KR20090091139A - ２-히드록시-１,３-디아미노프로판 유도체 - Google Patents

２-히드록시-１,３-디아미노프로판 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20090091139A
KR20090091139A KR1020097010477A KR20097010477A KR20090091139A KR 20090091139 A KR20090091139 A KR 20090091139A KR 1020097010477 A KR1020097010477 A KR 1020097010477A KR 20097010477 A KR20097010477 A KR 20097010477A KR 20090091139 A KR20090091139 A KR 20090091139A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
halogen
group
Prior art date
Application number
KR1020097010477A
Other languages
English (en)
Inventor
마티아스 프레데릭센
라이너 마르틴 뤼왼트
클라이브 맥카시
헨리크 뫼비츠
장-미셸 롱도
베르나르 뤼시앙 로이
하인리히 루에거
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20090091139A publication Critical patent/KR20090091139A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 신규한 시클릭 화합물, 그의 제법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009030730455-PCT00118
시클릭 화합물, 베타-아밀로이드, 신경 또는 혈관 장애

Description

２-히드록시-１,３-디아미노프로판 유도체 {2-HYDROXY-1,3-DIAMINOPROPANE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 시클릭 화합물, 그의 제법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112009030730455-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, (C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 [상기 (C3-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-치환 (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, 및 아릴 또는 헤테 로아릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-치환 (C1-8)알킬, 히드록시, (C1-8)알콕시, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬 및 (C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환됨], 하기 화학식 Ia의 기 (할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨), 또는 하기 화학식 Ib의 기이고;
Figure 112009030730455-PCT00002
(상기 식에서, X는 O 또는 S임)
Figure 112009030730455-PCT00003
R2는 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬, (C1-8)알킬티오 또는 (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-8)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬(C1-8)알콕시 기이며, 상기 (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-8)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬(C1-8)알콕시 기에서 (C3-8)시클로알킬 잔기는 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소이고,
R4는 수소, (C1-8)알킬, 할로겐-치환 (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬, (C1-8)알킬티오(C1-8)알킬, (C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 [상기 (C3-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-치환 (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, 및 아릴 또는 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-치환 (C1-8)알킬, 히드록시, (C1-8)알콕시, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬 및 (C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환됨], 또는 (C3-8)시클로알킬 기 [상기 (C3-8)시클로알킬기에서 한 -CH2- 잔기는 -O-로 대체될 수 있고, 상기 (C3-8)시클로알킬 기는 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨]이거나, 또는
잔기 -N(R3)-C(=O)-R4는 하기 화학식 Ic의 기 (할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨) 또는 하기 화학식 Id의 기 (할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
Figure 112009030730455-PCT00004
Figure 112009030730455-PCT00005
R5는 수소, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬 또는 할로겐-치환 (C1-8)알킬이고,
R6은 수소 또는 (C1-8)알킬이거나, 또는
R5 및 R6은 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-8)시클로알킬 기이며, 상기 (C3-8)시클로알킬 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R7은 (C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-8)알킬 또는 할로겐-치환 (C1-8)알킬이고;
T1은 CR8, N, O, S 또는 결합이고;
R8은 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시 또는 할로겐-치환 (C1-8)알킬이고;
T2는 CR9, N, O, S 또는 결합이고;
R9는 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시 또는 할로겐-치환 (C1-8)알킬이 고;
T3은 CR10, N, O, S 또는 결합이고;
R10은 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시 또는 할로겐-치환 (C1-8)알킬이고;
T4는 CR11, N, O 또는 S이고;
R11은 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시 또는 할로겐-치환 (C1-8)알킬이고;
T1을 포함하는 고리 내에 포함되는 고리 원자의 수는 5 또는 6이고;
T1을 포함하는 고리 내에 포함되는 헤테로 고리 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고;
T1을 포함하는 고리 내에 임의로 포함되는 헤테로 고리 원자는, T1을 포함하는 고리 내에 포함되는 고리 원자의 수가 5인 경우에, 임의로 존재하는 임의의 고리 산소 원자가 고리 산소 원자가 아닌 하나 이상의 고리 원자에 의해, 임의로 존재하는 임의의 다른 고리 산소 원자로부터 분리되는 방식으로 선택되고; T1을 포함하는 고리 내에 임의로 포함되는 헤테로 고리 원자는, T1을 포함하는 고리 내에 포함되는 고리 원자의 수가 6인 경우에, 임의로 존재하는 임의의 고리 산소 원자가 하나 이상의 고리 탄소 원자에 의해, 임의로 존재하는 임의의 다른 고리 헤테로 원 자로부터 분리되는 방식으로 선택된다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 탄소 원자 때문에, 화합물들은 순수한 광학 활성 형태로 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 순수한 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
할로겐은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다.
아릴은 나프틸, 또는 바람직하게는 페닐이다. 또한, 아릴은 시클로알킬 또는 헤테로방향족 고리와 융합될 수 있다 (예를 들어, 퀴놀릴 또는 인돌릴기를 형성함).
헤테로아릴은 방향족 5- 또는 6-원 고리 (여기서, 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자임), 예컨대 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 바람직하게는 피리딜 또는 피리미딜이다. 또한, 헤테로아릴은 시클로알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합될 수 있다 (예를 들어, 퀴놀릴 또는 인돌릴기를 형성함).
하나 초과의 탄소 원자를 갖는 임의의 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지형이다.
달리 정의되지 않는다면, 탄소를 함유하는 기, 잔기 또는 분자는 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(1) R2가 (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시이거나, 바람직하게는 수소이고;
(2) R3이 수소이고;
(3) R4가 할로겐-치환 (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬이거나, 바람직하게는 (C1-8)알킬이고;
(4) R5 및 R6이 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환되지 않은 (C3-8)시클로알킬 기이고;
(5) R7이 (C1-8)알킬이고;
(6) T1, T2, T3 및 T4가 각각 CH이고;
(7) T1, T2 및 T4가 각각 CH이고, T3이 N인
유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태 (1) 내지 (7)은 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 하위조합으로 바람직하다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예에 언급된 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물들 중 하나 이상에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
Figure 112009030730455-PCT00006
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
Figure 112009030730455-PCT00007
(상기 식에서, R5, R6, R7, T1, T2, T3 및 T4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
Figure 112009030730455-PCT00008
(상기 식에서, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)
Figure 112009030730455-PCT00009
(상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, T1, T2, T3 및 T4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
c) R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
Figure 112009030730455-PCT00010
(상기 식에서, R4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)
Figure 112009030730455-PCT00011
(상기 식에서, R1, R2, R5, R6, R7, T1, T2, T3 및 T4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
d) 잔기 -N(R3)-C(=O)-R4가 2-옥소피롤리딘-1-일인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 VIII의 화합물을 분자내 고리화시키는 단계
Figure 112009030730455-PCT00012
(상기 식에서, R1, R2, R5, R6, R7, T1, T2, T3 및 T4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
를 포함하며, 각각의 경우에 임의로, 생성된 화합물을 환원, 산화 또는 여타 관능화시키고/거나 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)을 절단하는 후속 단계를 수행하고, 이와 같이 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 회수하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
반응은 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 이와 같이 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조할 수 있으며, 역으로도 가능하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 다른 통상적 방법에 의해, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 그러한 방법은 본 발명의 추가의 측면이다.
화학식 II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물로부터 출발하여 통상적인 절차에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염 (이하, "본 발명의 제제"로 지칭됨)은 시험관 내 및 동물에서 시험한 경우에 가치있는 약리학적 특성을 나타내며, 따라서 의약으로서 유용하다.
본 발명의 제제는 아스파르트산 프로테아제의 억제제이며, 상기 효소에 의한 과정과 관련된 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 이들은 베타-세크레타제를 억제하며, 따라서 베타-아밀로이드의 생성, 및 올리고머 및 원섬유로의 후속적 응집을 억제한다.
시험 1: 인간 BACE의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE (세포외 도메인, 배큘로바이러스에서 발현되고 표준 방법을 이용하여 정제됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1 ％ CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광발색단-소광제 (fluorophore-quencher) 쌍을 함유하는 합성 형광-소광된 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 BACE-활성의 억제율 (％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 2: 인간 BACE-2의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE-2 (세포외 도메인, 배큘로바이러스에서 발현되고 표준 방법을 이용하여 정제됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1 ％ CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광발색단-소광제 쌍을 함유하는 합성 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 BACE-2-활성의 억제율 (％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 3: 인간 카텝신 D의 억제
재조합 카텝신 D (배큘로바이러스에서 프로카텝신 D로서 발현되고, 표준 방법을 이용하여 정제되고, 나트륨 포르메이트 완충액 (pH 3.7)에서의 인큐베이션에 의해 활성화됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 3.0 내지 5.0 범위 내의 적합한 pH의 나트륨 포르메이트 또는 나트륨 아세테이트 완충액 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2를 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 325 nm의 여기 파장 및 400 nm의 방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물의 농도의 함수로서 카텝신 D-활성의 억제율 (％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 4: 아밀로이드 펩티드 1-40의 세포 방출의 억제
중국 햄스터 난소 세포를 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 유전자로 형질감염시켰다. 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 웰 당 8000개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 10 ％ FCS를 함유하는 DMEM 세포 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 세포에 첨가하고, 세포를 시험 화합물의 존재 하에 24시간 동안 배양하였다. 상등액을 수집하고, 샌드위치 ELISA를 이용하여 아밀로이드 펩티드 1-40의 농도를 측정하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 아밀로이드 펩티드 방출의 억제율 (％)로부터 화합물의 효능을 계산하였다.
상기 제시된 시험들 중 적어도 하나에서, 본 발명의 제제는 50 μM 미만의 농도에서 활성을 나타냈다.
구체적으로, 실시예 2에 기재된 본 발명의 제제는 시험 1에서 23 μM의 IC50 값을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 제제는, 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 및 혈관 장애, 예컨대 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)과 같은 신경퇴행성 질환, 다운 증후군 (Down's Syndrome), 기억력 및 인지 장애, 치매, 아밀로이드 신경병증, 뇌염증, 신경 및 뇌 외상, 혈관성 아밀로이드증, 또는 아밀로이드증을 수반한 뇌출혈의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
몇몇 본 발명의 제제는 또한, 펩신형 아스파르틸 프로테아제 및 베타-세크레 타제의 유사한 동족체인 BACE2 (베타-부위 APP-절단 효소 2) 또는 카텝신 D를 억제한다. BACE2 및 CathD 발현과 종양 세포의 보다 큰 종양형성 및 전이 가능성의 상관관계로 인해, 이러한 억제제는 종양 세포와 연관된 전이 과정을 억제하는데 유용하다.
상기 언급된 적응증에 대해, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료될 질병의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 동물 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 일일 투여량으로 동물에서의 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 제시되는 일일 투여량은 본 발명의 제제의 약 10 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 200 mg의 범위이며, 이는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량으로 또는 서방형으로 편리하게 투여된다.
본 발명의 제제는 임의의 통상적인 경로로, 특히 장관내로, 바람직하게는 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태) 또는 비경구로 (예를 들어, 주사 용액 또는 현탁액의 형태) 투여될 수 있다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한, 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애의 치료용 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 제제를 제공한다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 제제를 1종 이상의 제약적 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로 제조 될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg의 본 발명의 제제를 함유한다.
본 발명의 제제는 단독으로, 또는 상기 언급된 질병의 치료에 효과적인 다른 약제와 조합하여 투여될 수 있다.
제약 조합물은 단위 투여 형태일 수 있으며, 각 투여 단위는 소정량의 2종의 성분을 적합한 제약적 담체 또는 희석제와 함께 포함할 것이다. 별법으로, 상기 조합물은 2종의 성분을 개별적으로 함유하는 패키지 형태, 예를 들어 개별적으로 배열된 2종의 활성제의 동시 또는 개별 투여에 적합한 팩 또는 디스펜서-장치일 수 있다.
또한, 본 발명은 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 임의의 신경 또는 혈관 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 제제의 용도를 제공한다.
또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 제제를 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 임의의 신경 또는 혈관 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 임의의 신경 또는 혈관 장애의 치료 방법을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 이를 제한하는 것은 아니다.
약어
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Ac2O 아세트산 무수물
Boc tert-부톡시카르보닐
BOP-Cl 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드
CDI 카르보닐디이미다졸
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필-에틸-아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ESIMS 전자분무 이온화 질량 분광법
EtMgBr 에틸마그네슘 브로마이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
iPrOH 이소프로판올
KOTMS 칼륨 트리메틸실라놀레이트
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeOH 메탄올
min 분
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
NEt3 트리에틸아민
NMR 핵 자기 공명 분광법
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐
P3P 프로필포스폰산 무수물
RT 실온
TBME tert-부틸 메틸 에테르
tBu tert-부틸
tBuOH tert-부탄올
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
HPLC 조건 (％ = 부피에 대한 비율임)
방법 A (RtA = 체류 시간 A)
컬럼 유형 선파이어 (SunFire) C18, 3.5 ㎛
컬럼 치수 3.0 x 20 mm
용리액 A) ACN
B) 물 + 0.1 ％ TFA
구배 5 → 95 ％ A (2.20분) + 95 ％ A (0.50 분)
유속 2.00 ml/분
방법 B (RtB = 체류 시간 B)
컬럼 유형 엑스테라 (XTerra) MS C18, 2.5 ㎛
컬럼 치수 50 x 2.1 mm
용리액 A) ACN + 0.02 ％ TFA
B) 물 + 0.02 ％ TFA
구배 10 → 95 ％ A (5.50분) + 90 ％ A (2.10분)
유속 0.350 ml/분
방법 C (RtC = 체류 시간 C)
컬럼 유형 뉴클레오실 (Nucleosil, 등록상표) 5C18, 3 ㎛
컬럼 치수 50 x 5 mm
용리액 A) 물 + 0.1 ％ TFA
B) ACN + 0.1 ％ TFA
구배 10 → 100 ％ B (3분) + 100 ％ B (1분)
유속 4 ml/분
방법 D (RtD = 체류 시간 D)
컬럼 유형 MN 뉴클레오더 (Nucleodur) C18 피라미드 (Pyramid), 110 Å, 5 ㎛
컬럼 치수 125 x 4 mm
용리액 A) 물 + 0.1 ％ TFA
B) ACN + 0.1 ％ TFA
구배 5 → 100 ％ B (20분)
유속 1 ml/분
방법 E (RtE = 체류 시간 E)
컬럼 유형 엑스테라 C18, 2.5 ㎛
컬럼 치수 3 x 30 mm
용리액 A) 물 / 5 ％ ACN / 0.2 ％ HCOOH
B) ACN / 0.2 ％ HCOOH
구배 10 → 95 ％ B (2.5분) + 90 ％ A (2.2분)
유속 0.7 ml/분
방법 F (RtF = 체류 시간 F)
컬럼 유형 악퀴티 (Acquity) BEH 쉴드 (Shield) RP18, 1.7 ㎛
컬럼 치수 2.1 x 50 mm
용리액 A) 물 / 3 mM 암모늄 아세테이트 / 0.05 ％ HCOOH
B) ACN / 0.05 ％ HCOOH
구배 2 → 98 ％ B (5.5분) + 98 ％ A (0.5분)
유속 0.6 ml/분
실시예 1: N-{(1S,2R)-3-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
a) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로-페닐)-프로피온산 (15.0 g, 48.4 mmol)을 MeOH (150 ml) 및 톨루엔 (750 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. TMS 디아조메탄 (36 ml, Et2O 중 2 M, 73 mmol)을 5분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00013
b) [(S)-3-클로로-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
클로로요오도메탄 (6.92 ml, 92 mmol)을 -78 ℃에서 N2하에 THF (225 ml) 중 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (7.5 g, 23.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 -73 ℃ 미만으로 유지하면서 LDA (73.6 ml, 헵탄/THF/에틸벤젠 중 1.57 M)를 적가하였다. 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 AcOH (34.8 ml)로 조심스럽게 켄칭하였다. -78 ℃에서 15분간 교반한 후, 혼합물을 0 ℃로 가온하고, 반-포화 수성 NaCl 용액 (100 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 TBME (200 ml씩 2회)로 추출하고, 유기층을 합하고, 1 M 아황산나트륨 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (다음 반응 단계에 그대로 사용함).
Figure 112009030730455-PCT00014
c) [(1S,2S)-3-클로로-2-히드록시-1-(4-니트로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2 당량의 NaBH4를 EtOH (150 ml) 중에 현탁시키고, 현탁액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 온도를 -75 ℃ 미만으로 유지하면서 EtOH (350 ml) 중 [(S)-3-클로로-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (17.73 g, 순도 44.7 ％, 23.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 1 N HCl (적가함)로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. EtOH를 제거하고, 잔류 수용액을 EtOAc (200 ml씩 2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 반-포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 을 MeOH로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00015
d) [(1S,2S)-1-(4-아미노-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (100 ml) 중 [(1S,2S)-3-클로로-2-히드록시-1-(4-니트로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.79 g, 11.0 mmol) 및 목탄 상 Pd (10 ％, 1.20 g)의 혼합물을 25 ℃에서 수소하에 3시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 고체를 DCM/MeOH 및 1 ％ NEt3을 사용하여 MLPC로 정제함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00016
e) (2S,3S)-3-아미노-1-클로로-4-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-부탄-2-올
iPrOH (22 ml) 중 [(1S,2S)-1-(4-아미노-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.44 g, 7.75 mmol), 1 N 수성 HCl (13 ml, 13 mmol) 및 4-클로로-6-페닐-피리미딘 (3.68 g, 19.3 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 10분 동안 교반하면서 마이크로웨이브 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수중에서 분쇄하였다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, DCM/MeOH 및 1 ％ NEt3을 사용하여 MPLC로 정제함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00017
f) N-{(1S,2S)-3-클로로-2-히드록시-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
Ac2O (1.02 ml, 10.7 mmol)를 피리딘 (40 ml) 중 (2S,3S)-3-아미노-1-클로로-4-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-부탄-2-올 (3.29 g, 8.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH (9:1) 중에 용해시켰다. 혼합물을 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00018
g) N-{(S)-1-(S)-옥시라닐-2-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에틸}-아세트아미드
1 M KOH (6.7 ml, 6.7 mmol)를 MeOH (5.5 ml) 및 THF (5.5 ml) 중 N-{(1S,2S)-3-클로로-2-히드록시-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드 (1.38 g, 3.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 염수 (20 ml)로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00019
h) 1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필아민
표제 화합물을 문헌 [P. Bertus et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 7133] 또 는 [A. de Meijere et al., Org. Lett. 2003, 5, 753]의 절차에 따라 4-tert-부틸-피리딘-2-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00020
i) N-{(1S,2R)-3-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필아민 (0.814 g, 4.26 mmol)에 N-{(S)-1-(S)-옥시라닐-2-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에틸}-아세트아미드 (300 mg, 0.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 DMF 몇 방울과 함께 N2하에 80 ℃에서 30시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (ACN/물)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, ACN을 제거하였다. 수성상을 1 N NaOH로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 남아있는 생성물을 tBuOH 중에 용해시키고, 혼합물을 동결건조시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00021
실시예 2: N-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
a) 1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아민
3-이소프로필-벤조니트릴 (42 g, 286 mmol)을 아르곤 하에서 Et2O (670 ml) 중에 용해시켰다. 티타늄(IV)-이소프로폭시드 (90.4 g, 315 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃로 냉각시키고, 1시간 내에 EtMgBr (Et2O 중 3 M, 210 ml, 630 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10 ℃로 가온하고, BF3 x Et2O (48 ％, 169 g, 573 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 1 N HCl 400 ml로 켄칭하고, 2 N NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, 하이플로 수퍼 겔 (Hyflo Super Gel) 상에서 여과하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (19:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00022
b) N-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
iPrOH (0.140 ml) 중 LiOH (0.05 ml, 0.20 mmol), N-{(S)-1-(S)-옥시라닐-2-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에틸}-아세트아미드 (50 mg, 0.13 mmol) 및 1-(3-이소-프로필-페닐)-시클로프로필아민 히드로클로라이드 (42.4 mg, 0.20 mmol)의 4 M 혼합물을 80 ℃로 4시간 동안 진탕하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 1 N HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (ACN/물)로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00023
실시예 3: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
a) 1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아민
표제 화합물을 실시예 2의 a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-tert-부틸-벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00024
b) N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
iPrOH (0.56 ml), N-{(S)-1-(S)-옥시라닐-2-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에틸}-아세트아미드 (200 mg, 0.53 mmol) 및 1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아민 (217 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 80 ℃로 3시간 동안 진탕하면서 가열하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 분취용 HPLC (ACN/물)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00025
실시예 4: N-{(1S,2R)-1-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤질}-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-프로필}-아세트아미드
a) [(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-(4-니트로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아민 히드로클로라이드 (1.00 g, 3.243 mmol)를 iPrOH (5 ml) 중에 현탁시켰다. LiOH (수중 4 M 용액 1 ml, 3.9 mmol)을 적가하고, 투명한 혼합물을 15분 동안 교반하였다. [(S)-2-(4-니트로-페닐)-1-(S)-옥시라닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.00 g, 3.24 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 1 N HCl 중에 용해시켰다. 층이 분리되었고, 유기 부분을 건조시키고, 농축시키고, 생성된 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112009030730455-PCT00026
b) [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-(4- 니트로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 3.72 mmol)를 DCE (43 ml) 중에 용해시켰다. DIPEA (1.2 ml, 7.44 mmol), CDI (1.51 g, 9.3 mmol) 및 DMAP (45 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산을 첨가함으로써 켄칭하였다. 층이 분리되었고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00027
c) N-[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아세트아미드
[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (241.8 mg, 0.5 mmol)를 DCM (1 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (0.2 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 TFA (0.4 ml)를 추가로 첨가한 후에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (2 ml)을 첨가하고, 모든 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 조질의 혼합물을 피리딘 (2 ml) 중에 용해시시코, Ac2O (53 ml, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112009030730455-PCT00028
d) N-[(S)-2-(4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로 필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸]-아세트아미드
N-[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아세트아미드 (850 mg, 1.88 mmol)를 MeOH (20 ml) 중에 용해시켰다. 0 ℃로 냉각시킨 후, NiCl2 x 6 H2O (447 mg, 1.88 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 이어서 NaBH4 (284 mg, 7.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가함으로써 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112009030730455-PCT00029
e) N-[(S)-2-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-1-{(R)-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸]-아세트아미드
N-[(S)-2-(4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸]-아세트아미드 (100 mg, 0.237 mmol)에 4-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘 (54 mg, 0.26 mmol) 및 iPrOH (2 ml)를 첨가하였다. 이 현탁액에 1 N HCl (0.71 ml, 0.711 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC (선파이어 컬럼 150 x 19 mm, 수중 5 → 90 ％ ACN + 0.1 ％ TFA 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00030
f) N-{(1S,2R)-1-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤질}-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-프로필}-아세트아미드
N-[(S)-2-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-1-{(R)-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸]-아세트아미드 (55 mg, 0.096 mmol)를 무수 THF (1 ml) 중에 용해시켰다. KOTMS (37 mg, 0.288 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC (선파이어 컬럼 150 x 19 mm, 수중 5 → 90 ％ ACN + 0.1 ％ TFA 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00031
실시예 5: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로헥실아미노]-1-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤질}-2-히드록시-프로필}-아세트아미드 히드로클로라이드
a) [(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로헥실아미노]-2-히드록시-1-(4-니트로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
iPrOH (20 ml) 중 [(S)-2-(4-니트로-페닐)-1-(S)-옥시라닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.80 g, 2.54 mmol), LiCl (0.145 g, 3.31 mmol) 및 1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로헥실아민 (0.90 g, 3.81 mmol)의 현탁액을 50 내지 60 ℃로 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 희석시키고, 차가운 0.5 N HCl로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 4:1 → 1:2)로 정제하여, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00032
b) {(1S,2R)-1-(4-아미노-벤질)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로헥실아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (5 ml) 중 [(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로헥실아미노]-2-히드록시-1-(4-니트로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.33 g, 0.616 mmol)의 현탁액에 NiCl2 x 6 H2O (0.107 g, 0.616 mmol)를 첨가하였다. 녹색 혼합 물에 NaBH4 (0.097 g, 2.46 mmol)를 0 내지 5 ℃에서 10 내지 15분 내에 일부분씩 첨가하였다. 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, H2O (1 ml)를 서서히 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (30 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 10:1 → 1:10)로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00033
c) (2R,3S)-3-아미노-1-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로헥실아미노]-4-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-부탄-2-올 히드로클로라이드
iPrOH (3 ml) 중 {(1S,2R)-1-(4-아미노-벤질)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로헥실아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.20 g, 0.385 mmol)의 용액에 4-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘 (0.101 g, 0.462 mmol) 및 iPrOH (0.23 ml) 중 5 N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130 ℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 건조된 밝은 황색 잔류물을 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
Figure 112009030730455-PCT00034
d) N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로헥실아미노]-1-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤질}-2-히드록시-프로필}-아세트아미드 히드로클로라이드
0 내지 5 ℃에서, DCM (2 ml) 중 (2R,3S)-3-아미노-1-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로헥실아미노]-4-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-페닐}-부탄-2-올 히드로클로라이드 (0.13 g, 0.183 mmol)의 용액에 NEt3 (0.105 ml, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 15분 내에 이 혼합물에 Ac2O (1.9 ml, 0.19 mmol)의 0.1 M 용액을 첨가하였다. 0 내지 5 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 CHCl3로 희석시키고, 5 ％ K2CO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 비활성화 실리카 겔을 사용하여 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 95:5 → 90:10, 0.5 ％의 EtOH 중 2 M NH3 함유)로 정제함으로써, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00035
실시예 6: N-{(1S,2R)-3-(3-tert-부틸-벤질아미노)-1-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-벤질}-2-히드록시-프로필}-아세트아미드 히드로클로라이 드
표제 화합물을 [(S)-2-(4-니트로-페닐)-1-(S)-옥시라닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 3-tert-부틸-벤질아민으로부터 출발하여, 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00036
실시예 7: N-{(1S,2R)-1-[4-(비페닐-3-일아미노)-벤질]-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드
a) [(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-(4-니트로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
iPrOH (1 ml) 중 [(S)-2-(4-니트로-페닐)-1-(S)-옥시라닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.492 g, 1.58 mmol) 및 1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아민 (0.45 g, 2.37 mmol)의 현탁액을 50 내지 60 ℃로 16시간 동안 가열하고, 이어서 75 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 희석시키고, 차가운 0.5 N HCl로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2:1 → 1:2)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00037
b) [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCE (20 ml) 중 [(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-(4-니트로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.7 g, 1.39 mmol)의 용액에 카르보닐-디이미다졸 (0.69 g, 4.18 mmol), DIPEA (0.29 ml, 5.57 mmol) 및 DMAP (0.009 g, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 5 ％ K2CO3 수용액, 물, 차가운 0.5 N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112009030730455-PCT00038
c) [(S)-2-(4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (20 ml) 중 [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 1.23 mmol)의 용액에 NiCl2 x 6 H2O (0.212 g, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 녹색 혼합물에 NaBH4 (0.195 g, 4.9 mmol)를 0 내지 5 ℃에서 10 내지 15분 내에 일부분씩 첨가하였다. 0 내지 5 ℃에서 20분 동안 교반한 후, H2O (2 ml)를 서서히 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (60 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 MPLC (헥산/EtOAc 10:1 → EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00039
d) [(S)-2-[4-(비페닐-3-일아미노)-페닐]-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아르곤 하에서, 무수 디옥산 (10 ml) 중 [(S)-2-(4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.2 g, 0.4 mmol)의 용액에 3-브로모비페닐 (0.145 g, 0.6 mmol), 나트륨 tert-부틸레이트 (0.06 g, 0.6 mmol), Pd2(dba)3 (0.019 g, 0.02 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-메톡시-비페닐 (0.022 g, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 MPLC (헥산/EtOAc 10:1 → EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00040
e) (2R,3S)-3-아미노-4-[4-(비페닐-3-일아미노)-페닐]-1-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로-프로필아미노]-부탄-2-올 히드로클로라이드
아르곤 하에서, 무수 THF (6 ml) 중 [(S)-2-[4-(비페닐-3-일아미노)-페닐]-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.095 g, 0.146 mmol)의 용액에 KOTMS (0.062 g, 0.438 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 8시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, Et2O 중 1 N HCl로 중화시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 CHCl3 중에 용해시키고, 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 다시 CHCl3 중에 용해시키고, 혼합물을 증발시키고, 건조시켜 조질의 표제 화합물을 수득하였고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112009030730455-PCT00041
f) N-{(1S,2R)-1-[4-(비페닐-3-일아미노)-벤질]-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필-아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드
0 내지 5 ℃에서, DCM (6 ml) 중 (2R,3S)-3-아미노-4-[4-(비페닐-3-일아미 노)-페닐]-1-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-부탄-2-올 히드로클로라이드 (0.056 mg, 0.108 mmol)의 용액에 NEt3 (0.06 ml, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 Ac2O의 0.1 M 용액 (1.2 ml, 0.12 mmol)을 2 내지 3분 내에 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 15분 동안 교반하고, CHCl3로 희석시키고, 5 ％ K2CO3 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/Et2O 95:5:50 → 90:10:0)로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00042
실시예 8: N-{(1S,2R)-1-[4-(비페닐-3-일아미노)-벤질]-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00043
실시예 9: N-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(4-페닐-피리딘-2-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
a) N-{(S)-1-{(R)-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-[4-(4-페닐-피리딘-2-일아미노)-페닐]-에틸}-아세트아미드
N-[(S)-2-(4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]- 2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸]-아세트아미드 (100 mg, 0.237 mmol), 2-클로로-4-페닐-피리딘 (63 mg, 0.33 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.012 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-비페닐 (9.3 mg, 0.24 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (35 mg, 0.36 mmol)를 무수 디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃로 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 베드 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 합한 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00044
b) N-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(4-페닐-피리딘-2-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 4의 f)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00045
실시예 10: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일아미노]-벤질}-2-히드록시-프로필}-아세트아미드 히드로클로라이드
a) [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
톨루엔/DMF 3:1 (20 ml) 중 [(S)-2-(4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.90 g, 1.79 mmol) 및 3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (0.37 g, 1.72 mmol)의 용액을 130 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 차가운 NaH2PO4 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc 2:1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00046
b) [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-{4-[(Z)-3-(4-플루오로-페닐)-1-머캅토-3-옥소-프로페닐아미노]-페닐}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피오닐아미노]-페닐}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.05 g, 1.59 mmol) 및 라웨손 (Lawesson) 시약 (0.72 g, 1.75 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 36시간 동안 DCE (30 ml) 중에서 교반하고, 이어서 NaH2PO4 수용액으로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 염 수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실라카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc 2:1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 수지로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00047
c) [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-{4-[(Z)-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸술파닐-3-옥소-프로페닐아미노]-페닐}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 THF (10 ml) 중 [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-{4-[(Z)-3-(4-플루오로-페닐)-1-머캅토-3-옥소-프로페닐아미노]-페닐}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.70 g, 1.03 mmol)의 용액에 오일 중 60 ％ NaH (0.040 g, 1.03 mmol)를 0 내지 5 ℃에서 일부분씩 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (0.15 g, 1.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 차가운 NH4Cl 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 MPLC (헥산/EtOAc 10:1 → 5:95)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00048
d) [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘- 5-일}-2-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일아미노]-페닐}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH (5 ml) 중 [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-{4-[(Z)-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸술파닐-3-옥소-프로페닐아미노]-페닐}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.266 g, 0.387 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.055 g, 0.774 mmol) 및 Na2CO3 (0.092 g, 0.85 mmol)의 혼합물을 70 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaH2PO4 수용액으로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 MPLC (헥산/EtOAc 10:1 → 5:95)로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00049
e) (2R,3S)-3-아미노-1-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일아미노]-페닐}-부탄-2-올
THF (3 ml) 중 [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일아미노]-페닐}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.24 g, 0.367 mmol) 및 KOTMS (0.246 g, 1.725 mmol)의 용액을 환류 온도로 3시간 동안 가열하였다. 차가운 반응 혼합물을 NaH2PO4 수용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척 하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112009030730455-PCT00050
f) N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일아미노]-벤질}-2-히드록시-프로필}-아세트아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 7의 f)에 기재된 것과 유사한 방식으로, 유리 염기 형태로 제조하고, 이어서 Et2O 중 1 N HCl을 사용하여 히드로클로라이드로 전환시켰다.
Figure 112009030730455-PCT00051
실시예 11: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노]-벤질}-2-히드록시-프로필}-아세트아미드 히드로클로라이드
a) [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노]-페닐}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 [(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-{4-[(Z)-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸술파닐-3-옥소-프로페닐아 미노]-페닐}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 메틸-히드라진으로부터 출발하여, 실시예 10의 d)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00052
b) (2R,3S)-3-아미노-1-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-4-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노]-페닐}-부탄-2-올
표제 화합물을 실시예 10의 e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00053
c) N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노]-벤질}-2-히드록시-프로필}-아세트아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 7의 f)에 기재된 것과 유사한 방식으로, 유리 염기 형태로 제조하고, 이어서 Et2O 중 1 N HCl을 사용하여 히드로클로라이드로 전환시켰다.
Figure 112009030730455-PCT00054
실시예 12: 2,2,2-트리플루오로-N-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
a) (R)-5-{(S)-1-아미노-2-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에틸}-3- [1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-옥사졸리딘-2-온
[(S)-2-(4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (335.7 mg, 0.70 mmol) 및 4-클로로-6-페닐-피리미딘 (140.1 mg, 0.73 mmol)을 iPrOH (3.0 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 1 N HCl (2.1 ml, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150 ℃로 10분 동안 가열하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00055
b) (2R,3S)-3-아미노-1-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-4-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-부탄-2-올 히드로클로라이드
(R)-5-{(S)-1-아미노-2-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에틸}-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-옥사졸리딘-2-온 (43 mg, 0.08 mmol)을 THF (1.0 ml) 중에 용해시켰다. KOTMS를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O 중 6 N HCl을 첨가함으로써 켄칭하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 부가적인 정제없이 추가로 반응시켰다.
Figure 112009030730455-PCT00056
c) 2,2,2-트리플루오로-N-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
(2R,3S)-3-아미노-1-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-4-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일-아미노)-페닐]-부탄-2-올(41 mg, 0.08 mmol)을 무수 DCM (2 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 얼음-배스로 냉각시키고, NEt3을 첨가하고, 이어서 TFAA를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 염기성 후처리를 하고, 실라카 겔 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 순수한 형태로 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00057
실시예 13: N-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드
a) N-{(S)-1-{(R)-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에틸}-2-메톡시-아세트아미드
(R)-5-{(S)-1-아미노-2-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에틸}-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-옥사졸리딘-2-온 (81 mg, 0.15 mmol) 및 메톡시아세트산 (24 ㎕, 0.30 mmol)을 DCM 중에 용해시켰다. NEt3 (63 ㎕, 0.45 mmol) 및 P3P (148 ㎕, 0.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가함으로써 켄칭하고, 후처리하였다. 조질의 생성 물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00058
b) N-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 12의 b)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00059
실시예 14 내지 16:
하기 표 1에 기재된 화합물들을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00060
실시예 17: 1-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
a) 4-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필아미노}-부티르산
(R)-6-{(S)-1-아미노-2-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에틸}-4-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-모르폴린-3-온 (240 mg, 0.5 mmol)을 MeOH (2.5 ml) 중에 용해시켰다. 메틸-4-옥소부타노에이트 (88 mg, 0.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 중합체-지지 보로히드라이드 (3 mmol/g, 500 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 교반하였다. 중합체를 여과하고, 여과액을 농축시켜, 생성물을 수득하였고, 추가의 정제없이 다음 단계에 반응시켰다. 이에 따라 생성된 에스테르를 무수 THF (1 ml) 중에 용해시키고, KOTMS (19 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 마이크로웨이브 하에 150 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O 중 1 N HCl로 산성화시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 중에 용해시키고, 혼합물을 증발시켰다. 이를 1회 반복하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC (선파이어 컬럼 19 x 150 mm; 5 ㎛; 구배 ACN 중 5 → 90 ％ H2O + 0.1 ％ TFA)로 정제하였다. 원하는 분획을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 분획을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00061
b) 1-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
4-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필아미노}-부티르산 (190 mg, 0.3 mmol)을 무수 DMF (1 ml) 중에 용해시켰다. BOP-Cl (90 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaHCO3 (538 mg, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 교반하였다. 수성 후처리 후, 조질의 물질을 분취용 HPLC (선파이어 컬럼 19 x 150 mm; 5 ㎛; 구배 ACN 중 5 → 90 ％ H2O + 0.1 ％ TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00062
실시예 18:
N-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00063
실시예 19:
N-{(1S,2R)-1-[4-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00064
실시예 20:
N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(2-이소프로필-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00065
실시예 21:
N-((1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-{4-[2-(2-히드록시-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-벤질}-프로필)-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00066
실시예 22:
N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00067
실시예 23:
N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00068
실시예 24:
N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00069
실시예 25:
N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(2-클로로-6-에틸-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00070
실시예 26 내지 40:
하기 표 2에 기재된 화합물들을 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00071
실시예 41: N-{(1S,2R)-1-{4-[6-메틸피리딘-2-일아미노]-3-펜틸-벤질}-2-히드록시-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-프로필}-아세트아미드
a) ((S)-2-(3-브로모-4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 DCM (25 ml) 중 ((S)-2-(4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.05 g, 2.12 mmol)의 용액에 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 브로마이드 (1 g, 4.56 mmol) 및 브롬 (730 mg, 4.56 mmol)으로부터 제조된 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 트리브로마이드 (852 mg, 2.25 mmol)를 -10 ℃에서 적가하였다. 10분 후, 용액을 Et2O와 함께 분리 깔때기로 옮기고, 티오술페이트 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산-EtOAc (85:15)를 사용하여 MPLC로 정제함으로써, 생성물을 백색 포말로서 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00072
b) ((S)-2-(3-브로모-4-트리플루오로아세트아미도-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 DCE (10 ml) 및 피리딘 (2 ml) 중 ((S)-2-(3-브로모-4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.35 mmol)의 용액에 TFAA (56 ㎕, 0.4 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 TFAA (100 ㎕, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 용액을 EtOAc로 희석시키고, 5 ％ NaHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산-EtOAc (2:1)을 사용하여 MPLC로 정제함으로써 생성물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00073
c) ((S)-2-(3-펜티닐-4-트리플루오로아세트아미도-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 톨루엔 (3 ml) 중 ((S)-2-(3-브로모-4-트리플루오로아세트아미도-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (189 mg, 0.28 mmol) 및 트리부틸-1-펜티닐 스탄난 (132 mg, 0.37 mmol)의 탈기된 용액에 테트라키스-트리페닐포스피노 팔라듐 (40 mg, 0.03 mmol)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 용액을 실리카 (헥산-EtOAc 2:1)를 통해 여과하고, (헥산-EtOAc 4:1)을 사용하여 MPLC로 정제함으로써 생성물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00074
d) ((S)-2-(3-펜틸-4-트리플루오로아세트아미도-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실온 및 1 mbar에서, EtOAc (150 ml) 중 ((S)-2-(3-펜티닐-4-트리플루오로아세트아미도-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (165 mg, 0.25 mmol)의 용액을 5％ Pd/C 상에서 수소화시켰다. 15분 후, 촉매를 여과하고, 용액을 증발시켜 생성물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00075
e) ((S)-2-(3-펜틸-4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
35 ％ NaOH (0.5 ml)를 함유하는 물 (1 ml) 및 디옥산 (3 ml) 중 ((S)-2-(3-펜틸-4-트리플루오로아세트아미도-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (146 mg, 0.22 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 3시간 동안 100 ℃에서 처리하였다. 용액을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009030730455-PCT00076
f) (R)-5-{(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-3-펜틸-페닐]-에틸}-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-옥사졸리딘-2-온
디옥산 (3 ml) 중 ((S)-2-(3-펜틸-4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (56 mg, 0.10 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (12.5 mg, 0.13 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (5 mg, 0.012 mmol) 및 Pd2(dba)3 (6 mg, 0.005 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 2-클로로-6-메틸피리딘을 첨가하고, 용액을 아르곤 하에 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물을 TLC 플레이트 (머크 (Merck), 20x20 cm, 실리카 겔 60 F254, 1 mm (헥산-EtOAc 2:1))를 이용하여 정제하고, EtOAc로 용출시켰다.
Figure 112009030730455-PCT00077
g) (2R,3S)-3-아미노-1-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-4-[4-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-3-펜틸-페닐]-부탄-2-올
(R)-5-{(S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-3-펜틸-페닐]-에틸}-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-옥사졸리딘-2-온 (54 mg, 0.08 mmol)을 THF (3.0 ml) 중에 용해시켰다. KOTMS (53 mg, 0.4 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디옥산 중 0.4 N HCl 용액 (1 ml, 0.4 mmol)을 첨가함으로써 켄칭하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112009030730455-PCT00078
h) N-{(1S,2R)-2-히드록시-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-3-펜틸-벤질]-프로필}-아세트아미드
(2R,3S)-3-아미노-1-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-4-[4-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-3-펜틸-페닐]-부탄-2-올 (42 mg, 0.08 mmol)의 용액에 NEt3 (56 ㎕)을 첨가하였다. 0 ℃에서, DCM 중 0.1 N Ac2O (400 ㎕, 0.5 당량)를 적가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 증발시키고, TLC 플레이트 (머크, 20x20 cm, 실리카 겔 60 F254, 1 mm (EtOAc:MeOH 10:1))를 이용하여 정제하고, EtOAc:MeOH 10:1로 용출시켰다.
Figure 112009030730455-PCT00079
실시예 42 내지 45:
하기 표 3에 기재된 화합물들을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00080
실시예 46: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드
a) (R)-5-{(S)-1-아미노-2-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에틸}-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 (R)-5-[(S)-1-아미노-2-(4-아미노-페닐)-에틸]-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-옥사졸리딘-2-온 및 4-클로로-6-페닐-피리미딘으로부터 출발하여, 실시예 12의 a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00081
b) (2R,3S)-3-아미노-1-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-4-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-부탄-2-올
표제 화합물을 실시예 12의 b)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00082
c) N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-벤질]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드
(2R,3S)-3-아미노-1-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-4-[4-(6-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-부탄-2-올(147 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (221 ㎕, 1.27 mmol)를 THF 중에 용해시켰다. 용액을 15분 동안 교반하였다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (60.6 mg, 0.310 mmol) 및 메톡시아세트산 (22.34 ㎕, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 조질의 생성물을 DCM/MeOH (98:2)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00083
실시예 47 내지 49:
하기 표 4에 기재된 화합물들을 실시예 46에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00084
실시예 50: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(6-메틸-4-페닐-피리딘-2-일아미노)-벤질]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드
a) {(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-[4-(6-메틸-4-페닐-피리딘-2-일아미노)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 ((S)-2-(4-아미노-페닐)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 2-클로로-6-메틸-4-페닐-피리딘으로부터 출발하여, 실시예 9의 a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
Figure 112009030730455-PCT00085
b) (R)-5-{(S)-1-아미노-2-[4-(6-메틸-4-페닐-피리딘-2-일아미노)-페닐]-에틸}-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-옥사졸리딘-2-온
{(S)-1-{(R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일}-2-[4-(6-메틸-4-페닐-피리딘-2-일아미노)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3538 mg, 0.53 mmol)을 DCM (1.67 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (1.67 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 조질의 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112009030730455-PCT00086
c) (2R,3S)-3-아미노-1-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-4-[4-(6-메틸-4-페닐-피리딘-2-일아미노)-페닐]-부탄-2-올
표제 화합물을 실시예 12의 b)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00087
d) N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(6-메틸-4-페닐-피리딘-2-일아미노)-벤질]-프로필}-2-메톡시-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 46의 c)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00088
실시예 51: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(6-메틸-4-페닐-피리딘-2-일아미노)-벤질]-프로필}-2-플루오로-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 50에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00089
실시예 52: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(2-이소프로필-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-3-펜틸-벤질]-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 41에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00090
실시예 53: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(2-이소프로필-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-3-프로폭시-벤질]-프로필}-아세트아미드
a) (4-니트로-3-프로폭시-페닐)-메탄올
4-니트로-3-프로폭시-벤조산 (4.15 g, 18.4 mmol)을 THF (50 ml) 중에 용해시켰다. NaBH4 (1.09 g, 27.6 mmol)를 서서히 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반하였다. THF (25 ml) 중 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트 (1.48 ml, 11.97 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 온도로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에테르 및 2 N NaOH로 희석시켰다. 에테르층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112009030730455-PCT00091
b) 4-브로모메틸-1-니트로-2-프로폭시-벤젠
(4-니트로-3-프로폭시-페닐)-메탄올 (3.90 g, 18.46 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.33g, 20.31 mmol)을 ACN (90 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. CBr4 (6.75 g, 20.31 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산/DCM (4:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00092
c) (2R,5S)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-5-(4-니트로-3-프로폭시-벤질)-2,5-디히드로-피라진
(R)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로-피라진 (1.97 ml, 11 mmol)을 THF (20 ml) 중에 용해시키고, -75 ℃로 냉각시켰다. n-BuLi (6.9 ml, 헥산 중 1.6 M)의 용액을 서서히 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 교반하였다. 용액을 -20 ℃에서 THF (25 ml) 중 CuCN (492 mg, 5.5 mmol) 및 LiCl (238 mg, 5.5 mmol)의 슬러리에 첨가하고, 이어서 -75 ℃로 냉각시켰다. THF (5 ml) 중 4-브로모메틸-1-니트로-2-프로폭시-벤젠 (1.37 g, 5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 -75 ℃에서 1시간 동안 교반하고, -20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (25 ml)으로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 잔류물을 DCM/헥산 (7:3)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00093
d) (S)-2-아미노-3-(4-니트로-3-프로폭시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
(2R,5S)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-5-(4-니트로-3-프로폭시-벤질)-2,5-디히드로-피라진 (1.8 g, 4.77 mmol)을 실온에서 8시간 동안 0.25 N HCl 용액 (38 ml) 중에서 교반하였다. THF (40 ml)를 첨가하고, 투명한 용액을 2.5시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 수상을 에테르로 추출하였다. 유기층을 0.25 N HCl 용액으로 세척하였다. 수성상을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하여 pH를 9로 만들고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (99:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00094
e) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로-3-프로폭시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
NaHCO3 (655 mg, 7.7 mmol)를 THF (15 ml) 및 물 (20 ml) 중 (S)-2-아미노-3-(4-니트로-3-프로폭시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.1 g, 3.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2분 동안 교반하고, THF (5 ml) 중 BOC2O (1.02 g, 4.67 mmol)의 용액을 첨가하였다. 합한 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. THF를 증발에 의해 제거하고, 남아있는 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 증발 후에 수득한 잔류물을 DCM/MeOH (99:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00095
f) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로-3-프로폭시-페닐)-프로피온산
NaOH (45 ml, 1N)를 MeOH (70 ml) 중 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로-3-프로폭시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (11.4 g, 45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N HCl (75 ml) 및 물 (150 ml)을 첨가하였다. 생성물을 용액으로부터 분리하고, 여과하였다. MeOH / 물로부터 재결정화한 후, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00096
g) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로-3-프로폭시-페닐)-프로피온산 4-니트로-페닐 에스테르
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로-3-프로폭시-페닐)-프로피온산 (3.3 g, 8.95 mmol) 및 4-니트로페놀 (1.25 g, 8.95 mmol)을 THF (16 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. THF (4 ml) 중 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (1.87 g, 8.95 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 EtOAc로 희석시켰다. 용액을 포화 K2CO3 용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 증발 후에 수득한 잔류물을 DCM/MeOH (99:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00097
h) [(S)-2-(4-니트로-3-프로폭시-페닐)-1-(S)-옥시라닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF (5.6 ml) 중 칼륨 t-부톡시드의 1 M 용액을 THF (6 ml) 중 트리메틸-술폭소늄 요오다이드 (1.7 g, 7.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시켰다. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로-3-프로폭시-페닐)-프로피온산 4-니트로-페닐 에스테르 (940 mg, 1.92 mmol)를 THF (4 ml) 중에 용해시키고, 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 술폭소늄 유도체 (506 mg, 1.14 mmol)를 THF (8 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. LiBr (100 mg, 1.14 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 메탄술폰산 (74.1 ㎕, 1.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 더 교반하고, 이어서 65 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. NaBH4 (79.6 mg, 2.03 mmol)를 THF (5 ml) 및 EtOH (10 ml) 중 [(S)-3-브로모-1-(4-니트로-3-프로폭시-벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (973 mg, 2.03 mmol)의 냉각 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 처리하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 증발 후에 수득한 잔류물을 헥산/ EtOAc (7:3)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009030730455-PCT00098
i) [(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-(4-니트로-3-프로폭시-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 [(S)-2-(4-니트로-3-프로폭시-페닐)-1-(S)-옥시라닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아민으로부터 출발하여, 실시예 7의 a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00099
j) (2R,3S)-3-아미노-1-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-4-(4-니트로-3-프로폭시-페닐)-부탄-2-올
[(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-(4-니트로-3-프로폭시-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (725 mg, 1.30 mmol)를 EtOAc (15 ml) 중에 용해시켰다. EtOAc 중 3 N HCl (20 ml)을 냉각 용액 (0 ℃)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112009030730455-PCT00100
k) N-[(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-(4-니트로-3-프로폭시-벤질)-프로필]-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 7의 f)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00101
l) N-{(1S,2R)-1-(4-아미노-3-프로폭시-벤질)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 4의 d)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00102
m) N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-[4-(2-이소프로필-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-3-프로폭시-벤질]-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 4의 e)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00103
실시예 54: N-((1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-3-프로폭시-벤질}-2-히드록시-프로필)-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 53에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00104
실시예 55: N-{(1S,2R)-3-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-[4-(6-클로로-2-이소프로필-피리미딘-4-일아미노)-3-프로폭시-벤질]-2-히드록시-프로필}-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 53에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009030730455-PCT00105

Claims (9)

  1. 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112009030730455-PCT00106
    상기 식에서,
    R1은 수소, (C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 [상기 (C3-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-치환 (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, 및 아릴 또는 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-치환 (C1-8)알킬, 히드록시, (C1-8)알콕시, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬 및 (C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환됨], 하기 화학식 Ia의 기 (할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨), 또는 하기 화학식 Ib의 기이고;
    <화학식 Ia>
    Figure 112009030730455-PCT00107
    (상기 식에서, X는 O 또는 S임)
    <화학식 Ib>
    Figure 112009030730455-PCT00108
    R2는 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬, (C1-8)알킬티오 또는 (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-8)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬(C1-8)알콕시 기이며, 상기 (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-8)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬(C1-8)알콕시 기에서 (C3-8)시클로알킬 잔기는 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소이고,
    R4는 수소, (C1-8)알킬, 할로겐-치환 (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬, (C1-8)알킬티오(C1-8)알킬, (C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기 [상기 (C3-8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-치환 (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, 및 아릴 또는 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치 환기로 임의로 치환되며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-8)알킬, 할로겐-치환 (C1-8)알킬, 히드록시, (C1-8)알콕시, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬 및 (C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환됨], 또는 (C3-8)시클로알킬 기 [상기 (C3-8)시클로알킬기에서 한 -CH2- 잔기는 -O-로 대체될 수 있고, 상기 (C3-8)시클로알킬 기는 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨]이거나, 또는
    잔기 -N(R3)-C(=O)-R4는 하기 화학식 Ic의 기 (할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨) 또는 하기 화학식 Id의 기 (할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
    <화학식 Ic>
    Figure 112009030730455-PCT00109
    <화학식 Id>
    Figure 112009030730455-PCT00110
    R5는 수소, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬 또는 할로겐-치환 (C1-8)알킬이고,
    R6은 수소 또는 (C1-8)알킬이거나, 또는
    R5 및 R6은 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-8)시클로알킬 기이며, 상기 (C3-8)시클로알킬 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐 및 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R7은 (C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-8)알킬 또는 할로겐-치환 (C1-8)알킬이고;
    T1은 CR8, N, O, S 또는 결합이고;
    R8은 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시 또는 할로겐-치환 (C1-8)알킬이고;
    T2는 CR9, N, O, S 또는 결합이고;
    R9는 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시 또는 할로겐-치환 (C1-8)알킬이고;
    T3은 CR10, N, O, S 또는 결합이고;
    R10은 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시 또는 할로겐-치환 (C1-8)알킬이고;
    T4는 CR11, N, O 또는 S이고;
    R11은 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시 또는 할로겐-치환 (C1-8)알킬이 고;
    T1을 포함하는 고리 내에 포함되는 고리 원자의 수는 5 또는 6이고;
    T1을 포함하는 고리 내에 포함되는 헤테로 고리 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고;
    T1을 포함하는 고리 내에 임의로 포함되는 헤테로 고리 원자는, T1을 포함하는 고리 내에 포함되는 고리 원자의 수가 5인 경우에, 임의로 존재하는 임의의 고리 산소 원자가 고리 산소 원자가 아닌 하나 이상의 고리 원자에 의해, 임의로 존재하는 임의의 다른 고리 산소 원자로부터 분리되는 방식으로 선택되고; T1을 포함하는 고리 내에 임의로 포함되는 헤테로 고리 원자는, T1을 포함하는 고리 내에 포함되는 고리 원자의 수가 6인 경우에, 임의로 존재하는 임의의 고리 산소 원자가 하나 이상의 고리 탄소 원자에 의해, 임의로 존재하는 임의의 다른 고리 헤테로 원자로부터 분리되는 방식으로 선택된다.
  2. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 II>
    Figure 112009030730455-PCT00111
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항의 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112009030730455-PCT00112
    (상기 식에서, R5, R6, R7, T1, T2, T3 및 T4는 제1항의 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 IV>
    Figure 112009030730455-PCT00113
    (상기 식에서, R1은 제1항의 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)
    <화학식 V>
    Figure 112009030730455-PCT00114
    (상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, T1, T2, T3 및 T4는 제1항의 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    c) R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 VI>
    Figure 112009030730455-PCT00115
    (상기 식에서, R4는 제1항의 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, L은 이탈기임)
    <화학식 VII>
    Figure 112009030730455-PCT00116
    (상기 식에서, R1, R2, R5, R6, R7, T1, T2, T3 및 T4는 제1항의 화학식 I에 대 해 정의된 바와 같음)
    d) 잔기 -N(R3)-C(=O)-R4가 2-옥소피롤리딘-1-일인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 VIII의 화합물을 분자내 고리화시키는 단계
    <화학식 VIII>
    Figure 112009030730455-PCT00117
    (상기 식에서, R1, R2, R5, R6, R7, T1, T2, T3 및 T4는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    를 포함하며, 각각의 경우에 임의로, 생성된 화합물을 환원, 산화 또는 여타 관능화시키고/거나 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)을 제거하는 후속 단계를 수행하고, 이와 같이 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 회수하는 것을 포함하는, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈 관 장애의 치료에 사용하기 위한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화합물.
  5. 활성 성분으로서 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화합물, 및 제약적 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애의 치료를 위한 의약으로서의, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화합물의 용도.
  7. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애의 치료용 의약 제조를 위한, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화합물의 용도.
  8. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애를 치료하는 방법.
  9. 치료적 유효량의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화합물 및 제2 약물 물질을 포함하는, 동시 또는 순차적 투여를 위한 조합물.
KR1020097010477A 2006-11-23 2007-11-22 ２-히드록시-１,３-디아미노프로판 유도체 KR20090091139A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06124689 2006-11-23
EP06124689.8 2006-11-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090091139A true KR20090091139A (ko) 2009-08-26

Family

ID=38008235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097010477A KR20090091139A (ko) 2006-11-23 2007-11-22 ２-히드록시-１,３-디아미노프로판 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20100144741A1 (ko)
EP (1) EP2094645A1 (ko)
JP (1) JP2010522691A (ko)
KR (1) KR20090091139A (ko)
CN (1) CN101528670A (ko)
AU (1) AU2007324490A1 (ko)
BR (1) BRPI0719336A2 (ko)
CA (1) CA2669839A1 (ko)
MX (1) MX2009005182A (ko)
RU (1) RU2009123532A (ko)
WO (1) WO2008062044A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201012105D0 (en) 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
EP2956443B1 (en) 2013-02-12 2019-09-25 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
US10150728B2 (en) 2013-10-17 2018-12-11 Shionogi & Co., Ltd. Alkylene derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
US20060014790A1 (en) * 2004-01-21 2006-01-19 Varghese John Methods of treatment of amyloidosis using spirocyclohexane aspartyl-protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2094645A1 (en) 2009-09-02
WO2008062044A1 (en) 2008-05-29
JP2010522691A (ja) 2010-07-08
BRPI0719336A2 (pt) 2014-02-04
CA2669839A1 (en) 2008-05-29
CN101528670A (zh) 2009-09-09
RU2009123532A (ru) 2010-12-27
AU2007324490A1 (en) 2008-05-29
MX2009005182A (es) 2009-05-25
US20100144741A1 (en) 2010-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2301377C (en) N-aroylphenylalanine derivatives
AU776704B2 (en) Squaric acid derivatives as cell adhesion molecules
KR20150079963A (ko) 키나제 조절제로서 유용한 헤테로아릴 치환된 피리딜 화합물
CA2901576C (en) Albicidin derivatives, their use and synthesis
AU2002345644A2 (en) HV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
JP2000063380A (ja) 抗血栓症薬
JP2003529584A (ja) Ｂａｘ阻害剤としての医薬として活性なピロリジン誘導体
KR20080089369A (ko) Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물
JP7195436B2 (ja) バニン阻害剤としての複素芳香族化合物
CN116348447A (zh) Apol1的抑制剂及其使用其的方法
CN116157393A (zh) Apol1的抑制剂及其用途
CA3178470A1 (en) Modulators of alpha-1 antitrypsin
JP2002504097A (ja) プロテアーゼ阻害剤
JP2019511548A (ja) 新規なｎ−［（ピリジルオキシ）プロパニル］ベンズアミド
EP1436249A2 (en) Muscarinic agonists
MX2011003246A (es) Moduladores de beta amiloide.
CA3208103A1 (en) Anti-viral compounds
KR20090091139A (ko) ２-히드록시-１,３-디아미노프로판 유도체
WO2008134228A1 (en) Benzoxazole compounds
JP2023516102A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物
KR100566445B1 (ko) 항바이러스제
EP3442963A1 (en) Novel n-[(pyrazinyloxy)propanyl]benzamides
JPWO2019235553A1 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
JP2001514257A (ja) プロテアーゼ阻害剤
EP2852594B1 (en) Pyrimidino[1,2-c]quinazolinone derivatives as tyrosine kinases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid