａβに起因する疾患の治療のための医薬に関する。
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人斑の形成及び神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには認知症の症状の発現に大きく関わると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主要な分子種は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０及び４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人斑の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰ及びプレセニリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０及び４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０及び４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤又は予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼ及びベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばＬ−６８５，４５８（例えば、非特許文献９参照）、ＬＹ−４１１，５７５（例えば、非特許文献１０、１１、１２参照）、ＬＹ−４５０，１３９（非特許文献１３、１４、１５参照）等、ペプチド又はペプチドミメティックである。また、非ペプチド性化合物としては、例えばＭＲＫ−５６０（非特許文献１６、１７参照）、特許文献１及び２に、複数の芳香族環を有する化合物群が開示されているが、特許文献１の明細書１７頁に開示される式（ＶＩ）で表される化合物は、２−アミノチアゾリル基を主要構造として有する化合物群に限られる点において、本願発明とは異なる。また、特許文献２の明細書の６頁に開示されている式（Ｉ）により示されている化合物は、その化合物がＸ１として示されているエチニレン、エテニレン又はメチンリンカーを有する化合物に限定されていることにおいて、本発明の化合物とは異なる。
ＷＯ ２００４／１１０３５０ ＷＯ ２００７／１０２５８０
Ｋｌｅｉｎ ＷＬ，外７名，「アルツハイマー病罹患脳：オリゴマーＡβリガンド（ＡＤＤＬ）の存在は、可逆性記憶喪失に関して分子ベースを示唆している（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｒａｉｎ：Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ Ａβ ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｍｅｍｏｒｙ ｌｏｓｓ）」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，２００３，Ｓｅｐ，２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２． Ｎｉｔｓｃｈ ＲＭ，外１６名，「βアミロイドの抗体はアルツハイマー病における認知低下を遅らせる（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｓｌｏｗ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ ２２；３８，ｐ．５４７−５５４． Ｊａｒｒｅｔｔ ＪＴ，外２名，「βアミロイドタンパク質のカルボキシ末端は、アミロイド形成の播種に重要である：アルツハイマー病の病因への影響（Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ ｔｈｅ β ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７． Ｇｌｅｎｎｅｒ ＧＧ，外１名，「アルツハイマー病：新規な脳血管アミロイドタンパク質の精製及び特性決定の初の報告（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０． Ｍａｓｔｅｒｓ ＣＬ，外５名，「アルツハイマー病及びダウン症におけるアミロイドプラークコアタンパク質（Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９． Ｇｏｕｒａｓ ＧＫ，外１１名，「ヒトの脳における神経細胞内Ａβ４２蓄積（Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ Ａβ４２ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ）」，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０． Ｓｃｈｅｕｎｅｒ Ｄ，外２０名，「アルツハイマー病の老人斑中のものと類似の分泌アミロイドβ−タンパク質は、家族性アルツハイマー病に関連しているプレセニリン１及び２並びにＡＰＰ突然変異によりｉｎ ｖｉｖｏで増加する（Ｓｅｃｒｅｔｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ａｎｄ ２ ａｎｄ ＡＰＰ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０． Ｆｏｒｍａｎ ＭＳ，外４名，「神経細胞及び非神経細胞におけるβ−アミロイド蓄積及び分泌に対するスウェーデン型突然変異アミロイド前駆体タンパク質の特異な作用（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｗｅｄｉｓｈ ｍｕｔａｎｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ β−ａｍｙｌｏｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ）」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ，１９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３． Ｓｈｅａｒｍａｎ ＭＳ，外９名，「Ｌ−６８５４５８、アスパルチルプロテアーゼ遷移状態模倣物質は、アミロイドβ−タンパク質前駆体γ−セクレターゼ活性の強力な阻害剤である（Ｌ−６８５，４５８，ａｎ Ａｓｐａｒｔｙｌ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｓｔａｔｅ Ｍｉｍｉｃ，Ｉｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ β−Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，Ａｕｇ，１，３９（３０），ｐ．８６９８−８７０４． Ｓｈｅａｒｍａｎ ＭＳ，外６名，「触媒部位を対象とするγ−セクレターゼ複合体阻害剤は、Ｎｏｔｃｈ Ｓ３とβ−ＡＰＰ分離とを薬理学的に識別しない（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｄｏ Ｎｏｔ Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｎｏｔｃｈ Ｓ３ ａｎｄ β−ＡＰＰ Ｃｌｅｖａｇｅｓ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，Ｊｕｎ，２４，４２（２４），ｐ．７５８０−７５８６． Ｌａｎｚ ＴＡ，外３名，「γ−セクレターゼ阻害剤であるＮ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノイル］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｌ−アラニンアミド（ＬＹ−４１１５７５）を使用しての、若年（プラークのない）Ｔｇ２５７６マウスにおける脳、脳脊髄液及び血漿におけるＡβ薬力学の研究（Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ａβ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ，ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ，ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｉｎ ｙｏｕｎｇ（ｐｌａｑｕｅ−ｆｒｅｅ）Ｔｇ２５７６ ｍｉｃｅ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｏｙｌ］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ａｚｅｐｉｎ−７−ｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅ（ＬＹ−４１１５７５））」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，Ａｐｒ，３０９（１），ｐ．４９−５５． Ｗｏｎｇ ＧＴ，外１２名，「γ−セクレターゼ阻害剤ＬＹ−４１１５７５での長期治療はβ−アミロイドペプチド産生を阻害し、リンパ球新生及び腸管細胞分化を変化させる（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＬＹ−４１１，５７５ ｉｎｈｉｂｉｔｓ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｌｔｅｒｓ ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，Ｍａｒ，２６，２７９（１３），ｐ．１２８７６−１２８８２． Ｇｉｔｔｅｒ ＢＤ，外１０名，「ＬＹ４５０１３９によるアミロイドベータペプチド分泌の立体選択的阻害、新規な機能性ガンマセクレターゼ阻害剤（Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｂｙ ＬＹ４５０１３９，ａ ｎｏｖｅｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇａｍｍａ ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ２００４，２５，ｓｕｐ２，ｐ．５７１． Ｌａｎｚ ＴＡ，外１８名，「γ−セクレターゼ阻害剤ＬＹ−４５０１３９を使用してのｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでのアミロイド−βの濃度依存性モジュレーション（Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−β ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＬＹ−４５０１３９）」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，Ｎｏｖ，３１９（２）ｐ．９２４−９３３． Ｓｉｅｍｅｒｓ ＥＲ，外１３名，「アルツハイマー病患者の無作為研究におけるγ−セクレターゼ阻害剤の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ａ ｒａｎｄａｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６，ｐ．６０２−６０４． Ｂｅｓｔ ＪＤ，外９名，「新規なγ−セクレターゼ阻害剤Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンル（ｓｕｌｐｈｏｎｌ）アミド（ＭＫ−５６０）をラットで使用した場合の脳及び脳脊髄液におけるＡβ（４０）変化のｉｎ ｖｉｖｏ特性決定（Ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａβ（４０）ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−４−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−１，１，１−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ（ＭＫ−５６０）ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ）」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，Ｍａｙ ３１７（２）ｐ．７８６−７９０． Ｂｅｓｔ ＪＤ，外１３名 「Ｔｇ２５７６マウスにおいて、新規なγ−セクレターゼ阻害剤Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンルアミド（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ）（ＭＫ−５６０）はアミリド（ａｍｙｌｉｄ）プラーク堆積を、ｎｏｔｃｈ関連病理の証拠を伴わずに低減させる（Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−４−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−１，１，１−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ（ＭＫ−５６０）ｒｅｄｕｃｅｓ ａｍｙｌｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｎｏｔｃｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｇ２５７６ ｍｏｕｓｅ）」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，Ｆｅｂ，３２０（２）ｐ．５５２−５５８．
上述の如く、ＡＰＰからＡβの産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤又は予防剤として期待されているが、優れた薬効を有する、Ａβの産生を抑制する非ペプチド性化合物は未だ知られていない。したがって、Ａβの産生を抑制する新規な低分子化合物が求められている。
本発明者らは、鋭意検討を行い、ＡＰＰからＡβの産生を抑制する非ペプチド性の多環式化合物を見出し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。
即ち、本発明は、以下の１）から１５）に関する：
１）式［Ｉ］
Figure 2012519152
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、同一又は異なって、下記置換基群ａ１より選択される置換基を示し、ｍは、０〜３の整数を示し、ｎは、０〜２の整数を示し、
Ｗは、窒素原子又は炭素原子を示し、
環Ａは、窒素原子を２個以上含み、下記置換基群ｂ１より選択される置換基を１〜３個有してもよい、５員ないし１４員の非芳香族環基が縮合する５員の芳香族複素環基（該５員ないし１４員の非芳香族複素環基は、架橋構造を有してもよい）を示し、
Ｘ１は、ｉ）単結合、ｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン基、ｉｉｉ）１〜２個のＣ１〜６アルキル基を有してもよいビニレン基又はｉｖ）−Ｘ２−（ここにおいて、Ｘ２は、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜６アルカノイル基又はＣ１〜６アルキルスルホニル基を示す）を示し、
環Ｂは、下記置換基群ｃ１より選択される置換基を１〜３個有してもよい、式［２］ないし式［１９］
Figure 2012519152
から選択される単環又は縮合環の芳香族環基を示す
置換基群ａ１：Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２〜６アルカノイル基若しくはＣ１〜６アルキルスルホニル基又は１〜２個のＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びニトロ基
置換基群ｂ１：Ｃ１〜６アルキル基（当該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ６〜１４アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ４〜９シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７〜１５アロイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６〜１４アリールスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ２〜６アルケニルチオ基、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、アミノスルホニル基（当該アミノスルホニル基は、１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基又はＣ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基若しくはＣ３〜８シクロアルキルスルホニル基又は１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、オキソ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ホモピペリジニル基、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基及び４−モルホリニル基
置換基群ｃ１：ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、又は１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基、並びにｖ）Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよい、ｖ−ｉ）Ｃ１〜６アルキル基、ｖ−ｉｉ）Ｃ２〜６アルケニル基、ｖ−ｉｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル基、ｖ−ｉｖ）Ｃ１〜６アルコキシ基、ｖ−ｖ）Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル基、ｖ−ｖｉ）Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル基、ｖ−ｖｉｉ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、ｖ−ｖｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ基、ｖ−ｉｘ）Ｃ２〜６アルカノイル基、ｖ−ｘ）フェニル基、ｖ−ｘｉ）ピリジル基、ｖ−ｘｉｉ）ピリダジニル基、ｖ−ｘｉｉｉ）ピリミジニル基、ｖ−ｘｉｖ）１−ピロリジニル基、ｖ−ｘｖ）１−ピペリジニル基、ｖ−ｘｖｉ）１−ホモピペリジニル基及びｖ−ｘｖｉｉ）４−モルホリニル基］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
２）環Ａが、置換基群ｂ１より選択される置換基を１〜３個有してもよい、式［２０］ないし式［３２］
Figure 2012519152
［式中、●は式［３３］
Figure 2012519152
への結合部位、Ａ●は、Ｘ１への結合部位を示し、
Figure 2012519152
は、単結合又は二重結合を示す。］
よりなる群から選択されるいずれか１の環である、上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
３）環Ａが、式［２０］、式［２１］、式［２３］、式［２４］、式［２６］ないし式［２９］
Figure 2012519152
 よりなる群から選択されるいずれか１の環である、上記２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
４）環Ａが、式［２０−１］、式［２１−１］、式［２３−１］、式［２４−１］、式［２６−１］ないし式［２９−１］
Figure 2012519152
 よりなる群から選択されるいずれか１の環である、上記２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
５）環Ｂがフェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基又はチエニル基である上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
６）Ｘ１がｉ）単結合又はｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン基である上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
７）Ｗが炭素原子である上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
８）Ｗが窒素原子である上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
９）Ｒ１がＣ１〜６アルキル基又はハロゲン原子であり、ｍが１〜２である上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
１０）Ｒ２がＣ１〜６アルコキシ基であり、ｎが１である上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
１１）環Ａの置換基が、Ｃ１〜６アルキル基（当該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ６〜１４アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ７〜１５アロイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６〜１４アリールスルホニル基、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びオキソ基よりなる群から選択される、上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
１２）環Ｂの置換基が、ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、又は１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基並びにｖ）Ｃ１〜６アルキル基並びにハロゲン原子よりなる群から選択される１〜３個の置換基を有してもよい、ｖ）−ｉ）Ｃ１〜６アルキル基、ｖ）−ｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基、ｖ）−ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ基及びｖ）−ｉｖ）フェニル基よりなる群から選択される、上記１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
１３）下記の式［Ａ−１］ないし式［Ａ−７］
Figure 2012519152
よりなる群から選択される一の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル；
１４）上記１）から１３）のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分とする医薬；
１５）アルツハイマー病、認知症、ダウン症又はアミロイドーシス症から選択される疾患の治療のための、上記１４）の医薬に関する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩及びそのＡβに起因する疾患の治療剤は文献未収載の新規な発明である。
本発明の化合物は、生理活性な低分子量化合物において標的タンパク質を捕捉するための化学的プローブに変換することができる。特に、例えば、Ｊ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．Ｖｏｌ．５１、Ｎｏ．５、２００３、ｐ．４９２−４９８又はＷＯ ２００７／１３９１４９に記載されている技術により標識基、リンカーなどを、化合物の活性を発現するために必須の構造部分とは異なる部分に導入することにより、本発明の化合物は、アフィニティークロマトグラフィープローブ、フォトアフィニティープローブなどに変換することができる。
化学的プローブのために使用される標識基、リンカーなどの例には、下記の（１）から（５）からなる群に示されている基が包含される：
（１）フォトアフィニティー標識基（ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基及びニトロ基など）及び化学的アフィニティー基（α−炭素原子の所でハロゲン原子で置換されているケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α，β−不飽和ケトン及びエステルなどのマイケル受容体並びにオキシラン基など）などのタンパク質標識基、
（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖類（グルコース基及びガラクトース基など）及び二糖類（ラクトースなど）などの切断可能なリンカー並びに酵素により切断可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン及び３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニルなどのフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル及び３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニルなどの蛍光標識基；ルシフェリン及びルミノールなどの化学発光基；及びランタノイド金属イオン及びラジウムイオンなどの重金属イオンなどの検出可能なマーカー並びに
（５）ガラスビーズ、ガラス床、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロース床、ポリスチレンビーズ、ポリスチレン床、ナイロンビーズ及びナイロン床などの固相担体に結合している基。
上記（１）から（５）からなる群から選択される標識基などを本発明の化合物に、上記文献などに記載されている方法に従って組み込むことにより、プローブを調製する場合、プローブを、例えば新規な薬物ターゲットを探索するために有用な標識タンパク質を同定するための化学的プローブとして使用することができる。
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形又はそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と同一であるが、但し、１個又は複数の原子が、自然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられている同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が包含される。
上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する前記化合物の本発明の化合物及び薬学的に許容される誘導体（例えば、塩）は、本発明の範囲内である。同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ及び／又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイで有用である。３Ｈ及び１４Ｃは、その調製の容易さ及び検出可能性により有用と考えられる。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子射出断層撮影法）において有用と考えられ、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピューター断層撮影法）において有用であり、脳画像診断には全て有用であると考えられる。２Ｈなどの比較的重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は用量要求量の低下をもたらすことができ、したがって、場合によっては有用と考えられる。同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物は一般に、容易に利用可能な同位体標識試薬を、非同位体標識試薬の代わりに使用して下記のスキーム及び／又は実施例に開示されている手順を実施することにより、調製することができる。
「Ａβに起因する疾患」とは、
アルツハイマー病（例えば、Ｋｌｅｉｎ ＷＬ，外７名，「アルツハイマー病罹患脳：オリゴマーＡβリガンド（ＡＤＤＬ）の存在は、可逆性記憶喪失に関する分子ベースを示唆している（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｒａｉｎ：Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ Ａβ ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｍｅｍｏｒｙ ｌｏｓｓ）」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，２００３，Ｓｅｐ ２，１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２；Ｎｉｔｓｃｈ ＲＭ，外１６名，「βアミロイドの抗体はアルツハイマー病における認知低下を遅らせる（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｓｌｏｗ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ ２２，３８（４），ｐ．５４７−５５４：Ｊａｒｒｅｔｔ ＪＴ，外２名，「βアミロイドタンパク質のカルボキシ末端は、アミロイド形成の播種に重要である：アルツハイマー病の病因への影響（Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ ｔｈｅ β ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，Ｍａｙ １１，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７；Ｇｌｅｎｎｅｒ ＧＧ，外１名，「アルツハイマー病：新規な脳血管アミロイドタンパク質の精製及び特性決定の初の報告（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ；ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０；Ｍａｓｔｅｒｓ ＣＬ，外６名，「アルツハイマー病及びダウン症におけるアミロイドプラークコアタンパク質（Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎｅ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９；Ｇｏｕｒａｓ ＧＫ，外１１名，「ヒトの脳における神経細胞内Ａβ４２蓄積（Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ Ａβ４２ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ）」，Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０；Ｓｃｈｅｕｎｅｒ Ｄ，外２０名，「アルツハイマー病の老人斑中のものと類似の分泌アミロイドβ−タンパク質は、家族性アルツハイマー病に関連しているプレセニリン１及び２並びにＡＰＰ突然変異によりｉｎ ｖｉｖｏで増加する（Ｓｅｃｒｅｔｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ａｎｄ ２ ａｎｄ ＡＰＰ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０；Ｆｏｒｍａｎ ＭＳ，外４名，「神経細胞及び非神経細胞におけるβ−アミロイド蓄積及び分泌に対するスウェーデン型突然変異アミロイド前駆体タンパク質の特異な作用（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｗｅｄｉｓｈ ｍｕｔａｎｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ β−ａｍｙｌｏｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ）」，Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３参照）、
老年性認知症（例えば、Ｂｌａｓｓ ＪＰ，「脳代謝及び脳疾患：代謝不全は、アルツハイマー型認知症の直接的な原因か（Ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｔｈｅ ｐｒｏｘｉｍａｔｅ ｃａｕｓｅ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ？）」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，Ｄｅｃ １，６６（５），ｐ．８５１−８５６参照）、
前側頭型認知症（例えば、Ｅｖｉｎ Ｇ，他１１名，「前側頭型認知症に関連しているプレセニリン−１のオルタナティブ転写（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ）」，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２００２，Ａｐｒ １６，１３（５），ｐ．７１９−７２３参照）、
ピック病（例えば、Ｙａｓｕｈａｒａ Ｏ，外３名，「ピック病患者の脳病変におけるアミロイド前駆体タンパク質の蓄積（Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｉｃｋ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，Ａｐｒ ２５，１７１（１−２），ｐ．６３−６６参照）、
ダウン症（例えば、Ｔｅｌｌｅｒ ＪＫ，外１０名，「ダウン症においては、アミロイドプラークが形成する前に、溶解性アミロイドβ−ペプチドが存在する（Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｒｅｃｅｄｅｓ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ｊａｎ，２（１），ｐ．９３−９５；Ｔｏｋｕｄａ Ｔ，他６名，「アミロイドβタンパク質Ａβ１−４０及びＡβ１−４２（４３）の血漿レベルが、ダウン症では上昇する（Ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ａβ１−４０ ａｎｄ Ａβ１−４２（４３）ａｒｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９７，Ｆｅｂ，４１（２），ｐ．２７１−２７３参照）、
脳血管アンギオパチー（例えば、Ｈａｙａｓｈｉ Ｙ，他９名，「アルツハイマー病罹患脳におけるアミロイドアンギオパチーへのプレセニリン−１関与の証拠（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｒａｉｎ）」，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，Ａｐｒ １３，７８９（２），ｐ．３０７−３１４；Ｂａｒｅｌｌｉ Ｈ，外１５名，「４０及び４２アミノ酸長さのアミロイドβペプチドに特異的な新たなポリクローナル抗体の特性決定：プレセニリンの細胞生物学並びに散在性アルツハイマー病及び脳アミロイドアンギオパチー症例の免疫組織化学を調べるためのその使用（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ ４０ ａｎｄ ４２ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ−ｌｏｎｇ ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｔｏ ｅｘａｍｉｎｅ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｓｐｏｒａｄｉｃ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｃａｓｅｓ）」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９７，Ｏｃｔ，３（１０），ｐ．６９５−７０７；Ｃａｌｈｏｕｎ ＭＥ，外１０名，「突然変異アミロイド前駆体タンパク質の神経細胞過剰発現は、脳血管アミロイドの顕著な堆積をもたらす（Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ）」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，１９９９，Ｎｏｖ ２３，９６（２４），ｐ．１４０８８−１４０９３；Ｄｅｒｍａｕｔ Ｂ，外１０名，「脳アミロイドアンギオパチーは、新規なプレセニリン−１突然変異によるアルツハイマー病の病原性病変である（Ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｓ ａ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｌｅｓｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｄｕｅ ｔｏ ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」，Ｂｒａｉｎ，２００１，Ｄｅｃ，１２４（１２），ｐ．２３８３−２３９２参照）、
遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）（例えば、Ｃｒａｓ Ｐ，他９名，「ＡＰＰ ６９２Ａｌａ −−＞ Ｇｌｙ突然変異におけるアミロイド性アンギオパチー及び広範なアミロイド核型老人斑を特徴とする初老性アルツハイマー型認知症（Ｐｒｅｓｅｎｉｌｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｌａｒｇｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｃｏｒｅ ｔｙｐｅ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ＡＰＰ ６９２Ａｌａ−−＞Ｇｌｙ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９８，Ｓｅｐ，９６（３），ｐ．２５３−２６０；Ｈｅｒｚｉｇ ＭＣ，外１４名，「Ａβは、遺伝性アミロイド性脳出血のマウスモデルの血管系に対するターゲットである（Ａβ ｉｓ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｗｉｔｈ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）」，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，Ｓｅｐ，７（９），ｐ．９５４−９６０；ｖａｎ Ｄｕｉｎｅｎ ＳＧ，外５名，「オランダに起源を有する患者における遺伝性アミロイド性脳出血は、アルツハイマー病と関連している（Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｗｉｔｈ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ Ｄｕｔｃｈ ｏｒｉｇｉｎ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，１９８７，Ａｕｇ，８４（１６），ｐ．５９９１−５９９４；Ｌｅｖｙ Ｅ，外８名，「遺伝性脳出血、オランダ型におけるアルツハイマー病アミロイド遺伝子の突然変異（Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，Ｄｕｔｃｈ ｔｙｐｅ）」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，Ｊｕｎ １，２４８（４９５９），ｐ．１１２４−１１２６参照）、
認知障害（例えば、Ｌａｗｓ ＳＭ，他７名，「プレセニリン−１突然変異Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙと記憶低下の愁訴との関連（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ ａｎｄ ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ ｏｆ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）」，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８参照）、
記憶障害・学習障害（例えば、Ｖａｕｃｈｅｒ Ｅ，他５名，「ヒトプレセニリン１導入遺伝子を発現するマウスにおける物体認識記憶及びコリン作動性パラメーター（Ｏｂｊｅｃｔ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｍｅｍｏｒｙ ａｎｄ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ｔｒａｎｓｇｅｎｅｓ）」，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２ Ｊｕｎ，１７５（２），ｐ．３９８−４０６；Ｍｏｒｇａｎ Ｄ，外１４名，「Ａβペプチドワクチン接種は、アルツハイマー病の動物モデルにおいて記憶喪失を予防する（Ａβ ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｍｅｍｏｒｙ ｌｏｓｓ ｉｎ ａｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｎａｔｕｒｅ，２０００ Ｄｅｃ ２１−２８，４０８（６８１５），ｐ．９８２−９８５；Ｍｏｒａｎ ＰＭ，外３名，「ヒトβ−アミロイド前駆体タンパク質の７５１−アミノ酸アイソフォームを発現する遺伝子導入マウスにおける加齢性学習不全（Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ７５１−ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｉｓｏｆｏｒｍ ｏｆ ｈｕｍａｎ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，１９９５，Ｊｕｎｅ ６，９２（１２），ｐ．５３４１−５３４５参照）、
類澱粉症（アミロイドーシス）、
脳虚血（例えば、Ｌａｗｓ ＳＭ，他７名，「プレセニリン−１突然変異Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙと記憶低下の愁訴との関連（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ ａｎｄ ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ ｏｆ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）」，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８；Ｋｏｉｓｔｉｎａｈｏ Ｍ，外１０名，「散剤性Ａβ堆積を有するが、プラークを形成していないβ−アミロイド前駆体タンパク質遺伝子導入マウスは、虚血性易損性の上昇を示す：炎症の役割（β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｔｈａｔ ｈａｒｂｏｒ ｄｉｆｆｕｓｅ Ａβ ｄｅｐｏｓｉｔｓ ｂｕｔ ｄｏ ｎｏｔ ｆｏｒｍ ｐｌａｑｕｅｓ ｓｈｏｗ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，２００２，Ｆｅｂ ５，９９（３），ｐ．１６１０−１６１５；Ｚｈａｎｇ Ｆ，外４名，「アミロイド前駆体タンパク質を過剰発現する遺伝子導入マウスにおける虚血性脳損傷に対する罹病性の上昇（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｂｒａｉｎ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）」，Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，Ｏｃｔ １５，１７（２０），ｐ．７６５５−７６６１参照）、
脳血管性認知症（例えば、Ｓａｄｏｗｓｋｉ Ｍ，外６名，「アルツハイマー病の病理と血管性認知症の病理との関連（Ｌｉｎｋｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｊｕｎ，２９（６），ｐ．１２５７−１２６６参照）、
眼筋麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ Ｓ，他７名，「プレセニリン−１突然変異（Ｅ２８０Ｇ）、痙性対不全麻痺及び頭蓋ＭＲＩ白質異常（Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ ｃｒａｎｉａｌ ＭＲＩ ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０参照）、
多発性硬化症（例えば、Ｇｅｈｒｍａｎｎ Ｊ，他４名，「多発性硬化症病変におけるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）発現（Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＰＰ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｌｅｓｉｏｎｓ）」，Ｇｌｉａ，１９９５，Ｏｃｔ，１５（２），ｐ．１４１−５１；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ＷＦ，外６名，「ミエロペルオキシダーゼ多形現象は、アルツハイマー病の性特異的リスクと関連している（Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｇｅｎｄｅｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，Ｊａｎ，１５５（１），ｐ．３１−４１参照）、
頭部外傷、頭蓋損傷（例えば、Ｓｍｉｔｈ ＤＨ，他４名，「外傷性脳損傷におけるタンパク質蓄積（Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ）」，ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．５９−７２参照）、
失行症（例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ Ｍ，他７名，「家族性早発性認知症におけるプレセニリン１突然変異の分子的証拠（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｅａｒｌｙ ｏｎｓｅｔ ｄｅｍｅｎｔｉａ）」，Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８参照）、
プリオン病、
家族性アミロイドニューロパチー、
トリプレットリピート病（例えば、Ｋｉｒｋｉｔａｄｚｅ ＭＤ，他２名，「アルツハイマー病及び他の神経変性障害におけるパラダイムシフト：オリゴマーアセンブリーの新興的役割（Ｐａｒａｄｉｇｍ ｓｈｉｆｔｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，Ｓｅｐ １，６９（５），ｐ．５６７−５７７；Ｅｖｅｒｔ ＢＯ，他８名，「炎症性遺伝子は、拡張アタキシン−３−発現細胞系及び３型脊髄小脳失調脳においてアップレギュレーションされる（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅｓ ａｒｅ ｕｐｒｅｇｌｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｅｘｐａｎｄｅｄ ａｔａｘｉｎ−３−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ａｔａｘｉａ ｔｙｐｅ ３ ｂｒａｉｎｓ）」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，Ａｕｇ １，２１（１５），ｐ．５３８９−５３９６；Ｍａｎｎ ＤＭ，他１名，「アルツハイマー病及びダウン症以外の認知障害を伴う患者の脳内でのアミロイド（Ａ４）タンパク質の堆積（Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ（Ａ４）ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｐｅｒｓｏｎｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，Ｆｅｂ ５，１０９（１−２），ｐ．６８−７５参照）、
パーキンソン病（例えば、Ｐｒｉｍａｖｅｒａ Ｊ，外４名，「非アルツハイマー型神経変性におけるアミロイド−βの脳蓄積（Ｂｒａｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−β ｉｎ Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、
レビー小体型認知症（例えば、Ｇｉａｓｓｏｎ ＢＩ，他２名，「アミロイド形成性タンパク質の相互作用（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」．ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．４９−５８；Ｍａｓｌｉａｈ Ｅ，外６名，「β−アミロイドペプチドは、アルツハイマー病及びパーキンソン病に関連している遺伝子導入マウスモデルにおいて、α−シヌクレイン蓄積及び神経細胞不全を増大する（β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｅｎｈａｎｃｅ α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ａ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｌｉｎｋｉｎｇ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，２００１，Ｏｃｔ ９，９８（２１），ｐ．１２２４５−１２２５０；Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ Ｍ，外６名，「レビー小体型認知症における大脳皮質でのアミロイド−β堆積は、Ｋｕｎｉｔｚ型プロテアーゼインヒビターを含有するＡβＰＰ ｍＲＮＡアイソフォームの相対的上昇を随伴する（Ａｍｙｌｏｉｄ−β ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ ｉｓ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙ ａ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ＡβＰＰ ｍＲＮＡ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｋｕｎｉｔｚ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；Ｐｒｉｍａｖｅｒａ Ｊ，外４名，「非アルツハイマー型神経変性におけるアミロイド−βの脳蓄積（Ｂｒａｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−β ｉｎ Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、
パーキンソニズム認知症複合（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｔ ＭＬ，外６名，「グアム型筋萎縮性側索硬化症／パーキンソニズム認知症複合におけるアミロイドプラークはアルツハイマー病及び病的老化のアミロイドプラークに見出されるものと類似のＡβの種類を含有する（Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ Ｇｕａｍ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｏｎｔａｉｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ｏｆ Ａβ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈｏｓｅ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｉｎｇ）」，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９８，Ｆｅｂ，９５（２），ｐ．１１７−１２２；Ｉｔｏ Ｈ，外３名，「グアム型パーキンソニズム認知症複合におけるβアミロイドタンパク質含有神経原線維濃縮体の証明（Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ β ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ ｉｎ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｎ Ｇｕａｍ）」，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９１，Ｏｃｔ，１７（５），ｐ．３６５−３７３参照）、
第１７番目染色体に連鎖する前側頭型認知症・パーキンソニズム（例えば、Ｒｏｓｓｏ ＳＭ，外３名，「タウ突然変異を有する遺伝性前側頭型認知症において共存しているタウ及びアミロイド病理（Ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ ｔａｕ ａｎｄａｍｙｌｏｉｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ ｔａｕ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，９２０，ｐ．１１５−１１９参照）、
嗜銀性グレイン型認知症（例えば、Ｔｏｌｎａｙ Ｍ，外４名，「低アミロイド（Ａβ）プラーク負荷及び散剤性プラークの相対的優勢により、嗜銀性グレイン型疾患はアルツハイマー病から区別される（Ｌｏｗ ａｍｙｌｏｉｄ（Ａβ）ｐｌａｑｕｅ ｌｏａｄ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｃｅ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ ｇｒａｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，Ａｕｇ，２５（４），ｐ．２９５−３０５参照）、
ニーマン・ピック病（例えば、Ｊｉｎ ＬＷ，他３名，「ニーマン・ピック病Ｃ型異常を伴う神経細胞におけるアミロイド−β前駆体タンパク質のアミロイド形成性断片の細胞内蓄積は、エンドソームの異常に関連している（Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−β ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ ｔｙｐｅ Ｃ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｓｏｍａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）」，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００４，Ｍａｒ，１６４（３），ｐ．９７５−９８５参照）、
筋萎縮性側策硬化症（例えば、Ｓａｓａｋｉ Ｓ，他１名，「筋萎縮性側索硬化症におけるβ−アミロイド前駆体タンパク質の免疫反応性（Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９９，Ｍａｙ，９７（５），ｐ．４６３−４６８；Ｔａｍａｏｋａ Ａ，他４名，「筋萎縮性側索硬化症患者の皮膚におけるアミロイドβタンパク質の増加（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，Ａｕｇ，２４７（８），ｐ．６３３−６３５；Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＲＬ，他１名，「筋萎縮性側索硬化症におけるアルツハイマー病病理（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２００４，Ｊｕｎ，１０７（６），ｐ．５１５−５２２；Ｔｕｒｎｅｒ ＢＪ，他６名，「突然変異スーパーオキシドジスムターゼ１を発現する遺伝子導入マウスにおける脳β−アミロイド蓄積（Ｂｒａｉｎ β−ａｍｙｌｏｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｕｔａｎｔ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ １）」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｄｅｃ，２９（１２），ｐ．２２８１−２２８６参照）、
水頭症（例えば、Ｗｅｌｌｅｒ ＲＯ，「ＣＮＳの脳脊髄液及び間質液の病理：アルツハイマー病、プリオン障害及び多発性硬化症での重要性（Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｔｈｅ ＣＮＳ：Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｒｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｏｃｔ，５７（１０），ｐ．８８５−８９４；Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ ＧＤ，外４名，「アルツハイマー病、正常圧水頭症及びＣＳＦ循環生理の老齢変化：仮説（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ｎｏｒｍａｌ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ，ａｎｄ ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ＣＳＦ ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ａ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）」，Ｌａｎｃｅｔ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００３，Ａｕｇ，２（８），ｐ．５０６−５１１；Ｗｅｌｌｅｒ ＲＯ，外３名，「脳アミロイドアンギオパチー：アルツハイマー病における間質液ドレナージ経路でのＡβの蓄積（Ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ：Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａβ ｉｎ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｄｒａｉｎａｇｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，Ａｐｒ，９０３，ｐ．１１０−１１７；Ｙｏｗ ＨＹ，外１名，「アルツハイマー病においてβ−アミロイド堆積パターンを決定する際の脳血管疾患の役割（Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２８，ｐ．１４９；Ｗｅｌｌｅｒ ＲＯ，外４名，「脳血管疾患は、加齢性ヒト脳からのＡβの除去の失敗における主要な因子である（Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ａ ｍａｊｏｒ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａβ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｇｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ）」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００２，Ｎｏｖ，９７７，ｐ．１６２−１６８参照）、
対不全麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ Ｓ，他７名，「プレセニリン−１突然変異（Ｅ２８０Ｇ）、痙性対不全麻痺及び頭蓋ＭＲＩ白質異常（Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ ｃｒａｎｉａｌ ＭＲＩ ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０；Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ Ｍ，他７名，「家族性早発性認知症におけるプレセニリン１突然変異の分子的証拠（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｅａｒｌｙ ｏｎｓｅｔ ｄｅｍｅｎｔｉａ）」，Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８；Ｓｍｉｔｈ ＭＪ，他１１名，「痙性対不全麻痺を伴うアルツハイマー病の多様な表現型（Ｖａｒｉａｂｌｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ）」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，４９（１），ｐ．１２５−１２９；Ｃｒｏｏｋ Ｒ，外１７名，「プレセニリン１のエキソン９の欠失により痙性対不全麻痺及び異常なプラークを伴うアルツハイマー病の１変異型（Ａ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｓｐａｓｔｉｃ ｐａｒａｒｅｓｉｓ ａｎｄ ｕｎｕｓｕａｌ ｐｌａｑｕｅｓ ｄｕｅ ｔｏ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｏｎ ９ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １）」，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９８，Ａｐｒ；４（４），ｐ．４５２−４５５参照）、
進行性核上性麻痺（例えば、Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ Ｍ，外６名，「レビー小体型認知症における大脳皮質でのアミロイド−β堆積は、Ｋｕｎｉｔｚ型プロテアーゼインヒビターを含有するＡβＰＰ ｍＲＮＡアイソフォームの相対的上昇を随伴する（Ａｍｙｌｏｉｄ−β ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ ｉｓ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙ ａ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ＡβＰＰ ｍＲＮＡ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｋｕｎｉｔｚ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；Ｐｒｉｍａｖｅｒａ Ｊ，外４名，「非アルツハイマー型神経変性におけるアミロイド−βの脳蓄積（Ｂｒａｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−β ｉｎ Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、
脳出血（例えば、Ａｔｗｏｏｄ ＣＳ，他３名，「血管完全性及び血液供給の維持を可能にするシーラント、抗凝血薬及びリモデリング分子に関しての脳血管の要求（Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｓｅａｌａｎｔ，ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎｄ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｈａｔ ａｌｌｏｗ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｓｕｐｐｌｙ）」，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，Ｓｅｐ，４３（１），ｐ．１６４−７８；Ｌｏｗｅｎｓｏｎ ＪＤ，外２名，「タンパク質老化：細胞外アミロイド形成及び細胞内修復（Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｇｉｎｇ：Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｐａｉｒ）」，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９４，４（１），ｐ．３−８参照）、
痙攣（例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ＡＢ，他１３名，「Ｔｈｒ１１３−１１４ｉｎｓプレセニリン−１突然変異を有する早発性アルツハイマー病症例の病理（Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｃａｓｅｓ ｂｅａｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｔｈｒ１１３−１１４ｉｎｓ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」，Ｂｒａｉｎ，２０００，Ｄｅｃ，１２３（Ｐｔ１２），ｐ．２４６７−２４７４参照）、
軽度認知障害（例えば、Ｇａｔｔａｚ ＷＦ，他４名，「アルツハイマー病及び軽度認知障害における血小板ホスホリパーゼＡ２活性（Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，２００４，Ｍａｙ，１１１（５），ｐ．５９１−６０１；Ａｓｓｉｎｉ Ａ，外１４名，「アミロイドβ−タンパク質４２の血漿レベルが、軽度認知障害を有する女性では上昇する（Ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ４２ ａｒｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｒｉｍｅｎｔ）」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，Ｓｅｐ １４，６３（５），ｐ．８２８−８３１参照）、
動脈硬化（例えば、Ｄｅ Ｍｅｙｅｒ ＧＲ，外８名，「アテローム硬化症における血小板食細胞作用及びマクロファージ活性化の機構としてのβ−アミロイド前駆体タンパク質のプロセシング（Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅｒａｃｈ，２００２，Ｊｕｎ １４，９０（１１），ｐ．１１９７−１２０４参照）
等多岐に渡る。
本発明にかかるＡβに起因する疾患の治療又は予防に有効な前記式（Ｉ）で表される化合物における、「置換基群ａ１」、「置換基群ｂ１」及び「置換基群ｃ１」とは以下の意味を有する。
置換基群ａ１とは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２〜６アルカノイル基若しくはＣ１〜６アルキルスルホニル基又は１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びニトロ基よりなる群を示す。
置換基群ｂ１とは、Ｃ１〜６アルキル基（当該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ６〜１４アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ４〜９シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７〜１５アロイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６〜１４アリールスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ２〜６アルケニルチオ基、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、アミノスルホニル基（当該アミノスルホニル基は、１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基又はＣ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基若しくはＣ３〜８シクロアルキルスルホニル基、又は１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ３〜８シクロアルキル基を有していてもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、オキソ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ホモピペリジニル基、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基及び４−モルホリニル基よりなる群を示す。
置換基群ｃ１は、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、又は１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基、並びにｖ）Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよい、ｖ−ｉ）Ｃ１〜６アルキル基、ｖ−ｉｉ）Ｃ２〜６アルケニル基、ｖ−ｉｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル基、ｖ−ｉｖ）Ｃ１〜６アルコキシ基、ｖ−ｖ）Ｃ１〜６アルキルチオ基、ｖ−ｖｉ）Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル基、ｖ−ｖｉｉ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、ｖ−ｖｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル基、ｖ−ｉｘ）Ｃ２〜６アルカノイル基、ｖ−ｘ）フェニル基、ｖ−ｘｉ）ピリジル基、ｖ−ｘｉｉ）ピリダジニル基、ｖ−ｘｉｉｉ）ピリミジニル基、ｖ−ｘｉｖ）１−ピロリジニル基、ｖ−ｘｖ）１−ピペリジニル基、ｖ−ｘｖｉ）１−ホモピペリジニル基及びｖ−ｘｖｉｉ）４−モルホリニル基を示す。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
「Ｃ１〜６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキレン基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキレン基を示し、好ましい基としては、例えばメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、プロピレン基、メチルエチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、ブチレン基、メチルプロピレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルメチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられ、中でも例えばメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、プロピレン基、メチルエチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基が好ましい。
「Ｃ３〜８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
「Ｃ２〜６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
「Ｃ２〜６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状又は分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。
「Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。
「Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。
「Ｃ２〜６アルカノイル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ２〜６アルケニルオキシ基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ２〜６アルケニルチオ基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルチオ基、アリルチオ基、２−プロペニルチオ基、１−ブテン−１−イルチオ基、１−ブテン−２−イルチオ基、１−ブテン−３−イルチオ基、２−ブテン−１−イルチオ基、２−ブテン−２−イルチオ基等の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ２〜６アルケニルスルホニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルスルホニル基、アリルスルホニル基、２−プロペニルスルホニル基、１−ブテン−１−イルスルホニル基、１−ブテン−２−イルスルホニル基、１−ブテン−３−イルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基、シクロオクチルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ６〜１４アリール基」とは、炭素数６ないし１４の単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントリル基、アントリル基等の単環式、二環式又は三環式の６ないし１４員芳香族炭化水素環基が挙げられる。
「Ｃ７〜１５アロイル基」とは、前記Ｃ６〜１４アリール基において、一つの水素原子がカルボニル基に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばベンゾイル基、インデンカルボニル基、ナフトイル基、ビフェニルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、フェナントリルカルボニル基、アントリルカルボニル基等が挙げられる。
「Ｃ６〜１４アリールＣ１〜６アルキル基」とは、前記Ｃ１〜６アルキル基において、一つの水素原子が前記Ｃ６〜１４アリール基に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ビフェニルメチル基等が挙げられる。
「Ｃ６〜１４アリールスルホニル基」とは、前記Ｃ６〜１４アリール基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばベンゼンスルホニル基、ナフタレンスルホニル基、ビフェニルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がアミノカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がアミノカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、ヘキシルアミノスルホニル等が挙げられる。
Ｗが、窒素原子で、Ｒ２が水酸基の場合、例えば、式
Figure 2012519152
 で表される互変異性体を含むものとする。
「環Ａの定義における、窒素原子を１個以上含み、下記置換基群ｂ１より選択される置換基を１〜３個有してもよい、５員ないし１４員の非芳香族環基が縮合する５員の芳香族複素環基とは、
窒素原子を１個以上含む５員の芳香族複素環、例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等が、５員ないし１４員の非芳香族環と縮合したものであって、例えば、以下に示す環
Figure 2012519152
 を意味する。
また、置換基群ｂ１より選択される１〜３個の置換基は、環上の任意の置換可能な位置に存在してもよい。
環Ａの定義において、該５員ないし１４員の非芳香族複素環基は、架橋構造を有してもよいとは、該非芳香族環基上の２つの炭素原子が一緒になって架橋構造を形成することができることをいう。例えば、式
Figure 2012519152
で表される架橋構造を有する環が、前記５員の芳香族複素環基、例えばトリアゾリル環である、以下の環
Figure 2012519152
と一緒になって、次式、
Figure 2012519152
 で表される縮合環を形成する場合が挙げられる。
環Ａは、縮合環を構成する５員の芳香族複素環以外の環上の置換可能な位置でＸ１と接続してもよい。例えば、環ＡとＸ１との接続が、式［３４］
Figure 2012519152
で表される場合、以下の式［３４−１］から［３４−４］
Figure 2012519152
で表される置換可能な位置でＸ１と接続してもよく、環ＡとＸ１との接続が、式［３５］
Figure 2012519152
で表される場合、以下の式［３５−１］から［３５−６］
Figure 2012519152
 で表される置換可能な位置でＸ１と接続してもよい。
環Ｂの定義において、置換基群ｃ１より選択される１〜３個の置換基は、環上の任意の置換可能な位置に存在してもよく、また環Ｂは環上の任意の置換可能な位置でＸ１と接続してもよい。
例えば、環Ｂが、式［３６］
Figure 2012519152
で表される場合、以下の式［３６−１］から［３６−７］
Figure 2012519152
 で表される置換可能な位置でＸ１と接続してもよい。
本発明において、「薬理学的に許容される塩」とは、Ａβに起因する疾患の治療剤となる一般式（Ｉ）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。
具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。
次に、本発明の式［Ｉ］の化合物について説明する。
式［Ｉ］の化合物においては、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル基又はハロゲン原子であり、ｍが、１〜２の整数である化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル基であり、ｍが、１〜２の整数である化合物又はその薬理学的に許容される塩が特に好ましく、Ｒ１が、メチル基であり、ｍが、１である化合物又はその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
式［Ｉ］の化合物においては、Ｒ２が、ハロゲン原子、水酸基又はＣ１〜６アルコキシ基であり、ｎが、１〜２の整数である化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルコキシ基であり、ｎが、１〜２の整数である化合物又はその薬理学的に許容される塩がより好ましく、Ｒ２が、メトキシ基であり、ｎが、１である化合物又はその薬理学的に許容される塩が特に好ましい。
式［Ｉ］の化合物においては、Ｘ１が、ｉ）単結合又はｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン基である化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
式［Ｉ］の化合物においては、環Ａが、下記の式２０−３２
Figure 2012519152
である化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、式
Figure 2012519152
 である化合物が特に好ましい。
式［Ｉ］の化合物においては、環Ｂが、置換基群ｃ１から選択される１〜３個
の置換基で置換されてもよい、式
Figure 2012519152
で表される、化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
置換基群ｂ１は、（１）Ｃ１〜６アルキル基（当該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、（２）Ｃ３〜８シクロアルキル基、（３）Ｃ６〜１４アリール基、（４）Ｃ６〜１４アリールＣ１〜６アルキル基、（５）Ｃ１〜６アルコキシ基、（６）Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ２〜６アルカノイル基、（８）Ｃ７〜１５アロイル基、（９）Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、（１０）Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、（１１）Ｃ６〜１４アリールスルホニル基、（１２）シアノ基、（１３）ホルミル基、（１４）ハロゲン原子、（１５）水酸基及び（１６）オキソ基からなる置換基群が好ましい。
置換基群ｃ１は、（１）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基若しくはＣ３〜８シクロアルキルスルホニル基、又は、１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）水酸基、並びに（５）Ｃ１〜６アルキル基並びにハロゲン原子からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよい、（５）−１）Ｃ１〜６アルキル基、（５）−２）Ｃ１〜６アルコキシ基、（５）−３）Ｃ１〜６アルキルチオ基及び（５）−４）フェニル基からなる置換基群が好ましい。
特に、例えば下記の式［Ａ−１］ないし式［Ａ−７］
Figure 2012519152
よりなる群から選ばれる少なくとも一の化合物又は薬理学的に許容される塩は好適であり、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性認知症、ダウン症又はアミロイドーシス症等の疾患の治療剤として有用である。
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（Ｉ）
Figure 2012519152
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ、環Ａ、Ｘ１及び環Ｂは前記と同じ意味を示す。］で表される化合物は、例えば以下の一般的製造法−１ないし一般的製造法−８等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な当業者に公知の保護基（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことは言うまでもない。都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な当業者に公知の置換基変換及び置換基導入等を含むことは言うまでもない。また、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な分別再結晶、カラムクロマトグラフィーなど当業者に公知の技術で、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を、単一の化合物として製造できることは言うまでもない。
［一般的製造法−１］
本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−１］について以下に説明する。
Figure 2012519152
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ、環Ａ、Ｘ１及び環Ｂは、前記と同じ意味を示し、ＸＡは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示し、ＸＢはトリアルキルスタンニル基、ボロン酸基、ボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル基を示す。
上記［一般的製造法−１］は、一般式（ａ−１）の化合物と一般式（ｂ−２）の化合物を［工程１−１］でカップリング反応に付し、一般式［Ｉ］の化合物を製造するか、又は置換基ＸＡとＸＢが相互に入れ替わった一般式（ａ−２）の化合物と一般式（ｂ−１）の化合物を［工程１−１］でカップリング反応に付し、一般式［Ｉ］を製造する方法である。
［工程１−１］でのカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、鈴木−宮浦反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、又はＳｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等が好ましい。
鈴木−宮浦反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物である一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）の化合物に対して、１．０〜５．０当量の、一般式（ｂ−２）の化合物（ここにおいて、ＸＢはボロン酸基、ボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル基、又はアルキルボロンアルケニル基等が好ましい。）を、一般式（ａ−１）の化合物に対し、０．０１〜０．５当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行うのが好ましい。本反応は、操作性・撹拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−２００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素又はアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、リン配位子（好ましくは例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、又はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。また効率よく反応が進行するのに、４級アンモニウム塩、好ましくは、例えば塩化テトラブチルアンモニウム又は臭化テトラブチルアンモニウム等を適宜添加してもよい。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はリン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基化合物である一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）に対して、１．０〜５．０当量の一般式（ｂ−２）の化合物（この場合において、ＸＢはトリアルキルスタンニル基が好ましい。）を、一般式（ａ−１）の化合物に対して、０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行うのが好ましい。本反応は、効率よく反応を進行させるのに、０．１〜５．０当量のハロゲン化銅（Ｉ）又は／及び塩化リチウムを適宜用いることも好ましい。本反応に用いる好ましい溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン又はジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。好ましい遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。効率よく反応が進行するために、例えばリン配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン又はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素又はアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
［工程１−２］は置換基ＸＡとＸＢが相互に入れ替わった一般式（ａ−２）の化合物と一般式（ｂ−２）の化合物の調製法の一例である。本工程は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法である。好ましくは、例えば、鈴木−宮浦反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、又はＳｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等の調製法と同様の方法を用いることができる。
［一般式（ａ−１）の化合物の調製］
下式は一般式（ａ−１）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
Figure 2012519152
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ、及びＸＡは、前記と同じ意味を示し、ＲＡ及びＲＢは、前記Ｒ１と同じ意味を示し、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示し、Ｌ２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基又はボロン酸基を示す。
一般式（ａ−１）の化合物は、アミン化合物（ａ−３）を出発原料とし、［工程２−１］のホルミル化、［工程２−２］のアルキル化反応、［工程２−３］のイミダゾール環の構築を経て調製するか、又は一般式（ａ−４）の化合物を出発原料とし、［工程２−４］のカップリング反応で調製できる。
［工程２−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年）方法を用いることが出来る。
［工程２−２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、一般式（ａ−５）の化合物と、一般式（ａ−５）の化合物に対して、１．０〜１０．０当量の塩基存在下、一般式（ａ−５）の化合物に対して、１．０〜１０．０当量の一般式（ｃ−１）の化合物を、溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム又は水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウム等）又は金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）等である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン又はベンゼン等の無極性溶媒、又はそれらの混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作又は／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［工程２−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐａｒｔ Ｉ，ｐ３３，Ｉｎｔｅｒｓ．Ｐｕｂｌｉｓｈ．１９５３に記載）方法を用いることが出来る。好ましくは、例えば、一般式（ａ−６）の化合物と、アンモニア、アンモニウム塩又はホルムアミド等を窒素源として用い、イミダゾール環を構築し一般式（ａ−１）の化合物を調製する方法である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエン若しくはベンゼン等の無極性溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸若しくはトリフルオロ酢酸等の有機酸、パラトルエンスルホン酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸、水、又はその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源及び溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−２５０℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作又は／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［工程２−４］のカップリング反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｄ．Ｄ．Ｄａｖｅｙら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９１年、３４巻、ｐ．２６７１−２６７７に記載）方法を用いることができる。例えば、一般式（ａ−４）の化合物（この場合、Ｌ２はハロゲン原子等が好ましい）と、一般式（ａ−４）の化合物に対して、１．０〜５．０当量のイミダゾール化合物（ｃ−２）を、一般式（ａ−４）の化合物に対して、１．０〜５．０当量の塩基存在下或いは非存在下、溶媒中撹拌する方法である。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、又はトリエチルアミン等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ−メチルピロリドン等である。任意に、塩基を溶媒として用いてもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術又は／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［工程２−４］のカップリング反応は、例えば一般式（ａ−４）の化合物（ここにおいてＬ２はボロン酸基等が好ましい）と、銅触媒下、溶媒中撹拌する方法が挙げられる（例えば、Ｊ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎら、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．」、２０００年、２巻、ｐ．１２３３−１２３６に記載）。好ましくは、例えば、一般式（ａ−４）の化合物と、一般式（ａ−４）の化合物に対して、０．０１〜１．０当量の銅、臭化銅又はヨウ化銅等の銅試薬の存在下、一般式（ａ−４）の化合物に対して、０．１〜１０．０当量のイミダゾール化合物（ｃ−２）を、溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する銅試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ハロゲン化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、硝酸銅（ＩＩ）又はジ−ミュー−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）銅（ＩＩ）］クロライド等である。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン、ベンゼン若しくはジクロルベンゼン等の無極性溶媒、又はその混合物である。出発原料、試薬等により塩基を使用してもよく、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ピリジン若しくはテトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム若しくは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、又はナトリウムメトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。また、本反応は、酸素雰囲気下若しくは空気気流中にて行うと、反応時間の短縮、収率の向上等、良好な結果が得られる。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作又は／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
なお、式（ａ−３）の化合物、式（ａ−４）の化合物、式（ｃ−１）の化合物、式（ｃ−２）の化合物は、公知化合物又は市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
［一般式（ｂ−１）の化合物の調製］
下式は一般式（ｂ−１）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
Figure 2012519152
式中、Ｘ１、ＸＡ、環Ａ及び環Ｂは、前記と同じ意味を示し、Ｌ３及びＬ４は前記Ｌ１と同じ意味を示し、ＸＣは、Ｃ２〜４のアルキレン基、又は一つのメチレン基が酸素原子若しくは窒素原子（当該窒素原子はＣ１〜６アルキル基、ベンジル基などの置換基を有してもよい）で置換されたＣ２〜３のアルキレン基を示し、Ｐ１は、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基若しくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基、又は水素原子を示し、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基などの窒素原子の保護基を示す。
一般式（ｂ−１）の化合物は、一般式（ｄ−１）の化合物を出発原料とし、［工程３−１］のアルキル化、［工程３−２］のエステル加水分解、ヒドラジド化と脱保護反応、［工程３−３］のＡ環の構築、［工程３−４］のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応を経て調製できる。
［工程３−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることが出来る。好ましくは、例えば、一般式（ｄ−１）の化合物と、一般式（ｄ−１）の化合物に対して、１．０〜１０．０当量の塩基存在下、一般式（ｄ−１）の化合物に対して、１．０〜１０．０当量の一般式（ｅ−１）の化合物を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム又は水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウム等）、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）等、又は有機金属塩基（例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウムビストリメチルシリルアミド等）である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン若しくはベンゼン等の無極性溶媒、又はその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−１００℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作又は／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［工程３−２］の第一段階であるエステルの加水分解反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の脱保護反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）方法を用いることができる。第二段階であるヒドラジド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知のアミド化反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１３７−１４４に記載）方法を用いることができる。第三段階である脱保護反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の脱保護反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）方法を用いることができる。
［工程３−３］のＡ環の構築反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、塩基性又は酸性条件化で、一般式（ｄ−３）の化合物と、一般式（ｄ−３）の化合物に対して、１．０〜１０．０当量のアミノグアニジン、イソチオウレア又はシアナミド等を溶媒中で加熱する方法が挙げられる。使用される塩基又は酸は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム又は水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウム等）、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）等の塩基、又は塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の酸である。使用する溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、キシレン、トルエン若しくはベンゼン等の無極性溶媒、又はその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−１００℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から４８時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作又は／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［工程３−４］のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．４５０−４５３に記載）方法を用いることができる。
なお、（ｄ−１）の化合物、式（ｅ−１）の化合物、式（ｆ−１）の化合物は、公知化合物又は市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
［一般的製造法−２］
本発明にかかる一般式［Ｉ］の化合物の代表的な［一般的製造法−２］について以下に説明する。
Figure 2012519152
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、ＸＣ、Ｐ１、Ｌ３、ｍ、ｎ、Ｗ、環Ａ及び環Ｂは、前記と同じ意味を示す。
上記［一般的製造法−２］は、一般式（ａ−７）の化合物と一般式（ｄ−４）の化合物を［工程４−１］で環化反応に付し、一般式［Ｉ］の化合物を製造する方法の一例を示すものである。
［工程４−１］のＡ環の構築反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、一般式（ａ−７）の化合物と、一般式（ａ−７）の化合物に対して、１．０〜５．０当量の一般式（ｄ−４）の化合物を、一般式（ａ−７）の化合物に対して、１．０〜１０．０当量の塩基存在下で、溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。本反応は、操作性・撹拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン若しくはベンゼン等の無極性溶媒、又はその混合物である。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸セシウム等）、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、又は有機塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、若しくはイミダゾール等）である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１日から７日間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作又は／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［一般式（ａ−７）の化合物の調製］
下式は一般式（ａ−７）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
Figure 2012519152
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ＸＡ、Ｗ、及びＰ２は、前記と同じ意味を示し、ＭＡは、亜鉛、銅などの金属を示す。
一般式（ａ−７）の化合物は、一般式（ａ−１）の化合物を出発原料とし、［工程５−１］のカップリング反応、［工程５−２］の加水分解反応とヒドラジド化、［工程５−３］の脱保護反応を経て調製できる。
［工程５−１］のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物である一般式（ａ−１）の化合物と、一般式（ａ−１）の化合物に対して１．０〜５．０当量の一般式（ｆ−１）で表されるシアン化亜鉛（ＩＩ）等のシアン化金属を、一般式（ａ−１）の化合物に対して、０．０１〜０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行うのが好ましい。本反応は、操作性・撹拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素又はアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、リン配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、又は２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、又はテトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
［工程５−２］の第一段階である加水分解反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献に記載されている方法（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１２−１３に記載）を用いることができる。第二段階であるヒドラジド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知のアミド化反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１３７−１４４に記載）方法を用いることができる。
［工程５−３］の脱保護反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の脱保護反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）方法を用いることができる。
なお、式（ｆ−２）の化合物は、公知化合物又は市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
［一般式（ｄ−４）の調製］
下式は一般式（ｄ−４）の調製について記した一例を示すものである。
Figure 2012519152
式中、Ｘ１、ＸＣ、環Ｂ、Ｐ１、Ｌ３及びＬ４は、前記と同じ意味を示す。
一般式（ｄ−４）の化合物は、一般式（ｄ−５）の化合物を出発原料とし、［工程６−１］のアルキル化反応、［工程６−２］のイミデート化を経て調製できる。
また一般式（ｄ−６）は一般式（ｄ−２）を出発原料とし、［工程６−３］の加水分解反応、アミド化そして脱水反応を経ても調製できる。
［工程６−１］は前記［工程３−１］と同様な手法であり、一般式（ｄ−５）の化合物から一般式（ｄ−６）の化合物を調製できる。
［工程６−２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることが出来る。好ましくは、例えば、一般式（ｄ−６）の化合物を、一般式（ｄ−６）の化合物に対して、５．０〜１００．０当量の酸存在下、アルコール系溶媒で撹拌する方法が挙げられる。使用される酸は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩化水素ガス、アセチルクロライドが好ましい。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、又はｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、若しくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、又はトルエン、若しくはベンゼン等の無極性溶媒の混合溶媒も好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１日から７日で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作又は／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［工程６−３］の第一段階であるエステルの加水分解は、前記［工程３−２］と同様な手法である。第二段階のアミド化は、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知のアミド化反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１３７−１４４に記載）方法を用いることが出来る。第三段階であるアミドからニトリルへの脱水反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の脱水反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＶ］、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．４４９−４５０に記載）方法を用いることが出来る。
なお、（ｄ−２）の化合物及び式（ｄ−５）の化合物は、公知化合物又は市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
［一般的製造法−３］
本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−３］について以下に説明する。
Figure 2012519152
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ、環Ａ、Ｘ１及び環Ｂは前記と同じ意味を示し、ＸｄはＣ１〜３のアルキレン基、又は一つのメチレン基が酸素原子若しくは窒素原子（当該窒素原子はＣ１〜６アルキル基、ベンジル基などの置換基を有してもよい）で置換されたＣ１〜２のアルキレン基を示す。
上記［一般的製造法−３］は、ヒドラジド化合物（ａ−７）とアルデヒド化合物（ｄ−７）を［工程７−１］で縮合した後、［工程７−２］の分子内環化により、化合物［Ｉ］を製造する方法の一例を示すものである。
化合物（ａ−１０）は、ヒドラジド化合物（ａ−７）と化合物（ｄ−６）とのアルキル化によっても調製できるが、アルキル化の位置・数の制御が困難である。化合物（ａ−１０）は、ヒドラジド化合物（ａ−７）とアルデヒド化合物（ｄ−７）との縮合によって調製する方法が好ましい。
［工程７−１］の縮合反応は、原料によって異なるが、本反応様の条件で有れば特に限定されず、当業者公知の方法を用いることができる。例えば水素化ホウ素試薬を用いる方法、接触還元を用いて還元的アルキル化する方法等が好ましい。
水素化ホウ素試薬を用いる方法の場合、例えばヒドラジド化合物（ａ−７）と、化合物（ａ−７）に対して１．０〜１．５当量のアルデヒド化合物（ｄ−７）を、化合物（ａ−７）に対して２．０〜６．０当量の酢酸存在下に、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、或いはその混合溶媒中、化合物（ａ−７）に対して１．０〜４．０当量のトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムと反応させる方法が好ましい。反応温度は０℃から室温が好ましい。
また、例えばヒドラジド化合物（ａ−７）と、化合物（ａ−７）に対して１．０〜１．５当量のアルデヒド化合物（ｄ−７）を、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、或いはその混合溶媒中、化合物（ａ−７）に対して１．０〜４．０当量のシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムを用いて反応させることも好ましい。必要に応じて酢酸等の酸触媒を加えることができる。反応温度は０℃から室温が好ましい。
また、ヒドラジド化合物（ａ−７）とアルデヒド化合物（ｄ−７）を、酢酸、パラトルエンスルホン酸等の酸存在下に、脱水反応に付してイミンを形成させた後、水素化ホウ素試薬で還元する方法も好ましい。
接触還元を用いた還元的アルキル化の場合、例えばヒドラジド化合物（ａ−７）と、化合物（ａ−７）に対して１．０〜１．５当量のアルデヒド化合物（ｄ−７）を、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、或いはその混合溶媒中、酸化白金、パラジウム‐炭素等の触媒存在下、１−４気圧の水素雰囲気下に、接触還元することが好ましい。必要に応じて酢酸、塩酸等の酸触媒を加えることができる。
また、ヒドラジド化合物（ａ−７）とアルデヒド化合物（ｄ−７）を、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸存在下に、脱水反応に付してイミンを形成させた後、接触還元を用いて還元的アルキル化する方法も好ましい。
［工程７−２］は分子内環化反応であり、例えば非芳香族環基が縮合したトリアゾール環を、一挙に構築する一例である。本反応は、原料によって異なるが、本反応様の条件で有れば特に限定されず、当業者公知の方法を用いることができる。反応溶媒としては反応を阻害しないもので有れば特に限定されないが、酢酸溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、或いはこれらの混合溶媒等である。必要に応じて、酢酸、パラトルエンスルホン酸、塩酸等の酸を添加することもできる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から溶媒の還流温度である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作又は／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［一般式（ｄ−７）の調製］
下式は一般式（ｄ−７）の調製について記した一例を示すものである。
Figure 2012519152
式中、Ｘ１、Ｌ４、Ｘｄ及び環Ｂは前記と同じ意味を示し、Ｐ３はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基等のアルコールの保護基を示す。
アルデヒド化合物（ｄ−７）は、ニトリル化合物（ｄ−５）を出発原料とし、［工程８−１］のアルキル化反応、［工程８−２］の脱保護反応、アルコールの酸化反応を経て調製できる。
［工程８−１］は前記［工程３−１］と同様な手法であり、一般式（ｄ−５）の化合物から一般式（ｄ−８）の化合物を調製できる。一般式（ｅ−２）の化合物において、アルコールの保護基Ｐ３としては、反応条件に安定であり、且つ容易に除去できる保護基であれば特に限定されないが、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基等が好ましい。化合物（ｅ−２）は、市販のものを用いるか、或いは当業者公知の方法でアルコール化合物を保護して容易に合成することができる（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）。
［工程８−２］の第一段階である脱保護反応は、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の脱保護反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）方法を用いることができる。例えば保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の酸を用いるか、テトラ‐ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等を用いることが好ましい。保護基がベンジル基の場合は、接触水素化分解が好ましい。第二段階であるアルデヒドへの酸化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の酸化反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２１巻）有機合成［ＩＶ］、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．２−２３に記載）方法を用いることが出来る。例えばピリジニウムクロロクロメート酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化等が好ましい。
［一般式（ｄ−８）の化合物の調製］
下式は一般式（ｄ−８）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
Figure 2012519152
式中、Ｘ１、Ｘｄ、Ｌ４、Ｐ１、Ｐ３及び環Ｂは前記と同じ意味を示す。
ニトリル化合物（ｄ−８）は、化合物（ｄ−１）を出発原料とし、［工程９−１］のアルキル化、［工程９−２］のエステルの加水分解、アミド化、脱水反応を経て調製することもできる。
［工程９−１］は前記［工程３−１］と同様な手法であり、化合物（ｄ−１）から化合物（ｄ−９）を調製できる。
［工程９−２］は前記［工程６−３］と同様な手法であり、化合物（ｄ−９）からニトリル化合物（ｄ−８）を調製できる。
［一般的製造法−４］
本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−４］について以下に説明する。
Figure 2012519152
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｘｃ、環Ａ、Ｘ１及び環Ｂは前記と同じ意味を示し、Ｌ５は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を示す。
上記［一般的製造法４］は、一般式（ａ−１１）の化合物と環状アミジン化合物（ｄ−１０）を反応させ、化合物［Ｉ］を製造する方法の一例を示すものである。
［工程１０−１］は、環状アミジン化合物（ｄ−１０）のアルキル化、それに引き続く脱水反応で、例えば非芳香族環基が縮合したイミダゾール環を、構築する一例である。アルキル化は位置選択的に進行し、単一の環Ａが形成される。（例えば、Ｌ．Ｌａｎｇｌｏｉｓら、「Ｊ．Ｈｔｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．」、１９８２年、１９巻、ｐ．１９３−２００に記載）。好ましくは、例えば、化合物（ａ−１１）と、化合物（ａ−１１）に対し、１．０〜２．０当量の化合物（ｄ−１０）を、溶媒中で反応させる方法が挙げられる。溶媒としては反応を阻害しないもので有れば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、水或いはこれらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から溶媒の還流温度である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作又は／及び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
［一般式（ａ−１１）の化合物の調製］
下式は一般式（ａ−１１）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
Figure 2012519152
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｘａ、及びＬ５は前記と同じ意味を示す。
一般式（ａ−１１）の化合物は、化合物（ａ−１）を出発原料とし、［工程１１−１］のカップリング反応、［工程１１−２］のハロゲン化を経て調製できる。
［工程１１−１］のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者に公知の手法を用いることができ、好ましくは、例えば、化合物（ａ−１）と、化合物（ａ−１）に対し１．０〜１．２当量のトリブチル（１−エトキシビニル）スズを、溶媒中、パラジウム触媒存在下に反応させる方法が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、化合物（ａ−１）に対し０．０２〜０．１当量のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドが好ましい。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒又はこれらの混合物である。反応温度は、好ましくは、室温から、溶媒の還流温度である。
［工程１１−２］はビニルエーテル化合物（ａ−１２）をα−ハロケトン化合物（ａ−１１）に変換する工程である。本反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を用いる方法が好ましい。
Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いる方法の場合、例えばビニルエーテル化合物（ａ−１２）と、化合物（ａ−１２）に対して１．０〜１．１当量のＮ−ブロモスクシンイミドを、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、これらの混合溶媒、或いは、これらと水の混合溶媒中、反応させる方法が好ましい。反応温度は０℃から室温が好ましい。化合物（ａ−１１）は、当業者に公知の手法により、塩として取り出してもよく、用事調製してそのまま用いてもよい。
［一般式（ｄ−１０）の調製］
下式は一般式（ｄ−１０）の化合物の調製について記した一例を示すものである。
Figure 2012519152
式中、Ｐ１、Ｌ３、Ｘｃ、Ｘ１及び環Ｂは前記と同じ意味を示す。
環状アミジン化合物（ｄ−１０）は、化合物（ｄ−４）を出発原料に、［工程１２−１］のアミジン化それに引き続く環化反応を経て調製できる。
［工程１２−１］の環状アミジン化は、本反応様の条件であれば特に限定はされないが、例えば、イミデート化合物（ｄ−４）を飽和アンモニア‐アルコール溶液中で撹拌する方法が挙げられる。反応温度は、好ましくは、室温である。反応の進行はＬＣ−ＭＳで監視できる。
［一般的製造法−５］
本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−５］について以下に説明する。
Figure 2012519152
 式中、Ｘ１及び環Ｂは、前記と同じ意味を示し、ＸｅはＣ１〜２のアルキレン基を示す。
上記［一般的製造法−５］は、Ｘ１のβ位に酸素原子を有する一般式（Ｉ）の、一般的製造法を示したものである。
一般式（Ｉ）の化合物は、アセタール化合物（ｄ−１０１）を出発原料とし、［工程１３−１］のアセタールの開裂に伴うシアノヒドリン化、［工程１３−２］の酸化反応を経て得られる、一般式（ｄ−１０３）の化合物を、前記［一般的製造法−３］の［工程７−１］及び［工程７−２］の反応に付することによって製造することもできる。
［工程１３−１］のアセタールの開裂に伴うシアノヒドリン化は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４９８頁、１９８３年；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３１巻、５３４３頁、１９９０年記載）方法を用いることが出来る。好ましくは、例えば、アセタール化合物（ｄ−１０１）と、化合物（ｄ−１０１）に対して１．０〜２．０当量のトリメチルシリルシアニドを、化合物（ｄ−１０１）に対して０．０１〜０．５当量のルイス酸存在下、無水条件化に、溶媒中或いは無溶媒で反応させる。使用されるルイス酸としては、例えば、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）、四塩化チタン、四塩化錫、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、臭化亜鉛（ＩＩ）等である。使用する溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン又はベンゼン等の無極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０℃から溶媒の還流温度である。反応液中の生成物は、アルコールのトリメチルシリルエーテル体であるが、水を用いた後処理で、アルコールに変換される。
［工程１３−２］は、前記［工程８−２］の第二段階の酸化反応と同様な手法であり、アルコール化合物（ｄ−１０２）から一般式（ｄ−１０３）の化合物を調製できる。
アルデヒド化合物（ｄ−１０３）を前記［一般的製造法−３］の［工程７−１］及び［工程７−２］の反応に付すことにより、一般式（Ｉ）の化合物を製造できる。
なお、（ｄ−１０１）の化合物は、公知化合物又は市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
［一般的製造法−６］
本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−６］について以下に説明する。
Figure 2012519152
 式中、Ｘ１及び環Ｂは、前記と同じ意味を示し、Ｒ１０１は窒素の置換基（例えばメチル基、イソプロピル基、フェニル基、ベンジル基等）を示し、ＸｅはＣ１〜２のアルキレン基を示す。
上記［一般的製造法−６］は、Ｘ１のβ位に窒素原子を有する一般式（Ｉ）の、一般的製造法を示したものである。
アルデヒド化合物（ｄ−１０４）を出発原料とし、［工程１４−１］のアミノニトリル化、［工程１４−２］の酸化反応により得られる、一般式（ｄ−１０６）の化合物を前記［一般的製造法−３］の［工程７−１］及び［工程７−２］の反応に付し、一般式（Ｉ）を製造する方法の一例である。
［工程１４−１］のアミノニトリル化は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、４８巻、８００１頁、２００７年；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １０９頁、１９８３年に記載）方法を用いることができる。
［工程１４−２］は、前記［工程８−２］の第二段階の酸化反応と同様な手法であり、アルコール化合物（ｄ−１０５）から一般式（ｄ−１０６）を調製できる。
アルデヒド化合物（ｄ−１０６）を前記［一般的製造法−３］の［工程７−１］及び［工程７−２］の反応に付すことにより、化合物［Ｉ］を製造できる。
なお、（ｄ−１０４）の化合物は、公知化合物又は市販された化合物であるか、これらの化合物から常法により、製造できる化合物である。
［一般的製造法−７］
本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−７］について以下に説明する。
Figure 2012519152
式中、Ｘ１、Ｐ１及び環Ｂは、前記と同じ意味を示す。
上記［一般的製造法−７］は、一般式（Ｉ）におけるＸ１の結合位置が、一般式（ｄ−７）から導かれた一般式（Ｉ）の結合位置と異なる、一般式（Ｉ）の一般的製造法を示したものである。
エステル化合物（ｄ−１）を出発原料とし、［工程１５−１］のマイケル付加反応、［工程１５−２］のエステルからアルデヒドへの変換により得られる、一般式（ｄ−１０８）の化合物を前記［一般的製造法−３］の［工程７−１］及び［工程７−２］の反応に付し、一般式（Ｉ）を製造する方法の一例である。
［工程１５−１］のマイケル付加反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｈｏｕｓｅ 第二版」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア、１９７２年）５９５−６２３頁； Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６巻、２４１６頁、１９９３年に記載）方法を用いることが出来る。
［工程１５−２］のエステルからアルデヒドへの変換は、エステルの加水分解、カルボン酸のアルコールへの還元、アルコールのアルデヒドへの酸化で達成される。第一段階のエステルの加水分解は、前記［工程３−２］の第一段階と、同様の手法である。第二段階の還元は、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の還元反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＶ］、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１０−１４に記載）方法を用いることが出来るが、好ましくはボラン還元である。第三段階の酸化は、前記［工程８−２］の第二段階の酸化と同様の手法であり、エステル化合物（ｄ−１０７）から一般式（ｄ−１０８）の化合物を調製できる。
アルデヒド化合物（ｄ−１０８）を前記［一般的製造法−３］の［工程７−１］及び［工程７−２］の反応に付すことにより、化合物［Ｉ］を製造できる。
［一般的製造法−８］
本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−８］について以下に説明する。
Figure 2012519152
式中、Ｘ１、Ｐ１及び環Ｂは、前記と同じ意味を示す。
上記［一般的製造法−８］は、一般式（Ｉ）におけるＸ１の結合位置が、一般式（ｄ−７）から導かれた一般式（Ｉ）の結合位置と異なる、一般式（Ｉ）の一般的製造法を示したものである。
アルデヒド化合物（ｄ−１０４）を出発原料とし、［工程１６−１］の無水グルタル酸への変換、［工程１６−２］のアミド−アルコールへの変換、［工程１６−３］のアミドの脱水反応、［工程１６−４］のアルデヒドへの酸化反応で得られる、一般式（ｄ−１１２）の化合物を前記［一般的製造法−３］の［工程７−１］及び［工程７−２］の反応に付し、一般式（Ｉ）を製造する方法の一例である。
［工程１６−１］の無水グルタル酸への変換は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１６巻、２４７５頁、２００５年記載）方法を用いることが出来る。
［工程１６−２］は、アンモニアを用いた無水グルタル酸の開裂、引き続くカルボン酸のアルコールへの還元反応である。第一段階のアンモニアを用いた無水グルタル酸の開裂は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４巻、１１６２頁、１９９１年記載）方法を用いることが出来る。第二段階の還元は、前期［工程１５−２］の第二段階の還元反応と同様の手法である。
［工程１６−３］は、アルコールの保護、アミドのニトリルへの脱水反応、そしてアルコールの脱保護反応である。第一段階のアルコールの保護は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年）方法を用いることが出来る。好ましい保護基は、保護基の次工程に対する安定性を確保する観点から、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である。第二段階の脱水反応は、前記［工程６−３］の第三段階の脱水反応と同様の手法である。第三段階の脱保護反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の脱保護反応を用いることができ、多くの文献などに報告されている（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年）方法を用いることが出来る。
［工程１６−４］の酸化は、前記［工程８−２］の第二段階の酸化反応と同様な手法であり、アルコール化合物（ｄ−１１１）から一般式（ｄ−１１２）の化合物を調製できる。
アルデヒド化合物（ｄ−１１２）を前記［一般的製造法−３］の［工程７−１］及び［工程７−２］の反応に付すことにより、化合物［Ｉ］を製造できる。
以上に詳細に説明した通り、一般式（Ｉ）の化合物については、本発明の化合物の一般的製造法１ないし８に従って製造することができ、また当業者にとってそれ自体周知の他の方法によっても製造することができる。これらの製造法については、後に記載される実施例が参考となり、これらの実施例に基づいて、当業者にとってそれ自体周知の方法によって一般式（Ｉ）の化合物を容易に製造することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ａβに起因する疾患の治療に有効であり、また、体内動態、毒性、安定性、吸収性などにおいても優れたものである。
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分とする、Ａβに起因する疾患の治療剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
例えば経口製剤は、有効成分である化合物若しくはその塩又はこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
本発明にかかる治療剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩を約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇ、それぞれ１回又は数回に分けて投与する。
本発明の式（Ｉ）の化合物又は薬理学的に許容される塩は、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性認知症、ダウン症又はアミロイドーシス症等の治療のために、以下のメカニズムを有する化合物と併用してもよい。
具体的には例えば、コリンエステラーゼインヒビター（例えば、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ，ｔａｃｒｉｎｅ，ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）；ＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト（例えば、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンなどの１，２−ジヒドロピリジン化合物）；ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）；アセチルコリン放出ステュムラント（例えば、ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ；ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）；カルシウムチャンネルアゴニスト（例えば、ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ）；フリーラジカルスカヴェンジャー（例えば、ＥＧｂ ７６１）；血小板活性因子アンタゴニスト（例えば、ＥＧｂ ７６１）；血小板凝集アンタゴニスト（例えば、ＥＧｂ ７６１，ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）；インシュリンセンシタイザー（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターアゴニスト（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターガンマアゴニスト（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；モノアミンオキシダーゼＢインヒビター（例えば、ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ｐｒｏｃａｉｎｅ）；カルニチンアセチルトランスフェラーゼステュムラント（例えば、ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ）；ＮＳＡＩＤｓ（例えば、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂなどのｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；神経成長因子アゴニスト（例えば、ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ，ＦＰＦ １０７０）；ベータ−アミロイドインヒビター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ−Ｄ）；イムノモデレーター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｉｍｍｕｎｅ ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）；ＮＦ−カッパＢインヒビター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）；チロトロピン放出ホルモン（例えば、ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ）；ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；セロトニン２レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；ムスカリニックＭ１レセプターアゴニスト（例えば、ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ）；アルファ１アドレノセプターアゴニスト（例えば、ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）；セロトニン３レセプターアンタゴニスト（例えば、ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）；ドーパミンＤ２レセプターアゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；セロトニン１Ａレセプターアゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；セロトニン２Ａレセプターアンタゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；グルココルチコイドアンタゴニスト（例えば、ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；プロゲステロンアンタゴニスト（例えば、ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）；アデノシン取り込みインヒビター（例えば、ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）；アセチルコリンレセプターアゴニスト（例えば、ｃｈｏｌｉｎｅ ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）；膜透過エンハンサー（例えば、ｃｈｏｌｉｎｅ ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）；カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）；カンナビノイドレセプターアゴニスト（例えば、ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）；血管形成インヒビター（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；免疫抑制剤（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；ツブリンアンタゴニスト（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；スロンボキサンＡシンターゼインヒビター（例えば、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）；アンチオキシダント（例えば、ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ）；アルファアドレナレセプターアンタゴニスト（例えば、ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）；エストロゲンアンタゴニスト（例えば、ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；３−ベータハイドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビター（例えば、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；シグナル伝達経路インヒビター（例えば、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；メラトニンレセプターアゴニスト（例えば、ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）；免疫ステュムラント（例えば、ｉｍｍｕｎｅ ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ，ｐｒｏｃａｉｎｅ）；ＨＩＶエントリーインヒビター（例えば、ｐｒｏｃａｉｎｅ）；ナトリウムチャンネルアンタゴニスト（例えば、ｐｒｏｃａｉｎｅ）；微細管インヒビター（例えば、ＣＰＨ ８２）；グリシンＮＭＤＡアゴニスト（例えば、ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）；アデノシンＡ１レセプターアンタゴニスト（例えば、ＫＷ ３９０２）；ＡＴＰアーゼステュムラント（例えば、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）；ミトコドリア機能エンハンサー（例えば、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）；成長ホルモン放出因子アゴニスト（例えば、ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ）；ブチルコリンエスタラーゼインヒビター（例えば、ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）；アルファアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（例えば、ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）；ＮＯシンターゼタイプＩＩインヒビター（例えば、ａｒｕｎｄｉｃ ａｃｉｄ）；キレート化剤（例えば、ＰＢＴ ２）；アミロイド原線維生成インヒビター（例えば、ＴＴＰ４８８，ＰＦ ４４９４７００）；セレトニン４レセプターアゴニスト（例えば、ＰＲＸ ０３１４０）；セレトニン６レセプターアンタゴニスト（例えば、ＳＢ ７４２４５７）；ベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニスト（例えばｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ）；Ｃａチャンネルアンタゴニスト（例えば、ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）；ニコチンレセプターアゴニスト（例えば、ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）；又はＢＡＣＥインヒビター（例えば、ＣＴＳ ２１１６６）等のメカニズムを有する化合物が挙げられる。
さらに具体的化合物としては例えば、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ Ａ，ｔａｃｒｉｎｅ，ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ，ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ，ａｎｉｒａｃｅｔａｍ，ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ，ＥＧｂ７６１，ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン，ｔａｌａｍｐａｎｅｌ，ｂｅｃａｍｐａｎｅｌ，ｍｅｍａｎｔｉｎｅ，ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ，ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ−Ｄ，ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ，ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ，ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ，ｍｏｄａｆｉｎｉｌ，ａｌｏｓｅｔｒｏｎ，ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ，ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ，ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ，ｃｈｏｌｉｎｅ ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ，ＦＰＦ １０７０（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４３６３７−０１−８），ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ，ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ，ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ，ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，ｔｒｉｆｌｕｓａｌ，ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ，ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ，ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ，ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ，ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ｒａｍｅｌｔｅｏｎ，ｉｍｍｕｎｅ ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ，ｐｒｏｃａｉｎｅ，ＣＰＨ ８２，ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ，ＫＷ ３９０２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３６１９９−０２−５），ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ，ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ｅ．ｇ．，ＭＩＧＥＮＩＸ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ），ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ，ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ，ａｒｕｎｄｉｃ ａｃｉｄ，ＰＢＴ ２，ＴＴＰ４８８，ＰＦ ４４９４７００，ＰＲＸ ０３１４０，ＳＢ ７４２４５７，ｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ，ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ，ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ，ＣＴＳ ２１１６６，Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ，ＮＰ ０３１１１２，（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１｛［（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール，ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ，ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，ｌｅｖｐｒｏｒｅｌｉｎ，ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ，ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔ（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ５３−４３−０），ｂｅｓｉｐｉｒｉｄｉｎｅ，ｌｅｘｉｐａｆａｎｔ，ｓｔａｃｏｆｙｌｌｉｎｅ，ＳＧＳ ７４２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２３６９０−７８−８），Ｔ ５８８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４２９３５−０３−３），ｎｅｒｉｓｐｉｒｉｄｉｎｅ，ｄｅｘａｎａｂｉｎｏｌ，ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ，ＧＴＳ ２１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５６２２３−０５−１），ＣＸ ５１６（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５４２３５−８３−３），ＡＢＴ ０８９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １６１４１７−０３−４），ａｎａｐｓｏｓ，ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ，ＳＩＢ １５５３Ａ（即ち、４−［［２−（１−メチル−２−ピリロリジニル）エチル］チオ］フェノール），ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ，ｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ，ＧＰＩ １４８５，ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ，ａｒｕｎｄｉｃ ａｃｉｄ，ＭＥＭ １００３（即ち、３−イソプロピル ５−（２−メトキシル）４−（２−クロロ−３−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート），Ｖ ３３８１（即ち、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−３−イルアミノ）アセトアミド塩酸塩），ｆａｒａｍｐａｔｏｒ，ｐａｌｉｒｏｄｅｎ，ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ−ｐａｌａｄｉｎ，ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ，ＤＰ ｂ９９（即ち、２，２’−（エチレンジオキシ）ビス（２，１−フェニレン）ビス［Ｎ−［２−［２−（オクチルオキシ）エトキシ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス（酢酸）），ｃａｐｓｅｒｏｄ，ＤＵ １２５５３０，ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ，ＡＬ １０８（即ち、Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｙｌ−Ｌ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−ｓｅｒｙｌ−Ｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｙｌ−Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ），ＤＡＳ ４３１，ＤＥＢＩＯ ９９０２，ＤＡＲ １００，ｍｉｔｏｑｕｉｎｏｎｅ，ＩＰＬ ４５５９０３（即ち、５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン），Ｅ２ＣＤＳ，ＰＹＭ ５００２８，ＰＢＴ ２，ｌｅｃｏｚｏｔａｎ，ＳＢ ７４２４５７，ＣＸ ７１７，ＡＶＥ １６２５（即ち、１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルフォニル）メチレン）アゼチジン），ＬＹ ４５０１３９（即ち、Ｎ２−［２（ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブチリル］−Ｎ１−［３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−１（Ｓ）−イル］−Ｌ−アラニンアミド），ＥＭ １４２１（即ち、４，４’−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジイル］ビス（１，２−ジメトキシベンゼン），ＳＲＮ ００１，ＴＴＰ ４８８，ＰＲＸ ０３１４０，ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ，ｇｌｙｃｉｎｅ−ｐｒｏｌｉｎｅ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ，Ｃ１０５，ＡＬ ２０８，ＭＥＭ ３４５４，ＡＣ １２０２，Ｌ ８３０９８２，ＬＹ ４５１３９５（即ち、（Ｒ）−Ｎ−［２−［４’−（メチルスルホンアミドメチル）ビフェニル−４−イル］プロピル］プロパン−２−スルフォンアミド），ＭＫ ０２４９，ＬＹ ２０６２４３０，ｄｉｅｔｈｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ，ｎｅｂｏｇｌａｍｉｎｅ，Ｓ １８９８６，ＳＡ ４５０３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １６５３７７−４４−６），ＧＲＩ １，Ｓ １７０９２（即ち、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１｛［（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール），ＳＬ ２５１１８８，ＥＵＫ １８９，Ｒ １４５０，６，６−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オン，ＣＥＲＥ １１０，ｄｅｘｅｆａｒｏｘａｎ，ＣＡＤ １０６，ＨＦ ０２２０，ＨＦ ０４２０，ＥＨＴ ０２０２，ＶＰ ０２５，ＭＥＭ １４１４，ＢＧＣ ２０１２５９（即ち、Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃ ａｃｉｄ，４−［１（Ｓ）−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］フェニルエステル），ＥＮ １００，ＡＢＴ ８３４，ＡＢＴ ２３９（即ち、４−［２−［２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル］エチル］−ベンゾフラン−５−イル］ベンゾニトリル），ＳＧＳ ５１８，Ｒ １５００，Ｃ ９１３８，ＳＳＲ １８０７１１，ａｌｆａｔｒａｄｉｏｌ，Ｒ １５７７，Ｔ ８１７ＭＡ（即ち、１−［３−［２−（１−ベンゾチエン−５−イル）エトキシ］プロピル］アゼチジン−３−オールマレイン酸塩），ＣＮＰ １０６１（即ち、４−メチル−５−（２−ニトロオキシエチル）チアゾール），ＫＴＸ ０１０１（即ち、ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム），ＧＳＫ １８９２５４（即ち、６−［３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミド），ＡＺＤ １０８０，ＡＣＣ ００１，ＰＲＸ ０７０３４，ｍｉｄａｚｏｌａｍ，Ｒ−ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ，ＡＺＤ １０３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ４８８−５９−５），ＳＮ ５２２，ＮＧＸ ２６７（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ５０３４３１−８１−０），Ｎ−ＰＥＰ−１２，ＲＮ １２１９，ＦＧＬＬ，ＡＶＥ ８１１２，ＥＶＴ １０１，ＮＰ ０３１１１２，ＭＫ ０７５２，ＭＫ ０９５２，ＬＸ ６１７１，ＰＡＺ ４１７，ＡＶ ９６５，ＰＦ ３０８４０１４，ＳＹＮ １１４，ＧＳＩ ９５３，ＳＡＭ ３１５，ＳＡＭ ５３１，Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ，ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ，ＢＲ １６Ａ（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４９１７５−７７−９），ＲＰＲ １０７３９３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １９０８４１−５７−７），ＮＸＤ ２８５８，ＲＥＮ １６５４，ＣＤＤ ０１０２，ＮＣ １９００（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３２９２５−７４−７），ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ，ＮＣＸ ２２１６（即ち、（Ｅ）−４−（ニトロオキシ）ブチル ３−［４−［２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルオキシ］−３−メトキシフェニル］アクリレート），ＮＸＤ ３１０９，ＮＸＤ １１９１，ＺＳＥＴ ８４５（即ち、３，３−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−（３Ｈ）−オン），ＥＴ ００２，ＮＴ １３，ＲＯ ６３８６９５（即ち、［１，６−（１，６−ジオキソヘキシル）］ジピロリジン−（２Ｒ）−カルボン酸），ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ＢＡ １０１６，ＸＤ ４２４１，ＥＵＫ ２０７（即ち、（ＳＰ−５−１３）−（ａｃｅｔａｔｏ−κＯ）［１３，１６，１９，２２−テトラオキサ−３，６−ジアザトリシクロ［２１．３．１８，１２］オクタコサ−１（２７），２，６，８，１０，１２（２８），２３，２５−オクタエン−２７，２８−ジオラト（２−）−κＮ３，κＮ６，κＯ２７，κＯ２８］マグネシウム塩），ＬＧ ６１７ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＺＳＥＴ １４４６，ＰＡＮ ８１１，Ｆ １４４１３（即ち、２−［５−フルオロ−２（Ｓ）−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール），ＦＰ ７８３２（即ち、Ｎ−［２−（５−メトキシ−１−ニトロソ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アセトアミド），ＡＲＡ ０１４４１８（即ち、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア），ＡＺＤ ３１０２，ＫＰ ５４４（即ち、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン），ＤＰ １５５，５−クロロ−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルフォンアミド，ＴＡＫ ０７０，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ，Ｎ−［２−（３，５−ジメチルアダマント−１−イル）エチル］アセタミド塩酸塩，６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチル−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−アミン，４，６−ジフェニル−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（ネオペンチルオキシ）モルホォリン−３−イル］プロパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩，Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フェノキシピロリジン−２−イル］プロパン−２−イル］−３−［（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチルベンズアミド，Ｒ １５８９，ｍｉｄａｆｏｔｅｌ，ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ，ｃｏｌｕｒａｃｅｔａｍ，ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｃｉｐｒａｌｉｓａｎｔ，ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ，ＰＰＩ １０１９（即ち、（３α，５β，７α，１２α）−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌａｎ−２４−ｏｙｌ−Ｌ−ｌｅｕｃｙｌ−Ｌ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｉｎｅ），ｄａｐｓｏｎｅ，ＭＤＬ １００４５３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２９９３８−３４−７），ＮＳ ３７７，ｍｉｄａｘｉｆｙｌｌｉｎｅ，ｐｒｏｐｏｆｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ，ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ，ｔｅｎｉｌｓｅｔａｍ，ｓｕｆｏｘａｚｉｎｅ，ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ，ｅｂｉｒａｔｉｄｅ，ｎｅ
ｂｒａｃｅｔａｍ，ｍｉｌａｃｅｍｉｄｅ，ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＳＭ １０８８８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２９２９７−２１−８），Ｕ ８０８１６（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３８５５４−１１−７），ＹＭ ９５４（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３２０４１−８５−１），ＳＵＴ ８７０１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２３５７７−７３−１），ａｐｏｖｉｎｃａｍｉｎｅ，ＦＲ １２１１９６（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３３９２０−６５−７），ＬＹ ２７４６１４（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３６１０９−０４−１），ＣＬ ２７５８３８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １１５９３１−６５−２），ｉｇｍｅｓｉｎｅ，Ｋ ７２５９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３３６６７−８８−６），ｖｉｎｃｏｎａｔｅ，ｉｔａｓｅｔｒｏｎ，ＣＬ ２８７６６３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２５１０９−９８−０），ＷＡＹ １００２８９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３６０１３−６９−９），ＳＲ ４６５５９Ａ（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３７７３３−３３−６），ＧＹＫＩ ４６９０３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４２９９９−５９−５），Ｌ ６７０５４８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２１５６４−８９−４），Ｙ ２９７９４（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２９１８４−４８−１），ＡＦ １２５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ７６３１−８６−９），ＫＦＭ １９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３３０５８−７２−７），ＳＴ ７９６（即ち、（Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ヘキサハイロドアゼピン−２−オン），ＲＵ ３３９６５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２２３２１−０５−５），ＳＤＺ ２１００８６（即ち、（−）−１’，２（Ｓ）−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−４，４’−ピペリジン］），Ｌ ６８９６６０（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４４８６０−７９−７），Ｌ ６８９５６０（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３９０５１−７８−８），ＳＴ ６１８（即ち、１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン），Ｕ ７４５００Ａ（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １１０１０１−６５−０），ＧＥＡ ８５７（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２０４９３−４２−７），ＢＩＢＮ ９９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４５３０１−４８−０），ＤＸ ９３６６，ＯＮＯ １６０３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １１４６６８−７６−７），ＭＤＬ １０２２３４（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３７７６６−８１−５），Ｐ ９９３９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５７９７１−３７−４），ＰＤ １４０５３２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５７９７１−３９−６），ａｚｅｔｉｒｅｌｉｎ，ＭＲ １６７２８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４７６１４−２１−９），ｄａｂｅｌｏｔｉｎｅ，ＭＤＬ １０２５０３（即ち、８−［１（Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−７Ｈ−キサンチン），ＰＤ １４１６０６（即ち、（±）−（Ｚ）−３−（３−フェニル−２−プロピニルオキシイミノ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン），ＳＮＫ ８８２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５２２２１−１２−０），Ｌ ６９６９８６（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４１５５３−４５−９），ｔａｚｏｍｅｌｉｎｅ，ＬＹ ２３５９５９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３７４３３−０６−８），２−（２−チオキソピロリジン−１−イル）アセトアミド，ＡＫ ３０ ＮＧＦ，ＡＢＴ ４１８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４７４０２−５３−７），ｉｔａｍｅｌｉｎｅ，ＨＵＰ １３，ｓｉｂｏｐｉｒｄｉｎｅ，ＫＳＴ ５４５２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５７９９８−８８−４），ＴＪ ５４，Ｕ ９２７９８（即ち、７−［４−［Ｂｉｓ（４−フルオロフェニル）メチル］パーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル］−４−イソプロピル−２−メトキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン），Ｕ ９２０３２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４２２２３−９２−５），３−（スルファモイルオキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，Ｐ １１０１２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １６４７２３−３６−８），Ａ ８２６９５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４７３８８−８６−１），ＦＲ ７６６５９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １１６９０４−２５−７），ａｐａｘｉｆｙｌｌｉｎｅ，ＣＸ ４１７，７ ＭＥＯＴＡ（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ５７７８−８０−３），ＢＵ ４５１４Ｎ（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５１０１３−３９−７），ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ，ｍｅｘｉｄｏｌ，ＳＴ ８５７（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５４７５５−６３−２），ＲＵ ４９０４１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２３８２８−８０−８），ＲＵ ３５９２９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １１１７１１−４７−８），Ｐ ８７８１８４，Ｐ １２８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５７７１６−５２−４），ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ Ａ，ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ Ｂ，ＬＫ １２，ＮＢＩ １０８，ＮＢＩ １０７，ＮＢＩ １１７，Ｌ ７０５１０６，ｂａｃｏｓｉｄｅ Ａ ＋ Ｂ，ｃｌａｕｓｅｎａｍｉｄｅ，ＳＭ ２１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５５１５６−２２−２），ａｌａｐｔｉｄｅ，ＲＳ １７０１７（即ち、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニル）−１−ペンタノン塩酸塩），ＡＦ １５０（Ｓ）（即ち、（Ｓ）−［１−メチル−ピペリジン−４−スピロ−（２’−メチルチアゾリン）］），ＲＯ １５３５０５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ７８７７１−１３−８），ＰＶ １１３（即ち、１，２，３，４−テトラヒドロピロール−［１，２−ａ］−ピラジン），ａｒｉｓｕｇａｃｉｎ，Ａ ９８２８４（即ち、２（Ｒ）−（３−メチルキサゾール−５−イル）キヌクリジン），ＡＰ ５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３６９４１−８５−０），ＢＤ １０５４，ＳＤＺ ＮＤＤ ０９４（即ち、ビス−（２−（２−メチルイミダゾール−１−イル］メチル）−ピリジン−トリス（ハイドロゲン−フマレート），ＡＺ ３６０４１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １７３３２４−７６−０），ｑｕｉｌｏｓｔｉｇｍｉｎｅ，Ａ ８４５４３（即ち、３−［１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イルメトキシ］ピリジンフマレート），ＢＴＧ ４２４７（即ち、（２−［２−クロロエトキシ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスホォリル］−アセトヒドラジン），ＣＧＰ ５００６８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５８６４７−４９−５），ｃｅｒｅｂｒｏｃｒａｓｔ，ｄｅｓｆｅｒｒｉ−ｎｏｒｄａｎｏｘａｍｉｎｅ，ｉｓｏｌｉｃｈｅｎａｎ，ＭＨＰ １３３（即ち、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−１−メチル−２−（４−フェニル−セミカルバゾノメチル）ピリジウムクロライド），ＦＲ １５２５５８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５１０９８−０８−７），ＧＶＳ １１１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５７１１５−８５−０），Ｐ １１１４９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １６４７２４−７９−２），ＰＤＣ ００８００４，ＫＳＴ ２８１８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５８６２３−２６−８），ＫＳＴ ５４１０（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５８６２３−２７−９），ＲＵ ５２５８３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２３８２９−３３−４），ＰＤ １５１８３２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４９９２９−３９−５），ＵＣＬ １１９９（即ち、４−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イルスルファニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール），ｉｓｏｖａｎｉｈｕｐｅｒｚｉｎｅ Ａ，ＳＩＢ １７６５Ｆ（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １７９１２０−５２−６），ＪＷＳ ＵＳＣ ７５１Ｘ（即ち、３−［［［２−［［（５−ジメチルアミノエチル）−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］アミノ］−４−ニトロピリダジン），ＧＲ １７５７３７（即ち、３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール），ＫＳ ５０５Ａ（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３１７７４−５３−３），ＺＴＴＡ １（即ち、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロピル−チオプロピナール−ジメチルアセタール），ＡＧＮ １９０８３７（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３６５２７−４０−７），Ｐ １０３５８（１８８２４０−５９−７），ＷＡＹ １３１２５６（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １７４００１−７１−９），ＤＢＯ ８３（即ち、３−（６−クロロピラジン−３−イル）−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン 二塩酸塩一水和物），ＦＵＢ １８１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５２０２９−８０−６），ＲＪＲ ２５５７，ＷＳＵ ２０８８，ＬＶＶ−ｈａｅｍｏｒｐｈｉｎ−７，Ｍ ４０（即ち、ｇａｌａｎｉｎ［１−１２］−Ｐｒｏ３−（Ａｌａ−Ｌｅｕ）２−Ａｌａ−ＮＨ２），ＳＩＢ １７５７，ＳＫＦ ７４６５２（即ち、［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ベンゾフラニル］［４−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキシ］フェニル］メタンノン），ＣＧＰ ７１９８２，ＳＣＨ ５７７９０（即ち、４−シクロヘキシル−アルファ−［４−［［４−メトキシフェニル］スルフィニル］フェニル］−１−ピペラジンアセトニトリル），Ｐｕｔｒｅｓｃｉｎｅ−Ｄ−ＹｉＡｂｅｔａ１１，ＤＵ １４（即ち、ｐ−Ｏ−（スルファモイル）−Ｎ−テトラデカノイルチラミン），ＣＬＺ ４，ＳＬ ３４００２６，ＰＰＲＴ ４２４，ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ，ＵＲ １８２７（即ち、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−［４−（５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−１−エタノン），ｃａｐｒｏｃｔａｍｉｎｅ，ＴＧＳ ２０（即ち、Ｌ−ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｌ−Ｄ−ａｌａｎｉｎｅ ａｍｉｄｅ），ＰＧ ９（即ち、アルファ−トロパニル ２−［（４−ブロモ）フェニル］プロピオネート），ＴＥＩ ３３５６（即ち、（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９−（Ｏ）−メタノ−ＤＥＬＴＡ６（９アルファ）−プロスタグランジンＩ１），ＬＹ ３９２０９８（即ち、Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ，３−［（２−メチルエチル−２）スルホニルアミノプロピル−２］フェニル−４−イル−），ＰＧ １０００，ＤＭ ２３２，ＮＥＰＰ １１（即ち、１２−イソ−１５−デオキシ−１８−（４−メチル）フェニル−１３，１４−ジヒドロ−デルタ７−プロスタグランジンＡ１メチルエステル），ＶＡ １００（即ち、（２，３−ジヒドロ−２−［［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン），ＶＡ １０１（即ち、（２，３−ジヒドロ−２−［［（２−チエニルカルボニル）アミノ］エチル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン），ＮＣ １１１５８５（即ち、（３Ｓ）−１，３−Ｂｉｓ−［３−［（３−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−１−プロピン−１−イル］ベンゼン，２Ｌ−（＋）−ｔａｒｔａｔｅ），ＩＮ ２０１，ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ，ｋａｎｏｋｏｄｉｏｌ，ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ Ｉ，ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ ＩＩ，ＤＭ ２３５（即ち、１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン），モノクローナル抗体 １０Ｄ５，ＪＬＫ２，ＪＬＫ ６，ＪＬＫ ７，ＤＡＰＴ（即ち、Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェンアセチル）−Ｌ−アラニル］−Ｓ−フェニルグリシン ｔ−ブチルエステル），ｈｕｐｅｒｉｎｅ Ｘ，ＳＧＳ １１１（即ち、（Ｓ）−エチル ２−［１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド］アセテート），ＮＰ ７５５７，Ｃ ９１３６，Ｃ ７６１７，Ｒ １４８５，ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，ｖｅｌｎａｃｒｉｎｅ，ｍｏｎｔｉｒｅｌｉｎ，ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ，ＯＲＧ ２７６６（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ５０９１３−８２−１），ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ，ａｄａｆｅｎｏｘａｔｅ，ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ９０６１−６１−４，ｉｐｉｄａｃｒｉｎｅ，ｂｅｍｅｓｅｔｒｏｎ，ｉｄａｚｏｘａｎ，ｌｉｎｏｐｉｒｄｉｎｅ，ｓｅｌｆｏｔｅｌ，ｓｕｒｉｔｏｚｏｌｅ，ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ，ｘａｎｏｍｅ
ｌｉｎｅ，ＴＪ ９６０，ｆａｓｏｒａｃｅｔａｍ，ｅｐｔａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｅｎｓａｃｕｌｉｎ，ｚａｎａｐｅｚｉｌ，ｐｏｓａｔｉｒｅｌｉｎ，ｚａｃｏｐｒｉｄｅ，ＲＳ ８６（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ３５７６−７３−６），ＯＲＧ ５６６７（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ３７５５２−３３−３），ＲＸ ７７３６８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ７６８２０−４０−１），ＢＭＳ １８１１６８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２３２５９−９１−６），ＢＹ １９４９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ９０１５８−５９−１），ＡＷＤ ５２３９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １０９００２−９３−９），ＹＭ ７９６（１７１２５２−７９−２），ａｌｏｒａｃｅｔａｍ，ＣＩ ９３３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ９１８２９−９５−７），ＳＴ ７９３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ９９３０６−３７−３），ｃｅｂａｒａｃｅｔａｍ，ｚｉｆｒｏｓｉｌｏｎｅ，ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ，ａｌｖａｍｅｌｉｎｅ，ＪＴＰ ２９４２（１４８１５２−７７−６），ＯＰＣ １４１１７（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １０３２３３−６５−４），ｅｌｚｉｖｅｒｉｎｅ，ＡＰ ５２１（即ち、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３（Ｒ）−カルボキサミド塩酸塩），Ｓ ８５１０（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５１４６６−２３−８），ＪＴＰ ４８１９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １６２２０３−６５−８），ｉｃｏｐｅｚｉｌ，ＳＣ １１０，ＦＫ ９６０（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３３９２０−７０−４），ＤＭＰ ５４３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １６０５８８−４５−４），ｇａｎｓｔｉｇｍｉｎｅ，ＣＩ １０１７（即ち、（Ｒ）−（−）−（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（３’−メトキシフェニル）−２−プロピオニル）−オキシムマレイン酸），Ｔ ８２（即ち、２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン １／２フマル酸塩），ＮＧＤ ９７１，ｖａｃｃｉｎｅ ｏｆ Ａｓｐａｒｔｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ａｒｇｉｎｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ｓｅｒｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｔｙｒｏｓｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｙｌ−ｌｙｓｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｓｅｒｙｌ−ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ−ｌｙｓｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ａｌａｎｉｎｅ，ＰＢＴ １（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３０−２６−７），ＴＣＨ ３４６，ＦＫ ９６２（即ち、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド），ｖｏｘｅｒｇｏｌｉｄｅ，ＫＷ ６０５５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ６３２３３−４６−５），ｔｈｉｏｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ，ＺＫ ９３４２６（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ８９５９２−４５−０），ＳＤＺ ＮＶＩ ０８５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １０４１９５−１７−７），ＣＩ １００２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４９０２８−２８−４），Ｚ ３２１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３０８４９−５８−０），ｍｉｒｉｓｅｔｒｏｎ，ＣＨＦ ２０６０（即ち、Ｎ−ヘプチルカルバミン酸２，４ａ，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１，２−オキサジノ［６，５−ｂ］インドール−６−イル エステル−Ｌ−酒石酸塩），ｇｅｄｏｃａｒｎｉｌ，ｔｅｒｂｅｑｕｉｎｉｌ，ＨＯＥ ０６５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２３０６０−４４−６），ＳＬ ６５０１０２，ＧＲ ２５３０３５，ＡＬＥ ２６０１５，ＳＢ ２７１０４６（即ち、５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−メチル−２−ベンゾチオフェンスルホンアミド），ｉＡｂｅｔａ５，ＳＣＨ ２１１８０３（即ち、Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，１−［１−（３−メチル−２−アミノフェニル）カルボニルピペリジン−４−イル］−４−［（３−クロロフェニル）スルホニルフェニル−４］メチル−），ＥＶＴ ３０１，ａｌｐｈａ−Ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ／ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ，Ｋａｍｉｋｉｈｉ−Ｔｏ，ｓｉａｇｏｓｉｄｅ，ＦＧ ７１４２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ７８５３８−７４−６），ＲＵ ４７０６７（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １１１７１１−９２−３），ＲＵ ３５９６３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３９８８６−０３−６），ＦＧ ７０８０（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １００３３２−１８−１），Ｅ ２０３０（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４２００７−７０−３），トランフフォーミング成長因子ベータ−１，Ａ ７２０５５（即ち、２’，１−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，５’−オキサゾリジン］−３’−カルボキシアルデヒド），ＮＳ ６２６，ｄｉｍｉｒａｃｅｔａｍ，ＧＴ ３００１，ＧＴ ２５０１，ＧＴ ２３４２，ＧＴ ２０１６（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５２２４１−２４−２），ＯＲＧ ２００９１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４１５４５−５０−８），ＢＣＥ ００１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ９５６７８−８１−２），ＣＧＰ ３５３４８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２３６９０−７９−９），ＷＡＹ １００６３５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４６７１４−９７−８），Ｅ ４８０４（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １６２５５９−３４−４），ＬＩＧＡ ２０（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２６５８６−８５−４），ＮＧ １２１（即ち、２−［４，８−ジメチル−３（Ｅ），７（Ｅ）−モノアジエニル］−３，５−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フルオロ［３，４−ｈ］−１−ベンゾピラン−７−オン），ＭＦ ２４７（即ち、Ｎ−［１０−（ジエチルアミノ）デシル］カルバミン酸（３ａＳ，８ａＲ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イル エステル），ＪＴＰ ３３９９（即ち、Ｎ−ベンジル−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（フェノキシアセチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド），ＫＦ １７３２９，ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，Ｆ ３７９６（即ち、１−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−３−［３，４−（メチレン−ジオキシ）ベンゾイル］チオウレア），ＧＴ ４００１，ＧＴ ４００２，ＦＰＬ １４９９５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２３３１９−０３−９），ＲＵ ３４３３２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３７１５７−５８−５），ＳＲ ９６７７７Ａ（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １１５７６７−９４−７），ＳＩＢ Ｔ１９８０，ＮＳ ６４９（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４６８２８−０２−６），ＰＤ １４２５０５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １４９９２９−０８−８），ＧＹＫＩ ５２４６６（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １０２７７１−２６−６），ＲＯ ２４６１７３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５９７２３−５７−６），ＳＣＨ ５０９１１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １６０４１５−０７−６），Ｚ ４１０５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １１９７３７−５２−９），ＲＳ ６７３３３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １６８９８６−６０−５），ＮＳ １５４６，ＺＭ ２４１３８５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３９１８０−３０−６），ＲＯ ２４９９７５（即ち、［１Ｓ，３Ｓ（２’Ｓ），５Ｒ］−３−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）シクロヘキサン−１−アセタミド），ＡＦ １８５（即ち、８−メチル−３−（２−プロピニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン），ＣＥＰ ４２７，ＣＸ ４２３，ＣＸ ４３８，ＣＸ ４８０，ＣＤＰ−ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＧＴ ４００３，ＧＴ ４０１１，ＧＴ ５０１１，ＭＳ ４３０（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２２１１３−４４−４），ＭＢＦ ３７９（即ち、［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−５−イル］［３’，５’−ジヒドロキシ−４’−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］メタノン），ＮＧＤ １８７（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １６３５６５−４８−８），ＤＵＰ ８５６，ＭＲ ３０６６，ＭＦ ８６１５（即ち、５−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ−［３，４−ｂ］キノリノン），ｈｉｍｂａｃｉｎｅ，ＡＢＳ ３００，ＲＪＲ ２４０３（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ５３８−７９−４），ＭＦ ２６８（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １７４７２１−００−７），ＲＯ ４６５９３４（即ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸３−（２−シクロヘキシル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル エステル），ＮＳ ３９３，ＲＧＨ ２７１６（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３４０６９−６８−４），ＷＩＮ ６７８７０２（１２，１２−ビス（３−フリル）−６，１１−ジヒドロ−６，１１−エタノベンゾ［ｂ］キノリジニウムクロライド），ＲＳ ６６２５２（即ち、１−ブチル−２−［（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸），ＡＩＴ ０３４（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３８１１７−４８−３），ＮＧ ０１２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １３１７７４−５３−３），ＰＤ １４２０１２（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ５７７８−８４−７），ＧＴ ４０５４，ＧＴ ４０７７，ＧＴ ４０３５，Ｐ ２６（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５２１９１−７４−７），ＲＧＨ ５２７９（即ち、（−）−（１３ａＲ，１３ｂＳ）−１３ａ−エチル−２，３，５，６，１３ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］ピリド［３，２，１−ｉｊ］［１，５］ナフチリジン−１２−カルボン酸２−アセトキシエチルエステル），ＡＩＴ ０８３，ＣｅＮｅＳ，エストラジオール（即ち、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７ベータ−ジオール），ＷＡＹ １３２９８３（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ヘキサスルファニルピラジン−２−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩），ＡＢＳ ２０５，ＡＢＳ ４０１，ＳＸ ３５０７（即ち、３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン），ＡＲＲ １７７７９（即ち、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタエン−３，５−オキサゾリジン］−２−オン），ＸＥ ９９１（即ち、１０，１０−ビス（４−ピリジルメチル）アンスラセン−１０（９Ｈ）−オン），ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ＲＯ ６５７１９９，ＲＪＲ １７８１（即ち、Ｒ（＋）−２−（３−ピリジル）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン），ＲＪＲ １７８２（即ち、Ｓ（−）−２−（３−ピリジル）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン），ｇｉｌａｔｉｄｅ，ｔｏｌｓｅｒｉｎｅ，ＴＣ ２５５９（即ち、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−エトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン），ＥＲ １２７５２８（即ち、１−（３−フルオロベンジル）−４−［（２−フルオロ−５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジン塩酸塩），ｔｈｉａｔｏｌｓｅｒｉｎｅ，ｔａｒｇａｃｅｐｔ，ａｘｏｎｙｘ，ｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｔｈｉａｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ２６６，Ａｐａｎ−ＣＨ，ＤＰ １０３，ＳＰＩ ３３９（即ち、４−［３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−１−イル）プロピオニルアミノ］安息香酸エチルエステル），Ｓ ３７２４５（即ち、４−（１，
４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−ニトロ−インダン−２−イル］−ピペラジン），ＬＬＧ ８８，ＡＺＤ ２８５８，ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ，ＡＮ ２４０，ＮＧ ００２（即ち、５−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メトキシフラン−２（５Ｈ）−オン），ＵＣＢ ２９４２７（即ち、２−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−６−（モルホリノ）−１，３，５−トリアジン），ＴＲＨ−ＳＲ，ＲＯ ４０１６４１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １２２１９９−０２−４），ＭＰＶ １７４３ＡＩＩＩ（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ １５０５８６−６４−４），ＩＤＲＡ ２１（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ２２５０３−７２−６），ＣＥＰ ４３１，ＡＣＰＤ（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ ６７６８４−６４−４），ＣＴ ３５７７（即ち、３，７−ジメチル−１−［１１−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）−１１−オキソウンデシル］キサンチン），ＣＴ ２５８３，ＮＸＤ ９０６２，Ｄｅｓｆｅｒｒｉ−ｎｏｒｄａｎｏｘａｍｉｎｅ，ＤＰ ｂ９９，ＰＢＴ １，Ｔ ８１７ＭＡ，Ａｌｆａｔｒａｄｉｏｌ（ＣＡＳ Ｎｏ．５７−９１−０），ＡＬ １０８，ＳＬ ６５０１０２，ＲＳ ６７３３３（ＣＡＳ Ｎｏ．１６８９８６−６０−５），ＲＳ １７０１７，ＳＧＳ ５１８，ＳＹＮ １１４，ＳＢ ２７１０４６，ＲＯ ６５７１９９，ＰＲＸ ０７０３４，Ｓｕｒｉｔｏｚｏｌｅ（ＣＡＳ Ｎｏ．１１０６２３−３３−１９），Ｔｅｒｂｅｑｕｉｎｉｌ（ＣＡＳ Ｎｏ．１１３０７９−８２−６），ＦＧ ７１４２（ＣＡＳ Ｎｏ．７８５３８−７４−６）．ＲＵ ３４３３２（ＣＡＳ Ｎｏ．１３７１５７−５８−５），ＳＸ ３５０７，ＲＯ １５３５０５（ＣＡＳ Ｎｏ．７８７７１−１３−８），ＲＵ ３３９６５（ＣＡＳ Ｎｏ．１２２３２１−０５−５），Ｓ ８５１０（ＣＡＳ Ｎｏ．１５１４６６−２３−８），Ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ（ＣＡＳ Ｎｏ．１０４３８３−１７−７），Ｃｅｒｅｂｒｏｃｒａｓｔ（ＣＡＳ Ｎｏ．１１８７９０−７１−９），ＮＳ ６２６，ＮＳ ６４９（ＣＡＳ Ｎｏ．１４６８２８−０２−６），Ｕ ９２０３２（ＣＡＳ Ｎｏ．１４２２２３−９２−５），ＭＥＭ １００３，Ｕ ９２７９８，ＲＧＨ ２７１６（ＣＡＳ Ｎｏ．１３４０６９−６８−４），Ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ（ＣＡＳ Ｎｏ．１３３８６５−８９−１），ＡＺＤ ０３２８，ＭＥＭ ６３９０８，ＡＢＴ ４１８（ＣＡＳ Ｎｏ．１４７４０２−５３−７），ＡＲＲ １７７７９，ＲＪＲ ２４０３（ＣＡＳ Ｎｏ．５３８−７９−４），ＴＣ ２５５９，Ａ ８２６９５（ＣＡＳ Ｎｏ．１４７３８８−８６−１），Ａ ８４５４３，Ａ ９８２８４，ＤＢＯ ８３，ＲＪＲ ２５５７，ＳＩＢ １７６５Ｆ（ＣＡＳ Ｎｏ．１７９１２０−５２−６），ＧＴＳ ２１（ＣＡＳ Ｎｏ．１５６２２３−０５−１），ＭＥＭ ３４５４，ＳＩＢ １５５３Ａ，ＥＶＰ ６１２４，ＳＳＲ １８０７１１，ＡＢＴ ０８９（ＣＡＳ Ｎｏ．１６１４１７−０３−４），ＡＢＴ １０７，ＡＢＴ ５６０，ＴＣ ５６１９，ＴＡＫ ０７０，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（ネオペンチルオキシ）モルホリン−３−イル］プロパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩，６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリジン，２−アミノ−６−［２−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）エチル］−３，６−ジメチル−５，６−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン，ＡＺＤ １０８０，ＡＲＡ ０１４４１８，ＸＤ ４２４１，Ｚ ３２１（ＣＡＳ Ｎｏ．１３０８４９−５８−０），ＯＮＯ １６０３（ＣＡＳ Ｎｏ．１１４６６８−７６−７），ＪＴＰ ３３９９，Ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ Ａ（ＣＡＳ Ｎｏ．１３７５６３−６３−４），Ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ Ｂ（ＣＡＳ Ｎｏ．１３７５６３−６４−５），Ｐ １２８（ＣＡＳ Ｎｏ．１５７７１６−５２−４），Ｙ ２９７９４（ＣＡＳ Ｎｏ．１２９１８４−４８−１），ＺＴＴＡ １，ＪＴＰ ４８１９（ＣＡＳ Ｎｏ．１６２２０３−６５−８），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ２６６，ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ ｏｘａｌａｔｅ，ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ，ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ，ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ，ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ，ｄｅｓｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ，ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ，ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ，ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ，ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，又はｂｉｃｉｆａｄｉｎｅ等が挙げられる。
以下に、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤又は治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例及び実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
実施例化合物が立体異性体を有するとき、絶対配置が決定されていない場合、下記実施例において旋光性が付された化合物名と構造式とが順番どおりに必ずしも対応しない場合がある。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＢＯＰＣｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロリド
クロマトグラフィーに関して、特に記載のない場合は、担体として冨士シリシア化学株式会社製のＢＷ−３００を用いた。
キラル化合物の分析及び分取に使用した以下の分取用カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＪ−Ｈ及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤ−Ｈは、全てダイセル化学工業株式会社製を用いた
（例１及び例２）
（＋）−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
製造例１−２で得られた２−メトキシ−３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−６−トリブチルスタンニルピリジン（３１５ｍｇ）、製造例２−１で得られた２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２０ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５４ｍｇ）、及び酸化銅（Ｉ）（９４ｍｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に懸濁させ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で３時間加熱撹拌した。放冷後、酢酸エチルと水を加え、セライト濾過し、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のラセミ体（１０３ｍｇ）を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５：５）にて分取し、（＋）の旋光性を示す標題光学活性化合物（４１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）、及び（−）の旋光性を示す標題光学活性化合物（４０ｍｇ、９９％ｅｅ）を得た。
（＋）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３７［１／２Ｍ＋＋Ｈ］，４７３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.90-2.38 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.19 (qq, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.39-4.53 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H).
（−）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３７［１／２Ｍ＋＋Ｈ］，４７３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.90-2.38 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.19 (qq, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.39-4.53 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H).
（例３及び例４）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−２で得られた２−ブロモ−８−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２０ｍｇ）から、例１及び例２の方法に準じて標題化合物のラセミ体（４３ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１１．６分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（８ｍｇ）及び保持時間が１４．５分の（−）の旋光性を示す標題化合物（６．８ｍｇ）を得た。
保持時間が１１．６分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.00-2.26 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.40 (dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 2H), 4.70 (dd, J = 7.0, 5.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H).
保持時間が１４．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.00-2.26 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.40 (dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 2H), 4.70 (dd, J = 7.0, 5.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H).
（例５及び例６）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
製造例１−２で得られた２−メトキシ−３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−６−トリブチルスタンニルピリジン（４１５ｍｇ）と、２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−４で得られた２−ブロモ−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５０ｍｇ）から、例１及び例２の方法に準じて標題化合物のラセミ体（１２５ｍｇ）を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５：５）にて分取し、（＋）の旋光性を示す標題光学活性化合物（５１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）、及び（−）の旋光性を示す標題光学活性化合物（５１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（＋）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２２８［１／２Ｍ＋＋Ｈ］，４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.05-2.28 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.39-2.48 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.39-4.51 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.83 (m, 1H).
（−）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２２８［１／２Ｍ＋＋Ｈ］，４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.05-2.28 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.39-2.48 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.39-4.51 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.83 (m, 1H).
（例７及び例８）
（−）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（＋）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
製造例１−３で得られた３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−トリブチルスタンニルピリジン（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液へ、２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−２で得られた２−ブロモ−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６０ｍｇ）から、例１及び例２の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間が１１分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（１３．５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間１７分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（２９．９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.94-2.04 (m, 1H), 2.10-2.36 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.45-2.53 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.32-4.45 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (brs, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.94-2.04 (m, 1H), 2.10-2.36 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.45-2.53 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.32-4.45 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (brs, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
（例９及び例１０）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
製造例１−２で得られた２−メトキシ−３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−６−トリブチルスタンニルピリジン（３７７ｍｇ）と、２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−７で得られた２−ブロモ−８−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２３７ｍｇ）から、例１及び例２の方法に準じて標題化合物のラセミ体（２２３ｍｇ）を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５：５）にて分取し、（＋）の旋光性を示す標題光学活性化合物（７４ｍｇ、＞９９％ｅｅ）、及び（−）の旋光性を示す標題光学活性化合物（７４ｍｇ、９９％ｅｅ）を得た。
（＋）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３５［１／２Ｍ＋＋Ｈ］，４６９［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.58-1.70 (m, 1H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 14.6, 4.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.19-4.27 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H).
（−）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３５［１／２Ｍ＋＋Ｈ］，４６９［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.58-1.70 (m, 1H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 14.6, 4.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.19-4.27 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H).
（例１１及び例１２）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾールの合成
Figure 2012519152
製造例１−２で得られた２−メトキシ−３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−６−トリブチルスタンニルピリジン（１９８ｍｇ）と、２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−８で得られた２−ブロモ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール（１５０ｍｇ）から、例１及び例２の方法に準じて標題化合物のラセミ体（７９ｍｇ）を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝９：１）にて分取し、（＋）の旋光性を示す標題光学活性化合物（２７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）、及び（−）の旋光性を示す標題光学活性化合物（２８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（＋）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.85-2.00 (m, 3H), 2.25-2.33 (m, 4H), 2.89-3.04 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（−）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.85-2.00 (m, 3H), 2.25-2.33 (m, 4H), 2.89-3.04 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１３及び例１４）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−５で得られた２−ブロモ−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２５０ｍｇ）から、例１及び例２の方法に準じて標題化合物のラセミ体（６６ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝３：７，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１６分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（１２．６ｍｇ）及び保持時間が１８．７分の（−）の旋光性を示す標題化合物（１５．１ｍｇ）を得た。
保持時間が１６分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.88-2.00 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.30-4.50 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H).
保持時間が１８．７分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.88-2.00 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.30-4.50 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H).
（例１５及び例１６）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
製造例１−２で得られた２−メトキシ−３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−６−トリブチルスタンニルピリジン（１９０ｍｇ）と、２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−１０で得られた２−ブロモ−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１５ｍｇ）から、例１及び例２の方法に準じて標題化合物のラセミ体（２５ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝３：７，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２７分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（２．０ｍｇ）及び保持時間が３８．５分の（−）の旋光性を示す標題化合物（１．２ｍｇ）を得た。
保持時間が２７分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 2.33-2.49 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 16.0, 9.4 Hz, 1H), 3.33-3.47 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.46 (ddd, J = 8.6, 5.1, 3.1 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.44-7.61 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
保持時間が３８．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 2.33-2.49 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 16.0, 9.4 Hz, 1H), 3.33-3.47 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.46 (ddd, J = 8.6, 5.1, 3.1 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.44-7.61 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１７及び例１８）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−６で得られた２−ブロモ−８−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２５０ｍｇ）から、例１及び例２の方法に準じて標題化合物のラセミ体（１０．２ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝３：７，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１２．５分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（２．１ｍｇ）及び保持時間が２２分の（−）の旋光性を示す標題化合物（１．４１ｍｇ）を得た。
保持時間が１２．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.90-2.01 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.43-2.53 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.75 (dd, J = 7.4, 6.6 Hz, 1H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H).
保持時間が２２分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.90-2.01 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.43-2.53 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.75 (dd, J = 7.4, 6.6 Hz, 1H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H).
（例１９及び例２０）
（＋）−（７，８−アンチ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−メチル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−（７，８−アンチ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−メチル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−１１で得られた２−ブロモ−８−メチル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、例１及び例２の方法に準じて標題化合物のラセミ体（８０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝２：８，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２８．０分の（−）の旋光性を示す標題化合物（４．８ｍｇ）及び保持時間が３７．２分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（６．１ｍｇ）を得た。
保持時間が２８．０分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.31-2.45 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 11.3, 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.18-3.29 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.32 (ddd, J = 11.7, 11.7, 3.9 Hz, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
保持時間が３７．２分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.31-2.45 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 11.3, 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.18-3.29 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.32 (ddd, J = 11.7, 11.7, 3.9 Hz, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例２１及び例２２）
（＋）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
製造例１−４で得られた１−（２−メトキシ−４−トリブチルスタンニルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２７６ｍｇ）と、２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−３で得られた２−ブロモ−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ）から、例１及び例２の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝８０：２０）にて分取し、保持時間５．８分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（３５．６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間７．２分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（４０．６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.93-2.01 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.43-2.51 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.36-4.39 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.93-2.01 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.43-2.51 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.36-4.39 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
（例２３及び例２４）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
製造例１−２で得られた２−メトキシ−３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−６−トリブチルスタンニルピリジン（６２．２ｍｇ）と、２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−１２で得られた２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３２ｍｇ）から、例１及び例２の方法に準じて標題化合物のラセミ体（３８．７ｍｇ）を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝６０：４０）にて分取し、保持時間３．８分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（１３．４ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間６．３分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（１０．４ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.94-2.00 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.46-2.55 (m, 1H), 3.07-3.24 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 5.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.94-2.00 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.46-2.55 (m, 1H), 3.07-3.24 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 5.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例２５）
４−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）２，３，５−トリアザ−トリシクロ［５．２．２．０＊２，６＊］ウンデカ−３，５−ジエンの合成
Figure 2012519152
製造例１−２で得られた２−メトキシ−３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−６−トリブチルスタンニルピリジン（１０．８ｍｇ）と、２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−１３で得られた４−ブロモ−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，５−トリアザ−トリシクロ［５．２．２．０＊２，６＊］ウンデカ−３，５−ジエン（２．８ｍｇ）から、例１及び例２の方法に準じて、標題化合物（０．３５ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.03-2.17 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 5.13 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.87 (m, 4H).
（例２６、例２７、例２８及び例２９）
（＋）−（６，８−シン）−６−メトキシ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−（６，８−シン）−６−メトキシ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（＋）−（６，８−アンチ）−６−メトキシ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（＋）−（６，８−アンチ）−６−メトキシ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールの合成
製造例１−２で得られた２−メトキシ−３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−６−トリブチルスタンニルピリジン（１．３１ｇ）と、２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンに代えて、製造例２−９で得られた２−ブロモ−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール（９００ｍｇ）から、例１及び例２の方法に準じて標題化合物（９１０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋＋Ｈ］．
（＋）−（６，８−シン）−６−メトキシ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−（６，８−シン）−６−メトキシ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（＋）−（６，８−アンチ）−６−メトキシ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（＋）−（６，８−アンチ）−６−メトキシ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解後、水素化ナトリウム（２１．３ｍｇ）、ヨウ化メチル（１９．９μＬ）を０℃にて加えた。室温下で２４時間撹拌後、飽和重曹水と酢酸エチルにより分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）で精製したラセミアンチ体（１６．９ｍｇ）はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝４：６，流速：１３ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１３．５分の（＋）の旋光性を示す標題光学活性体（３．３ｍｇ）、及び保持時間が１９．５分の（−）の旋光性を示す標題光学活性体（５．４ｍｇ）を得た。一方、ラセミシン体（２５．９ｍｇ）はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝２：８，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２２．６分の（＋）の旋光性を示す標題光学活性体（２．５ｍｇ）、及び保持時間が３８．５分の（−）の旋光性を示す標題光学活性体（１．４ｍｇ）を得た。
アンチ体から保持時間が１３．５分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.95 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.72-2.80 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 4.03-4.09 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.43 (dd, J = 14.1, 3.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 14.1, 1.5 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H) 6.96-6.99 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
アンチ体から保持時間が１９．５分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.95 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.72-2.80 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 4.03-4.09 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.43 (dd, J = 14.1, 3.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 14.1, 1.5 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H) 6.96-6.99 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
シン体から保持時間が２２．６分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.02 (ddd, J = 12.9, 9.8, 9.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.24 (dd, J = 12.9, 8.6 Hz, 1H), 4.68-4.76 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
シン体から保持時間が３８．５分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.02 (ddd, J = 12.9, 9.8, 9.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.24 (dd, J = 12.9, 8.6 Hz, 1H), 4.68-4.76 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
例１及び例２と同様の方法で、例３０〜例４１の化合物を得た（表１）。
Figure 2012519152
（例４２及び例４３）
（−）−８−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（＋）−８−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
製造例１−６で得られた６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド塩酸塩（５０ｍｇ）とイミダゾール（８３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液へ、製造例３−１で得られた２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩（１００ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液へ、エタノール（１ｍＬ）溶液を加えた後、室温で５日間撹拌した。次いで、反応液を７０℃で２時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル、水と２規定塩酸（０．３ｍＬ）を加え、有機層を分配した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス（商標）ＮＨ；溶出溶媒 酢酸エチル：ヘプタン １：３→１：１→１：０）で精製し、標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間が１８分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（３１．３ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間２９分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（２９．９ｍｇ、＞９８％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.87-1.98 (m, 1H), 2.10-2.35 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.42-2.53 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.35-4.51 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (brs, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５３３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.87-1.98 (m, 1H), 2.10-2.35 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.42-2.53 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.35-4.51 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (brs, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
（例４４及び例４５）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの合成
Figure 2012519152
製造例１−６で得られた６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド塩酸塩（２５０ｍｇ）と、２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−１４で得られた４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチルイミド酸エチルエステル塩酸塩（３６７ｍｇ）から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体（８１ｍｇ）を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３）にて分取し、（＋）の旋光性を示す標題光学活性化合物（１０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）、及び（−）の旋光性を示す標題光学活性化合物（１０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（＋）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.32 (s, 3H), 2.67-2.78 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.46-4.54 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
（−）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.32 (s, 3H), 2.67-2.78 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.46-4.54 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
（例４６及び例４７）
（＋）−８−（ビフェニル−４−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−８−（ビフェニル−４−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−５で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；５０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間１３分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（２１．９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間２０分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（２０．９ｍｇ、＞９８％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.05-2.33 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.35-4.51 (m, 3H), 7.00 (brs, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.61 (m, 5H), 7.79-7.85 (m, 2H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.05-2.33 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.35-4.51 (m, 3H), 7.00 (brs, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.61 (m, 5H), 7.79-7.85 (m, 2H).
（例４８及び例４９）
（−）−８−（ビフェニル−２−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（＋）−８−（ビフェニル−２−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−６で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；５０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間９分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（１２．６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間１２分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（１１．８ｍｇ、＞９８％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.83-1.97 (m, 2H), 2.04-2.21 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 7.20-7.50 (m, 8H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (brs, 1H).
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.83-1.97 (m, 2H), 2.04-2.21 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 7.20-7.50 (m, 8H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (brs, 1H).
（例５０及び例５１）
（＋）−８−（ビフェニル−３−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−８−（ビフェニル−３−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−７で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；５０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間９分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（４０．９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間１９分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（３９．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.05-2.34 (m, 3H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.37-2.47 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.35-4.55 (m, 3H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.05-2.34 (m, 3H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.37-2.47 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.35-4.55 (m, 3H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例５２及び例５３）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−１５で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５：５）にて分取し、（＋）の旋光性を示す標題光学活性化合物（７４ｍｇ、＞９９％ｅｅ）、及び（−）の旋光性を示す標題光学活性化合物（７５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（＋）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.03-2.26 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.33-2.40 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.34-4.45 (m, 3H), 7.00-7.06 (m, 3H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（−）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.03-2.26 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.33-2.40 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.34-4.45 (m, 3H), 7.00-7.06 (m, 3H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例５４及び例５５）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−１６で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５：５）にて分取し、（＋）の旋光性を示す標題光学活性化合物（６４ｍｇ、＞９９％ｅｅ）、及び（−）の旋光性を示す標題光学活性化合物（５５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（＋）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.03-2.12 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.30-2.38 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.33-4.45 (m, 3H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
（−）の旋光性を示す標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.03-2.12 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.30-2.38 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.33-4.45 (m, 3H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
（例５６及び例５７）
（＋）−８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−３で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；２５％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１０分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（４１．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間１７分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（３３．５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.23 (s, 9H), 2.00-2.35 (m, 4H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.23 (s, 9H), 2.00-2.35 (m, 4H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例５８及び例５９）
（＋）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−８で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；３０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１１分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（４３．５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間１８分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（４２．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 2.00-2.40 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.30-4.46 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 7.13 (J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 2.00-2.40 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.30-4.46 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 7.13 (J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
（例６０及び例６１）
（＋）−８−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−８−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−２で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；５０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１０分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（５４．０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間１８分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（４７．４ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.16-2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.30-4.47 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.16-2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.30-4.47 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
（例６２及び例６３）
（−）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（＋）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−９で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；１０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が２３分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（４８．５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間３８分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（５３．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.44 (s, 9H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.18-2.40 (m, 2H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.0, 1H), 6.99 (brs, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.44 (s, 9H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.18-2.40 (m, 2H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, 2H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.0, 1H), 6.99 (brs, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例６４及び例６５）
（＋）−８−（３−ブロモフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン、及び（−）−８−（３−ブロモフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−１７で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。これをＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール ８：２，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（Ｌｏｔ．ＩＢ００ＣＤ−ＬＧ０２６，ヘキサン：エタノール ８：２，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が５．２７分で旋光度が（＋）である標題光学活性体及び同様の分析結果の保持時間が７．９８分で旋光度が（−）である標題光学活性体をそれぞれ得た。
旋光度が（＋）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.31 (dt, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.34-4.51 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 7.01 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
旋光度が（−）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.31 (dt, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.34-4.51 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 7.01 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
（例６６及び例６７）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−１８で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。これをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール ８：２，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（Ｌｏｔ．ＩＢ００ＣＤ−ＦＤ０２６，ヘキサン：エタノール ７：３，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が１０．６分で旋光度が（＋）である標題光学活性体及び同様の分析結果の保持時間が１５．０分で旋光度が（−）である標題光学活性体をそれぞれ得た。
旋光度が（＋）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.25 (ddd, J = 4.4, 8.0, 12.4 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.01 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 8.48 (m, 1H).
旋光度が（−）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.25 (ddd, J = 4.4, 8.0, 12.4 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.01 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 8.48 (m, 1H).
（例６８及び例６９）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−４で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝３：７，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が３７．５分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（３．５２ｍｇ）及び保持時間が４４分の（−）の旋光性を示す標題化合物（２．５３ｍｇ）を得た。
保持時間が３７．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.12-2.17 (m, 2H), 2.28-2.29 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.32-4.42 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
保持時間が４４分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.12-2.17 (m, 2H), 2.28-2.29 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.32-4.42 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例７０及び例７１）
（＋）−８−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−８−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−１０で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体（３７．２ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０）にて分取し、保持時間５．１分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（１１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間８．９分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（９．１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.08-2.27 (m, 2H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.31-4.45 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.08-2.27 (m, 2H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.31-4.45 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例７２）
２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オンの合成
Figure 2012519152
４−［５−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）酪酸エチルエステルの合成
製造例３−１９で得られた４−エトキシカルボニイミドイル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）酪酸エチルエステル塩酸塩（２４４ｍｇ）から、例４２及び例４３に準じて標題化合物（３７０ｍｇ）を得た。得られたものは粗体のまま次の工程に付した。
４−［５−［６−メトキシ−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸の合成
４−［５−［６−メトキシ−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸エチルエステル（３７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させ水（１ｍｌ）、５規定水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加え反応を開始した。３時間後、ジエチルエーテルと水により分配させ、得られた水層を５規定塩酸にて中和し、塩化メチレンにて２回抽出した。減圧濃縮により得られたオレンジ油状物（２０８ｍｇ）を次なるステップに付した。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋＋Ｈ］．
２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オンの合成
４−［５−［６−メトキシ−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸（２０８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．３ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｕｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６．８ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３３４ｍｇ）を室温にて加え反応を開始した。１９時間後、水により反応を停止させ酢酸エチルで希釈した。有機層は飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮により得られた油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）により精製し標題化合物（１２８ｍｇ）をオレンジ固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.17 (s, 3H), 2.18-2.34 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.87 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H).
例４２及び例４３の方法と同様の方法で、例７４〜例８３の化合物を得た（表２）。
Figure 2012519152
（例８４及び例８５）
（＋）−７−ベンジル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、及び（−）−７−ベンジル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Figure 2012519152
［ベンジル−（２−オキソエチル）アミノ］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリルの合成
オキザリルクロライド（５８４μＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（６８９μＬ）を−７８℃でゆっくり滴下した。同温で１０分間撹拌した後、反応溶液に製造例４−１で得られた［ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（１．０８ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え同温で１０分間撹拌した。反応溶液にトリエチルアミン（１．８ｍＬ）を加え同温で１０分間撹拌したのち、０℃で２０分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル ９：１→８：１）で精製し、標題化合物を９５９ｍｇ得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.37-3.47 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 5H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 9.52 (m, 1H).
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（２−｛ベンジル−［シアノ−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミノ｝エチル）ヒドラジドの合成
［ベンジル−（２−オキソエチル）アミノ］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（９５０ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、製造例１−６で得られた６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド塩酸塩（８５２ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）を順次加え室温で５分間撹拌した。反応溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５９ｍｇ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカパッドを通した後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール １：０→９：１）で精製し、標題化合物を１．３１ｇ得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 2.74-2.96 (m, 3H), 3.03-3.35 (m, 1H), 3.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 7.01 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
（＋）−７−ベンジル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、及び（−）−７−ベンジル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（２−｛ベンジル−［シアノ−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミノ｝エチル）ヒドラジド（１．３ｇ）のトルエン（１３．７ｍＬ）溶液に、酢酸（１．３７ｍＬ）を加え、８０℃で２日間撹拌した。反応溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカパッドを通したのち減圧下濃縮した。得られた残渣をヘプタン−酢酸エチルから再結晶することで、標題化合物のラセミ体を３０８ｍｇ得た。得られた標題化合物のラセミ体（３０ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール ７：３，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（Ｌｏｔ．ＩＢ００ＣＤ−ＬＧ０２６，ヘキサン：エタノール ７：３，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が１３．０分である標題光学活性体（８．６ｍｇ）及び同様の分析結果の保持時間が１４．９分である標題光学活性体（７．４ｍｇ）をそれぞれ得た。
分析条件での保持時間が１３．０分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５４６［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.36 (dt, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
分析条件での保持時間が１４．９分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５４６［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.36 (dt, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例８６及び例８７）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−フェニル−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−フェニル−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Figure 2012519152
［ベンジル−（２−オキソエチル）アミノ］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリルに代えて、製造例４−２で得られた［（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリルから例８４及び例８５の方法に準じて標題化合物のラセミ体を４８ｍｇ得た。これをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール ８：２，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（Ｌｏｔ．ＩＢ００ＣＤ−ＦＤ０２６，ヘキサン：エタノール ８：２，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が８．７８分で旋光度が（−）である標題光学活性体（１４ｍｇ，＞９９％ｅｅ）及び同様の分析結果の保持時間が１１．２７分で旋光度が（＋）である標題光学活性体（１４ｍｇ，＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 3.69-3.76 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.95-7.03 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 4H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
旋光度が（＋）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 3.69-3.76 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.95-7.03 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 4H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
（例８８及び例８９）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−メチルー８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−メチルー８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
［ベンジル−（２−オキソエチル）アミノ］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリルに代えて、５−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルペンタンニトリル（ＣＡＳ＃７４５０５４−７３−３）を出発原料として、例８４及び例８５に準じて標題化合物のラセミ体を得た。これをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール ８：２，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（Ｌｏｔ．ＩＢ００ＣＤ−ＬＧ０２６，ヘキサン：エタノール ８：２，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が５．４分で旋光度が（−）である標題光学活性体及び同様の分析結果の保持時間が７．１分で旋光度が（＋）である標題光学活性体をそれぞれ得た。
旋光度が（−）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.87 (s, 3H), 1.89-2.11 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
旋光度が（＋）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.87 (s, 3H), 1.89-2.11 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
（例９０及び例９１）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
［ベンジル−（２−オキソエチル）アミノ］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリルに代えて、製造例４−３で得られた５−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルから例８４及び例８５に準じて標題化合物のラセミ体（１８６ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移移動相；エタノール：ヘキサン＝３：７，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１３．０分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（４２ｍｇ）及び保持時間が２２．５分の（−）の旋光性を示す標題化合物（４９．７ｍｇ）を得た。
保持時間が１３．０分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.20-2.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.09 (ddd, J = 15.2, 13.0, 6.2 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 15.2, 5.1, 2.7 Hz, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.23 (dd, J = 11.7, 11.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 15.2, 5.1 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
保持時間が２２．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.20-2.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.09 (ddd, J = 15.2, 13.0, 6.2 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 15.2, 5.1, 2.7 Hz, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.23 (dd, J = 11.7, 11.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 15.2, 5.1 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例９２及び例９３）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
［ベンジル−（２−オキソエチル）アミノ］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリルに代えて、製造例４−４で得られた５−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルから例８４及び例８５に準じて標題化合物のラセミ体（１８４．１ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝５：５，流速：１３ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１６．５分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（４３．０ｍｇ）及び保持時間が２３．０分の（−）の旋光性を示す標題化合物（４４．０ｍｇ）を得た。
保持時間が１６．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 2.33-2.49 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 16.7, 9.4 Hz, 1H), 3.34-3.47 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.39-4.47 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H).
保持時間が２３．０分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 2.33-2.49 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 16.7, 9.4 Hz, 1H), 3.34-3.47 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.39-4.47 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H).
（例９４及び例９５）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
［ベンジル−（２−オキソエチル）アミノ］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリルに代えて、製造例４−５で得られた５−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルから例８４及び例８５の方法に準じて標題化合物のラセミ体（２２２ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝２：８，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２２．５分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（２５．１ｍｇ）及び保持時間が４９．５分の（−）の旋光性を示す標題化合物（３５．８ｍｇ）を得た。
保持時間が２２．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 2.31-2.42 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 17.1, 11.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 17.1, 5.1 Hz, 1H), 3.62-3.73 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.52 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
保持時間が４９．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 2.31-2.42 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 17.1, 11.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 17.1, 5.1 Hz, 1H), 3.62-3.73 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.52 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
（例９６及び例９７）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
［ベンジル−（２−オキソエチル）アミノ］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリルに代えて、製造例４−６で得られた２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−ヒドロキシペンタンニトリルから例８４及び例８５の方法に準じて標題化合物のラセミ体（５２．７ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝２：８，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が４８分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（１．８１ｍｇ）及び保持時間が５６．５分の（−）の旋光性を示す標題化合物（２．１５ｍｇ）を得た。
保持時間が４８分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.04-2.25 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.38-2.48 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 7.4, 5.5 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
保持時間が５６．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.04-2.25 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.38-2.48 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 7.4, 5.5 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
例８４及び例８５と同様の方法で、例９８〜例９９の化合物を得た（表３）。
Figure 2012519152
（例１００及び例１０１）
（−）−８−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び（＋）−８−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−イリデンアミンの合成
製造例３−１で得られた２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩（５００ｍｇ）へ、飽和アンモニア−エタノール溶液（２．５ｍＬ）を加え、室温で８日間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、塩化メチレンと１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。水層を塩化メチレンで再抽出した。合わせた有機層を、無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、標題化合物３２０ｍｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 1.42-1.65 (m, 3H), 1.95-2.05 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (brs, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H).
（−）−８−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び（＋）−８−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
製造例１−７で得られた６−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−水（０．２ｍＬ）溶液へ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９８ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。この反応溶液へ、３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−イリデンアミン（３１８ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間１５分間撹拌した。次いで、反応液を１時間３０分間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した。反応液へ酢酸エチルと水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス（商標）ＮＨ；溶出溶媒 酢酸エチル：ヘプタン １：９→１：１）で精製し、標題化合物のラセミ体を得た。
得られたラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；２０％イソプロパノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１４分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（３６．１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間２０分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（３６．３ｍｇ、＞９７％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.82-1.94 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.17 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 2H), 4.65 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.82-1.94 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.17 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 2H), 4.65 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
（例１０２及び例１０３）
（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
製造例３−１２で得られた２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩から、例１００及び例１０１の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；３０％イソプロパノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１０分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（１２．２ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間２２分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（１１．８ｍｇ、＞９７％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.85-2.23 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H).
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.85-2.23 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H).
（例１０４及び例１０５）
（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、及び（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−１４で得られた４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチルイミド酸エチルエステル塩酸塩から、例１００及び例１０１の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；３０％イソプロパノール−ヘキサン）で精製後、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；３０％イソプロパノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１０分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（２．４３ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間１６分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（２．００ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.40-2.52 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.07-4.21 (m, 2H), 4.82 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (brs, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.40-2.52 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.07-4.21 (m, 2H), 4.82 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (brs, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
（例１０６及び例１０７）
（−）−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び（＋）−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−１３で得られた２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩から、例１００及び例１０１の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；３０％イソプロパノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１１分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（１４．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間２１分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（２２．７ｍｇ、＞９８％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.84-1.94 (m, 1H), 1.98-2.22 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.17 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.84-1.94 (m, 1H), 1.98-2.22 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.17 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１０８及び例１０９）
（−）−８−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び（＋）−８−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−２０で得られた２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩から、例１００及び例１０１の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；４０％イソプロパノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１２分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（４３．０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間２２分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（４１．２ｍｇ、＞９８％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.82-1.95 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.17 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.82-1.95 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.17 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１１０及び例１１１）
（＋）−８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び（−）−８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−３で得られた２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩から、例１００及び例１０１の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；１５％イソプロパノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１４分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物及び保持時間２６分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物を得た。
光学活性化合物各々を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；１５％エタノール−ヘキサン）にて精製し、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（１４．５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び旋光度が（−）の標題光学活性化合物（１４．５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.21 (s, 9H), 1.90-2.35 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.74 (s, 1H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.21 (s, 9H), 1.90-2.35 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.74 (s, 1H).
（例１１２及び例１１３）
（−）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び（＋）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−８で得られたイミデート塩酸塩から、例１００及び例１０１の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；２０％エタノール−ヘキサン）にて荒精製した。次いで、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；１０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１６分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物及び保持時間１８分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（２２．７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）の標題光学活性化合物は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；２５％イソプロパノール−ヘキサン）にて再精製し、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（１８．５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 1.90-2.15 (m, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.03-4.20 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 1.90-2.15 (m, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.03-4.20 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１１４及び例１１５）
（−）−８−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び（＋）−８−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−２で得られたイミデート塩酸塩から、例１００及び例１０１の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；２５％イソプロピルアルコール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１０分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物及び保持時間１６分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（２２．５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）の標題光学活性化合物は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；３０％エタノール−ヘキサン）にて再精製し、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（１９．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.31 (s, 6H), 1.90-2.16 (m, 3H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.05-4.21 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (brs, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (brs, 1H).
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.31 (s, 6H), 1.90-2.16 (m, 3H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.05-4.21 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (brs, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (brs, 1H).
（例１１６及び例１１７）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Figure 2012519152
例８４及び例８５で得られた７−ベンジル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４１１ｍｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、酢酸（１ｍＬ）、２０％水酸化パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。反応雰囲気を窒素にした後、反応溶液に酢酸エチルを加えセライトで濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス（商標）ＮＨ，溶出溶媒；酢酸エチル）で精製し、標題化合物のラセミ体を２９０ｍｇ得た。得られた標題化合物のラセミ体（３６ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール １：１，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（Ｌｏｔ．ＩＡ００ＣＥ−ＦＡ０２０，ヘキサン：エタノール １：１，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が８．５分で旋光度が（＋）である標題光学活性体（１０ｍｇ，＞９９％ｅｅ）及び同様の分析結果の保持時間が１６．０分で旋光度が（−）である標題光学活性体（１１ｍｇ，＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 3.36-3.49 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.34-4.46 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.58-7.66 (m, 5H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
旋光度が（−）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 3.36-3.49 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.34-4.46 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58-7.66 (m, 5H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
（例１１８及び例１１９）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Figure 2012519152
例１１６及び例１１７で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５４ｍｇ）のギ酸（２ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ）を加え、加熱還流下３時間半撹拌した。反応溶液に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス（商標）ＮＨ，溶出溶媒；酢酸ヘプタン：酢酸エチル １：１→０：１）で精製し、標題化合物のラセミ体を２４ｍｇ得た。得られた標題化合物のラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール ６：４，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（Ｌｏｔ．ＩＡ００ＣＥ−ＦＡ０２０，ヘキサン：エタノール １：１，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が６．６分で旋光度が（＋）である標題光学活性体（６．５ｍｇ，＞９９％ｅｅ）及び同様の分析結果の保持時間が１５．２分で旋光度が（−）である標題光学活性体（７．５ｍｇ，＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.03 (ddd, J = 4.4, 9.6, 12.8 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.8, 4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.41-4.54 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 6.98 (t, J = 1.2, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
旋光度が（−）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.03 (ddd, J = 4.4, 9.6, 12.8 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.8, 4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.41-4.54 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 6.98 (t, J = 1.2, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１２０及び例１２１）
（＋）−１−［２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］エタノン、及び（−）−１−［２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］エタノンの合成
Figure 2012519152
例１１６及び例１１７で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（３１．３μＬ）及び無水酢酸（１４．５μＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス（商標）ＮＨ，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール １：０→９：１）で精製し、標題化合物のラセミ体を得た。得られた標題化合物のラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール ６５：３５，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（Ｌｏｔ．ＩＢ００ＣＤ−ＦＤ０２５，ヘキサン：エタノール ８：２，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が６．９５分で旋光度が（＋）である標題光学活性体（６．３ｍｇ，＞９９％ｅｅ）及び同様の分析結果の保持時間が８．２５分で旋光度が（−）である標題光学活性体（７．４ｍｇ，＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 2.25 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.74-3.81 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.37-4.51 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
旋光度が（−）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 2.25 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.74-3.81 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.37-4.51 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
（例１２２及び例１２３）
（＋）−［２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］フェニルメタノン、及び（−）−［２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］フェニルメタノンの合成
Figure 2012519152
例１１６及び例１１７で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンから、例１２０及び例１２１の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られた標題化合物のラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（Ｌｏｔ．ＩＡ００ＣＥ−ＦＡ０２０，エタノール，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が７．５分で旋光度が（−）である標題光学活性体（６．５ｍｇ，＞９９％ｅｅ）及び同様の分析結果の保持時間が１４．４分で旋光度が（＋）である標題光学活性体（１０．９ｍｇ，＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（−）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５６０［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 3.53-3.65 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.40-4.42 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.46-7.23 (m, 6H), 7.64-7.68 (m, 5H), 7.85-7.86 (m, 2H).
旋光度が（＋）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５６０［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 3.53-3.65 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.40-4.42 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.46-7.23 (m, 6H), 7.64-7.68 (m, 5H), 7.85-7.86 (m, 2H).
（例１２４及び例１２５）
（＋）−７−メタンスルホニル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、及び（−）−７−メタンスルホニル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Figure 2012519152
例１１６及び例１１７で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンから、例１２０及び例１２１の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られた標題化合物のラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール ６５：３５，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（Ｌｏｔ．ＩＢ００ＣＤ−ＦＤ０２５，ヘキサン：エタノール ８：２，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が７．９５分で旋光度が（＋）である標題光学活性体（１６ｍｇ，＞９９％ｅｅ）及び同様の分析結果の保持時間が８．９９分で旋光度が（−）である標題光学活性体（１４．８ｍｇ，＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.59 (ddd, J = 5.2, 11.2, 14.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.03 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
旋光度が（−）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.59 (ddd, J = 5.2, 11.2, 14.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.03 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１２６及び例１２７）
（＋）−７−ベンゼンスルホニル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、及び（−）−７−ベンゼンスルホニル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Figure 2012519152
例１１６及び例１１７で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンから、例１２０及び例１２１の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られた標題化合物のラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール ６：４，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（Ｌｏｔ．ＩＡ００ＣＥ−ＦＡ０２０，ヘキサン：エタノール １：１，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が９．５分である標題光学活性体（１１．４ｍｇ，＞９９％ｅｅ）及び同様の分析結果の保持時間が１２．９分である標題光学活性体（１６．６ｍｇ，＞９９％ｅｅ）を得た。
分析条件での保持時間が９．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５９６［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 3.52 (ddd, J = 4.4, 12.0, 15.2 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.21 (dd, J = 4.0, 131.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.2, 15.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.02 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 4H).
分析条件での保持時間が１２．９分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５９６［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 3.52 (ddd, J = 4.4, 12.0, 15.2 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.21 (dd, J = 4.0, 131.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.2, 15.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.02 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 4H).
（例１２８、例１２９、例１３０、例１３１、例１３２、及び例１３３）
（＋）−（６，８−シン）−６−フルオロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−（６，８−シン）−６−フルオロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例２６で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール（１００ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］スルファートリフルオリド（７８．５μＬ）を室温で加えた。２４時間撹拌後、飽和重曹水と酢酸エチルにより分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）で精製しフッ素化体、２種のオレフィン体の混合物として得た（４８．７ｍｇ）。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝３：７，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１１．８分の（＋）の旋光性を示す７，８−ジヒドロ体（１．６ｍｇ）、保持時間が１４．１分の（−）の旋光性を示す７，８−ジヒドロ体（１．７ｍｇ）、及び保持時間が２３．０分の（＋）の旋光性を示すフッ素化体（２．７ｍｇ）、保持時間が２６．３分の（−）の旋光性を示すフッ素化体（３．９ｍｇ）を得た。またこの際、５，８−ジヒドロ体はラセミ体として保持時間１５．５分で回収され、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝４：６，流速：１３ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取により、保持時間が１３．４分の（＋）の旋光性を示す５，８−ジヒドロ体（３．３ｍｇ）及び保持時間が１６．１分の（−）の旋光性を示す５，８−ジヒドロ体（２．３ｍｇ）として得た。
フッ素化体から保持時間が２３．０分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 2.52 (ddd, J = 14.8, 14.8, 7.4 Hz, 1H), 2.64-2.80 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.59-4.75 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 5.25-5.43 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
フッ素化体から保持時間が２６．３分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 2.52 (ddd, J = 14.8, 14.8, 7.4 Hz, 1H), 2.64-2.80 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.59-4.75 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 5.25-5.43 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
７，８−ジヒドロ体から保持時間が１１．８分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.95 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 7.8, 3.9, 3.9 Hz, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
７，８−ジヒドロ体から保持時間が１４．１分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.95 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 7.8, 3.9, 3.9 Hz, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
５，８−ジヒドロ体から保持時間が１３．４分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 5.00 (dd, J = 17.5, 6.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 17.5, 4.7 Hz, 1H), 5.35-5.41 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
５，８−ジヒドロ体から保持時間が１６．１分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 5.00 (dd, J = 17.5, 6.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 17.5, 4.7 Hz, 1H), 5.35-5.41 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１３４及び例１３５）
（＋）−６，６−ジフルオロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−６，６−ジフルオロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オンの合成
例２６で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール（１２５ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（２２６ｍｇ）を室温で加えた。３０分撹拌後、飽和重曹水と酢酸エチルにより分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％〜メタノール／酢酸エチル＝１０％）で精製し標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋＋Ｈ］．
（＋）−６，６−ジフルオロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−６，６−ジフルオロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オン（２０．６ｍｇ）から、例１２８、例１２９、例１３０、例１３１、例１３２、及び例１３３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体（２．５ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝３：７，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２２．５分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（１．４ｍｇ）及び保持時間が２８．５分の（−）の旋光性を示す標題化合物（０．７ｍｇ）を得た。保持時間が２２．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.19-2.38 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.54-2.68 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.81 (dd, J = 7.8, 6.6 Hz, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
保持時間が２８．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.19-2.38 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.54-2.68 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.81 (dd, J = 7.8, 6.6 Hz, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１３６及び例１３７）
（＋）−５，５−ジフルオロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−５，５−ジフルオロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例７２で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オン（１００ｍｇ）から、例１３４及び例１３５の方法に準じて標題化合物のラセミ体（１５ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝２：８，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２４．６分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（１．４ｍｇ）及び保持時間が２８．５分の（−）の旋光性を示す標題化合物（１．６ｍｇ）を得た。
保持時間が２４．６分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.22-2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.23 (dd, J = 11.7, 11.7 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 7.8, 6.6 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
保持時間が２８．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.22-2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.23 (dd, J = 11.7, 11.7 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 7.8, 6.6 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１３８、例１３９、例１４０、及び例１４１）
（＋）−（７，８−シン）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−フルオロ−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−（７，８−シン）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−フルオロ−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（＋）−（７，８−アンチ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−フルオロ−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−（７，８−アンチ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−フルオロ−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例９４及び例９５で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中ノルマルブチルリチウム（９３．１μＬ）とジイソプロピルアミン（３５μＬ）から調製しておいたリチウムジイソプロピルアミン溶液に０℃にて加えた。同温にて３０分撹拌後、Ｎ−フルオロ−Ｎ‘−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス（テトラフルオロボレート）（９０．２ｍｇ）を加えた。０℃にて５０分撹拌後、反応温度を室温へと上げ更に５０分後に水と酢酸エチルにより分配させた。有機層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧除去により得られた油状物は塩化メチレン（１．１ｍＬ）に溶解させ［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］スルファートリフルオリド（４０．６μＬ）を加え副生した水酸化体をフッ素化体へと収束させた。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）で精製したラセミシン体（１０．６ｍｇ）はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝２：８，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が３３．０分の（−）の旋光性を示す標題光学活性体（１．１ｍｇ）、及び保持時間が４６．０分の（＋）の旋光性を示す標題光学活性体（０．６ｍｇ）を得た。一方、ラセミアンチ体（７．１ｍｇ）はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝２：８，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が４２．５分の（＋）の旋光性を示す標題光学活性体（０．６８ｍｇ）、及び保持時間が６１．０分の（−）の旋光性を示す標題光学活性体（０．４４ｍｇ）を得た。シン体から保持時間が３３．０分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.20-2.30 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 49.2, 5.5 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H),.61-7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
シン体から保持時間が４６．０分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.20-2.30 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 49.2, 5.5 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H),.61-7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
アンチ体から保持時間が４２．５分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.25-2.40 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.49-2.59 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.30-4.45 (m, 2H), 5.95 (dd, J = 50.0, 7.0 Hz, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
アンチ体から保持時間が６１．０分で得られた標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.25-2.40 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.49-2.59 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.30-4.45 (m, 2H), 5.95 (dd, J = 50.0, 7.0 Hz, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
（例１４２及び例１４３）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシ−３−ピリミジン−２−イルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシ−３−ピリミジン−２−イルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例６８及び例６９で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６１ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（１．５ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（５．５２ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２０．３ｍｇ）、２−トリブチルスタンニルピリミジン（４５．４ｍｇ）、酸化第一銅（２６．４ｍｇ）を加え１２０℃において反応を開始した。１９時間後、酢酸エチルと水により分配し有機層はアンモニア水（２回）、飽和食塩水により洗浄した。減圧濃縮により得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％〜メタノール／酢酸エチル＝１０％）で精製し、標題化合物のラセミ体（３３ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝８：２，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が３８分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（８．２ｍｇ）及び保持時間が５７．６分の（−）の旋光性を示す標題化合物（７．８ｍｇ）を得た。
保持時間が３８分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.02-2.28 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.34-4.46 (m, 3H), 6.96-7.13 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 2H).
保持時間が５７．６分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.02-2.28 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.34-4.46 (m, 3H), 6.96-7.13 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 2H).
（例１４４及び例１４５）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシ−３−ピリダジン−３−イルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシ−３−ピリダジン−３−イルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例６８及び例６９で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、例１４２及び例１４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体（３７．７ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝９：１，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２０．５分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（７．４ｍｇ）及び保持時間が６５．５分の（−）の旋光性を示す標題化合物（９．９ｍｇ）を得た。
保持時間が２０．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.04-2.28 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.37-2.45 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.37-4.45 (m, 3H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.17 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 9.37 (dd, J = 1.3, 1.2 Hz, 1H).
保持時間が６５．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.04-2.28 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.37-2.45 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.37-4.45 (m, 3H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.17 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 9.37 (dd, J = 1.3, 1.2 Hz, 1H).
（例１４６及び例１４７）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−フルオロ−３−ピリミジン−２−イルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−フルオロ−３−ピリミジン−２−イルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例８０及び例８１で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７０ｍｇ）から、例１４２及び例１４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体（３２ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝７５：２５，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２５分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（３．８ｍｇ）及び保持時間が３４．５分の（−）の旋光性を示す標題化合物（３ｍｇ）を得た。保持時間が２５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.10-2.18 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.37-2.48 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 11.7, 6.2 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
保持時間が３４．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.10-2.18 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.37-2.48 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 11.7, 6.2 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
（例１４８及び例１４９）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 2012519152
例６４及び例６５で得られた８−（３−ブロモフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン（４０ｍｇ）から、例１４２及び例１４３の方法に準じて標題化合物のラセミ体を得た。得られた標題化合物のラセミ体をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール １：１，流速；１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（Ｌｏｔ．ＩＢ００ＣＤ−ＦＤ０２６，ヘキサン：エタノール ７：３，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が１４．１６分で旋光度が（＋）である標題光学活性体（１．６ｍｇ，＞９９％ｅｅ）及び同様の分析結果の保持時間が１８．２５分で旋光度が（−）である標題光学活性体（３．５ｍｇ，＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.38 (dt, J = 4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.41-4.56 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.81-7.84 (m, 2H), 8.05 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
旋光度が（−）である標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.38 (dt, J = 4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.41-4.56 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.81-7.84 (m, 2H), 8.05 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１５０及び例１５１）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例６８及び例６９で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）、メタノール（６００μＬ）に溶解させ２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０１μＬ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６３ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３．４ｍｇ）を加えマイクロウェーブ照射下１２０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルと水による分配後、有機層は水、飽和食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。減圧濃縮により得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％〜メタノール／酢酸エチル＝２０％）で精製し、標題化合物のラセミ体（５０．６ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝５：５，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２９．５分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（１３．２ｍｇ）及び保持時間が３９．０分の（−）の旋光性を示す標題化合物（１１．６ｍｇ）を得た。保持時間が２９．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.04-2.16 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.33-4.47 (m, 3H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81-7.83 (m, 3H).
保持時間が３９．０分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.04-2.16 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.33-4.47 (m, 3H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81-7.83 (m, 3H).
（例１５２及び例１５３）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシ−３−ピリジン−３−イルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシ−３−ピリジン−３−イルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例６８及び例６９で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ）から、例１５０及び例１５１の方法に準じて標題化合物のラセミ体（５６ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝３：７，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が４１．５分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（１７．５ｍｇ）及び保持時間が５３．５分の（−）の旋光性を示す標題化合物（１８ｍｇ）を得た。
保持時間が４１．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.06-2.16 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.34-4.47 (m, 3H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 3H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H).
保持時間が５３．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.06-2.16 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.34-4.47 (m, 3H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 3H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H).
（例１５４及び例１５５）
（＋）−８−［３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシフェニル］−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−８−［３−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシフェニル］−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例６８及び例６９で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ）から、例１５０及び例１５１の方法に準じて標題化合物のラセミ体（９０．３ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝２：８，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が４２分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（２２ｍｇ）及び保持時間が５８．５分の（−）の旋光性を示す標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
保持時間が４２分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.04-2.17 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.34-4.47 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75-7.85 (m, 3H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
保持時間が５８．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.04-2.17 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.34-4.47 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75-7.85 (m, 3H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
（例１５６）
（＋）−８−ビフェニル−３−イル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 2012519152
例６４で得られた（＋）−８−（３−ブロモフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン（４２．６ｍｇ）から、例１５０及び例１５１の方法に準じて標題化合物（２２ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.36 (dt, J = 4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.44-4.52 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.01 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (tt, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.57-7.63 (m, 4H), 7.70 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
（例１５７）
（−）−８−ビフェニル−３−イル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 2012519152
例６５で得られた（−）−８−（３−ブロモフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン（２２．７ｍｇ）から、例１５０及び例１５１の方法に準じて標題化合物（１７ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.36 (dt, J = 4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.44-4.52 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.01 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (tt, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.57-7.63 (m, 4H), 7.70 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
（例１５８及び例１５９）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（６−フェニルピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（６−フェニルピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2012519152
例７０及び例７１で得られた８−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４１．７ｍｇ）から、例１５０及び例１５１の方法に準じて標題化合物のラセミ体（１９ｍｇ）を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０）にて分取し、保持時間４．９分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（７．１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間７．６分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（６．３ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.09-2.14 (m, 1H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.31-2.53 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96-7.98 (m, 2H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.09-2.14 (m, 1H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.31-2.53 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96-7.98 (m, 2H).
（例１６０及び例１６１）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−メタンスルホニル−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−メタンスルホニル−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例６８及び例６９で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させメタンスルフィン酸ナトリウム塩（１６５ｍｇ）、Ｌ−プロリン（１８．６ｍｇ）、水酸化ナトリウム（１２．８ｍｇ）、ヨウ化銅（３０．８ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下１４０℃で反応を開始した。３時間後、酢酸エチルと水による分配後、有機層は水、飽和食塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。減圧濃縮により得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％〜メタノール／酢酸エチル＝１５％）で精製し、標題化合物のラセミ体（５８．９ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝５：５，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１６．０分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（１９ｍｇ）及び保持時間が２２．０分の（−）の旋光性を示す標題化合物（１６．５ｍｇ）を得た。
保持時間が１６．０分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.03-2.18 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.36-4.45 (m, 3H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
保持時間が２２．０分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.03-2.18 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.36-4.45 (m, 3H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
（例１６２）
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸フェニルアミド
Figure 2012519152
製造例５−１で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（２５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、アニリン（７．２ｍｇ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８．６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５．７μＬ）を順次加え、室温で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層と水層を分離した。さらに水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、窒素ガスを噴きつけて濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１４．１ｍｇ）を得た。化合物をさらにＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０）にて分取し、保持時間７．６分の標題化合物（４．５ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.14-2.34 (m, 2H), 2.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.38-2.54 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.27-4.37 (m, 2H), 7.04 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (tt, J = 0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 0.8 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 0.8 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H).
例１６２と同様の方法で、例１６３〜例１７０の化合物を得た（表４）。
Figure 2012519152
（例１７１及び例１７２）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミドの合成
製造例５−１で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（３３．２ｍｇ）とα−アミノアセトフェノン塩酸塩（１７．７ｍｇ）から、例１６２の方法に準じて標題化合物（２５．６ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.12-2.45 (m, 4H), 2.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.25-4.36 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 4.0 Hz, 19.6 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 4.0 Hz, 19.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.63 (tt, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.07 (t, J = 4.0 Hz, 1H).
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミド（２５ｍｇ）を氷酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、酢酸アンモニウム（２０．４ｍｇ）を加え、加熱還流下で８時間撹拌した。反応液を氷冷後、酢酸エチルと水、及び濃アンモニア水（１ｍＬ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物のラセミ体（１６．８ｍｇ）を得た。得られたラセミ体をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０）にて分取し、保持時間４．２分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（６．３ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間６．１分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（６．９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.22-2.76 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.25-4.44 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.01-7.39 (m, 5H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.84 (brs, 2H), 11.09 (brs, 1H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.22-2.76 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.25-4.44 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.01-7.39 (m, 5H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.84 (brs, 2H), 11.09 (brs, 1H).
（例１７３）
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例１７２で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミド（３５．７ｍｇ）をトルエン（０．５ｍＬ）に懸濁し、塩化ホスホリル（２０．４ｍｇ）を加え、加熱還流下で２時間撹拌した。トルエン（３ｍＬ）と塩化ホスホリル（６０μＬ）を追加し、さらに２時間３０分間撹拌した。反応液を氷冷後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４．４ｍｇ）を得た。化合物をさらにＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝５０：５０）にて精製し、標題化合物（１．２ｍｇ、ラセミ体）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.18-2.24 (m, 1H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.40-2.55 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 4.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.33 (tt, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１７４）
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−フェニルチアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例１７２で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミド（２６．６ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（４５．６ｍｇ）を加え、加熱還流下で１１時間撹拌した。反応液を氷冷後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．８ｍｇ）を得た。化合物をさらにＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝３０：７０）にて精製し、標題化合物（１．５ｍｇ、ラセミ体）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.19-2.22 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.34-2.38 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.33-4.45 (m, 2H), 4.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.32 (tt, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H).7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H).
（例１７５及び例１７６）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2012519152
例７０及び例７１で得られた８−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３５ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、１気圧室温で７時間撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾去し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ラセミ体の標題化合物（１６．６ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１６．６ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間４．３分、旋光度が（＋）の標題光学活性化合物（７．３ｍｇ、７０％ｅｅ）及び保持時間７．７分、旋光度が（−）の標題光学活性化合物（５．２ｍｇ、９４％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.08-2.28 (m, 2H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.34-2.45 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.32-4.46 (m, 2H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.57-8.58 (m, 1H).
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.08-2.28 (m, 2H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.34-2.45 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.32-4.46 (m, 2H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.57-8.58 (m, 1H).
例１７５及び例１７６と同様の方法で、例１７７〜例１８０の化合物を得た（表５）。
Figure 2012519152
（例１８１）
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−９−オールの合成
Figure 2012519152
例７４及び例７５で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン（８３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下で水素化ナトリウム（６０％）を発泡が止まるまで添加した。その後、酸素雰囲気、室温で撹拌した。４日後、反応液に、氷水、クロロホルム及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し減圧下濃縮した。再度残渣をトルエンで希釈し減圧下濃縮した。析出した固形物を濾取し、クロロホルムで洗浄後、風乾したところ標題化合物を３６．８ｍｇ得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.78-1.82 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 1H), 2.08-2.30 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.45-4.61 (m, 2H), 4.93 (brs, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
（例１８２）
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピンの合成
Figure 2012519152
例１８１で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−９−オール（４９ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（７６ｍｇ）及びトルエン（７ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機層を分配した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し固形物を濾去した。母液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）で精製し、標題化合物を油状物として３．４６ｍｇ得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.20-2.31 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.58-4.61 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 5.2, 5.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).
（例１８３及び例１８４）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）吉草酸クロリドの合成
製造例２−３で得られた５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）吉草酸（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解させ、０℃にてジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）、オキサリルクロリド（１８４μＬ）を加え、室温にて反応を開始した。１時間半後、減圧濃縮により得られた油状物（５３２ｍｇ）を粗体のまま次の反応に付した。
７−クロロ−１−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタン−１，３−ジオンの合成
製造例１−８で得られた１−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］エタノン（４１２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、ノルマルブチルリチウム（１．４ｍＬ）とジイソプロピルアミン（５２８μＬ）からテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で調製しておいたリチウムジイソプロピルアミン溶液の中に−３０℃において加えた。同温にて３０分撹拌後、５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）吉草酸クロリド（５３２ｍｇ）を加え１時間半撹拌した。室温にて更に３０分撹拌した後、水で反応を停止させ酢酸エチルで希釈した。有機層は飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥させた。減圧濃縮後の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）で精製し標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
７−クロロ−１−［６−メトキシ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタン−１，３−ジオン（９０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させヒドラジン１水和物（２６．５μＬ）を室温で加えた。１時間半後、加熱還流させ更にその３時間半後にエタノール（１ｍＬ）、ヒドラジン１水和物（１３．３μＬ）を追加した。加熱還流下１８時間後、酢酸エチルと水により分配し有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮し得られた油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）で精製し標題化合物のラセミ体（３１．２ｍｇ）を得た。得られたラセミ体はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝３：７，流速：１３ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２３．５分の（＋）の旋光性を示す標題化合物（９．０ｍｇ）及び保持時間が３４．２分の（−）の旋光性を示す標題化合物（８．２ｍｇ）を得た。
保持時間が２３．５分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.89-1.95 (m, 1H), 2.05-2.40 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.25 (ddd, J = 12.9, 10.9, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 12.9, 9.3, 5.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
保持時間が３４．２分の標題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.89-1.95 (m, 1H), 2.05-2.40 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.25 (ddd, J = 12.9, 10.9, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 12.9, 9.3, 5.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（例１８５）
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
Figure 2012519152
（２−トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸フェニルエステルの合成
２−アミノベンゾトリフルオリド（５ｍＬ）とピリジン（６．４４ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下でフェニルクロロホルメート（５．５ｍＬ）を滴下した。試薬滴下後、室温に戻し４．５時間撹拌した。反応液に水を加えて減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を２Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１２．１ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（２−トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸ヒドラジドの合成
（２−トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸フェニルエステル（１２．１ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（１６．７ｍＬ）を加え、２．２５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（７．５ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.90 (brs, 2H), 6.29 (brs, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.87 (brs, 1H).
｛５−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−［１，３，４］オキサゾール−２−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミンの合成
Figure 2012519152
製造例１−５で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（５８１ｍｇ）、（２−トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸ヒドラジド（２３０ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１４μＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（３２１ｍｇ）を加えた。試薬添加後、室温で終夜撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と５％メタノール／酢酸エチル混合溶媒を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、縮合体（３４９ｍｇ）を得た。
この縮合体（２．０６ｇ）にオキシ塩化リン（３０ｍＬ）を加え、１２０℃で１．６時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液と１０％メタノール／クロロホルム混合溶媒を加え、有機層を分離した。得られた有機層を２Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮して得られた残渣固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、標題化合物（７５４ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋＋Ｈ］．
（３−クロロプロピル）−｛５−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−［１，３，４］オキサゾール−２−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミンの合成
｛５−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−［１，３，４］オキサゾール−２−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミン（６５７ｍｇ）及び１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．６６ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（１７２ｍｇ）を加えた。試薬添加後、室温に戻し２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２１６ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋＋Ｈ］．
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
（３−クロロプロピル）−｛５−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−［１，３，４］オキサゾール−２−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミン（２３９ｍｇ）、及び減圧乾燥した酢酸アンモニウム（１．１２ｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に懸濁させ、マイクロウェーブ反応装置を用いて１８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、さらにＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝４：６）にて再度精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.28 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.30-7.41 (m, 2H), 6.94-6.98(m, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H).
（製造例１−１）
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
Figure 2012519152
Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ホルムアミドの合成
水冷下に、ギ酸（２０４ｍＬ）へ無水酢酸（２０３ｍＬ）を滴下し、同温で２５分間撹拌した。この反応混合物へ、６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン粉末（ＣＡＳ＃８９４６６−１８−２、１４６ｇ）を、１０分間かけて投入した後、反応液を同温で３０分間撹拌した。水浴を除去し、反応液へｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）、ｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を順次滴下した後、反応液を３０分間撹拌した。析出した粉末を濾取した。得られた粉末を乳鉢で粉砕し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して、標題化合物１３７．４ｇを得た。
次いで、合わせた濾液と洗浄液を、減圧下に濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、標題化合物２１．９ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 4.03 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (brs, 1H), 8.47-8.51 (m, 2H).
Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミドの合成
Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ホルムアミド（１５９．３ｇ）、炭酸セシウム（３５９ｇ）及びヨウ化カリウム（１１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）懸濁液へ、７分間かけてクロロアセトン（８２ｍＬ）を滴下した後、反応液を室温で１時間２０分間撹拌した。
反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、標題化合物２１５．２ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.17 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
酢酸アンモニウム（２６７ｇ）とＮ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド（１９９ｇ）の氷酢酸（４００ｍＬ）懸濁液を、１３０℃で１時間１０分間撹拌した。反応液を室温に戻し、反応液へ酢酸エチルと氷水を加えた後、氷冷した。次いで、濃アンモニア水（５００ｍＬ）を滴下した後、有機層を分配した。得られた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：和光純薬工業株式会社製Ｗａｋｏｇｅｌ（商標）Ｃ−２００；溶出溶媒；酢酸エチル）で精製した。溶出画分を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、標題化合物１０７．７ｇを得た。
次いで、トリチュレーション母液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ（商標）Ｃ−２００；溶出溶媒：トルエン−酢酸エチル系）で精製した。目的画分を濃縮した。得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、標題化合物１２．９ｇを得た。
化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.92 (dd, J = 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（製造例１−２）
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−トリブチルスタンニルピリジンの合成
Figure 2012519152
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（１０ｇ）、ヘキサ−ｎ−ブチルジチン（３１．８ｍＬ）をトルエン（３００ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。放冷後、反応液をセライト濾過して不溶物を除き、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（５．４ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 9H), 1.03-1.22 (m, 6H), 1.30-1.40 (m, 6H), 1.49-1.70 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H).
（製造例１−３）
３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−トリブチルスタンニルピリジンの合成
Figure 2012519152
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ホルムアミドの合成
５−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロピリジン（５６．０ｇ、ＣＡＳ＃１５２６８４−２６−９）のエタノール（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）溶液に、鉄（６７．３ｇ）と塩化アンモニウム（１２９ｇ）を加えた。反応液を８０〜９０℃で１時間撹拌した後に、反応液を室温まで放冷した。反応液をセライトろ過し、エタノールで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をＴＨＦ（８４ｍＬ）で希釈した。このＴＨＦ溶液を、ギ酸（７８．１ｍＬ）と無水酢酸（７８．３ｍＬ）の混合溶液に室温で滴下後、一時間撹拌した。反応液に氷水（５００ｍＬ）を入れて析出した結晶を濾取した。結晶を水洗後、風乾した。この結晶をトルエンで再結晶し、標題化合物を３４．１ｇ得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３１［Ｍ＋＋Ｈ］．
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミドの合成
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ホルムアミド（３４．１ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９６ｇ）とヨウ化カリウム（２．４５ｇ）とクロロアセトン（２３．５ｍＬ）を加え、８０℃で４５分撹拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、粗製の標題化合物を５２．８ｇ得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋＋Ｈ］．
５−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
粗製のＮ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド（２６．４ｇ）、酢酸（５２．８ｍＬ）及び酢酸アンモニウム（３５．５ｇ）の混合物を１３０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣を氷水、酢酸エチル及びアンモニア水で希釈し、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を５．６９ｇ得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.48 (brs, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (brs, 1H).
３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−トリブチルスタンニルピリジンの合成
５−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（７４０ｍｇ）のキシレン（１１ｍＬ）懸濁液へ、ヘキサ−ｎ−ブチルジチン（２．０７ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１９ｍｇ）を加え、１５５℃で２時間３０分間撹拌した。反応液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００；溶出溶媒 ヘプタン：酢酸エチル ３：１）で精製することにより、標題化合物３２５ｍｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.30-1.40 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 6H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（製造例１−４）
１−（２−メトキシ−４−トリブチルスタンニルフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
Figure 2012519152
１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳＮｏ．８７０８３８−５６−５、９００ｍｇ）とヘキサ−ｎ−ブチルジチン（３．９１ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１９５ｍｇ）を加え、加熱還流下で７時間２０分間撹拌した。放冷後、セライトろ過で不溶物を除去し、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（８９３ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 9H), 1.09-1.11 (m, 6H), 1.32-1.40 (m, 6H), 1.53-1.59 (m, 6H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.92 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
（製造例１−５）
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
Figure 2012519152
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリルの合成
製造例１−１で得られる６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（５０ｇ）とシアン化亜鉛（ＩＩ）（３５ｇ）をＮ−メチルピロリドン（４００ｍＬ）に懸濁させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５ｇ）を加え、１００℃で１時間１０分間、撹拌した。反応液を、氷水（１．５Ｌ）と濃アンモニア水溶液（１５０ｍＬ）の撹拌混合溶液へ、滴下した。析出した粉末を濾過した。得られた粉末を水洗後、終夜風乾して、標題化合物５６．５ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.02 (brs, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (brs, 1H).
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（５２．４ｇ）の水（４６４ｍＬ）懸濁液へ、水酸化リチウム粉末（１３ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで、放冷した。反応液をセライト濾過し、セライトを水洗（１００ｍＬ×４）した。濾液へ、氷冷下に濃塩酸を加え、ｐＨを４〜５に調整した。析出した粉末を、濾取した。得られた粉末を、水洗後、３日間風乾して、標題化合物５１．９ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 2.17 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.33 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (brs, 1H).
（製造例１−６）
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド及び６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド塩酸塩の合成
Figure 2012519152
Ｎ’−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステルの合成
製造例１−５で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（５１．９ｇ）とＩＰＥＡ（４４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８４ｍＬ）溶液へ、ベンジルカルバゼート（２７．８ｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（２４．８ｇ）そして１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５．４ｇ）を順次加え、室温で６時間３０分間撹拌した。反応液へ、酢酸エチル、氷水そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ＮＨ−シリカゲルパッドで濾過した。得られた濾液を、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ酢酸エチルを加え、粉末を濾取した。得られた粉末を風乾して、標題化合物２８．４ｇを得た。
さらに、抽出済みの水層を酢酸エチルで再抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ＮＨ−シリカゲルパッドで濾過した。得られた濾液を、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ酢酸エチルを加え、粉末を濾取した。得られた粉末を風乾して、標題化合物９．１５ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.87 (brs, 1H), 7.01 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.17 (brs, 1H).
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド及び６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド塩酸塩の合成
Ｎ’−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（２８．４ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム炭素（５０％ウェット，２．８４ｇ）を加え、中圧（２〜３気圧）で、５時間水素添加した。反応液へクロロホルム（６００ｍＬ）を加えた後、パラジウム炭素をセライト濾去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物のフリー体１９．５ｇを得た。こののもの物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 7.01 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.69 (brs, 1H).
水素添加反応を、クロロホルム−メタノール混合溶媒中で行い、同様の操作を行うことで、標題化合物の塩酸塩を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.31 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.06 (s, 3H), 7.01 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.69 (brs, 1H).
（製造例１−７）
６−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
Figure 2012519152
製造例１−１で得られた６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（２．６６ｇ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） クロリド（３５０ｍｇ）のジオキサン（２５ｍＬ）懸濁液へ、１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（３．７ｍＬ）を加え、１００℃で５時間４５分間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ（商標）Ｃ−２００；溶出溶媒 ヘプタン：酢酸エチル １：０→９：１→３：１→１：１）で精製した。目的画分を濃縮して得られた粉末をジエチルエーテル-ｎ−ヘキサンでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、標題化合物１．５７ｇを得た。次いで、トリチュレーション母液を濃縮して、標題化合物８５８ｍｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).
（製造例１−８）
１−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］エタノンの合成
Figure 2012519152
製造例１−１で得られた６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（２．５ｇ）をＮ−メチルピロリドン（９３ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（４１８ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．５４ｇ）、１−エトキシビニルトリ−Ｎ−ブチルスズ（３．１５ｍＬ）、酸化第一銅（２ｇ）を加え１２０℃にて撹拌した。１６時間後、水と酢酸エチルにより分配し有機層をアンモニア水（２回）、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムによる乾燥後、減圧濃縮により得られた油状物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、減圧濃縮により油状物とし水と塩化メチレンで分配した。有機層は１規定水酸化ナトリウム、水（４回）、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥させた。減圧濃縮後の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）で精製し標題化合物（１ｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（製造例２−１）
２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸メチルエステルの合成
（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸（ＣＡＳＮｏ．８１３５４−６５−６、５．５ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、チオニルクロライド（３．５ｍＬ）を滴下した。試薬滴下後、室温に戻し２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（５．０ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.25 (qq, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 7.00 (s, 1H).
５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチルエステルの合成
６０％水素化ナトリウム（９２８ｍｇ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸メチルエステル（５ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を内温４〜６℃を保つように加えた。同温で５分間撹拌後、１−クロロ−３−ヨードプロパン（４．５ｍＬ）を内温４〜６℃を保つように加えた。試薬添加後、室温に戻し４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（７．７ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64-1.97 (m, 3H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.24 (qq, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.77 (t, 7.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.08 (s, 1H).
Ｎ’−［５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチルエステル（７．７ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加え、ヘプタンで洗浄した。水層に５Ｎ塩酸を加えて酸性にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタン酸（６．２ｇ）を得た。
５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタン酸（６．２ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（４．１ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．８ｍＬ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（７．９ｇ）を加えた。試薬添加後、室温に戻し終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（６．１ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋＋Ｎａ］．
５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタン酸ヒドラジドの合成
Ｎ’−［５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．１ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。氷冷下、反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４．４ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.186 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.190 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.61-1.85 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.26-2.88 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.25 (qq, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 3.48-3.59 (m, 3H), 3.75-3.89 (m, 5H), 6.49 (brs, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.08 (s, 1H).
８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの合成
５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ペンタン酸ヒドラジド（４．４ｇ）及びシアナミド（３．６ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４ｇ）を加え、８０℃で２時間加熱還流した。放冷後、トリエチルアミン（９．８ｍＬ）を加え、さらに８０℃で３日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．４ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.86-2.26 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 3.19 (qq, J = 6.8, 6.8 Hz 1H), 3.79 (s, 3H), 4.02 (brs, 2H), 4.06-4.12 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.69 (s, 1H).
２−ブロモ−８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
８−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（１．５ｇ）及び臭化銅（ＩＩ）（１．７ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸イソアミル（１ｍＬ）を加え、７０℃で４５分間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、アンモニア水で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．４ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90-2.30 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 3.19 (qq, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.24-4.29 (m, 2H), 4.30-4.36 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.65 (s, 1H).
製造例２−１と同様の方法で、製造例２−２〜製造例２−６の化合物を得た（表６）。
Figure 2012519152
（製造例２−７）
２−ブロモ−８−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
５−クロロ−２−［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）メチリデン］ペンタン酸エチルエステルの合成
２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１ｇ）、５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）ペンタン酸エチルエステル（ＣＡＳＮｏ．８７０８４３−２０−２、２．１ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム（４１２ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物の幾何異性体混合物（１．４ｇ）を得た。
１−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−２−オンの合成
５−クロロ−２−［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）メチリデン］ペンタン酸エチルエステルの幾何異性体混合物（１．４ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）（ＴＨＡＬＥＳ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．製）システムにて１０％パラジウム炭素カートリッジを用い、２時間接触水素化させた。反応液を減圧下濃縮して溶媒量を１／２程度に減じ、ヒドラジン１水和物（４．４ｍＬ）を加え、１２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（９１６ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.43-1.53 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 14.6, 4.2 Hz, 1H), 4.53 (brs, 2H), 7.31 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
８−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの合成
１−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−２−オン（９１６ｍｇ）及びシアナミド（８４９ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（９６１ｍｇ）を加え、８０℃で３．５時間加熱還流した。放冷後、トリエチルアミン（２．３ｍＬ）を加え、さらに８０℃で４日間加熱還流した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（２４４ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.48-1.60 (m, 1H), 1.75-1.94 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 14.4, 10.8, 1.2 Hz, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 14.6, 4.2 Hz, 1H), 3.88-4.12 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
２−ブロモ−８−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
製造例２−１と同様の方法で８−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンから標題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３６０，３６２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（製造例２−８）
２−ブロモ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾールの合成
Figure 2012519152
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロヘキサノンの合成
１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼン（５ｍＬ）、シクロヘキサノン（７．４ｍＬ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁させ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．３ｇ）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（８４３ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。放冷後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えてセライト濾過し、得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで３回精製して得られた固体をヘプタンで洗浄し、標題化合物（２．１ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.80-1.93 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 2H), 3.65-3.77 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イルアミンの合成
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロヘキサノン（１．２ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、０．３Ｍに調製した臭素のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を内温５℃以下を維持しつつ滴下した。その後、室温に戻して３時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロヘキサノンのジアステレオマー混合物（１．２ｇ）を得た。
２−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロヘキサノンのジアステレオマー混合物（５００ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、チオウレア（１３０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３９４ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.74-1.88 (m, 3H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.72 (brs, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
２−ブロモ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾールの合成
製造例２−１と同様の方法で、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イルアミンから標題化合物を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.78-1.93 (m, 3H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 4.23-4.28 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
（製造例２−９）
２−ブロモ−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールの合成
Figure 2012519152
３−オキシラニル−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステルの合成
（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル（５．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃においてカリウムビストリメチルシリルアミド（５０ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）溶液に加えた。３０分撹拌後、エピブロモヒドリン（１．９６ｍＬ）を同温で加え、更に１０分後ボロントリフリオリドジエチルエーテル錯体（３．１６ｍＬ）を加えた。−７８℃にて１時間撹拌した後、飽和重曹水により反応を停止させた。酢酸エチルによる希釈した有機層を飽和重曹水、飽和食塩水により洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥させた。減圧濃縮により得られた残留物をメタノール（５０ｍＬ）、塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解させ炭酸カリウム（１５．８ｇ）で処理した。１時間後、塩化メチレン（２００ｍＬ）を加え炭酸カリウムを析出させセライトろ過により除去した。得られた溶液は飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水により洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮し得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜３０％）にて精製しジアステオマー混合物（２．６１ｇ）として得た。
１−アミノ−５−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
３−オキシラニル−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．６１ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し室温にてヒドラジン１水和物（２．３ｍＬ）を加え２４時間反応させた。減圧濃縮により得られた油状物を塩化メチレン、水により分配し水層を塩化メチレンにより４回抽出した。硫酸マグネシウムによる乾燥後、減圧濃縮することで標題化合物（１．８ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７５［Ｍ＋＋Ｈ］．
２−ブロモ−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールの合成
製造例２−７と同様の方法で、１−アミノ−５−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オンから標題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（製造例２−１０）
２−ブロモ−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）テトラヒドロピラン−２−オンの合成
（アセチルアセトネート）ビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（１８０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１４４ｍＬ）に溶解させラセミ体のＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）（８６７ｍｇ）を室温で加え３０分撹拌した。続いて水（１４．４ｍＬ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．２９ｇ）を加え１０分撹拌後、 ５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２ｍＬ）を加え１００℃にて１２時間反応させた。酢酸エチル、水による分配後、有機層は飽和重曹水にて洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥させた。減圧濃縮により得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜６０％）で精製し標題化合物（２．５ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋＋Ｈ］．
５−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸ヒドラジドの合成
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）テトラヒドロピラン−２−オン（２．５ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温にてヒドラジン１水和物（４．９６ｍＬ）を加えた。８０℃において４時間半撹拌した後、減圧濃縮した。得られた油状物は塩化メチレンと水により分配し、水層を塩化メチレンにより５回抽出した。硫酸マグネシウムによる乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜５０％〜メタノール／酢酸エチル＝１０％）による精製を経て標題化合物（１．５５ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋＋Ｈ］．
Ｎ’−［５−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸ヒドラジド（１．５５ｇ）をテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３５ｇ）を室温にて加えた。１５時間の撹拌後、酢酸エチルにより希釈し飽和重曹水、飽和食塩水により洗浄した。硫酸マグネシウムによる乾燥した後、減圧濃縮することで標題化合物（２．０ｇ）を得た。得られたものは粗体のまま次の反応に付した。
Ｎ’−［５−ブロモ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ’−［５−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）を塩化メチレン（５３ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１．２９ｍＬ）、四臭化炭素（２．６４ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ）を室温にて加え３０分撹拌した。水と酢酸エチルによる分配後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮で得られた油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜５０％）により精製し、標題化合物（１．６ｇ）を得た。
５−ブロモ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸ヒドラジドの合成
Ｎ’−［５−ブロモ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を０℃にて加えた。室温において２時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた油状物は酢酸エチルに希釈後、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮後の油状物（９９０ｍｇ）を粗体のまま次の反応へと付した。
２−ブロモ−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
製造例２−１と同様の方法で５−ブロモ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸ヒドラジドから標題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（製造例２−１１）
２−ブロモ−８−メチル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）テトラヒドロピラン−２−オンの合成
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．２９ｇ）と５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンから製造例２−１０と同様の方法で誘導される４−（４−トリフルオロメチルフェニル）テトラヒドロピラン−２−オン（９９５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ノルマルブチルリチウム（３．９１ｍＬ）とジイソプロピルアミン（１．４６ｍＬ）からテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で予め調製しておいたリチウムジイソプロピルアミド溶液中に−７８℃において滴下した。同温での３０分の撹拌後、ヨードメタン（７６０μＬ）とヘキサメチルホスホラミド（１．７７ｍＬ）を加え撹拌を続けた。３０分撹拌後、室温まで３時間２０分かけ徐々に昇温させ飽和塩化アンモニウム水溶液により反応を停止させた。有機層は飽和食塩水により洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥し減圧除去により油状物としシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／ヘプタン＝０〜５０％）により精製し、標題化合物（５００ｍｇ）とした。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋＋Ｈ］．
２−ブロモ−８−メチル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）テトラヒドロピラン−２−オンから製造例２−１０と同様の方法で標題化合物を得た。
（製造例２−１２）
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
５−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸エチルエステルの合成
５−オキソ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸エチルエステル（ＣＡＳＮｏ．８９８７７７−７５−８、３３０ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２２７ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）と酢酸（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。室温で２５分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ）を加え、さらに１時間３０分後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ）を追加し、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジエチルエーテルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３２４ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.84 (m, 4H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 (brs, 1H), 5.88 (brs, 1H), 7.43-7.62 (m, 4H).
［２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸エチルエステル（３２３ｍｇ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２時間３０分間撹拌した。反応液に１規定塩酸（５ｍＬ）と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２３ｍｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応液に１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１７ｍｇ）を追加し、さらに１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２１４ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.43 (s, 9H), 1.86-1.94 (m, 3H), 2.26-2.39 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 2H), 4.99 (brs, 1H), 6.39 (brs, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
１−アミノ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
［２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、減圧濃縮し標題化合物（１１９ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.72-1.92 (m, 3H), 2.23-2.59 (m, 1H), 2.59 (dt, J = 2.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.79 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
製造例２−７の方法に準じて、１−アミノ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オンから標題化合物を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.89-2.04 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.03 (dt, J = 3.2 Hz, 6.8 Hz, 2H), 5.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
（製造例２−１３）
４−ブロモ−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，５−トリアザ−トリシクロ［５．２．２．０＊２，６＊］ウンデカ−３，５−ジエンの合成
Figure 2012519152
４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シクロヘキセン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステルの合成
（４−トリフルオロフェニル）酢酸メチルエステル（ＣＡＳＮｏ．１３５３２５−１８−７、１ｇ）及びメチルアクリレート（７８９ｍｇ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（６１７ｍｇ）を加え、室温で１４時間３０分間撹拌した。反応液に水を加えた後、８５℃で５時間３０分間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、１規定塩酸で中和した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．１３ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.13-2.60 (m, 4H), 2.75 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 12.11 (s, 1H).
４−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シクロヘキセン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．１３ｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化カリウム水溶液（１．８９ｍＬ）を加え、１００℃で８時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルと水を加え、１規定塩酸で中和した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２７２ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.21-2.28 (m, 2H), 2.41-2.47 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
４−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（６６ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）と酢酸（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。室温で５０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１．４ｍｇ）を加え、さらに２時間後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１．４ｍｇ）を追加し、室温で１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（７４．５ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.28-1.36 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.94-1.96 (m, 2H), 2.66-2.69 (m, 2H), 2.87 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.05 (brs, 1H), 6.08 (brs, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
［３−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−アザ−ビシクロ［２，２，２］オクト−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（７４．５ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。室温で１５時間撹拌した後、加熱還流下で１１時間３０分間撹拌した。放冷後、反応液にジエチルエーテルを加え、１規定塩酸で中和した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３５．７ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.48 (s, 9H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 4H), 3.90 (s, 1H), 6.77 (brs, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
４−ブロモ−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，５−トリアザ−トリシクロ［５．２．２．０＊２，６＊］ウンデカ−３，５−ジエンの合成
製造例２−１２の方法に準じて、［３−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−アザ−ビシクロ［２，２，２］オクト−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.93-2.12 (m, 6H), 2.24-2.30 (m, 2H), 4.97 (tt, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
（製造例３−１）
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチルベンゼンの合成
５−ブロモ−２−メチルベンゾトリフルオリド（ＣＡＳ＃８６８４５−２７−４，３．５ｇ）の四塩化炭素（３５ｍＬ）溶液へ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６ｇ）と、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（３５ｍｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を水冷した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００； 溶出溶媒 ヘプタン）で精製することにより、標題化合物３．８６ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 4.58 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリルの合成
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチルベンゼン（３．８６ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）−水（５ｍＬ）乳濁液へ、シアン化カリウム（６３０ｍｇ）を加え、７０℃で３時間１５分間撹拌した。反応液へ、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００； 溶出溶媒 ヘプタン：酢酸エチル ９：１）で精製することにより、標題化合物２．２８ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.91 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンニトリルの合成
氷冷下に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％含有，３６２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）懸濁液へ、（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（２．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を加え、同温で２０分間撹拌した。この反応液へ、１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．９４ｍＬ）を滴下した後、反応液を室温で４０分間撹拌した。反応液へ氷水をとヘプタンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ（商標）Ｃ−２００； 溶出溶媒 ヘプタン：酢酸エチル ４９：１→１９：１）で精製することにより、標題化合物２．６７ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.88-2.17 (m, 4H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
氷冷下、２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンニトリル（２．６７ｇ）のエタノール（７．５ｍＬ）溶液へ、塩化水素ガスを１５分間バブリングした。この反応溶液を、室温で１日撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣へジエチルエーテルを加え、得られた粉末を、濾取した。濾取物を、減圧下に乾燥して、標題化合物２．９６ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49-1.75 (m, 2H), 2.10-2.35 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34-4.50 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 11.69 (brs, 1H).
（製造例３−２）
５−クロロ−２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
３，３，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランの合成
ｐ−クレゾール（ＣＡＳ＃１０６−４４−５，１０．８ｇ）と濃硫酸（２．５ｇ）の混液へ、３−クロロ−２−メチルプロペン（９．７ｍＬ）を滴下し、室温で１時間２０分間撹拌した。反応液を氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた後、９０℃で４５分間撹拌した。反応液へ、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を追加し、９０℃で２時間４５分間撹拌した。反応液を室温まで、放冷した。反応液へｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：メルク シリカゲル６０（２３０〜４００ｍｅｓｈ）；溶出溶媒 ヘプタン：酢酸エチル １：０→４９：１）で精製した。目的画分を濃縮して得られた残渣を、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス（商標）ＮＨ；溶出溶媒 ヘプタン）で精製した。目的画分を濃縮して得られた残渣を、減圧蒸留に付し、目的物１．８７ｇを得た（ｂｐ．１０２℃／２０ｍｍＨｇ）。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.33 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H).
５−クロロ−２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
製造例３−１の方法に準じて３，３，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランから標題化合物を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３１０［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
（製造例３−３）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メトキシ−２−メチルベンゼンの合成
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェノール（ＣＡＳ＃９８−２７−１，５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（８．４ｇ）とヨウ化メチル（２．９ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液へ、氷水とヘキサンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、標題化合物５．１６ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 2.22 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H).
２−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メトキシベンゼンの合成
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（５．１６ｇ）の四塩化炭素（２５ｍＬ）溶液へ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６６ｇ）と、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（７１ｍｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を水冷した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物７．７８ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセトニトリルの合成
２−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メトキシベンゼン（７．７８ｇ）のジメチルスルフォキシド（５０ｍＬ）溶液へ、シアン化カリウム（２．９６ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液へ、氷とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分配した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで再抽出した。合わせた有機層を、水（２回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス（商標）ＮＨ；溶出溶媒 ヘプタン→酢酸エチル：ヘプタン １：４９）で精製した。目的画分を濃縮して得られた残渣を、ヘキサンでトリチュレーションして、標題化合物１．９０ｇを得た。トリチュレーション母液を濃縮後、得られた残渣をヘキサンでトリチュレーションして、標題化合物０．４７ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.31 (s, 9H), 3.68 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタンニトリルの合成
氷冷下にＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．２ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６９Ｍ，３．０ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。この溶液を、−７８℃に冷却し、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．５ｇ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）溶液を滴下した。この溶液を−３０℃で２５分間撹拌した後、再度−７８℃に冷却した。この溶液へ、１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．２ｍＬ）を滴下した後、反応液を室温まで徐々に昇温した。反応液を氷冷後、反応液へリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，４．４ｍＬ）を加えた。ついで反応液へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．６ｍＬ）とノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６９Ｍ，１．５ｍＬ）から調整したリチウムジイソピルアミド溶液を、加えた。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：メルク シリカゲル６０（２３０〜４００ｍｅｓｈ）；溶出溶媒 ヘプタン→酢酸エチル：ヘプタン １：４９）で精製して、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセトニトリルと標題化合物との、１：７混合物８６４ｍｇを得た。標題化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.31 (s, 9H), 1.86-2.12 (m, 4H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.18-4.24 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩、及び２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセティミジック酸エチルエステル塩酸塩の合成
氷冷下、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセトニトリルと２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタンニトリルとの、１：７混合物（８６４ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）溶液へ、塩化水素ガスを１５分間バブリングした。この反応溶液を、室温で１日撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、標題化合物の混合物を得た。
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３２６［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アセティミジック酸エチルエステル塩酸塩の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
（製造例３−４）
２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５−クロロ−ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
 製造例３−１の方法に準じて３−ブロモ−４−メトキシフェニルアセトニトリル（３．０ｇ）から標題化合物（３．６２ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
以下、製造例３−１と同様の方法で、製造例３−５〜製造例３−１３の化合物を得た（表７）。
Figure 2012519152
（製造例３−１４）
４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチロニトリルの合成
（２−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（３ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５５０ｍｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を滴下した。１０分間撹拌した後、同温で（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５．２ｍＬ）を加え、室温に戻して、終夜撹拌した。反応液に水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（５ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.08 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.98-2.14 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H).
４−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチロニトリルの合成
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチロニトリル（５ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１８ｍＬ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３．１ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.11-2.19 (m, 2H), 3.86-3.97 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H).
４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチロニトリルの合成
４−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチロニトリル（２．６ｇ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（２．１ｍＬ）を注意深く加え、６０℃で４時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．３ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.27-2.44 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H).
４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
製造例３−１と同様の方法で、４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブチロニトリル（１．５ｇ）から標題化合物（１．３ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.56-2.66 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 2H), 4.59-4.75 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
製造例３−１４と同様の方法で、製造例３−１５〜製造例３−１６の化合物を得た（表８）。
Figure 2012519152
（製造例３−１７）
２−（３−ブロモフェニル）−２−（２−クロロエトキシ）アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
（３−ブロモフェニル）−（２−ヒドロキシエトキシ）アセトニトリルの合成
２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（３ｍＬ）とトリメチルシリルシアニド（２．４９ｍＬ）の混合物に、ヨウ化亜鉛（５０．６ｍｇ）を加え室温で１時間半撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル ７：３→１：１）で精製し、標題化合物を３．９３ｇ得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.83 (br, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 3H), 5.33 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.67 (dt, J = 0.4, 1.2 Hz, 1H).
（３−ブロモフェニル）−（２−クロロエトキシ）アセトニトリルの合成
（３−ブロモフェニル）−（２−ヒドロキシエトキシ）アセトニトリル（３．６２ｇ）のピリジン（１２．１ｍＬ）溶液に、５０℃で塩化チオニル（１．２３ｍＬ）を滴下し６０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル ９：１→８：２）で精製し、標題化合物を３．２１ｇ得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.70-3.73 (m, 2H), 3.87 (ddd, J = 5.2, 6.4, 10.4 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 5.6, 5.6, 10.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.67 (dt, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H).
２−（３−ブロモフェニル）−２−（２−クロロエトキシ）アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
製造例３−１と同様の方法で、（３−ブロモフェニル）−（２−クロロエトキシ）アセトニトリル（３．２１ｇ）から標題化合物を２．７１ｇ得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.76-3.90 (m, 4H), 4.41-4.43 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H).
製造例３−１７と同様の方法で、製造例３−１８の化合物を得た（表９）。
Figure 2012519152
（製造例３−１９）
４−エトキシカルボニイミドイル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸エチルエステルの合成
Figure 2012519152
４−シアノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチルエステルの合成
２−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０．６ｍｇ）、１８−クラウン−６（２．８５ｇ）、メチルアクリレート（９７３μＬ）を０℃にて加え、同温にて４０分撹拌した。飽和塩化アンモニウムにより反応を停止させ酢酸エチルで希釈した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮により得られた油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜３０％）により精製し標題化合物（２．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.25 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 2.51-2.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H).
４−エトキシカルボニイミドイル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸エチルエステル塩酸塩の合成
４−シアノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸メチルエステル（２００ｍｇ）をエタノール（１．０３ｍＬ）に溶解させ、アセチルクロリド（８３８μＬ）を０℃にて加え、室温に昇温し反応を開始した。２４時間撹拌後、減圧濃縮により標題化合物の粗体を油状物（３００ｍｇ）として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
（製造例３−２０）
２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステルの合成
氷冷下、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（ＣＡＳ＃６０１５１３−３１−９，１０．５ｇ）メタノール（５０ｍＬ）溶液へ、塩化チオニル（９．５ｍＬ）を滴下後、反応液を３時間加熱還流した。反応液を、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、標題化合物１０．９６ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.71 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
５−クロロ−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸メチルエステルの合成
氷冷下に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％含有，９５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液へ、（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル（５．５ｇ）と３−クロロ−１−ヨードプロパン（４．６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を同温で１０分間、ついで室温で３時間２０分間撹拌した。反応液へ氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ（商標）Ｃ−２００； 溶出溶媒 ヘプタン：酢酸エチル １９：１）で精製することにより、標題化合物５．３０ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.59-1.71 (m, 1H), 1.76-1.96 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
５−クロロ−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸の合成
５−クロロ−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸メチルエステル（５．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−メタノール（１５ｍＬ）混合溶液へ、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）を加え、室温で２時間１０分間撹拌した。反応液へ氷水を加えた後、反応液から有機溶媒を減圧下に留去した。得られた水層を、ヘプタンで洗浄した。水層を、氷冷下に５規定塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、標題化合物４．７５ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.59-1.71 (m, 1H), 1.79-2.01 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (brs, 2H), 7.67 (brs, 1H).
５−クロロ−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸アミドの合成
５−クロロ−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸（４．７５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）溶液へ、塩化アンモニウム（３．２３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアドール（２．４５ｇ）、ＩＰＥＡ（１３．７ｍＬ）とベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（９．４３ｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液へ、氷水、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分配した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで再抽出した。合わせた有機層を、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ（商標）Ｃ−２００； 溶出溶媒 ヘプタン：酢酸エチル ４：１→３：１）で精製することにより、標題化合物３．８９ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.60-1.67 (m, 1H), 1.80-1.97 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 1H), 3.45-3.56 (m, 2H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (brs, 1H), 5.41 (brs, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
５−クロロ−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルの合成
氷冷した５−クロロ−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸アミド（３．０ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（６．４ｍＬ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液へ、メチル ジクロロフォスフェート（１．９ｍＬ）を、２０℃以下で滴下した。滴下終了後、反応液を室温で１時間２５分間撹拌した。反応液へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、５分間撹拌した後、有機層を分配した。水層を再度塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００； 溶出溶媒 ヘプタン：酢酸エチル ４９：１→１９：１）で精製することにより、標題化合物２．２５ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.89-2.18 (m, 4H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
製造例３−１と同様の方法で、５−クロロ−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルから標題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
（製造例４−１）
［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリルの合成
Figure 2012519152
亜硫酸水素ナトリウム（１．３３ｇ）の水溶液（４０ｍＬ）に、室温で４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ＃４５５−１９−６，２ｇ）及びメタノール（１ｍＬ）を加え室温で１０分間撹拌した。反応溶液にシアン化ナトリウム（１．３３ｇ）を加え同温で４０分撹拌した。反応溶液にＮ−ベンジルエタノールアミン（１．８３ｇ）及びメタノール（３ｍＬ）を加え同温で１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル ９：１→１：１）で精製し、標題化合物を１．７９ｇ得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.66 (brs, 1H), 2.70-2.81 (m, 2H), 3.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 1H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.64-7.71 (m, 4H).
（製造例４−２）
［（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリルの合成
Figure 2012519152
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ＃４５５−１９−６，１ｇ）、Ｎ−フェニルエタノールアミン（８７０ｍｇ）、スルファミン酸（２８ｍｇ）の混合物にトリメチルシリルシアニド（７２３μＬ）を加え室温で２０時間撹拌した。反応溶液に水、クロロホルムを加え分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル ９：１→１：１）で精製し、標題化合物を７７５ｍｇ得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.59 (brs, 1H), 3.30 (ddd, J = 5.6, 7.2, 12.4 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 4.8, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 3.64-3.69 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.01-7.06 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 4H).
（製造例４−３）
５−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルの合成
Figure 2012519152
（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（２−トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１０．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ０℃にてｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１８．４ｍＬ）、ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体（３２３μＬ）を加えた。室温で２２時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止させ酢酸エチルで希釈した。有機層は飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮により得られた白色固体をアミノシリカゲルパッド（移動相；酢酸エチル：ヘプタン＝１：１５）で簡易的に精製し標題化合物（１３．０ｇ）を得た。
４−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．９ｇ）をトルエン（１２９ｍＬ）に溶解させ室温にてベンジルトリメチルアンモニウムハイドロオキサイド（７８２μＬ）を加え１０分撹拌後、アクリロニトリル（６．４９ｍＬ）を０℃で加え反応を開始した。室温で１２時間撹拌後、２規定塩酸で反応を停止させジエチルエーテルで希釈した。有機層は水（２回）、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮により得られた黄色油状物（１７ｇ）を粗体のまま次の反応に付した。
４−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸の合成
４−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．２ｇ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させ０℃にてトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加え反応を開始した。室温で１時間撹拌後、減圧濃縮し得られた油状物をジエチルエーテルに溶解させ水（３回）、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮により得られた黄色油状物は再びジエチルエーテルに溶解させ５規定水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）との間で分配し、得られた水層を５規定塩酸（１６ｍＬ）で酸性化し塩化メチレンで２回抽出操作を行うことで標題化合物（６．７６ｇ）を無色透明油状物として得た。
５−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルの合成
４−シアノ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸（２．９ｇ）にチオニルクロリド（８．２５ｍＬ）を加え加熱還流させた。１時間後、減圧濃縮により得られた油状物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（８５５ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌後、水により反応を停止させ酢酸エチルで希釈した。有機層は１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮により得られた淡黄色油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜５０％）により精製し標題化合物（２．１４ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（製造例４−４）
５−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルの合成
Figure 2012519152
５−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸アミドの合成
製造例２−１０の方法に準じて得られる４−（３−トリフルオロメチルフェニル）テトラヒドロピラン−２−オン（１．０ｇ）に飽和アンモニア／メタノール（１０ｍＬ）を加え６０℃にて２３時間撹拌した。反応完結のため更に飽和アンモニア／メタノール（５ｍＬ）を加え、同温にて撹拌を続けた。２４時間後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）により精製し標題化合物（８５０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋＋Ｈ］．
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸アミドの合成
５−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸アミド（３５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（３６５ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（６９７μＬ）を室温にて加えた。１時間撹拌後、酢酸エチルと水により分配し、有機層を水（２回）、１規定塩酸、飽和食塩水により洗浄した。硫酸マグネシウムによる乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜９０％）により精製し標題化合物（６８０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋＋Ｈ］．
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ペンタンニトリルの合成
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸アミド（６４０ｍｇ）を塩化メチレン（１３ｍＬ）に溶解し１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（８６２μＬ）、メチルジクロロホスフェート（３０１μＬ）を０℃で加えた。室温下１時間半の撹拌の後、飽和重曹水により反応を停止させた。有機層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮により得られた油状物はシリカゲルパッド（移動相；酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）を通し、標題化合物（６００ｍｇ）を得た。
５−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルの合成
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリル（６００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．５ｍＬ）を加えた。２時間後、水と酢酸エチルにより分配し有機層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮により得られた油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝７０％）により精製し、標題化合物（３０６ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（製造例４−５）
５−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルの合成
Figure 2012519152
３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン二酸の合成
２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（５．０ｇ）とエチルアセトアセテート（７．２７ｍＬ）にピペリジン（１．０ｍＬ）を０℃にて加えた後、室温とし４日間撹拌した。得られた反応混合物にエタノール（５０ｍＬ）を加え還流させながら５時間撹拌し、減圧濃縮により油状物を得た。得られた油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル／ヘプタン＝０〜４０％）により簡易的に精製した。不純物を多く含む油状物（７．８１ｇ）ではあるもののそのまま次なる反応へと付すべくエタノール（１８．５ｍＬ）、水（２４．９ｍＬ）に溶解させ、水酸化カリウム（３２．７ｇ）を加え、加熱還流させることで反応を開始した。１時間半後、反応混合物は水とジエチルエーテルにより分配され、得られた水層は濃塩酸（２０ｍＬ）により中和された。塩化メチレンによる２回の抽出操作の後、硫酸マグネシウムによる乾燥、減圧濃縮により黄色固体を得た。得られた粗体は酢酸エチル（３０ｍＬ）とヘプタン（６５ｍＬ）から再結晶され標題化合物（１．２ｇ）を白色パウダーとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋＋Ｈ］．
４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ジヒドロピラン−２，６−ジオンの合成
３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン二酸（１．２ｇ）を無水酢酸（１２ｍＬ）に溶解させ１１０℃にて２時間撹拌した。減圧濃縮後の油状物は酢酸エチルに溶解させ飽和重曹水、飽和食塩水により洗浄した。硫酸マグネシウムによる乾燥後、減圧濃縮により得られるオレンジ固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）、ヘプタン（７０ｍＬ）で再結晶し標題化合物（６３６ｍｇ）を白色パウダーとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.19-2.35 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 18.3, 12.5, 6.2 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 18.3, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 4.2 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
４−カルバモイル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸の合成
４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ジヒドロピラン−２，６−ジオン（６３６ｍｇ）に飽和アンモニア／メタノール（１０ｍＬ）を加え室温にて１５時間撹拌した。減圧濃縮後得られた粗体（７１６ｍｇ）を精製せずに次の反応に付した。
５−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸アミドの合成
４−カルバモイル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸（６４６ｍｇ）を塩化メチレン（３２ｍＬ）に溶解させ０℃にてジボランテトラヒドロフラン溶液（７．１２ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、０℃に冷却し１規定塩酸で反応を停止させ酢酸エチルで希釈した。有機層は１規定水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧濃縮により得られた粗体（３８８ｍｇ）を再び精製せずに次なる反応に付した。
５−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンニトリルの合成
製造例４−４の方法に準じて、５−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸アミドから標題化合物を得た。
（製造例４−６）
２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−ヒドロキシペンタンニトリルの合成
Figure 2012519152
製造例４−１の方法に準じて２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（２ｇ）から標題化合物（１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.70-1.84 (m, 2H), 1.98-2.14 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H).
（製造例５−１）
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸の合成
Figure 2012519152
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルエステルの合成
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩に代えて、製造例３−１１で得られたイミデート塩酸塩から、例４２及び例４３の方法に準じて標題化合物（６９５ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10-2.40 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.20-4.39 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸の合成
２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルエステル（３３１ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（６９３μＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に５規定塩酸（６９３μＬ）を加えて中和した後、減圧下濃縮して有機溶媒を除去した。残渣にメタノール（２ｍＬ）を加え、析出した塩を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋＋Ｈ］．
（製造例１−９）
３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）安息香酸ヒドラジドの合成
Figure 2012519152
Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステルの合成
ＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ）及び１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１６ｇ）を順次、３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ＃９３７０２６−２６−１、９３３ｍｇ）、ベンジルカルバゼート（７３７ｍｇ）及びＨＯＢＴ（８１７ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル、氷水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応溶液に加え、有機層を分離した。生じた有機層を、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、減圧下に濃縮した。酢酸エチル及びＮＨシリカゲルを生じた残渣に加え、次いで、混合物を減圧下に濃縮した。
生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（商標）ＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル：ヘプタン＝１：１→１０：１→酢酸エチル中１０％のメタノール）により精製した。目的画分を濃縮した。生じた粉末を酢酸エチル及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレーションして、標題化合物１．３０ｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 2.16 (s,3H), 3.90 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H),7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.43 (brs, 1H), 10.46 (brs, 1H).
３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）安息香酸ヒドラジドの合成
Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル（１．２５ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％ウェット、２５０ｍｇ）を加え、混合物を中圧（３．８ａｔｍ）で２時間３０分水素添加した。パラジウム−炭素をセライトでの濾過により除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物８２６ｍｇを得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４７［Ｍ＋＋Ｈ］．
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.55 (brs, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.90 (brs, 1H).
（製造例１−１０）
１−［４−（１−エトキシビニル）−２−メトキシフェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
Figure 2012519152
製造例１−７の方法に従って、標題化合物５７５ｍｇを１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ ＃８７０３８−５６−５、１．５ｇ）から得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).
（製造例１−１１）
６−ブロモ−３−イミダゾール−１−イル−２−メトキシピリジンの合成
Figure 2012519152
 製造例１−１の方法に従って、標題化合物２５７ｍｇをＮ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ホルムアミドから得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
（製造例１−１２）
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
Figure 2012519152
６−ブロモ−２−メトキシピリジル−３−ボロン酸の合成
ジイソプロピルアミン（７７７μＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）氷冷溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍのヘキサン溶液）を加え、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、次いで、２−ブロモ−６−メトキシピリジン（ＣＡＳ＃４０４７３−０７−２、７９９ｍｇ）及びホウ酸トリイソプロピル（１．２７ｍｌ）を滴下した。反応温度を室温に上げ、１時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により分離し、次いで、有機層を減圧下に濃縮した。残渣の結晶を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物（５４５ｍｇ）を得た。
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
６−ブロモ−２−メトキシピリジル−３−ボロン酸（１ｇ）及び２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３５４ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ジ−μ−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）銅（ＩＩ）］クロリド（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を酸素雰囲気中、室温で３日間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３１１ｍｇ）を得た。
製造例１−１３から製造例１−１５の化合物を、製造例１−７の方法に従って得た（表１１）
Figure 2012519152
（製造例３−２１）
２−［２−ブロモ−５−（シアノ−ジメチル−メチル）フェニル−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの合成
水素化ナトリウム（オイル中６０％、５２４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）及びＮ−メチルピロリドン（５ｍｌ）中の氷冷懸濁液に、（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ ＃２１５８００−２５−２、１．１ｇ）及びヨードメタン（１ｍｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）及びＮ−メチルピロリドン（３ｍｌ）中の溶液を加えた。室温で４０分間撹拌した後に、水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。有機層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、乾燥剤を濾過により分離し、次いで、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ（商標）Ｃ−２００；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１）により精製して、標題化合物（１．０６ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.71 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
２−（４−ブロモ−３−シアノメチル−フェニル）−２−メチルプロピオニトリルの合成
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０４ｇ）及び２，２’−アゾビス（イソブチルニトリル）（３０ｍｇ）を２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（１．２６ｇ）の四塩化炭素溶液（７ｍｌ）に加え、次いで、溶液を１時間加熱還流した。溶液を氷上で冷却し、次いで、濾過により不溶性の物質を除去した後に、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をエタノール（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶かし、シアン化カリウム溶液（０．４１ｇ）をその溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、氷冷水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を、水（２回）及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；Ｗａｋｏｇｅｌ（商標）Ｃ−２００；溶出溶媒；ヘプタン：酢酸エチル、１９：１→５：１）により精製して、標題化合物（９１７ｍｇ）を得た。得られた化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.74 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
２−［２−ブロモ−５−（シアノ−ジメチル−メチル）フェニル］−５−クロロペンタニトリルの合成
氷冷条件下で、２−（４−ブロモ−３−シアノメチル−フェニル）−２−メチルプロピオニトリルのＴＨＦ（５ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合溶液に、水素化ナトリウム（オイル中６０％、１４４ｍｇ）を加え、反応混合物を同じ温度下で１０分間撹拌した。反応混合物に１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．４４ｍｌ）を加え、混合物を同じ温度下で２５分間撹拌した。氷冷水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを反応混合物に加え、次いで、有機層を分離した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにより再抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ（商標）Ｃ−２００、溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル、１９：１→５：１）により精製して、標題化合物（９４１ｍｇ）を得た。得られた化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.75 (s, 6H), 1.87-2.18 (m, 4H), 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.31-4.36 (M, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
２−［２−ブロモ−５−（シアノ−ジメチル−メチル）フェニル］−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
氷冷条件下で、２−［２−ブロモ−５−（シアノ−ジメチル−フェニル）］−５−クロロペンタンニトリル（１００ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液へ、塩化水素ガスを１０分間バブリングした。反応溶液を室温で２時間撹拌した後に、溶液を減圧下に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを残渣に加え、溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物（１２４ｍｇ）を得た。得られた化合物の物性値は以下の通りである；ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
製造例３−２２から製造例３−３２の化合物を、製造例３−２１に記載されている方法に従って得た。
Figure 2012519152
製造例３−３３から製造例３−３７の化合物を、製造例３−３に記載されている方法に従って得た。
Figure 2012519152
製造例３−３８から製造例３−４５の化合物を、製造例３−１に記載されている方法に従って得た。
Figure 2012519152
（化合物の製造例３−４６）
１−［２，４−ジクロロ−５−（４−クロロ−１−シアノブチル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2012519152
（２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル）アセトニトリルの合成
１，５−ジクロロ−２−クロロメチル−４−メチルベンゼン（ＣＡＳ ＃１０１３４９−８７−５、５．２２ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液に、シアン化カリウム（１．３６ｇ）を加え、反応溶液を室温で６時間撹拌した。シアン化カリウム（０．６８ｇ）を反応溶液に加え、溶液を室温で一晩さらに撹拌した。反応溶液に、氷冷水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分離した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにより再抽出した。合わせた有機層を、水（２回）及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、有機層を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ（商標）Ｃ−２００；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル ４９：１→１９：１）により精製して、標題化合物（１．８８ｇ）を得た。得られた化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.38 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.43 (s, 1H).
１−（２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル）シクロプロパンカルボニトリルの合成
（２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル）アセトニトリル（３８５ｍｇ）及び１，２−ジブロモエタン（１．０ｇ）の混合物に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４４ｍｇ）及び水酸化ナトリウムの５０％溶液（０．８ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。氷冷水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを反応混合物に加え、有機層を分離した。得られた有機層を、水（２回）及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、有機層を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ（商標）Ｃ−２００；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル ４９：１→１９：１）により精製して、標題化合物（３１７ｍｇ）を得た。得られた化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.32 (dd, J=7.6, 5.2 Hz, 2H), 1.72 (dd, J=7.6, 5.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.43 (s, 1H).
１−［２，４−ジクロロ−５−（４−クロロ−１−シアノブチル）フェニル］シクロプロパン−カルボニトリルの合成
製造例３−２１の方法と同様に、標題化合物（１１３ｍｇ）を１−（２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（３１７ｍｇ）から得た。得られた化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.30-1.34 (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.93-2.15 (m, 4H), 3.61 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 7.54 (s, 1H).
（製造例３−４７）
５−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］ペンタンイミド酸エチルエステルの合成
Figure 2012519152
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノンの合成
４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン（ＣＡＳ ＃８７６−０２−８、５ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（９．２１ｇ）及びヨードメタン（６．１４ｇ）を加えた。反応溶液を室温で３日間撹拌した。水及びヘプタンを反応混合物に加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去するために濾過した後に、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をヘプタン及び酢酸エチル混合物（ヘプタン：酢酸エチル、３：１）の溶液に溶かし、溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通した。溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物（５．７ｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである；
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.25 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H).
トリメチル−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチルエトキシ］シランの合成
１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノン（１ｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）氷冷溶液に酢酸リチウム（２０．１ｍｇ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．０４ｇ）を加えた。同じ温度下で、溶液を１．５時間撹拌し、次いで、室温で３．５時間撹拌した。水及びヘプタンを反応溶液に加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後に、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル ７：３）により精製して、標題化合物（７１１ｍｇ）を得た。得られた化合物の物性値は以下の通りである；
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.13 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H)
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−プロパン−２−オールの合成
トリメチル−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチルエトキシ］シラン（７１１ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、１ＮのＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）を加えた。室温で６日間撹拌した後に、水及び酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後に、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル ７：３）により精製して、標題化合物（４４２ｍｇ）を得た。得られた化合物の物性値は以下の通りである；
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.76 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H).
１−メトキシ−２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンの合成
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−プロパン−２−オール（４４０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）氷冷溶液に、四塩化チタン（３５７ｍｇ）を加えた。同じ温度下で、これを２時間撹拌した。氷冷水及びジクロロメタンを有機層に加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後に、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした後に、これを−７０℃に冷却し、四塩化チタン（３０２ｍｇ）及びジメチル亜鉛（１Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液、３．１８ｍｌ）を加えた。混合物を室温に戻し、３時間撹拌した。氷冷水及びジクロロメタンを溶液に加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後に、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル ９：１）により精製して、標題化合物（２０３ｍｇ）を得た。得られた化合物の物性値は以下の通りである；
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.54 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H).
５−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
製造例３−１の方法に従って、標題化合物を１−メトキシ−２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンから得た。
（製造例３−４８）
５−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
１−メトキシ−２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）ベンゼンの合成
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−プロパン−２−オール（１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２０５ｍｇ）及びヨードメタン（７２７ｍｇ）を加えた。室温で５時間撹拌した後に、反応混合物を氷冷却し、次いで、水及び酢酸エチルを反応混合物に加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後に、有機層を減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル ９：１）により精製して、標題化合物（７４７ｍｇ）を得た。得られた化合物の物性値は以下の通りである；
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.74 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H).
５−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
製造例３−１の方法に従って、標題化合物を１−メトキシ−２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）ベンゼンから得た。
（製造例６−１）
（２−フルオロ−５−ピペリジン−１−イルフェニル）メタノールの合成
Figure 2012519152
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステルの合成
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（３ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）氷冷溶液に、塩化チオニル（２．３２ｍｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物を減圧下に濃縮した。酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後に、有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物（３．２８ｇ）を得た。
５−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチルエステルの合成
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（２ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、二塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（４７５ｍｇ）を加え、反応混合物を−３０℃に冷却した。同じ温度下で、水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ）を少量ずつ加えた。溶液を−２０℃に加温し、２０分間撹拌し、次いで、炭酸カリウム水溶液を加えた。不溶性物質をセライト濾過により除去した後に、濾液を減圧下に濃縮して、メタノールを除去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過により乾燥剤を除去した後に、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．５ｇ）を得た。
２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イル）安息香酸メチルエステルの合成
５−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．５ｇ）、１，５−ジブロモペンタン（５．９３ｍｌ）及びＩＰＥＡ（７．６６ｍｌ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶かし、混合物を１００℃で１５時間撹拌した。冷却後に、酢酸エチルを溶液に加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過により乾燥剤を除去した後に、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．１２ｇ）を得た。得られた化合物の物性値は以下の通りである；ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３８［Ｍ＋ ＋Ｈ］．
（２−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル）フェニルメタノールの合成
２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（２．１２ｇ）を、水素化アルミニウムリチウム（３７２ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に氷冷下で滴下した。添加が完了した後に、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。水（３７２ｍｌ）、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３７２ｍｌ）及び水（１．１２ｍｌ）を順次、混合物に氷冷下で加えた。沈澱物をセライトでの濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物（１．８８ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋＋Ｈ］．
製造例６−２から製造例６−１０の化合物を、製造例６−１の方法に従って得た（表１５）。
Figure 2012519152
（製造例６−１１）
（３−ピロリジン−１−イル）フェニルメタノールの合成
Figure 2012519152
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］ピロリジンの合成
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５２ｍｇ）を、製造例７−２で得られた（３−ブロモベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．００ｇ）、ピロリジン（４１６μｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１０ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４８ｍｇ）のトルエン（２０ｍｌ）懸濁液に窒素雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で、撹拌しながら３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９１３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（３−ピロロジン−１−イル）フェニルメタノールの合成
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、３．８ｍｌ）を１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］ピロリジンのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５５７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ １７８［Ｍ＋＋Ｈ］．
製造例６−１２から６−１６の化合物を、製造例６−１１の方法に従って得た（表１６）。
Figure 2012519152
（製造例６−１７）
［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メタノールの合成
Figure 2012519152
１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージドの合成
ヨードメタン（２０．２ｍｌ）を１−ベンジチル（ｂｅｎｚｔｙｌ）−４−ピペリドン（５０ｍｌ）のアセトン（３００ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。堆積した結晶を集め、アセトンで洗浄して、標題化合物（７７．１ｇ）を得た。
２−フルオロ−５−（４−オキソピペリジン−１−イル）安息香酸メチルエステルの合成
炭酸カリウム（１４９ｍｇ）及び１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージド（２．８７ｇ）を順次、製造例６−１で得られた５−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．２２ｇ）のエタノール １０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合溶媒中の溶液に加えた。反応混合物を２．５時間還流させた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．２２ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋＋Ｈ］．
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステルの合成
ジエチルアミノスルファートリフルオリド（１．７２ｍｌ）を２−フルオロ−５−（４−オキソピペリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（１．２２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８７８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メタノールの合成
製造例６−１の方法に従って、標題化合物（７６１ｍｇ）を５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（８７８ｍｇ）から得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋＋Ｈ］．
製造例６−１８及び６−１９の化合物を、製造例６−１７の方法に従って得た（表１７）。
Figure 2012519152
（製造例６−２０）
［（３−ブロモ−４−ピペリジン−１−イル）フェニル］メタノールの合成
Figure 2012519152
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチルエステルの合成
製造例６−１の方法に従って、標題化合物（２．１９ｇ）を４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２．００ｇ）から得た。
３−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イル）安息香酸メチルエステルの合成
ピペリジン（１．２４ｍｌ）を４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（１．００ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．５０ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋＋Ｈ］．
３−アミノ−４−（ピペリジン−１−イル）安息香酸メチルエステルの合成
１０％パラジウム炭素カートリッジを使用して、３−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（３．０７ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）反応器（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｉｎｃ．）にポンプで送った。反応混合物が全て、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）反応器を通過した後で、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．３２ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋＋Ｈ］．
３−ブロモ−４−（ピペリジン−１−イル）安息香酸メチルエステルの合成
亜硝酸イソアミル（４３９μｌ）を３−アミノ−４−（ピペリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ）及び臭化銅（ＩＩ）（７１４ｍｇ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）中の混合物に加えた。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、アンモニウム溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１５８ｍｇ）を得た。
（３−ブロモ−４−ピペリジン−１−イル）フェニルメタノールの合成
製造例６−１の方法に従って、標題化合物（４８８ｍｇ）を３−ブロモ−４−（ピペリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（５４６ｍｇ）から得た。
製造例６−２１及び製造例６−２２の化合物を、製造例６−２０の方法に従って得た（表１８）。
Figure 2012519152
（製造例６−２３）
｛２−クロロ−４−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロルチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｒｔｈｙｌ））アミノ］フェニル｝メタノールの合成
Figure 2012519152
２−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチルエステルの合成
製造例６−１の方法に従って、標題化合物（４．３７ｇ）を２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（４．００ｇ）から得た。
２−クロロ−４−（シクロプロピルメチルアミノ）安息香酸メチルエステルの合成
シクロプロピルメチルアミン（１．５１ｇ）及び炭酸カリウム（１．４６ｇ）を２−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．００ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、マイクロ波反応器下で、撹拌しながら１００℃で６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．２３ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋＋Ｈ］．
２−クロロ−４−［シクロプロピルメチル（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸メチルエステルの合成
トリフルオロ酢酸無水物（１．１８ｍｌ）を、２−クロロ−４−（シクロプロピルメチルアミノ）安息香酸メチルエステル（１．００ｇ）及びピリジン（６８６μｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．４２ｇ）を得た。
｛２−クロロ−４−［シクロプロピルメチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝メタノールの合成
ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、１３．７ｍｌ）を氷冷下で、２−クロロ−４−［シクロプロピルメチル（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に加え、次いで、反応混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後に、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２５７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋＋Ｈ］．
製造例６−２４の化合物を、製造例６−２３の方法に従って得た（表１９）。
Figure 2012519152
（製造例６−２５）
［５−（１−フルオロシクロプロピル）−２−メトキシフェニル］メタノールの合成
Figure 2012519152
１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）シクロプロパノールの合成
臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍの溶液、５４．４ｍｌ）を室温で、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．３５４５０−３７−４、１０ｇ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２３．９ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル及び水を反応混合物に加え、沈澱物をセライトで除去した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７．７７ｇ）を得た。
［１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルオキシ］トリメチルシランの合成
塩化トリメチルシリル（６．５４ｍｌ）を１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）シクロプロパノール（５．０ｇ）及びトリエチルアミン（８．６１ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．８４ｇ）を得た。
２−ブロモ−４−（１−フルオロシクロプロピル）−１−メトキシベンゼンの合成
ジエチルアミノスフルトリフルオリド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｆｕｒ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）（２．４ｍｌ）を［１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルオキシ］トリメチルシラン（３．８４ｇ）のジクロロメタン（６８ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．８８ｇ）を得た。
５−（１−フルオロシクロプロピル）−２−メトキシベンズアルデヒドの合成
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．７Ｍの溶液、３．４２ｍｌ）を−７８℃で、２−ブロモ−４−（１−フルオロシクロプロピル）−１−メトキシベンゼン（１．８８ｇ）のＴＨＦ（６２ｍｌ）溶液に加え、続いて、ＤＭＦ（６５０μｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．００ｇ）を得た。
［５−（１−フルオロシクロプロピル）−２−メトキシフェニル］メタノールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１９４ｍｇ）を氷冷下で、５−（１−フルオロシクロプロピル）−２−メトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４００ｍｇ）を得た。
（製造例７−１）
（５−ブロモ−２−クロロベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシランの合成
Figure 2012519152
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチルエステルの合成
製造例６−１の方法に従って、標題化合物（９．２３ｇ）を５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１０．０ｇ）から得た。
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノールの合成
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（９．２３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を氷冷下で、水素化アルミニウムリチウム（１．４２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に滴下した。添加が完了した後に、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水（１．４ｍｌ）、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．４ｍｌ）及び水（４．２ｍｌ）を氷冷下で反応混合物に順次加えた。沈澱物をセライトで除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物（７．５６ｇ）を得た。
（５−ブロモ−２−クロロベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランの合成
イミダゾール（５．２２ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．６４ｇ）を（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（８．４７ｇ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。水層を再び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１２．６ｇ）を得た。
製造例７−２から７−４の化合物を製造例７−１の方法に従って得た（表２０）。
Figure 2012519152
（製造例８−１）
［（２−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル）フェニル］アセトニトリルの合成
Figure 2012519152
塩化チオニル（１．０５ｍｌ）を、製造例６−１で得られた（２−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル）フェニルメタノール（１．０ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で８．５時間撹拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾液を減圧下に濃縮した。シアン化カリウム（６２３ｍｇ）を得られた残渣のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に加えた。室温で１２時間撹拌した後に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び水を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９０８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２１９［Ｍ＋＋Ｈ］．
製造例８−２から８−１９の化合物を製造例８−１の方法に従って得た（表２１）。
Figure 2012519152
Figure 2012519152
（製造例８−２０）
（３−ブロモ−４−ピペリジン−１−イル）フェニルアセトニトリルの合成
Figure 2012519152
（３−ブロモ−４−ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
二酸化マンガン（１．２６ｇ）を、製造例６−２０で得られた（３−ブロモ−４−ピペリジン−１−イル）フェニルメタノール（４８８ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾紙により、次いでセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３８６ｍｇ）を得た
［（３−ブロモ−４−ピペリジン−１−イル）フェニル］アセトニトリルの合成
ｐ−トルエンスルホニルイソシアニド（３０９ｍｌ）の１，２−ジメトキシエタン（８ｍｌ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（８ｍｌ）懸濁液に−３０℃で加えた。１０分間撹拌した後に、（３−ブロモ−４−ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（３８６ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（８ｍｌ）溶液を混合物に加えた。混合物を−３０℃で１．５時間撹拌した。エタノール（５ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物を２０分間還流させた。混合物を室温に冷却し、続いて、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２５５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２７９、２８１［Ｍ＋＋Ｈ］．
製造例８−２１から８−２６の化合物を製造例８−２０の方法に従って得た（表２２）。
Figure 2012519152
（製造例３−５１）
［５−クロロ−２−（２−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル）フェニル］ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
［５−クロロ−２−（２−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル）フェニル］ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
製造例３−１の方法に従って、標題化合物（１．５４ｇ）を、製造例８−１で得られた［（２−フルオロ−５−ピペリジン−１−イル）フェニル］アセトニトリル（９０８ｍｇ）から得た。
製造例３−５２から３−８４の化合物を製造例３−５１の方法に従って得た（表２３）。
Figure 2012519152
（製造例３−８５）
５−クロロ−２−｛２−クロロ−５−［シクロプロピルメチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
５−アミノ−２−クロロ安息香酸エチルエステルの合成
製造例６−１の方法に従って、標題化合物（８５．９ｇ）を５−アミノ−２−クロロ安息香酸（５ｇ）から得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２００［Ｍ＋＋Ｈ］．
２−クロロ−５−（シクロプロリル（ｐｒｏｒｙｌ）メチルアミノ）安息香酸エチルエステル及び５−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−クロロ安息香酸エチルエステルの合成
メタノール（２０ｍｌ）に溶かした５−アミノ−２−クロロ安息香酸エチルエステル、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（４５８μｌ）及び酢酸（１．４３ｍｌ）の混合物に、α−ピコリンボラン（８０４ｍｇ）を氷冷温度で加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−（シクロプロリル（ｐｒｏｒｙｌ）メチルアミノ）安息香酸エチルエステル（８８１ｍｇ）及び５−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−クロロ安息香酸エチルエステル（４２３ｍｇ）を得た。
２−クロロ−５−（シクロプロリル（ｐｒｏｒｙｌ）メチルアミノ）安息香酸エチルエステルの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
５−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−クロロ安息香酸エチルエステルの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋＋Ｈ］．
５−クロロ−２−｛２−クロロ−５−［シクロプロピルメチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
製造例６−２３及び製造例３−５１の方法に従って、標題化合物（５０１ｍｇ）を２−クロロ−５−（シクロプロリル（ｐｒｏｒｙｌ）メチルアミノ）安息香酸エチルエステル（８８１ｍｇ）から得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
（製造例３−８６）
２−｛５−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−クロロフェニル｝−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
Figure 2012519152
製造例３−５１の方法に従って、標題化合物（５７８ｍｇ）を５−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−クロロ安息香酸エチルエステル（４２３ｍｇ）から得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
（例１８６〜２３３）
例４２及び４３の方法に従って、例１８６から例２３３の化合物を、製造例３−２１から製造例３−４４で得られたイミデート塩酸塩及び製造例１−６で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドから得た。（表２４）
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
（例２３４、例２３５、例２３６及び例２３７）
１−（２，４−ジクロロ−５−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、１−（２，４−ジクロロ−５−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸アミド、（＋）−１−（２，４−ジクロロ−５−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル及び（−）−１−（２，４−ジクロロ−５−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2012519152
製造例３−４６で得られた１−［２，４−ジクロロ−５−（４−クロロ−１−シアノブチル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル（１１３ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液へ、塩化水素ガスを１０分間バブリングした。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶かし、溶液を再び減圧下に濃縮した。生じた残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、溶液に、イミダゾール（１２５ｍｇ）及び製造例１−６で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドを順次加え、反応混合物を室温で一晩、次いで、１１０℃で３．５時間撹拌した。冷却した後に、反応混合物に酢酸エチル、水及び１Ｎ−塩酸（０．５ｍｌ）を加え、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（担体：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（商標）ＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル）により精製して、ラセミ体の１−（２，４−ジクロロ−５−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１１．７ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５８９［Ｍ＋＋Ｎａ］．1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.00-1.30 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.50-1.75 (m, 2H), 2.00-2.26 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.36-2.50 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.41 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.75 (t, J=6.0Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.01 (brs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H).
そしてまた、ラセミ体の１−（２，４−ジクロロ−５−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸アミド（１１．９ｍｇ）を得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５６０［Ｍ＋＋Ｎａ］．1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.01 (brs, 2H), 1.97-2.35 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.35-4.51 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 5.27 (brs, 1H), 5.69 (brs, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H).
そしてまた、ラセミ体の１−（２，４−ジクロロ−５−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１５．７ｍｇ）を得た。このラセミ化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＩＡ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．；２ｃｍ×２５ｃｍ；溶出溶媒：７０％エタノール／ヘキサン）で精製して、保持時間が１３分である旋光度が（＋）の光学異性体（２．０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び保持時間が４３分である旋光度が（−）の光学異性体（１．４ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を単離した。
旋光度が（＋）の光学異性体の物性値は下記の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５２０［Ｍ＋＋Ｈ］．1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.15-1.30 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.95-2.35 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.35-4.50 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.01 (brs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.86(brs,1 H).
旋光度が（−）の光学異性体の物性値は、（＋）の異性体と同一である。
例１００及び例１０１に従って、製造例３−９、製造例３−２５、製造例３−２９、製造例３−３４、製造例３−３６、製造例３−４４及び製造例３−４５で得られたイミデート塩酸塩並びに製造例１−７で得られた６−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンから、例２３８から例２５１の化合物（表２５）。
Figure 2012519152
Figure 2012519152
例４２及び４３の方法に従って、例２５２から例２５９の化合物（表２６）を、製造例３−１、製造例３−２１、製造例３−２５及び製造例３−２９で得られたイミデート塩酸塩並びに製造例１−９で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸ヒドラジドから得た。
Figure 2012519152
（例２６０及び例２６１）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−シクロプロピル−４−メトキシフェニル）５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例１５０及び例１５１に従って、ラセミ体の標題化合物（６５．１ｍｇ）を、２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから出発して得た。このラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（商標）ＩＡ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．；２ｃｍ×２５ｃｍ；溶出溶媒：３０％エタノール／ヘキサン）で精製して、保持時間が１６分であった旋光度が（＋）の光学異性体（４．２ｍｇ）及び保持時間が２８．５分であった旋光度が（−）の光学異性体（３．７ｍｇ）を単離した。標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋＋Ｈ］．
（例２６２及び例２６３）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルピリジン−２−イル）−８−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルピリジン−２−イル）−８−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
３−（４−クロロ−１−エトキシカルボンイミドイルブチル）−安息香酸メチルエステルの合成
製造例３−１の方法に従って、標題化合物（１．４７ｇ）を３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル（９９９ｍｇ）から得た。標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋＋Ｈ］．
３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝安息香酸メチルエステルの合成
例４２及び４３の方法に従って、標題化合物（１．６４ｇ）を、３−（４−クロロ−１−エトキシカルボンイミドイルブチル）−安息香酸メチルエステル塩酸塩（１．４７ｇ）及び製造例１−６で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（１．０９ｇ）から得た。標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋＋Ｈ］．
２−（３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝）−フェニル−プロパン−２−オールの合成
３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝安息香酸メチルエステル（８６６ｍｇ）のＴＨＦ（１９．５ｍｌ）溶液に、メチマグネシウムブロミド（ｍｅｔｈｙｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）（１０．１ｍｌ）を１０℃で加え、反応混合物を同じ温度で撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣の油性物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｙａｍａｚｅｎシリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％及び次いで、メタノール／酢酸エチル＝１５％）により精製して、標題化合物（７８５ｍｇ）を得た。標題化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.59 (s, 6H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.32-4.47 (m, 3H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.3 0(d, J=7.8Hz、1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.5Hz, 1H).
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルピリジン−２−イル）−８−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルピリジン−２−イル）−８−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
２−（３−｛６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−フェニル−プロパン−２−オール（１５９ｍｇ）を塩化メチレン（３．６ｍｌ）に溶かし、この混合物に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］スルファートリフルオリド（７９．６μｌ）を室温で加えた。１８時間撹拌した後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣の油性物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｙａｍａｚｅｎシリカゲル、溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２５／１）により精製して、標題化合物（１１５．５ｍｇ）をエキソオレフィン化合物との混合物として得た。続いて、生じた物質をＴＨＦ（２．７ｍｌ）に溶かし、混合物に、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（６４４μｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。０℃に冷却した後に、反応混合物にエタノール（０．９ｍｌ）、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍｌ）及び過酸化水素水溶液（０．７５ｍｌ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣の油性物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｙａｍａｚｅｎシリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％及び次いで、メタノール／酢酸エチル＝１０％）により精製して、標題化合物（５２ｍｇ）を得た。
生じたラセミ化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：２０％エタノール−ヘキサン）により分割して、２８分の保持時間及び＋の光学旋光度を示す標題化合物（１４．４ｍｇ）及び５４分の保持時間及び−の光学旋光度を示す標題化合物（１２．４ｍｇ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.64(s, 3H), 1.69(s, 3H), 2.04-2.16(m, 2H), 2.20(ddd, J=8.1, 8.1, 6.3Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.44(m, 1H), 4.16(s, 3H), 4.32-4.48(m, 3H), 6.96-7.01(m, 2H), 7.23-7.33(m, 3H), 7.58(d, J=7.8Hz, 1H), 7.78(d, J=7.8Hz, 1H), 7.81-7.83(m, 1H).
−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.64(s, 3H), 1.69(s, 3H), 2.04-2.16(m, 2H), 2.20(ddd, J=8.1, 8.1, 6.3Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.44(m, 1H), 4.16(s, 3H), 4.32-4.48(m, 3H), 6.96-7.01(m, 2H), 7.23-7.33(m, 3H), 7.58(d, J=7.8Hz, 1H), 7.78(d, J=7.8Hz, 1H), 7.81-7.83(m, 1H).
（例２６４及び２６５）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（（３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチ（ｍｅｔｈｙ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−フェニル−２−オール（６０ｍｇ）をメタノール（１．３ｍｌ）に溶かし、次いで、ＤＯＷＥＸ（商標）５０Ｘ８（６ｍｇ）を室温で加えた。室温で２４時間撹拌した後に、ＤＯＷＥＸ（商標）５０Ｘ８（２０ｍｇ）をさらに加え、混合物を同じ温度で６時間撹拌した。オルトギ酸トリメチル（４４．３μＬ）を反応溶液に加え、続いて、１９時間撹拌した。
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５．１ｍｇ）をそれに加え、続いて、２４時間撹拌した。さらなるｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５．１ｍｇ）をそれに加え、続いて、４日間撹拌し、反応を、飽和炭酸カリウム溶液でクエンチし、続いて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、生じた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｙａｍａｚｅｎシリカゲル；溶出溶媒：酢酸エチル：ヘプタン＝０：１００→１００：０、次いで、１５％メタノール−酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
生じたラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；２０％エタノール−ヘキサン）により分割して、２３．５分の保持時間及び＋の光学旋光度を示す標題化合物（２１．９ｍｇ）及び４７分の保持時間及び−の光学旋光度を示す標題化合物（１５．１ｍｇ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.50(s, 6H), 2.04-2.16(m, 2H), 2.16-2.27(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.44(m, 1H), 3.07(s, 3H), 4.16(s, 3H), 4.32-4.48(m, 3H), 6.94-6.98(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.29(d, J=5.1Hz, 1H), 7.58(d, J=7.8Hz, 1H), 7.77(d, J=7.8Hz, 1H), 7.82(d, J=1.2Hz, 1H).
−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.50(s, 6H), 2.04-2.16(m, 2H), 2.16-2.27(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.44(m,1H), 3.07(s, 3H), 4.16(s, 3H), 4.32-4.48(m, 3H), 6.94-6.98(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.29(d, J=5.1Hz, 1H), 7.58(d, J=7.8Hz, 1H), 7.77(d, J=7.8Hz, 1H), 7.82(d, J=1.2Hz, 1H).
（例２６６及び２６７）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
エチル４−クロロ−３−（４−クロロ−１−エトキシカルボンイミドリ（ｉｍｉｄｏｌｙ）ブチル）ベンゾエート塩酸塩の合成
Figure 2012519152
標題化合物（１．４６ｇ）を、製造例３−１の方法に従って４−クロロ−３−シアノメチル安息香酸エチルエステル（１．３２ｇ）から得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋＋Ｈ］．
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
標題化合物のラセミ化合物（６５ｍｇ）を、例２６２及び２６３の方法に従って２−（４−クロロ−３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチ（ｍｅｔｈｙ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−フェニル−プロパン−２−オール（７６ｍｇ）及びエチル４−クロロ−３−（４−クロロ−１−エトキシカルボンイミドリ（ｉｍｉｄｏｌｙ）ブチル）ベンゾエート塩酸から得た。生じたラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：２０％エタノール−ヘキサン）により分割して、１９．５分の保持時間及び＋の光学旋光度を有する標題化合物（２４ｍｇ）及び３０分の保持時間及び−の光学旋光度を有する標題化合物（２２ｍｇ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.41(s, 6H), 1.41(s, 6H), 2.00-2.25(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.38-2.48(m, 1H), 3.00(s, 3H), 4.15(s, 3H), 4.36-4.45(m, 2H), 4.78(dd, J=7.4, 5.9Hz, 1H), 6.97-7.11(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.37(d, J=8.2Hz, 1H), 7.57(d, J=7.8Hz, 1H), 7.74(d, J=7.8Hz, 1H), 7.82(d, J=1.2Hz, 1H).
−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.41(s, 6H), 1.41(s, 6H), 2.00-2.25(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.38-2.48(m, 1H), 3.00(s, 3H), 4.15(s, 3H), 4.36-4.45(m, 2H), 4.78(dd, J=7.4, 5.9Hz, 1H), 6.97-7.11(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.37(d, J=8.2Hz,1H), 7.57(d, J=7.8Hz,1H), 7.74(d, J=7.8Hz,1H), 7.82(d, J=1.2Hz,1H).
（例２６８及び２６９）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステルの合成
標題化合物（３．１ｇ）を、製造例３−１の方法に従って（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルから得た。化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋＋Ｈ］．
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
標題化合物のラセミ化合物（１．８０ｇ）を例４２及び４３の方法に従って、製造例１−６で得られたヒドラジド６−メトキシ−５−（４−メチ（ｍｅｔｈｙ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボクスレート（ｃａｒｂｏｘｌａｔｅ）（２．０５ｇ）及び２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル（３．１ｇ）から得た。
生じたラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：１５％エタノール−ヘキサン）により分割して、２４．５分の保持時間及び＋の光学旋光度を有する標題化合物（２１ｍｇ）及び４３分の保持時間及び−の光学旋光度を有する標題化合物（２２．５ｍｇ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 2.01-2.26(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.42(m, 1H), 4.17(s, 3H),4.36-4.43(m, 2H), 4.60(dd, J=6.6, 6.2Hz, 1H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.07(dd, J=16.6, 2.3Hz,1H), 7.36-7.41(m, 1H), 7.60(d, J=7.8Hz, 1H), 7.77(d, J=7.8Hz, 1H),7.83(d, J=1.2Hz, 1H).
−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 2.01-2.26(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.42(m, 1H), 4.17(s, 3H), 4.36-4.43(m, 2H), 4.60(dd, J=6.6, 6.2Hz, 1H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.07(dd, J=16.6, 2.3Hz, 1H), 7.36-7.41(m, 1H), 7.60(d, J=7.8Hz, 1H), 7.77(d, J=7.8Hz, 1H),7.83(d, J=1.2Hz, 1H).
（例２７０及び２７１）
（＋）−８−（２−フルオロ−５−ピペリジン−１−イルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−８−（２−フルオロ−５−ピペリジン−１−イルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
標題化合物のラセミ化合物（１６４ｍｇ）を例４２及び４３の方法に従って、製造例１−６で得られた６−メトキシ−５−（４−メチ（ｍｅｔｈｙ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド塩酸塩（２００ｍｇ）及び製造例３−５１で得られた５−クロロ−２−（２−フルオロ−５−ピペリジン−１−イルフェニル）ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩（３５０ｍｇ）から得た。
生じたラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：５０％エタノール−ヘキサン）により分離して、＋の光学旋光度を示す標題化合物（５９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び−の光学旋光度を示す標題化合物（５６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４５［１／２Ｍ＋＋Ｈ］、４８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４５［１／２Ｍ＋＋Ｈ］、４８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（例２７２〜３４９）
表２７〜３９に示されている例２７２〜３４９の化合物を、例２７０及び２７１の方法に従って得た。
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
Figure 2012519152
（例３５０及び３５１）
（＋）−８−（２−クロロ−５−ピリジン−３−イル）フェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−８−（２−クロロ−５−ピリジン−３−イル）フェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標題化合物のラセミ化合物（３．２２ｇ）を例４２及び４３の方法に従って、製造例１−６で得られた６−メトキシ−５−（４−メチ（ｍｅｔｈｙ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｌｉｃ ａｃｉｄ）ヒドラジド塩酸塩（２．４８ｇ）及び製造例３−６４で得られた２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩（３．９ｇ）から得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋＋Ｈ］．
（＋）−８−（２−クロロ−５−ピリジン−３−イル）フェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−８−（２−クロロ−５−ピリジン−３−イル）フェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
標題化合物のラセミ化合物（１８１ｍｇ）を例１及び２の方法に従って、８−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２００ｍｇ）及び３−トリブチルスタニルピリジン（２２１ｍｇ）から得た。
生じたラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：５０％エタノール−ヘキサン）により分割して、＋の光学旋光度を示す標題化合物（８０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び−の光学旋光度を示す標題化合物（７８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５０［１／２Ｍ＋＋Ｈ］、４９８［Ｍ＋＋Ｈ］．
−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５０［１／２Ｍ＋＋Ｈ］、４９８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（例３５２〜３５９）
表４０に示されている例３５２〜３５９の化合物を、例３５０及び３５１の方法に従って得た。
Figure 2012519152
（例３６０〜３６１）
（＋）−８−［２−クロロ−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ヘニル（ｈｅｎｙｌ）］−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−８−［２−クロロ−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
８−（２−クロロ−５−トリブチルスタナニルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
例３５０及び３５１で得られた８−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００ｍｇ）及びヘキサ−ｎ−ブチルジスズ（６３３μｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジン（１０ｍｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７．８ｍｇ）を加え、混合物を１２０℃で７時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を冷却した後に、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後に、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５０７ｍｇ）を得た。
（＋）−８−［２−クロロ−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−８−［２−クロロ−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］の合成
標題化合物のラセミ化合物（２５３ｍｇ）を例１及び２の方法に従って、８−（２−クロロ−５−トリ−ｎ−ブチルスタニルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０７ｍｇ）及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２４２ｍｇ）から得た。得られたラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：溶出溶媒；ヘキサン：エタノール＝５：５、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により分割して、＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（８３ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（８４ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８４［１／２Ｍ＋＋Ｈ］、５６６［Ｍ＋＋Ｈ］．
−の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８４［１／２Ｍ＋＋Ｈ］、５６６［Ｍ＋＋Ｈ］．
例３６２〜３６３の化合物を例３６１〜３６２の方法に従って得た（表２９）。
Figure 2012519152
例３６４〜３７１の化合物を、例１００〜１０１においてと同じ合成方法により得た（表３０）。
Figure 2012519152
（例３７２〜３７３）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−ピペリジン−１−イル−チオフェン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−ピペリジン−１−イル−チオフェン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例８２及び８３で得られた８−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４３．８ｍｇ）及びピペリジン（９．４９ｍｇ）のジオキサン（２．０ｍｌ）中の溶液に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２．６７ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５．３８ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５．７ｍｇ）を加え、１２０℃で３時間、窒素雰囲気下で撹拌した。冷却後に、反応混合物をＮＨシリカゲルパッドで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物のラセミ化合物（１２．８ｍｇ）を得た。ラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：溶出溶媒；ヘキサン：エタノール＝８：２、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により分割して、＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（１．２ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（１．３ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋＋Ｈ］．
−の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋＋Ｈ］．
例３７４から３８３の化合物を、例３７２〜３７３においてと同じ方法により得た（表３１）。
Figure 2012519152
Figure 2012519152
例３８４〜３８５の化合物を、例１５０〜１５１においてと同じ合成方法により得た（表３３）。
Figure 2012519152
（例３８６〜３８７）
（−）−２−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−４−ピペリジン−１−イルベンゾニトリル及び（＋）−２−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−４−ピペリジン−１−イルベンゾニトリルの合成
Figure 2012519152
 例２７８及び２７９で得られた８−（２−ブロモ−５−ピペリジン−１−イルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル（ｍｅｔｙｌ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２９ｍｇ）及びシアン化亜鉛（１３ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６ｍｇ）を加え、反応混合物を１３０℃で１時間、マイクロ波反応器中で撹拌した。次いで、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後に、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物のラセミ化合物（２０ｍｇ）を得た。ラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：溶出溶媒；ヘキサン：エタノール＝４：６、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により分割した。
−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
−の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４８［１／２Ｍ＋＋Ｈ］、４９５［Ｍ＋＋Ｈ］．
＋の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４８［１／２Ｍ＋＋Ｈ］、４９５［Ｍ＋＋Ｈ］．
例３８８〜３８９の化合物を、例３８６〜３８７においてと同じ合成方法により得た（表３４）。
Figure 2012519152
（例３９０〜３９１）
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリメチルシラニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−トリメチルシラニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Figure 2012519152
例２８８及び２８９で得られた８−［４−ブロモフェニル］−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．６ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２．６ｍｇ）及びフッ化カリウム（２５ｍｇ）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３ｍｌ）中の懸濁液を室温で５分間撹拌した。テトラメチルジシラン（２１μｌ）及び水（２８μｌ）を反応混合物に加え、これを、１５０℃で１時間、マイクロ波反応器中で撹拌した。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後に、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物のラセミ化合物（２２ｍｇ）を得た。粗製のラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：溶出溶媒；ヘキサン：エタノール＝６：４、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により分割した。＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（１．７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋＋Ｈ］．
−の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋＋Ｈ］．
（例３９２〜３９３）
（＋）−１−（３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル｝フェニル）ピロリジン−２−オン及び（−）−１−（３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル｝フェニル）ピロリジン−２−オンの合成
Figure 2012519152
３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル｝フェニルアミンの合成
例６６及び６７で得られた２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン（７０３ｍｇ）、鉄粉末（３６２ｍｇ）及び塩化アンモニウム（６９３ｍｇ）の、エタノール（２５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合物中の懸濁液を９０℃で５．３時間、次いで、室温で一晩撹拌した。不溶性生成物をセライトでの濾過により除去し、流出液を減圧下に濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に加え、これを、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過した後に、有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物（４０３ｍｇ）を得た。
（＋）−１−（３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル｝フェニル）ピロリジン−２−オン及び（−）−１−（３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル｝フェニル）ピロリジン−２−オンの合成
３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル｝フェニルアミン（４９ｍｇ）及びトリエチルアミン（６７．６μｌ）のジクロロメタン（４．３ｍｌ）溶液に、塩化４−クロロブチリル（１５．２μｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、これを、クロロホルムで抽出した。抽出物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした。カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．６ｍｇ）を溶液に加え、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後に、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過した後に、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物の粗製ラセミ化合物を得た。ラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：溶出溶媒；ヘキサン：エタノール＝５：５、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により分割した。＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（６．６ｍｇ）及び−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（６ｍｇ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋＋Ｈ］．
−の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋＋Ｈ］．
（例３９４〜３９５）
Ｎ−（＋）−（３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル｝フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド及びＮ−（−）−（３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル｝フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 2012519152
 例３９２及び３９３で得られた３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル｝ファニル（ｐｈａｎｙｌ）アミン（４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（４１．４μｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１６．１μｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、これを、クロロホルムで抽出した。抽出物を減圧下に濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の粗製のラセミ化合物（３５ｍｇ）を得た。粗製のラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：溶出溶媒；ヘキサン：エタノール＝６．５：３．５、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により分割した。＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（１７ｍｇ）及び−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（１２ｍｇ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋＋Ｈ］．
−の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋＋Ｈ］．
例３９６〜３９７の化合物を、例３９４〜３９５においてと同じ合成方法により得た（表３５）。
Figure 2012519152
（例３９８〜３９９）
（＋）−８−ビフェニル−３−イル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン及び（−）−８−ビフェニル−３−イル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
Figure 2012519152
７−ベンジル−８−ビフェニル−３−イル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
例８４及び８５で得られた７−ベンジル−８−（３−ブロモフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４００ｍｇ）のトルエン（１８ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３９５μｌ）、フェニルボロン酸（２１９ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８３．１ｍｇ）を加えた。混合物を１２０℃で７時間撹拌した。水を反応混合物に加え、これを酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過した後に、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物（５４１ｍｇ）を得た。
８−ビフェニル−３−イル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
７−ベンジル−８−ビフェニル−３−イル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５４１ｍｇ）及び酢酸（１．３２ｍｌ）のメタノール（５２ｍｌ）中の溶液に、２０％水酸化パラジウム（７４３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温、水素雰囲気中で４日間撹拌した。反応雰囲気を窒素に代えた後に、酢酸エチルを反応混合物に加えた。触媒をセライトによる濾過により除去した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４５ｍｇ）及び原料（２９１ｍｇ）を得た。
（＋）−８−ビフェニル−３−イル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン及び（−）−８−ビフェニル−３−イル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
８−ビフェニル−３−イル−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４５ｍｇ）、ホルムアルデヒド（３７％溶液）（２ｍｌ）及びギ酸（２ｍｌ）の混合物を３時間還流させた。反応混合物を氷上で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過した後に、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の粗製のラセミ化合物（４１ｍｇ）を得た。得られた粗製のラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により分割した。＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（１７ｍｇ）及び−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（１４ｍｇ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋＋Ｈ］．
−の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋＋Ｈ］．
試験例１
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるＡβペプチド定量
本発明者らは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の有用性を示すために、以下の試験を行った。
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ ＃１１４１５−０６４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ ＵＳＡ或いはＳＩＧＭＡ Ｌ１５１８等）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、０．２５％ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ ＃１５０５０−０６５，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ ＵＳＡ）及び０．０１％ＤＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ Ｄ５０２５，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を５〜１０ｍｌ加えた。培地にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ ＃２１１０３−０４９，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ ＵＳＡ）に、２％Ｂ２７ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ ＃１７５０４−０４４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ ＵＳＡ）と２５μＭ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（２−ＭＥ、ＷＡＫＯ Ｃａｔ ＃１３９−０６８６１、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と０．５ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ ＃２５０３０−０８１，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ ＵＳＡ）及びＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ ＃１５２４０−０６２，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ ＵＳＡ）を添加したもの（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）を用いた。但し、アッセイの際は、２−ＭＥのみを添加しない培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、４０μｍナイロンメッシュ（セルストレーナー、Ｃａｔ ＃．３５−２３４０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ、ＵＳＡ）でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏｌｙ−Ｌ或いはＤ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器（Ｆａｌｃｏｎ Ｃａｔ ＃．３５−３０７５，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡを以下の方法でｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコートを施したもの、或いはＢＩＯＣＯＡＴ（商標）ｃｅｌｌ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ ｃｅｌｌ ｗａｒｅ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ、Ｃａｔ ＃．３５−６４６１、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に初期細胞密度が５ｘ１０５ ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるように１００μｌ／ｗｅｌｌにて播種した。Ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコーティングは以下のように行った。０．１５ＭＢｏｒａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．５）を用いて１００μｇ／ｍｌのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ Ｐ２６３６，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液を無菌的に調製した。その溶液を１００μｇ／ｗｅｌｌにて９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器に添加し、室温１時間以上、或いは４℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて４回以上洗浄した後、乾燥させるか、或いは無菌ＰＢＳ或いは培地等を用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ培地と交換し、引き続き３日間培養した。
化合物添加
培養４日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、２−ＭＥを含まない、２％Ｂ−２７を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を１８０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）溶液をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。この希釈液を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下とした。また対照群にはＤＭＳＯのみを添加した。
サンプリング
化合物添加後３日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ＥＬＩＳＡサンプルとした。
細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でＭＴＴアッセイにより評価した。培地回収後のｗｅｌｌに温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ ＢＵＦＦＥＲＥＤ ＳＡＬＩＮＥ、ＳＩＧＭＡ Ｄ８５３７、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）に溶解した８ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ Ｍ２１２８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を８μｌ／ｗｅｌｌにて添加した。この９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器を、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて２０分間インキュベートした。そこへＭＴＴ溶解バッファーを１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にてＭＴＴフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Ｗｅｌｌの５５０ｎｍの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解バッファーは以下の通りに調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＷＡＫＯ ０４５−０２９１６、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と蒸留水を２５０ｍＬずつ混合した溶液に、１００ｇ ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＷＡＫＯ１９１−０７１４５、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸及び酢酸を各３５０μｌ添加することにより、溶液の最終ｐＨを４．７程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌに培地とＭＴＴ溶液のみを加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、ｂｋｇを差し引き、対照群（薬物処理しなかった群、ＣＴＲＬ）に対する比率（％ ｏｆ ＣＴＲＬ）を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
％ ｏｆ ＣＴＲＬ ＝（（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ−Ａ５５０＿ｂｋｇ）／
（Ａ５５０＿ＣＴＲＬ−ｂｋｇ））ｘ１００
（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ：サンプルｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ：バックグラウンドｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度）
Ａβ ＥＬＩＳＡ
Ａβ ＥＬＩＳＡは、和光純薬工業株式会社（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）のヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９０−６２６０１）又は免疫生物研究所（ＩＢＬ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のＨｕｍａｎ Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ（１−４２）Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（＃２７７１１）を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。但しＡβ検量線は、ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ １−４２，ｒａｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ．＃１７１５９６［Ａβ４２］）を用いて作製した。
（２）測定結果は、対照群の培地中Ａβ濃度に対する百分率（％ ｏｆ ＣＴＲＬ）にて表１０に示した。
Figure 2012519152
表１０の結果から明らかように、本発明化合物はＡβ４２産生低下作用を有することが確認された。
したがって、本発明の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４２産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤を提供することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ａβ産生低下作用を有するため、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤として有用である。
Figure 2012519152
よりなる群から選択される一の化合物又はその薬理学的に許容される塩；
１４）上記１）から１３）のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分とする医薬；
１５）アルツハイマー病、認知症、ダウン症又はアミロイドーシス症から選択される疾患の治療のための、上記１４）の医薬に関する。
Figure 2012519152
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、同一又は異なって、下記置換基群ａ１より選択される置換基を示し、ｍは、０〜３の整数を示し、ｎは、０〜２の整数を示し、
Ｗは、窒素原子又は炭素原子を示し、
環Ａは、窒素原子を２個以上含み、下記置換基群ｂ１より選択される置換基を１〜３個有してもよい、５員ないし１４員の非芳香族環基が縮合する５員の芳香族複素環基（該５員ないし１４員の非芳香族環基は、架橋構造を有してもよい）を示し、
Ｘ１は、ｉ）単結合、ｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン基、ｉｉｉ）１〜２個のＣ１〜６アルキル基を有してもよいビニレン基又はｉｖ）−Ｘ２−（ここにおいて、Ｘ２は、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜６アルカノイル基又はＣ１〜６アルキルスルホニル基を示す）を示し、
環Ｂは、下記置換基群ｃ１より選択される置換基を１〜３個有してもよい、式［２］ないし式［１９］
環Ａの定義において、該５員ないし１４員の非芳香族環基は、架橋構造を有してもよいとは、該非芳香族環基上の２つの炭素原子が一緒になって架橋構造を形成することができることをいう。例えば、式
Ｋｌｅｉｎ ＷＬ，外７名，「アルツハイマー病罹患脳：オリゴマーＡβリガンド（ＡＤＤＬ）の存在は、可逆性記憶喪失に関して分子ベースを示唆している（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｒａｉｎ：Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ Ａβ ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｍｅｍｏｒｙ ｌｏｓｓ）」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，２００３，Ｓｅｐ，２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２． Ｎｉｔｓｃｈ ＲＭ，外１６名，「βアミロイドの抗体はアルツハイマー病における認知低下を遅らせる（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｓｌｏｗ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ ２２；３８，ｐ．５４７−５５４． Ｊａｒｒｅｔｔ ＪＴ，外２名，「βアミロイドタンパク質のカルボキシ末端は、アミロイド形成の播種に重要である：アルツハイマー病の病因への影響（Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ ｔｈｅ β ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７． Ｇｌｅｎｎｅｒ ＧＧ，外１名，「アルツハイマー病：新規な脳血管アミロイドタンパク質の精製及び特性決定の初の報告（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０． Ｍａｓｔｅｒｓ ＣＬ，外５名，「アルツハイマー病及びダウン症におけるアミロイドプラークコアタンパク質（Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９． Ｇｏｕｒａｓ ＧＫ，外１１名，「ヒトの脳における神経細胞内Ａβ４２蓄積（Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ Ａβ４２ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ）」，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０． Ｓｃｈｅｕｎｅｒ Ｄ，外２０名，「アルツハイマー病の老人斑中のものと類似の分泌アミロイドβ−タンパク質は、家族性アルツハイマー病に関連しているプレセニリン１及び２並びにＡＰＰ突然変異によりｉｎ ｖｉｖｏで増加する（Ｓｅｃｒｅｔｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ａｎｄ ２ ａｎｄ ＡＰＰ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０． Ｆｏｒｍａｎ ＭＳ，外４名，「神経細胞及び非神経細胞におけるβ−アミロイド蓄積及び分泌に対するスウェーデン型突然変異アミロイド前駆体タンパク質の特異な作用（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｗｅｄｉｓｈ ｍｕｔａｎｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｎ β−ａｍｙｌｏｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ）」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ，１９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３． Ｓｈｅａｒｍａｎ ＭＳ，外９名，「Ｌ−６８５４５８、アスパルチルプロテアーゼ遷移状態模倣物質は、アミロイドβ−タンパク質前駆体γ−セクレターゼ活性の強力な阻害剤である（Ｌ−６８５，４５８，ａｎ Ａｓｐａｒｔｙｌ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｓｔａｔｅ Ｍｉｍｉｃ，Ｉｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ β−Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，Ａｕｇ，１，３９（３０），ｐ．８６９８−８７０４． Ｓｈｅａｒｍａｎ ＭＳ，外６名，「触媒部位を対象とするγ−セクレターゼ複合体阻害剤は、Ｎｏｔｃｈ Ｓ３とβ−ＡＰＰ分離とを薬理学的に識別しない（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｄｏ Ｎｏｔ Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｎｏｔｃｈ Ｓ３ ａｎｄ β−ＡＰＰ Ｃｌｅｖａｇｅｓ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，Ｊｕｎ，２４，４２（２４），ｐ．７５８０−７５８６． Ｌａｎｚ ＴＡ，外３名，「γ−セクレターゼ阻害剤であるＮ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノイル］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｌ−アラニンアミド（ＬＹ−４１１５７５）を使用しての、若年（プラークのない）Ｔｇ２５７６マウスにおける脳、脳脊髄液及び血漿におけるＡβ薬力学の研究（Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ａβ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ，ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ，ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｉｎ ｙｏｕｎｇ（ｐｌａｑｕｅ−ｆｒｅｅ）Ｔｇ２５７６ ｍｉｃｅ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｏｙｌ］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ａｚｅｐｉｎ−７−ｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅ（ＬＹ−４１１５７５））」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，Ａｐｒ，３０９（１），ｐ．４９−５５． Ｗｏｎｇ ＧＴ，外１２名，「γ−セクレターゼ阻害剤ＬＹ−４１１５７５での長期治療はβ−アミロイドペプチド産生を阻害し、リンパ球新生及び腸管細胞分化を変化させる（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＬＹ−４１１，５７５ ｉｎｈｉｂｉｔｓ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｌｔｅｒｓ ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，Ｍａｒ，２６，２７９（１３），ｐ．１２８７６−１２８８２． Ｇｉｔｔｅｒ ＢＤ，外１０名，「ＬＹ４５０１３９によるアミロイドベータペプチド分泌の立体選択的阻害、新規な機能性ガンマセクレターゼ阻害剤（Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｂｙ ＬＹ４５０１３９，ａ ｎｏｖｅｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇａｍｍａ ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ２００４，２５，ｓｕｐ２，ｐ．５７１． Ｌａｎｚ ＴＡ，外１８名，「γ−セクレターゼ阻害剤ＬＹ−４５０１３９を使用してのｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでのアミロイド−βの濃度依存性モジュレーション（Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−β ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＬＹ−４５０１３９）」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，Ｎｏｖ，３１９（２）ｐ．９２４−９３３． Ｓｉｅｍｅｒｓ ＥＲ，外１３名，「アルツハイマー病患者の無作為研究におけるγ−セクレターゼ阻害剤の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ａ ｒａｎｄａｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）」，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６，ｐ．６０２−６０４． Ｂｅｓｔ ＪＤ，外９名，「新規なγ−セクレターゼ阻害剤Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホニルアミド（ＭＫ−５６０）をラットで使用した場合の脳及び脳脊髄液におけるＡβ（４０）変化のｉｎ ｖｉｖｏ特性決定（Ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａβ（４０）ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−４−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−１，１，１−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ（ＭＫ−５６０）ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ）」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，Ｍａｙ ３１７（２）ｐ．７８６−７９０． Ｂｅｓｔ ＪＤ，外１３名 「Ｔｇ２５７６マウスにおいて、新規なγ−セクレターゼ阻害剤Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホニルアミド（ＭＫ−５６０）はアミリド（ａｍｙｌｉｄ）プラーク堆積を、ｎｏｔｃｈ関連病理の証拠を伴わずに低減させる（Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−４−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−１，１，１−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ（ＭＫ−５６０）ｒｅｄｕｃｅｓ ａｍｙｌｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｎｏｔｃｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｇ２５７６ ｍｏｕｓｅ）」，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，Ｆｅｂ，３２０（２）ｐ．５５２−５５８．
「Ｃ１〜６アルキレン基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキレン基を示し、好ましい基としては、例えばメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、プロピレン基、メチルエチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、ブチレン基、メチルプロピレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルメチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等の直鎖又は分枝状アルキレン基が挙げられ、中でも例えばメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、プロピレン基、メチルエチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基が好ましい。
「Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がアミノスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、ヘキシルアミノスルホニル等が挙げられる。
（３−ピロリジン−１−イル）フェニルメタノールの合成
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、３．８ｍｌ）を１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］ピロリジンのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５５７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ １７８［Ｍ＋＋Ｈ］．
（製造例６−２３）
｛２−クロロ−４−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝メタノールの合成
Figure 2012519152
２−ブロモ−４−（１−フルオロシクロプロピル）−１−メトキシベンゼンの合成
ジエチルアミノスルファートリフルオリド（２．４ｍｌ）を［１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルオキシ］トリメチルシラン（３．８４ｇ）のジクロロメタン（６８ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．８８ｇ）を得た。
２−クロロ−５−（シクロプロピルメチルアミノ）安息香酸エチルエステル及び５−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−クロロ安息香酸エチルエステルの合成
メタノール（２０ｍｌ）に溶かした５−アミノ−２−クロロ安息香酸エチルエステル、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（４５８μｌ）及び酢酸（１．４３ｍｌ）の混合物に、α−ピコリンボラン（８０４ｍｇ）を氷冷温度で加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−（シクロプロピルメチルアミノ）安息香酸エチルエステル（８８１ｍｇ）及び５−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−クロロ安息香酸エチルエステル（４２３ｍｇ）を得た。
２−クロロ−５−（シクロプロピルメチルアミノ）安息香酸エチルエステルの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
５−クロロ−２−｛２−クロロ−５−［シクロプロピルメチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩の合成
製造例６−２３及び製造例３−５１の方法に従って、標題化合物（５０１ｍｇ）を２−クロロ−５−（シクロプロピルメチルアミノ）安息香酸エチルエステル（８８１ｍｇ）から得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．
例１００及び例１０１に従って、製造例３−９、製造例３−２５、製造例３−２９、製造例３−３４、製造例３−３６、製造例３−４４及び製造例３−４５で得られたイミデート塩酸塩並びに製造例１−７で得られた６−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンから、例２３８から例２５１の化合物を得た（表２５）。
２−（３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝）−フェニル−プロパン−２−オールの合成
３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝安息香酸メチルエステル（８６６ｍｇ）のＴＨＦ（１９．５ｍｌ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１０．１ｍｌ）を１０℃で加え、反応混合物を同じ温度で撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣の油性物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｙａｍａｚｅｎシリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％及び次いで、メタノール／酢酸エチル＝１５％）により精製して、標題化合物（７８５ｍｇ）を得た。標題化合物の物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.59 (s, 6H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.32-4.47 (m, 3H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.30(d, J=7.8Hz、1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.5Hz, 1H).
２−（３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−フェニル−２−オール（６０ｍｇ）をメタノール（１．３ｍｌ）に溶かし、次いで、ＤＯＷＥＸ（商標）５０Ｘ８（６ｍｇ）を室温で加えた。室温で２４時間撹拌した後に、ＤＯＷＥＸ（商標）５０Ｘ８（２０ｍｇ）をさらに加え、混合物を同じ温度で６時間撹拌した。オルトギ酸トリメチル（４４．３μＬ）を反応溶液に加え、続いて、１９時間撹拌した。
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５．１ｍｇ）をそれに加え、続いて、２４時間撹拌した。さらなるｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５．１ｍｇ）をそれに加え、続いて、４日間撹拌し、反応を、飽和炭酸カリウム溶液でクエンチし、続いて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、生じた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｙａｍａｚｅｎシリカゲル；溶出溶媒：酢酸エチル：ヘプタン＝０：１００→１００：０、次いで、１５％メタノール−酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。
生じたラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；２０％エタノール−ヘキサン）により分割して、２３．５分の保持時間及び＋の光学旋光度を示す標題化合物（２１．９ｍｇ）及び４７分の保持時間及び−の光学旋光度を示す標題化合物（１５．１ｍｇ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.50(s, 6H), 2.04-2.16(m, 2H), 2.16-2.27(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.44(m, 1H), 3.07(s, 3H), 4.16(s, 3H), 4.32-4.48(m, 3H), 6.94-6.98(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.29(d, J=5.1Hz, 1H), 7.58(d, J=7.8Hz, 1H), 7.77(d, J=7.8Hz, 1H), 7.82(d, J=1.2Hz, 1H).
−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.50(s, 6H), 2.04-2.16(m, 2H), 2.16-2.27(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.44(m,1H), 3.07(s, 3H), 4.16(s, 3H), 4.32-4.48(m, 3H), 6.94-6.98(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.29(d, J=5.1Hz, 1H), 7.58(d, J=7.8Hz, 1H), 7.77(d, J=7.8Hz, 1H), 7.82(d, J=1.2Hz, 1H).
エチル４−クロロ−３−（４−クロロ−１−エトキシカルボンイミドリルブチル）ベンゾエート塩酸塩の合成
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
標題化合物のラセミ化合物（６５ｍｇ）を、例２６２及び２６３の方法に従って２−（４−クロロ−３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−フェニル−プロパン−２−オール（７６ｍｇ）及びエチル４−クロロ−３−（４−クロロ−１−エトキシカルボンイミドリルブチル）ベンゾエート塩酸から得た。生じたラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：２０％エタノール−ヘキサン）により分割して、１９．５分の保持時間及び＋の光学旋光度を有する標題化合物（２４ｍｇ）及び３０分の保持時間及び−の光学旋光度を有する標題化合物（２２ｍｇ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.41(s, 6H), 1.41(s, 6H), 2.00-2.25(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.38-2.48(m, 1H), 3.00(s, 3H), 4.15(s, 3H), 4.36-4.45(m, 2H), 4.78(dd, J=7.4, 5.9Hz, 1H), 6.97-7.11(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.37(d, J=8.2Hz, 1H), 7.57(d, J=7.8Hz, 1H), 7.74(d, J=7.8Hz, 1H), 7.82(d, J=1.2Hz, 1H).
−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.41(s, 6H), 1.41(s, 6H), 2.00-2.25(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.38-2.48(m, 1H), 3.00(s, 3H), 4.15(s, 3H), 4.36-4.45(m, 2H), 4.78(dd, J=7.4, 5.9Hz, 1H), 6.97-7.11(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.37(d, J=8.2Hz,1H), 7.57(d, J=7.8Hz,1H), 7.74(d, J=7.8Hz,1H), 7.82(d, J=1.2Hz,1H).
（＋）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
標題化合物のラセミ化合物（１．８０ｇ）を例４２及び４３の方法に従って、製造例１−６で得られたヒドラジド６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（２．０５ｇ）及び２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル（３．１ｇ）から得た。
生じたラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：１５％エタノール−ヘキサン）により分割して、２４．５分の保持時間及び＋の光学旋光度を有する標題化合物（２１ｍｇ）及び４３分の保持時間及び−の光学旋光度を有する標題化合物（２２．５ｍｇ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 2.01-2.26(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.42(m, 1H), 4.17(s, 3H),4.36-4.43(m, 2H), 4.60(dd, J=6.6, 6.2Hz, 1H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.07(dd, J=16.6, 2.3Hz,1H), 7.36-7.41(m, 1H), 7.60(d, J=7.8Hz, 1H), 7.77(d, J=7.8Hz, 1H),7.83(d, J=1.2Hz, 1H).
−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 2.01-2.26(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.42(m, 1H), 4.17(s, 3H), 4.36-4.43(m, 2H), 4.60(dd, J=6.6, 6.2Hz, 1H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.07(dd, J=16.6, 2.3Hz, 1H), 7.36-7.41(m, 1H), 7.60(d, J=7.8Hz, 1H), 7.77(d, J=7.8Hz, 1H),7.83(d, J=1.2Hz, 1H).
標題化合物のラセミ化合物（１６４ｍｇ）を例４２及び４３の方法に従って、製造例１−６で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド塩酸塩（２００ｍｇ）及び製造例３−５１で得られた５−クロロ−２−（２−フルオロ−５−ピペリジン−１−イルフェニル）ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩（３５０ｍｇ）から得た。
生じたラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：５０％エタノール−ヘキサン）により分離して、＋の光学旋光度を示す標題化合物（５９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び−の光学旋光度を示す標題化合物（５６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４５［１／２Ｍ＋＋Ｈ］、４８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物の物性値は下記の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４５［１／２Ｍ＋＋Ｈ］、４８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
８−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標題化合物のラセミ化合物（３．２２ｇ）を例４２及び４３の方法に従って、製造例１−６で得られた６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド塩酸塩（２．４８ｇ）及び製造例３−６４で得られた２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−クロロペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩（３．９ｇ）から得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋＋Ｈ］．
（例３６０〜３６１）
（＋）−８−［２−クロロ−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（−）−８−［２−クロロ−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
例３６２〜３６３の化合物を例３６０〜３６１の方法に従って得た（表２９）。
Figure 2012519152
Figure 2012519152
 例２７８及び２７９で得られた８−（２−ブロモ−５−ピペリジン−１−イルフェニル）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２９ｍｇ）及びシアン化亜鉛（１３ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６ｍｇ）を加え、反応混合物を１３０℃で１時間、マイクロ波反応器中で撹拌した。次いで、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後に、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物のラセミ化合物（２０ｍｇ）を得た。ラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：溶出溶媒；ヘキサン：エタノール＝４：６、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により分割した。
−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及び＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
−の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４８［１／２Ｍ＋＋Ｈ］、４９５［Ｍ＋＋Ｈ］．
＋の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２４８［１／２Ｍ＋＋Ｈ］、４９５［Ｍ＋＋Ｈ］．
Figure 2012519152
 例３９２及び３９３で得られた３−｛２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル｝フェニルアミン（４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（４１．４μｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１６．１μｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、これを、クロロホルムで抽出した。抽出物を減圧下に濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の粗製のラセミ化合物（３５ｍｇ）を得た。粗製のラセミ化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：溶出溶媒；ヘキサン：エタノール＝６．５：３．５、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により分割した。＋の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（１７ｍｇ）及び−の光学旋光度を示す標題の光学的に活性な化合物（１２ｍｇ）を得た。
＋の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋＋Ｈ］．
−の光学旋光度を示す標題化合物の物性値は下記の通りである；
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージドの合成
ヨードメタン（２０．２ｍｌ）を１−ベンジル−４−ピペリドン（５０ｍｌ）のアセトン（３００ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。堆積した結晶を集め、アセトンで洗浄して、標題化合物（７７．１ｇ）を得た。

Claims (15)

  1. 式［Ｉ］
    Figure 2012519152
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、同一又は異なって、下記置換基群ａ１より選択される置換基を示し、ｍは、０〜３の整数を示し、ｎは、０〜２の整数を示し、
    Ｗは、窒素原子又は炭素原子を示し、
    環Ａは、窒素原子を２個以上含み、下記置換基群ｂ１より選択される置換基を１〜３個有してもよい、５員ないし１４員の非芳香族環基が縮合する５員の芳香族複素環基（該５員ないし１４員の非芳香族複素環基は、架橋構造を有してもよい）を示し、
    Ｘ１は、ｉ）単結合、ｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン基、ｉｉｉ）１〜２個のＣ１〜６アルキル基を有してもよいビニレン基又はｉｖ）−Ｘ２−（ここにおいて、Ｘ２は、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ２〜６アルカノイル基又はＣ１〜６アルキルスルホニル基を示す）を示し、
    環Ｂは、下記置換基群ｃ１より選択される置換基を１〜３個有してもよい、式［２］ないし式［１９］
    Figure 2012519152
     から選択される単環又は縮合環の芳香族環基を示す
    置換基群ａ１：Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２〜６アルカノイル基若しくはＣ１〜６アルキルスルホニル基又は１〜２個のＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びニトロ基
    置換基群ｂ１：Ｃ１〜６アルキル基（当該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ６〜１４アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ４〜９シクロアルキルカルボニル基、Ｃ７〜１５アロイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６〜１４アリールスルホニル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ２〜６アルケニルチオ基、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、アミノスルホニル基（当該アミノスルホニル基は、１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基又はＣ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基若しくはＣ３〜８シクロアルキルスルホニル基又は１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、オキソ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ホモピペリジニル基、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基及び４−モルホリニル基
    置換基群ｃ１：ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、又は１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基、並びにｖ）Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選択される１〜３個の置換基を有してもよい、ｖ−ｉ）Ｃ１〜６アルキル基、ｖ−ｉｉ）Ｃ２〜６アルケニル基、ｖ−ｉｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル基、ｖ−ｉｖ）Ｃ１〜６アルコキシ基、ｖ−ｖ）Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル基、ｖ−ｖｉ）Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル基、ｖ−ｖｉｉ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、ｖ−ｖｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ基、ｖ−ｉｘ）Ｃ２〜６アルカノイル基、ｖ−ｘ）フェニル基、ｖ−ｘｉ）ピリジル基、ｖ−ｘｉｉ）ピリダジニル基、ｖ−ｘｉｉｉ）ピリミジニル基、ｖ−ｘｉｖ）１−ピロリジニル基、ｖ−ｘｖ）１−ピペリジニル基、ｖ−ｘｖｉ）１−ホモピペリジニル基及びｖ−ｘｖｉｉ）４−モルホリニル基］
    で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  2. 環Ａが、置換基群ｂ１より選択される置換基を１〜３個有してもよい、式［２０］ないし式［３２］
    Figure 2012519152
     ［式中、●は式［３３］
    Figure 2012519152
     への結合部位、Ａ●は、Ｘ１への結合部位を示し、
    Figure 2012519152
     は、単結合又は二重結合を示す。］
    よりなる群から選択されるいずれか１の環である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  3. 環Ａが、式［２０］、式［２１］、式［２３］、式［２４］、式［２６］ないし式［２９］
    Figure 2012519152
     よりなる群から選択されるいずれか１の環である、請求項２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  4. 環Ａが、式［２０−１］、式［２１−１］、式［２３−１］、式［２４−１］、式［２６−１］ないし式［２９−１］
    Figure 2012519152
     よりなる群から選択されるいずれか１の環である、請求項２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  5. 環Ｂがフェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基又はチエニル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  6. Ｘ１がｉ）単結合又はｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン基である請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  7. Ｗが炭素原子である請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  8. Ｗが窒素原子である請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  9. Ｒ１がＣ１〜６アルキル基又はハロゲン原子であり、ｍが１〜２である請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  10. Ｒ２がＣ１〜６アルコキシ基であり、ｎが１である請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  11. 環Ａの置換基が、
    Ｃ１〜６アルキル基（当該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ６〜１４アリールＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ基、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ７〜１５アロイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ６〜１４アリールスルホニル基、シアノ基、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基及びオキソ基
    よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  12. 環Ｂの置換基が、
    ｉ）アミノ基（当該アミノ基は、１個の、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルスルホニル基、又は１〜２個の、Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ３〜８シクロアルキル基を有してもよい）、ｉｉ）シアノ基、ｉｉｉ）ハロゲン原子、ｉｖ）水酸基並びにｖ）Ｃ１〜６アルキル基並びにハロゲン原子よりなる群から選択される１〜３個の置換基を有してもよい、ｖ）−ｉ）Ｃ１〜６アルキル基、ｖ）−ｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ基、ｖ）−ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ基及びｖ）−ｉｖ）フェニル基
    よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  13. 下記の式［Ａ−１］ないし式［Ａ−７］
    Figure 2012519152
     よりなる群から選択される一の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステル。
  14. 請求項１から請求項１３までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルを有効成分とする医薬。
  15. アルツハイマー病、認知症、ダウン症又はアミロイドーシス症から選択される疾患の治療のための、請求項１４に記載の医薬。
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