CN102333777B - 含氮的稠合杂环化合物及其作为β淀粉样蛋白生成抑制剂的用途 - Google Patents

含氮的稠合杂环化合物及其作为β淀粉样蛋白生成抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

式[I]表示的化合物，或其可药用的盐或酯，其中环A表示与非芳香环基团稠合的五元芳香杂环基团等，其可以是被取代的，环B表示苯基基团等，其可以是被取代的，X1表示单键等，R1和R2各自表示C1-6烷基基团等，m表示0-3的整数，且n表示0-2的整数，该化合物作为由Aβ造成的疾病的治疗药物是有效的。

Description

含氮的稠合杂环化合物及其作为β淀粉样蛋白生成抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及对治疗由淀粉样蛋白-β(下文中称为Aβ)引起的神经变性疾病，例如阿尔茨海默病或唐氏综合征有效的药用化合物，更加特别地是含氮稠合杂环化合物，以及药物，具体而言是用于治疗由Aβ所引起疾病的包含所述化合物作为活性成分的药物。 
背景技术
阿尔茨海默病是一种以神经元变性和缺失以及衰老斑形成和神经原纤维变性为特征的疾病。目前，仅应用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂对阿尔茨海默病进行对症治疗，抑制该病进展的基础药物疗法尚未研发出来。因此有必要开发用于控制疾病发作原因的方法，以产生用于阿尔茨海默病的基础药物。 
据推定作为淀粉样蛋白前体蛋白(下文称作APP)代谢物的Aβ-蛋白与神经元变性和缺失以及痴呆症状发作高度相关(例如参见非专利参考文献1和2)。Aβ-蛋白的主要成分是由40个氨基酸组成的Aβ40和具有两个添加在C-末端的氨基酸的Aβ42。已知Aβ40和Aβ42具有高度聚集性(例如参见非专利参考文献3)并且是衰老斑的主要成分(例如参见非专利参考文献3、4和5)。此外，已知Aβ40和Aβ42通过在家族性阿尔茨海默病中观察到的APP和早老素基因突变而增加(例如参见非专利参考文献6、7和8)。因此，期待减少Aβ40和Aβ42产生的化合物作为阿尔茨海默病的进展抑制剂或预防剂。 
Aβ是由β-分泌酶和γ-分泌酶依次切割APP而产生的。因此，试图产生γ-分泌酶和β-分泌酶的抑制剂以减少Aβ的产生。已经找到这些分泌酶的许多抑制剂，例如肽类和肽的类似物，如L-685,458(例如参见非专利文 献9)、LY-411575(例如参见非专利文献10、11和12)和LY-450,139(参见非专利文献13、14和15)。非肽类化合物是例如MRK-560(参见非专利文献16和17)以及如在专利文献1和2中公开的具有多个芳香环的化合物。然而，在专利文献1中说明书的第17页公开的通过式(VI)表示的化合物与本发明化合物不同，区别在于所述化合物是局限于具有2-氨基噻唑基基团作为主结构的化合物。 
并且，在专利文献2中说明书的第6页公开的通过式(I)表示的化合物与本发明化合物不同，区别在于所述化合物是局限于具有如X1所述的亚乙炔基、亚乙烯基或次甲基链的化合物。 
现有技术文献 
专利文献 
专利文献1：WO 2004/110350 
专利文献2：WO 2007/102580 
非专利文献 
非专利文献1：Klein WL和其他七人，Alzheimer′s disease-affected brain：Presence of oligomeric Aβligands(ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory loss，Proceeding of the National Academy of Science USA，2003，Sep，2；100(18)，p.10417-10422。 
非专利文献2：Nitsch RM和其他十六人，Antibodies againstβ-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer′s disease，Neuron，2003，May 22；38，p.547-554。 
非专利文献3：Jarrett JT和其他两人，The carboxy terminus of the βamyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation：Implications for the pathogenesis of Alzheimers′disease，Biochemistry，1993，32(18)，p.4693-4697。 
非专利文献4：Glenner GG和其他一人，Alzheimer′s disease：initial  report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein，Biochemical and Biophysical Research Communications，1984，May 16，120(3)，p.885-890。 
非专利文献5：Masters CL和其他五人，Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome，Proceeding of the National Academy of Science USA，1985，Jun，82(12)，p.4245-4249。 
非专利文献6：Gouras GK和其他十一人，Intraneuronal Aβ42accumulation in human brain，American Journal of Pathology，2000，Jan，156(1)，p.15-20。 
非专利文献7：Scheuner D和其他二十人，Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer′s disease is increased in vivo by the presenilin 1and 2and APP mutations linked to familial Alzheimer′s disease，Nature Medicine，1996，Aug，2(8)，p.864-870。 
非专利文献8：Forman MS和其他四人，Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells，The Journal of Biological Chemistry，1997，Dec，19，272(51)，p.32247-32253。 
非专利文献9：Shearman MS和其他九人，L-685,458，an Aspartyl Protease Transition State Mimic，Is a Potent Inhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity，Biochemistry，2000，Aug，1，39(30)，p.8698-8704。 
非专利文献10：Shearman MS和其他六人，Catalytic Site-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically between Notch S3and β-APP Clevages，Biochemistry，2003，Jun，24，42(24)，p.7580-7586。 
非专利文献11：Lanz TA和其他三人，Studies of Aβpharmacodynamics in the brain，cerebrospinal fluid，and plasma in young(plaque-free)Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3，5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-o xo-6，7-dihydro-5H-dibenzo[b，d]azepin-7-yl]-L-alaninamide  (LY-411575)，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2004，Apr，309(1)，p.49-55。 
非专利文献12：Wong GT和其他十二人，Chronic treatment with the γ-secretase inhibitor LY-411，575inhibits β-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation，The Journal of Biological Chemistry，2004，Mar，26，279(13)，p.12876-12882。 
非专利文献13：Gitter BD和其他十人，Stereoselective inhibition of amyloid beta peptide secretion by LY450139，a novel functional gamma secretase inhibitor，Neurology of Aging 2004，25，sup2，p.571。 
非专利文献14：Lanz TA和其他十八人，Concentration-dependent modulation of amyloid-βin vivo and in vitro using theγ-secretase inhibitor，LY-450139，The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics，2006，Nov，319(2)p.924-933。 
非专利文献15：Siemers ER和其他十三人，Effects of a γ-secretase inhibitor in a randamized study of patients with Alzheimer disease，Neurology，2006，66，p.602-604。 
非专利文献16：Best JD和其他九人，In vivo characterization of Aβ(40)changes in brain and cerebrospinal fluid using the novel γ-secretase inhibitor N-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2，5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1，1，1-trifluoromethanesulphonylamide(MK-560)in the rat，The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics，2006，May317(2)p.786-790。 
非专利文献17：Best JD和其他十三人，The novel -secretaseinhibitor N-[cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2，5-difluorophenyl)cyclohexyl]-1，1，1-trifluoromethanesulphonylamide(MK-560)reduces amylid plaque deposition without evidence notch-related pathology in the Tg2576mouse，The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics，2007，Feb，320(2)p.552-558。 
发明概述 
本发明要解决的问题 
如上所述，抑制Aβ从APP生成的化合物被期望用作由Aβ造成的以阿尔茨海默病为典型的疾病的治疗或预防药物。但是，还未发现抑制Aβ生成的高效力的非肽类化合物。因此，需要能抑制Aβ生成的新的低分子量化合物。 
解决该问题的途径 
经过广泛的研究，本发明人发现了抑制Aβ从APP生成的非肽类多环化合物，并由此找到了由Aβ造成的以阿尔茨海默病为典型的疾病的治疗药物。该发现导致了本发明的完成。 
具体而言，本发明涉及以下1)-15)： 
1)由式[I]表示的化合物，或其可药用的盐或酯： 
Figure 504376DEST_PATH_GDA0000152167540000021
其中R1和R2是相同或不同的，且各自表示选自下文取代基组a1的取代基； 
m表示0-3的整数； 
n表示0-2的整数； 
W表示氮原子或碳原子； 
环A表示与5-14元非芳香环基团稠合的五元芳香杂环基团，其包含两个或多个氮原子，且可以具有1-3个选自下文取代基组b1的取代基(其中5-14元非芳香环基团可以具有交联结构)； 
X1表示i)单键，ii)C1-6亚烷基基团，iii)亚乙烯基基团，其可以具有1-2个C1-6烷基基团，或者iv)-X2-(其中X2表示-NR3-、-NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-且R3表示氢原子、C1-6烷基基团、C3-6环烷基基团、C2-6烷酰基基团或C1-6烷基磺酰基基团)；且 
环B表示选自式[2]-[19]的单环或稠环芳香环基团： 
其各自可以具有1-3个选自下文取代基组c1的取代基 
[取代基组a1：C1-6烷基基团、C3-8环烷基基团、C2-6烯基基团、C1-6烷氧基基团、C2-6烯氧基基团、C3-8环烷基氧基基团、氨基基团(其中所述氨基基团可以具有一个C2-6烷酰基基团或C1-6烷基磺酰基基团或1-2个C1-6烷基基团或C3-8环烷基基团)、氰基基团、甲酰基基团、卤素原子、羟基基团和硝基基团； 
取代基组b1：C1-6烷基基团(其中所述烷基基团可以被1-3个卤素原子取代)、C2-6烯基基团、C3-8环烷基基团、C6-14芳基基团、C6-14芳基-C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C2-6烯氧基基团、C3-8环烷基氧基基团、C2-6烷酰基基团、C4-9环烷基羰基基团、C7-15芳酰基基团、C1-6烷基磺酰基基团、C2-6烯基磺酰基基团、C3-8环烷基磺酰基基团、C6-14芳基磺酰基基团、C1-6烷硫基基团、C2-6烯基硫基基团、C3-8环烷基硫基基团、氨基磺酰基基团(其中所述氨基磺酰基基团可以具有1-2个C1-6烷基基团、C2-6烯基基团或C3-8环烷基基团)、氨基基团(其中所述氨基基团可以具有一个C2-6烷酰基基团、C1-6烷基磺酰基基团或C3-8环烷基磺酰基基团或1-2个C1-6烷基基团或C3-8环烷基基团)、氰基基团、甲酰基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氧代基团、1-吡咯烷基基团、1-哌啶基 基团、1-高哌啶基基团、二氢吲哚-1-基基团、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基基团和4-吗啉基基团； 
取代基组c1：i)氨基基团(其中所述氨基基团可以具有一个C2-6烷酰基基团、C1-6烷基磺酰基基团或C3-8环烷基磺酰基基团或1-2个C1-6烷基基团或C3-8环烷基基团)、ii)氰基基团、iii)卤素原子、iv)羟基基团和v)v-i)C1-6烷基基团、v-ii)C2-6烯基基团、v-iii)C2-6炔基基团、v-iv)C1-6烷氧基基团、v-v)C1-6烷基氨基羰基基团、v-vi)C1-6烷基氨基磺酰基基团、v-vii)C1-6烷基磺酰基基团、v-viii)C1-6烷硫基基团、v-ix)C2-6烷酰基基团、v-x)苯基基团、v-xi)吡啶基基团、v-xii)哒嗪基基团、v-xiii)嘧啶基基团、v-xiv)1-吡咯烷基基团、v-xv)1-哌啶基基团、v-xvi)1-高哌啶基基团和v-xvii)4-吗啉基基团，其各自可以具有1-3个选自C1-6烷基基团和卤素原子的取代基]； 
2)如上述1)所述的化合物或其可药用盐或酯，其中环A选自式[20]-[32]的任意一种环： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000071
其各自可以具有1-3个选自取代基组b1的取代基， 
其中●表示与式[33]的连接位点 
A●表示与X1的连接位点，且 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000081
表示单键或者双键； 
3)如上述2)所述的化合物或其可药用盐或酯，其中环A选自式[20]、[21]、[23]、[24]以及[26]-[29]的任意一种环： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000082
4)如上述2)所述的化合物或其可药用盐或酯，其中环A选自式[20-1]、[21-1]、[23-1]、[24-1]以及[26-1]-[29-1]的任意一种环： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000083
5)如上述1)所述的化合物或其可药用盐或酯，其中环B是苯基基团、吡啶基基团、噁唑基基团、咪唑基基团、噻唑基基团、二氢苯并呋喃基基团或噻吩基基团； 
6)如上述1)所述的化合物或其可药用盐或酯，其中X1是i)单键或ii)C1-6亚烷基基团； 
7)如上述1)所述的化合物或其可药用盐或酯，其中W是碳原子； 
8)如上述1)所述的化合物或其可药用盐或酯，其中W是氮原子； 
9)如上述1)所述的化合物或其可药用盐或酯，其中R1是C1-6烷基基团或卤素原子，且m是1-2； 
10)如上述1)所述的化合物或其可药用盐或酯，其中R2是C1-6烷氧 基基团，且n是1； 
11)如上述1)所述的化合物或其可药用盐或酯，其中环A的取代基是选自：C1-6烷基基团(其中烷基基团可以被1-3个卤素原子取代)、C3-8环烷基基团、C6-14芳基基团、C6-14芳基-C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C3-8环烷基氧基基团、C2-6烷酰基基团、C7-15芳酰基基团、C1-6烷基磺酰基基团、C3-8环烷基磺酰基基团、C6-14芳基磺酰基基团、氰基基团、甲酰基基团、卤素原子、羟基基团和氧代基团； 
12)如上述1)所述的化合物或其可药用盐或酯，其中环B的取代基是选自：i)氨基基团(其中氨基基团可以具有一个C2-6烷酰基基团、C1-6烷基磺酰基基团或C3-8环烷基磺酰基基团或者1-2个C1-6烷基基团或C3-8环烷基基团)，ii)氰基基团，iii)卤素原子，iv)羟基基团和v)v)-i)C1-6烷基基团，v)-ii)C1-6烷氧基基团，v)-iii)C1-6烷硫基基团和v)-iv)苯基基团，其各自可以具有1-3个选自C1-6烷基基团和卤素原子的取代基； 
13)选自下式[A-1]-[A-7]的一种化合物： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000101
或其可药用盐； 
14)包含如上述1)-13)中任一项所述的化合物或其可药用盐或酯作为活性成分的药物；以及 
15)如上述14)中所述的药物，其用于治疗选自阿尔茨海默病、痴呆、唐氏综合症和淀粉样变的疾病。 
实施本发明的方式
本发明的通式(I)化合物或其可药用盐以及用于由Aβ造成的疾病的本发明的治疗药物是新发明，其尚未在任何文献中有描述。 
本发明化合物可以转化为用于捕捉生物活性的低分子量化合物中的靶蛋白的化学探针。具体地，通过利用例如文献J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.Vol.51，No.5，2003，p.492-498或WO 2007/139149中描述的技术，在并非化合物表达活性所必需的结构部分的部分中引入标签基团、连接基团等，本发明化合物可被转化为亲和色谱探针、光亲和探针等。 
用于化学探针的标签基团、连接基团等的实例包括下述(1)-(5)类基团所示的基团： 
(1)蛋白标签基团，例如光亲和标记基团(例如苯甲酰基、二苯甲酮基、叠氮基、羰基叠氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基和硝基)和化学亲和基团(例如α-碳上被卤素原子取代的酮基、氨基甲酰基、酯基、烷硫基、迈克尔反应受体如α，β-不饱和酮和酯以及环氧乙烷基团)； 
(2)可裂解键，例如-S-S-、-O-Si-O-、单糖(例如葡萄糖基团和半乳糖基团)和二糖(例如乳糖)和可被酶裂解的低聚肽连接基团， 
(3)荧光原位杂交(fishing)标记基团，例如生物素和3-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4H-3a，4a-二氮杂-4-硼杂-s-引达省-3-基)丙酰基， 
(4)可探测标记，例如放射性标记基团如125I、32P、3H和14C；荧光标记基团如荧光素、罗丹明、丹酰、伞形酮、7-硝基呋咱基和3-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4H-3a，4a-二氮杂-4-硼杂-s-引达省-3-基)丙酰基；化学发光基团如萤光素和鲁米诺；和重金属离子如镧系金属离子和镭离子；和 
(5)连接到固相载体上的基团，所述固相载体如玻璃珠、玻璃床、微量滴定板、琼脂糖珠、琼脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龙珠和尼龙床。 
例如，当通过利用上述文献等描述的方法将选自上述(1)-(5)中的基团引入本发明化合物来制备探针时，这种探针可用作确认用于搜寻新药物靶点的标记蛋白的化学探针。 
下面解释本说明书中使用的符号、术语等的含义，并且对本发明作详细描述。 
在本发明的说明书中，为了方便，化合物的结构式可以表示某种异构 体。然而，本发明包括所有的异构体和异构体混合物，例如可以从化合物的结构产生的几何异构体、基于不对称碳原子的旋光异构体、立体异构体和互变异构体。本发明不限于为了方便而进行的化学式的描述，这类描述可以包括任何一个异构体或它们的混合物。因此，本发明的化合物可以在分子中具有不对称碳原子，并且以旋光活性的化合物或外消旋物存在，并且本发明不受限制地包括每个旋光活性的化合物和外消旋物。虽然所述化合物可以存在多晶形物，但化合物不限于此，其可以以单晶形式或单晶形式的混合物存在。所述化合物可以是脱水物或者水合物。 
本发明还包含同位素标记的化合物，其与式(I)化合物相同，除了一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、14C、18F、35S、 123I和125I。 
包含前述同位素和/或其它其它原子的同位素的本发明化合物及所述化合物的可药用衍生物(例如盐)属于本发明范围之内。同位素标记的本发明化合物，例如那些引入放射性同位素例如3H和/或14C的化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。认为3H和14C有用是由于它们易于制备和检测。11C和18F同位素被认为在PET(正电子成像术)中有用，且125I同位素被认为在SPECT(单光子放射计算机断层显象术)中有用，全部在脑成像中有用。由于较强的代谢稳定性，用重同位素例如2H代替可以提供某些治疗优势，例如延长的体内半衰期或者减少的剂量需求，并且因此被认为在某些情况下有用。通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，实施下文流程中和/或实施例中公开的方法来制备本发明中同位素标记的式(I)化合物。 
术语“Aβ造成的疾病”包括多种疾病，例如阿尔茨海默病(例如，Klein WL和其他7人，Alzheimer’s disease-affected brain：Presence of oligomericAβligands(ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory Loss，Proceeding National Academy of Science USA，2003，Sep 2，100(18)， p.10417-10422；Nitsch RM和其他16人，Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease，Neuron，2003，May 22，38(4)，p.547-554；JarrettJT和其他2人，The carboxyterminus of the βamyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation：Implications for the pathogenesis of Alzheimer’s disease，Biochemistry，1993，May 11，32(18)，p.4693-4697；Glenner GG和其他一人，Alzheimer’s disease：initial report of the purification and characterization of a Novel cerebrovascular amyloid protein，Biochemical and biophysical research communications，1984，May 16，120(3)，p.885-890；Masters CL和其他6人，Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down  syndrome，Proceeding National Academy of Science USA，1985，June，82(12)，p.4245-4249；Gouras GK和其他11人，Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain，American journal of pathology，2000，Jan，156(1)，p.15-20；ScheunerD和其他20人，Secreted amyloid β-protein similar to thatin the senile plaques of Alzheimer’s diseaseis increased in vivo by the presenil in 1and 2and APP Mutations Linked to familial Alzheimer’s disease，Nature Medicine，1996，Aug，2(8)，p.864-870；以及Forman MS和其他4人，Differential effects of the swedish Mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in Neurons and nonneuronal cells，The journal of biological chemistry，1997，Dec 19，272(51)，p.32247-32253)、老年性痴呆(例如，Blass JP，Brain Metabolism and brain disease：Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia？Journal of Neuroscience Research，2001，Dec 1，66(5)，p.851-856)、额颞叶痴呆(例如，Evin G和其他11人，Alternative transcripts of presenilin-1associated with frontotemporal dementia，Neuroreport，2002，Apr 16，13(5)，p.719-723)、皮克病(例如，Yasuhara O和其他3人，Accumulation of amyloid precursor protein in brain Lesions of patients with Pick disease，Neuroscience Letters，1994，Apr 25，171(1-2)，p.63-66)、唐氏综合征(例如， Teller JK和其他10人，Presence of soluble amyloid β-peptide precedes amyloid plaque formation in Down’s symdrome，Nature Medicine，1996，Jan，2(1)，p.93-95；以及Tokuda T和其他6人，PlasmaLevels of amyloid βproteins Aβ1-40and Aβ1-42(43)are elevated in Down’s symdrome，Annals of Neurology，1997，Feb，41(2)，p.271-273)，脑血管病(例如，Hayashi Y和其他9人，Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer’s disease-affected brain，Brain Research，1998，Apr 13，789(2)，p.307-314；Barelli H和其他15人，Characterization of New polyclonal antibodies specific for 40and 42amino acid-long amyloid βpeptides：their use to examine the cell biology of presenilins and the immunohistochemistry of sporadic Alzheimer’s disease and cerebral amyloid angiopathy cases，Molecular Medicine，1997，Oct，3(10)，p.695-707；Calhoun ME和其他10人，Neuronal overexpression of Mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid，Proceeding National Academy of Science USA，1999，Nov 23，96(24)，p.14088-14093；以及Dermaut B和其他10人，Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic Lesion in Alzheimer’s disease due to a Novel presenilin-1 Mutation，Brain，2001，Dec，124(12)，p.2383-2392)、遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)(例如，Cras P和其他九人，Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala--＞Gly mutation，Acta Neuropathologica(Berl)，1998，Sep，96(3)，p.253-260；Herzig MC和其他14人，Aβis targeted to the vasculature in a Mouse Model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis，Nature Neuroscience，2004，Sep，7(9)，p.954-960；van Duinen SG和其他5人，Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease，Proceeding National Academy of Science USA，1987，Aug，84(16)，p.5991-5994；以及Levy E和其他8人， Mutation of the Alzheimer’s disease amyloidgene in hereditary cerebral hemorrhage，Dutch type，Science，1990，Jun 1，248(4959)，p.1124-1126)、认知损害(例如，Laws SM和其他7人，Association between the presenilin-1Mutation Glu318 Gly and complaints of Memory impairment，Neurobiology of Aging，2002，Jan-Feb，23(1)，p.55-58)、记忆紊乱和学习能力缺失(例如，Vaucher E和其他5人，Object recognition Memory and cholinergic parameters in Mice expressing human presenilin 1fransgenes，Experimental Neurology，2002 Jun，175(2)，p.398-406；Morgan D和其他14人，Aβpeptide vaccination prevents Memory Loss in an animal Model of Alzheimer’s disease，Nature，2000Dec 21-28，408(6815)，p.982-985；以及Moran PM和其他3人，Age-related Learning deficits in transgenic Mice expressing the 751-amino acid isoform of human β-amyloid precursor protein，Proceeding National Academy of Science USA，1995，June 6，92(12)，p.5341-5345)、淀粉样变、脑缺血(例如，Laws SM和其他7人，Association between the presenilin-1Mutation Glu318Gly and complaints of Memory impairment，Neurobiology of Aging，2002，Jan-Feb，23(1)，p.55-58；Koistinaho M和其他10人，β-amyloid precursor protein transgenic Mice that harbor diffuse Aβdeposits but Do Not form plaques show increased ischemic vulnerability：Role of inflammation，Proceeding National Academy of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″取代基组a1″、″取代基组b1″和″取代基组c1″在用式(I)表示的对治疗或预防由Aβ造成的疾病有效的本发明化合物中具有以下含义。 
″取代基组a1″是指C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧 基、C2-6烯氧基、C3-8环烷基氧基、氨基(其中所述氨基基团可以具有一个C2-6烷酰基或C1-6烷基磺酰基或者1-2个C1-6烷基或C3-8环烷基)、氰基、甲酰基、卤素原子、羟基和硝基。 
″取代基组b1″是指C1-6烷基(其中所述烷基基团可以被1-3个卤素原子取代)、C2-6烯基、C3-8环烷基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C3-8环烷基氧基、C2-6烷酰基、C4-9环烷基羰基、C7-15芳酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C3-8环烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基、C3-8环烷基硫基、氨基磺酰基(其中所述氨基磺酰基基团可以具有1-2个C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基)、氨基(其中所述氨基基团可以具有一个C2-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基或C3-8环烷基磺酰基或者1-2个C1-6烷基或C3-8环烷基)、氰基、甲酰基、卤素原子、羟基、硝基、氧代、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-高哌啶基、二氢吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基和4-吗啉基。 
″取代基组c1″是指氨基(其中所述氨基基团可以具有一个C2-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基或C3-8环烷基磺酰基或1-2个C1-6烷基或C3-8环烷基)、ii)氰基、iii)卤素原子、iv)羟基和v)v-i)C1-6烷基、v-ii)C2-6烯基、v-iii)C2-6炔基、v-iv)C1-6烷氧基、v-v)C1-6烷硫基、v-vi)C1-6烷基氨基羰基、v-vii)C1-6烷基磺酰基、v-viii)C1-6烷基氨基磺酰基、v-ix)C2-6烷酰基、v-x)苯基、v-xi)吡啶基、v-xii)哒嗪基、v-xiii)嘧啶基、v-xiv)1-吡咯烷基、v-xv)1-哌啶基、v-xvi)1-高哌啶基和v-xvii)4-吗啉基，其各自可以具有1-3个选自C1-6烷基和卤素原子的取代基。 
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，并且优选氟原子、氯原子或溴原子。 
“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基 丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。 
″C1-6亚烷基″是指具有1-6个碳原子的亚烷基。该基团的优选实例包括直链或支链的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、甲基亚乙基、乙基亚甲基、二甲基亚甲基、亚丁基、甲基亚丙基、乙基亚乙基、二甲基亚乙基、丙基亚甲基、亚戊基和亚己基。其中，优选例如亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、甲基亚乙基、乙基亚甲基和二甲基亚甲基。 
“C3-8环烷基”是指具有3-8个碳原子的环烷基。该基团的优选实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。 
“C2-6烯基”指具有2-6个碳原子的烯基。该基团的优选实例包括直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基和2-丁烯-2-基。 
“C2-6炔基”指具有2-6个碳原子的炔基。该基团的优选实例包括直链或支链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。 
“C3-8环烷基氧基”指其中一个氢原子被氧原子替代的具有3-8个碳原子的环烷基。该基团的优选实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。 
“C3-8环烷基硫基”指其中一个氢原子被硫原子替代的具有3-8个碳原子的环烷基。该基团的优选实例包括环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基和环辛硫基。 
“C1-6烷氧基”指其中一个氢原子被氧原子替代的具有1-6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正-戊氧基、异戊氧基、仲-戊氧基、叔-戊氧基、正-己氧基、异己氧基、1，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。 
“C1-6烷硫基”指其中一个氢原子被硫原子替代的具有1-6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、异丙硫基、正-丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正-戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正-己硫基、1-甲基丙硫基。 
″C2-6烷酰基基团″是指其中一个氢原子被羰基替代的具有1-6个碳原子的烷基基团。该基团优选的实例包括乙酰基、丙酰基和丁酰基。 
″C1-6烷基磺酰基基团″是指其中一个氢原子被磺酰基替代的具有1-6个碳原子的烷基基团。该基团优选的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基。 
″C2-6烯氧基基团″是指其中一个氢原子被氧原子替代的具有2-6个碳原子的烯基基团。该基团优选的实例包括直链或支链的烯氧基基团，例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、异丙烯氧基、1-丁烯-1-基氧基、1-丁烯-2-基氧基、1-丁烯-3-基氧基、2-丁烯-1-基氧基和2-丁烯-2-基氧基。 
″C2-6烯硫基基团″是指其中一个氢原子被硫原子替代的具有2-6个碳原子的烯基基团。该基团优选的实例包括直链或支链的烯硫基基团，例如乙烯硫基、烯丙硫基、2-丙烯硫基、1-丁烯-1-基硫基、1-丁烯-2-基硫基、1-丁烯-3-基硫基、2-丁烯-1-基硫基和2-丁烯-2-基硫基。 
″C2-6烯基磺酰基基团″是指其中一个氢原子被磺酰基替代的具有2-6个碳原子的烯基基团。该基团优选的实例包括乙烯基磺酰基、烯丙基磺酰基、2-丙烯基磺酰基、1-丁烯-1-基磺酰基、1-丁烯-2-基磺酰基和1-丁烯-3-基磺酰基。 
″C3-8环烷基磺酰基基团″是指其中一个氢原子被磺酰基替代的具有3-8个碳原子的环烷基基团。该基团优选的实例包括环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基和环辛基磺酰基。 
″C6-14芳基基团″是指具有6-14个碳原子的单环、二环或三环芳香烃环基。该基团优选的实例包括6-14元单环、二环或三环芳香烃环基，例如苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、联苯基、芴基、非那烯基、菲基和蒽基。 
″C7-15芳酰基基团″是指其中一个氢原子被羰基替代的上述C6-14芳基基团。该基团优选的实例包括苯甲酰基、茚羰基、萘甲酰基、联苯基羰基、芴基羰基、菲基羰基和蒽基羰基。
″C6-14芳基-C1-6烷基基团″是指上述C1-6烷基基团中一个氢原子被上述C6-14芳基基团替代。该基团优选的实例包括苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基和联苯基甲基。 
″C6-14芳基磺酰基基团″指其中一个氢原子被磺酰基替代的C6-14芳基基团。该基团的优选实例包括苯磺酰基、萘磺酰基和联苯基磺酰基。 
″C1-6烷基氨基羰基基团″是指其中一个氢原子被氨基羰基替代的C1-6烷基基团。该基团优选的实例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基和己基氨基羰基。 
″C1-6烷基氨基磺酰基基团″是指其中一个氢原子被氨基磺酰基替代的C1-6烷基基团。该基团优选的实例包括甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基和己基氨基磺酰基。 
当W是氮原子且R2是羟基时，该化合物包括例如由下式表示的互变异构体： 
Figure 516781DEST_PATH_GDA0000152167540000031
在环A定义中的“与5-14元非芳香环基团稠合的五元芳香杂环基，其包含一个或多个氮原子且可以具有1-3个选自取代基组b1的取代基”是指包含一个或多个氮原子的五元芳香杂环，例如吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噻唑、噁二唑或噻二唑，其与5-14元非芳香环例如由下式表示的环稠合： 
Figure DEST_PATH_GDA0000152167540000041
1-3个选自取代基组b1的取代基可以存在于环上的任何可取代位点。 
在环A定义中的句子“5-14元非芳香环基可以具有交联结构”是指在非芳香环基上的两个碳原子一起可以形成交联结构的情况。例如，由下式： 
Figure DEST_PATH_GDA0000152167540000042
表示的具有交联结构的环与前述的五元芳香杂环基，例如下述三唑基环： 
一起可以形成由下述表示的稠合的环： 
Figure DEST_PATH_GDA0000152167540000044
环A可以在环上可取代的位置而非形成稠合环的五元芳香杂环上与X1连接。例如，当环A和X1之间的连接通过式[34]表示时： 
Figure DEST_PATH_GDA0000152167540000045
环A可以与X1在通过下式[34-1]到[34-4]中任何一个所示的可取代的位置连接： 
Figure DEST_PATH_GDA0000152167540000046
当环A和X1之间的连接通过式[35]表示时： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000251
环A可以与X1在通过下式[35-1]到[35-6]中任何一个所示的可取代的位置连接： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000252
在环B定义中1-3个选自取代基组c1的取代基可以存在于环上任何可取代的位置。环B可以与X1在环上的任何可取代的位置连接。 
例如，当环B是由式[36]表示时： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000253
环B可以与X1在通过下式[36-1]到[36-7]中任何一个所示的可取代的位置连接： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000254
在本发明中，对于用作预防或治疗由Aβ造成的疾病的药物的通式(I)的化合物所形成的“可药用盐”的范围并没有特别限制。优选的所述盐的具体例子包括：氢卤化物(例如氢氟化物、氢氯化物、氢溴化物和氢碘化物)、无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐)、有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、 甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸盐(例如天冬氨酸和谷氨酸盐)、季铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。 
下面将描述本发明的式(I)化合物。 
在式[I]化合物或其可药用盐中，优选R1是C1-6烷基基团或卤素原子，且m是1-2的整数；特别优选R1是C1-6烷基基团，且m是1-2的整数；且最优选R1是甲基且m是1。 
在式[I]化合物或其可药用盐中，优选R2是卤素原子、羟基或C1-6烷氧基且n是1-2的整数；更加优选R2是C1-6烷氧基基团，且n是1-2的整数；且特别优选R2是甲氧基且n是1。 
在式[I]化合物或其可药用盐中，X1优选是i)单键或ii)C1-6亚烷基基团。 
在式[I]化合物或其可药用盐中，环A优选由下式20-32中任何一个表示： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000261
且特别优选由下式中任何一个表示： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000271
在式[I]化合物或其可药用盐中，环B优选由下式中任何一个表示： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000272
其各自可以被1-3个选自取代基组c1的取代基取代。 
取代基组b1优选地包括以下取代基：(1)C1-6烷基基团(其中所述烷基基团可以被1-3个卤素原子取代)、(2)C3-8环烷基基团、(3)C6-14芳基基团、(4)C6-14芳基-C1-6烷基基团、(5)C1-6烷氧基基团、(6)C3-8环烷基氧基基团、(7)C2-6烷酰基基团、(8)C7-15芳酰基基团、(9)C1-6烷基磺酰基基团、(10)C3-8环烷基磺酰基基团、(11)C6-14芳基磺酰基基团、(12)氰基基团、(13)甲酰基基团、(14)卤素原子、(15)羟基基团和(16)氧代基团。 
取代基组c1优选地包括以下取代基：(1)氨基基团(其中所述氨基基团可以具有一个C2-6烷酰基基团、C1-6烷基磺酰基基团或C3-8环烷基磺酰基基团或者1-2个C1-6烷基基团或C3-8环烷基基团)、(2)氰基基团、(3)卤素原子、(4)羟基基团和(5)(5)-1)C1-6烷基基团、(5)-2)C1-6烷氧基基团、(5)-3)C1-6烷硫基基团和(5)-4)苯基基团，其各自可以具有1-3个选自C1-6烷基基团和卤素原子的取代基。 
至少一个选自下式[A-1]到[A-7]的化合物： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000281
或其可药用盐，对于其用作治疗或预防例如由淀粉样蛋白β造成的疾病，如阿尔茨海默病、老年性痴呆、唐氏综合征或淀粉样变的药物而言是特别合适的和有效的。 
制备本发明的通式(I)化合物的方法将在下文中描述。 
所述化合物以通式(I)表示： 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000282
其中R1、R2、m、n、W、环A、X1和环B如上文所定义，是按照例如下文例如通用制备方法1至通用制备方法8来合成。显而易见的是，为了方便地制备本发明化合物，该方法适宜地包括保护反应的步骤和脱保护反应的步骤，其使用了本领域技术人员公知的适合为各个步骤选择的保护基(例如，参见T.Greene等人，“Protective groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1981)。显而易见，为了方便地制备本发明化合物，所述方法包括取代基的转换。同样显而易见，为了方便地制备本发明的化合物，所有的异构体和异构体混合物，例如可以从化合物结构产生的几何异构体、基于不对称碳原子的旋光异构体、立体异构体和互变异构体，可以作为单一化合物通过本领域技术人员公知的适合于各个步骤的技术如分步结晶法和柱色谱法来进行制备。 
通用制备方法1 
通常用于本发明通式(I)的化合物的通用制备方法1将在下文中描述。 
在该式中，R1、R2、m、n、W、环A、X1和环B如上文所定义；XA表示卤素原子，例如氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基，例如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基；且XB表示三烷基锡基、硼酸基或硼酸酯基例如硼酸频哪醇酯基。 
上述通用制备方法1是通过在步骤1-1中将通式(a-1)化合物与通式(b-2)化合物进行偶联反应的制备通式[I]化合物的方法，或者通过在步骤1-1中将通式(a-2)化合物与通式(b-1)化合物进行偶联反应的制备通式[I]化合物 的方法，其中取代基XA和XB互相替代。 
在步骤1-1中的偶联反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。该方法优选的实例包括Suzuki-Miyaura反应(例如，参见A.Suzuki，″Chem.Rev.″，1995，vol.95，p.2457)和Stille偶联反应(例如，参见J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，卷25，p.508)。 
例如，在Suzuki-Miyaura反应中，通式(a-1)的卤素化合物或三氟甲磺酸酯化合物优选地与相对于通式(a-1)化合物1.0-5.0当量的通式(b-2)化合物(其中XB优选是硼酸基、硼酸酯基例如硼酸频哪醇酯、烷基硼链烯基等)在相对于通式(a-1)化合物0.01-0.5当量的过渡金属催化剂存在下进行偶联。该反应优选地在易于处理的溶剂中进行并有效搅拌。所用溶剂根据起始原料和使用的过渡金属催化剂而不同，除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外，没有特别的限制。所述溶剂优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水及其混合溶剂。反应温度必须是其可以完成偶联反应的温度，且优选室温至200℃。该反应优选地在惰性气体中进行，且更加优选在氮气或氩气中进行。在优选的反应条件下，该反应在1-24小时内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。所述过渡金属催化剂优选是已知的钯复合物，且更加优选是已知的钯复合物例如乙酸钯(II)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。可以适当地加入磷配体(优选例如三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三环己基膦或三叔丁基膦)使反应有效率地进行。也可以适当地加入季铵盐使反应有效率地进行，优选例如四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。在该反应中，在碱的存在下进行可以获得优选的结果。此时所用碱根据起始原料、溶剂等而不同，且没有特别限制。所述碱优选的实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。在优选的反应条件下，该反应在1-24小时内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。 
在Stille偶联反应中，通式(a-1)的卤素化合物或三氟甲磺酸酯化合物优选地与相对于通式(a-1)化合物1.0-5.0当量的通式(b-2)化合物(其中XB优选是三烷基锡基)在相对于通式(a-1)化合物0.01-0.2当量的过渡金属催化剂存在下进行偶联。为使该反应有效地进行，优选适当地在该反应中使用0.1-5.0当量的卤化铜(I)或/和氯化锂。该反应中所用溶剂的优选的实例包括甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。反应温度必须是其可以完成偶联反应的温度，且优选室温至150℃。优选的过渡金属催化剂是钯复合物，优选已知的钯复合物例如乙酸钯(II)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，且更加优选例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。可以适当地例如加入磷配体(优选例如三苯基膦、三-邻甲苯基膦、1，3-二(二苯基膦基)丙烷或三叔丁基膦)使反应有效率地进行。该反应优选地在惰性气体中进行，且更加优选在氮气或氩气中进行。在优选的反应条件下，该反应在1-24小时内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。 
步骤1-2是制备通式(a-2)化合物和通式(b-2)化合物方法的实例，其中取代基XA和XB互相替代。该步骤根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可能使用与例如Suzuki-Miyaura反应(例如，参见A.Suzuki，″Chem.Rev.″，1995，卷95，p.2457)和Stille偶联反应(例如，参见J.K.Stille，″Angew.Chem.Int.Ed.Engl.″，1986，卷25，p.508)类似的制备方法。 
通式(a-1)化合物的制备 
下式显示了通式(a-1)化合物制备的实例。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000321
在该式中，R1、R2、m、n、W和XA如上文所定义；RA和RB如上文R1中所定义；L1表示卤素原子，例如氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基，例如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基；且L2表示卤素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，或者磺酸酯基，例如甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，或者硼酸基。 
通式(a-1)化合物可以从胺化合物(a-3)作为起始原料经过在步骤2-1中甲酰化、在步骤2-2中烷基化、在步骤2-3中形成咪唑环来制备，或者可以从通式(a-4)化合物作为起始原料经过在步骤2-4中的偶联反应来制备。 
步骤2-1根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法(例如，T.Greene等人，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1981)。 
步骤2-2根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。所述方法优选的实例包括将通式(a-5)化合物与相对于通式(a-5)化合物的1.0-10.0当量的通式(c-1)化合物于溶剂中在相对于通式(a-5)化合物的1.0-10.0当量的碱存在下进行搅拌。所用碱根据起始原料而不同，并且不特别限制。所述碱优选的实例包括碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化锂)、碱金属盐(例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)和金属醇盐(例如甲醇钠和叔丁醇钾)。所用溶剂根据起始原料而不同，溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外，没有特别的限制。所述溶剂优选的实例包括醚类溶剂， 例如四氢呋喃、1，4-二 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000331
烷和乙醚；卤代溶剂例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂，例如甲苯和苯；及其混合物。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度，且优选例如0℃-200℃。在优选的反应条件下，该反应在1-24小时内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除，例如常规色谱技术、萃取或/和结晶。 
步骤2-3根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法(例如在The Chemistry of Heterocyclic Compounds.Imidazole and Derivatives，Part I，p.33，Inters.Publish.1953中所述)。该方法优选的实例包括经从通式(a-6)化合物与氨、铵盐、甲酰胺等作为氮源形成咪唑环来制备通式(a-1)化合物。所用溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外，没有特别的限制。所述溶剂优选的实例包括非极性溶剂，例如甲苯和苯；醇类溶剂，例如甲醇和乙醇；有机酸，例如乙酸或三氟乙酸、磺酸，例如对甲苯基磺酸和三氟甲磺酸；水；及其混合物。可以任选地使用甲酰胺作为氮原子源和作为溶剂。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度，且优选例如室温至250℃。当该反应使用密闭容器进行时可以提高产率。在优选的反应条件下，该反应在1-24小时内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除，例如常规色谱技术、萃取或/和结晶。 
该偶联反应在步骤2-4中根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法(例如D.D.Davey等人，″J.Med.Chem.″，1991，卷34，p.2671-2677所述的方法)。所述方法优选的实例包括将通式(a-4)化合物(其中L2优选是卤素原子等)与相对于通式(a-4)化合物的1.0-5.0当量的咪唑化合物(c-2)于溶剂中在相对于通式(a-4)化合物的1.0-5.0 当量的碱存在或不存在下进行搅拌。所用碱优选的实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钡、吡啶、二甲基吡啶和三乙胺。所用溶剂根据起始原料而不同，溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外，没有特别的限制。所述溶剂优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。所述碱可以任选地用作溶剂。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度，且优选例如室温至150℃。在优选的反应条件下，该反应在1-24小时内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除，例如常规色谱技术或/和结晶。 
在步骤2-4中偶联反应的实例包括将通式(a-4)化合物(其中L2优选是硼酸基等)在溶剂中在铜催化剂的存在下搅拌的方法(例如J.P.Collman等人，″Org.Letters.″，2000，卷2，p.1233-1236中所述)。所述方法优选的实例包括将通式(a-4)化合物与相对于通式(a-4)化合物的0.1-10.0当量的咪唑化合物(c-2)于溶剂中在相对于通式(a-4)化合物的0.01-1.0当量的铜试剂(例如铜、溴化铜或碘化铜)存在下进行搅拌。所用铜试剂根据起始原料而不同，并且不特别限制。所述铜试剂优选的实例包括卤化铜(I)、乙酸铜(II)、硝酸铜(II)和二-μ-羟基-二[(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)铜(II)]氯化物。所用溶剂根据起始原料、试剂等而不同，溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外，没有特别的限制。所述溶剂优选的实例包括醚类溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤代溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂例如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂例如甲苯、苯和二氯苯；及其混合物。可以使用的碱取决于起始原料、试剂等。所述碱优选的实例包括有机碱，例如三乙胺、吡啶和四甲基乙二胺；碱金属盐例如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠和碳酸铯；以及金属醇盐例如甲醇钠和叔丁醇钾。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度，且优选例如室温至200℃。当反应在氧气或空气流中进行时，可以获得例如反应时间缩短和产率提高 的好结果。在优选的反应条件下，该反应在1-24小时内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除，例如常规色谱技术、萃取或/和结晶。 
式(a-3)化合物，式(a-4)化合物、式(c-1)化合物和式(c-2)化合物是已知的或者市场可获得的化合物，或者是可以按照常规方法从这些化合物制备的化合物。 
通式(b-1)化合物的制备 
下式显示了通式(b-1)化合物制备的实例。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000351
在该式中，X1、XA、环A和环B如上文所定义；L3和L4如上文L1中所定义；XC表示C2-4亚烷基基团，或者C2-3亚烷基基团，其中一个亚甲基基团被一个氧原子或氮原子(其中氮原子可以具有例如C1-6烷基或苄基的取代基)替代；P1表示羧基保护基团，例如甲基、乙基、苄基、烯丙基、三苯基甲基、叔丁基或叔丁基二甲基硅烷基，或氢原子；且P2表示氮-保护基团例如叔丁氧基羰基基团或苄氧基羰基基团。 
可以从通式(d-1)化合物作为起始原料，经过在步骤3-1中烷基化，在步骤3-2中酯水解、成肼和脱保护反应，在步骤3-3中形成环A和在步骤3-4中Sandmeyer反应来制备通式(b-1)化合物。 
步骤3-1根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。该方法 优选的实例包括将通式(d-1)化合物和相对于通式(d-1)化合物的1.0-10.0当量的通式(e-1)化合物于溶剂中在相对于通式(d-1)化合物的1.0-10.0当量的碱存在下进行搅拌的方法。所用碱根据起始原料而不同，并且不特别限制。所述碱优选的实例包括碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化锂)、碱金属盐(例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、金属醇盐(例如甲醇钠和叔丁醇钾)和有机金属碱(例如丁基锂、二异丙基氨基锂和二-三甲基硅烷基氨基锂)。所用溶剂根据起始原料而不同，溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外，没有特别的限制。所述溶剂优选的实例包括醚类溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤代溶剂例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂例如甲苯和苯；及其混合物。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度，且优选例如-100℃至100℃。在优选的反应条件下，该反应在1-24小时内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除，例如常规色谱技术、萃取或/和结晶。 
在步骤3-2第一阶段的酯水解反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的脱保护反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法(例如，参见T.Greene等人，″Protective Groups in O rganic Synthesis″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1981)。第二阶段的成肼反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的酰胺化反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法(例如The Chemical Society of Japan(编辑)，Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，第4版(卷22)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]，Maruzen有限公司，1992年11月，p.137-144中所述)。第三阶段的脱保护反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的脱保护反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法(例如，参见T.Greene等人，″Protective  Groups in Organic Synthesis″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1981)。 
在步骤3-3中的环A形成反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。该方法优选的实例包括将通式(d-3)化合物与相对于通式(d-3)化合物的1.0-10.0当量的氨基胍、异硫脲、氰胺等在溶剂中在碱性或酸性条件下加热。所用碱或酸根据起始原料而不同，并且不特别限制。所述碱或酸的实例包括碱例如碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化锂)，碱金属盐(例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、金属醇盐(例如甲醇钠和叔丁醇钾)和有机碱(例如三乙胺、吡啶和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)；和酸例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。所用溶剂根据起始原料而不同，溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外，没有特别的限制。所述溶剂优选的实例包括醇类溶剂例如甲醇、乙醇和叔丁醇；醚类溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤代溶剂例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂例如二甲苯、甲苯和苯；及其混合物。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度，且优选例如-100℃至100℃。在优选的反应条件下，该反应在1-48小时内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除，例如常规色谱技术、萃取或/和结晶。 
在步骤3-4中的Sandmeyer反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法(例如在The Chemical Society of Japan(编辑)，Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，第4版(卷19)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[I]，Maruzen有限公司，1992年11月，p.450-453中所述)。 
式(d-1)化合物、式(e-1)化合物和式(f-1)化合物是已知的或者市场可获得的化合物，或者是可以按照常规方法从这些化合物制备的化合物。 
通用制备方法2 
通常用于本发明通式[I]的化合物的通用制备方法2将在下文中描述。 
在该式中，R1、R2、X1、XC、P1、L3、m、n、W、环A和环B如上文所定义。 
上述通用制备方法2显示了通过在步骤4-1中将通式(a-7)化合物与通式(d-4)化合物进行成环反应的制备通式[I]化合物的方法的实例。 
在步骤4-1中的环A形成反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。该方法优选的实例包括将通式(a-7)化合物和相对于通式(a-7)化合物1.0-5.0当量的式(d-4)化合物在溶剂中在相对于通式(a-7)化合物1.0-10.0当量的碱存在下进行搅拌。该反应优选地在易于处理的溶剂中进行并有效搅拌。所用溶剂根据起始原料而不同，溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外，没有特别的限制。所述溶剂优选的实例包括醇类溶剂例如甲醇、乙醇和叔丁醇；醚类溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤代溶剂例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂例如乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂例如甲苯和苯；及其混合物。所用碱根据起始原料而不同，并且不特别限制。所述碱优选的实例包括碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化锂)、碱金属盐(例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、金属醇盐(例如甲醇钠和叔丁醇钾)和有机碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯和咪唑)。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度，且优选例如室温至200℃。在优选的反应条件下，该反应在1-7天内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除，例如常规色谱技术、萃取或/和结晶。 
通式(a-7)化合物的制备 
下式显示了通式(a-7)化合物制备的实例。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000391
在该式中，R1、R2、m、n、XA、W和P2如上文所定义；且MA表示金属，例如锌或铜。 
通式(a-7)化合物可以从通式(a-1)化合物作为起始原料经过在步骤5-1中的偶联反应、在步骤5-2中的水解反应和成肼反应以及在步骤5-3中的脱保护反应来制备。 
步骤5-1中的偶联反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。例如，通式(a-1)的卤素化合物或三氟甲磺酸酯化合物优选地与相对于通式(a-1)的1.0-5.0当量的用通式(f-1)表示的金属氰化物(例如氰化锌(II))在相对于通式(a-1)化合物的0.01-0.2当量的过渡金属催化剂存在下进行偶联。该反应优选地在易于处理的溶剂中进行并有效搅拌。所用溶剂根据起始原料和所用过渡金属催化剂而不同，溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外，没有特别的限制。所述溶剂优选的实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是可以完成偶联反应的温度，且优选室温至150℃。该反应优选地在惰性气体中进行，且更加优选在氮气或氩气中进行。所述过渡金属催化剂优选是已知的钯复 合物，且更加优选是已知的钯复合物例如乙酸钯(II)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。还优选适当地加入磷配体(优选例如三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦基)二苯基)使反应有效率地进行。在碱的存在下进行可以获得优选的结果。所用的碱不特别限制在类似于该反应的偶联反应条件的范围之内。所述碱优选的实例包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二环己基甲胺和四丁基氯化铵。在优选的反应条件下，该反应在1-24小时内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。 
在步骤5-2第一阶段中的水解反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法(例如The Chemical Society of Japan(编辑)，Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，第4版(卷22)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]，Maruzen有限公司，1992年11月，p.12-13)。第二阶段的成肼反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的酰胺化反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法(例如The Chemical Society of Japan(编辑)，Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，第4版(卷22)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]，Maruzen有限公司，1992年11月，p.137-144中所述)。 
在步骤5-3中的脱保护反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的脱保护反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法(例如，参见T.Greene等人，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1981)。 
式(f-2)化合物是已知的或者市场可获得的化合物，或者是可以按照常规方法从此类化合物制备的化合物。 
通式(d-4)化合物的制备 
下式显示了通式(d-4)化合物制备的实例。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000411
在该式中，X1、XC、环B、P1、L3和L4如上文所定义。 
通式(d-4)化合物可以从通式(d-5)化合物作为起始原料经过在步骤6-1中的烷基化反应和步骤6-2中的亚胺化反应来制备。 
通式(d-6)化合物还可以从通式(d-2)化合物作为起始原料经过在步骤6-3中的水解反应、酰胺化反应和脱水反应来制备。 
步骤6-1按照上述步骤3-1中所述相同的方法进行，并且可以从通式(d-5)化合物制备通式(d-6)化合物。 
步骤6-2根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。该方法优选的实例包括将通式(d-6)化合物在醇溶剂中在相对于通式(d-6)化合物的5.0-100.0当量的酸存在下进行搅拌的方法。所用的酸根据起始原料而不同，并且不特别限制。所述酸优选的实例包括氯化氢气体和乙酰氯。所用溶剂根据起始原料而不同，溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外，没有特别的限制。所述溶剂优选的实例包括醇类溶剂例如甲醇、乙醇和叔丁醇。所述溶剂优选的实例还包括卤代溶剂例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂例如甲苯和苯；及其混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度，且优选例如 0℃-100℃。在优选的反应条件下，该反应在1-7天内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除，例如常规色谱技术、萃取或/和结晶。 
在步骤6-3第一阶段中的酯水解是按照上述步骤3-2中所述相同方法进行。第二阶段的酰胺化反应不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的酰胺化反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法(例如The Chemical Society of Japan(编辑)，Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，第4版(卷22)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]，Maruzen有限公司，1992年11月，p.137-144中所述)。第三阶段从酰胺到腈的脱水反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的脱水反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法(例如The Chemical Society of Japan(编辑)，Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，第4版(卷20)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]，Maruzen有限公司，1992年11月，p.449-450中所述)。 
式(d-2)化合物和式(d-5)化合物是已知的或者市场可获得的化合物，或者是可以按照常规方法从这些化合物制备的化合物。 
通用制备方法3 
通常使用的本发明通式(I)的化合物的通用制备方法3在下文中描述。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000421
在该式中，R1、R2、m、n、W、环A、X1和环B如上文所定义；且Xd表示C1-3亚烷基基团，或者C1-2亚烷基基团，其中一个亚甲基被氧原子或氮原子替代(其中氮原子可以具有取代基例如C1-6烷基或苄基)。 
上述通用制备方法3显示了通过在步骤7-1中将酰肼化合物(a-7)与醛化合物(d-7)进行缩合、然后在步骤7-2中进行分子内成环的制备化合物[I]的方法的实例。 
尽管化合物(a-10)可以通过酰肼化合物(a-7)和化合物(d-6)烷基化来制备，但是烷基化位点的数量和位置难以控制。优选通过酰肼化合物(a-7)与醛化合物(d-7)缩合制备化合物(a-10)。 
步骤7-1中的缩合反应根据原料而不同，不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。该方法优选的实例包括使用硼氢化物试剂的方法和使用催化还原的还原烷基化方法。 
在使用硼氢化物试剂的方法中，优选例如将酰肼化合物(a-7)和相对于化合物(a-7)的1.0-1.5当量的醛化合物(d-7)与相对于化合物(a-7)的1.0-4.0当量的三乙酰氧基硼氢化钠在醚类溶剂例如四氢呋喃或二噁烷、卤代溶剂例如二氯甲烷或其混合溶剂中，在相对于化合物(a-7)的2.0-6.0当量乙酸的存在下进行反应。该反应温度优选0℃至室温。 
还优选例如将酰肼化合物(a-7)和相对于化合物(a-7)的1.0-1.5当量的醛化合物(d-7)与相对于化合物(a-7)的1.0-4.0当量的氰基三氢硼酸钠在醇类溶剂例如甲醇或乙醇、醚类溶剂例如四氢呋喃或二噁烷，或其混合溶剂中进行反应。必要时可以加入酸催化剂例如乙酸。反应温度优选0℃至室温。 
还优选使用将酰肼化合物(a-7)和醛化合物(d-7)在酸例如乙酸或对甲苯磺酸的存在下进行脱水反应形成亚胺，并随后用硼氢化物还原亚胺的方法。 
在使用催化还原的还原烷基化方法中，优选例如将酰肼化合物(a-7)和相对于化合物(a-7)的1.0-1.5当量的醛化合物(d-7)在醇类溶剂例如甲醇或乙醇、醚类溶剂例如四氢呋喃或二噁烷，或其混合溶剂中，在催化剂例如氧化铂或钯-碳的存在下在1-4个大气压的氢气中进行催化还原反应。如果 必要可以加入酸催化剂例如乙酸或盐酸。 
还优选使用将酰肼化合物(a-7)和醛化合物(d-7)在酸例如乙酸或对甲苯磺酸的存在下进行脱水反应形成亚胺，并随后用催化还原将亚胺还原烷基化的方法。 
步骤7-2是分子内成环反应，且是一次形成与例如非芳香环基稠合的三唑环的实例。该反应根据原料而不同，且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。反应溶剂除了不抑制反应之外，没有特别的限制。溶剂的实例包括芳香烃溶剂例如乙酸溶剂、甲苯和二甲苯；醚类溶剂例如四氢呋喃和二噁烷；醇类溶剂例如甲醇和乙醇；及其混合溶剂。如果必要可以加入酸例如乙酸、对甲苯磺酸或盐酸。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度，且优选例如室温至溶剂回流温度。在优选的反应条件下，该反应在1-24小时内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除，例如常规色谱技术、萃取或/和结晶。 
通式(d-7)化合物的制备 
下式显示了通式(d-7)化合物制备的实例。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000441
在该式中，X1、L4、Xd和环B如上文所定义；且P3代表醇保护基团例如叔丁基二甲基硅烷基或苄基。 
可以从腈化合物(d-5)作为起始原料，经过在步骤8-1中的烷基化反应和步骤8-2中的脱保护反应和醇氧化反应制备醛化合物(d-7)。 
步骤8-1是按照上述步骤3-1中相同的方法进行，并可以从通式(d-5) 化合物制备通式(d-8)化合物。在通式(e-2)化合物中的醇保护基团P3除了保护基团在反应条件下稳定且容易脱去以外，没有特别限制。其优选的实例包括叔丁基二甲基硅烷基和苄基。化合物(e-2)是市场可获得的或可以通过本领域技术人员已知的方法(例如，参见T.Greene等人，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1981)保护醇类化合物而容易地合成。 
在步骤8-2的第一阶段的脱保护反应不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的脱保护反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法(例如，参见T.Greene等人，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1981)。例如，当保护基团是叔丁基二甲基硅烷基时，优选使用酸例如盐酸、三氟乙酸、甲酸或乙酸，或者使用四正丁基氟化铵等。当保护基团是苄基时，优选催化氢解。第二阶段氧化成醛的反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的氧化反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法(例如The Chemical Society of Japan(编辑)，Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，第4版(卷21)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]，Maruzen有限公司，1992年11月，p.2-23中所述)。该方法优选的实例包括氯铬酸吡啶氧化、斯文氧化、Pfitzner-Moffatt氧化和Dess-Martin氧化。 
通式(d-8)化合物的制备 
下式显示了通式(d-8)化合物制备的实例。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000451
在该式中，X1、Xd、L4、P1、P3和环B如上文所定义。 
可以从化合物(d-1)作为起始原料，经过在步骤9-1中的烷基化反应和步骤9-2中的酯水解、酰胺化和脱水反应制备腈化合物(d-8)。 
步骤9-1是按照上述步骤3-1中相同的方法进行，且可以从化合物(d-1)制备化合物(d-9)。 
步骤9-2是按照上述步骤6-3中相同的方法进行，且可以从化合物(d-9)制备腈化合物(d-8)。 
通用制备方法4 
通常用于本发明通式(I)的化合物的通用制备方法4将在下文中描述。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000461
在该式中，R1、R2、m、n、W、Xc、环A、X1和环B如上文所定义；且L5表示卤素原子，例如氯、溴或碘。 
上述通用制备方法4显示了通过将通式(a-11)化合物与环脒化合物(d-10)反应制备化合物[I]的方法的实例。 
步骤10-1是例如通过环脒化合物(d-10)的烷基化及随后的脱水反应形成与非芳香环基稠合的咪唑环的实例。烷基化是区域选择性进行的，因此形成了单个环A(如L.Langlois等人，″J.Htrocyclic Chem.″，1982，卷19，p.193-200中所述)。该方法优选的实例包括将化合物(a-11)与相对于化合物(a-11)的1.0-2.0当量的化合物(d-10)在溶剂中进行反应的方法。所述溶剂除了不抑制反应之外，没有特别限制。溶剂的实例包括醚类溶剂，例如四氢呋喃和二噁烷；醇类溶剂例如甲醇和乙醇；水；及其混合溶剂。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度，且优选例如室温至溶剂回流温度。在优选的反应条件下，该反应在1-24小时内完成，且反应进程可以通过已知的色谱技术进行监测。不需要的副产物可以通过本领域技术人员已知的技术去除，例如常规色谱技术、萃取或/和结晶。 
通式(a-11)化合物的制备 
下式显示了通式(a-11)化合物制备的实例。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000471
在该式中，R1、R2、m、n、W、Xa和L5如上文所定义。 
可以从化合物(a-1)作为起始原料，经过在步骤11-1中的偶联反应和步骤11-2中的卤化反应制备通式(a-11)化合物。 
步骤11-1中的偶联反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。该方法优选的实例包括将化合物(a-1)与相对于化合物(a-1)的1.0-1.2当量的三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡在溶剂中在钯催化剂的存在下进行反应的方法。所述钯催化剂优选例如相对于化合物(a-1)的0.02-0.1当量的二(三苯基膦)氯化钯(II)。所用溶剂根据起始原料、试剂等而不同，且除了不抑制反应并允许起始原料一定程度溶于其中之外，没有特别限制。所述溶剂优选的实例包括非极性溶剂例如甲苯和二甲苯；醚类溶剂例如四氢呋喃和二噁烷；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺；及其混合物。反应温度优选室温至溶剂回流温度。 
步骤11-2是将乙烯醚化合物(a-12)转化为α-卤代酮化合物(a-11)的步骤。该反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。例如，优选使用溴、碘、N-溴琥珀酰亚胺等的方法。 
在使用N-溴琥珀酰亚胺的方法中，优选例如将乙烯醚化合物(a-12)与相对于化合物(a-12)的1.0-1.1当量的N-溴琥珀酰亚胺在醚类溶剂例如四氢呋喃或二噁烷，卤代溶剂例如二氯甲烷，醇溶剂例如甲醇或乙醇，其混合溶剂，或者这些溶剂与水的混合溶剂中进行反应。反应温度优选0℃至室 温。化合物(a-11)可以以盐的形式获得或者在使用前制备并按照本领域技术人员已知的方法使用。 
通式(d-10)化合物的制备 
下式显示了通式(d-10)化合物制备的实例。 
在该式中，P1、L3、Xc、X1和环B如上文所定义。 
可以从化合物(d-4)作为起始原料，经过在步骤12-1中的酰胺化和随后的成环反应制备环脒化合物(d-10)。 
步骤12-1中的环脒形成不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。其实例包括将亚胺化合物(d-4)在饱和氨-醇溶液中搅拌的方法。反应温度优选室温。反应进程可以通过LC-MS监测。 
通用制备方法5 
通常用于本发明通式(I)的化合物的通用制备方法5将在下文中描述。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000482
在该式中，X1和环B如上文所定义；且Xe表示C1-2亚烷基基团。 
上述通用制备方法5显示了制备在X1的β位具有氧原子的通式(I)化合物的通用方法。 
可以通过制备缩醛化合物(d-101)作为起始原料在步骤13-1中进行氰基化然后裂解缩醛，以及在步骤13-2中的氧化反应，并将所得通式(d-103)化合物进行上述通用制备方法3中步骤7-1和7-2中的反应来制备通式(I)化合物。 
步骤13-1中的氰基化然后裂解缩醛的反应根据起始原料而不同，并且 不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法(例如Synthesis，p.498，1983；Tetrahedron Lett.，卷31，p.5343，1990中所述)。优选的，例如将缩醛化合物(d-101)与相对于化合物(d-101)的1.0-2.0当量的三甲基硅烷基氰化物在溶剂中或没有溶剂下，在相对于化合物(d-101)的0.01-0.5当量的Lewis酸存在下在无水条件下进行反应。所用Lewis酸的实例包括碘化锌(II)、四氯化钛、四氯化锡、氯化铁(III)、氯化锌(II)和溴化锌(II)。所用溶剂根据起始原料而不同，溶剂除了不抑制反应并且允许起始原料在某一范围内溶解于其中之外，没有特别的限制。所述溶剂优选的实例包括卤代溶剂例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂例如甲苯和苯；醚类溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；及其混合物。反应温度必须是可以完成反应且没有促使形成不需要的副产物的温度，且优选例如0℃至溶剂回流温度。反应溶液中的产物是醇的三甲基硅烷基醚，并可以通过用水后处理转化为醇。 
步骤13-2按照上述步骤8-2第二阶段中的氧化反应所述相同的方法进行，并且可以从醇化合物(d-102)制备通式(d-103)化合物。 
可以通过将醛化合物(d-103)进行上述通用制备方法3的步骤7-1和7-2中的反应来制备通式(I)化合物。 
化合物(d-101)是已知的或者市场可获得的化合物，或者是可以按照常规方法从此类化合物制备的化合物。 
通用制备方法6 
通常用于本发明通式(I)的化合物的通用制备方法6将在下文中描述。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000491
在该式中，X1和环B如上文所定义；R101表示氮的取代基(例如甲基、 异丙基、苯基或苄基)；且Xe表示C1-2亚烷基基团。 
上述通用制备方法6显示了制备在X1的β位具有氮原子的通式(I)化合物的通用方法。 
可以通过制备醛化合物(d-104)作为起始原料进行步骤14-1中的氨基腈形成和步骤14-2中的氧化反应，并将所得通式(d-106)化合物进行上述通用制备方法3中步骤7-1和7-2中的反应来制备通式(I)化合物。 
在步骤14-1中的氨基腈形成反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法(例如Tetrahedron Lett.，卷48，p.8001，2007；Synthesis，p.109，1983中所述)。 
步骤14-2按照上述步骤8-2第二阶段中的氧化反应所述相同的方法进行，并且可以从醇化合物(d-105)制备通式(d-106)化合物。 
可以通过将醛化合物(d-106)进行上述通用制备方法3的步骤7-1和7-2中的反应来制备通式[I]化合物。 
化合物(d-104)是已知的或者市场可获得的化合物，或者是可以按照常规方法从此类化合物制备的化合物。 
通用制备方法7 
通常用于本发明通式(I)的化合物的通用制备方法7将在下文中描述。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000501
在该式中，X1、P1和环B如上文所定义。 
上述通用制备方法7显示了制备X1键合位置与衍生于通式(d-7)化合物的通式(I)化合物不同的通式(I)化合物的通用方法实例。 
通用制备方法7是通过制备酯化合物(d-1)作为起始原料进行步骤15-1中的迈克尔加成反应和步骤15-2中的酯向醛转化的反应，并将所得通式 (d-108)化合物进行上述通用制备方法3中步骤7-1和7-2中的反应来制备通式(I)化合物的方法的实例。 
在步骤15-1中的迈克尔加成反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法(例如″Modern Synthetic Reactions House第2版″(W.A.Benjamin，Inc.，California，1972)p.595-623；J.Med.Chem.，卷36，p.2416，1993中所述)。 
在步骤15-2中从酯向醛的转化是经过酯水解、羧酸还原成醇以及醇氧化成醛来完成的。第一阶段的酯水解是按照上述步骤3-2的第一阶段相同的方法进行。第二阶段的还原反应不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的还原反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法(例如The Chemical Society of Japan(编辑)，Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，第4版(卷20)Yuki Gosei(Organic Synthesis)[IV]，Maruzen有限公司，1992年11月，p.10-14中所述)；优选硼烷还原。第三阶段的氧化反应按照上述步骤8-2第二阶段中氧化反应相同的方法进行，且可以从酯化合物(d-107)制备通式(d-108)化合物。 
可以通过将醛化合物(d-108)进行上述通用制备方法3中步骤7-1和7-2的反应来制备化合物[I]。 
通用制备方法8 
通常用于本发明通式(I)的化合物的通用制备方法8将在下文中描述。 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000511
在该式中，X1、P1和环B如上文所定义。 
上述通用制备方法8显示了制备X1键合位置与衍生于通式(d-7)化合物的通式(I)化合物不同的通式(I)化合物的通用方法实例。 
通用制备方法8是通过制备醛化合物(d-104)作为起始原料进行步骤16-1中向戊二酸酐的转化、步骤16-2中向氨基醇的转化、步骤16-3中酰胺的脱水反应和步骤16-4中氧化为醛的反应，并将所得通式(d-112)化合物进行上述通用制备方法3中步骤7-1和7-2中的反应来制备通式(I)化合物的方法的实例。 
在步骤16-1中向戊二酸酐的转化根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法(例如Tetrahedron Asymmetry，卷16，p.2475，2005中所述)。 
步骤16-2包括用氨裂解戊二酸酐及随后还原羧酸成醇。第一阶段用氨裂解戊二酸酐反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法(例如J.Med.Chem.，卷34，p.1162，1991中所述)。第二阶段的还原反应按照上述步骤15-2第二阶段中还原反应相同的方法进行。 
步骤16-3包括醇保护、酰胺到腈的脱水反应和醇脱保护反应。第一阶段的醇保护反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。该反应可以使用本领域技术人员已知的方法。可以使用在许多文献中描述的方法(例如T.Greene等人，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1981)。为了保证保护基团在后续步骤中的稳定性，保护基团优选是叔丁基二苯基硅烷基。第二阶段的脱水反应是按照上述步骤6-3的第三阶段的脱水反应相同的方法进行。第三阶段的脱保护反应根据起始原料而不同，并且不特别限制在类似于该反应的反应条件的范围之内。本领域技术人员已知的脱保护反应可以用于该反应。可以使用在许多文献中描述的方法(例如，T.Greene等人， ″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1981)。 
步骤16-4的氧化反应是按照上述步骤8-2的第二阶段的氧化反应相同的方法进行，并且可以从醇化合物(d-111)制备通式(d-112)化合物。 
可以通过将醛化合物(d-112)进行上述通用制备方法3中步骤7-1和7-2中的反应来制备化合物[I]。 
如上文详细描述，可以按照本发明化合物的通用制备方法1-8来制备通式(I)化合物，并且还可以通过其它本领域技术人员公知的方法制备。下文所述的实施例将为这些制备方法提供参考，并且可以基于这些实施例由本领域技术人员按照其已知的方法容易地制备通式(I)化合物。 
本发明的通式(I)化合物或其可药用盐对治疗由Aβ造成的疾病有效，且在药代动力学、毒性、稳定性、吸收率等方面表现优秀。 
用于Aβ造成的疾病的包含式(I)化合物或其可药用盐或酯的作为活性成分的本发明的治疗性药物可以通过常规方法来制备。优选的剂型的例子包括片剂、粉剂、微粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、含片、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼科溶液剂、眼用软膏剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥敷剂和洗剂。可以通过使用常规使用的配料例如赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂和矫味剂，以及必要时才使用的配料例如稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂来制备所述药物，并且可以通过与常用作药物制剂材料的配料混合来制备所述药物。所述配料的例子包括动物和植物油，例如大豆油、牛油和合成的甘油酯；碳氢化合物，例如液体石蜡、角鲨烷和固体石蜡；酯类油，例如肉豆蔻酸辛基十二烷基酯和肉豆蔻酸异丙酯；高级醇例如十八醇十六醇混合物和山萮醇；硅酮树脂；硅油；表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇，例如乙醇和异丙醇；多元醇，例如甘油、丙二醇、双丙二醇和山 梨醇；糖类例如葡萄糖和蔗糖；无机粉末，例如硅酐、硅酸镁铝和硅酸铝；以及纯水。所用赋形剂的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅。所用粘合剂的例子包括聚乙二醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟基丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。所用崩解剂的例子包括淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。所用润滑剂的例子包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硅石和氢化植物油。所用着色剂的例子包括那些允许加入药物中的着色剂。所用矫味剂的例子包括可可粉、薄荷醇、撒布散剂、薄荷油、冰片和肉桂粉。 
例如，口服制剂的制备是加入活性成分的化合物或其盐、或该化合物或盐的水合物、赋形剂，以及如果需要的话，还有例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味剂，随后将该混合物通过常规方法制成例如粉剂、微粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂或胶囊剂。显而易见的是，如果需要的话，片剂或颗粒剂可以适当地包衣，例如糖包衣。可以通过常规方法加入例如pH调节剂、增溶剂和等渗剂以及在必要时加入增溶剂、稳定剂来制备糖浆剂或注射制剂。外用制剂可以通过常规方法来制备，并且没有特别的限制。对于基质材料来说，任何通常用于药物、准标准药物、化妆品等的各种材料都可使用。基质材料的例子包括例如动物和植物油、矿物油、酯类油、蜡类、高级醇、脂肪酸、硅酮油、表面活性剂、磷脂、醇类、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物和纯水。在必要时，可以加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂和杀真菌剂、着色剂、香料等。此外，必要时还可混入具有诱导分化作用的成分，例如血流增强剂、杀菌剂、消炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、保湿剂或角质软化剂。 
本发明的治疗药物的剂量根据例如症状程度、年龄、性别、体重、给药方式、盐的类型和疾病的具体类型而变化。通常，式(I)化合物或其可药用盐以单次剂量或分份剂量的形式，分别对成年人口服给药每天约30μg-10g、优选100μg-5g、并且更优选100μg-100mg，或对成年人注射给 药每天约30μg-1g、优选100μg-500mg、并且更优选100μg-30mg。 
为治疗由淀粉样蛋白-β造成的疾病例如阿尔茨海默病、老年性痴呆、唐氏综合症或淀粉样变，本发明的式(I)化合物或其可药用盐可以与具有以下机制的化合物组合使用。 
例如，所述化合物包括胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、石杉碱甲、他克林、雷司替明、加兰他敏)；AMPA受体拮抗剂(例如，1，2-二氢吡啶化合物如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮)；NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚)；乙酰胆碱释放刺激剂(例如，普拉西坦；茴拉西坦)；钙通道激动药(例如，奈非西坦)；自由基清除剂(例如，EGb 761)；血小板活化因子拮抗剂(例如，EGb 761)；血小板聚集拮抗剂(例如，EGb 761、三氟柳)；胰岛素增敏剂(例如，罗格列酮)；过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂(例如，罗格列酮)；过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂(例如，罗格列酮)；B型单胺氧化酶抑制剂(例如，雷沙吉兰、司来吉兰、普鲁卡因)；肉碱乙酰基转移酶刺激剂(例如，乙酰L-肉碱(levacecarnine))；NSAID(例如，三氟柳、环加氧酶-2抑制剂，如塞来考昔)；神经生长因子激动剂(例如，扎利罗登、FPF 1070)；β淀粉样蛋白抑制剂(例如，弗禄里赞(tarenflurbil)、曲米沙特、亮丙瑞林-D)；免疫调节剂(例如，弗禄里赞、免疫球蛋白、二十碳五烯酸乙酯(icosapentethyl ester))；NF-κB抑制剂(例如，弗禄里赞)；促甲状腺激素释放激素(例如，他替瑞林)；多巴胺D2受体拮抗剂(例如，利培酮)；血清素2受体拮抗剂(例如，利培酮)；毒蕈碱M1受体激动剂(例如，西维美林)；α1肾上腺素受体激动剂(例如，莫达非尼)；血清素3受体拮抗剂(例如，阿洛司琼)；多巴胺D2受体激动剂(例如，阿立哌唑)；多巴胺D2受体拮抗剂(例如，阿立哌唑)；血清素1A受体激动剂(例如，阿立哌唑)；血清素2A受体拮抗剂(例如，阿立哌唑)；糖皮质激素拮抗剂(例如，米非司酮)；黄体酮拮抗剂(例如，米非司酮)；HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，阿托伐他汀、辛伐他汀)；腺苷吸收抑制剂(例如，丙戊茶碱)；磷酸二酯酶抑制剂(例如，丙戊茶碱)；乙酰胆碱受体激动剂(例如，甘磷酸胆碱)；膜通透性增强剂(例如，甘磷酸胆碱)；大麻素1受体拮抗剂(例 如，利莫那班)；大麻素受体激动剂(例如，屈大麻酚)；血管生成抑制剂(例如，紫杉醇)；免疫抑制剂(例如，紫杉醇)；微管蛋白拮抗剂(例如，紫杉醇)；血栓烷A合酶抑制剂(例如，三氟柳)；抗氧化剂(例如，艾地苯醌)；α肾上腺素受体拮抗剂(例如，尼麦角林)；雌激素拮抗剂(例如，结合雌激素、曲洛司坦)；3-β羟类固醇脱氢酶抑制剂(例如，曲洛司坦)；信号转导通路抑制剂(例如，曲洛司坦)；褪黑激素受体激动剂(例如，雷美替胺)；免疫刺激剂(例如，免疫球蛋白、二十碳五烯酸乙酯、普鲁卡因)；HIV进入抑制剂(例如，普鲁卡因)；钠通道拮抗剂(例如，普鲁卡因)；微管抑制剂(例如，CPH82)；甘氨酸NMDA激动剂(例如，环丝氨酸)；腺苷A1受体拮抗剂(例如，KW 3902)；腺苷三磷酸酶刺激剂(例如，三乙酰尿苷)；线粒体功能增强剂(例如，三乙酰尿苷)；生长激素释放因子激动剂(例如，替莫瑞林)；丁酰胆碱酯酶抑制剂(例如，Bisnorcymserine)；α肾上腺素能受体拮抗剂(例如，尼麦角林)；II型NO合成酶抑制剂(例如，阿伦酸)；螯合剂(例如，PBT 2)；淀粉样原纤维生成抑制剂(例如，TTP488、PF 4494700)；血清素4受体激动剂(例如，PRX 03140)；血清素6受体拮抗剂(例如，SB 742457)；苯并二氮杂 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000561
受体反相激动剂(例如，雷地奎尼)；Ca通道拮抗剂(例如沙芬酰胺)；烟碱性受体激动剂(例如异丙克兰)；和BACE抑制剂(例如CTS 21166)。 
以上化合物还包括，例如多奈哌齐、石杉碱甲、他克林、雷司替明、加兰他敏、普拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦、EGb 761、罗格列酮、雷沙吉兰、乙酰L-肉碱、塞来考昔、3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮、他仑帕奈、贝坎帕奈、美金刚、扎利罗登、弗禄里赞、曲米沙特、亮丙瑞林-D、他替瑞林、利培酮、西维美林、莫达非尼、阿洛司琼、阿立哌唑、米非司酮、阿托伐他汀、丙戊茶碱、甘磷酸胆碱、FPF 1070(CAS号143637-01-8)、利莫那班、屈大麻酚、二十二碳六烯酸、紫杉醇、三氟柳、艾地苯醌、尼麦角林、结合雌激素、曲洛司坦、辛伐他汀、司来吉兰、雷美替胺、免疫球蛋白、二十碳五烯酸乙酯、普鲁卡因、CPH 82、环丝氨酸、KW 3902(CAS号136199-02-5)、三乙酰尿苷、雌激素痴呆治疗法(例如，MIGENIX，加拿大温哥华)、替莫瑞林、Bisnorcymserine、尼 麦角林、阿伦酸、PBT 2、TTP488、PF 4494700、PRX 03140、SB 742457、雷地奎尼、沙芬酰胺、异丙克兰、CTS 21166、巴匹珠单抗、NP 031112、(2S，3aS，7aS)-1{[(R，R)-2-苯基环丙基]羰基}-2-[(噻唑烷-3-基)羰基]八氢-1H-吲哚、西酞普兰、文拉法辛、亮丙瑞林、普拉睾酮、肽T(CAS号53-43-0)、贝西吡啶(besipiridine)、来昔帕泛、司他可茶碱、SGS 742(CAS号123690-78-8)、T 588(CAS号142935-03-3)、奈立吡啶、地塞比诺、沙可美林、GTS 21(CAS号156223-05-1)、CX 516(CAS号154235-83-3)、ABT 089(CAS号161417-03-4)、Anapsos、替索芬辛、SIB 1553A(即4-[[2-(1-甲基-基-2-吡咯烷基)乙基]硫基]苯酚)、拉多替吉、雷地奎尼、GPI 1485、TC异丙克兰、阿伦酸、MEM 1003(即，4-(2-氯-3-氰基苯基)-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸3-异丙基酯5-(2-甲氧基乙基)酯)、V 3381(即，2-(2，3-二氢-1H-茚-3-基氨基)乙酰胺盐酸盐)、法兰帕托、帕利罗登、普拉睾酮-帕拉定(paladin)、尿皮质素(urocortin)、DP b99(即，2，2′-(亚乙二氧基)二(2，1-亚苯基)二[N-[2-[2-(辛基氧基)乙氧基]-2-氧代乙基]亚胺基]二(乙酸))、Capserod、DU125530、巴匹珠单抗、AL 108(即，L-天冬酰胺酰-L-丙氨酰-L-脯氨酰-L-缬氨酰-L-丝氨酰-L-异亮氨酰-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺)、DAS 431、DEBIO9902、DAR 100、Mitoq uinone、IPL 455903(即，5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮)、E2CDS、PYM 50028、PBT 2、来考佐坦、SB 742457、CX 717、AVE 1625(即，1-(二(4-氯苯基)甲基)-3-((3，5-二氟苯基)(甲磺酰基)亚甲基)氮杂环丁烷)、LY 450139(即，N2-[2(s)-羟基-3-甲基丁酰]-N1-[3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000571
-1(S)-基]-L-丙氨酰胺)、EM 1421(即，4，4′-[(2R，3S)-2，3-二甲基丁烷-1，4-二基]双(1，2-二甲氧基苯)、SRN 001、TTP 488、PRX 03140、Dimebolin、甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸、C105、AL 208、MEM 3454、AC 1202、L 830982、LY 451395(即，(R)-N-[2-[4′-(甲基磺酰氨基甲基)联苯-4-基]丙基]丙烷-2-磺酰胺)、MK0249、LY 2062430、Diethylnorspermine、Neboglamine、S 18986、SA 4503(CAS号165377-44-6)、GRI 1、S 17092(即，(2S，3aS，7aS)-1{[(R，R)-2-苯基环丙基]羰基}-2-[(噻唑烷-3-基)羰基]八氢-1H-吲哚)、SL 251188、EUK 189、R 1450、6，6-二甲基-3-(2-羟基乙基)硫基-1-(噻唑-2-基)-6，7-二氢-2-苯并噻吩-4(5H)-酮、CERE 110、右依法克生、CAD 106、HF 0220、HF 0420、EHT 0202、VP 025、MEM 1414、BGC 201259(即，N，N-二甲基氨基甲酸4-[1(S)-(甲基氨基)-3-(4-硝基苯氧基)丙基]苯基酯)、EN 100、ABT 834、ABT239(即，4-[2-[2-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]乙基]-苯并呋喃-5-基]苄腈)、SGS518、R 1500、C 9138、SSR 180711、Alfatradiol、R 1577、T 817MA(即，1-[3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基]氮杂环丁烷-3-醇马来酸酯)、CNP1061(即，4-甲基-5-(2-硝基氧基乙基)噻唑)、KTX 0101(即，β-羟基丁酸钠)、GSK 189254(即，6-[3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000581
-7-基氧基]-N-甲基烟酰胺)、AZD 1080、ACC 001、PRX 07034、咪达唑仑、R-芬塞林、AZD 103(CAS号488-59-5)、SN 522、NGX 267(CAS号503431-81-0)、N-PEP-12、RN 1219、FGLL、AVE 8112、EVT 101、NP 031112、MK 0752、MK 0952、LX 6171、PAZ 417、AV 965、PF 3084014、SYN 114、GSI 953、SAM 315、SAM 531、D-丝氨酸、来普立宁钾、BR 16A(CAS号149175-77-9)、RPR 107393(CAS号190841-57-7)、NXD 2858、REN 1654、CDD 0102、NC 1900(CAS号132925-74-7)、环孢素、NCX 2216(即，3-[4-[2-(2-氟联苯-4-基)丙酰基氧基]-3-甲氧基苯基]丙烯酸(E)-4-(硝基氧基)丁基酯)、NXD 3109、NXD 1191、ZSET 845(即，3，3-二苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-(3H)-酮)、ET 002、NT 13、RO 638695(即，[1，6-(1，6-二氧代己基)]二吡咯烷-(2R)-甲酸)、Bisnorcymserine、BA 1016、XD 4241、EUK 207(即，(SP-5-13)-(乙酸离子-κO)[13，16，19，22-四氧杂-3，6-二氮杂三环[21.3.18，12]二十八-1(27)，2，6，8，10，12(28)，23，25-八烯-27，28-二羟基(2-)-κN3，κN6，κO27，κO28]锰)、LG 617抑制剂、ZSET 1446、PAN 811、F 14413(即，2-[5-氟-2(S)-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-2-基]-4，5-二氢-1H-咪唑)、FP7832(即，N-[2-(5-甲氧基-1-亚硝基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺)、ARA014418(即，N-(4-甲氧基苄基)-N′-(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)脲)，AZD 3102，KP544(即，2-氨基-5-(4-氯苯基乙炔基)-4-(4-反式-羟基环己基氨基)嘧啶)、DP155、5-氯-N-[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺、TAK 070、 石杉碱、N-[2-(3，5-二甲基金刚烷-1-基)乙基]乙脒盐酸盐、6-[4-[(二甲基氨基)甲基]-5-乙基-2-甲氧基苯基]吡啶-2-胺、4，6-二苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)哒嗪、N-[(1S，2R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-羟基-1-[(5S，6R)-5-甲基-6-(新戊基氧基)吗啉-3-基]丙-2-基]乙酰胺盐酸盐、N-[(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-1-羟基-1-[(2R，4R)-4-苯氧基吡咯烷-2-基]丙-2-基]-3-[(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]-5-甲基苯甲酰胺、R 1589、米达福太、芬塞林、考拉西坦、毒扁豆碱、西拉利生、硝基氟吡洛芬、PPI 1019(即，(3α，5β，7α，12α)-三羟基胆烷-24-酰-L-亮氨酰-L-缬氨酰-L-苯基丙氨酰-L-苯基丙氨酰-L-丙氨酸)、氨苯砜、MDL 100453(CAS号129938-34-7)、NS 377、米达茶碱、丙泊酚磷酸盐、美曲膦酯、西罗普利、替尼西坦、Sufoxazine、司格列肽、依比拉肽、奈拉西坦、米拉醋胺、碘阿霉素、SM 10888(CAS号129297-21-8)，U80816(CAS号138554-11-7)、YM 954(CAS号132041-85-1)、SUT 8701(CAS号123577-73-1)、阿扑长春胺、FR 121196(CAS号133920-65-7)、LY 274614(CAS号136109-04-1)、CL 275838(CAS号115931-65-2)、伊格美新、K 7259(CAS号133667-88-6)、长春考酯、伊他司琼、CL 287663(CAS号125109-98-0)、WAY 100289(CAS号136013-69-9)、SR 46559A(CAS号137733-33-6)、GYKI 46903(CAS号142999-59-5)、L 670548(CAS号121564-89-4)、Y 29794(CAS号129184-48-1)、AF 125(CAS号7631-86-9)、KFM 19(CAS号133058-72-7)、ST 796(即，(S)-3-[3-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]六氢氮杂 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000591
2-酮)、RU 33965(CAS号122321-05-5)、SDZ 210086(即，(-)-1′，2(S)-二甲基螺[1，3-二氧戊环-4，4′-哌啶])、L 689660(CAS号144860-79-7)、L 689560(CAS号139051-78-8)、ST 618(即，1-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-4-羟基吡咯烷-2-酮)、U 74500A(CAS号110101-65-0)、GEA 857(CAS号120493-42-7)、BIBN 99(CAS号145301-48-0)、DX 9366、ONO 1603(CAS号114668-76-7)、MDL 102234(CAS号137766-81-5)、P 9939(CAS号157971-37-4)、PD 140532(CAS号157971-39-6)、氮替瑞林、MR 16728(CAS号147614-21-9)、达贝洛汀、MDL 102503(即，8-[1(R)-甲基-2-苯基乙基]-1，3-二丙基-7H-黄嘌呤)、PD 141606(即，(±)-(Z)-3-(3-苯基-2-丙炔基氧基亚胺基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷)、SNK 882(CAS号152221-12-0)、L 696986(CAS号141553-45-9)、他唑美林、LY 235959(CAS号137433-06-8)、2-(2-硫代吡咯烷-1-基)乙酰胺、AK 30NGF、ABT 418(CAS号147402-53-7)、伊他美林、HUP 13、西波吡啶、KST 5452(CAS号157998-88-4)、TJ 54、U 92798(即，7-[4-[二(4-氟苯基)甲基]全氢化-1，4-二氮杂 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000601
-1-基甲基]-4-异丙基-2-甲氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮)、U 92032(CAS号142223-92-5)、3-(氨磺酰基氧基)雌烷-1，3，5(10)-三烯-17-酮、P 11012(CAS号164723-36-8)、A 82695(CAS号147388-86-1)、FR 76659(CAS号116904-25-7)、阿帕茶碱、CX 417、7MEOTA(CAS号5778-80-3)、BU 4514N(CAS号151013-39-7)、孕烯醇酮、Mexidol、ST 857(CAS号154755-63-2)、RU 49041(CAS号123828-80-8)、RU 35929(CAS号111711-47-8)、P 878184、P 128(CAS号157716-52-4)、Eurystatin A、Eurystatin B、LK 12、NBI 108、NBI 107、NBI 117、L 705106、Bacoside A+B、黄皮酰胺、SM 21(CAS号155156-22-2)、Alaptide、RS17017(即，1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(1-哌啶基)-1-戊酮盐酸盐)、AF150(S)(即，(S)-[1-甲基-哌啶-4-螺-(2′-甲基噻唑啉)])、RO 153505(CAS号78771-13-8)、PV 113(即，1，2，3，4-四氢吡咯并-[1，2-a]-吡嗪)、Arisugacin、A 98284(即，2(R)-(3-甲基 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000602
唑-5-基)奎宁环)、AP 5(CAS号136941-85-0)、BD 1054、SDZ NDD 094(即，二-(2-(2-甲基咪唑-1-基]甲基)-吡啶-三(氢-富马酸盐)、AZ 36041(CAS号173324-76-0)、奎洛斯的明、A 84543(即，3-[1-甲基吡咯烷-2-(S)-基甲氧基]吡啶富马酸盐)、BTG 4247(即，(2-[2-氯乙氧基[4-(二甲基氨基)苯基]磷酰基]-乙酰肼)、CGP 50068(CAS号158647-49-5)、Cerebrocrast、Desferri-nordanoxamine、异地衣多糖(isolichenan)、MHP 133(即，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)-1-甲基-2-(4-苯基-脲亚氨基甲基)吡啶 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000603
氯化物)、FR 152558(CAS号151098-08-7)、GVS 111(CAS号157115-85-0)、P 11149(CAS号164724-79-2)、PDC008004、KST 2818(CAS号158623-26-8)、KST 5410(CAS号158623-27-9)、RU 52583(CAS号123829-33-4)、PD 151832(CAS号149929-39-5)、UCL 1199(即，4-[2-[(5-硝基吡啶-2-基硫烷基)乙基]-1H-咪唑)、IsovanihuperzineA、SIB 1765F(CAS号179120-52-6)、JWS USC 751X(即，3-[[[2-[[(5-二甲基氨基甲基)-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]氨基]-4-硝基哒嗪)、GR 175737(即，3-(4-氯苄基)-5-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1，2，4- 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000611
二唑)、KS 505A(CAS号131774-53-3)、ZTTA 1(即，N-苄基氧基羰基-硫代脯氨酰-硫代脯氨醛缩二甲醇)、AGN 190837(CAS号136527-40-7)、P 10358(188240-59-7)、WAY131256(CAS号174001-71-9)、DBO 83(即，3-(6-氯哒嗪-3-基)-二氮杂双环[3.2.1]辛烷二氢氯化物一水合物)、FUB 181(CAS号152029-80-6)、RJR2557、WSU 2088、LVV-haemorphin-7、M 40(即，甘丙肽[1-12]-Pro3-(Ala-Leu)2-Ala-NH2)、SIB 1757、SKF 74652(即，[5-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3-苯并呋喃基][4-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]苯基]甲酮)、CGP71982、SCH 57790(即，4-环己基-α-[4-[[4-甲氧基苯基]亚磺酰基]苯基]-1-哌嗪乙腈)、腐胺-D-YiAbeta11、DU 14(即，对-O-(氨磺酰基)-N-十四酰酪胺)、CLZ 4、SL 340026、PPRT 424、Ciproxifan、UR 1827(即，2-(1-苄基哌啶-4-基)-1-[4-(5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]-1-乙酮)、Caproctamine、TGS 20(即，L-焦谷氨酰-D-丙氨酸酰胺)、PG 9(即，2-[(4-溴)苯基]丙酸α-托烷基酯)、TEI 3356(即，(16S)-15-脱氧-16-羟基-16-甲基-9-(O)-亚甲基-DELTA6(9α)-前列腺素I1)、LY 392098(即，噻吩，3-[(2-甲基乙基-2)磺酰氨基丙基-2]苯基-4-基-)、PG 1000、DM 232、NEPP 11(即，12-异-15-脱氧-18-(4-甲基)苯基-13，14-二氢-δ7-前列腺素A1甲基酯)、VA 100(即，(2，3-二氢-2-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙基]-1-甲基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000612
)、VA 101(即，(2，3-二氢-2-[[(2-噻吩基羰基)氨基]乙基]-1-甲基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000613
)、NC 111585(即，(3S)-1，3-二-[3-[(3-氮杂二环[2.2.2]辛基)-1，2，5-噻二唑-4-基氧基]-1-丙炔-1-基]苯，2L-(+)-酒石酸盐)、IN 201、Imoproxifan、Kanokodiol、胡黄连苷I、胡黄连苷II、DM 235(即，1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)丙-1-酮)、单克隆抗体10D5、JLK2、JLK 6、JLK 7、DAPT(即，N-[N-(3，5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰]-S-苯基甘氨酸叔-丁基酯)、Huperine X、SGS 111(即，(S)-2-[1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基]乙 酸乙酯)、NP 7557、C 9136、C 7617、R 1485、罗非考昔、维吖啶、孟替瑞林、拉扎贝胺、ORG 2766(CAS号50913-82-1)、沙贝鲁唑、金刚芬酯、CAS号9061-61-4、伊匹达克林、贝美司琼、咪唑克生、利诺吡啶、塞福太、舒立托唑、米拉美林、呫诺美林、TJ 960、法索西坦、依斯的明、恩沙库林、扎那哌齐、泊替瑞林、扎考必利、RS 86(CAS号3576-73-6)、ORG5667(CAS号37552-33-3)、RX 77368(CAS号76820-40-1)、BMS 181168(CAS号123259-91-6)、BY 1949(CAS号90158-59-1)、AWD 5239(CAS号109002-93-9)、YM 796(171252-79-2)、阿洛西坦、CI 933(CAS号91829-95-7)、ST 793(CAS号99306-37-3)、西巴西坦、齐罗硅酮、他沙利定、阿伐美林、JTP 2942(148152-77-6)、OPC 14117(CAS号103233-65-4)、依齐维林、AP 521(即，N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，2，3，4-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3(R)-甲酰胺盐酸盐)、S 8510(CAS号151466-23-8)、JTP 4819(CAS号162203-65-8)、艾考哌齐、SC 110、FK 960(CAS号133920-70-4)、DMP 543(CAS号160588-45-4)、更斯的明、CI 1017(即，(R)-(-)-(Z)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮，O-(3-(3′-甲氧基苯基)-2-丙炔基)-肟马来酸盐)、T 82(即，2-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2，3-二氢-9-甲氧基-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1-酮半富马酸盐)、NGD 971、天冬氨酰-丙氨酰-谷氨酰-苯丙氨酰-精氨酰-组氨酰-天冬氨酰-丝氨酰-甘氨酰-酪氨酰-谷氨酰-缬氨酰-组氨酰-组氨酰-谷氨酰胺酰-赖氨酰-亮氨酰基-缬氨酰-苯丙氨酰-苯丙氨酰-丙氨酰-谷氨酰-天冬氨酰-缬氨酰-甘氨酰-丝氨酰-天冬酰胺酰-赖氨酰-甘氨酰-丙氨酰-异亮氨酰-异亮氨酰-甘氨酰-亮氨酰基-甲硫氨酰-缬氨酰-甘氨酰-甘氨酰-缬氨酰-缬氨酰-异亮氨酰-丙氨酸的疫苗、PBT 1(CAS号130-26-7)、TCH 346，FK 962(即，N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺)、伏高利特、KW 6055(CAS号63233-46-5)、硫代毛果芸香碱(thiopilocarpine)、ZK93426(CAS号89592-45-0)、SDZ NVI 085(CAS号104195-17-7)、CI 1002(CAS号149028-28-4)、Z 321(CAS号130849-58-0)、米立司琼、CHF 2060(即，N-庚基氨基甲酸2，4a，9-三甲基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1，2- 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000621
嗪并[6，5-b]吲哚-6-基酯-L-酒石酸盐)、吉多卡尔、特贝喹尼、HOE 065(CAS号 123060-44-6)、SL 650102、GR 253035、ALE 26015、SB 271046(即，5-氯-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺)、iAβ5、SCH211803(即，哌啶，1-[1-(3-甲基-2-氨基苯基)羰基哌啶-4基]-4-[(3-氯苯基)磺酰苯基-4]甲基-)、EVT 301、α-亚麻酸/亚油酸、Kamikihi-To、西高苷、FG7142(CAS号78538-74-6)、RU 47067(CAS号111711-92-3)、RU 35963(CAS号139886-03-6)、FG 7080(CAS号100332-18-1)、E 2030(CAS号142007-70-3)、转化生长因子β-1、A 72055(即，2′，1-二甲基螺[哌啶-4，5′ 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000631
唑烷]-3′-甲醛)、NS 626、地来西坦、GT 3001、GT 2501、GT 2342、GT 2016(CAS号152241-24-2)、ORG 20091(CAS号141545-50-8)、BCE 001(CAS号95678-81-2)、CGP 35348(CAS号123690-79-9)、WAY 100635(CAS号146714-97-8)、E 4804(CAS号162559-34-4)、LIGA 20(CAS号126586-85-4)、NG 121(即，2-[4，8-二甲基-3(E)，7(E)-壬二烯基]-3，5-二羟基-2-甲基-3，4，7，9-四氢-2H-呋喃并[3，4-h]-1-苯并吡喃-7-酮)、MF 247(即，N-[10-(二乙基氨基)癸基]氨基甲酸(3aS，8aR)-1，3a，8-三甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3-b]吲哚-5-基酯)、JTP 3399(即，N-苄基-2(S)-[2(S)-(苯氧基乙酰基)吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷-1-甲酰胺)、KF 17329、噻普酰胺、F 3796(即，1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-3-[3，4-(亚甲基-二氧基)苯甲酰基]硫脲)、GT 4001、GT 4002、FPL 14995(CAS号123319-03-9)、RU 34332(CAS号137157-58-5)、SR 96777A(CAS号115767-94-7)、SIB T1980、NS 649(CAS号146828-02-6)、PD 142505(CAS号149929-08-8)、GYKI 52466(CAS号102771-26-6)、RO 246173(CAS号159723-57-6)、SCH 50911(CAS号160415-07-6)、Z 4105(CAS号119737-52-9)、RS 67333(CAS号168986-60-5)、NS 1546、ZM 241385(CAS号139180-30-6)、RO 249975(即，[1S，3S(2′S)，5R]-3-(1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-基甲基)-5-(1H-咪唑-5-基甲基)环己烷-1-乙酰胺)、AF 185(即，8-甲基-3-(2-丙炔基)-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸烷-2，4-二酮)、CEP 427、CX 423、CX 438、CX 480、CDP-乙醇胺、GT 4003、GT 4011、GT 5011、MS 430(CAS号122113-44-4)、MBF 379(即，[3，3-二(羟基甲基)-8-羟基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000632
嗪-5-基][3′，5′-二羟基-4′-(2-氧 代-2-苯基乙氧基)苯基]甲酮)、NGD 187(CAS号163565-48-8)、DUP 856、MR 3066、MF 8615(即，5-氨基-6-氯-4-羟基-3，4-二氢-1H-噻喃并-[3，4-b]喹诺酮)、喜巴辛(himbacine)、ABS 300、RJR 2403(CAS号538-79-4)、MF 268(CAS号174721-00-7)、RO 465934(即，N，N-二甲基氨基甲酸3-(2-环己基)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-6-基酯)、NS 393、RGH 2716(CAS号134069-68-4)、WIN 678702(12，12-二(3-呋喃基)-6，11-二氢-6，11-桥亚乙基苯并[b]喹嗪 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000641
氯化物)、RS 66252(即，1-丁基-2-[(2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基)甲基]-1H-吲哚-3-甲酸)、AIT 034(CAS号138117-48-3)、NG 012(CAS号131774-53-3)、PD 142012(CAS号5778-84-7)、GT 4054、GT 4077、GT 4035、P 26(CAS号152191-74-7)、RGH 5279(即，(-)-(13aR，13bS)-13a-乙基-2，3，5，6，13a，13b-六氢-1H-吲哚并[3，2，1-de]吡啶并[3，2，1-ij][1，5]萘啶-12-甲酸2-乙酰氧基乙酯)、AIT 083、CeNeS、雌二醇(即，1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇)、WAY 132983((3R，4R)-3-(3-己基硫烷基吡嗪-2-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐)、ABS 205、ABS 401、SX 3507(即，3-(3-丙基-1，2，4- 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000642
二唑-5-基)喹喔啉-2(1H)-酮)、ARR 17779(即，(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，5- 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000643
唑烷]-2-酮)、XE 991(即，10，10-二(4-吡啶基甲基)蒽-10(9H)-酮)、Phenethylnorcymserine、RO 657199、RJR 1781(即，R(+)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷)、RJR 1782(即，S(-)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷)、Gilatide、Tolserine、TC 2559(即，(E)-N-甲基-4-[3-(5-乙氧基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺)、ER 127528(即，1-(3-氟苄基)-4-[(2-氟-5，6-二甲氧基-1-2，3-二氢-1-茚酮-2-基)甲基]哌啶盐酸盐)、Thiatolserine、Targacept、Axonyx、Cymserine、Thiacymserine、单克隆抗体266、Apan-CH、DP 103、SPI 339(即，4-[3-(4-氧代-4，5，6，7-四氢吲哚-1-基)丙酰氨基]苯甲酸乙酯)、S 37245(即，4-(1，4-苯并二 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000644
烷-5-基)-1-[3(S)-羟基-5-硝基-2，3-二氢化茚-2-基]-哌嗪)、LLG 88、AZD 2858、氨丁三醇、AN 240、NG 002(即，5-羟基-5-(2-羟基-1-甲基乙基)-4-甲氧基呋喃-2(5H)-酮)、UCB 29427(即，2-环丙基-4-(环丙基氨基)-6-(吗啉代)-1，3，5-三嗪)、TRH-SR、RO 401641(CAS号122199-02-4)、MPV 1743AIII(CAS号150586-64-4)、IDRA 21(CAS号 22503-72-6)、CEP 431、ACPD(CAS号67684-64-4)、CT 3577(即，3，7-二甲基-1-[11-(3，4，5-三甲氧基苄基氨基)-11-氧代十一基]黄嘌呤)、CT 2583、NXD 9062、Desferri-nordanoxamine、DP b99、PBT 1、T 817MA、Alfatradiol(CAS号57-91-0)、AL 108、SL 650102、RS 67333(CAS号168986-60-5)、RS 17017、SGS 518、SYN 114、SB 271046、RO 657199、PRX 07034、舒立托唑(CAS号110623-33-19)、特贝喹尼(CAS号113079-82-6)、FG 7142(CAS号78538-74-6).RU 34332(CAS号137157-58-5)、SX 3507、RO 153505(CAS号78771-13-8)、RU 33965(CAS号122321-05-5)、S 8510(CAS号151466-23-8)、沙贝鲁唑(CAS号104383-17-7)、Cerebrocrast(CAS号118790-71-9)、NS 626、NS 649(CAS号146828-02-6)、U 92032(CAS号142223-92-5)、MEM 1003、U 92798、RGH 2716(CAS号134069-68-4)、沙芬酰胺(CAS号133865-89-1)、AZD0328、MEM 63908、ABT 418(CAS号147402-53-7)、ARR 17779、RJR 2403(CAS号538-79-4)、TC 2559、A 82695(CAS号147388-86-1)、A 84543、A 98284、DBO 83、RJR 2557、SIB 1765F(CAS号179120-52-6)、GTS 21(CAS号156223-05-1)、MEM 3454、SIB 1553A、EVP 6124、SSR 180711、ABT 089(CAS号161417-03-4)、ABT 107、ABT 560、TC 5619、TAK 070、N-[(1S，2R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-羟基-1-[(5S，6R)-5-甲基-6-(新戊基氧基)吗啉-3-基]丙-2-基]乙酰胺盐酸盐、6-氟-5-(2-氟-5-甲基苯基)-3，4-二氢吡啶、2-氨基-6-[2-(3′-甲氧基联苯-3-基)乙基]-3，6-二甲基-5，6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、AZD 1080、ARA 014418、XD 4241、Z 321(CAS号130849-58-0)、ONO 1603(CAS号114668-76-7)、JTP 3399、Eurystatin A(CAS号137563-63-4)、Eurystatin B(CAS号137563-64-5)、P 128(CAS号157716-52-4)、Y29794(CAS号129184-48-1)、ZTTA 1、JTP 4819(CAS号162203-65-8)、单克隆抗体266、度洛西汀、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、马来酸氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、达泊西汀、去甲文拉法辛、西布曲明、奈法唑酮、米那普仑、地昔帕明、度洛西汀和比西发定。 
现在将参考实施例来详细地描述本发明。但是，提供的实施例和试验 实施例仅用于说明本发明的目的。在任何情况下，本发明预防或治疗由Aβ造成的疾病的药物都不局限于下述的特定实施例。本领域技术人员可以通过不仅是对下述参考实施例和实施例进行的多种修改，还有对本说明书的权利要求所做的多种修改来充分实施本发明，这些修改都涵盖于本说明书的权利要求的范围之内。 
当实施例化合物具有立体异构体时，如果绝对构型没有确定，在下文实施例中不是必需将具有旋光度的化合物命名对应于随后的结构式。 
以下缩写用于下列实施例。 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺 
THF：四氢呋喃 
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物 
HOBT：1-羟基苯并三唑 
IPEA：二异丙基乙胺 
TEA：三乙胺 
BOPCl：二(2-氧代-3- 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000661
唑烷基)磷酰氯 
除非另外说明，否则使用由Fuji Silysia化学公司生产的BW-300作为载体进行色谱分析。 
用于手性化合物的分析与制备性分离的制备型柱，CHIRALPAKTMAD-H、CHIRALPAKTM IA、CHIRALPAKTM IB、CHIRALCELTM OJ-H和CHIRALCELTM OD-H全部由Daicel Chemical Industries有限公司生产。 
实施例
实施例1和2 
合成(+)-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000671
将在制备实施例1-2中获得的2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-三丁基锡基吡啶(315mg)、在制备实施例2-1中获得的2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(120mg)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(54mg)和氧化亚铜(I)(94mg)悬浮在N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中。加入乙酸钯(II)(15mg)，并将混合物在氮气中在120℃搅拌加热3小时。在冷却后，加入乙酸乙酯和水。通过硅藻土过滤反应溶液并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤和接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物的外消旋物(103mg)。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝5∶5)，得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物(41mg，＞99％ee)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(40mg，99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 237[1/2M++H]，473[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.90-2.38(m，4H)，2.30(s，3H)，2.34(s，3H)，3.19(qq，J＝6.8，6.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.17(s，3H)，4.39-4.53(m，3H)，6.59(s，1H)，6.68(s，1H)，7.00(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80-7.82(m，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 237[1/2M++H]，473[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.90-2.38(m，4H)，2.30(s，3H)，2.34(s，3H)，3.19(qq，J＝6.8，6.8Hz， 1H)，3.81(s，3H)，4.17(s，3H)，4.39-4.53(m，3H)，6.59(s，1H)，6.68(s，1H)，7.00(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(m，1H)。 
实施例3和4 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000681
根据实施例1和2的方法获得标题化合物的外消旋物(43mg)，用在制备实施例2-2中得到的2-溴-8-(2-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(120mg)代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-]a]吡啶。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM AD-H分离(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：10mL/min)得到具有保留时间为11.6分钟和正旋光度的标题化合物(8mg)和具有保留时间为14.5分钟和负旋光度的标题化合物(6.8mg)。 
具有保留时间为11.6分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，4.16(s，3H)，4.40(dd，J＝5.5，5.5Hz，2H)，4.70(dd，J＝7.0，5.9Hz，1H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80-7.84(m，1H)。 
具有保留时间为14.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)，2.34-2.42 (m，1H)，4.16(s，3H)，4.40(dd，J＝5.5，5.5Hz，2H)，4.70(dd，J＝7.0，5.9Hz，1H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80-7.84(m，1H)。 
实施例5和6 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000691
根据实施例1和2的方法获得标题化合物的外消旋物(125mg)，用在制备实施例1-2中得到的2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-三丁基锡基吡啶(415mg)和在制备实施例2-4中得到的2-溴-8-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(150mg)代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝5∶5)，得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物(51mg，＞99％ee)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(51mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 228[1/2M++H]，455[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)，2.39-2.48(m，1H)，4.16(s，3H)，4.39-4.51(m，3H)，7.00(m，1H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82-7.83(m，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 228[1/2M++H]，455[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)，2.39-2.48(m，1H)，4.16(s，3H)，4.39-4.51(m，3H)，7.00(m，1H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82-7.83(m，1H)。 
实施例7和8 
合成(-)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-3-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-3-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000701
根据实施例1和2的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例1-3中得到的3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三丁基锡基吡啶(100mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液和在制备实施例2-2中得到的2-溴-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(60mg)代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。所得外消旋物通过CHIRALCELTM AD-H分离(2cm×25cm；流动相：乙醇)，得到具有保留时间为11分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(13.5mg，＞99％ee)和具有保留时间为17分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(29.9mg，＞99％ee)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 455[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.94-2.04(m，1H)，2.10-2.36(m，2H)，2.29(s，3H)，2.45-2.53(m，1H)，3.99(s，3H)，4.32-4.45(m，2H)，4.73(dd，J＝8.0， 6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(brs，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(brs，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 455[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.94-2.04(m，1H)，2.10-2.36(m，2H)，2.29(s，3H)，2.45-2.53(m，1H)，3.99(s，3H)，4.32-4.45(m，2H)，4.73(dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(brs，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(brs，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)。 
实施例9和10 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000711
根据实施例1和2的方法获得标题化合物的外消旋物(223mg)，用制备实施例1-2中得到的2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-三丁基锡基吡啶(377mg)和在制备实施例2-7中得到的2-溴-8-(2-三氟甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(237mg)代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM AD-H分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝5∶5)，得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物(74mg，＞99％ee)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(74mg，99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 235[1/2M++H]，469[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.58-1.70(m，1H)，1.89-2.03(m，2H)，2.15-2.23(m，1H)，2.31(s，3H)，3.00-3.10(m，1H)，3.36-3.44(m，1H)，3.83(dd，J＝14.6，4.6Hz，1H)，4.18(s，3H)，4.19-4.27(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，7.03(s，1H)，7.37(dd，J＝7.6，7.2Hz，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.86(m，2H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 235[1/2M++H]，469[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.58-1.70(m，1H)，1.89-2.03(m，2H)，2.15-2.23(m，1H)，2.31(s，3H)，3.00-3.10(m，1H)，3.36-3.44(m，1H)，3.83(dd，J＝14.6，4.6Hz，1H)，4.18(s，3H)，4.19-4.27(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，7.03(s，1H)，7.37(dd，J＝7.6，7.2Hz，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.86(m，2H)。 
实施例11和12 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-4-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-4-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑
根据实施例1和2的方法获得标题化合物的外消旋物(79mg)，用在制备实施例1-2中得到的2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-三丁基锡基吡啶(198mg)和在制备实施例2-8中得到的2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(150mg)代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝9∶1)，得到具有正旋光度的标题旋光 活性化合物(27mg，＞99％ee)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(28mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 471[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.85-2.00(m，3H)，2.25-2.33(m，4H)，2.89-3.04(m，2H)，4.10(s，3H)，4.36(t，J＝5.6Hz，1H)，6.97(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，2H)，7.51-7.56(m，3H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 471[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.85-2.00(m，3H)，2.25-2.33(m，4H)，2.89-3.04(m，2H)，4.10(s，3H)，4.36(t，J＝5.6Hz，1H)，6.97(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，2H)，7.51-7.56(m，3H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例13和14 
合成(+)-2-[6-甲氢基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000731
根据实施例1和2的方法获得标题化合物的外消旋物(66mg)，用在制备实施例2-5中得到的2-溴-8-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(250mg)代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-]a]吡啶。所得外消旋物通过 CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝3∶7，流速：15mL/min)得到具有保留时间为16分钟和正旋光度的标题化合物(12.6mg)和具有保留时间为18.7分钟和负旋光度的标题化合物(15.1mg)。 
具有保留时间为16分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.88-2.00(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)，2.23-2.34(m，1H)，2.29(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)，4.15(s，3H)，4.30-4.50(m，2H)，4.70(dd，J＝8.2，6.2Hz，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80-7.84(m，1H)。 
具有保留时间为18.7分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.88-2.00(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)，2.23-2.34(m，1H)，2.29(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)，4.15(s，3H)，4.30-4.50(m，2H)，4.70(dd，J＝8.2，6.2Hz，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80-7.84(m，1H)。 
实施例15和16 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000741
根据实施例1和2的方法获得标题化合物的外消旋物(25mg)，用在制备实施例1-2中得到的2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-三丁基锡基吡啶(190mg)和在制备实施例2-10中得到的2-溴-7-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(115mg)代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基 苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝3∶7，流速：15mL/min)得到具有保留时间为27分钟和正旋光度的标题化合物(2.0mg)和具有保留时间为38.5分钟和负旋光度的标题化合物(1.2mg)。 
具有保留时间为27分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，2.33-2.49(m，2H)，3.11(dd，J＝16.0，9.4Hz，1H)，3.33-3.47(m，2H)，4.18(s，3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.46(ddd，J＝8.6，5.1，3.1Hz，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.44-7.61(m，4H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有保留时间为38.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，2.33-2.49(m，2H)，3.11(dd，J＝16.0，9.4Hz，1H)，3.33-3.47(m，2H)，4.18(s，3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.46(ddd，J＝8.6，5.1，3.1Hz，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.44-7.61(m，4H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例17和18 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000751
根据实施例1和2的方法获得标题化合物的外消旋物(10.2mg)，用在制备实施例2-6中得到的2-溴-8-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(250mg)代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯 基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝3∶7，流速：15mL/min)得到具有保留时间为12.5分钟和正旋光度的标题化合物(2.1mg)和具有保留时间为22分钟和负旋光度的标题化合物(1.41mg)。 
具有保留时间为12.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.01(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，2.43-2.53(m，1H)，4.16(s，3H)，4.38-4.50(m，2H)，4.75(dd，J＝7.4，6.6Hz，1H)，6.67-6.71(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79-7.82(m，1H)。 
具有保留时间为22分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.01(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，2.43-2.53(m，1H)，4.16(s，3H)，4.38-4.50(m，2H)，4.75(dd，J＝7.4，6.6Hz，1H)，6.67-6.71(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79-7.82(m，1H)。 
实施例19和20 
合成(+)-(7，8-反式)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-(7，8-反式)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000761
根据实施例1和2的方法获得标题化合物的外消旋物(80mg)，用在制备实施例2-11中得到的2-溴-8-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-]a]吡啶。所得外消旋物通过CHIRALCELTM OD-H分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝2∶8，流速：15mL/min)，得到具有保留时间为28.0分钟和负旋光度的标题化合物(4.8mg)和具有保留时间为37.2分钟和正旋光度的标题化合物(6.1mg)。 
具有保留时间为28.0分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.39(d，J＝7.0Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.31-2.45(m，2H)，2.91(ddd，J＝11.3，11.3，3.1Hz，1H)，3.18-3.29(m，1H)，4.18(s，3H)，4.32(ddd，J＝11.7，11.7，3.9Hz，1H)，4.45-4.51(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有保留时间为37.2分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.39(d，J＝7.0Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.31-2.45(m，2H)，2.91(ddd，J＝11.3，11.3，3.1Hz，1H)，3.18-3.29(m，1H)，4.18(s，3H)，4.32(ddd，J＝11.7，11.7，3.9Hz，1H)，4.45-4.51(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例21和22 
合成(+)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000771
根据实施例1和2的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例1-4中得到的1-(2-甲氧基-4-三丁基锡基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(276mg) 和在制备实施例2-3中得到的2-溴-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100mg)代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝80∶20)，得到具有保留时间为5.8分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(35.6mg，＞99％ee)和具有保留时间为7.2分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(40.6mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 454[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.93-2.01(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.24-2.30(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.43-2.51(m，1H)，3.90(s，3H)，4.36-4.39(m，2H)，4.74(dd，J＝6.4Hz，8.0Hz，1H)，6.94(t，J＝1.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.6Hz，8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 454[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.93-2.01(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.24-2.30(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.43-2.51(m，1H)，3.90(s，3H)，4.36-4.39(m，2H)，4.74(dd，J＝6.4Hz，8.0Hz，1H)，6.94(t，J＝1.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.6Hz，8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)。 
实施例23和24 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]5-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]5-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000791
根据实施例1和2的方法获得标题化合物的外消旋物(38.7mg)，用在制备实施例1-2中得到的2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-三丁基锡基吡啶(62.2mg)和在制备实施例2-12中得到的2-溴-5-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(32mg)代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝60∶40)，得到具有保留时间为3.8分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(13.4mg，＞99％ee)和具有保留时间为6.3分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(10.4mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 455[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.94-2.00(m，2H)，2.16-2.23(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.46-2.55(m，1H)，3.07-3.24(m，2H)，4.13(s，3H)，5.66(t，J＝5.2Hz，1H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 455[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.94-2.00(m，2H)，2.16-2.23(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.46-2.55(m，1H)，3.07-3.24(m，2H)，4.13(s，3H)，5.66(t，J＝5.2Hz，1H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.81(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例25 
合成4-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-(4-三氟甲基苯基)2，3，5-三氮杂-三环[5.2.2.0 ＊ 2，6 ＊ ]十一-3，5-二烯
Figure 657538DEST_PATH_GDA0000152167540000051
根据实施例1和2的方法获得标题化合物(0.35mg)，用在制备实施例1-2中得到的2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-三丁基锡基吡啶(10.8mg)和在制备实施例2-13中得到的4-溴-7-(4-三氟甲基苯基)-2，3，5-三氮杂-三环[5.2.2.0＊2，6＊]十一-3，5-二烯(2.8mg)代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 481[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.03-2.17(m，6H)，2.30(s，3H)，2.30-2.35(m，2H)，4.17(s，3H)，5.13(s，1H)，7.01(s，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80-7.87(m，4H)。 
实施例26，27，28和29 
合成(+)-(6，8-顺式)-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-(6，8-顺式)-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-(6，8-反式)-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-(6，8-反式)-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure 650902DEST_PATH_GDA0000152167540000061
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇 
根据实施例1和2的方法获得为黄色固体的标题化合物(910mg)，用在制备实施例1-2中得到的2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-三丁基锡基吡啶(1.31g)和在制备实施例2-9中得到的2-溴-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇(900mg)代替2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。 
ESI-MS；m/z 471[M++H]。 
合成(+)-(6，8-顺式)-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-(6，8-顺式)-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-(6，8-反式)-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-(6，8-反式)-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶 
将2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇(100mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，并随后在0℃下加入氢化钠(21.3mg)和碘甲烷(19.9μL)。在室温下搅拌24小时后，将反应溶液在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将经硅胶柱色谱(流动相： 乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)纯化的外消旋的反式化合物(16.9mg)用CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝4∶6，流速：13mL/min)，得到具有保留时间为13.5分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(3.3mg)和具有保留时间为19.5分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(5.4mg)。另一方面，将外消旋的顺式化合物(25.9mg)用CHIRALPAKTMIB分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝2∶8，流速：15mL/min)，得到具有保留时间为22.6分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(2.5mg)和具有保留时间为38.5分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(1.4mg)。 
从反式化合物得到的具有保留时间为13.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.95(dd，J＝13.5，11.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.72-2.80(m，1H)，3.47(s，3H)，4.03-4.09(m，1H)，4.15(s，3H)，4.43(dd，J＝14.1，3.2Hz，1H)，4.64(dd，J＝14.1，1.5Hz，1H)，4.84(dd，J＝11.3，4.9Hz，1H)6.96-6.99(m，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)。 
从反式化合物得到的具有保留时间为19.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.95(dd，J＝13.5，11.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.72-2.80(m，1H)，3.47(s，3H)，4.03-4.09(m，1H)，4.15(s，3H)，4.43(dd，J＝14.1，3.2Hz，1H)，4.64(dd，J＝14.1，1.5Hz，1H)，4.84(dd，J＝11.3，4.9Hz，1H)6.96-6.99(m，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)。 
从顺式化合物得到的具有保留时间为22.6分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.02(ddd，J＝12.9，9.8，9.8Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.69-2.78(m，1H)，3.41(s，3H)，3.96-4.04(m，1H)，4.21(s，3H)，4.24(dd， J＝12.9，8.6Hz，1H)，4.68-4.76(m，2H)，6.97-6.99(m，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝1.7Hz，1H)。 
从顺式化合物得到的具有保留时间为38.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.02(ddd，J＝12.9，9.8，9.8Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.69-2.78(m，1H)，3.41(s，3H)，3.96-4.04(m，1H)，4.21(s，3H)，4.24(dd，J＝12.9，8.6Hz，1H)，4.68-4.76(m，2H)，6.97-6.99(m，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝1.7Hz，1H)。 
按照实施例1和2相同的方法获得实施例30-41的化合物(表1)。 
表1 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000841
实施例42和43 
合成(-)-8-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000851
将在制备实施例3-1中得到的2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐(100mg)加入在制备实施例1-6中得到的6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-甲酰肼盐酸盐(50mg)和咪唑(83mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混悬液中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将乙醇(1mL)加入该反应溶液，然后在室温下搅拌五天。然后，将反应溶液在70℃搅拌两小时。将反应溶液冷却至室温。随后，加入乙酸乙酯、水和2N盐酸(0.3mL)，并分离有机层。然后将所得有机层先后用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：ChromatorexTM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3-＞1∶1-＞1∶0)，得到标题化合物的外消旋物。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM AD-H分离(2cm×25cm；流动相：乙醇)，得到具有保留时间为18分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(31.3mg，＞99％ee)和具有保留时间为29分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(29.9mg，＞98％ee)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 535[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.87-1.98(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.30(s，3H)，2.42-2.53(m，1H)，4.15(s，3H)，4.35-4.51(m，2H)，4.69(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(brs，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 533[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.87-1.98(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.30(s，3H)，2.42-2.53(m，1H)，4.15(s，3H)，4.35-4.51(m，2H)，4.69(dd，J＝8.4， 6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(brs，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)。 
实施例44和45 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000861
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物(81mg)，用在制备实施例1-6中得到的6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-甲酰肼盐酸盐(250mg)和在制备实施例3-14中得到的4-氯-2-(2-三氟甲基苯基)丁基亚胺酸乙酯盐酸盐(367mg)代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝7∶3)，得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物(10mg，＞99％ee)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(10mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 441[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.32(s，3H)，2.67-2.78(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，4.10(s，3H)，4.46-4.54(m，1H)，4.64-4.72(m，1H)，4.97(dd，J＝8.4，8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝1.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.6，6.8Hz，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.87(d，J＝1.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 441[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.32(s，3H)，2.67-2.78(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，4.10(s，3H)，4.46-4.54(m，1H)，4.64-4.72(m，1H)，4.97(dd，J＝8.4，8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝1.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.6，6.8Hz，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.87(d，J＝1.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)。 
实施例46和47 
合成(+)-8-(联苯基-4-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(联苯基-4-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000871
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-5中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：50％乙醇-己烷)，得到具有保留时间为13分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(21.9mg，＞99％ee)和具有保留时间为20分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(20.9mg，＞98％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 463[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.33(m，3H)，2.30(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，4.17(s，3H)，4.35-4.51(m，3H)，7.00(brs，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.61(m，5H)，7.79-7.85(m，2H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 463[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.33(m，3H)，2.30(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，4.17(s，3H)，4.35-4.51(m，3H)，7.00(brs，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.61(m，5H)，7.79-7.85(m，2H)。 
实施例48和49 
合成(-)-8-(联苯基-2-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(联苯基-2-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000881
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-6中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：50％乙醇-己烷)，得到具有保留时间为9分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(12.6mg，＞99％ee)和具有保留时间为12分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(11.8mg，＞98％ee)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 463[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.83-1.97(m，2H)，2.04-2.21(m，2H)，2.30(s，3H)，4.16(s，3H)，4.25-4.40(m，2H)，4.48-4.56(m，1H)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00(brs，1H)，7.20-7.50(m，8H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(brs，1H)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 463[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.83-1.97(m，2H)，2.04-2.21(m，2H)，2.30(s，3H)，4.16(s，3H)，4.25-4.40(m，2H)，4.48-4.56(m，1H)，6.95(d，J＝7.2Hz， 1H)，7.00(brs，1H)，7.20-7.50(m，8H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(brs，1H)。 
实施例50和51 
合成(+)-8-(联苯-3-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(联苯-3-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-7中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：50％乙醇-己烷)，得到具有保留时间为9分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(40.9mg，＞99％ee)和具有保留时间为19分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(39.8mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 463[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.34(m，3H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.37-2.47(m，1H)，4.17(s，3H)，4.35-4.55(m，3H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.37-7.44(m，3H)，7.48-7.56(m，3H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 463[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.34(m，3H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.37-2.47(m，1H)，4.17(s，3H)，4.35-4.55(m，3H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)， 7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.37-7.44(m，3H)，7.48-7.56(m，3H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例52和53 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-15中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝5∶5)，得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物(74mg，＞99％ee)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(75mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 405[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.03-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，4.16(s，3H)，4.34-4.45(m，3H)，7.00-7.06(m，3H)，7.08-7.13(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.82(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 405[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.03-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，4.16(s，3H)，4.34-4.45(m，3H)，7.00-7.06(m，3H)，7.08-7.13(m， 2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.82(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例54和55 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000911
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-16中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝5∶5)，得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物(64mg，＞99％ee)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(55mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 417[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.03-2.12(m，2H)，2.15-2.26(m，1H)，2.30(s，3H)，2.30-2.38(m，1H)，3.79(s，3H)，4.16(s，3H)，4.33-4.45(m，3H)，6.84-6.89(m，2H)，6.99-7.08(m，3H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝0.8Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 417[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.03-2.12(m，2H)，2.15-2.26(m，1H)，2.30(s，3H)，2.30-2.38(m，1H)，3.79(s，3H)，4.16(s，3H)，4.33-4.45(m，3H)，6.84-6.89(m，2H)，6.99-7.08(m，3H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝0.8Hz，1H)。 
实施例56和57 
合成(+)-8-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000921
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-3中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM AD-H分离(2cm×25cm；流动相：25％乙醇-己烷)，得到具有保留时间为10分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(41.8mg，＞99％ee)和具有保留时间为17分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(33.5mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 473[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(s，9H)，2.00-2.35(m，4H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，3.75(s，3H)，4.17(s，3H)，4.39(t，J＝5.6Hz，2H)，4.62(t，J＝6.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(t，J＝1.2Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 473[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(s，9H)，2.00-2.35(m，4H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，3.75(s，3H)，4.17(s，3H)，4.39(t，J＝5.6Hz，2H)，4.62(t，J＝6.4 Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(t，J＝1.2Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例58和59 
合成(+)-8-(3-叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(3-叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-8中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM AD-H分离(2cm×25cm；流动相：30％乙醇-己烷)，得到具有保留时间为11分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(43.5mg，＞99％ee)和具有保留时间为18分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(42.8mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 473[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.35(s，9H)，2.00-2.40(m，4H)，2.30(s，3H)，3.81(s，3H)，4.17(s，3H)，4.30-4.46(m，3H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.00(brs，1H)，7.13(J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 473[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.35(s，9H)，2.00-2.40(m，4H)，2.30(s，3H)， 3.81(s，3H)，4.17(s，3H)，4.30-4.46(m，3H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.00(brs，1H)，7.13(J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)。 
实施例60和61 
合成(+)-8-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-2中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM AD-H分离(2cm×25cm；流动相：50％乙醇-己烷)，得到具有保留时间为10分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(54.0mg，＞99％ee)和具有保留时间为18分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(47.4mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 457[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，3H)，1.32(s，3H)，2.00-2.13(m，2H)，2.16-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，4.16(s，3H)，4.23(s，2H)，4.30-4.47(m，3H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.87(d，J＝1.6Hz，1H)，7.00(brs，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 457[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，3H)，1.32(s，3H)，2.00-2.13(m，2H)，2.16-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，4.16(s，3H)，4.23(s，2H)，4.30-4.47(m，3H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.87(d，J＝1.6Hz，1H)，7.00(brs，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)。 
实施例62和63 
合成(-)-8-(3-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-8-(3-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000951
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-9中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm；流动相：10％乙醇-己烷)，得到具有保留时间为23分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(48.5mg，＞99％ee)和具有保留时间为38分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(53.8mg，＞99％ee)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 473[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(s，9H)，1.98-2.16(m，2H)，2.18-2.40(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，3.98(s，3H)，4.16(s，3H)，4.36-4.46(m，2H)，4.73(t，J＝6.8Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.96(t，J＝8.0，1H)，6.99(brs，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 473[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(s，9H)，1.98-2.16(m，2H)，2.18-2.40(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，3.98(s，3H)，4.16(s，3H)，4.36-4.46(m，2H)，4.73(t，J＝5.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.96(t，J＝8.0，1H)，6.99(brs，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例64和65 
合成(+)-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪和(-)-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000961
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-17中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。将其经CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：15mL/min)，分别得到经CHIRALPAKTM IB(Lot.IB00CD-LG026，己烷∶乙醇＝8∶2，1.0mL/min)分析保留时间为5.27分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物和经同样分析保留时间为7.98分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，4.11-4.21(m，1H)，4.17(s，3H)，4.31(dt，J＝4.8，12.4Hz，1H)，4.34-4.51(m，2H)，5.98(s，1H)，7.01(t，J＝0.8Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d， J＝1.6Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，4.11-4.21(m，1H)，4.17(s，3H)，4.31(dt，J＝4.8，12.4Hz，1H)，4.34-4.51(m，2H)，5.98(s，1H)，7.01(t，J＝0.8Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)。 
实施例66和67 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-硝基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-硝基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-18中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。将其经Daicel Chemical Industries有限公司生产的CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：15mL/min)，分别得到经CHIRALPAKTM IB(Lot.IB00CD-FD026，己烷∶乙醇＝7∶3，1.0mL/min)分析保留时间为10.6分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物和经同样分析保留时间为15.0分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，4.16(s，3H)，4.25(ddd，J＝4.4，8.0，12.4Hz，1H)，4.40(dt，J＝4.0，12.4Hz，1H)，4.45-4.56(m，2H)，6.08(s， 1H)，7.01(t，J＝0.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.25-8.27(m，1H)，8.48(m，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，4.16(s，3H)，4.25(ddd，J＝4.4，8.0，12.4Hz，1H)，4.40(dt，J＝4.0，12.4Hz，1H)，4.45-4.56(m，2H)，6.08(s，1H)，7.01(t，J＝0.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.25-8.27(m，1H)，8.48(m，1H)。 
实施例68和69 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-4中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝3∶7，流速：15mL/min)得到具有保留时间为37.5分钟和正旋光度的标题化合物(3.52mg)和具有保留时间为44分钟和负旋光度的标题化合物(2.53mg)。 
具有保留时间为37.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.12-2.17(m，2H)，2.28-2.29(m，1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.41(s，3H)，3.89(s，3H)，4.19(s，3H)，4.32-4.42(m，3H)， 6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有保留时间为44分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.12-2.17(m，2H)，2.28-2.29(m，1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.41(s，3H)，3.89(s，3H)，4.19(s，3H)，4.32-4.42(m，3H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例70和71 
(+)-8-(6-溴吡啶-2-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(6-溴吡啶-2-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200000991
根据实施例42和43的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-10中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。将所得外消旋物(37.2mg)经由Daicel Chemical Industries有限公司生产的CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝50∶50)，得到具有保留时间为5.1分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(11mg，＞99％ee)和具有保留时间为8.9分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(9.1mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 466[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.08-2.27(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.38-2.43(m，2H)，4.16(s，3H)，4.31-4.45(m，2H)，4.54(t，J＝6.4Hz，1H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝0.8Hz，8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝0.8 Hz，8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 466[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.08-2.27(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.38-2.43(m，2H)，4.16(s，3H)，4.31-4.45(m，2H)，4.54(t，J＝6.4Hz，1H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝0.8Hz，8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝0.8Hz，8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例72 
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-酮
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001001
合成4-[5-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4-(2-三氟甲基苯基)丁酸乙酯
根据实施例42和43的方法获得标题化合物(370mg)，用在制备实施例3-19中得到的4-乙氧基碳亚氨基(carbonimidoyl)-4-(2-三氟甲基苯基)丁酸乙酯(244mg)来制备。所得化合物作为粗产物直接用于下一步骤。 
合成4-[5-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-2H-[1，2，4]-三唑-3-基]-4-(2-三氟甲基苯基)-丁酸
将4-[5-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-2H-[1，2，4]-三唑-3-基]-4-(2-三氟甲基苯基)-丁酸乙酯(370mg)溶于四氢呋喃(1ml)中。加入水(1 ml)和5N氢氧化钠(1ml)，并开始反应。三小时后，将反应溶液在乙醚和水之间分配。将所得水层用5N盐酸中和，并用二氯甲烷萃取两次。减压浓缩得到橙色油状物(208mg)，其直接用于下一步骤。 
ESI-MS；m/z 487[M++H]。 
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-酮
将4-[5-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-2H-[1，2，4]-三唑-3-基]-4-(2-三氟甲基苯基)-丁酸(208mg)溶于四氢呋喃(4.3ml)。室温下加入二异丙基乙胺(220ul)、1-羟基苯并三唑(86.8mg)和苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基) 六氟磷酸盐(334mg)，并开始反应。19小时后，用水终止反应，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物经硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)得到标题化合物(128mg)，为橙色固体。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.17(s，3H)，2.18-2.34(m，2H)，2.89-2.97(m，1H)，3.23-3.34(m，1H)，4.09(s，3H)，4.87(dd，J＝11.8，5.5Hz，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.66-7.75(m，2H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97-8.01(m，1H)。 
实施例74-83的化合物按照实施例42和43中相同的方法获得(表2)。 
表2 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001021
实施例84和85 
合成(+)-7-苄基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和(-)-7-苄基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001031
合成[苄基-(2-氧代乙基)氨基]-(4-三氟甲基苯基)乙腈
在-78℃下将二甲基亚砜(689μL)缓慢逐滴加入草酰氯(584μL)在二氯甲烷(15mL)的溶液中。在相同温度下搅拌10分钟，向该反应溶液中加入在制备实施例4-1中得到的[苄基-(2-羟基乙基)氨基]-(4-三氟甲基苯基)乙腈(1.08g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌10分钟。将三乙胺(1.8mL)加入该反应溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌10分钟，然后在0℃搅拌20分钟。将反应溶液在饱和碳酸氢钠溶液和和乙酸乙酯之间分配。将所得有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1-＞8∶1)，得到959mg标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.37-3.47(m，2H)，3.62(d，J＝13.2Hz，1H)，3.91(d，J＝12.8Hz，1H)，5.08(s，1H)，7.30-7.43(m，5H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)9.52(m，1H)。 
合成6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸N′-(2-{苄基-[氰基-(4-三氟甲基苯基)甲基]氨基}乙基)酰肼
将在制备实施例1-6中得到的6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-甲酰肼盐酸盐(852mg)、甲醇(10mL)和乙酸(1mL)依次加入[苄基-(2-氧代乙基)氨基]-(4-三氟甲基苯基)乙腈(950mg)在二氯甲烷(50mL)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌五分钟。将氰基硼氢化钠(359mg)加入反应溶液中，然后在室温下搅拌16小时。将反应溶液在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用无水硫酸镁干燥，使其通过硅胶垫，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0 -＞9∶1)，得到1.31g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.74-2.96(m，3H)，3.03-3.35(m，1H)，3.45(d，J＝13.2Hz，1H)，4.02(s，3H)，4.07(d，J＝12.8Hz，1H)，5.01(m，1H)，5.23(s，1H)，7.01(t，J＝1.2Hz，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.44(m，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，8.86(d，J＝7.2Hz，1H)。 
合成(+)-7-苄基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和(-)-7-苄基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
将乙酸(1.37mL)加入6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸N′-(2-{苄基-[氰基-(4-三氟甲基苯基)甲基]氨基}乙基)酰肼(1.3g)在甲苯(13.7mL)的溶液中，并将该混合物在80℃搅拌两天。将反应溶液浓缩并在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用无水硫酸镁干燥，使其经过硅胶垫，并随后减压浓缩。将所得残余物从庚烷-乙酸乙酯中重结晶，得到308mg标题化合物的外消旋物。将所得标题化合物的外消旋物(30mg)经CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝7∶3，流速：15mL/min)，分别得到经Daicel Chemical Industries有限公司生产的CHIRALPAKTM IB分析(Lot.IB00CD-LG026，己烷∶乙醇＝7∶3，1.0mL/min)保留时间为13.0分钟的标题旋光活性化合物(8.6mg)和经相同分析保留时间为14.9分钟的标题旋光活性化合物(7.4mg)。 
在分析条件下保留时间为13.0分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 546[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.93(m，1H)，3.36(dt，J＝4.4，8.4Hz，1H)，3.49(d，J＝13.6Hz，1H)，3.87(d，J＝13.2Hz，1H)，4.14(s，3H)， 4.33-4.44(m，2H)，4.97(s，1H)，6.99(s，1H)，7.29-7.38(m，5H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(s，1H)。 
在分析条件下保留时间为14.9分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 546[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.93(m，1H)，3.36(dt，J＝4.4，8.4Hz，1H)，3.49(d，J＝13.6Hz，1H)，3.87(d，J＝13.2Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.33-4.44(m，2H)，4.97(s，1H)，6.99(s，1H)，7.29-7.38(m，5H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例86和87 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-苯基-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-苯基-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001051
按照实施例84和85的方法获得标题化合物的外消旋物(48mg)，用在制备实施例4-2中得到的[(2-羟基乙基)苯基氨基]-(4-三氟甲基苯基)乙腈代替[苄基-(2-氧代乙基)氨基]-(4-三氟甲基苯基)乙腈。将其经由Daicel Chemical Industries有限公司生产的CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：15mL/min)，得到经Daicel Chemical Industries有限公司生产的CHIRALPAKTM IB分析(Lot.IB00CD-LG026，己烷∶乙醇＝8∶2，1.0mL/min)保留时间为8.78分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物(14mg，＞99％ee)和经相同分析保留时间为11.27分钟且正旋光 度的标题旋光活性化合物(14mg，＞99％ee)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 532[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.69-3.76(m，1H)，4.01-4.05(m，1H)，4.17(s，3H)，4.33-4.38(m，1H)，4.42-4.49(m，1H)，6.21(s，1H)，6.95-7.03(m，4H)，7.28-7.33(m，2H)，7.57-7.62(m，4H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 532[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.69-3.76(m，1H)，4.01-4.05(m，1H)，4.17(s，3H)，4.33-4.38(m，1H)，4.42-4.49(m，1H)，6.21(s，1H)，6.95-7.03(m，4H)，7.28-7.33(m，2H)，7.57-7.62(m，4H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)。 
实施例88和89 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001061
按照实施例84和85的方法获得标题化合物的外消旋物，用5-羟基-2-甲基-2-苯基戊腈(CAS#745054-73-3)代替[苄基-(2-氧基乙基)氨基]-(4-三氟甲基苯基)乙腈作为起始原料。将其经由Daicel Chemical Industries有限公司生产的CHIRALCELTM IB分离(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝8∶2，流速：15mL/min)，分别得到经Daicel ChemicalIndustries有限公司生产的CHIRALPAKTM IB分析(Lot.IB00CD-LG026，己烷∶乙醇＝8∶2，1.0mL/min)保留时间为5.4分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物和经相同 分析保留时间为7.1分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.87(s，3H)，1.89-2.11(m，3H)，2.31(s，3H)，2.41(m，1H)，4.18(s，3H)，4.24(m，1H)，4.40(m，1H)，7.02(m，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.20-7.24(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.87(s，3H)，1.89-2.11(m，3H)，2.31(s，3H)，2.41(m，1H)，4.18(s，3H)，4.24(m，1H)，4.40(m，1H)，7.02(m，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.20-7.24(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)。 
实施例90和91 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-6-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-6-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001071
按照实施例84和85的方法获得标题化合物的外消旋物(186mg)，用在制备实施例4-3中得到的5-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)戊腈代替[苄基-(2-氧代乙基)氨基]-(4-三氟甲基苯基)乙腈。所得外消旋物通过由Daicel Chemical Industries有限公司生产的CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝3∶7，流速：15mL/min)得到具有保留时间为13.0分钟和正旋光度的标题化合物(42mg)和具有保留时间为22.5分钟和负旋 光度的标题化合物(49.7mg)。 
具有保留时间为13.0分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.20-2.34(m，2H)，2.31(s，3H)，3.09(ddd，J＝15.2，13.0，6.2Hz，1H)，3.30(ddd，J＝15.2，5.1，2.7Hz，1H)，3.72-3.82(m，1H)，4.17(s，3H)，4.23(dd，J＝11.7，11.7Hz，1H)，4.60(dd，J＝15.2，5.1Hz，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有保留时间为22.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.20-2.34(m，2H)，2.31(s，3H)，3.09(ddd，J＝15.2，13.0，6.2Hz，1H)，3.30(ddd，J＝15.2，5.1，2.7Hz，1H)，3.72-3.82(m，1H)，4.17(s，3H)，4.23(dd，J＝11.7，11.7Hz，1H)，4.60(dd，J＝15.2，5.1Hz，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例92和93 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
按照实施例84和85的方法获得标题化合物的外消旋物(184.1mg)，用在制备实施例4-4中得到的5-羟基-3-(4-三氟甲基苯基)戊腈代替[苄基-(2-氧代乙基)氨基]-(4-三氟甲基苯基)乙腈。所得外消旋物通过Daicel Chemical Industries有限公司生产的CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动 相：乙醇∶己烷＝5∶5，流速：13mL/min)得到具有保留时间为16.5分钟和正旋光度的标题化合物(43.0mg)和具有保留时间为23.0分钟和负旋光度的标题化合物(44.0mg)。 
具有保留时间为16.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，2.33-2.49(m，2H)，3.11(dd，J＝16.7，9.4Hz，1H)，3.34-3.47(m，2H)，4.18(s，3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62-7.68(m，3H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84-7.87(m，1H)。 
具有保留时间为23.0分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，2.33-2.49(m，2H)，3.11(dd，J＝16.7，9.4Hz，1H)，3.34-3.47(m，2H)，4.18(s，3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62-7.68(m，3H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84-7.87(m，1H)。 
实施例94和95 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001091
按照实施例84和85的方法获得标题化合物的外消旋物(222mg)，用在制备实施例4-5中得到的5-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)戊腈代替[苄基-(2-氧代乙基)氨基]-(4-三氟甲基苯基)乙腈。将所得外消旋物经CHIRALCELTM OD-H分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝2∶8，流速：15mL/min)得到具有保留时间为22.5分钟和正旋光度的标题化合物(25.1mg)和具有保留时间为49.5分钟和负旋光度标题化合物(35.8mg)。 
具有保留时间为22.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.31-2.42(m，2H)，3.08(dd，J＝17.1，11.7Hz，1H)，3.41(dd，J＝17.1，5.1Hz，1H)，3.62-3.73(m，1H)，4.18(s，3H)，4.27-4.37(m，1H)，4.52(ddd，J＝13.3，5.1，2.3Hz，1H)，6.92-6.94(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(d，J＝1.0Hz，1H)。 
具有保留时间为49.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.31-2.42(m，2H)，3.08(dd，J＝17.1，11.7Hz，1H)，3.41(dd，J＝17.1，5.1Hz，1H)，3.62-3.73(m，1H)，4.18(s，3H)，4.27-4.37(m，1H)，4.52(ddd，J＝13.3，5.1，2.3Hz，1H)，6.92-6.94(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(d，J＝1.0Hz，1H)。 
实施例96和97 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001101
按照实施例84和85的方法获得标题化合物的外消旋物(52.7mg)，用在制备实施例4-6中得到的2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5-羟基戊腈代替[苄基-(2-氧代乙基)氨基]-(4-三氟甲基苯基)乙腈。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝2∶8，流速： 15mL/min)得到具有保留时间为48分钟和正旋光度的标题化合物(1.81mg)和具有保留时间为56.5分钟和负旋光度的标题化合物(2.15mg)。 
具有保留时间为48分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.04-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，4.16(s，3H)，4.42(dd，J＝7.4，5.5Hz，2H)，4.69(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.08-7.14(m，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有保留时间为56.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.04-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，4.16(s，3H)，4.42(dd，J＝7.4，5.5Hz，2H)，4.69(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.08-7.14(m，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。 
按照实施例84和85中相同的方法获得实施例98-99的化合物(表3)。 
表3 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001111
实施例100和101 
合成(-)-8-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶和(+)-8-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶
合成3-(4-溴-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-亚基胺
将饱和氨-乙醇溶液(2.5mL)加入制备实施例3-1中得到的2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐(500mg)中，并将该混合物在室温下搅拌八天。经过滤除去不溶物，并随后将滤液减压浓缩。将二氯甲烷和1N的氢氧化钠溶液加入所得残余物中，并分离有机层。将水层再次用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水碳酸钾干燥，并减压浓缩，得到320mg标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 321[M++H]。 
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：1.42-1.65(m，3H)，1.95-2.05(m，1H)，3.35-3.45(m，2H)，3.68(d，J＝6.8Hz，1H)，5.55(brs，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85-7.92(m，2H)。 
合成(-)-8-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶和(+)-8-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶
将N-溴琥珀酰亚胺(98mg)加入在制备实施例1-7中得到的6-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶(130mg)在四氢呋喃(5mL)-水(0.2mL)的溶液中，然后在室温下搅拌15分钟。将3-(4-溴-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-亚基胺(318mg)在乙醇(2mL)中的溶液加入该反应溶液中，然后 在室温下搅拌两小时15分钟。然后，将该反应溶液回流加热一小时30分钟。将反应溶液冷却至室温。将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠溶液加入该反应溶液，并分离有机层。将所得有机层依次用半饱和盐水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：ChromatorexTM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯∶庚烷＝1∶9-＞1∶1)，得到标题化合物的外消旋物。 
将所得外消旋物经CHIRALCELTM OD-H分离(2cm×25cm；流动相：20％异丙醇-己烷)，得到具有保留时间为14分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(36.1mg，＞99％ee)和具有保留时间为20分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(36.3mg，＞97％ee)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 534[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.82-1.94(m，1H)，2.00-2.22(m，2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd，J＝6.8，5.6Hz，2H)，4.65(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.55(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 534[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.82-1.94(m，1H)，2.00-2.22(m，2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd，J＝6.8，5.6Hz，2H)，4.65(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.55(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)。 
实施例102和103 
合成(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶和(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001141
根据实施例100和101的方法获得标题化合物的外消旋物，使用在制备实施例3-12中得到的2-(2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。将所得外消旋物经CHIRALCELTM OD-H分离(2cm×25cm；流动相：30％异丙醇-己烷)，得到具有保留时间为10分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(12.2mg，＞99％ee)和具有保留时间为22分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(11.8mg，＞97％ee)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 454[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.85-2.23(m，3H)，2.28(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.04(s，3H)，4.10-4.25(m，2H)，4.73(t，J＝6.8Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(brs，1H)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 454[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.85-2.23(m，3H)，2.28(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.04(s，3H)，4.10-4.25(m，2H)，4.73(t，J＝6.8Hz，1H)，6.92(brs，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(brs，1H)。 
实施例104和105 
合成(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑和(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001151
根据实施例100和101的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-14中得到的4-氯-2-(2-三氟甲基苯基)丁基亚氨酸乙酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。将所得外消旋物经CHIRALPAKTM IB纯化(2cm×25cm；流动相：30％异丙醇-己烷)，并随后经CHIRALCELTM OD-H分离(2cm×25cm；流动相：30％异丙醇-己烷)，得到具有保留时间为10分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(2.43mg，＞99％ee)和具有保留时间为16分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(2.00mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 440[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.40-2.52(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，4.06(s，3H)，4.07-4.21(m，2H)，4.82(dd，J＝6.0，8.4Hz，1H)，6.96(brs，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 440[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，2.40-2.52(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，4.06(s，3H)，4.07-4.21(m，2H)，4.82(dd，J＝6.0，8.4Hz，1H)，6.96(brs，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)。 
实施例106和107 
合成(-)-8-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶和(+)-8-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001161
根据实施例100和101的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-13中得到的2-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：30％异丙醇-己烷)，得到具有保留时间为11分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(14.8mg，＞99％ee)和具有保留时间为21分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(22.7mg，＞98％ee)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 472[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.84-1.94(m，1H)，1.98-2.22(m，2H)，2.28(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd，J＝7.2，4.8Hz，2H)，4.67(dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，6.93(brs，1H)，7.02(dd，J＝8.4，5.6Hz，1H)，7.14(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 472[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.84-1.94(m，1H)，1.98-2.22(m，2H)，2.28(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd，J＝7.2，4.8Hz，2H)，4.67(dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，6.93(brs，1H)，7.02(dd，J＝8.4，5.6Hz，1H)，7.14(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例108和109 
合成(-)-8-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶和(+)-8-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶
根据实施例100和101的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-20中得到的2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：40％异丙醇-己烷)，得到具有保留时间为12分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(43.0mg，＞99％ee)和具有保留时间为22分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(41.2mg，＞98％ee)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 488[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.82-1.95(m，1H)，2.00-2.22(m，2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd，J＝6.8，5.2Hz，2H)，4.67(dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，6.93(brs，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 488[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.82-1.95(m，1H)，2.00-2.22(m，2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd，J＝6.8，5.2Hz，2H)，4.67 (dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，6.93(brs，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例110和111 
合成(+)-8-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶和(-)-8-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001181
根据实施例100和101的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-3中得到的2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：15％异丙醇-己烷)，得到具有保留时间为14分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物和具有保留时间为26分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物。 
将各个旋光活性化合物经CHIRALPAKTM IA纯化(2cm×25cm，流动相：15％乙醇-己烷)，得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物(14.5mg，＞99％ee)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(14.5mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 472[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(s，9H)，1.90-2.35(m，4H)，2.29(s，3H)，3.78(s，3H)，4.00-4.20(m，2H)，4.05(s，3H)，4.63(t，J＝6.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.74(s，1H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 472[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(s，9H)，1.90-2.35(m，4H)，2.29(s，3H)，3.78(s，3H)，4.00-4.20(m，2H)，4.05(s，3H)，4.63(t，J＝6.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.74(s，1H)。 
实施例112和113 
合成(-)-8-(3-叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶和(+)-8-(3-叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001191
根据实施例100和101的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-8中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。将所得外消旋物粗略地经CHIRALPAKTM IB纯化(2cm×25cm；流动相：20％乙醇-己烷)。然后，将该外消旋物经CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm；流动相：10％乙醇-己烷)，得到具有保留时间为16分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物和具有保留时间为18分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(22.7mg，＞99％ee)。 
将具有负旋光度的标题旋光活性化合物再次经CHIRALPAKTM IA纯化(2cm×25cm；流动相：25％异丙醇-己烷)，得到具有负旋光度的标题旋光活性化合物(18.5mg，＞99％ee)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 472[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.35(s，9H)，1.90-2.15(m，3H)，2.25-2.35(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，3.80(s，3H)，4.03-4.20(m，2H)，4.04(s，3H)，4.33(t，J＝5.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.94(t，J＝1.2Hz，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 472[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.35(s，9H)，1.90-2.15(m，3H)，2.25-2.35(m，1H)，2.29(d，J＝1.2Hz，3H)，3.80(s，3H)，4.03-4.20(m，2H)，4.04(s，3H)，4.33(t，J＝5.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.94(t，J＝1.2Hz，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例114和115 
合成(-)-8-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶和(+)-8-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001201
根据实施例100和101的方法获得标题化合物的外消旋物，用在制备实施例3-2中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。将所得外消旋物经CHIRALCELTM OD-H分离(2cm×25cm；流动相：25％异丙醇-己烷)，得到具有保留时间为10分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物和具有保留时间为16分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(22.5mg，＞99％ee)。 
将具有负旋光度的标题旋光活性化合物再次经CHIRALPAKTM IA纯化(2cm×25cm；流动相：30％乙醇-己烷)，得到具有负旋光度的标题旋光活性化合物(19.8mg，＞99％ee)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 456[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.31(s，6H)，1.90-2.16(m，3H)，2.25-2.36(m，1H)，2.29(s，3H)，4.04(s，3H)，4.05-4.21(m，2H)，4.22(s，2H)，4.34(t，J＝6.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝1.6Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(brs，1H)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 456[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.31(s，6H)，1.90-2.16(m，3H)，2.25-2.36(m，1H)，2.29(s，3H)，4.04(s，3H)，4.05-4.21(m，2H)，4.22(s，2H)，4.34(t，J＝6.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝1.6Hz，1H)，6.94(brs，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(brs，1H)。 
实施例116和117 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001211
乙酸(1mL)和20％氢氧化钯-碳(400mg)加入在实施例84和85中得到 的7-苄基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(411mg)在甲醇(40mL)的溶液中，并将该混合物在室温下于氢气中搅拌两天。将反应气体换成氮气后，将乙酸乙酯加入该反应溶液中。将该混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：ChromatorexTM NH，洗脱溶剂：乙酸乙酯)，得到290mg标题化合物的外消旋物。将所得标题化合物的外消旋物(36mg)经CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝1∶1，流速：15mL/min)，得到经CHIRALPAKTM IA分析(Lot.IA00CE-FA020，己烷∶乙醇＝1∶1，1.0mL/min)保留时间为8.5分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物(10mg，＞99％ee)和经相同分析保留时间为16.0分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物(11mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 456[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.36-3.49(m，2H)，4.16(s，3H)，4.34-4.46(m，2H)，5.42(s，1H)，7.00(s，1H)，7.58-7.66(m，5H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(s，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 456[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.36-3.49(m，2H)，4.16(s，3H)，4.34-4.46(m，2H)，5.42(s，1H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)，7.58-7.66(m，5H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H)。 
实施例118和119 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-甲基-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-甲基-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001231
将37％甲醛溶液(2mL)加入在实施例116和117中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(54mg)在甲酸(2mL)的溶液中，并将该混合物回流加热3.5小时。将反应溶液在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯分配。将有机层用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：ChromatorexTM NH，洗脱溶剂：庚烷乙酸酯∶乙酸乙酯＝1∶1-＞0∶1)，得到24mg标题化合物的外消旋物。将所得标题化合物的外消旋物经CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝6∶4，流速：15mL/min)，得到经CHIRALPAKTM IA分析(Lot.IA00CE-FA020，己烷∶乙醇＝1∶1，1.0mL/min)保留时间为6.6分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物(6.5mg，＞99％ee)和经相同分析具有保留时间为15.2分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物(7.5mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 470[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，3.03(ddd，J＝4.4，9.6，12.8Hz，1H)，3.34(ddd，J＝2.8，4.4，12.4Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.41-4.54(m，2H)，4.59(s，1H)，6.98(t，J＝1.2，1H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 470[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，3.03(ddd，J＝4.4，9.6，12.8Hz，1H)，3.34(ddd，J＝2.8，4.4，12.4Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.41-4.54(m，2H)，4.59(s，1H)，6.98(t，J＝1.2，1H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.81(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例120和121 
合成(+)-1-[2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]乙酮和(-)-1-[2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]乙酮
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001241
在0℃下将吡啶(31.3μL)和乙酸酐(14.5μL)加入在实施例116和117中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(35mg)在二氯甲烷(1mL)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将水加入该反应溶液中，然后用氯仿萃取。减压浓缩有机层。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：ChromatorexTM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-＞9∶1)，得到标题化合物的外消旋物。将所得标题化合物的外消旋物经CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝65∶35，流速：15mL/min)，得到经CHIRALPAKTM IB分析(Lot.IB00CD-FD025，己烷∶乙醇＝8∶2，1.0mL/min)保留时间为6.95分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物(6.3mg，＞99％ee)和经相同分析具有保留时间为8.25分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物(7.4mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 498[M++H]。 
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：2.25(s，3H)，2.33(s，3H)，3.74-3.81(m，1H)，4.13(s，3H)，4.37-4.51(m，3H)，7.16(s，1H)，7.22(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 498[M++H]。 
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：2.25(s，3H)，2.33(s，3H)，3.74-3.81(m，1H)，4.13(s，3H)，4.37-4.51(m，3H)，7.16(s，1H)，7.22(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)。 
实施例122和123 
合成(+)-[2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]苯基甲酮和(-)-[2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]苯基甲酮
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001251
按照实施例120和121的方法获得标题化合物的外消旋物，使用在实施例116和117中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪。将所得标题化合物的外消旋物经CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，流动相：乙醇，流速：15mL/min)，得到经CHIRALPAKTM IA分析(Lot.IA00CE-FA020，乙醇，1.0mL/min)保留时间为7.5分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物(6.5mg，＞99％ee)和经相同分析保留时间为14.4分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物(10.9mg，＞99％ee)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 560[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.53-3.65(m，2H)，4.17(s，3H)， 4.40-4.42(m，2H)，7.03(s，1H)，7.46-7.23(m，6H)，7.64-7.68(m，5H)，7.85-7.86(m，2H)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 560[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.53-3.65(m，2H)，4.17(s，3H)，4.40-4.42(m，2H)，7.03(s，1H)，7.46-7.23(m，6H)，7.64-7.68(m，5H)，7.85-7.86(m，2H)。 
实施例124和125 
合成(+)-7-甲磺酰基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和(-)-7-甲磺酰基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
按照实施例120和121的方法获得标题化合物的外消旋物，使用在实施例116和117中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪。将所得标题化合物的外消旋物经CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝65∶35，流速：15mL/min)，得到经CHIRALPAKTM IB分析(Lot.IB00CD-FD025，己烷∶乙醇＝8∶2，1.0mL/min)保留时间为7.95分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物(16mg，＞99％ee)和将相同分析保留时间为8.99分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物(14.8mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 534[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，2.91(s，3H)，3.59(ddd，J＝5.2， 11.2，14.8Hz，1H)，4.17(s，3H)，4.25-4.30(m，1H)，4.45-4.52(m，2H)，6.52(s，1H)，7.03(t，J＝1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 534[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，2.91(s，3H)，3.59(ddd，J＝5.2，11.2，14.8Hz，1H)，4.17(s，3H)，4.25-4.30(m，1H)，4.45-4.52(m，2H)，6.52(s，1H)，7.03(t，J＝1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例126和127 
合成(+)-7-苯磺酰基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和(-)-7-苯磺酰基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
按照实施例120和121的方法获得标题化合物的外消旋物，使用在实施例116和117中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪。将所得标题化合物的外消旋物经CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝6∶4，流速：15mL/min)，得到经CHIRALPAKTM IA分析(Lot.IA00CE-FA020，己烷∶乙醇＝1∶1，1.0mL/min)保留时间为9.5分钟的标题 旋光活性化合物(11.4mg，＞99％ee)和经相同分析保留时间为12.9分钟的标题旋光活性化合物(16.6mg，＞99％ee)。 
在分析条件下具有保留时间为9.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 596[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.52(ddd，J＝4.4，12.0，15.2Hz，1H)，3.98(dt，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.21(dd，J＝4.0，131.2Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.02(t，J＝1.2Hz，1H)，7.45-7.49(m，4H)，7.57-7.62(m，3H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.86(m，4H)。 
在分析条件下具有保留时间为12.9分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 596[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.52(ddd，J＝4.4，12.0，15.2Hz，1H)，3.98(dt，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.21(dd，J＝4.0，131.2Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.02(t，J＝1.2Hz，1H)，7.45-7.49(m，4H)，7.57-7.62(m，3H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.86(m，4H)。 
实施例128、129、130、131、132和133 
合成(+)-(6，8-顺式)-6-氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-(6，8-顺式)-6-氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，8-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，8-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001291
将在实施例26中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇(100mg)溶于二氯甲烷(1mL)中，并在室温下加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(78.5μL)。搅拌24小时后，将反应溶液在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。经硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)，得到氟化的化合物和两个烯烃化合物的混合物(48.7mg)。将该混合物经CHIRALPAKTM AD-H分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝3∶7，流速：15mL/min)，得到具有保留时间为11.8分钟和正旋光度的7，8-二氢化合物(1.6mg)和具有保留时间为14.1分钟和负旋光度的7，8-二氢化合物(1.7mg)，以及具有保留时间为23.0分钟和正旋光度的氟化化合物(2.7mg)和具有保留时间为26.3分钟和负旋光度的氟化化合物(3.9mg)。此时，回收作为外消旋物的具有保留时间为15.5分钟的5，8-二氢化合物。将该外消旋物经CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝4∶6，流速：13mL/min)，得到具有保留时间为13.4分钟和正旋光度的5，8-二氢化合物(3.3mg)和具有保留时间为16.1分钟和负旋光度的5，8-二氢化合物(2.3mg)。 
从氟化化合物得到的具有保留时间为23.0分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.52(ddd，J＝14.8，14.8，7.4Hz，1H)，2.64-2.80(m，1H)，4.15(s，3H)，4.59-4.75(m，2H)，4.91(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H)，5.25-5.43(m，1H)，6.98-7.00(m，1H)，7.03(d，J＝6.6Hz，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝6.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。 
从氟化化合物得到的具有保留时间为26.3分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.52(ddd，J＝14.8，14.8，7.4Hz，1H)，2.64-2.80(m，1H)，4.15(s，3H)，4.59-4.75(m，2H)，4.91(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H)，5.25-5.43(m，1H)，6.98-7.00(m，1H)，7.03(d，J＝6.6Hz，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝6.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。 
从7，8-二氢化合物得到的具有保留时间为11.8分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.59-2.69(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，4.16(s，3H)，4.95(dd，J＝9.0，9.0Hz，1H)，5.72(ddd，J＝7.8，3.9，3.9Hz，1H)，6.90-7.05(m，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。 
从7，8-二氢化合物得到的具有保留时间为14.1分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.59-2.69(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，4.16(s，3H)，4.95(dd，J＝9.0，9.0Hz，1H)，5.72(ddd，J＝7.8，3.9，3.9Hz，1H)，6.90-7.05(m，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。 
从5，8-二氢化合物得到的具有保留时间为13.4分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，4.16(s，3H)，5.00(dd，J＝17.5，6.6Hz，1H)，5.10(dd，J＝17.5，4.7Hz，1H)，5.35-5.41(m，1H)，6.06(s，2H)，6.91(d，J＝7.4Hz，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.4Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。 
从5，8-二氢化合物得到的具有保留时间为16.1分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，4.16(s，3H)，5.00(dd，J＝17.5，6.6Hz，1H)，5.10(dd，J＝17.5，4.7Hz，1H)，5.35-5.41(m，1H)，6.06(s，2H)，6.91(d，J＝7.4Hz，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.4Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例134和135 
合成(+)-6，6-二氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-6，6-二氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001311
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-酮
将在实施例26中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇(125mg) 溶于二氯甲烷(3mL)中，并在室温下加入Dess-Martin试剂(226mg)。搅拌30分钟后，将反应溶液在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将所得粗产物经硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-100％-＞甲醇/乙酸乙酯＝10％)得到标题化合物(28mg)。 
ESI-MS；m/z 469[M++H]。 
合成(+)-6，6-二氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-6，6-二氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
按照实施例128、129、130、131、132和133的方法获得标题化合物的外消旋物，使用2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-酮(20.6mg)。将所得外消旋物(2.5mg)经CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝3∶7，流速：15mL/min)得到具有保留时间为22.5分钟和正旋光度的标题化合物(1.4mg)和具有保留时间为28.5分钟和负旋光度的标题化合物(0.7mg)。具有保留时间为22.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.19-2.38(m，1H)，2.30(s，3H)，2.54-2.68(m，1H)，2.74-2.85(m，2H)，4.15(s，3H)，4.81(dd，J＝7.8，6.6Hz，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有保留时间为28.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.19-2.38(m，1H)，2.30(s，3H)，2.54-2.68(m，1H)，2.74-2.85(m，2H)，4.15(s，3H)，4.81(dd，J＝7.8，6.6Hz，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz， 1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例136和137 
合成(+)-5，5-二氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-5，5-二氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001331
按照实施例134和135的方法获得标题化合物的外消旋物(15mg)，使用在实施例72中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-7，8-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-酮(100mg)。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝2∶8，流速：15mL/min)得到具有保留时间为24.6分钟和正旋光度的标题化合物(1.4mg)和具有保留时间为28.5分钟和负旋光度的标题化合物(1.6mg)。 
具有保留时间为24.6分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.22-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.52-2.67(m，2H)，2.74-2.85(m，1H)，4.15(s，3H)，4.23(dd，J＝11.7，11.7Hz，1H)，4.82(dd，J＝7.8，6.6Hz，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有保留时间为28.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.22-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.52-2.67(m，2H)，2.74-2.85(m，1H)，4.15(s，3H)，4.23(dd，J＝11.7，11.7Hz，1H)，4.82(dd，J＝7.8，6.6Hz，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.43-7.48(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例138、139、140和141 
合成(+)-(7，8-顺式)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-氟-7-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-(7，8-顺式)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-氟-7-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(+)-(7，8-反式)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-氟-7-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-(7，8-反式)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-氟-7-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001341
将在实施例94和95中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(50mg)在四氢呋喃(1mL)中的溶液在0℃下加入从正丁基锂(93.1μL)和二异丙基胺(35μL)制备的二异丙基胺锂在四氢呋喃(1mL)的溶液中。在相同温度下搅拌30分钟后，加入N-氟-N′-氯甲基三乙二胺二(四氟硼酸酯)(90.2mg)。在0℃搅拌50分钟后，将该反应混合物升至室温。再过50分钟后，将反应溶液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，并随后用硫酸镁干燥。将减压除去溶剂得到的油状物溶于二氯甲烷(1.1mL)中，然后加入[二(2-甲氧 基乙基)氨基]三氟化硫(40.6μL)。将副产物氢氧化物转化为氟化的化合物。 
将经硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)的外消旋化的顺式(syn-)化合物(10.6mg)经CHIRALPAKTM AD-H分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝2∶8，流速：15mL/min)，得到具有保留时间为33.0分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(1.1mg)和具有保留时间为46.0分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(0.6mg)。另一方面，将外消旋化的反式(anti-)化合物(7.1mg)经CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝2∶8，流速：15mL/min)，得到具有保留时间为42.5分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(0.68mg)和具有保留时间为61.0分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(0.44mg)。从顺式(syn-)化合物得到的具有保留时间为33.0分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.20-2.30(m，1H)，2.31(s，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.65-3.80(m，1H)，4.19(s，3H)，4.30-4.40(m，1H)，4.65-4.72(m，1H)，5.75(dd，J＝49.2，5.5Hz，1H)，6.92-6.94(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，.61-7.71(m，2H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)。 
从顺式(syn-)化合物得到的具有保留时间为46.0分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.20-2.30(m，1H)，2.31(s，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.65-3.80(m，1H)，4.19(s，3H)，4.30-4.40(m，1H)，4.65-4.72(m，1H)，5.75(dd，J＝49.2，5.5Hz，1H)，6.92-6.94(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，.61-7.71(m，2H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)。 
从反式(anti-)化合物得到的具有保留时间为42.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.25-2.40(m，1H)，2.31(s，3H)，2.49-2.59(m，1H)，3.96-4.08(m，1H)，4.19(s，3H)，4.30-4.45(m，2H)，5.95(dd，J＝50.0，7.0Hz，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)， 7.56-7.61(m，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)。 
从反式(anti-)化合物得到的具有保留时间为61.0分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.25-2.40(m，1H)，2.31(s，3H)，2.49-2.59(m，1H)，3.96-4.08(m，1H)，4.19(s，3H)，4.30-4.45(m，2H)，5.95(dd，J＝50.0，7.0Hz，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)。 
实施例142和143 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-甲氧基-3-嘧啶-2-基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-甲氧基-3-嘧啶-2-基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
将在实施例68和69中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(61mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)中。加入乙酸钯(5.52mg)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(20.3mg)、2-三丁基锡基嘧啶(45.4mg)和氧化亚铜(26.4mg)，并将在120℃开始反应。19小时后，将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用氨水(两次)和盐水洗涤。减压浓缩得到油状物。将该油状物经硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-100％-＞甲醇/乙酸乙酯＝10％)，得到标题化合物的外消旋物(33mg)。所得外消旋物通过CHIRALPAKTMIA分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝8∶2，流速：10mL/min)得到具有保留时间为38分钟和正旋光度的标题化合物(8.2mg)和具有保留时间 为57.6分钟和负旋光度的标题化合物(7.8mg)。 
具有保留时间为38分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.02-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)，2.34-2.43(m，1H)，3.87(s，3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.46(m，3H)，6.96-7.13(m，2H)，7.16-7.25(m，2H)，7.55(d，J＝2.3Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝2.3Hz，1H)，8.84(d，J＝5.0Hz，2H)。 
具有保留时间为57.6分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.02-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)，2.34-2.43(m，1H)，3.87(s，3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.46(m，3H)，6.96-7.13(m，2H)，7.16-7.25(m，2H)，7.55(d，J＝2.3Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝2.3Hz，1H)，8.84(d，J＝5.0Hz，2H)。 
实施例144和145 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-甲氧基-3-哒嗪-3-基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-甲氧基-3-哒嗪-3-基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001371
按照实施例142和143的方法获得标题化合物的外消旋物(37.7mg)，使用在实施例68和69中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝9∶1，流速：10mL/min)得到具有保留时间为20.5分钟和正旋光度的标题化合物(7.4mg)和具有保留时间为65.5分钟和负旋光度的标题化合物(9.9mg)。 
具有保留时间为20.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.04-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)，2.37-2.45 (m，1H)，3.85(s，3H)，4.16(s，3H)，4.37-4.45(m，3H)，6.88-6.93(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝5.2，2.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，9.17(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，9.37(dd，J＝1.3，1.2Hz，1H)。 
具有保留时间为65.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.04-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)，2.37-2.45(m，1H)，3.85(s，3H)，4.16(s，3H)，4.37-4.45(m，3H)，6.88-6.93(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝5.2，2.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，9.17(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，9.37(dd，J＝1.3，1.2Hz，1H)。 
实施例146和147 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-氟-3-嘧啶-2-基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-氟-3-嘧啶-2-基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001381
按照实施例142和143的方法获得标题化合物的外消旋物(32mg)，使用在实施例80和81中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(70mg)。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝75∶25，流速：10mL/min)得到具有保留时间为25分钟和正旋光度的标题化合物(3.8mg)和具有保留时间为34.5分钟和负旋光度的标题化合物(3mg)。具有保留时间为25分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.10-2.18(m，2H)，2.20-2.25(m，1H)，2.30(s，3H)，2.37-2.48(m，1H)，4.16(s，3H)，4.42(dd，J＝11.7，6.2Hz，2H)，4.48 (dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，6.91-6.98(m，1H)，7.15-7.26(m，3H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.0，1.2Hz，1H)，8.85(d，J＝5.1Hz，2H)。 
具有保留时间为34.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.10-2.18(m，2H)，2.20-2.25(m，1H)，2.30(s，3H)，2.37-2.48(m，1H)，4.16(s，3H)，4.42(dd，J＝11.7，6.2Hz，2H)，4.48(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，6.91-6.98(m，1H)，7.15-7.26(m，3H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.0，1.2Hz，1H)，8.85(d，J＝5.1Hz，2H)。 
实施例148和149 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-吡嗪-2-基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-吡嗪-2-基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001391
按照实施例142和143的方法获得标题化合物的外消旋物，使用在实施例64和65中得到的8-(3-溴苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪(40mg)。将所得标题化合物的外消旋物经CHIRALCELTM IB分离(2cm×25cm，流动相：己烷∶乙醇＝1∶1，流速：15mL/min)，得到经CHIRALPAKTM IB分析(Lot.IB00CD-FD026，己烷∶乙醇＝7∶31.0mL/min)保留时间为14.16分钟且正旋光度的标题旋光活性化合物(1.6mg，＞99％ee)和相同分析保留时间为18.25分钟且负旋光度的标题旋光活性化合物(3.5mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，4.17(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)， 4.38(dt，J＝4.4，12.0Hz，1H)，4.41-4.56(m，2H)，6.11(s，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56-7.63(m，3H)，7.81-7.84(m，2H)，8.05(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，8.19(t，J＝2.0Hz，1H)，8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.6，3.6Hz，1H)，9.04(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，4.17(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)，4.38(dt，J＝4.4，12.0Hz，1H)，4.41-4.56(m，2H)，6.11(s，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56-7.63(m，3H)，7.81-7.84(m，2H)，8.05(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，8.19(t，J＝2.0Hz，1H)，8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.6，3.6Hz，1H)，9.04(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例150和151 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001401
将在实施例68和69中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100mg)溶于甲苯(3mL)和甲醇(600μL)中。加入2M碳酸钠溶液(101μL)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(63mg)和四三苯基膦钯(23.4mg)，并将该混合物在微波照射下在120℃下搅拌三小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配。然后，将有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物经硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-100％-＞甲醇/乙酸乙酯＝20％)，得到标题化合物的外消旋物(50.6mg)。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm× 25cm，流动相：乙醇∶己烷＝5∶5，流速：12mL/min)得到具有保留时间为29.5分钟和正旋光度的标题化合物(13.2mg)和具有保留时间为39.0分钟和负旋光度的标题化合物(11.6mg)。具有保留时间为29.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.04-2.16(m，2H)，2.18-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.34-2.43(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，4.17(s，3H)，4.33-4.47(m，3H)，6.87-6.94(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81-7.83(m，3H)。 
具有保留时间为39.0分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.04-2.16(m，2H)，2.18-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.34-2.43(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，4.17(s，3H)，4.33-4.47(m，3H)，6.87-6.94(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81-7.83(m，3H)。 
实施例152和153 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-甲氧基-3-吡啶-3-基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-甲氧基-3-吡啶-3-基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001411
按照实施例150和151中的方法获得标题化合物的外消旋物(56mg)，使用在实施例68和69中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100mg)。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝3∶7，流速：15mL/min)得到具有保留时间为41.5分钟和正旋光度的标题化合物(17.5mg)和具有保留时间为53.5分钟和负旋光度的标题化合 物(18mg)。 
具有保留时间为41.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.06-2.16(m，2H)，2.19-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(s，3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.47(m，3H)，6.95(d，J＝9.4Hz，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.31(dd，J＝7.8，5.7Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.84(m，3H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(dd，J＝5.7，2.0Hz，1H)。 
具有保留时间为53.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.06-2.16(m，2H)，2.19-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(s，3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.47(m，3H)，6.95(d，J＝9.4Hz，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.31(dd，J＝7.8，5.7Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.84(m，3H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(dd，J＝5.7，2.0Hz，1H)。 
实施例154和155 
合成(+)-8-[3-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯基]-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-[3-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯基]-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001421
按照实施例150和151中的方法获得标题化合物的外消旋物(90.3mg)，使用在实施例68和69中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100mg)。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝2∶8，流速：15mL/min)得到具有保留时间为42分钟和正旋光度的标题化合物(22mg)和具有保留时间为58.5分钟和负旋光度的标题化合物 (20mg)。 
具有保留时间为42分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.04-2.17(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(s，3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.47(m，3H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75-7.85(m，3H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)。 
具有保留时间为58.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.04-2.17(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(s，3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.47(m，3H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75-7.85(m，3H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)。 
实施例156 
合成(+)-8-联苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001431
按照实施例150和151中的方法获得标题化合物(22mg)，使用在实施例64中得到的(+)-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪(42.6mg)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，4.17(s，3H)，4.18-4.22(m，1H)，4.36(dt，J＝4.4，12.4Hz，1H)，4.44-4.52(m，2H)，6.08(s，1H)，7.01(t，J＝1.2Hz，1H)，7.35(tt，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.41-7.50(m，4H)，7.57-7.63(m，4H)， 7.70(t，J＝1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(s，1H)。 
实施例157 
合成(-)-8-联苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001441
按照实施例150和151中的方法获得标题化合物(17mg)，使用在实施例65中得到的(-)-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪(22.7mg)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，4.17(s，3H)，4.18-4.22(m，1H)，4.36(dt，J＝4.4，12.4Hz，1H)，4.44-4.52(m，2H)，6.08(s，1H)，7.01(t，J＝1.2Hz，1H)，7.35(tt，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.41-7.50(m，4H)，7.57-7.63(m，4H)，7.70(t，J＝1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(s，1H)。 
实施例158和159 
(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(6-苯基吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(6-苯基吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001442
按照实施例150和151中的方法获得标题化合物的外消旋物(19mg)， 使用在实施例70和71中得到的8-(6-溴吡啶-2-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(41.7mg)。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝50∶50)，得到具有保留时间为4.9分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(7.1mg，＞99％ee)和具有保留时间为7.6分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(6.3mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 464[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.09-2.14(m，1H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.31-2.53(m，2H)，2.54-2.59(m，1H)，4.17(s，3H)，4.34-4.39(m，1H)，4.44-4.50(m，1H)，4.65(t，J＝6.0Hz，1H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝0.8Hz，7.6Hz，1H)，7.38-7.47(m，3H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝0.8Hz，7.6Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.96-7.98(m，2H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 464[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.09-2.14(m，1H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.31-2.53(m，2H)，2.54-2.59(m，1H)，4.17(s，3H)，4.34-4.39(m，1H)，4.44-4.50(m，1H)，4.65(t，J＝6.0Hz，1H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝0.8Hz，7.6Hz，1H)，7.38-7.47(m，3H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝0.8Hz，7.6Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.96-7.98(m，2H)。 
实施例160和161 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-甲磺酰基-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-甲磺酰基-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001461
将在实施例68和69中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100mg)溶于二甲基亚砜(2mL)中。加入甲磺酸钠(165mg)、L-脯氨酸(18.6mg)、氢氧化钠(12.8mg)和碘化亚铜(30.8mg)。在微波照射下在140℃下开始反应。三小时后，将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配。然后，将有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物经硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-100％-＞甲醇/乙酸乙酯＝15％)，得到标题化合物的外消旋物(58.9mg)。将所得外消旋物经CHIRALCELTMOJ-H分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝5∶5，流速：12mL/min)得到具有保留时间为16.0分钟和正旋光度的标题化合物(19mg)和具有保留时间为22.0分钟和负旋光度的标题化合物(16.5mg)。 
具有保留时间为16.0分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.03-2.18(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.24(s，3H)，3.99(s，3H)，4.16(s，3H)，4.36-4.45(m，3H)，6.89-6.92(m，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81-7.85(m，1H)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H)。 
具有保留时间为22.0分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.03-2.18(m，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.24(s，3H)，3.99(s，3H)，4.16(s，3H)，4.36-4.45(m，3H)，6.89-6.92(m，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81-7.85(m，1H)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H)。 
实施例162 
2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸苯基酰胺
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001471
将在制备实施例5-1中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸(25mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。依次加入苯胺(7.2mg)、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(40.6mg)、1-羟基苯并三唑(28.6mg)和N，N-二异丙基乙胺(75.7μL)，并将该混合物在室温下搅拌五小时。将乙酸乙酯和水加入该反应溶液，并分离有机层和水层。将水层进一步用乙酸乙酯萃取。合并所得有机层，用氮气喷雾并浓缩。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(14.1mg)。将该化合物进一步经CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝50∶50)得到具有保留时间为7.6分钟的标题化合物(4.5mg)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 430[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.14-2.34(m，2H)，2.32(d，J＝1.2Hz，3H)，2.38-2.54(m，2H)，4.05(t，J＝6.4Hz，1H)，4.19(s，3H)，4.27-4.37(m，2H)，7.04(t，J＝1.2Hz，1H)，7.12(tt，J＝0.8Hz，7.6Hz，1H)，7.33(dt，J＝0.8Hz，7.6Hz，2H)，7.58(dd，J＝0.8Hz，7.6Hz，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，10.20(s，1H)。 
按照与实施例162相同的方法获得实施例163-170的化合物(表4)。 
表4 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001481
实施例171和172 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001482
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸(2-氧代-2-苯基乙基)酰胺
按照实施例162的方法获得标题化合物(25.6mg)，使用在制备实施例5-1中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸(33.2mg)和α-氨基苯乙酮盐酸盐(17.7mg)。 该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.12-2.45(m，4H)，2.32(d，J＝1.2Hz，3H)，3.97(t，J＝6.4Hz，1H)，4.22(s，3H)，4.25-4.36(m，2H)，4.79(dd，J＝4.0Hz，19.6Hz，1H)，4.87(dd，J＝4.0Hz，19.6Hz，1H)，7.04(t，J＝1.2Hz，1H)，7.51(dt，J＝1.2Hz，7.6Hz，2H)，7.63(tt，J＝1.2Hz，7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.2Hz，7.6Hz，2H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，9.07(t，J＝4.0Hz，1H)。 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
将2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸(2-氧代-2-苯基乙基)酰胺(25mg)溶于冰醋酸(0.5mL)中。加入乙酸铵(20.4mg)，并将该混合物在回流加热下搅拌八小时。将反应溶液用冰冷却。然后，加入乙酸乙酯、水和浓氨水(1mL)，并分离有机层。将所得有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物的外消旋物(16.8mg)。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝50∶50)，得到具有保留时间为4.2分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(6.3mg，＞99％ee)和具有保留时间为6.1分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(6.9mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 453[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.22-2.76(m，4H)，2.31(s，3H)，4.11(s，3H)，4.25-4.44(m，2H)，4.49(t，J＝6.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.01-7.39(m，5H)，7.63-7.65(m，1H)，7.74(brs，1H)，7.84(brs，2H)，11.09(brs，1H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 453[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.22-2.76(m，4H)，2.31(s，3H)，4.11(s，3H)，4.25-4.44(m，2H)，4.49(t，J＝6.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.01-7.39(m，5H)，7.63-7.65(m，1H)，7.74(brs，1H)，7.84(brs，2H)，11.09(brs，1H)。 
实施例173 
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-苯基噁唑-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
将在实施例172中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸(2-氧代-2-苯基乙基)酰胺(35.7mg)悬浮于甲苯(0.5mL)中。加入草酰氯(20.4mg)，并将该混合物在加热回流下搅拌两小时。加入甲苯(3mL)和磷酰氯(60μL)，随后进一步搅拌两小时30分钟。将反应溶液用冰冷却。然后，加入氯仿和饱和碳酸氢钠溶液，并分离有机层。将所得有机层减压浓缩。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(4.4mg)。将该化合物进一步经CHIRALPAKTM IA纯化(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝50∶50)得到标题化合物(1.2mg，外消旋物)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 454[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.18-2.24(m，1H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.40-2.55(m，3H)，4.16(s，3H)，4.32-4.38(m，1H)，4.44-4.50(m，1H)，4.75(t，J＝5.6Hz，1H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.33(tt，J＝1.2Hz，7.6Hz，1H)，7.41(dt，J＝1.2Hz，7.6Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.2Hz，7.6Hz，2H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例174 
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-苯基噻唑-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001511
将在实施例172中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸(2-氧代-2-苯基乙基)酰胺(26.6mg)溶于THF(1mL)中。加入Lawesson试剂(45.6mg)，并将该混合物在加热回流下搅拌11小时。将反应溶液用冰冷却。然后，加入氯仿和饱和碳酸氢钠溶液，并分离有机层。将所得有机层用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(2.8mg)。该化合物进一步经CHIRALCELTM IB纯化(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝30∶70)得到标题化合物(1.5mg，外消旋物)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 470[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.19-2.22(m，1H)，2.31(s，3H)，2.34-2.38(m，1H)，2.51-2.59(m，2H)，4.17(s，3H)，4.33-4.45(m，2H)，4.81(t，J＝6.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.32(tt，J＝1.2Hz，7.6Hz，1H)，7.39(dt，J＝1.2Hz，7.6Hz，2H)，7.52(dd，J＝1.2Hz，7.6Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)。 
实施例175和176 
(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001521
将在实施例70和71中得到的8-(6-溴吡啶-2-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(35mg)溶于乙醇(2mL)中。加入10％钯-碳(10mg)，并将该混合物在1大气压的氢气中于室温下搅拌七小时。经硅藻土过滤除去钯-碳，然后减压浓缩。将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物的外消旋物(16.6mg)。将所得外消旋物(16.6mg)经CHIRALPAKTM AD-H分离(2cm×25cm；流动相：乙醇)，得到具有保留时间为4.3分钟和正旋光度的标题旋光活性化合物(7.3mg，70％ee)和具有保留时间为7.7分钟和负旋光度的标题旋光活性化合物(5.2mg，94％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 388[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.08-2.28(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.34-2.45(m，2H)，4.16(s，3H)，4.32-4.46(m，2H)，4.57(t，J＝6.0Hz，1H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(dt，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，8.57-8.58(m，1H)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 388[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.08-2.28(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，2.34-2.45(m，2H)，4.16(s，3H)，4.32-4.46(m，2H)，4.57(t，J＝6.0Hz，1H)，7.00(t，J＝1.2Hz，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(dt，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，8.57-8.58(m，1H)。 
按照与实施例175和176中相同的方法获得实施例177-180的化合物(表5)。 
表5 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001531
实施例181 
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-9-(2-三氟甲基苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001532
-9-醇
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001533
在搅拌中于冰冷却下将氢化钠(60％)加入在实施例74和75中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-9-(2-三氟甲基苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001534
(83mg)在DMF(5mL)的溶液中直至停止起泡。然后，将该混合物在室温下于氧气中搅拌。四天后，向该反应溶液中加入冰水、氯仿和饱和硫代硫酸钠溶液，并分离有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将残余物用甲苯稀释，并减压浓缩。将残余物再次用甲苯稀释，并减压浓缩。经过滤收集沉淀的固体，用氯仿洗涤，并随后空气干燥得到36.8mg标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.78-1.82(m，1H)，1.90-2.04(m，1H)， 2.08-2.30(m，3H)，2.28(s，3H)，2.55-2.64(m，1H)，4.10(s，3H)，4.45-4.61(m，2H)，4.93(brs，1H)，6.93(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.54(m，3H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)。 
实施例182 
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-9-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001541
将在实施例181中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-9-(2-三氟甲基苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001543
-9-醇(49mg)、对甲苯磺酸(76mg)和甲苯(7mL)的混合物回流加热两小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入该反应溶液，并分离有机层。将有机层经无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。经过滤除去固体。将母液减压浓缩，并随后将残余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇系统)，得到3.46mg标题化合物，为油状物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.20-2.31(m，2H)，2.29(s，3H)，2.73-2.77(m，2H)，4.12(s，3H)，4.58-4.61(m，2H)，6.25(dd，J＝5.2，5.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59(t，J＝7.2Hz，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.78(s，1H)。 
实施例183和184 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-4-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-4-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001551
合成5-氯-2-(2-三氟甲基苯基)戊酰氯
将在制备实施例2-3中得到的5-氯-2-(2-三氟甲基苯基)戊酸(500mg)溶于四氢呋喃(9mL)中。在0℃加入二甲基甲酰胺(0.1ml)和草酰氯(184μL)，并在室温下开始反应。1.5小时后，减压浓缩得到油状物(532mg)，其作为粗产物直接用于下一反应。 
合成7-氯-1-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-4-(2-三氟甲基苯基)庚烷-1，3-二酮
在-30℃将在制备实施例1-8中得到的1-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙酮(412mg)在四氢呋喃(10ml)中的溶液加入从正丁基锂(1.4mL)和二异丙基胺(528μL)制备的二异丙基胺锂在四氢呋喃(30mL)的溶液中。在相同温度下搅拌30分钟后，加入5-氯-2-(2-三氟甲基苯基)戊酰氯(532mg)，并将该混合物搅拌1.5小时。在室温下搅拌30分钟后，用水终止反应，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将油状物经硅胶色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)，得到标题化合物(90mg)。 
ESI-MS；m/z 494[M++H]。 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-4-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-4-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶
将7-氯-1-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-4-(2-三氟甲基苯基)庚烷-1，3-二酮(90mg)溶于乙醇(2mL)中，并在室温下加入肼一水合物(26.5μL)。1.5小时后，将该混合物回流加热。然后，在加热3.5小时后加 入乙醇(1mL)和肼一水合物(13.3μL)。回流加热18小时后，将反应溶液用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物用硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)，得到标题化合物的外消旋物(31.2mg)。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM AD-H分离(2cm×25cm，流动相：乙醇∶己烷＝3∶7，流速：13mL/min)得到具有保留时间为23.5分钟和正旋光度的标题化合物(9.0mg)和具有保留时间为34.2分钟和负旋光度的标题化合物(8.2mg)。 
具有保留时间为23.5分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.89-1.95(m，1H)，2.05-2.40(m，3H)，2.29(s，3H)，3.99(s，3H)，4.25(ddd，J＝12.9，10.9，5.1Hz，1H)，4.42(ddd，J＝12.9，9.3，5.4Hz，1H)，4.59(dd，J＝10.2，5.5Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有保留时间为34.2分钟的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.89-1.95(m，1H)，2.05-2.40(m，3H)，2.29(s，3H)，3.99(s，3H)，4.25(ddd，J＝12.9，10.9，5.1Hz，1H)，4.42(ddd，J＝12.9，9.3，5.4Hz，1H)，4.59(dd，J＝10.2，5.5Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例185 
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-4-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001571
合成(2-三氟甲基苯基)氨基甲酸苯基酯
将2-氨基(三氟甲基)苯(5mL)和吡啶(6.44mL)溶于四氢呋喃(100mL)中，并在冰冷却下逐滴加入氯甲酸苯基酯(5.5mL)。逐滴加入试剂后，将该混合物调至室温，并搅拌4.5小时。将水加入该反应溶液，并将混合物减压浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。所得有机层用2N盐酸和盐水洗涤，接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(12.1g)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 282[M++H]。 
合成(2-三氟甲基苯基)氨基甲酸酰肼
将(2-三氟甲基苯基)氨基甲酸苯基酯(12.1g)溶于乙醇(150mL)中。加入肼一水合物(16.7mL)，并将该混合物回流加热2.25小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(7.5g)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.90(brs，2H)，6.29(brs，1H)，7.13(dd，J＝7.6，6.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.87(brs，1H)。 
合成{5-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-[1，3，4]噁唑-2-基}-(2-三氟甲基苯基)胺
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001572
将在制备实施例1-5中得到的6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -2-甲酸(581mg)、(2-三氟甲基苯基)氨基甲酸酰肼(230mg)和N，N-二异丙基乙胺(914μL)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入二(2-氧代-3-噁唑烷基)亚磷酰氯(321mg)。加入试剂后，将该混合物在室温下搅拌过夜。将碳酸氢钠溶液和5％的甲醇/乙酸乙酯混合溶剂加入该反应溶液，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤和接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到缩合物(349mg)。 
将磷酰氯(30mL)加入浓缩物(2.06g)中，并将该混合物在搅拌下在120℃加热1.6小时。在冷却后，将反应溶液减压浓缩。加入氢氧化钠溶液和10％的甲醇/氯仿混合溶剂，并分离有机层。将所得有机层用2N盐酸和盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。将所得残余固体用叔丁基甲基醚洗涤，得到标题化合物(754mg)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 417[M++H]。 
合成(3-氯丙基)-{5-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-[1，3，4]噁唑-2-基}-(2-三氟甲基苯基)胺
将{5-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-[1，3，4]噁唑-2-基}-(2-三氟甲基苯基)胺(657mg)和1-氯-3-碘丙烷(1.66mL)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，并在冰冷却下加入60％氢化钠(172mg)。加入试剂后，将该混合物调至室温，并搅拌两小时。将水和乙酸乙酯加入该反应溶液，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤和接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(216mg)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 493[M++H]。 
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-4-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
将(3-氯丙基)-{5-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-[1，3，4] 噁唑-2-基}-(2-三氟甲基苯基)胺(239mg)和减压干燥的乙酸铵(1.12g)悬浮于乙酸(10mL)中。将该混悬液在搅拌下用微波反应器在180℃加热两小时。减压浓缩该反应溶液。加入碳酸氢钠和乙酸乙酯，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤和接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化，并进一步经CHIRALPAKTMIB再次纯化(2cm×25cm；流动相：己烷∶乙醇＝4∶6)得到标题化合物(30mg)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 456[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.28(s，3H)，2.30-2.50(m，2H)，3.64-3.74(m，2H)，4.12(s，3H)，4.30-7.41(m，2H)，6.94-6.98(m，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(ddd，J＝7.6，7.6，1.2Hz，1H)，7.76-7.82(m，2H)。 
制备实施例1-1 
合成6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001591
合成N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺
在冰冷却下将乙酸酐(203mL)逐滴加入甲酸(204mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌25分钟。将6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺粉末(CAS#89466-18-2，146g)历经10分钟加入该反应混合物，并随后将反应溶液在相同温度下搅拌30分钟。移去水浴。依次将叔丁基甲基醚(300mL)和正庚烷(500mL)逐滴加入反应溶液，并随后将反应溶液搅拌30分钟。经过滤收集沉淀粉末。将所得粉末用研钵碾碎，用叔丁基甲基醚洗涤，并随后减压干燥，得到137.4g标题化合物。 
然后，将合并的滤液和洗涤溶液减压浓缩。将残余物用叔丁基甲基醚 研磨，并减压干燥，得到21.9g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.03(s，3H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(brs，1H)，8.47-8.51(m，2H)。 
合成N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺
历经七分钟将氯丙酮(82mL)逐滴加入N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺(159.3g)、碳酸铯(359g)和碘化钾(11.4g)在N，N-二甲基甲酰胺(800mL)的混悬液中。然后，将反应溶液在室温下搅拌一小时20分钟。 
减压浓缩反应溶液。将乙酸乙酯和水加入所得残余物中，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩，得到215.2g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.17(s，3H)，4.00(s，3H)，4.47(s，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)。 
合成6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶
将乙酸铵(267g)和N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(199g)在冰醋酸(400mL)中的混悬液在130℃下搅拌一小时10分钟。将反应溶液冷至室温。将乙酸乙酯和冰水加入该反应溶液，并将该混合物用冰冷却。然后，逐滴加入浓氨水(500mL)，并随后分离有机层。将所得有机层依次用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。然后，将有机层用短硅胶柱色谱纯化(载体：Wako Pure Chemical Industries有限公司生产的WakogelTM C-200；洗脱溶剂：乙酸乙酯)。浓缩洗脱流份。将所得残余物用乙酸乙酯和叔丁基甲基醚研磨，并减压干燥得到107.7g标题化合物。 
然后，浓缩该研磨母液。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：WakogelTM C-200；洗脱溶剂：甲苯-乙酸乙酯系统)。浓缩目的流份。将所得残余物用叔丁基甲基醚研磨，并减压干燥得到12.9g标题化合物。 
该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 268[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(d，J＝0.8Hz，3H)，4.03(s，3H)，6.92(dd，J＝1.2，0.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)。 
制备实施例1-2 
合成2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-三丁基锡基吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001611
将6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(10g)和六-正丁基二锡(31.8mL)溶于甲苯(300mL)中。加入四(三苯基膦)钯(2.2g)，并将该混合物在氮气中回流加热四小时。在冷却后，经硅藻土过滤除去反应溶液中的不溶物，然后减压浓缩。将所得残余物经NH硅胶柱色谱纯化，并随后经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(5.4g)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(t，J＝7.2Hz，9H)，1.03-1.22(m，6H)，1.30-1.40(m，6H)，1.49-1.70(m，6H)，2.29(s，3H)，4.01(s，3H)，6.96(s，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.75-7.77(m，1H)。 
制备实施例1-3 
合成3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三丁基锡基吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001612
合成N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)甲酰胺
将铁(67.3g)和氯化铵(129g)加入5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(56.0g，CAS#152684-26-9)在乙醇(500mL)和水(200mL)的溶液中。将反应溶液在80-90℃搅拌一小时，并随后冷却至室温。通过硅藻土过滤反应溶液，并用乙醇洗涤。然后，减压浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯和水稀释，并分离有机层。将所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将残余物用THF(84mL)稀释。室温下将该THF溶液逐滴加入甲酸(78.1mL)和乙酸酐(78.3mL)的混合溶液中。然后，将反应溶液搅拌一小时。将冰水(500mL)加入该反应溶液，并经过滤收集沉淀的晶体。将该晶体用水洗涤，并随后空气干燥。将该晶体在甲苯中重结晶，得到34.1g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 231[M++H]。 
合成N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺
将碳酸铯(96g)、碘化钾(2.45g)和氯丙酮(23.5mL)加入N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲酰胺(34.1g)在DMF(200mL)的溶液中，并将该混合物在80℃搅拌45分钟。将冰水和乙酸乙酯加入该反应溶液，并分离有机层。将有机层用盐水洗涤，并随后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到52.8g粗的标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 287[M++H]。 
合成5-溴-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶
将粗的N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(26.4g)、乙酸(52.8mL)和乙酸铵(35.5g)的混合物在130℃搅拌一小时。将反应溶液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物用冰水、乙酸乙酯和氨水稀释，并分离有机层。将有机层用盐水洗涤，并随后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，得到5.69g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 268[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.97(s，3H)，7.48(brs，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(brs，1H)。 
合成3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三丁基锡基吡啶
将六-正丁基二锡(2.07mL)和四(三苯基膦)钯(0)(319mg)加入5-溴-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(740mg)在二甲苯(11mL)的混悬液中，并将该混合物在155℃搅拌两小时30分钟。将反应溶液经硅胶柱色谱纯化(载体：Wakogel C-200；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到325mg标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(t，J＝7.2Hz，9H)，1.13(t，J＝7.2Hz，6H)，1.30-1.40(m，6H)，1.50-1.60(m，6H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，3.95(s，3H)，7.38(d，J＝1.2Hz，1H)，7.52(t，J＝1.2Hz，1H)，8.03(d，J＝1.2Hz，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)。 
制备实施例1-4 
合成1-(2-甲氧基-4-三丁基锡基苯基)-4-甲基-1H-咪唑
将1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(CAS号：870838-56-5，900mg)和六-正丁基二锡(3.91g)溶于甲苯(20mL)中。加入四三苯基膦钯(195mg)并将该混合物回流加热搅拌七小时20分钟。在冷却后，经硅藻土过滤除去不溶物，随后减压浓缩。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(893mg)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(t，J＝7.2Hz，9H)，1.09-1.11(m，6H)，1.32-1.40(m，6H)，1.53-1.59(m，6H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，3.85(s，3H)， 6.92(t，J＝1.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.2Hz，7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)。 
制备实施例1-5 
合成6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001641
合成6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲腈
将在制备实施例1-1中得到的6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(50g)和氰化锌(II)(35g)悬浮于N-甲基吡咯烷酮(400mL)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(8.5g)，并将该混合物在100℃搅拌一小时10分钟。将反应溶液逐滴加入经搅拌混合的冰水(1.5L)和浓氨水(150mL)溶液中。滤出沉淀粉末。将所得粉末用水洗涤，并随后空气干燥过夜，得到56.5g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，4.09(s，3H)，7.02(brs，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(brs，1H)。 
合成6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸
将氢氧化锂粉末(13g)加入6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲腈(52.4g)在水(464mL)的混悬液中，并将该混合物回流加热三小时。将反应溶液冷却至室温。通过硅藻土过滤反应溶液，并用水(100mL×4)洗涤该硅藻土。将浓盐酸在冰冷却下加入该滤液中，调整pH至4-5。经过滤收集沉淀粉末。将所得粉末用水洗涤，并随后空气干燥三天，得到51.9g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：2.17(s，3H)，4.01(s，3H)，7.33(brs，1H)， 7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(brs，1H)。 
制备实施例1-6 
合成6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酰肼和6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酰肼盐酸盐
合成N′-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羰基]肼甲酸苄基酯
将肼甲酸苄基酯(27.8g)、1-羟基苯并三唑(24.8g)和1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(35.4g)依次加入在制备实施例1-5中得到的6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸(51.9g)和IPEA(44mL)在N，N-二甲基甲酰胺(184mL)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌六小时30分钟。将乙酸乙酯、冰水和饱和碳酸氢钠溶液加入该反应溶液，并分离有机层。将所得有机层用无水硫酸镁干燥，并随后经NH硅胶垫过滤。减压浓缩所得滤液。将乙酸乙酯加入所得残余物中，并经过滤收集粉末。将所得粉末空气干燥，得到28.4g标题化合物。 
此外，将已经萃取过的水层再次用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并随后经NH硅胶垫过滤。减压浓缩所得滤液。将乙酸乙酯加入所得残余物中，并经过滤收集粉末。将所得粉末空气干燥，得到9.15g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(d，J＝1.2Hz，3H)，4.08(s，3H)，5.23(s，2H)，6.87(brs，1H)，7.01(t，J＝1.2Hz，1H)，7.32-7.45(m，5H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝1.2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，9.17(brs，1H)。 
合成6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酰肼和6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酰肼盐酸盐
将10％钯-碳(50％湿重，2.84g)加入N′-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羰基]肼甲酸苄基酯(28.4g)在甲醇(300mL)的溶液中。将该混合物在中等压力(2-3个大气压)下氢化五小时。将氯仿(600mL)加入该反应溶液，并随后经硅藻土过滤除去钯-碳。减压浓缩滤液，得到19.5mg游离形式的标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，4.06(s，3H)，4.10(s，1H)，4.11(s，1H)，7.01(t，J＝1.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，8.69(brs，1H)。 
按照相同操作获得了标题化合物的盐酸盐，条件是氢化反应是在氯仿-甲醇混合溶剂中进行。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(d，J＝1.2Hz，3H)，4.06(s，3H)，7.01(t，J＝1.2Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，8.69(brs，1H)。 
制备实施例1-7 
合成6-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001661
将1-乙氧基乙烯基三正丁基锡(3.7mL)加入在制备实施例1-1中得到的6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(2.66g)和二(三苯基膦)钯(II)氯化物(350mg)在二噁烷(25mL)的混悬液中，并将该混合物在100℃搅拌五小时45分钟。将反应溶液冷却至室温，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：WakogelTM C-200；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0-＞9∶1-＞3∶1-＞1∶1)。浓缩目的流份。将所得粉末用乙醚-正己烷研磨 并减压干燥，得到1.57g标题化合物。然后，浓缩该研磨母液，得到858mg标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.98(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.38(d，J＝1.6Hz，1H)，5.48(d，J＝1.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)。 
制备实施例1-8 
合成1-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]乙酮
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001671
将在制备实施例1-1中得到的6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(2.5g)溶于N-甲基吡咯烷酮(93mL)。加入乙酸钯(418mg)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(1.54g)、1-乙氧基乙烯基三正丁基锡(3.15mL)和氧化亚铜(2g)，然后在120℃搅拌。16小时后，将反应溶液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用氨水(两次)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压浓缩得到油状物。将该油状物溶于二氯甲烷(20mL)，然后加入三氟乙酸(20mL)。搅拌一小时后，减压浓缩得到油状物，将其用水和二氯甲烷分配。将有机层用1N氢氧化钠、水(四次)和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将减压浓缩后的油状物经硅胶色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)得到标题化合物(1g)，为黄色固体。 
ESI-MS；m/z 232[M++H]。 
制备实施例2-1 
合成2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001681
合成(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酸甲酯
将(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酸(CAS号：81354-65-6，5.5g)溶于甲醇(50mL)中，并在冰冷却下逐滴加入亚硫酰氯(3.5mL)。逐滴加入试剂后，将该混合物调至室温，并搅拌两小时。减压浓缩反应溶液。加入饱和碳酸氢钠溶液和叔丁基甲基醚，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(5.0g)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，2.28(s，3H)，3.25(qq，J＝7.2，7.2Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.68(s，3H)，3.80(s，3H)，6.66(s，1H)，7.00(s，1H)。 
合成5-氯-2-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酸甲酯
将60％氢化钠(928mg)悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。在氮气中加入(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酸甲酯(5g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液，使得内部温度保持在4-6℃。在相同温度下搅拌五分钟后，加入1-氯-3-碘丙烷(4.5mL)，使得内部温度保持在4-6℃。加入试剂后，将该混合物调至室温，并搅拌四小时。将乙酸乙酯加入该反应溶液，然后用水洗涤。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(7.7g)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17(d，J＝7.2Hz，3H)，1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，1.64-1.97(m，3H)，2.14-2.25(m，1H)，2.35(s，3H)，3.24(qq，J＝7.2，7.2Hz，1H)，3.48-3.56(m，2H)，3.64(s，3H)，3.77(t，7.6Hz，1H)，3.08(s，3H)， 6.64(s，1H)，7.08(s，1H)。 
合成N′-[5-氯-2-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁基酯
将5-氯-2-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酸甲酯(7.7g)溶于甲醇(25mL)和四氢呋喃(25mL)的混合溶剂中。加入5N氢氧化钠溶液(22mL)，并将该混合物在室温下搅拌四小时。减压浓缩反应溶液，并加入水，然后用庚烷洗涤。将水层用5N的盐酸酸化，然后用叔丁基甲基醚萃取。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂和减压浓缩有机层，得到5-氯-2-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酸(6.2g)。 
将5-氯-2-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酸(6.2g)、肼甲酸叔丁基酯(4.1g)和N，N-二异丙基乙胺(10.8mL)溶于二氯甲烷(120mL)中。在冰冷却下加入二(2-氧代-3-噁唑烷基)亚磷酸氯(7.9g)。加入试剂后，将该混合物调至室温，并搅拌过夜。减压浓缩反应溶液。加入碳酸氢钠溶液和叔丁基甲基醚，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(6.1g)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 435[M++Na]。 
合成5-氯-2-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酸酰肼
将N′-[5-氯-2-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁基酯(6.1g)溶于乙酸乙酯(50mL)。加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(50mL)，并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应溶液在冰冷却下用5N氢氧化钠溶液碱化，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(4.4g)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 313[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.186(d，J＝6.8Hz，3H)，1.190(d，J＝7.2 Hz，3H)，1.61-1.85(m，2H)，1.93-2.04(m，1H)，2.26-2.88(m，1H)，2.27(s，3H)，3.25(qq，J＝7.2，6.8Hz，1H)，3.48-3.59(m，3H)，3.75-3.89(m，5H)，6.49(brs，1H)，6.65(s，1H)，7.08(s，1H)。 
合成8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
将5-氯-2-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酸酰肼(4.4g)和氰胺(3.6g)溶于乙醇(150mL)中。加入对甲苯磺酸一水合物(4g)，并将该混合物在80℃回流加热两小时。冷却至室温后，加入三乙胺(9.8mL)，并将该混合物进一步在80℃回流加热三天。减压浓缩反应溶液。加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(2.4g)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 301[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，1.86-2.26(m，4H)，2.27(s，3H)，3.19(qq，J＝6.8，6.8Hz 1H)，3.79(s，3H)，4.02(brs，2H)，4.06-4.12(m，2H)，4.19-4.24(m，1H)，6.64(s，1H)，6.69(s，1H)。 
合成2-溴-8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
将8-(5-异丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(1.5g)和溴化铜(II)(1.7g)溶于乙腈(50mL)。加入亚硝酸异戊酯(1mL)，并将该混合物在70℃搅拌45分钟。将乙酸乙酯加入该反应溶液，然后用氨水洗涤。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.4g)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 364[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.11(d，J＝7.2Hz，3H)，1.12(d，J＝7.2Hz，3H)，1.90-2.30(m，4H)，2.26(s，3H)，3.19(qq，J＝7.2，7.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.24-4.29(m，2H)，4.30-4.36(m，1H)，6.59(s，1H)，6.65(s，1H)。 
按照实施例2-1相同的方法获得制备实施例2-2至2-6的化合物(表6)。 
表6 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001711
制备实施例2-7 
合成2-溴-8-(2-三氟甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001712
合成5-氯-2-[1-(2-三氟甲基苯基)甲亚基]戊酸乙酯
将2-(三氟甲基)苯甲醛(1g)和5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸乙酯(CAS号：870843-20-2，2.1g)溶于四氢呋喃(30mL)和乙醇(10mL)的混合溶剂中。加入氢氧化锂(412mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应溶液，然后用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物的几何异构体混合物(1.4g)。 
合成1-氨基-3-(2-三氟甲基苄基)哌啶-2-酮
将5-氯-2-[1-(2-三氟甲基苯基)甲亚基]戊酸乙酯的几何异构体混合物(1.4g)溶于乙醇(30mL)，并使用H-CubeTM系统(由THALES Nanotechnology公司生产)中的10％钯-碳盒催化氢化两小时。减压浓缩反应溶液以减少催化剂的量至大约一半。加入肼一水合物(4.4mL)，并将该混合物回流加热12小时。减压浓缩反应溶液，并加入水，然后用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(916mg)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 273[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43-1.53(m，1H)，1.65-1.80(m，2H)，1.88-1.98(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.80-2.89(m，1H)，3.45-3.55(m，2H)，3.65(dd，J＝14.6，4.2Hz，1H)，4.53(brs，2H)，7.31(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，7.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)。 
合成8-(2-三氟甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
将1-氨基-3-(2-三氟甲基苄基)哌啶-2-酮(916mg)和氰胺(849mg)溶于乙醇(15mL)。加入对甲苯磺酸一水合物(961mg)，并将该混合物在80℃回流加热3.5小时。冷却至室温后，加入三乙胺(2.3mL)，并将该混合物在 80℃进一步回流加热四天。将碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入该反应溶液，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。将所得固体用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(244mg)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 297[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.48-1.60(m，1H)，1.75-1.94(m，2H)，2.04-2.13(m，1H)，2.92(ddd，J＝14.4，10.8，1.2Hz，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.67(dd，J＝14.6，4.2Hz，1H)，3.88-4.12(m，4H)，7.34(dd，J＝7.6，7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)。 
2-溴-8-(2-三氟甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
按照制备实施例2-1相同的方法从8-(2-三氟甲基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺制备标题化合物。 
ESI-MS；m/z 360，362[M++H]。 
制备实施例2-8 
合成2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001731
合成2-(4-三氟甲基苯基)环己酮
将1-溴-4-三氟甲基苯(5mL)、环己酮(7.4mL)和叔丁醇钾(8g)悬浮于四氢呋喃(100mL)中。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.3g)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(843mg)，并将该混合物在氮气中在70℃搅拌1.5 小时。在冷却后，加入叔丁基甲基醚，然后经硅藻土过滤。将所得有机层减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化三次。将所得固体用庚烷洗涤，得到标题化合物(2.1g)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 243[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.80-1.93(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，2.16-2.24(m，1H)，2.26-2.34(m，1H)，2.44-2.60(m，2H)，3.65-3.77(m，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)。 
合成4-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基胺
将2-(4-三氟甲基苯基)环己酮(1.2g)溶于氯仿(20mL)。将溴在四氢呋喃中制备的0.3M溶液(20mL)逐滴加入，保持内部温度在5℃或更低。然后，将该混合物调至室温，并搅拌三小时。将碳酸氢钠溶液和氯仿加入反应溶液，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到2-溴-6-(4-三氟甲基苯基)环己酮的非对映异构体混合物(1.2g)。 
将2-溴-6-(4-三氟甲基苯基)环己酮的非对映异构体混合物(500mg)溶于乙醇(10mL)。加入硫脲(130mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入反应溶液，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(394mg)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 243[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.74-1.88(m，3H)，2.13-2.22(m，1H)，2.62-2.77(m，2H)，4.00-4.05(m，1H)，4.72(brs，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。 
合成2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑
按照制备实施例2-1中相同的方法从4-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢 苯并噻唑-2-基胺获得标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 364[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.78-1.93(m，3H)，2.18-2.28(m，1H)，2.75-2.90(m，2H)，4.23-4.28(m，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)。 
制备实施例2-9 
合成2-溴-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001751
合成3-环氧乙烷基-2-(2-三氟甲基苯基)丙酸甲酯
将(2-三氟甲基苯基)乙酸甲酯(5.0g)溶于四氢呋喃(10mL)，并在-78℃将该溶液加入包含二-三甲基硅烷基氨基钾(50mL)在四氢呋喃(190mL)的溶液中。搅拌30分钟后，在相同温度下加入表溴醇(1.96mL)。再过10分钟后，加入三氟化硼-乙醚复合物(3.16mL)。在-78℃搅拌一小时后，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。将有机层用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到残余物，将其溶于甲醇(50mL)和二氯甲烷(50mL)，并用碳酸钾(15.8g)处理。一小时后，通过加入二氯甲烷(200mL)沉淀碳酸钾，并经硅藻土过滤除去。将所得溶液用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到粗产物。将粗产物经硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0到30％)，得到非对映异构体混合物(2.61g)。 
合成1-氨基-5-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮
将3-环氧乙烷基-2-(2-三氟甲基苯基)丙酸甲酯(2.61g)溶于乙醇(20mL)。室温下加入肼一水合物(2.3mL)，并将该混合物反应24小时。减压浓缩得到油状物，将其用二氯甲烷和水分配。将水层用二氯甲烷萃取四次。用硫酸镁干燥后，减压浓缩得到标题化合物(1.8g)，为浅黄色固体。 
ESI-MS；m/z 275[M++H]。 
合成2-溴-8-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醇
按照制备实施例2-7中相同的方法从1-氨基-5-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮获得标题化合物，为白色固体。 
ESI-MS；m/z 362[M++H]。 
制备实施例2-10 
合成2-溴-7-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001761
合成4-(3-三氟甲基苯基)四氢吡喃-2-酮
将(乙酰丙酮基)二(亚乙基)铑(I)(180mg)溶于1，4-二噁烷(144mL)。室温下加入外消旋的BINAP(2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘)(867mg)，然后搅拌30分钟。随后，加入水(14.4mL)和3-(三氟甲基)苯基硼酸(5.29g)，然后搅拌10分钟。随后，加入5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(2mL)，并将该混合物在100℃反应12小时。将反应溶液用乙酸乙酯和水分配。然后，将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物用硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0到60％)得到标题化合物(2.5g)。 
ESI-MS；m/z 245[M++H]。 
合成5-羟基-3-(3-三氟甲基苯基)戊酸酰肼
将4-(3-三氟甲基苯基)四氢吡喃-2-酮(2.5g)溶于乙醇(10mL)，并在室温下加入肼一水合物(4.96mL)。将该混合物在80℃搅拌4.5小时，随后减压浓缩。将所得油状物用二氯甲烷和水分配。将水层用二氯甲烷萃取五次。用硫酸镁干燥后，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(氨基硅胶，流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-50％-＞甲醇/乙酸乙酯＝10％)，得到标题化合物(1.55g)。 
ESI-MS；m/z 277[M++H]。 
合成N′-[5-羟基-3-(3-三氟甲基苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁基酯
将5-羟基-3-(3-三氟甲基苯基)戊酸酰肼(1.55g)溶于四氢呋喃(26mL)，在室温下加入二碳酸二叔丁基酯(1.35g)。搅拌15分钟后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压浓缩得到标题化合物(2.0g)。所得化合物作为粗产物直接用于下一反应。 
合成N′-[5-溴-3-(3-三氟甲基苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁基酯
将N′-[5-羟基-3-(3-三氟甲基苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁基酯(2.0g)溶于二氯甲烷(53mL)。室温下加入吡啶(1.29mL)、四溴化碳(2.64g)和三苯基膦(2.1g)，然后搅拌30分钟。将反应溶液在水和乙酸乙酯之间分配。然后，将有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物用硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-50％)得到标题化合物(1.6g)。 
合成5-溴-3-(3-三氟甲基苯基)戊酸酰肼
将N′-[5-溴-3-(3-三氟甲基苯基)戊酰基]肼甲酸叔丁基酯(1.6g)溶于二氯甲烷(8mL)，并在0℃加入三氟乙酸(10mL)。将该混合物在室温下搅拌两小时，并随后减压浓缩。将所得油状物用乙酸乙酯稀释，并随后用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将减压浓缩后的油状物(990 mg)作为粗产物直接用于下一反应。 
合成2-溴-7-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
按照制备实施例2-1中相同的方法从5-溴-3-(3-三氟甲基苯基)戊酸酰肼获得标题化合物。 
ESI-MS；m/z 348[M++H]。 
制备实施例2-11 
合成2-溴-8-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001781
合成3-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)四氢吡喃-2-酮
将按照制备实施例2-10相同的方法从4-(三氟甲基)苯基硼酸(5.29g)和5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮生成的4-(4-三氟甲基苯基)四氢吡喃-2-酮(995mg)溶于四氢呋喃(10mL)。将该溶液在-78℃逐滴加入预先从正丁基锂(3.91mL)和二异丙基胺(1.46mL)制备的二异丙基氨基锂在四氢呋喃(30mL)的溶液中。在相同温度下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(760μL)和六甲基磷酰胺(1.77mL)，并继续搅拌。搅拌30分钟后，将反应溶液历经三小时20分钟逐渐加热至室温。用饱和氯化铵水溶液终止反应。将有机层用盐水洗涤，并随后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到油状物。将该油状物用硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-50％)得到标题化合物(500mg)。 
ESI-MS；m/z 259[M++H]。 
合成2-溴-8-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
按照制备实施例2-10中相同的方法从3-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)四氢吡喃-2-酮获得标题化合物。 
制备实施例2-12 
合成2-溴-5-(3-三氟甲基苯基)5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001791
合成5-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-5-(3-三氟甲基苯基)戊酸乙酯
将5-氧代-5-(3-三氟甲基苯基)戊酸乙酯(CAS号：898777-75-8，330mg)和肼甲酸叔丁基酯(227mg)溶于THF(6mL)和乙酸(3mL)的混合溶剂中。室温下搅拌25分钟后，加入氰基硼氢化钠(108mg)。再过一小时30分钟，加入氰基硼氢化钠(108mg)，并将该混合物在室温下搅拌一小时。将饱和碳酸氢钠溶液和乙醚加入反应溶液，并分离有机层。将所得有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(324mg)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.47-1.84(m，4H)，2.27(t，J＝6.8Hz，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(t，J＝7.2Hz，1H)，4.25(brs，1H)，5.88(brs，1H)，7.43-7.62(m，4H)。 
合成[2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁基酯
将5-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-5-(3-三氟甲基苯基)戊酸乙酯(323mg)溶于甲醇(7mL)。加入1N氢氧化钠溶液(5mL)，并将该混合物在室温下搅拌两小时30分钟。将1N盐酸(5mL)和乙酸乙酯加入反应溶液，并分离有 机层和用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。将残余物溶于二甲基甲酰胺(8mL)。加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(317mg)和1-羟基苯并三唑(223mg)，并将该混合物在室温下搅拌13小时。将1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(317mg)加入反应溶液，并将该混合物继续搅拌一小时。乙醚和水加入反应溶液，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(214mg)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(s，9H)，1.86-1.94(m，3H)，2.26-2.39(m，1H)，2.59-2.69(m，2H)，4.99(brs，1H)，6.39(brs，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)。 
合成1-氨基-6-(3-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮
[2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]氨基甲酸叔丁基酯(210mg)溶于氯仿(4mL)，然后加入三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌四小时后，减压浓缩得到标题化合物(119mg)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.72-1.92(m，3H)，2.23-2.59(m，1H)，2.59(dt，J＝2.4Hz，6.4Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.79(t，J＝6.4Hz，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)。 
合成2-溴-5-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
按照制备实施例2-7的方法从1-氨基-6-(3-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮获得标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.89-2.04(m，2H)，2.07-2.15(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，3.03(dt，J＝3.2Hz，6.8Hz，2H)，5.46(t，J＝6.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)。 
制备实施例2-13 
合成4-溴-7-(4-三氟甲基苯基)-2，3，5-三氮杂-三环[5.2.2.0＊2，6＊]十一-3，5-二烯
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001811
合成4-羟基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-环己烯-1，3-二甲酸二甲酯
将(4-三氟苯基)乙酸甲酯(CAS号：135325-18-7，1g)和丙烯酸甲酯(789mg)溶于THF(13mL)。加入叔丁醇钾(617mg)，并将该混合物在室温下搅拌14小时30分钟。将水加入反应溶液，然后在85℃搅拌五小时30分钟。在冷却后，将乙酸乙酯加入反应溶液，然后用1N盐酸中和。分离有机层，用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.13g)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.13-2.60(m，4H)，2.75(d，J＝16.4Hz，1H)，3.08(d，J＝16.4Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.82(s，3H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，12.11(s，1H)。 
合成4-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)环己烷甲酸甲酯
将4-羟基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-环己烯-1，3-二甲酸二甲酯(1.13g)溶于THF(3mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中。加入1N氢氧化钾溶液(1.89mL)，并将该混合物在100℃搅拌八小时。在冷却后，乙酸乙酯和水加入反应溶液，然后用1N盐酸中和。分离有机层，用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(272mg)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.21-2.28(m，2H)，2.41-2.47(m，2H)， 2.52-2.60(m，2H)，2.77-2.83(m，2H)，3.74(s，3H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)。 
合成4-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-1-(4-三氟甲基苯基)环己烷甲酸甲酯
将4-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)环己烷甲酸甲酯(100mg)和肼甲酸叔丁基酯(66mg)溶于THF(6mL)和乙酸(3mL)的混合溶剂中。在室温下搅拌50分钟后，加入氰基硼氢化钠(31.4mg)。再过两小时后，加入氰基硼氢化钠(31.4mg)，并将该混合物在室温下搅拌一小时，将乙醚和饱和碳酸氢钠溶液加入反应溶液，并分离有机层。将所得有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(74.5mg)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.28-1.36(m，2H)，1.47(s，9H)，1.60-1.66(m，2H)，1.94-1.96(m，2H)，2.66-2.69(m，2H)，2.87(brs，1H)，3.66(s，3H)，4.05(brs，1H)，6.08(brs，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)。 
合成[3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-2-氮杂-二环[2，2，2]辛-2-基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-1-(4-三氟甲基苯基)环己烷甲酸甲酯(74.5mg)溶于甲醇(1.5mL)，然后加入1N氢氧化钠溶液(1mL)。将该混合物在室温下搅拌15小时，并随后在回流加热下搅拌11小时30分钟。冷却后，将乙醚加入该反应溶液，然后用1N盐酸中和。分离有机层，并随后用盐水洗涤。将所得有机层用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(35.7mg)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.48(s，9H)，1.80-1.85(m，2H)，2.02-2.11(m，2H)，2.22-2.32(m，4H)，3.90(s，1H)，6.77(brs，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)。 
合成4-溴-7-(4-三氟甲基苯基)-2，3，5-三氮杂-三环[5.2.2.0＊2，6＊]十一-3，5-二烯
按照制备实施例2-12的方法从[3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-2-氮杂-二环[2，2，2]辛-2-基]氨基甲酸叔丁基酯获得标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.93-2.12(m，6H)，2.24-2.30(m，2H)，4.97(tt，J＝1.6Hz，3.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)。 
制备实施例3-1 
合成2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001831
合成4-溴-1-溴甲基-2-三氟甲基苯
将N-溴琥珀酰亚胺(2.6g)和2，2′-偶氮二(异丁腈)(35mg)加入5-溴-2-甲基(三氟甲基)苯(CAS#86845-27-4，3.5g)在四氯化碳(35mL)的溶液中，将该混合物回流加热五小时。将该反应溶液用冰冷却，并随后经过滤除去不溶物。减压浓缩滤液。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：WakogelC-200；洗脱溶剂：庚烷)，得到3.86g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.58(s，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)。 
合成(4-溴-2-三氟甲基苯基)乙腈
将氰化钾(630mg)加入4-溴-1-溴甲基-2-三氟甲基苯(3.86g)在乙醇(15mL)-水(5mL)的乳状剂中，并将该混合物在70℃搅拌三小时15分钟。将水和乙酸乙酯加入反应溶液，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：Wakogel C-200；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到2.28g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.91(s，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)。 
合成2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊腈
在冰冷却下将(4-溴-2-三氟甲基苯基)乙腈(2.28g)在四氢呋喃(6mL)中的溶液加入氢化钠(在矿物油中包含60％，362mg)在四氢呋喃(12mL)的混悬液中。将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。将1-氯-3-碘丙烷(0.94mL)逐滴加入反应溶液中，并随后将反应溶液在室温下搅拌40分钟。冰水和庚烷加入反应溶液，并分离有机层。所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：WakogelTMC-200；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝49∶1-＞19∶1)，得到2.67g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.88-2.17(m，4H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)。 
合成2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
在冰冷却下向2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊腈(2.67g)在乙醇(7.5mL)的溶液中鼓入氯化氢气体15分钟。将反应溶液在室温下搅拌一天。减压浓缩反应溶液，将乙醚加入残余物，并经过滤收集所得粉末。减压干燥经过滤收集的产物，得到2.96g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 388[M++H-HCl]。 
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49-1.75(m，2H)，2.10-2.35(m，2H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，4.26(t，J＝7.6Hz，1H)，4.34-4.50(m，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，11.69(brs，1H)。 
制备实施例3-2 
合成5-氯-2-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)戊亚氨酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001851
合成3，3，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃
将3-氯-2-甲基丙烯(9.7mL)逐滴加入对甲酚(CAS#106-44-5，10.8g)和浓硫酸(2.5g)的混合溶液中，并将该混合物在室温下搅拌一小时20分钟。将反应溶液用冰冷却，并加入5N氢氧化钠水溶液(20mL)，然后在90℃搅拌45分钟。将5N氢氧化钠水溶液(10mL)加入反应溶液中，并将该混合物在90℃搅拌两小时45分钟。将反应溶液冷却至室温。将叔丁基甲基醚加入反应溶液中，并分离有机层。将所得有机层依次用水(三次)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：Merck硅胶60(230-400目)；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0-＞49∶1)。浓缩目的流份，并将所得残余物用硅胶柱色谱再次纯化(载体：ChromatorexTM NH；洗脱溶剂：庚烷)。浓缩目的流份，并减压蒸馏所得残余物，得到1.87g目的化合物(沸点102℃/20mmHg)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.33(s，6H)，2.30(s，3H)，4.20(s，2H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88-6.95(m，2H)。 
合成5-氯-2-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)戊亚氨酸乙酯盐酸盐
按照制备实施例3-1的方法从3，3，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃获得标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 310[M++H-HCl]。 
制备实施例3-3 
合成2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001861
合成4-叔丁基-1-甲氧基-2-甲基苯
将碳酸钾(8.4g)和碘甲烷(2.9mL)加入4-叔丁基-2-甲基苯酚(CAS#98-27-1，5.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌三天。将冰水和己烷加入反应溶液，并分离有机层。将所得有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩，得到5.16g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，9H)，2.22(s，3H)，3.81(s，3H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15-7.19(m，2H)。 
合成2-溴甲基-4-叔丁基-1-甲氧基苯
将N-溴琥珀酰亚胺(5.66g)和2，2′-偶氮二(异丁腈)(71mg)加入4-叔丁基-1-甲氧基-2-甲基苯(5.16g)在四氯化碳(25mL)的溶液中，并将该混合物回流加热1.5小时。将反应溶液用冰冷却，并随后经过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，得到7.78g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，9H)，3.88(s，3H)，4.58(s，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)。 
合成(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)乙腈
将氰化钾(2.96g)加入2-溴甲基-4-叔丁基-1-甲氧基苯(7.78g)在二甲基亚砜(50mL)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将冰和叔丁基甲基醚加入反应溶液，并分离有机层。将水层用叔丁基甲基醚再次萃取。将合并的有机层依次用水(两次)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：ChromatorexTM NH；洗脱溶剂：庚烷-＞乙酸乙酯∶庚烷＝1∶49)。浓缩目的流份。将所得残余物用己烷研磨，得到1.90g标题化合物。浓缩该研磨母液。然后，将所得残余物用己烷研磨，得到0.47g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.31(s，9H)，3.68(s，2H)，3.85(s，3H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)。 
合成2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-5-氯戊腈
在冰冷却下将正丁基锂在己烷(2.69M，3.0mL)中的溶液加入N，N-二异丙基胺(1.2mL)在THF(15mL)的溶液中，并将该混合物在相同温度下搅拌10分钟。将该溶液冷却至-78℃，并逐滴加入(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)乙腈(1.5g)在THF(6.5mL)中的溶液。将该溶液在-30℃搅拌25分钟，并随后再次冷却至-78℃。向该溶液中逐滴加入1-氯-3-碘丙烷(1.2mL)，并随后将反应溶液逐渐加热至室温。在用冰冷却反应溶液后，将六甲基二硅烷基氨基锂在四氢呋喃中的溶液(1.0M，4.4mL)加入该反应溶液。然后，将从N，N-二异丙基胺(0.6mL)和正丁基锂在己烷中的溶液(2.69M，1.5mL)制备的二异丙基氨基锂溶液加入该反应溶液。将饱和氯化铵水溶液加入反应溶液。然后，加入乙酸乙酯和水，并分离有机层。将所得有机层依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：Merck硅胶60 (230-400目)；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶49)，得到864mg(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)乙腈和标题化合物的1∶7混合物。标题化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.31(s，9H)，1.86-2.12(m，4H)，3.54-3.60(m，2H)，3.84(s，3H)，4.18-4.24(m，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)。 
合成2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-5-氯戊亚氨酸酯盐酸盐和2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)乙亚氨酸乙酯盐酸盐
在冰冷却下将氯化氢气体鼓入(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)乙腈和2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-5-氯戊腈(864mg)的1∶7混合物在乙醇(8mL)中的溶液15分钟。将反应溶液在室温下搅拌一天。减压浓缩反应溶液，得到标题化合物的混合物。 
2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 326[M++H-HCl]。 
2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)乙亚氨酸乙酯盐酸盐的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 250[M++H-HCl]。 
制备实施例3-4 
合成2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
按照实施例3-1的方法从3-溴-4-甲氧基苯基乙腈(3.0g)获得标题化合物(3.62g)，为白色固体。 
ESI-MS；m/z 350[M++H-HCl]。 
按照实施例3-1的方法获得下述制备实施例3-5至3-13的化合物。 
表7 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001891
制备实施例3-14 
合成4-氯-2-(2-三氟甲基苯基)丁亚氨酸乙酯盐酸盐
合成4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(2-三氟甲基苯基)丁腈
(2-三氟甲基苯基)乙腈(3g)和四丁基硫酸氢铵(550mg)悬浮于甲苯(30mL)中，并在冰冷却下逐滴加入50％氢氧化钠水溶液(15mL)。搅拌10分钟后，在相同温度下加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(5.2mL)。将该混合物调至室温，并搅拌过夜。将水加入反应溶液，然后用叔丁基甲基醚萃取。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(5g)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 344[M++H]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.08(s，3H)，0.11(s，3H)，0.92(s，9H)，1.98-2.14(m，2H)，3.80-3.95(m，2H)，4.52(dd，J＝10.2，6.2Hz，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.68-7.74(m，2H)。 
合成4-羟基-2-(2-三氟甲基苯基)丁腈
将4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(2-三氟甲基苯基)丁腈(5g)溶于四氢呋喃(70mL)。加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液)(18mL)，并将该混合物在室温下搅拌4.5小时。减压浓缩反应溶液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(3.1g)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.11-2.19(m，2H)，3.86-3.97(m，2H)，4.49(dd，J＝8.6，7.0Hz，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.69-7.76(m，2H)。 
合成4-氯-2-(2-三氟甲基苯基)丁腈
将4-羟基-2-(2-三氟甲基苯基)丁腈(2.6g)溶于吡啶(10mL)。小心加入 亚硫酰氯(2.1mL)，并将该混合物在搅拌下在60℃加热四小时。将水加入反应溶液，然后用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，接着减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.3g)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.27-2.44(m，2H)，3.72-3.79(m，2H)，4.53(dd，J＝9.8，5.0Hz，1H)，7.46-7.53(m，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.70-7.76(m，2H)。 
合成4-氯-2-(2-三氟甲基苯基)丁亚氨酸乙酯盐酸盐
按照制备实施例3-1相同的方法从4-氯-2-(2-三氟甲基苯基)丁腈(1.5g)获得标题化合物(1.3g)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 294[M++H-HCl]。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，2.56-2.66(m，1H)，3.03-3.14(m，1H)，3.56-3.68(m，2H)，4.59-4.75(m，3H)，7.50(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)。 
按照实施例3-14中相同的方法获得制备实施例3-15至3-16的化合物(表8)。 
表8 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001921
制备实施例3-17 
合成2-(3-溴苯基)-2-(2-氯乙氧基)乙亚氨酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001922
合成(3-溴苯基)-(2-羟基乙氧基)乙腈
将碘化锌(50.6mg)加入2-(3-溴苯基)-1，3-二氧戊环(3mL)和三甲基硅烷基氰化物(2.49mL)的混合物中，然后在室温下搅拌1.5小时。将饱和碳酸氢钠溶液加入该反应溶液，然后用乙醚萃取。将有机层用用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。然后，将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3-＞1∶1)，得到3.93g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.83(br，1H)，3.73-3.78(m，1H)，3.84-3.90(m，3H)，5.33(s，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.56-7.59 (m，1H)，7.67(dt，J＝0.4，1.2Hz，1H)。 
合成(3-溴苯基)-(2-氯乙氧基)乙腈
在50℃将亚硫酰氯(1.23mL)逐滴加入(3-溴苯基)-(2-羟基乙氧基)乙腈(3.62g)在吡啶(12.1mL)的溶液中，并将该混合物在60℃搅拌两小时。将水加入反应溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。然后，将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1-＞8∶2)，得到3.21g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.70-3.73(m，2H)，3.87(ddd，J＝5.2，6.4，10.4Hz，1H)，4.01(ddd，J＝5.6，5.6，10.0Hz，1H)，5.36(s，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.67(dt，J＝0.4，1.6Hz，1H)。 
合成2-(3-溴苯基)-2-(2-氯乙氧基)乙亚氨酸乙酯盐酸盐
按照制备实施例3-1的方法从(3-溴苯基)-(2-氯乙氧基)乙腈(3.21g)获得标题化合物(2.71g)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，3.76-3.90(m，4H)，4.41-4.43(m，2H)，5.50(s，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.63-7.68(m，2H)。 
按照实施例3-17相同的方法获得制备实施例3-18的化合物(表9)。 
表9 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001931
制备实施例3-19 
合成4-乙氧基碳亚氨基-4-(2-三氟甲基苯基)丁酸乙酯
合成4-氰基-4-(2-三氟甲基苯基)丁酸甲酯
将2-(三氟甲基)苯基乙腈(2.0g)溶于四氢呋喃(50mL)。在0℃加入叔丁醇钾(60.6mg)、18-冠-6(2.85g)和丙烯酸甲酯(973μL)，并将该混合物在相同温度下搅拌40分钟。用饱和氯化铵溶液终止反应，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物用硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-30％)得到标题化合物(2.2g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.25(dd，J＝14.9，7.4Hz，2H)，2.51-2.65(m，2H)，3.70(s，3H)，4.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.65-7.67(m，1H)，7.69-7.73(m，2H)。 
合成4-乙氧基碳亚氨基-4-(2-三氟甲基苯基)丁酸乙酯盐酸盐
将4-氰基-4-(2-三氟甲基苯基)丁酸甲酯(200mg)溶于乙醇(1.03mL)，并在0℃加入乙酰氯(838μL)。将该混合物加热至室温，并开始反应。搅拌24小时后，减压浓缩得到标题化合物的粗产物(300mg)，为油状物。 
ESI-MS；m/z 332[M++H-HCl]。 
制备实施例3-20 
合成2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001951
合成(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酸甲酯
在冰冷却下将亚硫酰氯(9.5mL)逐滴加入4-氯-2-(三氟甲基)苯基乙酸(CAS#601513-31-9，10.5g)在甲醇(50mL)的溶液中。然后，将反应溶液回流加热三小时。减压浓缩反应溶液。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯加入所得残余物中，并分离有机层。将所得有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩，得到10.96g标题化合物。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.71(s，3H)，3.80(s，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)。 
合成5-氯-2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)戊酸甲酯
在冰冷却下将(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酸甲酯(5.5g)和3-氯-1-碘丙烷(4.6mL)在四氢呋喃(15mL)中的溶液逐滴加入氢化钠(在矿物油中包含60％，955mg)在四氢呋喃(50mL)的混悬液中。将所得溶液在相同温度下搅拌10分钟，并随后在室温下搅拌三小时20分钟。将冰水和乙酸乙酯加入反应溶液，并分离有机层。将水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：WakogelTM C-200；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1)，得到5.30g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.59-1.71(m，1H)，1.76-1.96(m，2H)，2.17-2.28(m，1H)，3.51(t，J＝6.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.99(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)。 
合成5-氯-2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)戊酸
将5N氢氧化钠水溶液(13mL)加入5-氯-2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)戊酸甲酯(5.3g)在四氢呋喃(15mL)-甲醇(15mL)的混合溶液中，并将该混合物在室温下搅拌两小时10分钟。将冰水加入反应溶液中后，从反应溶液中减压蒸发有机溶剂。将所得水层用庚烷洗涤。将水层在冰冷却下用5N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩，得到4.75g标题化合物。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.59-1.71(m，1H)，1.79-2.01(m，2H)，2.19-2.30(m，1H)，3.51(t，J＝6.4Hz，2H)，4.03(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(brs，2H)，7.67(brs，1H)。 
合成5-氯-2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)戊酸酰胺
将氯化铵(3.23g)、1-羟基苯并三唑(2.45g)、IPEA(13.7mL)和苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基) 六氟磷酸盐(9.43g)依次加入5-氯-2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)戊酸(4.75g)在N，N-二甲基甲酰胺(45mL)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。冰水和叔丁基甲基醚加入反应溶液，并分离有机层。将水层用叔丁基甲基醚再次萃取。将合并的有机层依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：WakogelTM C-200；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-＞3∶1)，得到3.89g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.67(m，1H)，1.80-1.97(m，2H)，2.20-2.31(m，1H)，3.45-3.56(m，2H)，3.77(t，J＝7.2Hz，1H)，5.30(brs，1H)，5.41(brs，1H)，7.54(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)。 
合成5-氯-2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)戊腈
在20℃或更低温度下将二氯磷酸甲酯(1.9mL)逐滴加入冰冷却的5-氯 -2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)戊酸酰胺(3.0g)和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(6.4mL)在二氯甲烷(30mL)的溶液中。滴加完成后，将反应溶液在室温下搅拌一小时25分钟。将饱和碳酸氢钠溶液加入该反应溶液。搅拌五分钟后，分离有机层。将水层用二氯甲烷再次萃取。将合并的有机层依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：Wakogel C-200；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝49∶1-＞19∶1)，得到2.25g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.89-2.18(m，4H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，4.15(dd，J＝8.0，6.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)。 
合成2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
按照制备实施例3-1中相同的方法从5-氯-2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)戊腈获得标题化合物。 
ESI-MS；m/z 342[M++H-HCl]。 
制备实施例4-1 
合成[苄基(2-羟基乙基)氨基]-(4-三氟甲基苯基)乙腈
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001971
室温下将4-(三氟甲基)苯甲醛(CAS#455-19-6，2g)和甲醇(1mL)加入亚硫酸氢钠(1.33g)在水(40mL)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌10 分钟。将氰化钠(1.33g)加入该反应溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌40分钟。将N-苄基乙醇胺(1.83g)和甲醇(3mL)加入反应溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌16小时。将反应溶液用乙酸乙酯分配。将有机层用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1-＞1∶1)，得到1.79g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.66(brs，1H)，2.70-2.81(m，2H)，3.55(d，J＝13.6Hz，1H)，3.58-3.61(m，1H)，3.75-3.82(m，1H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，5.06(s，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.64-7.71(m，4H)。 
制备实施例4-2 
合成[(2-羟基乙基)苯基氨基]-(4-三氟甲基苯基)乙腈
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200001981
将三甲基硅烷基氰化物(723μL)加入4-(三氟甲基)苯甲醛(CAS#455-19-6，1g)、N-苯基乙醇胺(870mg)和氨基磺酸(28mg)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌20小时。将反应溶液用水和氯仿分配。将有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1-＞1∶1)，得到775mg标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.59(brs，1H)，3.30(ddd，J＝5.6，7.2，12.4Hz，1H)，3.53(ddd，J＝4.8，7.2，7.2Hz，1H)，3.64-3.69(m，2H)，5.70(s，1H)，7.01-7.06(m，3H)，7.31-7.35(m，2H)，7.69-7.72(m，4H)。 
制备实施例4-3 
合成5-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)戊腈
合成(2-三氟甲基苯基)乙酸叔丁基酯
将(2-三氟甲基)苯基乙酸(10.5g)溶于四氢呋喃(150mL)，并在0℃加入2，2，2-三氯乙亚氨酸叔丁基酯(18.4mL)和三氟化硼-乙醚复合物(323μL)。在室温下搅拌22小时后，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到白色固体。将该固体用氨基硅胶垫简单纯化(流动相：乙酸乙酯∶庚烷＝1∶15)得到标题化合物(13.0g)。 
合成4-氰基-2-(2-三氟甲基苯基)丁酸叔丁基酯
将(2-三氟甲基苯基)乙酸叔丁基酯(12.9g)溶于甲苯(129mL)。室温下加入苄基三甲基氢氧化铵(782μL)，然后搅拌10分钟。然后，在0℃加入丙烯腈(6.49mL)，并开始反应。室温下搅拌12小时后，用2N盐酸终止反应，然后用乙醚稀释。将有机层用水(两次)和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到黄色油状物(17g)，其作为粗产物直接用于下一反应。 
合成4-氰基-2-(2-三氟甲基苯基)丁酸
将4-氰基-2-(2-三氟甲基苯基)丁酸叔丁基酯(7.2g)溶于二氯甲烷(40mL)。在0℃加入三氟乙酸(50mL)，并开始反应。在室温下搅拌一小时后，减压浓缩得到油状物。将所得油状物溶于乙醚，用水(三次)和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到黄色油状物。将该油状物再次溶于乙醚并分配在乙醚和5N氢氧化钠(15mL)中。将所得水层用5N盐酸(16mL)酸化，并用二氯甲烷萃取两次得到标题化合物(6.76g)，为无色透明油状物。 
合成5-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)戊腈
将亚硫酰氯(8.25mL)加入4-氰基-2-(2-三氟甲基苯基)丁酸(2.9g)中，并将该混合物回流加热。一小时后，减压浓缩得到油状物。将该油状物溶于四氢呋喃(50mL)和乙醇(20mL)，并在0℃加入硼氢化钠(855mg)。在室温下搅拌一小时后，用水终止反应，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到浅黄色油状物。将该油状物用硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-50％)得到标题化合物(2.14g)。 
ESI-MS；m/z 244[M++H]。 
制备实施例4-4 
合成5-羟基-3-(4-三氟甲基苯基)戊腈
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002001
合成5-羟基-3-(4-三氟甲基苯基)戊酸酰胺
将饱和氨/甲醇(10mL)加入按照制备实施例2-10的方法获得的4-(3-三氟甲基苯基)四氢吡喃-2-酮(1.0g)中，并将该混合物在60℃搅拌23小时。为完成反应，进一步加入饱和氨/甲醇(5mL)，并在相同温度下继续搅拌。24小时后，减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)得到标题化合物(850mg)。 
ESI-MS；m/z 262[M++H]。 
合成5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-(4-三氟甲基苯基)戊酸酰胺
将5-羟基-3-(4-三氟甲基苯基)戊酸酰胺(350mg)溶于二甲基甲酰胺(13mL)中，并在室温下加入咪唑(365mg)和叔丁基二苯基硅烷基氯化物 (697μL)。搅拌一小时后，将反应溶液用乙酸乙酯和水分配。将有机层用水(两次)、1N盐酸和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压浓缩，并经硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-90％)得到标题化合物(680mg)。 
ESI-MS；m/z 500[M++H]。 
合成5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-(4-三氟甲基苯基)-戊腈
将5-(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-3-(4-三氟甲基苯基)戊酸酰胺(640mg)溶于二氯甲烷(13mL)，并在0℃加入1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(862μL)和二氯磷酸甲酯(301μL)。室温下搅拌1.5小时后，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。将有机层用盐水洗涤，并随后用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物通过硅胶垫(流动相：乙酸乙酯∶庚烷＝1∶2)得到标题化合物(600mg)。 
合成5-羟基-3-(4-三氟甲基苯基)戊腈
将5-(叔丁基二苯基硅烷基硅烷基氧基)-3-(4-三氟甲基苯基)戊腈(600mg)溶于四氢呋喃(6mL)，并在室温下加入四丁基氟化铵(1.5mL)。两小时后，将该混合物用水和乙酸乙酯分配。将有机层用盐水洗涤，并随后用硫酸镁干燥。减压浓缩得到油状物。将该油状物用硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝70％)得到标题化合物(306mg)。 
ESI-MS；m/z 244[M++H]。 
制备实施例4-5 
合成5-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)戊腈
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002011
合成3-(2-三氟甲基苯基)戊二酸
在0℃将哌啶(1.0mL)加入2-三氟甲基苯甲醛(5.0g)和乙酰乙酸乙酯(7.27mL)中。然后，将该混合物调至室温，并搅拌四天。将乙醇(50mL)加入所得反应混合物，将其回流搅拌五小时。减压浓缩得到油状物。将所得油状物经硅胶柱色谱简单纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷＝0-40％)。尽管该油状物(7.81g)包含大量杂质，仍将该油状物溶于乙醇(18.5mL)和水(24.9mL)中，将该油状物直接用于下一反应。加入氢氧化钾(32.7g)，并通过回流加热开始反应。1.5小时后，将反应混合物用水和乙醚分配。将所得水层用浓盐酸(20mL)中和。然后用二氯甲烷萃取两次，用硫酸镁干燥，并减压浓缩得到黄色固体。将所得粗产物从乙酸乙酯(30mL)和庚烷(65mL)中重结晶，得到标题化合物(1.2g)，为白色粉末。 
ESI-MS；m/z 277[M++H]。 
合成4-(2-三氟甲基苯基)二氢吡喃-2，6-二酮
将3-(2-三氟甲基苯基)戊二酸(1.2g)溶于乙酸酐(12mL)，并将该混合物在110℃搅拌两小时。将减压浓缩后的油状物溶于乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压浓缩得到橙色固体。将该固体从乙酸乙酯(10mL)和庚烷(70mL)在重结晶，得到标题化合物(636mg)，为白色粉末。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.19-2.35(m，2H)，2.91(ddd，J＝18.3，12.5，6.2Hz，1H)，3.10(ddd，J＝18.3，4.3，2.7Hz，1H)，4.2(dd，J＝12.0，5.9Hz，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)。 
合成4-氨基甲酰基-3-(2-三氟甲基苯基)丁酸
将饱和氨/甲醇(10mL)加入4-(2-三氟甲基苯基)二氢吡喃-2，6-二酮(636mg)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。减压浓缩得到粗产物(716mg)，其不经纯化用于下一反应。 
合成5-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)戊酸酰胺
将4-氨基甲酰基-3-(2-三氟甲基苯基)丁酸(646mg)溶于二氯甲烷(32mL)，并在0℃加入二硼烷-四氢呋喃溶液(7.12mL)。室温下搅拌两小时后，将该反应溶液冷却至0℃。用1N盐酸终止反应，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用1N氢氧化钠和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩得到粗产物(388mg)，其不经纯化用于下一反应。 
合成5-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)戊腈
按照制备实施例4-4的方法从5-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)戊酸酰胺获得标题化合物。 
制备实施例4-6 
合成2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5-羟基戊腈
按照实施例4-1的方法从2-氟-4-(三氟甲基)苯基乙腈(2g)获得标题化合物(1.3g)。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.70-1.84(m，2H)，1.98-2.14(m，2H)，3.66-3.78(m，2H)，4.25(t，J＝6.8Hz，1H)，7.35(d，J＝9.8Hz，1H)，7.49(d，J＝9.8Hz，1H)，7.61-7.66(m，1H)。 
制备实施例5-1 
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸乙酯
根据实施例42和43的方法获得标题化合物(695mg)，用在制备实施例3-11中得到的亚氨酸酯盐酸盐代替2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.10-2.40(m，4H)，2.30(s，3H)，4.11(t，J＝6.0Hz，1H)，4.16(s，3H)，4.20-4.39(m，4H)，7.01(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)。 
合成2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸
将2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(331mg)溶于THF(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中。加入5N氢氧化钠水溶液(693μL)，并将该混合物在室温下搅拌两天。将反应溶液用5N盐酸(693μL)中和，并随后减压浓缩除去有机溶剂。将甲醇(2mL)加入该残余物，并经过滤分离沉淀的盐。然后，减压浓缩滤液，得到标题化合物。 
ESI-MS；m/z 355[M++H]。 
制备实施例1-9 
合成3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酸酰肼
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002051
合成N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰基]肼甲酸苄基酯
将IPEA(1.05mL)和1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.16g)依次加入3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酸(CAS#937026-26-1，933mg)、肼甲酸苄基酯(737mg)和HOBT(817mg)在DMF(15mL)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯、冰水和饱和碳酸氢钠溶液加入反应溶液，并分离有机层。将所得有机层依次用水和盐水洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，并随后减压浓缩。将乙酸乙酯和NH硅胶加入所得残余物中，并随后将该混合物减压浓缩。 
将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：ChromatorexTM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1-＞10∶1-＞10％甲醇的乙酸乙酯溶液)。浓缩目的流份。将所得粉末用乙酸乙酯和叔丁基甲基醚研磨，得到1.30g标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：2.16(s，3H)，3.90(s，3H)，5.14(s，2H)，7.22(s，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.88(s，1H)，9.43(brs，1H)，10.46(brs，1H)。 
合成3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酸酰肼
向N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰基]肼甲酸苄基酯(1.25g)在甲醇(60mL)的溶液中加入20％氢氧化钯-碳(50％湿重，250mg)，并将该混合物在中等压力(3.8个大气压)下氢化两小时30分钟。经硅藻土过滤除去钯-碳。减压浓缩滤液，得到826mg标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 247[M++H]。 
1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：2.16(d，J＝1.2Hz，3H)，3.89(s，3H)，4.55(brs，2H)，7.20(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，9.90(brs，1H)。 
制备实施例1-10 
合成1-[4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基苯基]-4-甲基-1H-咪唑
按照制备实施例1-7的方法，从1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(CAS#87038-56-5，1.5g)获得575mg标题化合物。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，2.49(s，3H)，3.95(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.27(d，J＝2.8Hz，1H)，4.70(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，8.65(s，1H)。 
制备实施例1-11 
合成6-溴-3-咪唑-1-基-2-甲氧基吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002062
按照制备实施例1-1的方法，从N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺获得257mg标题化合物。 
ESI-MS；m/z 254[M++H]。 
制备实施例1-12 
合成6-溴-2-甲氧基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶
合成6-溴-2-甲氧基吡啶基-3-硼酸
向冰冷却的二异丙基胺(777μL)在THF(20mL)的溶液中加入正丁基锂(2.6M的己烷溶液)，并将该混合物在相同温度下搅拌10分钟。将该溶液冷却至-78℃，然后逐滴加入2-溴-6-甲氧基吡啶(CAS#40473-07-2，799mg)和三异丙基硼酸酯(1.27ml)。将反应温度升至室温，并搅拌一小时。向该反应混合物中加入氯化铵溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。经过滤收集残余的晶体，并用乙醚洗涤得到标题化合物(545mg)。 
合成6-溴-2-甲氧基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶
向6-溴-2-甲氧基吡啶基-3-硼酸(1g)和2-甲基-1H-咪唑(354mg)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入二-μ-羟基-二[(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)铜(II)]氯化物(300mg)。将反应混合物在氧气中于室温下搅拌3天。将该混合物经硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(311mg)。 
按照制备实施例1-7的方法获得制备实施例1-13至制备实施例1-15的化合物。(表11) 
表11 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002081
制备实施例3-21 
合成2-[2-溴-5-(氰基-二甲基-甲基)苯基-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002082
合成2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈
向冰冷却的氢化钠(60％，在油中，524mg)在THF(5ml)和N-甲基吡咯烷酮(5ml)的混悬液中加入(4-溴-3-甲基苯基)乙腈(CAS#215800-25-2，1.1g)和碘甲烷(1ml)在THF(3ml)和N-甲基吡咯烷酮(3ml)中的溶液。室温下搅拌40分钟后，加入水和叔丁基甲基醚。分离有机层，并将水层用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤。用无水硫酸镁干 燥后，过滤分离干燥剂，并随后减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：WakogelTM C-200；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1)得到标题化合物(1.06g)。该化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.71(s，6H)，2.43(s，3H)，7.14(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)。 
合成2-(4-溴-3-氰基甲基-苯基)-2-甲基丙腈
将N-溴琥珀酰亚胺(1.04g)和2，2′-偶氮二(异丁腈)(30mg)加入2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(1.26g)的四氯化碳(7ml)溶液中，并随后将该溶液加热回流一小时。将该溶液在冰上冷却，然后经过滤除去不溶物，减压浓缩滤液。将所得残余物溶于乙醇(10ml)和水(1ml)，并将氰化钾(0.41g)溶液加入该溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入冰冷却的水和乙酸乙酯，并分离有机层。将所得有机层依次用水(两次)和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化(载体；WakogelTM C-200；洗脱溶剂；庚烷∶乙酸乙酯，19∶1→5∶1)，得到标题化合物(917mg)。所得化合物的性质值如下所述；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.74(s，6H)，3.87(s，2H)，7.38(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)。 
合成2-[2-溴-5-(氰基-二甲基-甲基)苯基]-5-氯戊腈
在冰冷却条件下，向2-(4-溴-3-氰基甲基-苯基)-2-甲基丙腈在THF(5ml)和DMF(5ml)的混合物溶液中加入氢化钠(在油中60％，144mg)，并将该反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。向该反应混合物中加入1-溴-3-氯丙烷(0.44ml)，并在相同温度下将该混合物搅拌25分钟。将冰冷却的水和叔丁基甲基醚加入该反应混合物，并随后分离有机层。将水层用叔丁基甲基醚再次萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。 
浓缩后，将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：WakogelTM C-200，洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯，19∶1→5∶1)得到标题化合物(941mg)。所得化合物 的性质值如下所述；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.75(s，6H)，1.87-2.18(m，4H)，3.61(t，J＝6.0Hz，2H)，4.31-4.36(M，1H)，7.38(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)。 
合成2-[2-溴-5-(氰基-二甲基-甲基)苯基]-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002101
在冰冷却的条件下，向2-[2-溴-5-(氰基-二甲基-苯基)]-5-氯戊腈(100mg)在乙醇(4ml)中的溶液鼓入氯化氢气体10分钟。将反应溶液在室温下搅拌2小时后，将该溶液减压浓缩。将叔丁基甲基醚加入该残余物，并将该溶液减压浓缩，得到标题化合物(124mg)。所得化合物的性质值如下所述；ESI-MS；m/z 387[M++H-HCl]。 
按照制备实施例3-21所述的方法获得制备实施例3-22至制备实施例3-32的化合物。 
表12 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002111
按照制备实施例3-3所述的方法获得制备实施例3-33至制备实施例3-37的化合物。 
表13 
按照制备实施例3-1所述的方法获得制备实施例3-38至制备实施例3-45的化合物。 
表14 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002131
化合物3-46的制备实施例 
合成1-[2，4-二氯-5-(4-氯-1-氰基丁基)苯基]环丙烷甲腈
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002132
合成(2，4-二氯-5-甲基苯基)乙腈
向1，5-二氯-2-氯甲基-4-甲基苯(CAS#101349-87-5，5.22g)在二甲基亚砜(20ml)的溶液中加入氰化钾(1.36g)，并将反应溶液在室温下搅拌6小时。将氰化钾(0.68g)加入该反应溶液中，并将该溶液进一步在室温下搅拌过夜。向该反应溶液中加入冰冷却的水和叔丁基甲基醚，并分离有机层。将水层用叔丁基甲基醚再次萃取。将合并的有机层依次用水(两次)和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩有机层。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：WakogelTM C-200；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯49∶1→19∶1)得 到标题化合物(1.88g)。所得化合物的性质值如下所述；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.38(s，3H)，3.78(s，2H)，7.38(s，1H)，7.43(s，1H)。 
合成1-(2，4-二氯-5-甲基苯基)环丙烷甲腈
向(2，4-二氯-5-甲基苯基)乙腈(385mg)和1，2-二溴乙烷(1.0g)的混合物中加入苄基三乙基氯化铵(44mg)和50％的氢氧化钠溶液(0.8ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将冰冷却的水和叔丁基甲基醚加入该反应混合物，并分离有机层。将所得有机层依次用水(两次)和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩有机层。将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(载体：WakogelTM C-200；洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯49∶1→19∶1)得到标题化合物(317mg)。所得化合物的性质值如下所述；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.32(dd，J＝7.6，5.2Hz，2H)，1.72(dd，J＝7.6，5.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，7.20(s，1H)，7.43(s，1H)。 
合成1-[2，4-二氯-5-(4-氯-1-氰基丁基)苯基]环丙烷-甲腈
按照与制备实施例3-21类似的方法，从1-(2，4-二氯-5-甲基苯基)环丙烷甲腈(317mg)获得标题化合物(113mg)。所得化合物的性质值如下所述； 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.34(m，1H)，1.40-1.45(m，1H)，1.77-1.85(m，2H)，1.93-2.15(m，4H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)，4.23-4.29(m，1H)，7.54(s，1H)。 
制备实施例3-47 
合成5-氯-2-[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯基]戊亚氨酸乙酯
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002141
合成1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酮
向4-羟基-3-甲基苯乙酮(CAS#876-02-8，5g)在DMF(30ml)的溶液中加入碳酸钾(9.21g)和碘甲烷(6.14g)。将反应溶液在室温下搅拌3天。将水和庚烷加入该反应混合物中，并分离有机层。将所得有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩有机层。将残余物溶于庚烷和乙酸乙酯混合物(庚烷∶乙酸乙酯，3∶1)的溶液中，并将该溶液通过硅胶柱色谱。减压浓缩该溶液，得到标题化合物(5.7g)。该化合物的性质值如下所述；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，3.90(s，3H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)。 
合成三甲基-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基乙氧基]甲硅烷
向冰冷却的1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酮(1g)在DMF(6ml)的溶液中加入乙酸锂(20.1mg)和(三氟甲基)三甲基甲硅烷(1.04g)。在相同温度下，将该溶液搅拌1.5小时，并随后在室温下搅拌3.5小时。将水和庚烷加入该反应溶液中，并分离有机层。将所得有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压浓缩有机层。将残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷→庚烷∶乙酸乙酯7∶3)得到标题化合物(711mg)。所得化合物的性质值如下所述；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.13(s，3H)，1.79(s，3H)，2.23(s，3H)，3.84(s，3H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H) 
合成1，1，1-三氟-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-丙烷-2-醇
将三甲基-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基乙氧基]甲硅烷(711mg)溶于THF(20ml)，并加入1N HCl溶液(20ml)。室温下搅拌6天后，将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，并分离有机层。将所得有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压浓缩有机层。将 残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷→庚烷∶乙酸乙酯7∶3)得到标题化合物(442mg)。所得化合物的性质值如下所述；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.76(s，3H)，2.24(s，3H)，3.84(s，3H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.37(m，2H)。 
合成1-甲氧基-2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯
向冰冷却的1，1，1-三氟-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-丙烷-2-醇(440mg)在二氯甲烷(20ml)的溶液中加入四氯化钛(357mg)。在相同温度下，将其搅拌2小时。将冰冷却的水和二氯甲烷加入该有机层，并分离有机层。将所得有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用无水碳酸钾干燥。除去干燥剂后，减压浓缩有机层。将残余物溶于二氯甲烷(15ml)后，将其在-70℃冷却，并加入四氯化钛(302mg)和二甲基锌(1M，正己烷溶液，3.18ml)。将该混合物调至室温，并搅拌3小时。将冰冷却的水和二氯甲烷加入该溶液，并分离有机层。将所得有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并随后用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压浓缩有机层。 
将残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷→庚烷∶乙酸乙酯9∶1)得到标题化合物(203mg)。所得化合物的性质值如下所述；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.54(s，6H)，2.23(s，3H)，3.83(s，3H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)。 
合成5-氯-2-[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基]戊亚氨酸乙酯盐酸盐
按照制备实施例3-1的方法，从1-甲氧基-2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)苯获得标题化合物。 
制备实施例3-48 
合成5-氯-2-[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基]戊亚氨酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002171
合成1-甲氧基-2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基)苯
向1，1，1-三氟-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-丙烷-2-醇(1g)在DMF(20ml)的溶液中加入氢化钠(在矿物油中60％，205mg)和碘甲烷(727mg)。室温下搅拌5小时后，将反应混合物用冰冷却，然后将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中。分离有机层，并用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压浓缩有机层. 
将残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷→庚烷∶乙酸乙酯9∶1)得到标题化合物(747mg)。所得化合物的性质值如下所述；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.74(s，3H)，2.24(s，3H)，3.21(s，3H)，3.85(s，3H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)。 
合成5-氯-2-[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基]戊亚氨酸乙酯盐酸盐
按照制备实施例3-1的方法，从1-甲氧基-2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基)苯获得标题化合物。 
制备实施例6-1 
合成(2-氟-5-哌啶-1-基苯基)甲醇
合成2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯
向冰冷却的2-氟-5-硝基苯甲酸(3g)在甲醇(30ml)的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(2.32ml)。室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩。将乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液加入该残余物，并分离有机层。将所得有机层用盐水洗涤，并接着用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压浓缩有机层得到标题化合物(3.28g)。 
合成5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯
向2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(2g)在甲醇(80ml)的溶液中加入二氯化镍(II)6水合物(475mg)，并将该反应混合物冷却至-30℃。在相同温度下，分批加入硼氢化钠(1.13g)。将该溶液加温至-20℃，并搅拌20分钟，然后加入碳酸钾水溶液。经硅藻土过滤除去不溶物后，将滤液减压浓缩除去甲醇。将所得残余物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.5g)。 
合成2-氟-5-(哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
将5-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯(1.5g)、1，5-二溴戊烷(5.93ml)和IPEA(7.66ml)溶于甲苯(30ml)，并将该混合物在100℃搅拌15小时。冷却后，将乙酸乙酯加入该溶液，并分离有机层。将有机层用水、盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(2.12g)。所得化合物的性质值如下所述；ESI-MS；m/z 238[M++H]。 
合成(2-氟-5-哌啶-1-基)苯基甲醇
在冰冷却下将2-氟-5-(哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(2.12g)逐滴加入氢化铝锂(372mg)在THF(30ml)的溶液中。加完后，将该混合物加温至室温，并搅拌1小时。在冰冷却下将水(372ml)、5N氢氧化钠水溶液(372ml)和水(1.12ml)依次加入该混合物中。经硅藻土过滤除去沉淀，并减压浓缩滤液得到标 题化合物(1.88g)。 
ESI-MS；m/z 210[M++H]。 
按照制备实施例6-1的方法获得制备实施例6-2至制备实施例6-10的化合物(表15)。 
表15 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002191
制备实施例6-11 
合成(3-吡咯烷-1-基)苯基甲醇
合成1-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)苯基]吡咯烷
在氮气中将三(二亚苄基丙酮)二钯(152mg)加入在制备实施例7-2中得到的(3-溴苄基氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(1.00g)、吡咯烷(416μl)、BINAP(310mg)和叔丁醇钠(348mg)在甲苯(20ml)的混悬液中。将该混合物在搅拌中在80℃加热3小时，并随后冷却至室温。将该混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(913mg)。 
ESI-MS；m/z 292[M++H]。 
合成(3-吡咯烷-1-基)苯基甲醇 
将四丁基氟化铵(1.0M在THF中的溶液，3.8ml)加入1-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)苯基]吡咯烷在THF(20ml)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(557mg)。 
ESI-MS；m/z 178[M++H]。 
按照制备实施例6-11的方法获得制备实施例6-12至制备实施例6-16的化合物(表16)。 
表16 
制备实施例6-17 
合成[5-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯基]甲醇
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002212
合成1-苄基-1-甲基-4-氧代哌啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002213
碘化物
将碘甲烷(20.2ml)加入1-苄基-4-哌啶酮(50ml)在丙酮(300ml)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。收集沉淀的晶体，并用丙酮洗涤，得到标题化合物(77.1g)。 
合成2-氟-5-(4-氧代哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
将碳酸钾(149mg)和1-苄基-1-甲基-4-氧代哌啶 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002214
碘化物(2.87g)依次加入在制备实施例6-1中得到的5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(1.22g)在乙醇10ml)和水(5ml)的混合溶剂的溶液中。将该反应混合物回流2.5小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤和用无水硫酸 钠干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.22g)。 
ESI-MS；m/z 252[M++H]。 
合成5-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯
将二乙基氨基三氟化硫(1.72ml)加入2-氟-5-(4-氧代哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(1.22g)在二氯甲烷(20ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将碳酸氢钠饱和水溶液加入该反应混合物，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(878mg)。 
ESI-MS；m/z 274[M++H]。 
合成[5-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯基]甲醇
按照制备实施例6-1的方法，从5-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯(878mg)获得标题化合物(761mg)。 
ESI-MS；m/z 246[M++H]。 
按照制备实施例6-17的方法获得制备实施例6-18和6-19的化合物(表17)。 
表17 
制备实施例6-20 
合成[(3-溴-4-哌啶-1-基)苯基]甲醇
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002231
合成4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯
按照制备实施例6-1的方法，从4-氟-3-硝基苯甲酸(2.00g)获得标题化合物(2.19g)。 
合成3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
将哌啶(1.24ml)加入4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(1.00g)在DMF(20ml)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.50g)。 
ESI-MS；m/z 265[M++H]。 
合成3-氨基-4-(哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
使用10％钯-碳盒，将3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(3.07g)在甲醇(50ml)中的溶液泵入H-CubeTM反应器(ThalesNano公司)。当全部反应混合物通过H-CubeTM反应器后，将反应混合物减压浓缩。将该残余物经NH-硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(2.32g)。 
ESI-MS；m/z 235[M++H]。 
合成3-溴-4-(哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
将亚硝酸异戊酯(439μl)加入3-氨基-4-(哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(500mg)和溴化铜(II)(714mg)在乙腈(25ml)的溶液中。将该反应混合物在70℃搅拌30分钟。将该混合物用乙酸乙酯稀释，依次用氨水和盐水洗涤，并接着 用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(158mg)。 
合成(3-溴-4-哌啶-1-基)苯基甲醇
按照制备实施例6-1的方法，从3-溴-4-(哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(546mg)获得标题化合物(488mg)。 
按照制备实施例6-20的方法获得制备实施例6-21和制备实施例6-22的化合物(表18)。 
表18 
制备实施例6-23 
合成{2-氯-4-[环丙基甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯基}甲醇
合成2-氯-4-氟苯甲酸甲酯
按照制备实施例6-1的方法，从2-氯-4-氟苯甲酸(4.00g)获得标题化合物(4.37g)。 
合成2-氯-4-(环丙基甲基氨基)苯甲酸甲酯
将环丙基甲基胺(1.51g)和碳酸钾(1.46g)加入2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(1.00g)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时，并随后在搅拌下在微波反应器中于100℃加热6小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.23g)。 
ESI-MS；m/z 240[M++H]。 
合成2-氯-4-[环丙基甲基(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯
将三氟乙酸酐(1.18ml)加入2-氯-4-(环丙基甲基氨基)苯甲酸甲酯(1.00g)和吡啶(686μl)在二氯甲烷(40ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.42g)。 
合成{2-氯-4-[环丙基甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯基}甲醇
在冰冷却下将硼烷-THF复合物(1.0M的THF溶液，13.7ml)加入2-氯-4-[环丙基甲基(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯(500mg)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。随后将该反应混合物回流过夜。冷却至室温后，将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。 
减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(257mg)。 
ESI-MS；m/z 294[M++H]。 
按照制备实施例6-23的方法获得制备实施例6-24的化合物(表19)。 
表19 
制备实施例6-25 
合成[5-(1-氟环丙基)-2-甲氧基苯基]甲醇
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002262
合成1-(3-溴-4-甲氧基苯基)环丙醇
室温下将乙基溴化镁(3M的乙醚溶液，54.4ml)加入3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS号：35450-37-4，10g)和异丙醇钛(IV)(23.9ml)在THF(100ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯和水加入该反应混合物中，并经硅藻土过滤除去沉淀。分离有机层，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(7.77g)。 
合成[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)环丙基氧基]三甲基甲硅烷
将三甲基硅烷基氯化物(6.54ml)加入1-(3-溴-4-甲氧基苯基)环丙醇(5.0g)和三乙胺(8.61ml)在THF(100ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯 化，得到标题化合物(3.84g)。 
合成2-溴-4-(1-氟环丙基)-1-甲氧基苯
将二乙基氨基三氟化硫(2.4ml)加入[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)环丙基氧基]三甲基甲硅烷(3.84g)在二氯甲烷(68ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.88g)。 
合成5-(1-氟环丙基)-2-甲氧基苯甲醛
在-78℃将正丁基锂(2.7M的己烷溶液，3.42ml)加入2-溴-4-(1-氟环丙基)-1-甲氧基苯(1.88g)在THF(62ml)的溶液中，然后加入DMF(650μl)在THF中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，将饱和碳酸氢钠溶液加入该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.00g)。 
合成[5-(1-氟环丙基)-2-甲氧基苯基]甲醇
在冰冷却下将硼氢化钠(194mg)加入5-(1-氟环丙基)-2-甲氧基苯甲醛(500mg)在甲醇(10ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将饱和碳酸氢钠溶液加入该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(400mg)。 
制备实施例7-1 
合成(5-溴-2-氯苄基氧基)-叔丁基甲基甲硅烷
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002281
合成5-溴-2-氯苯甲酸甲酯
按照制备实施例6-1的方法，从5-溴-2-氯苯甲酸(10.0g)获得标题化合物(9.23g)。 
合成(5-溴-2-氯苯基)甲醇
在冰冷却下将5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(9.23g)在THF(50ml)中的溶液逐滴加入氢化铝锂(1.42g)在THF(100ml)的混悬液中。加完后，将反应混合物在室温下搅拌45分钟。在冰冷却下将水(1.4ml)、5N氢氧化钠溶液(1.4ml)和水(4.2ml)依次加入该反应混合物。经硅藻土过滤除去沉淀，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(7.56g)。 
合成(5-溴-2-氯苄基氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷
将咪唑(5.22g)和叔丁基二甲基硅烷基氯化物(8.64g)加入(5-溴-2-氯苯基)甲醇(8.47g)在DMF(80ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(12.6g)。 
按照制备实施例7-1的方法获得制备实施例7-2至7-4的化合物(表20)。 
表20 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002291
制备实施例8-1 
合成[(2-氟-5-哌啶-1-基)苯基]乙腈
将亚硫酰氯(1.05ml)逐滴加入在制备实施例6-1中得到的(2-氟-5-哌啶-1-基)苯基甲醇(1.0g)在甲苯(10ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8.5小时。将该反应混合物用叔丁基甲基醚稀释，并用1N氢氧化钠溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并随后减压浓缩滤液。将氰化钾(623mg)加入所得残余物在DMF(10ml)的溶液中。室温下搅拌12小时后，将叔丁基甲基醚和水加入该反应混合物中。分离有机层，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(908mg)。 
ESI-MS；m/z 219[M++H]。 
按照制备实施例8-1的方法获得制备实施例8-2至8-19的化合物(表21)。 
表21 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002301
表21(续) 
制备实施例8-20 
合成(3-溴-4-哌啶-1-基)苯基乙腈
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002312
合成(3-溴-4-哌啶-1-基)苯甲醛
将二氧化锰(1.26g)加入在制备实施例6-20中得到的(3-溴-4-哌啶-1-基)苯基甲醇(488mg)在氯仿(20ml)的溶液中。将反应混合物在搅拌下于90℃加热2小时。将反应混合物经滤纸过滤，然后经硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(386mg)。 
合成[(3-溴-4-哌啶-1-基)苯基]乙腈
在-30℃将对甲苯磺酰基异氰化物(309ml)在1，2-二甲氧基乙烷(8ml)中的溶液加入叔丁醇钾(355mg)在1，2-二甲氧基乙烷(8ml)的混悬液中。搅拌10分钟后，将(3-溴-4-哌啶-1-基)苯甲醛(386mg)在1，2-二甲氧基乙烷(8ml)中的溶液加入该混合物。将该混合物在-30℃搅拌1.5小时。将乙醇(5ml)加入该反应混合物，并将该混合物回流20分钟。将该混合物冷却至室温，然后加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(255mg)。 
ESI-MS；m/z 279、281[M++H]。 
按照制备实施例8-20的方法获得制备实施例8-21至8-26的化合物(表22)。 
表22 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002321
制备实施例3-51 
合成[5-氯-2-(2-氟-5-哌啶-1-基)苯基]戊亚氨酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002331
合成[5-氯-2-(2-氟-5-哌啶-1-基)苯基]戊亚氨酸乙酯盐酸盐
按照制备实施例3-1的方法，从制备实施例8-1得到的[(2-氟-5-哌啶-1-基)苯基]乙腈(908mg)获得标题化合物(1.54g)。 
按照制备实施例3-51的方法获得制备实施例3-52至3-84的化合物(表23)。 
表23 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002341
制备实施例3-85 
合成5-氯-2-{2-氯-5-[环丙基甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯基}戊亚氨酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002351
合成5-氨基-2-氯苯甲酸乙酯
按照制备实施例6-1的方法，从5-氨基-2-氯苯甲酸(5g)获得标题化合物(85.9g)。 
ESI-MS；m/z 200[M++H] 
合成2-氯-5-(环丙基甲基氨基)苯甲酸乙酯和5-[二(环丙基甲基)氨基]-2-氯苯甲酸乙酯
在冰冷却温度下向5-氨基-2-氯苯甲酸乙酯、环丙烷甲醛(458μl)和乙酸(1.43ml)溶于甲醇(20ml)的混合物中加入α-甲基吡啶硼烷(804mg)，并在氮气中于室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩后，将碳酸氢钠水溶液加入该残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化，得到2-氯-5-(环丙基甲基氨基)苯甲酸乙酯(881mg)和5-[二(环丙基甲基)氨基]-2-氯苯甲酸乙酯(423mg)。 
2-氯-5-(环丙基甲基氨基)苯甲酸乙酯的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 254[M++H] 
5-[二(环丙基甲基)氨基]-2-氯苯甲酸乙酯的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 308[M++H] 
合成5-氯-2-{2-氯-5-[环丙基甲基-(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯基}戊亚氨酸乙酯盐酸盐 
按照制备实施例6-23和制备实施例3-51的方法，从2-氯-5-(环丙基甲基氨基)苯甲酸乙酯(881mg)获得标题化合物(501mg)。 
ESI-MS；m/z 425[M++H-HCl] 
制备实施例3-86 
合成2-{5-[二(环丙基甲基)氨基]-2-氯苯基}-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002361
按照制备实施例3-51的方法，从5-[二(环丙基甲基)氨基]-2-氯苯甲酸乙酯(423mg)获得标题化合物(578mg)。 
ESI-MS；m/z 397[M++H-HCl] 
实施例186-233 
按照实施例42和43的方法，从在制备实施例3-21至制备实施例3-44中得到的亚氨酸酯盐酸盐和在制备实施例1-6中得到的6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸酰肼来获得实施例186至实施例233的化合物。 
(表24) 
表24 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002371
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002381
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002391
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002401
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002411
实施例234、实施例235、实施例236和实施例237 
合成1-(2，4-二氯-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基)环丙烷甲酸乙酯，1-(2，4-二氯-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基)环丙烷甲酸酰胺，(+)-1-(2，4-二氯-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基)环丙烷甲腈和(-)-1-(2，4-二氯-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基)环丙烷甲腈
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002421
向在制备实施例3-46中得到的1-[2，4-二氯-5-(4-氯-1-氰基丁基)苯基]环丙烷甲腈(113mg)的乙醇(4ml)溶液中鼓入氯化氢气体10分钟。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并随后减压浓缩。将残余物溶于叔丁基甲基醚，并将该溶液再次减压浓缩。将所得残余物溶于DMF(2ml)，并向该溶液中依次加入咪唑(125mg)和在制备实施例1-6中得到的6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸酰肼，将反应混合物在室温下搅拌过夜，并随后在110℃搅拌3.5小时。冷却后，向该反应混合物中加入乙酸乙酯、水和1N-盐酸(0.5ml)，并分离有机层。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型薄层硅胶色谱纯化(载体： ChromatorexTM NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯)，得到外消旋的1-(2，4-二氯-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基)环丙烷甲酸乙酯(11.7mg)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 589[M++Na]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.00-1.30(m，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.75(m，2H)，2.00-2.26(m，3H)，2.31(s，3H)，2.36-2.50(m，1H)，4.03-4.15(m，2H)，4.16(s，3H)，4.41(t，J＝6.0Hz，2H)，4.75(t，J＝6.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.01(brs，1H)，7.46(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(brs，1H)。 
并且还得到了外消旋的1-(2，4-二氯-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基)环丙烷甲酸酰胺(11.9mg)。该化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 560[M++Na]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.01(brs，2H)，1.97-2.35(m，3H)，2.30(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，4.13(s，3H)，4.35-4.51(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，5.27(brs，1H)，5.69(brs，1H)，7.00(s，1H)，7.09(s，1H)，7.52(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(brs，1H)。 
并且还得到了外消旋的1-(2，4-二氯-5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯基)环丙烷甲腈(15.7mg)。将该外消旋化合物用CHIRALCELTM IA纯化(DaicelChemical Industries有限公司；2cmx25cm；洗脱剂：70％乙醇/己烷)，以分离保留时间为13分钟的旋光(+)-异构体(2.0mg，＞99％ee.)和保留时间为43分钟的旋光(-)-异构体(1.4mg，＞99％ee.)。 
旋光(+)-异构体的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 520[M++H]。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.15-1.30(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.95-2.35(m，3H)，2.31(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，4.16(s，3H)，4.35-4.50(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，6.94(s，1H)，7.01(brs，1H)，7.53(s，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(brs，1 H)。 
旋光(-)-异构体的性质值与(+)-异构体一致。 
按照实施例100和实施例101的方法，从在制备实施例3-9、制备实施例3-25、制备实施例3-29、制备实施例3-34、制备实施例3-36、制备实施例3-44和制备实施例3-45中得到的亚氨酸酯盐酸盐和在制备实施例1-7中得到的6-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶获得实施例238至实施例251化合物(表25)。 
表25 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002451
按照实施例42和43的方法，从在制备实施例3-1，制备实施例3-21、制备实施例3-25和制备实施例3-29中得到的亚氨酸酯盐酸盐和在制备实施例1-9中得到的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸酰肼获得实施 例252至实施例259化合物(表26)。 
表26 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002471
实施例260和实施例261 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002481
按照实施例150和实施例151的方法获得外消旋的标题化合物(65.1mg)，从2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶开始。将该外消旋化合物用CHIRALCELTM IA纯化(Daicel Chemical Industries有限公司；2cmx25cm；洗脱剂：30％乙醇/己烷)，以分离保留时间为16分钟的旋光(+)-异构体(4.2mg)和保留时间为28.5分钟的旋光(-)-异构体(3.7mg)。标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 457[M++H] 
实施例262和实施例263 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基吡啶-2-基)-8-[3-(1-氟-1-甲基乙基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基吡啶-2-基)-8-[3-(1-氟-1-甲基乙基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002482
合成3-(4-氯-1-乙氧基碳亚氨基丁基)-苯甲酸甲酯
按照制备实施例3-1的方法，从3-氰基甲基-苯甲酸甲酯(999mg)获得标题化合物(1.47g)。标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 298[M++H] 
合成3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯甲酸甲酯
按照实施例42和43的方法，从3-(4-氯-1-乙氧基碳亚氨基丁基)-苯甲酸甲酯盐酸盐(1.47g)和在制备实施例1-6中得到的6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸酰肼(1.09g)获得标题化合物(1.64g)。标题化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 445[M++H] 
合成2-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基})-苯基-丙-2-醇
在10℃向3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}苯甲酸甲酯(866mg)在THF(19.5ml)的溶液中加入甲基溴化镁(10.1ml)，并将反应混合物在该温度下搅拌。通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余的油状物质经硅胶柱色谱纯化(载体：Yamazen硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷＝0～100％，及随后甲醇/乙酸乙酯＝15％)得到标题化合物(785mg)。标题化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.59(s，6H)，2.06-2.16(m，2H)，2.16-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，4.16(s，3H)，4.32-4.47(m，3H)，6.94-6.98(m，1H)，6.99-7.01(m，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz、1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)。 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基吡啶-2-基)-8-[3-(1-氟-1-甲基乙基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基吡啶-2-基)-8-[3-(1-氟-1-甲基乙基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
将2-(3-{6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基}-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯基-丙-2-醇(159mg)溶于二氯甲烷(3.6ml)，并在室温下向该混合物中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(79.6μl)。搅拌18小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液来猝灭该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余的油状物质经硅胶柱色谱纯化(载体：Yamazen硅胶，洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝25/1)得到标题化合物(115.5mg)，为与外-烯烃化合物的混合物。然后，将所得物质溶于THF(2.7ml)，并在室温下向该混合物中加入9-硼杂二环[3，3，1]壬烷(644μl)，并将该反应混合物在80℃搅拌17小时。冷却至0℃后，向该反应混合物中加入乙醇(0.9ml)、2N-氢氧化钠水溶液(0.9ml)和过氧化氢水溶液(0.75ml)，并随后在80℃将该反应混合物搅拌2小时。通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余的油状物质经硅胶柱色谱纯化(载体：Yamazen硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷＝0～100％和随后甲醇/乙酸乙酯＝10％)得到标题化合物(52mg)。 
将所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：20％乙醇-己烷)得到具有保留时间为28分钟和正旋光度的标题化合物(14.4mg)和具有保留时间为54分钟和负旋光度的标题化合物(12.4mg)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.64(s，3H)，1.69(s，3H)，2.04-2.16(m，2H)，2.20(ddd，J＝8.1，8.1，6.3Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，4.16(s，3H)，4.32-4.48(m，3H)，6.96-7.01(m，2H)，7.23-7.33(m，3H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81-7.83(m，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.64(s，3H)，1.69(s，3H)，2.04-2.16(m，2H)，2.20(ddd，J＝8.1，8.1，6.3Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，4.16(s，3H)，4.32-4.48(m，3H)，6.96-7.01(m，2H)，7.23-7.33(m，3H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81-7.83(m，1H)。 
实施例264和265 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-((3-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002511
将2-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基-2-醇(60mg)溶于甲醇(1.3ml)，并随后在室温下加入DOWEXTM 50X8(6mg)。在室温下搅拌24小时后，进一步加入DOWEXTM 50X8(20mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌6小时。将原甲酸三甲酯(44.3μL)加入反应溶液，然后搅拌19小时。 
加入对甲苯磺酸一水合物(5.1mg)，然后搅拌24小时。进一步加入对甲苯磺酸一水合物(5.1mg)，然后搅拌4天，并用饱和碳酸钾溶液猝灭该反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸钾溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，并将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(载体：Yamazen硅胶；洗脱溶剂：乙酸乙酯∶庚烷＝0∶100-＞100∶0，然后15％甲醇-乙酸乙酯)，得到标题化合物。 
所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cmx25cm：流动相；20％乙醇-己烷)得到具有保留时间为23.5分钟和正旋光度的标题化合物(21.9mg)和具有保留时间为47分钟和负旋光度的标题化合物(15.1mg)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.50(s，6H)，2.04-2.16(m，2H)，2.16-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，3.07(s，3H)，4.16(s，3H)，4.32-4.48(m，3H)，6.94-6.98(m，1H)，6.99-7.01(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.29(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.50(s，6H)，2.04-2.16(m，2H)，2.16-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，3.07(s，3H)，4.16(s，3H)，4.32-4.48(m，3H)，6.94-6.98(m，1H)，6.99-7.01(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.29(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例266和267 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-氯-5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-氯-5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
合成4-氯-3-(4-氯-1-乙氧基碳亚氨基丁基)苯甲酸乙酯盐酸盐
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002522
按照制备实施例3-1的方法从4-氯-3-氰基甲基苯甲酸乙酯(1.32g)获得标题化合物(1.46g)。所述化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 346[M++H] 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-氯-5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-氯-5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
按照实施例262和263的方法，从2-(4-氯-3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基-丙-2-醇(76mg)和4-氯-3-(4-氯-1-乙氧基碳亚氨基丁基)苯甲酸乙酯盐酸盐获得标题化合物的外消旋物(65mg)。所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：20％乙醇-己烷)得到具有保留时间为19.5分钟和正旋光度的标题化合物(24mg)和具有保留时间为30分钟和负旋光度的标题化合物(22mg)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.41(s，6H)，1.41(s，6H)，2.00-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，3.00(s，3H)，4.15(s，3H)，4.36-4.45(m，2H)，4.78(dd，J＝7.4，5.9Hz，1H)，6.97-7.11(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.41(s，6H)，1.41(s，6H)，2.00-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，3.00(s，3H)，4.15(s，3H)，4.36-4.45(m，2H)，4.78(dd，J＝7.4，5.9Hz，1H)，6.97-7.11(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例268和269 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-溴-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-溴-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002541
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯
按照制备实施例3-1的方法从(5-溴-2-氟苯基)乙腈获得标题化合物(3.1g)。所述化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 336[M++H] 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-溴-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-溴-2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
根据实施例42和43的方法从在制备实施例1-6中得到的6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酰肼(2.05g)和2-(5-溴-2-氟苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯(3.1g)获得标题化合物的外消旋物(1.80g)。 
所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：15％乙醇-己烷)得到具有保留时间为24.5分钟和正旋光度的标题化合物(21mg)和具有保留时间为43分钟和负旋光度的标题化合物(22.5mg)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.01-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，4.17(s，3H)，4.36-4.43(m，2H)，4.60(dd，J＝6.6，6.2Hz，1H)，6.96-7.02(m， 2H)，7.07(dd，J＝16.6，2.3Hz，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.01-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，4.17(s，3H)，4.36-4.43(m，2H)，4.60(dd，J＝6.6，6.2Hz，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.07(dd，J＝16.6，2.3Hz，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)。 
实施例270和271 
合成(+)-8-(2-氟-5-哌啶-1-基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氟-5-哌啶-1-基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
根据实施例42和43的方法从在制备实施例1-6中得到的6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酰肼盐酸盐(200mg)和在制备实施例3-51中得到的5-氯-2-(2-氟-5-哌啶-1-基苯基)戊亚氨酸乙酯盐酸盐(350mg)获得标题化合物的外消旋物(164mg)。 
所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，流动相：50％乙醇-己烷)得到具有正旋光度的标题化合物(59mg，＞99％ee)和具有负旋光度的标题化合物(56mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 245[1/2M++H]，488[M++H]。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 245[1/2M++H]，488[M++H]。 
实施例272-349 
按照实施例270和271的方法获得实施例272-349的化合物，如表27-39所示。
表27 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002561
表28 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002571
表29 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002581
表30 
表31 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002601
表32 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002611
表33 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002621
表34 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002631
表35 
表36 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002651
表37 
表38 
表39 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002681
实施例350和351 
合成(+)-8-(2-氯-5-吡啶-3-基)苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氯-5-吡啶-3-基)苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002691
8-(5-溴-2-氟苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
根据实施例42和43的方法从在制备实施例1-6中得到的6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酰肼盐酸盐(2.48g)和在制备实施例3-64中得到的2-(5-溴-2-氯苯基)-5-氯戊亚氨酸乙酯盐酸盐(3.9g)获得标题化合物的外消旋物(3.22g)。 
ESI-MS；m/z 501[M++H]。 
合成(+)-8-(2-氯-5-吡啶-3-基)苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-(2-氯-5-吡啶-3-基)苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
根据实施例1和2的方法从8-(5-溴-2-氯苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(200mg)和3-三丁基锡基吡啶(221mg)获得标题化合物的外消旋物(181mg)。 
所得外消旋物通过CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm，流动相：50％乙醇-己烷)得到具有正旋光度的标题化合物(80mg，＞99％ee)和具有负 旋光度的标题化合物(78mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 250[1/2M++H]，498[M++H]。 
具有负旋光度的标题旋光活性化合物的性质值如下所述。 
ESI-MS；m/z 250[1/2M++H]，498[M++H]。 
实施例352-359 
按照实施例350和351的方法获得实施例352-359的化合物，如表40所示。 
表40 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002711
实施例360-361 
合成(+)-8-[2-氯-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-[2-氯-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure DEST_PATH_GDA0000152167540000081
合成8-(2-氯-5-三丁基锡基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
向在实施例350和351中得到的8-(5-溴-2-氯苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500mg)和六-正丁基二锡(633μl)在N-甲基-2-吡咯烷(10ml)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(57.8mg)，并将该混合物在氮气中在120℃搅拌7小时。冷却该反应混合物后，加入乙酸乙酯，并将该混合物用水洗涤。将所得有机层用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，减压浓缩有机层。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。(507mg) 
合成(+)-8-[2-氯-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-8-[2-氯-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
按照实施例1和2的方法从8-(2-氯-5-三正丁基锡基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(507mg)和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(242mg)获得标题化合物的外消旋物 (253mg)。将所得外消旋物经CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm：洗脱溶剂；己烷∶乙醇＝5∶5，Daicel有限公司)，得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物(83mg，＞99％ee)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(84mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 284[1/2M++H]，566[M++H]。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 284[1/2M++H]，566[M++H]。 
按照实施例360-361的方法获得实施例362-363的化合物(表29)。 
表29 
Figure DEST_PATH_GDA0000152167540000091
按照实施例100-101的相同方法获得实施例364-371的化合物(表30)。 
表30 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002741
表30(续) 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002742
实施例372-373 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-哌啶-1-基-噻吩-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-哌啶-1-基-噻吩-2-基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
向在实施例82和83中得到的8-(5-溴噻吩-2-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(43.8mg)和哌啶(9.49mg)在二噁烷(2.0ml)的溶液中加入二(二亚苄基丙酮)钯(2.67mg)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(5.38mg)和叔丁醇钠(35.7mg)，并在氮气中于120℃搅拌3小时。冷却后，将反应混合物用NH硅胶垫过滤，并减压浓缩滤液。将残余物经NH硅胶色谱纯化，得到标题化合物的外消旋物(12.8mg)。将该外消旋物经CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm：洗脱溶剂；己烷∶乙醇＝8∶2，Daicel有限公司)，得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物(1.2mg，＞99％ee)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(1.3mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 476[M++H]。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 476[M++H]。 
按照实施例372-373的方法获得实施例374-383的化合物(表31)。 
表31 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002761
表32 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002771
按照实施例150-151的相同方法获得实施例384-385的化合物(表33)。 
表33 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002781
实施例386-387 
合成(-)-2-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-4-哌啶-1-基苄腈和(+)-2-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-4-哌啶-1-基苄腈
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002782
向在实施例278和279中得到的8-(2-溴-5-哌啶-1-基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(29mg)和氰化锌(13mg)在N-甲基-2-吡咯烷酮(3m1)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(6mg)，并将该反应混合物在微波反应器中于130℃搅拌1小时。 然后加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物的外消旋物(20mg)。将该外消旋物经CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm：洗脱溶剂；己烷∶乙醇＝4∶6，Daicel有限公司)。 
得到具有负旋光度的标题旋光活性化合物(6mg，＞99％ee)和具有正旋光度的标题旋光活性化合物(7mg，＞99％ee)。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 248[1/2M++H]，495[M++H]。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 248[1/2M++H]，495[M++H]。 
按照实施例386-387的方法获得实施例388-389的化合物(表34)。 
表34 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002791
实施例390-391 
合成(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三甲基硅烷基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(4-三甲基硅烷基苯基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
将在实施例288和289中得到的8-[4-溴苯基]-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(40mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.6mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(2.6mg)和氟化钾(25mg)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3ml)中的溶液在室温下搅拌5分钟。将四甲基二硅烷(21μl)和水(28μl)加入该反应混合物中，并将其在微波反应器中于150℃搅拌1小时。将水加入该反应混合物，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物的外消旋物(22mg)。将粗的外消旋物经CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm：洗脱溶剂；己烷∶乙醇＝6∶4，Daicel有限公司)。得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物(1.7mg，＞99％ee)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(1mg，＞99％ee)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 459[M++H]。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 459[M++H]。 
实施例392-393 
合成(+)-1-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪-8-基}苯基)吡咯烷-2-酮和(-)-1-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪-8-基}苯基)吡咯烷-2-酮
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002811
合成3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪-8-基}苯基胺
将在实施例66和67中得到的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-硝基苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪(703mg)、铁粉(362mg)和氯化铵(693mg)在乙醇(25ml)和水(5ml)的混合物中的混悬液在90℃搅拌5.3小时，并随后在室温下搅拌过夜。经硅藻土过滤除去不溶产物，并将流出物减压浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加入残余物中，并将其用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，减压浓缩有机层，得到标题化合物(403mg)。 
合成(+)-1-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪-8-基}苯基)吡咯烷-2-酮和(-)-1-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪-8-基}苯基)吡咯烷-2-酮
向3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪-8-基}苯基胺(49mg)和三乙胺(67.6μl)在二氯甲烷(4.3ml)的溶液中加入4-氯丁酰氯(15.2μl)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠溶液加入反应混合物，并将其用氯仿萃取。将萃取物减压浓缩，并将所得残余物溶于THF(5ml)。将叔丁醇钾(13.6mg)加入该溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。加入饱和碳酸氢钠 溶液后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，减压浓缩滤液，得到粗的标题化合物的外消旋物。将该外消旋物经CHIRALPAKTM IB分离(2cm×25cm：洗脱溶剂；己烷∶乙醇＝5∶5，Daicel有限公司)。得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物(6.6mg)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(6mg)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 472[M++H]。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 472[M++H]。 
实施例394-395 
合成N-(+)-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪-8-基}苯基)环己烷甲酰胺和N-(-)-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪-8-基}苯基)环己烷甲酰胺
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002821
向在实施例392和393中得到的3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-c][1，4]噁嗪-8-基}苯基胺(40mg)和三乙胺(41.4μl)在二氯甲烷(3ml)的溶液中加入环己烷羰基氯(16.1μl)。将反应混合物在室温下搅拌4天。将饱和碳酸氢钠溶液加入反应混合物，并将其用氯仿萃取。将萃取物减压浓缩，并将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化，得到粗的标题化合物的外消旋物(35mg)，将粗的外消旋物经CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm：洗脱溶剂；己烷∶乙醇＝6.5∶3.5，Daicel有限公司)。得到具有正旋光度的标题旋光活性化合物(17mg)和具有负旋光 度的标题旋光活性化合物(12mg)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 514[M++H]。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 514[M++H]。 
按照实施例394-395的方法获得实施例396-397的化合物(表35)。 
表35 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002831
实施例398-399 
合成(+)-8-联苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和(-)-8-联苯-3-基-2-[6-甲氢基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
合成7-苄基-8-联苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
向在实施例84和85中得到的7-苄基-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(400mg)在甲苯(18ml)和甲醇(4ml)的溶液中加入2M的碳酸钠水溶液(395μl)、苯基硼酸(219mg)和四(三苯基膦)钯(83.1mg)。将该混合物在120℃搅拌7小时。将水加入反应混合物，并将其用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，减压浓缩滤液，得到标题化合物(541mg)。 
合成8-联苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
向7-苄基-8-联苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(541mg)和乙酸(1.32ml)在甲醇(52ml)的溶液中加入20％氢氧化钯(743mg)，并将反应混合物在室温下在氢气中搅拌4天。用氮气置换反应气体后，将乙酸乙酯加入该反应混合物。经硅藻土过滤除去催化剂。减压浓缩滤液，并将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(45mg)和原料(291mg)。 
合成(+)-8-联苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和(-)-8-联苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-7-甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
将8-联苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(45mg)、甲醛(37％溶液)(2ml)和甲酸(2ml)的混合物回流3小时。将反应混合物在冰上冷却，并用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物通过NH硅胶柱色谱纯化，得到粗的标题化合物的外消旋物(41mg)。将所得粗的外消旋物经CHIRALPAKTM IA分离(2cm×25cm，Daicel有限公司)。得到具有正旋光度 的标题旋光活性化合物(17mg)和具有负旋光度的标题旋光活性化合物(14mg)。 
具有正旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 478[M++H]。 
具有负旋光度的标题化合物的性质值如下所述； 
ESI-MS；m/z 478[M++H]。 
试验实施例1
对来自大鼠胎儿脑部的神经元培养物中Aβ肽的定量 
为了显示本发明的通式(I)的化合物的用途，本发明者进行了如下试验。 
(1)大鼠的初级神经元培养 
初级神经元培养物是从18天的Wistar大鼠(Charles River Japan，Yokohama，日本)的大脑皮层中制备的。具体而言，从被乙醚麻醉的怀孕大鼠中将胚胎无菌分离。将脑从胚胎中分离并浸没在用冰预冷的L-15培养基(例如，来自Invitrogen公司Cat#11415-064，Carlsbad，CA，美国或SIGMA L1518)中。在立体显微镜下从分离的脑中收集大脑皮层。将收集的大脑皮层碎片于37℃下在包含0.25％胰蛋白酶(Invitrogen公司Cat#15050-065，Carlsbad，CA，美国)和0.01％的DNase(Sigma D5025，St.Louis，MO，美国)的酶溶液中处理30分钟以分散细胞。此时向该溶液中加入灭活的马血清来终止该酶促反应。将经过酶处理的溶液在1,500rpm下离心5分钟，除去上层清液。将5-10mL培养基加入所得的细胞团中。将添加了2％的B27添加物(Invitrogen公司Cat#17504-044，Carlsbad，CA，美国)、25μM的2-巯基乙醇(2-ME，WAKO Cat#139-06861，Osaka，日本)、0.5mM L-谷氨酰胺(Invitrogen公司Cat#25030-081，Carlsbad，CA，美国)和抗生素-抗真菌剂(Invitrogen公司Cat#15240-062，Carlsbad，CA，美国)的神经基础培养基(Neurobasal medium)(Invitrogen公司Cat#21103-049，Carlsbad，CA，美国)用作培养基(Neurobasal/B27/2-ME)。但是，将未添加2-ME的上述神经基础培养基(Neurobasal/B27)用于本实验。通过轻柔的吸 取将细胞团加到有培养基的容器中，并再次进行分散。将该细胞分散液经40-μm的尼龙滤网(Cell Strainer，Cat#35-2340，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，美国)过滤以去除残留的细胞团，由此获得了神经元细胞悬浮液。将所述神经元细胞悬浮液用培养基稀释，随后以5×105个细胞/cm2的初始细胞密度、按100μl/孔的体积分配到96孔聚苯乙烯培养板中，所述的培养板预先涂覆了聚-L或D-赖氨酸(Falcon Cat#35-3075，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，美国，采用如下所示的方法涂覆聚-L-赖氨酸，或使用BIOCOATTM细胞环境聚-D-赖氨酸细胞制品96-孔板，Cat#35-6461，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，美国)。聚-L-赖氨酸的涂覆按如下方法来进行。使用0.15M的硼酸盐缓冲液(pH 8.5)无菌制备100μg/ml的聚-L-赖氨酸(SIGMA P2636，St.Louis，MO，美国)溶液。将溶液按100μg/孔加入96-孔聚苯乙烯培养板中并在室温下培养1个或多个小时，或者在4℃下过夜或更长时间。然后，将经过涂覆的96-孔聚苯乙烯培养板用无菌水洗涤4次或更多次，随后干燥或用无菌的PBS或培养基清洗，用于细胞铺板。铺板的细胞在培养板中于37℃、5％CO2-95％空气中培养1天。然后，将上述培养基全部用新鲜的Neurobasal/B27/2-ME培养基替换，随后将细胞再培养三天。 
加入化合物 
按下述方法，在培养的第4天将药物加入培养板。从各孔中除去全部培养基，将不包含2-ME而包含2％B-27的培养基(Neurobasal/B27)按180μl/孔的量加入其中。将待测化合物在二甲基亚砜(下文中缩写为DMSO)中的溶液用Neurobasal/B27稀释，以使起始浓度比终浓度高10倍。将稀释液按20μl/孔的量加入，并与培养基充分混合。DMSO的终浓度为1％或更低。仅加入DMSO的孔为对照组。 
取样 
在加入化合物后将细胞培养三天，收集全部的培养液，将所得的培养液用作ELISA的样品。 
细胞存活的评价 
按照下述方法，通过MTT试验来评价细胞存活。在收集培养基后，将预先加温过的培养基按100μl/孔的量加入各孔。随后，按8μl/孔的量将8mg/ml的MTT(SIGMA M2128，St.Louis，MO，美国)在D-PBS(-)(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，SIGMA D8537，St.Louis，MO，美国)中的溶液加入各孔。将96-孔聚苯乙烯培养板在培养箱中于37℃、5％CO2-95％空气中孵育20分钟。将MTT裂解缓冲液按100μl/孔的量加入其中，并使MTT甲 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002871
晶体充分溶解在培养箱中的于37℃、5％CO2-95％空气中的该缓冲液中。然后，测定各孔的550nm的吸光度。所述MTT裂解缓冲液制备方法如下。将100g的SDS(十二烷基硫酸钠(月桂硫酸钠)，WAKO 191-07145，Osaka，日本)溶解在250mL的N，N′-二甲基甲酰胺(WAKO 045-02916，Osaka，日本)与250mL蒸馏水的混合溶液中，先后向溶液中各加入350μl的浓盐酸和醋酸，以使溶液最终pH为约4.7。 
根据测定，将没有加入细胞的孔和仅包含缓冲液和MTT溶液的孔设为本底(bkg)。所测定的数值按照下面的公式分别从其中扣除本底值。由此，计算其相对于对照组(未用药物处理的组，CTRL)的比例(％CTRL)，以比较和评价细胞存活活性。 
％CTRL＝(A550_样品-A550_本底)/(A550_CTRL-本底)×100 
(A550_样品：样品孔在550nm下的吸光度，A550_本底：本底孔在550nm下的吸光度，A550_CTRL：对照组的孔在550nm下的吸光度) 
Aβ的ELISA试验 
对于Aβ的ELISA试验，使用购自Wako Pure Chemical Industries有限公司的人/大鼠β淀粉样蛋白(42)ELISA试剂盒Wako(#290-62601)或购自IBL有限公司的人淀粉样蛋白β(1-42)试验试剂盒(#27711)。根据生产商推荐的方法(在所附文本中描述的方法)进行Aβ的ELISA试验。但是，使用大鼠的β淀粉样蛋白肽1-42(Calbiochem，#171596[Aβ42])来生成Aβ的标定曲线。 
(2)在表10中显示了检测结果，以培养液中Aβ浓度对于对照组的百分比(％CTRL)来表示。 
表10 
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002881
Figure DEST_PATH_GDA0000085827200002891
在表10中的结果很清楚地证实了本发明化合物具有降低Aβ42生成的作用。 
由此，本发明的通式(I)的化合物或其可药用盐具有降低Aβ42生成的作用。因此，本发明特别是能够提供治疗由Aβ造成的神经变性疾病例如阿尔茨海默病或唐氏综合征的药物。 
[工业可用性] 
本发明的通式(I)的化合物具有降低Aβ生成的作用，并且因此其特别是用作治疗由Aβ造成的神经变性疾病例如阿尔茨海默病或唐氏综合征的药物。 

Claims (8)

1.由式[I]表示的化合物，或其可药用的盐： 
Figure DEST_PATH_FDA0000434947910000011
其中R1表示C1-6烷基基团；R2表示C1-6烷氧基基团； 
m表示1； 
n表示1； 
W表示氮原子； 
环A表示与5-14元非芳香环基团稠合的五元芳香杂环基团，其包含两个或多个氮原子，且选自下式[20-1]、[21-1]和[23-1] 
Figure DEST_PATH_FDA0000434947910000012
其中·表示与式[33]的连接位点 
Figure DEST_PATH_FDA0000434947910000013
A·表示与X1的连接位点，且 
Figure DEST_PATH_FDA0000434947910000014
表示单键或者双键， 
X1表示单键；且 
环B表示苯基，其可以具有1-3个选自下文取代基组c1的取代基， 
取代基组c1:i)氨基基团，其具有1-2个C1-6烷基基团或C3-8环烷基基团，其中所述C1-6烷基基团具有1-3个选自卤素原子的取代基，ii)卤素原子，iii)C1-6烷基基团，iv)具有1-3个选自卤素原子的取代基的C1-6烷基基 团，v)C1-6烷氧基基团，vi)苯基基团，vii)吡啶基基团，viii)1-吡咯烷基基团，ix)1-哌啶基基团，所述哌啶基可以具有1-3个选自C1-6烷基基团的取代基，和x)1-高哌啶基基团。 
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中环B的取代基是选自：i)氨基基团，其具有1-2个C1-6烷基基团或C3-8环烷基基团，其中所述C1-6烷基基团具有1-3个选自卤素原子的取代基，ii)卤素原子，iii)C1-6烷基基团，iv)具有1-3个选自卤素原子的取代基的C1-6烷基基团，v)C1-6烷氧基基团，vi)苯基基团，vii)吡啶基基团，和viii)1-吡咯烷基基团。 
3.一种化合物，其选自下式[A-1]到[A-7]： 
Figure DEST_PATH_FDA0000434947910000021
Figure DEST_PATH_FDA0000434947910000031
或其可药用盐。 
4.如权利要求3所述的化合物，其为 
Figure DEST_PATH_FDA0000434947910000032
或其可药用盐。 
5.如权利要求1所述的化合物，其为 
Figure DEST_PATH_FDA0000434947910000033
或其可药用盐。 
6.化合物，其为 
或其可药用盐。 
7.包含如权利要求1-6中任一项所述化合物或其可药用盐作为活性成分的药物。 
8.如权利要求7所述的药物，其用于治疗选自阿尔茨海默病、痴呆、唐氏综合症和淀粉样变的疾病。 
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