MX2011003246A - Moduladores de beta amiloide. - Google Patents

Abstract

La invención está relacionada con compuestos de fórmula (ver fórmula I) en los que es R1 hidrógeno, alquilo inferior o es alquilo inferior sustituido por hidroxi; R2 es hidrógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; R3/R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, C(O)O-alquilo inferior, OR´, NR´´R´´´, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno; R´ es alquilo inferior, o es fenilo, bencilo o piridinilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por fluoro; R´´ es hidrógeno o alquilo inferior; R´´´ es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por uno o dos grupos hidroxi, CH(CH2OH) -fenilo, o es- (CH2)2O-alquilo inferior, o es fenilo sustituido por halógeno, o R´´ y R´´´ forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo heterociclilo, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, CH2C(O)O-alquilo interior, o por CH2C(O)OH; Ar es un grupo heteroarilo de cinco miembros; o a sales de adición ácida farmacéuticamente activas. Se ha encontrado que los presentes compuestos de fórmula I son moduladores para beta amieloide y así, son útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amieloide en el cerebro, en particular La enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades como angiopatía amieloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D), demencia por infarto múltiple, demencia pugilística y síndrome de Down.

Description

MODULADORES DE BETA AMILOIDE Descripción de la Invención La invención está relacionada con compuestos de fórmula en los que R1 es hidrógeno, alquilo inferior o es alquilo inferior sustituido por hidroxi; R2 es hidrógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; R3/R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, C (O) O-alquilo inferior, OR' , NR' ' R' ' ' , alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno; R' es alquilo inferior, o es fenilo, bencilo o piridinilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por fluoro; R' ' es hidrógeno o alquilo inferior; R' ' ' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por uno o dos grupos hidroxi, CH (CH2OH) -fenilo, o es -(CH2)20-alquilo inferior, o es fenilo sustituido por halógeno, o Ref.: 216507 R' ' y R' ' ' forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo heterociclilo, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, CH2C (0) O-alquilo inferior, o por CH2C(0)0H; Ar es un grupo heteroarilo de cinco miembros; o a sales de adición ácida farmacéuticamente activas. Se ha encontrado que los presentes compuestos de fórmula I son moduladores para beta amieloide y así, son útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amieloide en el cerebro, en particular La enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades como angiopatía amieloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) , demencia por infarto múltiple, demencia pugilística y síndrome de Down.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia a edad avanzada. Patológicamente, la EA se caracteriza por la deposición en el cerebro de amieloide en placas extracelulares y ovillos intracelulares neurofibrilares . Las placas de amieloide se componen principalmente de péptidos de amieloide (péptidos ?ß) que se originan a partir de la proteína precursora de la ß-Amieloide (APP) mediante una serie de pasos de escisión proteolítica. Se han identificado varias formas de APP, siendo las más abundantes las proteínas de 695, 751 y 770 aminoácidos de longitud. Todas ellas se originan a partir de un único gen mediante un corte y empalme diferencial. Los péptidos ?ß derivan del mismo dominio de la APP.

Los péptidos ?ß se producen a partir de APP mediante la acción secuencial de 2 enzimas proteolíticos denominados ß- y ?-secretasa. La ß-secretasa escinde en primer lugar en el dominio extracelular de la APP justo fuera del dominio transmembrana (TM) para producir un fragmento C- terminal de la APP que contiene los dominios TM- y citoplasmático (CTFp) . La CTF es el sustrato de la ?-secretasa, que corta en varias posiciones adyacentes del TM para producir los péptidos ?ß y el fragmento citoplasmático. Varias escisiones proteolíticas mediadas por la ?-secretasa resulta en péptidos ?ß de diferente longitud de cadena, por ejemplo, ?ß38, ?ß40 y ?ß42. La última se refiere al péptido amieloide más patogénico debido a su fuerte tendencia a formar agregados neurotóxicos .

La ß-secretasa es una aspartilproteasa típica. La ?-secretasa es una actividad proteolítica que consiste en varias proteínas, siendo su composición exacta no del todo conocida. Sin embargo, las presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y pueden representar un nuevo grupo de aspartilproteasas atípicas, que cortan en el TM de sus sustratos, y que ellas mismas son proteínas politópicas de membrana. Otros componentes esenciales de la ?-secretasa pueden ser la nicastrina y los productos de los genes aphl y pen-2. Los sustratos comprobados para la ?-secretasa son el APP y las proteínas de la familia del receptor Notch, no obstante, la ?-secretasa ha perdido la especificidad de sustrato y puede escindir otras proteínas de membrana no relacionadas con APP y Notch.

La actividad ?-secretasa es absolutamente necesaria para la producción de los péptidos ?ß . Esto se ha demostrado tanto por métodos genéticos, es decir, la eliminación de los genes de la presenilina y mediante compuestos inhibidores de bajo peso molecular. Como según la hipótesis de la amieloide en la EA la producción y deposición de ?ß es la causa última de la enfermedad, se cree que inhibidores selectivos y potentes de la ?-secretasa serán útiles para la prevención y tratamiento de la EA.

Un modo alternativo de tratamiento es la modulación de la actividad ?-secretasa que resulta en una reducción selectiva de la producción de ?ß42. Esto resultará en un aumento de isoformas ?ß cortas, como ?ß38, ?ß37 o otras, que tienen una capacidad reducida para la agregación y formación de placas, y por lo tanto menos neurotóxicas . Los compuestos que muestran este efecto en la modulación de la actividad -secretasa incluye ciertos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y análogos relacionados (Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16) .

Así, los compuestos de esta invención serán útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amieloide en el cerebro, en particular La enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades como angiopatía amieloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) , demencia por infarto múltiple, demencia pugilística y síndrome de Down.

Numerosos documentos describen el conocimiento actual en la modulación de la ?-secretasa, por ejemplo las siguientes publicaciones: Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12 Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54 Takahashi et al, J. Biol . Chem. , 278 (2003) 18644-70 Beher et al, J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26 Lleo et al, Nature Med. 10 (2004) 1065-6 Kukar et al, Nature Med. 11 (2005) 545-50 Perretto et al, J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20 Clarke et al, J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89 Stock et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223 Narlawar et al, J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91 Se utilizan las siguientes definiciones para los compuestos de fórmula I: Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferibles son los grupos con 1 - 4 átomos de carbono.

Tal como se utiliza aquí, el término "alcoxi inferior" indica un grupo en el que el residuo alquilo es como se ha definido anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxígeno .

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior sustituido por fluoro " indica un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido por fluoro, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3, CH2CF2CF2CF3 , CH2CH2CF2CF3 y similares .

Tal como se utiliza aquí, el término "grupo heteroarilo de cinco miembros" indica un grupo heteroarilo, que contiene al menos dos heteroátomos , seleccionados de entre el grupo que consiste en N, 0 o S, por ejemplo oxazolilo, [1, 2 , 4] triazolilo, imidazol-l-ilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazol-l-ilo, [1, 2, 4] -oxadiazol-5-ilo o [1, 3 , 4] -oxadiazol-2-ilo . Es preferible el grupo imidazolilo .¦ El término "anillo heterocíclico" indica' un anillo de carbono no aromático de cinco o seis miembros en el que al menos un átomo de carbono está sustituido por N, que está en la posición 1, y en el que otros átomos de carbono pueden estar sustituidos por heteroátomos , seleccionados de entre N, 0 o S, por ejemplo los grupos piperidin-l-ilo, morfolinilo, tiomorfolin o piperazina.

El término "sales de adición acida farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.

Son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula I per se, el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, relacionadas con los moduladores de beta amieloide, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de compuestos de fórmula I en el control o prevención de la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades como angiopatía amieloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) , demencia por infarto múltiple, demencia pugilística y síndrome de Down.

Otros objetos de la invención son todas las formas de enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas para los compuestos de fórmula I.

Los compuestos preferibles son aquellos, en los que Ar es imidazol- 1- ilo .

Los compuestos preferibles de este grupo son aquellos, en los que uno de R3 o R4 es NR' 'R' ' ' y R' 'y R' ' ' forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo heterociclilo, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, CH2C (O) O-alquilo inferior o CH2C(0)OH, por ejemplo los siguientes compuestos: [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - (4-metoxi-6-piperidin-1- il- [1,3,5] triazin-2 - il ) -amina ( 1- { 4 -metoxi-6- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1,3,5] triazin-2-il} -piperidin-4-il) -acetato de etilo o Ácido (1- {4-metoxi-6- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -[1,3, 5] triazin-2-il} -piperidin-4-il) -acético.

Otros compuestos preferibles son aquellos, en los que Ar es imidazol-l-ilo y uno de R3 o R4 es OR' , por ejemplo los siguientes compuestos [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [4-metoxi-6-(2-trifluorometil-fenoxi) - [l,3,5]triazin-2-il] -amina [4- (4-fluoro-fenoxi) -6 -metoxi- [1,3,5] triazin-2-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [4-metoxi-6-(3,4, 5 -trifluoro-fenoxi) - [1,3,5] riazin-2-il] -amina [4- (2, 4 -dicloro- fenoxi) -6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il] - [3 -metoxi-4 - (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [4- (2-cloro-piridin-3-iloxi) -6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [4-isopropoxi-6- (2-trifluorometil- fenoxi ) -[1,3,5] triazin-2 -il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina ( , 6-diisopropoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [4 , 6 -bis- (2-trifluorometil-fenoxi) -[1,3,5] triazin-2-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina o [4- (4-cloro-bencilooxi) -6-metoxi- [1,3,5] triazin-2 - il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina.

Otros compuestos preferibles son aquellos, en los que Ar es imidazol-l-ilo y uno de R3 o R4 es NR' ' R' ' ' y R' ' es H o alquilo inferior y R' ' ' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por uno o dos grupos hidroxi, o es -(CH2)20CH3, o es fenilo sustituido por halógeno, por ejemplo los siguientes compuestos N- (4 -cloro-fenil) -6-metoxi-N' - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -[1,3,5] triazina-2 , -diamina N- (4 -cloro-fenil) -6-metoxi-N' - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -N-metil- [1,3,5] triazina-2 , 4-diamina N- (4-cloro-fenil) - ' - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) - fenil] -N-metil- [1,3,5] triazina-2 , 4-diamina o N- (4-cloro-fenil) -6-isopropoxi-N' - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol- 1- il) -fenil] -N-metil- [1,3, 5] triazina-2 , 4 -diamina .

Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos conocidos en la materia, por ejemplo, mediante los procesos descritos a continuación, que comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmul con un compuesto de fórmula para conseguir un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula R3H para conseguir un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula R4H para conseguir un compuesto de fórmula y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables .

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con la variante del proceso a) , b) o c) y con los siguientes esquemas 1, 2 y 3.

Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, comenzando desde el cloruro cianúrico II (disponible comerc ialmente ) o desde los intermediarios dicloro disponibles comercialmente mediante sustitución secuencial de los átomos de cloro, como se muestra en los Esquemas de reacción 1 y 2.

Esquema de reacción general 1 Esquema de reacción 2 Cuando R3 o R4 es hidrógeno, la sustitución del átomo de cloro puede realizarse mediante reducción con Pd sobre carbono y hidrógeno, como se describe por ejemplo in J.Am.Chem.Soc . 78 , 2477 (1956).

Cuando R3 o R4 es alquilo inferior, la sustitución del átomo de cloro puede realizarse con reactivos de alquil-Grignard, como se describe por ejemplo en Helv. 3_3, 1365 (1950) .

Cuando R3 o R4 es OR' , la sustitución nucleofílica del átomo de cloro puede realizarse mediante reacción con los correspondientes alcoholes o alcoholatos, en analogía a J.Am.Chem.Soc. 79, 944 (1957) o los correspondientes fenolatos, en analogía a J.Am.Chem.Soc. 73, 2990 (1951).

Cuando R3 o R4 es NR' ' R' ' ' entonces la sustitución nucleofílica del átomo de cloro puede realizarse con las amina correspondientes HNR''R''', como se muestra por ejemplo en Bull. Soc. Chim. Fr. 1973 , 2112. Alternativamente, para las aminas menos nucleofílicas o impedidas estéricamente, la sustitución puede realizarse bajo condiciones Buchwald-Hartwig, utilizando catálisis con Pd.

Cuando R3 es fenilo o fenilo sustituido, el átomo de cloro puede hacerse reaccionar con ácidos arilborónicos en presencia de una base y un catalizador de paladio (acoplamiento de Suzuki, como se describe por ejemplo, en Tetrahedron 57, 2787 (2001)) para otros derivados de triazina .

Cuando R3 es alquilo inferior sustituido por hidroxi, por ejemplo el grupo C(CH3)2OH, el átomo de cloro puede estar alcoxicarbonilado, como se describe por ejemplo, en Tetrahedron 55, 405 (1995) para derivados de pirimidina análogos . El éster resultante se hace reaccionar con haluro de metilmagnesio, como se describe por ejemplo, en Tetrahedron 61, 6330 (2005) para derivados de piridina análogos . Este procedimiento se muestra en el Esquema Esquema de reacción 3 La anilina III puede prepararse como se describe en el Esquema de reacción 4.

Esquema de reacción 4 La sustitución nucleofílica a temperatura ambiente o elevada temperatura (por ejemplo, reflujo o bajo presión utilizando un horno de microondas) bajo condiciones neutrales o en presencia de una base (como por ejemplo, carbonato potásico) , solo o en un solvente polar (como por ejemplo, THF o DMSO etc.) de un haluro 4-nitro-fenilo VII sustituido (hal = F, Cl, Br, I) con un compuesto R1!!, (como 4-metil-imidazol) proporciona un derivado nitro VIII. Alternativamente, un derivado nitro VIII puede prepararse a partir de un precursor adecuado, como un derivado carbonilo IX (R = H o Ci-4-alquilo) , aplicando secuencias de reacción estándar para la formación del sustituyente R1. Un compuesto nitro VIII puede reducirse en una anilina III utilizando generalmente procedimientos conocidos, por ejemplo, hidrogenación en presencia de un catalizador (como por ejemplo, paladio sobre carbono al 10%) en un solvente (como por ejemplo, etanol o acetato de etilo) o, utilizando un metal (como por ejemplo, hierro) o una sal metálica (como por ejemplo, cloruro de estaño) en un solvente polar (como por ejemplo, ácido acético o tetrahidrofurano) . Alternativamente, la anilina III puede prepararse introduciendo un sustituyente R1 en un derivado de anilina X N-protegido (GP = grupo protector) utilizando procedimientos generalmente conocidos, por ejemplo, reacciones de desplazamiento bajo condiciones catalíticas (como por ejemplo, catálisis por paladio (0) o cobre (II)) o, formando un grupo R1 en un derivado anilina N-protegido XI, respectivamente, y escindir posteriormente. el grupo protector.

Se analizaron los compuestos de acuerdo con las pruebas .descritas a continuación.

Ensayo celular Se plaquearon células H4 de neuroglioma que sobreexpresan APP humana a 30,000 células/pocillo/200 µ? en placas de 96 pocilios en medio IMDM que contiene FCS al 10 % , Higromicina B a 0 . 2 mg/1 y se incubaron durante 2h a 37 °C, C02 al 5 % antes de añadir los compuestos prueba .

Los compuestos a anlizar se disolvieron en Me2SO al 100 % proporcionando una solución de reserva 10 mM . Normalmente 12 µ? de estas soluciones se diluyen además en 1000 µ? de medio IMDM ( con FCS , ) . Las diluciones subsecuenciales 1 : 1 proporcionaron una curva de dosis respuesta de diez puntos . Se añadió 100 µ? de cada dilución a las células en las placas de 96 pocilios . Se aplicaron los controles adecuados usando vehículo solo y compuesto de referencia a este ensayo . La concentración f inal de Me2S0 fue de 0 . 4 % .

Tras la incubación de 22 h a 37 °C, CX¾ 5 %, se transfirió 50 µ? de sobrenadante a placas de polipropileno de fondo redondeado de 96 pocilios para la detección de ?ß42. Se añadió 50 µ? de tampón de ensayo (Tris/Cl 50 mM, pH 7.4 , NaCl 60 mM, BSA 0.5 %, TWEEN 20 1 %) a los pocilios seguido de la adición de 100 µ? de anticuerpo de detección (anticuerpo específico de ?ß42 rutenilado BAP15 0.0625 g/mL en tampón de ensayo) . Se preincubaron 50 µ? de una premezcla de anticuerpo de captura (anticuerpo biotinilado 6E10, 1 µg/mL) y cuentas magnéticas recubiertas de estreptavidina (Dynal M-280, 0.125 mg/mL) durante 1 h a temperatura ambiente antes de añadirlas a las placas de ensayo. Las placas de ensayo se incubaron en un agitador durante 3 h a temperatura ambiente y finalmente se leyó en el analizador Bioveris M8 de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Bioveris) .

La toxicidad de los compuestos se monitorizó en un ensayo de viabilidad celular de las células tratadas con compuesto utilizando un ensayo colorimétrico (CellTiter 96?? AQ, Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En breve, tras retirar 50 µ? de sobrenadante de cultivo celular para la detección de ?ß42, se añadió 20µ1 de solución lx MTS/PES a las células y se incubó durante 30 min a 37 °C, 5 % CX¾. Se registró la densidad óptica a 490 nm.

Se calcularon los valores de CI50 para la inhibición de la secreción de ?ß42 mediante análisis de ajuste de la regresión no lineal utilizando el programa XLfit 4.0 (IDBS) .

Los compuestos preferibles muestran una CI50< 1.0 (µ?) . En la siguiente lista se describen algunos datos de la inhibición de ?-secretasa: Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, efectuarse por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de fórmula I pueden procesarse con transportadores farmacéuticamente inertes, orgánicos o inorgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden utilizarse como tales: lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los transportadores adecuados para las cápsulas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semi-sólidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no son necesarios, no obstante, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los transportadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, 'grasas, polioles líquidos y semi- sólidos y similares.

Las preparaciones farmacéuticas pueden, además, contener conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes , edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportadores terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso para su producción, que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de adición ácida farmacéuticamente aceptable y, si se desea, una o más sustancias diferentes terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica con uno o más transportadores terapéuticamente inertes .

De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la inhibición de la ?-secretasa, como la enfermedad de Alzheimer .

La dosis puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar desde alrededor de 0.01 mg a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La dosis diaria puede administrarse como dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior puede también ser excedido cuando se crea conveniente.

Formulación de Comprimido (Granulación húmeda) ítem Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato Magnésico 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de Fabricación 1. Mezclar los ítem 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada. 2. Secar los gránulos a 50 °C. 3. Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado . 4. Añadir el ítem 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.

Formulación de Cápsulas ítem Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa hidratada 159 123 148 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato magnésico 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de Fabricación 1. Mezclar los ítems 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos. 2. Añadir los ítems 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. 3. Rellenar en una cápsula adecuada.

Ejemplo 1 (4 , 6-Dimetoxi- [1,3,5] triazin-2 -il) - [3 -metoxi- - (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina 1- (2-Metoxi-4-nitro-fenil) -4 -metil- lH-imidazol Una solución de 2 -cloro- 5 -nitroanisol (187 mg, 1 mmol) , de 4-metil-lH-imidazol (335 mg, 4 mmol) y de hidróxido potásico (99 mg, 1.5 ramol) en DMSO (0.86 mL) se' agitó durante 5 h a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras enfriar a 20 °C la reacción se vertió en agua helada. Se formó una precipitación y la suspensión se agitó durante 15 min. El sólido se eliminó por filtración, se lavó con agua, se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (19:1 v/v) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (106 mg, 45 %) como un sólido amarillo pálido. Alternativamente el producto puede también cristalizarse a partir del material bruto del éter dietílico. EM ISP (m/e) : 234.3 (100) [(M+H)+]. 2H RMN (CDC13, 300 ???): d (ppm) = 7.97 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) . b) 3-Metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamina Se disolvió 1- (2-Metoxi-4-nitro-fenil) -4-metil-lH-imidazol (2.52 g, 10.8 mmol) en etanol (110 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 20 °C durante 3.5 h en presencia de paladio al 10 % sobre carbono (0.25 g) . El catalizador se eliminó por filtración y se lavó con etanol. El solvente del filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (19:1 v/v) como eluyente. La fracción que contiene el producto se suspendió en éter dietílico, se agitó durante 15 min, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (1.72 g, 78 %) como un sólido amarillo. EM ISP (m/e) : 204.3 (100) [ (M+H) +] . XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.48 (s, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 6.17 (d, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) . c) (4 , 6-Dimetoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Se disolvió acetato de paladio (5.0 mg, 0.022 mmol) y (2-bifenilil) diciclohexilfosfina (16 mg, 0.046 mmol) bajo una atmósfera de argón en dioxano (2 mL) y se agitó durante 10 min a 20 °C. Esta solución se añadió a 20 °C bajo una atmósfera de nitrógeno a un frasco que contenía 3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-l-il) -fenilamina (116 mg, 0.57 mmol), 2-cloro-4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina (100 mg, 0.57 mmol) y carbonato potásico (1.57 g, 11.4 mmol) en 3 mi de dioxano. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche bajo argón, se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro sódico y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (98:2 v/v) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 9 %) como un sólido amarillento. EM ISP (m/e) : 343.0 (100) [ (M+H) +] . ? RMN (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 10.31 (s amplio, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.30 (s, 2H) , 7.06 (s, 1H) , 3.94 (s amplio 3.80 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) .

Ejemplo 2 N- (4-Cloro-fenil) -6-metoxi-N1 - [3 -metoxi -4 - (4-metil imidazol- 1-il) -fenil] - [1,3,5] triazina-2 , 4-diamina a) (4 -Cloro- 6 -metoxi- [1,3,5] triazin-2 - il) - [3 -metoxi-4 - (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Se añadió trietilamina (0.23 mi, 1.62 mmol) a una solución de 3 -me toxi - 4 - ( 4 -me t i 1 - imidazol - 1 - i 1 ) -fenilamina (300 mg , 1.48 mmol) en 5 mi de metanol . La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió en porciones 2 , 4 - di c 1 oro - 6 - me t oxi - [ 1 , 3 , 5 ] t r i az ina (266 mg, 1.48 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 hora a 0o C. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido ligeramente marrón (317 mg, 62 %) .

EM ISP (m/e) : 345.3 (100) & 347.2 (40) [,(M+H)+] . 1H RMN (D SO-D6, 300 MHz ) : d (ppm) = 10.85 (s amplio, 1H) , 7.78 (s amplio, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.45-7.20 (m, 2H) , 7.09 (s, 1H) , 4.00 (s amplio, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) . b) N- (4-Cloro-fenil) -6-metoxi-N' - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [1,3,5] triazina-2 , 4 -diamina El compuesto del título se preparó a partir de (4-cloro-6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4 -metil-imidazol-1-il) -fenil] -amina y 4 -cloroanilina en analogía al ejemplo le) . Se obtuvo en un rendimiento del 15 % como un sólido incoloro .

EM ISP (m/e) : 438.2 (100) & 440,3 (37) [ (M+H) +] . XH RMN (CDC13, 300 Hz) : d (ppm) = 7.66 (s, 1H) , 7.53 (d, 2H) , 7.46 (s amplio, 1H) , 7.35-7.05 (m, 6H) , 6.88 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.38 (s amplio, 3H) , 2.30 (s, 3H) .

Ejemplo 3 [3-Metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [4-metoxi-6-(2 - rifluorometil - fenoxi) - [1, 3, 5] triazin- 2 -il] -amina Una mezcla de (4 -cloro- 6 -metoxi- [1 , 3 , 5] triazin-2 - il) - [3 -metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina (70 mg, 0.2 mmol) , 2 -hidroxibenzotrifluoruro (34 mg, 0.21 mmol) y carbonato potásico (31 mg, 0.22 mmol) en 5 mi de acetonitrilo se sometió a reflujo durante la noche. Se añadió agua a la mezcla. El producto se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó mediante trituración con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (43 mg, 45 %) .

EM ISP (m/e) : 473.2 (100) [ (M+H) +] . ? RMN (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.72 (d, 1H) , 7.62 (t, 2H) , 7.50 (s amplio, 1H) , 7.39 (t, 1H) , 7.35-7.25 (ra, 2H) , 7.10 (s amplio, 1H) , 6.85 (s amplio, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 & 3.05 (dos s, total 3H) , 2.29 (S, 3H) .

Ejemplo 4 [4- (4-Fluoro-fenoxi) -6-metoxi- [1,3, 5] riazin-2 -il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina El compuesto del título se preparó a partir de (4-cloro-6-metoxi - [1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- ( 4 -me i 1 - imidazol - 1 - il )- feni 1] - amina y 4 - f luorof enol en analogía al ejemplo 3. Se purificó - mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento en un rendimiento del 52 %. EM ISP (m/e) : 421.4 (100) [(M+H)+] . XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.62 (s, 1H) , 7.55-6.90 (m, 8H) , 4.00 (s, 3H) , 3.70 (S amplio, 3H) , 2.30 (s, 3H) .

Ejemplo 5 N- (4 -Cloro-fenil) -6-metoxi-N' - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -N-metil- [1,3, 5] triazina-2 , 4 -diamina Este compuesto se preparó a partir de (4-cloro-6-metoxi-[1,3,5] triazín-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina y 4 -cloro-N-metilanilina en analogía al ejemplo le. Se purificó mediante cromatografía en columna en gel de SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 14 %. EM ISP (m/e) : 452.2 (100) & 454.2 (39) [ (M+H) +] . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 7.62 (s, 1H) , 7.38 (d, 2H) , 7.30-6.80 (m, 6H) , 6.85 (s, 1H) , 3.95 (s amplio, 3H) , 3.65 (s amplio, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) .

Ejemplo 6 [3-Metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [4-metoxi-6- (3,4, 5 - trifluoro- fenoxi) - [1,3,5] triazin-2 -il] -amina Este compuesto se preparó a partir de (4-cloro-6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina y 3 , 4 , 5- trifluorofenol en analogía al ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 25 %.

EM ISP (m/e) : 457.5 (100) [ (M+H) +] . ? RMN (CDC13 , 300 MHz ) : d (ppm) = 7.64 (s, 1H) , 7.55-6.85 (m, 6H) , 4.02 (s, 3H) , 3.71 (s amplio, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) .

Ejemplo 7 [3-Metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - (4-metoxi-6-piperidin-l-il- [1,3,5] triazin-2 -il) -amina Este compuesto se preparó a partir de (4-cloro-6-metoxi- [1,3,5] triazin-2 - il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina y piperidina en analogía al ejemplo le. La cromatografía en gel de SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 22 %.

EM ISP (m/e) : 396,1 (100) [ (M+H) +] . t? RMN (CDC13, 300 Hz) : d (ppm) = 7.72 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.81 (t amplio, 4H) , 2.30 (s, 3?) , 1.75-1.65 (m 2?) , 1.65-1.55 (m, 4?) .

Ejemplo 8 6-Cloro-N- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fen.il] -?' ,?' -dimetil- [1,3,5] triazina-2 , 4 -diamina (4-Cloro-6-metoxi- [1, 3, 5] triazin-2 il ) - [3 -metoxi - 4 - ( 4 - me t i 1 - imidazo 1 - 1 - i 1 ) - f eni 1 ] - amina ( 800 mg , 3.94 mmol) se disolvió en 10 mi de metanol y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (0.6 mi, 4.33 mmol) , seguido de ( 4 , 6 - dic 1 oro - [ 1 , 3 , 5 ] t r iaz in- 2 -il) -dimetil-amina (760 mg , 3.94 mmol; Chem . Pharm. Bull. 4_5, 291 (1997) ) . La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0o C y se filtró, para proporcionar el compuesto del título como un sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 57 %.

EM ISP (m/e) : 360.2 ( 100) & 362.3 (46) [(M +H)+] . 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 10.22 (s amplio, 1H) , 7.90 (s amplio, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.35-7.15 (m, 2H) , 7.06 (s, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.20 (s, 3H) , 3.13 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) .

Ejemplo 9 [4- (2,4 -Dicloro -fenoxi) -6-metoxi- [1,3,5] triazin-2 - [3 -metoxi -4 - (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Este compuesto se preparo a partir de (4-cloro-6-metoxi-[1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina y 2 , 4 -diclorofenol en analogía al ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 81 %.

EM ISN (m/e) : 471.4 (100) [ (M-H) "] . XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.62 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.40-7.10 (m, 4H) , 6.88 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.75 (s amplio, 3H) , 2.30 (s, 3H) .

Ejemplo 10 [3 -Metoxi -4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [4- (2-trifluorometil- fenoxi) - [1,3,5] triazin-2 -il] -amina a) (4 -Cloro- [1,3,5] triazin-2-il) - [3 -metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Este compuesto se preparó a partir de 3 -metoxi-4- (4 -metil-imidazol-l-il) -fenilamina y 2 , 4 -dicloro- 1 , 3 , 5 -triazina en analogía al ejemplo 2a. El compuesto precipito a partir de metanol en un rendimiento del 50 %.

EM ISP (m/e) : 317.1 (100) & 319.2 (38) [ (M+H) +] . ? RMN (D SO-D6, 300 MHz) : d ( pm) = 10.90 (s, 1H) , 8.68 (s amplio, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) . b) [3-Metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [4- (2-trifluorometil-fenoxi) - [1,3,5] triazin-2-il] -amina Este compuesto se preparó a partir de (4-cloro- [1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina y 2 -hidroxibenzotrifluoruro en analogía al ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 33 %.

EM ISN (m/e) : 441.4 (100) [ (M-H) "] . XK RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.57 (s amplio, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.70-6.90 (m, 8H) , 6.86 (s, 1H) , 3.75 y 3.13 (dos amplio s, total 3H) , 2.29 (s, 3H) Ejemplo 11 N- (4 -Cloro- fenil) - ' - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -N-metil- [1,3,5] riazina- 2 , 4 -diamina Este compuesto se preparó a partir de (4-cloro- [1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina y 4-cloro-N-metilanilina en analogía al ejemplo le. La cromatografía en gel de SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 23 %.

EM ISN (m/e) : 420.3 (100) & 422.4 (29) [ (M-H) "] . LH RMN ( CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 8,32 (s amplio, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.40 (d, 2H) , 7.28 (d, 2H) , 7.12 (s amplio, 2H) , 7.00 (s amplio, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.72 (s amplio, 3H) , 3.53 (s, 3H) Ejemplo 12 [3- etoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [4-metoxi-6-(piridin-3-iloxi) - [1, 3, 5] triazin-2 -il] -amina El compuesto del título se preparó a partir de (4-cloro-6-meto i - [1, 3, 5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-l-íl) -fenil] -amina y 3-hidroxipiridina en analogía al ejemplo 3. Se purificó mediante cromatografía en columna en gel de SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento en un rendimiento del 21 %. EM ISN (m/e) : 404.6 (100) [(M-H)"] . XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.57 (d, 1H) , 8.53 (dxd, 1H) , 7.65-7.50 (m, 2H) , 7.40-7.30 (m, 2H) , 7.25-6.90 (m, 2H) , 6.86 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.73 & 3.62 (dos amplio s, total 3H) , 2.29 (s, 3H) .

Ejemplo 13 [4- (2-Cloro-piridin-3-iloxi) -6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina El compuesto del título se preparó a partir de (4-cloro-6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina y 2-cloro-3-hidroxipiridina en analogía al ejemplo 3. Se purificó mediante cromatografía en columna en gel de SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento en un rendimiento del 76 %. EM ISN (m/e) : 484.6 (100) [ (M-H) "] . ¾ RM (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.75-7.50 (m, 3H) , 7.40-6.80 (m, 5H) , 3.87 & 3.73 (dos s, total 3H) , 3.27 & 3.22 (dos s, total 3H) , 2.30 (s, 3H) .

Ejemplo 14 [3-Metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [4-metoxi-6-(2 -metil-piridin-3 -iloxi) - [1,3,5] triazin-2 -il] -amina El compuesto del título se preparó a partir de (4-cloro-6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil] -amina y 3-hidroxi-2-metilpiridina en analogía al ejemplo 3. Se purificó mediante cromatografía en columna en gel de SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento en un rendimiento del 34 %. EM ISP · (m/e) : 420.2 (100) [ (M+H) +] .

XH RMN (CDC13, 300 MHz): d (ppm) = 8.44 (d, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.35-7,05 (m, 4H) , 6.85 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.83 & 3,58 (dos amplio s, total 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) .

Ejemplo 15 [4- ( (2S, 6R) -2 , 6-Dimetil-morfolin-4-il) - 6 -metoxi -[1,3,5] triazin-2 -il] - [3 -metoxi -4 - (4-metil -imidazol-l-il) -fenil] -amina El compuesto del título se preparó a partir de (4-cloro-6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3 -metoxi -4- (4 -metil -imidazol-l-il) -fenil] -amina y cis-2 , 6 -dimetilmorfolina en analogía al ejemplo le. Se purificó mediante cromatografía en columna en gel de SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento en un rendimiento del 58 . EM ISP (m/e) : 426.3 (100) [(M+H)+] XH RMN (CDC13 , 300 MHz): d (ppm) = 7.68 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 7.00-6.90 (m, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 4.60 (d amplio, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.70-3.50 (m, 2H) , 2.62 (t amplio, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.24 (d, 6H) .

Ejemplo 16 [4-Isopropoxi-6- (2 -trifluorometil- fenoxi) - [l,3,5]triazin-2-il] - [3 -metoxi-4 - (4 -metil - imidazol - 1-il) -fenil] -amina a) (4-Cloro-6-isopropoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina El compuesto del título se preparó a partir de 3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamina y 2 , 4 -dicloro- 6-isopropoxi- [1, 3 , 5] triazina (Synth. Commun. 24, 2153 (1994)) en analogía al ejemplo 2a. El compuesto cristalizó a partir de metanol como un sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 41 %.

EM ISN (m/e): 373.3 (100) & 375.4 (33) [ (M-H) "] . XH RMN (DMSO-D6, 300 Hz) : d (ppm) = 10.78 (s amplio, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.63 (s amplio, 1H) , 7.40-7.20 (m, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 5,28 (sept, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 1.35 (d, 6H) . b) [4-Isopropoxi-6- (2-trifluorometil-fenoxi) -[1,3, 5] triazin-2 -il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Este compuesto se preparó a partir de (4-cloro-6-isopropoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina y 2-hidroxi benzotrifluoruro en analogía al ejemplo 3. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 99 %.

EM ISP (m/e) : 501.3 (100) [(M+H)+] XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d (pptn) = 7.60 (s, 1H) , 7.55-7.30 (m, 4H) , 7.15-6.85 (m, 3H) , 6.85 (s, 1H) , 5,20 (m, 1H) , 3.52 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.36 (d; 6H) .

Ejemplo 17 N- (4-Cloro-fenil) -6-isopropoxi-N' - [3 -metoxi-4 - (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -N-metil- [1,3,5] triazina-2, 4-diamina Este compuesto se preparó a partir de (4-cloro-6-isopropoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3-raetoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina y 4 -cloro-N-metil anilina en analogía al ejemplo le. La cromatografía en gel de SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 27 %.

EM ISP (m/e) : 480.3 (100) [ ( +H) +] ¾ RMN (CDC13, 300 Hz) : d (ppm) = 7.60 (s, 1H) , 7.40-7.35 (m, 4H) , 7.27 (d, 2H) , 7.15-6.90 (m, 3H) , 6.85 (s, 1H) , 5.21 (s amplio, 1H) , 4.40-3-30 (s muy amplio, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.36 (s amplio, 6H) .

Ejemplo 18 [3-Metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - (4-metoxi-6-metil- [1,3,5] triazin-2 -il) -amina a) 2 -Cloro- 4 -metoxi-6-metil- [1,3,5] triazina Una solución de 2 , 4 -dicloro- 6-metoxi- 1 , 3 , 5 -Triazina (1.0 g, 5.56 mmol) en 10 mi de dioxano se trató con una solución 1.2 molar de dimetilzinc en tolueno (4.63 mi, 5.56 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vertió en 100 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando heptano / acetato de etilo 9:1 v/v proporcionó el compuesto del título (225 mg, 25 %) como un sólido incoloro.

EM (m/e) : 159.0 (32) [ (M+) ] XH RMN (DMSO-¾,. 300- MHz) : d (ppm) = 4.00 (S, 3H) , 2.51 (s, 3H) . b) [3-Metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - (4-metoxi-6-metil- [1,3,5] triazin-2-il) -amina Este compuesto se preparó a partir de 3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamina y 2-cloro-4-metoxi-6-metil- [1 , 3 , 5] triazina en analogía al ejemplo le. Se purificó mediante cromatografía en SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillento en un rendimiento del 32 %.

EM ISP (m/e): 480.3 (100) · [ (M+H) +] XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.69 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.08 (dxd, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) .

Ejemplo 19 (4,6 -Diisopropoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3 -metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina A 2 -propanol (321 mg, 5.34 mmol) se le añadió sodio metálico (9 mg, 0.39 mmol) . La solución alcoholato resultante se trató con (4-cloro-6-isopropoxi- [1, 3, 5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina (lOOmg, 0.27 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (71 mg, 67 %) .

EM ISP (m/e) : 399.2 (100) [ (M+H) +] ¾ RMN (CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.63 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.25-7.15 (m, 2H) , 7.08 (dxd, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 5.32 (sept., 2H) , 3.86 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) ; 1.40 (d, 12H) .

Ejemplo 20 6-Metoxi-N- (2-metoxi-etil) -N 1 - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -N-metil- [1,3,5] triazina-2 , 4 -diamina Este compuesto se preparó a partir de (4 -cloro- 6 -metoxi-[1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina y N- ( 2 -metoxietil ) metilamina en analogía al ejemplo le. Se purificó mediante cromatografía en SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillento en un rendimiento del 51 %.

EM ISP (m/e) : 400.2 (100) [ (M+H) +] H RMN ( CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.78 & 7.65 (dos s, total 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.05-6.95 (m, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 3.96 & 3.94 (dos s, total 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.90-3.75 (m, 2H) , 3.15-3.05 (m, 2H) , 3.36 & 3.35 (dos s( total 3H) , 3.26 & 3.23 (dos s, total 3H) , 2.29 (s, 3H) .

Ejemplo 21 (l-{4-Metoxi-6- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1,3,5] triazin-2 -il} -piperidin-4 -il) -acetato de etilo Una suspensión de (4-cloro-6-metoxi- [1, 3, 5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina (100 mg, 0.29 mmol) y clorhidrato de etil-2- (piperidin-4-il) acetato (63 mg, 0.30 mmol) en 3 mi de metanol se trató con trietilamina (0.13 mi, 0.92 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro (137 mg, 99 %) .

EM ISP (m/e) : 482.3 (100) [ (M+H) +] ? RMN (CDC13, 300 ??) : d (ppm) = 7.68 (d, 1?) , 7.62 (s, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.00-6.90 (m, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 4.79 (d amplio, 2H) , 4.15 (qa, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 2.92 (t amplio, 2H) , 2.35-2.20 (m, 5H) , 2.20-2.00 (m, 1H) , 1.81 (d amplio, 2H) , 1.35-1.15 (m, 5H) .

Ejemplo 22 N- [3-Metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -?' ,?' -dimetil-6- (4-metil-piperazin-l-il) - [1,3,5] triazina-2,4-diamina Se trató 6-cloro-N- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -?' ,?' -dimetil - [1,3,5] triazina-2 , 4 -diamina (100 mg , 0.28 mmol) con N-metilpiperidina (0.31 mi, 2.78 mmol) . La mezcla se calentó a 50° C durante 30 minutos, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente to proporcionó el compuesto del título (114 mg , 97%) como una goma amarillenta.

EM ISP (m/e) : 424.3 (100) [ (M+H) +] XH RMN (CDC13, 300 Hz) : d (ppm) = 7.79 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 6.93 (dxd, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 3.90-3.80 (m, 7H) , 3.15 (s, 6H) , 2.43 (t amplio, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) .

Ejemplo 23 [4 , 6 -Bis- (2-trifluorometil-fenoxi) - [1,3,5] triazin-2 -il] [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina a) (4 , 6 -Dicloro- [1,3,5] triaziri-2-il) - [3 -metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Una solución de 3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamina (1.0 g, 4.92 mmol) y trietilamina (0.75 mi, 5.42 mmol) en 15 mi de metanol se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro cianúrico (889 mg; 4.82 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0o C. La filtración del precipitado proporcionó el compuesto del título (1.115 g, 65 %) como un sólido ligeramente marrón.

EM ISP (m/e) : 351.2 (100) & 353.1 (56) [ (M+H) +] ?? RMN (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 11.29 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.29 (dxd, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) . b) [4 , 6 -Bis- (2-trifluorometil-fenoxi) - [1,3,5] triazin-2-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Una mezcla de 2 -hidroxibenzotrifluoruro (95 mg, 0.59 mmol) y carbonato potásico (87 mg, 0.63 mmol) en 10 mi de acetonitrilo se trató con (4 , 6-dicloro- [1, 3 , 5] triazin-2- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina. La suspensión se sometió a reflujo durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título (17 mg, 10 %) como un sólido ligeramente marrón.

EM ISP (m/e) : 603.2 (100) [ ( +H) +] LH RMN ( CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.69 (d, 2H) , 7.65-7,50 (m, 3H) , 7.45-7.20 (m, 5H) , 7.04 (d, 1H) , 6.84 (d, 2H) , 3.56 & 3.49 (dos s, total 3H) , 2.28 (s, 3H) .

Ejemplo 24 3- ({4-Metoxi-6- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [l,3,5]triazin-2-il} -metil-amino) -propano-1 , 2 -diol Una mezcla de (4-cloro-6-metoxi- [1, 3 , 5] triazin-2-il) metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina (100 mg, 0.29 mmol) y 3-metil-l, 2 -propanodiol (606 mg, 5.76 mmol) se calentó durante 2 horas a 60° C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se concentró y el compuesto del título (85 mg, 71 %) se aisló como un sólido ligeramente marrón mediante trituración en éter dietílico.

EM ISP (m/e) : 416.3 (100) [ (M+H) +] XH RMN ( CDC13 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.75-7.60 (m, 1H) , 7.20-7.00 (m, 3H) , 6.87 (s amplio, 1H) , 4.05-3.90 (m, 3H) , 3.84 (S, 3H) , 3.90-3.40 (m, 7H) , 3.26 & 3.24 (dos s, total 3H) , 2.29 (s, 3H) .

Ejemplo 25 [4 - (4 - Cloro-bencilooxi) -6 -metoxi- [1/3,5] triazin-2 -il] -[3 -metoxi -4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina A una solución de 4 -clorobencil alcohol (45 mg, 0.32 mtnol) en 10 mi de tetrahidrofurano se le añadió sodio metálico (7 mg, 0.30 mmol) . La mezcla se agitó hasta que se disolvió el sodio. Se añadió (4-cloro-6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3 -metoxi -4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina (100 mg, 0.29 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto se purificó mediante cromatografía en SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como solvente para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 20 %) como un sólido incoloro.

EM ISP (m/e) : 453.2 (100) [ (M+H) +] XH RMN (CDC13, 300 MHz): d (ppra) = 7.64 (s, 1H) , 7.50 (s amplio, 1H) , 7.45-7.25 (m, 5H) , 7.20 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 6.88 (S, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) .

Ejemplo 26 Ácido (1- {4 -metoxi - 6 - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1, 3, 5] triazin-2 -il} -piperidin-4 -il) -acético Se suspendió clorhidrato de ácido 4-piperidinacético (381 mg, 2.12 mmol) en 10 mi de metanol . Se añadió trietilamina (0.9 mi, 6.45 mmol) seguido de (4-cloro-6-metoxi- [1,3, 5] triazin-2 -il ) - [3 -metoxi-4 - (4 -metil- imidazol- 1-il) -fenil] -amina (700 mg, 2.02 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró y se sometió a cromatografía en columna de SÍ-NH2 (Isolute) utilizando diclorometano / metanol 95 : 5 v/v como eluyente. El material aislado se purificó de nuevo mediante varias trituraciones en agua para proporcionar el compuesto final (792 mg, 87 %) como un sólido ligeramente marrón.

EM ISN (m/e): 452.2 (100) [(M-H)"] . ¾ RMN (DMSO-D6, 300 MHz): d (ppm) = 12.20 (s amplio, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.67 (d, 1H). , 7.30-7.15 (m, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 4.65 (s amplio, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.10-2.80 (m, 2H) , 2.19 (d, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.05-1.90 (m, 1H) , 1.74 (d amplio, 2H) , 1.25-1.05 (m, 2H) .

Ejemplo 27 (l-{4- [4- (2-Cloro-piridin-3-iloxi) -6-metoxi- [1,3,5] triazin-2 -ilamino] -2-metoxi-fenil}-lH-imidazol-4-il) -metanol a) [1- (2-Metoxi-4-nitro-fenil) -lH-imidazol-4-il] -metanol Una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitro-benceno (1.0 g, 5.8 mmol) , ( lH-imidazol -4 -il) -metanol (602 mg, 6.1 mmol) y carbonato de cesio (2.86 g, 8.8 mmol) en 40 ml de acetonitrilo se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía en SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillento.

EM ISP (m/e) : 250.1 (51) [ (M+H) +] XH R N (CDC13, 300 MHz) : d ,(ppm) = 8.00-7.85 (m, 3H) , 7.45 (d, 1 H) , 7.26 (d, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) . b) [1- (4-Amino-2-metoxi-fenil) -lH-imidazol-4-il] -metanol Se suspendieron [1- (2-metoxi-4-nitro-fenil) -lH-imidazol-4 -il] -metanol (500 mg, 2.0 mmol) y cloruro de estaño deshidratado (2.35 g, 10.4 mmol) en una mezcla de 40 mi de acetato de etilo y 20 mi de metanol. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. La extracción con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (311 mg, 71%) como un aceite amarillento viscoso.

EM ISP (m/e) : 220.1 (46) [(M+H)+] XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.61 (s, 1H) , 7.01 (d, 2 H) , 6.35-6.25 (m, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 3.85 (s amplio, 2H) , 3.77 (s, 3H) . c) {1- [4- (4-Cloro-6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-ilamino) -2-metoxi-fenil] -lH-imidazol-4-il } -metanol Este compuesto se preparó en analogía al ejemplo 8 a partir de [1- (4-amino-2-metoxi-fenil) -lH-imidazol-4-il] -metanol, trietílamina y 2 , 4-dicloro-6-metoxi-l, 3 , 5-triazina. El compuesto del título se aisló como un sólido marronoso en un rendimiento del 61 %.

EM ISN (m/e) : 361.3 (100) & 363.4 (34) [(M-H)"] .

XH RMN (DMSO-Dg, 300 MHz) : d (ppm) = 10.86 (s amplio, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.45-7.25 (m, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 4.93 (t amplio, 1H) , 4.39 (d amplio, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) . d) (1- {4- [4- (2-Cloro-piridin-3-iloxi) -6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-ilamino] -2-metoxi-fenil } -lH-imidazol-4-il) -metanol Este compuesto se preparó en analogía al ejemplo 3 a partir de { 1- [4 - (4 -cloro-6-metoxi- [1 , 3 , 5] triazin-2- ilami-no) -2-metoxi-fenil] -lH-imidazol-4-il} -metanol y 2-cloro-3-hidroxipiridina . El compuesto del título se aisló como un sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 43 %.

EM ISP (m/e) : 220.1 (46) [ (M+H) +] XH RMN (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 10.50 (s amplio, 1H) , 8.39 (dxd, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.90-7.65 (m, 2H) , 7.65-7.50 (m, 1H) , 7.40-7.10 (m, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.80 (s amplio, 3H) .

Ejemplo 28 [4 - (2-Cloro-piridin-3-iloxi) -?-metoxi- [1,3,5] triazin-2 -il] - (4-imidazol-l-il-fenil) -amina a) (4 -Cloro- 6-metoxi- [1,3,5] triazin-2 -il) - (4 -imidazol- V 1-il-fenil) -amina Este compuesto se preparó en analogía al ejemplo 8 a partir de 4- (imidazol-l-il) anilina, trietilamina y 2,4-dicloro-6-metoxi-l, 3, 5-triazina. El compuesto del título se aisló como un sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 84 %.

EM ISP (m/e) : 303.3 (100) & 305.2 (47) [(M+H)+] XH RMN (DMSO-D6, 300 MHz) : d (ppm) = 10.82 & 10.70 (dos amplio s, total 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.90-7.60 (m, 5H) , 7.11 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) . b) [4- (2-Cloro-piridin-3-iloxi) -6-metoxi- [1,3,5] triazín-2-il] - (4-imidazol-l-il-fenil) -amina Este compuesto se preparó en analogía al ejemplo 3 a partir de (4 -cloro-6-metoxi- [1, 3 , 5] triazin-2-il) - (4-imidazol-1-il-fenil) -amina y 2-cloro-3-hidroxipiridina. El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro en un rendimiento del 37 %.

EM ISP (m/e) : 396.1 (100) y 398.2 (44) [ (M+H) +] XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.37 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.60 (dxd, 1H) , 7.45-7,30 (m, 4H) , 7.30-7.20 (m, 3H) , 4.00 (s, 3H) .

Ejemplo 29 (S) -2- ({4- etoxi-6- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1,3, 5] triazin-2-il}-metil-amino) -2-fenil-etanol Quiral a) . (R) -2-Metilamino-2-fenil-etanol Se suspendió Hidruro de aluminio litio (1.84 g, 43 mmol) en 30 mi de tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de hielo. Una solución de ácido (R) -metilamino- fenilo acético (1.0 g, 6 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano se añadió lentamente durante un periodo de 20 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0o, 4 horas a temperatura ambiente y después a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió y se hidrolizó con cuidado mediante la adición de 50 mi de hidróxido sódico acuoso al 15 %. La extracción con acetato de etilo proporcionó un aceite bruto que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando heptano / acetato de etilo 9:1 v/v para proporcionar el compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo (0.36 g, rendimiento = 39 %) .

EM ISP (m/e) : 152.2 (100) [ (M+H) +] XH R N (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.40-7.25 (m, 5H) , 3.75-3.35 (m, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.80 (s amplio, 2H) . b) (S) -2- ( {4-Metoxi-6- [3-metoxi-4- (4-me il-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1,3,5] triazin-2-il) -metil-amino) -2 -fenil-etanol Este compuesto se preparó a partir de (4-cloro-6-metoxi-[1,3,5] triazin-2-il) - [3-metoxi-4- (4 -metil-imidazol- 1-il) -fenil] -amina y (R) -2-metilamino-2-fenil-etanol en analogía al ejemplo le. La purificación mediante cromatografía en gel de SÍ-NH2 (Isolute) utilizando acetato de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro en un rendimiento del 32 %.

EM ISP (m/e) : 462.2 (100) [ (M+H) +] H RMN (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.80-6.80 (m, 10H) , 6.23 (d amplio, 1H) , 4.35-4.05 (m, 2H) , 3.97 (d, 3H) , 3.85-3.65 (m, 3H) , 2.99 (d, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.61 (s amplio, > 1H) .

Ejemplo 30 2 - {4 -Metoxi - 6- [3 -metoxi -4 - (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1,3,5] triazin-2 -il} -propan-2 -ol a) 4-Metoxi-6- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1, 3 , 5] triazina-2 -carboxilato de metilo Una solución de (4-cloro-6-metoxi- [1, 3 , 5] triazin-2-il) -[3 -metoxi-4 - ( -metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina (0.35 g, 1.0 mmol) en una mezcla de 7 mi de metanol y 3.5 mi acetato de etilo se trató con trietilamina (0.21 mi, 1.5 mmol) y complejo tris (dibencilidenacetona) dipaladio diclorometano (70 mg, 0.09 mmol) . La mezcla se transfirió a un autoclave, se burbujeó con monóxido de carbono y se mantuvo 20 horas a 80° C bajo una presión de 5 bar de monóxido de carbono. Tras enfriar y evacuar el monóxido de carbono, la mezcla se concentró a alrededor de 2 mi y se diluyó de nuevo con una mezcla de acetato de etilo / metanol 9:1 v/v. El compuesto del título precipitó como un sólido intensamente amarillo tras enfriar en el refrigerador durante 17 horas. Rendimiento = 55 %.

EM ISP (m/e) : 371.3 (100) [ (M+H) +] lH R N (CDCI3 , 300 MHz) : d (ppm) = 7.80-7.50 (m, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.08 (s amplio, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) . b) 2- {4-Metoxi-6- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1,3,5] triazin-2 -il } -propan-2 -ol Una solución de 4-metoxi-6- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1,3,5] triazina-2-carboxilato de metilo (105 mg, 0.28 mmol) en 2 mi de tetrahidrofurano se trató a temperatura ambiente con una solución 3M de cloruro de metil magnesio (0.5 mi, 1.5 mmol) en tetrahidrofurano . Tras agitar durante 90 minutos a temperatura ambiente, la mezcla heterogénea se hidrolizó mediante la adición de 20 mi de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el producto final se purificó mediante cromatografía en gel de SÍ-NH2 (Isolute) utilizando ciclohexano / acetato de etilo (gradiente de 60 a 100% de acetato de etilo) . El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro en un rendimiento del 43 %.

EM ISP (m/e) : 371.2 ( 100 ) [ (M+H) +] ? RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.67 (s, 1H) , 7.40 (s amplio, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.10 (s amplio, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.22 (S amplio, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.56 (s, 6H) .

Ejemplo 31 N- [3-Metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -N1 ,?' -dimetil-6- (2-trifluorometil-fenoxi) - [1, 3, 5] triazina-2, 4-diamina Se trató 6-cloro-N- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -N' ,?' -dimetil- [1,3,5] triazina-2,4-diamina (200 mg, 0.56 mmol) en 7 ml acetonitrilo con 2-hidroxi-benzotrifluoruro (95 mg, 0.59 mmol) y carbonato potásico (85 mg, 0.62 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo reflujo durante 5 días. La mezcla se diluyó entonces con.25 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como solvente y la posterior cristalización a partir de metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro (42 mg, 16 %) .

EM ISP (m/e): 486.3 (100) [ (M+H) +] XH RMN (CDC13/ 300 MHz): d (ppm) = 7.69 (d, 1H) , 7.65-7.55 (m, 3H) , 7.40-7.30 (m, 2H) , 7.10 (d, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.93 (d amplio, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 3.73 (s amplio, 21 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) .

Ejemplo 32 [4- (4-Fluoro-fenil) -6-metoxi- [1,3,5] triazin-2 -il] metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina Una mezcla de (4-cloro-6 - me t oxi - [1,3,5] triazin-2-i 1 ) - [3 - me t oxi -4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - amina (150 mg, 0.43 mmol) , ácido 4 - f luorobencenoborónico (67 mg, 0.48 mmol) , tetrakis - ( trif enilf osf ina) -paladio (20 mg , 0.02 mmol) y carbonato sódico (92 mg , 0.87 mmol) en 3 mi de dioxano se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (84 mg, rendimiento = 47 %) .

EM ISP (m/e) : 486.3 (100) [ (M+H) +] XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 8.49 (t amplio, 2H) , 7.69 (d, 2H) , 7.40 (s amplio, 1H) , 7.25-7.10 (m, 4H) , 6.91 (s, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) .

Ejemplo 33 [4 -Cloro- 6- (4-cloro-bencilo) - [1,3,5] triazin-2-il] metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina a) 2 , 4-Dicloro-6- (4-cloro-bencilo) - [1,3,5] triazina Una alícuota (12 mL) de una solución de cloruro de 4-clorobencilo (3.94 g, 24.0 mmol) en éter dietílico (60 mL) se añadió a una mezcla de virutas de magnesio (0.58 g, 24 mmol) y éter dietílico (20 mL) . La mezcla se calentó a reflujo, y posteriormente, la solución residual se añadió por goteo durante 1 h entre 20 y 30 °C. La agitación continuó a 20 °C durante 2 horas, y después, la recién preparada solución de Grignard se añadió por goteo durante 15 min entre 10 y 15 °C a una solución de cloruro cianúrico (3.76 g, 20 mmol) en tolueno (40 mL) enfriada en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y posteriormente se dejó calentar a 20 °C durante 2 h. La agitación continuó durante 15 h a 20 °C . La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se agitó con heptano (20 mL) durante 30 minutos a 20 °C . El sólido formado se aisló mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (2.4 g, 44 %) como un sólido amarillo claro. 1H - NMR (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.31 (S, 4H) , .14 (s, 2H) . b) [4-Cloro-6- (4-cloro-bencilo) - [1,3,5] triazin- 2- il] - [3-metoxi-4- ( 4 -met il - imidazol - 1 - il ) -fenil] -amina Se añadió 2 , 4 - dic loro - 6 - ( 4 - c loro -benc i lo ) - [ 1 , 3 , 5 ] triazina (0.78 g, 2.8 mmol) a 5 °C a una solución de 3- metoxi-4 - (4-metil-imidazol-l-il) - feni lamina (0.61 g, 3.0 mmol) y trietilamina (0.36 mi, 0.26 mmol) en 15 mi de metanol. La mezcla se agitó a 5 °C durante 1 h y posteriormente se evaporó bajo presión reducida. El material residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando hept ano/ 0 - 100% acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.53 g, 40 %) como un aceite viscoso amarillo.

EM ISP (m/e) : 441.2 [ (M+H)+] . 1H RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.67 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.30 (m, 4H) , 7.20 (d, 1H) , 7.02 (dd, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.03 (s amplio, 2H) , 3.85 (s amplio, 3H) , 3.72 (s amplio, 3H) , 2.30 (s, 3H) .

Ejemplo 34 4- (4 -Cloro-bencilo) -6- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1, 3, 5] triazina-2-carboxilato de metilo Este compuesto se preparó a partir de [4-cloro-6- (4-cloro-bencilo) - [1,3,5] triazin-2-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina (0.60 g, 1.36 mmol) en analogía al ejemplo 30 a. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando heptano/0-80 % acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,41 g, 64 %) como un sólido amarillo.

EM ISP (m/e) : 465.3 [(?+?)+] .?? RMN (CDC13, 300 MHz) : d (ppm) = 7.66 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.30 (m, 4H) , 7.20 (d, 1H) , 6.98 y 7.05 (2 dd, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 4.19 y 4.02 (2 s amplio, 2H) , 4.01 y 3.97 (2 s amplio, 3H) , 3.80 y 3.70 (2 s amplio, 3H) , 2.30 (s, 3H) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuesto de fórmula caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior o es alquilo inferior sustituido por hidroxi; R2 es hidrógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; R3/R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, C (0) O-alquilo inferior, OR' , NR' ' R' ' ' , alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno; R' es alquilo inferior, o es fenilo, bencilo o piridinilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por fluoro; R' ' es hidrógeno o alquilo inferior; R' ' ' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por uno o dos grupos hidroxi, CH (CH2OH) - fenilo , o es -(CH2)20-alquilo inferior, o es fenilo sustituido por halógeno, o R' ' y R' ' ' forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo heterociclilo , opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, CH2C (O) O-alquilo inferior, o por CH2C(0)OH; Ar es imidazol-l-ilo o sales de adición acida farmacéuticamente activas.

2. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R3 o R4 es NR' ' R' ' ' y R' ' y R' ' ' forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo heterociclilo, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, CH2C (O) O-alquilo inferior o CH2C(0)OH.

3. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque los compuestos son [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - (4-metoxi-6-piperidin-l-il- [1,3,5] triazin-2-il) -amina (1- {4-metoxi-6- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] -[1,3,5] triazin-2-il} -piperidin-4-il) -acetato de etilo o ácido (1- {4-metoxi-6- [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenilamino] - [1,3,5] triazin- 2 - il } -piperidin-4-il) -acético.

4. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R3 o R4 es OR' .

5. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los compuestos son [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [4-metoxi-6-(2-trifluorometil-fenoxi) - [1,3,5] triazin-2 -il] -amina [4- (4-fluoro-fenoxi) -6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [4-metoxi-6-(3,4, 5-trifluoro-fenoxi) - [1,3,5] triazin-2-il] -amina [4- (2, 4 -dicloro-fenoxi) -6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il] -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [4- (2-cloro-piridin-3-iloxi) -6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [4-isopropoxi-6- (2 -trifluorometil-fenoxi) - [1,3,5] triazin-2 - il] - [3 -metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina (4 , 6-diisopropoxi- [1,3,5] triazin-2-il) - [3 -metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina [4 , 6 -bis- (2 -trifluorometil-fenoxi) - [1,3,5] triazin- 2 - il] - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina o [4- (4-cloro-bencilooxi) -6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il] -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -amina.

6. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R3 o R4 es NR' 'R' ' ' y R' ' es H o alquilo inferior y R' ' ' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por uno o dos grupos hidroxi, o es -(CH2)2OCH3, o es fenilo sustituido por halógeno.

7. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque los compuestos son N- (4-cloro-fenil) -6-metoxi-N1 - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - [l,3í5]triazina-2, -diamina N- (4-cloro-fenil) -6-metoxi-N' - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -N-metil- [1,3,5] triazina-2 , 4 -diamina N- (4-cloro-fenil) -N' - [3-metoxi-4- (4 -metil-imidazol- 1-il) -fenil] -N-metil- [1,3,5] triazina-2 , 4 -diamina o N- (4-cloro-fenil) -6-isopropoxi-N1 - [3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] -N-metil- [1,3,5] triazina-2 , 4 -diamina.

8. Proceso para preparar un compuesto de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para conseguir un compuesto de fórmula I en el que los sustituyentes son como se ha definido en la reivindicación 1, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula R3H para conseguir un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes son como se ha definido en la reivindicación 1, o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula R4H para conseguir un compuesto de fórmula y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque se ha preparado mediante un proceso como se ha reivindicado en la reivindicación 8 o mediante un método equivalente.

10. Medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. Medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, angiopatía amieloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) , demencia por infarto múltiple, demencia pugilística y síndrome de Down.

12. Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, angiopatía amieloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) , demencia por infarto múltiple, demencia pugilística y síndrome de Down. RESUMEN DE LA INVENCIÓN invención está relacionada con compuestos de fórmula en los que R1 es hidrógeno, alquilo inferior o es alquilo inferior sustituido por hidroxi; R2 es hidrógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; R3/R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, C (O) O-alquilo inferior, OR' , NR' ' R' ' ' , alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno; R' es alquilo inferior, o es fenilo, bencilo o piridinilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por fluoro; R' ' es hidrógeno o alquilo inferior; R' ' ' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por uno o dos grupos hidroxi, CH (CH2OH) - fenilo , o es -(CH2)20-alquilo inferior, o es fenilo sustituido por halógeno, o R' ' y R' ' ' forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo heterociclilo, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, CH2C (O) O-alquilo inferior, o por CH2C(0)OH; Ar es un grupo heteroarilo de cinco miembros; o a sales de adición ácida farmacéuticamente activas. Se ha encontrado que los presentes compuestos de fórmula I son moduladores para beta amieloide y así, son útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amieloide en el cerebro, en particular La enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades como angiopatía amieloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) , demencia por infarto múltiple, demencia pugilística y síndrome de Down.