JP2010522691A - ２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン誘導体 - Google Patents

２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2010522691A
JP2010522691A JP2009537643A JP2009537643A JP2010522691A JP 2010522691 A JP2010522691 A JP 2010522691A JP 2009537643 A JP2009537643 A JP 2009537643A JP 2009537643 A JP2009537643 A JP 2009537643A JP 2010522691 A JP2010522691 A JP 2010522691A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
halogen
formula
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009537643A
Other languages
English (en)
Inventor
マティアス・フレデリクセン
ライナー・マルティン・リュエント
クライブ・マッカーシー
ヘンリク・メビッツ
ジャン−ミシェル・ロンドー
ベルナール・ルシアン・ロワ
ハインリッヒ・リューエガー
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2010522691A publication Critical patent/JP2010522691A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

本発明は、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式：
Figure 2010522691

(式中、可変部は明細書中の定義とすべて同様である)の新規な環状化合物、その製造、医薬としてのその使用およびそれらを含んでなる医薬に関連する。

Description

本発明は、新規な環状化合物、その製造、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬に関する。
更に詳しくは、本発明は、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式：
Figure 2010522691
 〔式中、
Ｒ１は、水素、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたは、ヘテロアリール基であり、ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキルおよびアリールまたはヘテロアリール基から成る群より独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていることもあり、ここで、このアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、式：
Figure 2010522691
 ［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、式Ｉａの基は、所望により、ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群より独立して選択される、１または２個の置換基によって置換されていることもある］
の基、または式：
Figure 2010522691
 の基から成る群より独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていることもあり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオまたは(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルコキシ基であり、ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルコキシ基において、(Ｃ３−８)シクロアルキル部分は、所望により、ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群より独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ３は、水素であり、そして
Ｒ４は、水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルアミノ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、この(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキルおよびアリールまたはヘテロアリール基から成る群より独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていることもあり、ここで、このアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、または(Ｃ３−８)シクロアルキル基において一つの−ＣＨ２−部分が、−Ｏ−によって置き換えられている(Ｃ３−８)シクロアルキル基から成る群より独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていることもあり、そしてこの(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望により、ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていることもあるか、
または
−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ４部分は、式：
Figure 2010522691
 [これは、所望により、ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていることもある]
の基、または、式：
Figure 2010522691
 [これは、所望により、ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていることもある]
の基であり、
Ｒ５は、水素、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキルまたはハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキルであり、そして
Ｒ６は、水素または(Ｃ１−８)アルキルであるか、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と共に、一緒になって(Ｃ３−８)シクロアルキル基[この(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、無置換またはハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群より独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されている]であり；
Ｒ７は、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルキルまたはハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキルであり；
Ｔ１は、ＣＲ８、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシまたはハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキルであり；
Ｔ２は、ＣＲ９、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシまたはハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキルであり；
Ｔ３は、ＣＲ１０、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシまたはハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキルであり；
Ｔ４は、ＣＲ１１、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシまたはハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキルであり；
Ｔ１を含む環に含まれている環原子の数は、５または６であり；
Ｔ１を含む環に含まれているヘテロ環原子の数は、０、１、２または３であり；
Ｔ１を含む環に含まれている環原子の数が５である場合は、Ｔ１を含む環に、所望により含まれていることもあるヘテロ環原子は、所望により存在していることもある任意の環酸素原子が、環酸素原子と異なる少なくとも一つの環原子によって、所望により存在していることもある任意の他の環酸素原子から隔てられているように選択され；Ｔ１を含む環に含まれている環原子の数が６である場合は、Ｔ１を含む環に、所望により含まれていることもあるヘテロ環原子は、所望により存在していることもある任意の環酸素原子が、少なくとも一つの環炭素原子によって、所望により存在していることもある任意の他の環へテロ原子から隔てられているように選択される〕
の化合物に関する。
式Ｉの化合物中に存在する不斉炭素原子のために、化合物は、純粋な光学活性の形か、あるいは光学的異性体の混合物の形、例えば、ラセミ混合物の形で存在しうる。ラセミ混合物を含む、純粋な光学的異性体およびその混合物は、すべて本発明の一部である。
ハロゲンは、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を示す。
アリールは、ナフチルまたは、好ましくはフェニルである。これはまた、シクロアルキルまたはヘテロ芳香環と縮合することができる(例えば、キノリルまたはインドリル基を形成)。
ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である、芳香族の５−または６−員環であり、例えば、チアゾリル、オキサゾリルまたは、好ましくは、ピリジルまたはピリミジルである。これは、またシクロアルキルまたは芳香族またはヘテロ芳香環と縮合することができる(例えば、キノリルまたはインドリル基を形成)。
１個より多い炭素原子を有する基または部分を含んでいる非環式炭素は、すべて直鎖または分岐である。
別途明示しない限り、炭素原子を含んでいる基、部分または分子は、１〜８、好ましくは、１〜６、より好ましくは、１〜４、最も好ましくは１または２個の炭素原子を含む。
好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉにおいて、
(１)Ｒ２は、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシまたは、好ましくは、水素であり；
(２)Ｒ３は、水素であり；
(３)Ｒ４は、ハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキルまたは、好ましくは、(Ｃ１−８)アルキルであり；
(４)Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と共に、一緒になって(Ｃ３−８)シクロアルキル基[この(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、無置換である]であり；
(５)Ｒ７は、(Ｃ１−８)アルキルであり；
(６)Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、それぞれＣＨであり；
(７)Ｔ１、Ｔ２およびＴ４は、それぞれＣＨであり、そしてＴ３は、Ｎである、
遊離塩基形態または酸付加塩形態での式Ｉの化合物に関連する。
好ましい実施形態(１)〜(７)では、独立してでも、集合してまたはいかなる組合せまたは下位組合せでも、好ましい。
特に好ましい実施形態では、本発明は、遊離塩基形態または酸付加塩形態の、下記の明細書中の実施例に言及されている一つまたはそれ以上の式Ｉの化合物に関連する。
更なる局面では、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩の製造方法であって、
ａ)式：
Figure 2010522691
 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉの定義と同様である)の化合物を、
式：
Figure 2010522691
 (式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、式Ｉの定義と同様である)の化合物と反応させるか、または、
ｂ)式：
Figure 2010522691
 (式中、Ｒ１は、式Ｉの定義と同様であり、そしてＬは、脱離基である)の化合物を、式：
Figure 2010522691
 (式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、式Ｉの定義と同様である)の化合物と反応させるか、または、
ｃ)式Ｉにおいて、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物の製造の場合は、式：
Figure 2010522691
 (式中、Ｒ４は、式Ｉの定義と同様であり、そしてＬは、脱離基である)の化合物を、式：
Figure 2010522691
 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、式Ｉの定義と同様である)の化合物と反応させるか、または、
ｄ)式Ｉにおいて、−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ４部分が、２−オキソピロリジン−１−イルである式Ｉの化合物の製造の場合は、式：
Figure 2010522691
 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、式Ｉの定義と同様である)の化合物を分子内環化反応させるか、または、
それぞれの場合、所望により、その後、得られる化合物の還元、酸化または他の官能基化および／または、所望により存在する任意の保護基の開裂を行い、
そして、式Ｉのこうして得られる化合物を遊離塩基形態または酸付加塩形態で回収する工程を含んでなる、方法に関連する。
この反応は、例えば、実施例に述べられているように従来方法に従って実施することができる。
この反応混合物の後処理およびこうして得られる化合物の精製は、既知の手順に従って行うことができる。
酸付加塩は、遊離塩基から既知の方法で製造することができ、その逆も同様である。
式Ｉの化合物は、また、例えば、実施例に述べられている更なる一般に行われている方法によって製造することができ、その方法は、本発明の更なる局面である。
出発物質である、式II、III、IV、Ｖ、VI、VIIおよびVIIIは、公知であるか、または例えば、実施例に述べられているような公知の化合物から出発して一般に行われている手順によって製造することができる。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩(以下、“本発明の薬剤”と称する)は、イン・ビトロおよび動物で試験すると価値ある薬理学的特性を示し、それ故、医薬として有用である。
本発明の薬剤は、アスパラギン酸タンパク分解酵素阻害剤であり、こうした酵素によるプロセシングを含む疾患・障害の処置に使用することができる。特に、これらは、ベータセクレターゼを阻害し、そしてそれ自体ベータアミロイドの生成およびそれに続く凝集によりオリゴマーおよび線維化することを阻害する。
試験１：ヒトＢＡＣＥの阻害
０.１−１０ｎＭ濃度での組み換えＢＡＣＥ(細胞外ドメイン、バキュロウイルス内で発現させ、そして標準方法を用いて精製する)を、０.１％ＣＨＡＰＳを含んでいる１０−１００ｍＭ酢酸緩衝液(ｐＨ４.５)中で、室温で１時間、様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートする。ＡＰＰ配列由来の、適切なフルオロフォア−クエンチャー対(fluorophore-quencher pair)を含む、合成消光性蛍光ペプチド基質を、終濃度１−５μＭで加え、そして蛍光の増加を、１分間隔で５−３０分間、マイクロプレート分光蛍光光度計で適切な励起・発光波長で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の作用としてＢＡＣＥ−活性阻害パーセンテージから計算する。
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
１−１０ｎＭ濃度での組み換えＢＡＣＥ−２(細胞外ドメイン、バキュロウイルス内で発現させ、そして標準方法を用いて精製する)を、０.１％ＣＨＡＰＳを含んでいる１０−１００ｍＭ酢酸緩衝液(ｐＨ４.５)中で、室温で１時間、様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートする。ＡＰＰ配列由来の、適切なフルオロフォア−クエンチャー対を含む、合成消光性蛍光ペプチド基質を、終濃度１−５μＭで加え、そして蛍光の増加を、１分間隔で５−３０分間、マイクロプレート分光蛍光光度計で適切な励起・発光波長で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の作用としてＢＡＣＥ−２−活性阻害パーセンテージから計算する。
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ(バキュロウイル中でプロカテプシンＤとして発現、標準的方法を用いて精製し、そしてギ酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ ３.７)中でのインキュベーションによって活性化される)を、ギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム緩衝液中(ｐＨ３.０−５.０の範囲内で適切なｐＨ)で、室温で１時間様々な濃度の試験化合物とともにインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を、終濃度１−５μＭで加え、そして蛍光の増加を、１分間隔で５−３０分間、マイクロプレート分光蛍光光度計で３２５ｎｍでの励起、および４００ｎｍでの発光で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の作用としてカテプシンＤ−活性阻害パーセンテージから計算する。
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、アミロイド前駆体タンパク質遺伝子でトランスフェクトする。細胞を、９６−ウェルマイクロタイタープレート中、８０００細胞／ウェルの濃度でプレーティングし、そして１０％ＦＣＳを含んでいるＤＭＥＭ細胞培地中で２４時間培養する。試験化合物を様々な濃度で細胞に加え、そして細胞を試験化合物の存在下で２４時間培養する。この上澄み液を回収し、そしてアミロイドペプチド１−４０の濃度を、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて決定する。化合物の効力を、試験化合物濃度の作用としてアミロイドペプチド放出の阻害パーセンテージから計算する。
上記に示されている試験の少なくとも一つにおいて、本発明の薬剤は、５０μＭより少ない濃度で活性を示す。
具体的には、実施例２に述べられている本発明の薬剤は、試験１において２３μＭのＩＣ５０値を示す。
本発明の薬剤は、それ故、例えば、ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関連する神経性および血管障害、例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認識機能障害、認知症、アミロイド・ニューロパシー、脳炎症、神経および脳損傷、血管性アミロイドーシス(vascular amyloidosis)、またはアミロイドーシスを伴う脳出血のような神経変性疾患の処置および／または予防のために有用である。
本発明の薬剤のいくつかは、また、ペプシン様アスパラギン酸プロテアーゼおよびベータ−セクレターゼの近接した同族体である、ＢＡＣＥ２(アミロイド前駆体タンパク質ベータサイト切断酵素２)またはカテプシンＤを阻害する。ＢＡＣＥ２およびＣａｔｈＤ発現は腫瘍細胞のより多くの腫瘍形成および転移可能性と相互関係があるために、こうした阻害剤は腫瘍細胞に伴う転移プロセスの抑制に有用である。
上記に言及した適応症のために、適切な投与量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与様式および処置される状態の性質および重症度によって変化することは当然である。しかしながら、一般的には、動物において満足すべき結果は、動物体重あたり約０.１〜約１００、好ましくは、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの一日投与量で得られることが指示されている。より大きな哺乳類、例えば、ヒトでは、指示される一日投与量は、約１０〜約２０００、好ましくは、約１０〜約２００ｍｇの範囲で、例えば、一日に４回まで分割投与するか、あるいは持続性放出形態で本発明の薬剤が投与されるのが好都合である。
本発明の薬剤は、いかなる一般に行われている経路によって、特に、経腸的、好ましくは経口、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経口的、例えば、注入できる溶液または懸濁液の形で投与することができる。
上述したことに従って、本発明は、また医薬としての使用のため、例えば、ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関連する神経学的または血管障害の処置ための本発明の薬剤を提供する。
本発明は、更に本発明の薬剤を、少なくとも一つの製薬担体または希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。こうした組成物は、一般に行われている方法で調製することができる。単位投与形態は、例えば、本発明の薬剤を約１〜約１０００、好ましくは、約１〜約５００ｍｇを含む。
本発明の薬剤は、単独または、上記に言及した状態の処置に有効な他の薬剤と組み合わせて投与することができる。
この医薬の組合せは、単位投与量形態の形であることができ、ここでそれぞれの適切な単位投与量は、薬学的担体または希釈剤と混和して、所定の量の二つの成分を含むものである。あるいは、この組合せは、二つの成分を分離して含む包装の形で、例えば、二つの活性薬剤の同時または分離投与のために適したパックまたはディスペンサー装置(この中で、こうした薬剤は分離して配置されている)の形であることができる。
更に本発明は、ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関連する神経学的または血管障害のすべてを処置する医薬を製造するための本発明の薬剤の使用を提供する。
更に、更なる局面では、本発明は、ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関連する神経学的または血管障害のすべてを処置する方法であって、こうした処置を必要とする対象において、こうした対象に治療的に有効な量の本発明の薬剤を投与することを含んでなる、方法を提供する。
次の実施例によって本発明が説明されるが、これに限定されない。
実施例
略語
Figure 2010522691
Figure 2010522691
ＨＰＬＣ条件(％＝用量パーセント)
Figure 2010522691
Figure 2010522691
Figure 2010522691
Figure 2010522691
Figure 2010522691
Figure 2010522691
実施例１：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
ａ)(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(１５.０ｇ、４８.４ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(１５０ｍｌ)およびトルエン(７５０ｍｌ)中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却する。ＴＭＳジアゾメタン(３６ｍｌ、２Ｍ(Ｅｔ２Ｏ中)、７３ｍｍｏｌ)を、５分間にわたってゆっくり加える。次いで、この反応混合物を室温に暖める。１時間撹拌後、溶媒を取り除き、そして(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを無色固体として得る。
[ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ]＋＝２２５；ＨＰＬＣ ＲｔＡ＝１.６分]。
ｂ)[(Ｓ)−３−クロロ−１−(４−ニトロ−ベンジル)−２−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
クロロヨードメタン(６.９２ｍｌ、９２ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２２５ｍｌ)中の(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(７.５ｇ、２３.１ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、Ｎ２下、−７８℃で加える。この反応混合物の温度を−７３℃以下に維持しながら、ＬＤＡ(７３.６ｍｌ、１.５７Ｍ(ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中))を滴下する。この混合物を０.５時間撹拌し、次いで温度を−６５℃以下に維持しながら、注意深くＡｃＯＨ(３４.８ｍｌ)でクエンチする。−７８℃で１５分撹拌後、この混合物を０℃に暖め、そして半飽和ＮａＣｌ水溶液(１００ｍｌ)を加える。この混合物をＴＢＭＥ(２×２００ｍｌ)で抽出し、そして有機層を集め、１Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、表題化合物が褐色固体として得られる(次の反応工程でそれ自体が使用される)[ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ]＋＝２４３、２４５；ＨＰＬＣ ＲｔＡ＝１.７分]。
ｃ)[(１Ｓ,２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−(４−ニトロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２当量のＮａＢＨ４をＥｔＯＨ(１５０ｍｌ)中に懸濁し、この懸濁液を−７８℃に冷却する。ＥｔＯＨ(３５０ｍｌ)中の[(Ｓ)−３−クロロ−１−(４−ニトロ−ベンジル)−２−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７.７３ｇ、純度４４.７％、２３.１ｍｍｏｌ)の溶液を、温度を−７５℃以下に維持しながら滴下する。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌを滴下してクエンチし、そして室温に暖める。ＥｔＯＨを除去し、そして残存する水溶液をＥｔＯＡｃ(２×２００ｍｌ)で抽出する。集められた有機層を半飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。この残渣をＭｅＯＨから再結晶すると、表題化合物が無色固体として得られる[ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝３４３、３４５；ＨＰＬＣ ＲｔＡ＝１.５分]。
ｄ)[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(４−アミノ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(１００ｍｌ)中の[(１Ｓ,２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−(４−ニトロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.７９ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)およびＰｄ／炭(１０％、１.２０ｇ)の混合物を、水素下、２５℃で３時間撹拌する。パラジウムをセライトろ過し、そして溶媒を真空中で取り除く。得られる固形物をＤＣＭ／ＭｅＯＨおよび１％のＮＥｔ３を用いるＭＰＬＣによって精製すると、表題化合物が黄色固形物として得られる[ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｎａ]＋＝３３７、３３９；ＨＰＬＣ ＲｔＡ＝０.８分]。
ｅ)(２Ｓ,３Ｓ)−３−アミノ−１−クロロ−４−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−ブタン−２−オール
ｉＰｒＯＨ(２２ｍｌ)中の[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(４−アミノ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.４４ｇ、７.７５ｍｍｏｌ)、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(１３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ)および４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン(３.６８ｇ、１９.３ｍｍｏｌ)の混合物を、１５０℃で１０分間撹拌しながら、マイクロウェービングする。この溶媒を取り除き、そしてこの残渣を水でトリチュレートする。得られる黄色析出物をろ別し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨおよび１％ＮＥｔ３を用いるＭＰＬＣによって精製すると、表題化合物が黄色固形物として得られる[ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６９、３７１；ＨＰＬＣ ＲｔＡ＝０.９分]。
ｆ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
Ａｃ２Ｏ(１.０２ｍｌ、１０.７ｍｍｏｌ)を、ピリジン(４０ｍｌ)中の(２Ｓ,３Ｓ)−３−アミノ−１−クロロ−４−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−ブタン−２−オール(３.２９ｇ、８.９２ｍｍｏｌ)の溶液に加え、そしてこの反応混合物を２５℃で０.５時間撹拌する。溶媒を取り除き、そして残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９：１)中に加える。この混合物を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄する。この有機層を濃縮すると、表題化合物が黄色固形物として得られる[ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１１、４１３；ＨＰＬＣ ＲｔＡ＝０.９分]。
ｇ)Ｎ−｛(Ｓ)−１−(Ｓ)−オキシラニル−２−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−アセトアミド
１Ｍ ＫＯＨ(６.７ｍｌ、６.７ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(５.５ｍｌ)およびＴＨＦ(５.５ｍｌ)中のＮ−｛(１Ｓ,２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド(１.３８ｇ、３.３６ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に加える。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、塩水(２０ｍｌ)でクエンチする。得られる析出物をろ別すると、表題化合物が無色固形物として得られる[ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７５；ＨＰＬＣ ＲｔＡ＝０.９分]。
ｈ)１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミン
表題化合物は、P. Bertus et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 7133、または A. de Meijere et al., Org. Lett. 2003, 5, 753 の手順に従って、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボニトリルから調製される[ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９０：９：１)Ｒｆ＝0.30; ESIMS [Ｍ＋Ｈ]＋＝191; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) 8.26 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.21 - 1.16 (m, 2H), 0.95 - 0.91 (m, 2H)]。
ｉ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミン(０.８１４ｇ、４.２６ｍｍｏｌ)に、Ｎ−｛(Ｓ)−１−(Ｓ)−オキシラニル−２−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−アセトアミド(３００ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ)を加え、そして８０℃で３０時間、数滴のＤＭＦを加えて、この混合物を、Ｎ２下、撹拌する。次いでこの反応混合物を濃縮し、そしてこの残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水)によって精製する。所望の生成物を含んでいるフラクションを集め、そしてＡＣＮを、除去する。この水相を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させた後、残存する生成物をｔＢｕＯＨ中に加え、そしてこの混合物を、凍結乾燥すると表題化合物が無色固形物として得られる[ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５６５；ＲｔＡ＝１.１分；１Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d６) 9.55 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.6 - 7.5 (m, 5H), 7.2 - 7.1 (m, 4H), 4.90 (d, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.7 - 2.5 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.22 (m, 4H)]。
実施例２：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
ａ)１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミン
３−イソプロピル−ベンゾニトリル(４２ｇ、２８６ｍｍｏｌ)を、アルゴン下でＥｔ２Ｏ(６７０ｍｌ)に溶解する。チタン(IV)−イソプロポキシド(９０.４ｇ、３１５ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を、−７０℃に冷却し、そしてＥｔＭｇＢｒ(３Ｍ(Ｅｔ２Ｏ中)、２１０ｍｌ、６３０ｍｍｏｌ)を１時間以内で加える。この混合物を１０℃に暖め、そしてＢＦ３×Ｅｔ２Ｏ(４８％、１６９ｇ、５７３ｍｍｏｌ)を加える。１時間後、この反応混合物を４００ｍｌの１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、２Ｎ ＮａＯＨを用いて、ｐＨ １０まで塩基性化し、そしてHyflo Super Gelろ過する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１９：１)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られる[１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, ＣＤＣｌ３) 7.32 - 7.28 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 3.0 − 2.9 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.33 (d, 6H), 1.12 - 1.09 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 2H)]。
ｂ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
ｉＰｒＯＨ(０.１４０ｍｌ)中のＬｉＯＨ(０.０５ｍｌ、０.２０ｍｍｏｌ)、Ｎ−｛(Ｓ)−１−(Ｓ)−オキシラニル−２−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−アセトアミド(５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)および１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミン・塩酸塩(４２.４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)の混合物(４Ｍ)を、４時間、振とうしながら８０℃に加熱する。この反応混合物を２５℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水)によって精製すると、表題化合物が淡黄色固形物として得られる[ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝550;ＨＰＬＣＲｔＡ＝1.1分;１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) 9.7 (s, 1H), 8.9 (s, 2H), 8.6 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.6 - 7.5 (m, 5H), 7.4 - 7.2 (m, 4H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 5.7 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.0 - 2.7 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.2 (m, 8H)]。
実施例３：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
ａ)１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミン
表題化合物は、実施例２ａ)中に記載されている方法に準じて３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾニトリルから製造される[ＴＬＣ(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０)Ｒｆ＝０.２０；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝１９０；１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, DMSO-d６) 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.10 - 1.06 (m, 2H), 1.02 - 0.98 (m, 2H)]。
ｂ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
ｉＰｒＯＨ(０.５６ｍｌ)、Ｎ−｛(Ｓ)−１−(Ｓ)−オキシラニル−２−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−アセトアミド(２００ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ)および１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミン(２１７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)の混合物を３時間、振とうしながら８０℃に加熱する。この混合物を、２５℃に冷却し、分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水)によって精製すると、表題化合物が無色固形物として得られる[ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５６４；ＨＰＬＣ ＲｔＡ＝１.２分；１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d６) 9.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.6 - 7.5 (m, 5H), 7.4 (s, 1H), 7.2 - 7.1 (m, 4H), 7.0 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 2.6 - 2.5 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.3 (s, 9H), 1.2 (m, 4H)]。
実施例４：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−１−｛４−[６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンジル}−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−プロピル}−アセトアミド
ａ)[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−(４−ニトロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミン・塩酸塩(１.００ｇ、３.２４３ｍｍｏｌ)をｉＰｒＯＨ(５ｍｌ)中に懸濁する。ＬｉＯＨ(４Ｍ溶液(水中)１ｍｌ、３.９ｍｍｏｌ)を滴下し、そしてこの透明な混合物を１５分間撹拌する。[(Ｓ)−２−(４−ニトロ−フェニル)−１−(Ｓ)−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.００ｇ、３.２４ｍｍｏｌ)を一回で加え、この混合物を、９０℃で２時間撹拌する。揮発性物質を真空中で除き、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに溶解する。層分離が生じ、有機部分を乾燥し、そして濃縮し、そして得られる物質は更に精製することなく使用される[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝４.０６分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝４８４；１Ｈ−ＮＭＲ(360 MHz, CDCl３) 8.18 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.30 - 7.10 (m, 4H), 4.54 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.00 - 2.65 (m, 4H), 1.38 - 1.20 (m, 15H), 1.18 - 0.96 (m, 4H)]。
ｂ)[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−(４−ニトロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.８ｇ、３.７２ｍｍｏｌ)をＤＣＥ(４３ｍｌ)に溶解する。ＤＩＰＥＡ(１.２ｍｌ、７.４４ｍｍｏｌ)、ＣＤＩ(１.５１ｇ、９.３ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(４５ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの混合物を、室温で撹拌する。この反応混合物を、１Ｍクエン酸を加えてクエンチする。層分離が生じ、そしてこの有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝４.８８分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−ｔＢｕ−Ｈ]＋＝４５４；１Ｈ−ＮＭＲ(360 MHz, CDCl３) 8.16 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 3.05 - 2.80 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.38 - 1.20 (m, 9H)。
ｃ)Ｎ−[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アセトアミド
[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４１.８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１ｍｌ)に溶解する。この溶液を０℃に冷却する。ＴＦＡ(０.２ｍｌ)を添加後、この混合物を０℃で３０分間、次いで更にＴＦＡ(０.４ｍｌ)を添加後、室温で３時間撹拌する。トルエン(２ｍｌ)を加え、そして揮発性物質をすべて真空中で除く。この粗混合物をピリジン(２ｍｌ)に溶解し、Ａｃ２Ｏ(５３μｌ、０.５５ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの混合物を５分間撹拌する。この粗生成物は、更に精製することなく使用される[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝４.４９分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝４２２]。
ｄ)Ｎ−[(Ｓ)−２−(４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル]−アセトアミド
Ｎ−[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−アセトアミド(８５０ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(２０ｍｌ)に溶解する。０℃に冷却後、ＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ(４４７ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ)を一回で加え、引き続いてＮａＢＨ４(２８４ｍｇ、７.５３ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を、水を加えることによってクエンチし、そして揮発性物質を真空中で除く。この残渣をＥｔＯＡｃ中に加え、そしてこの混合物を、セライトプラグを通してろ過する。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄する。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、そして真空中で濃縮する。この生成物は更に精製することなく使用される[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.８２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝４２２]。
ｅ)Ｎ−[(Ｓ)−２−｛４−[６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−フェニル}−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル]−アセトアミド
Ｎ−[(Ｓ)−２−(４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル]−アセトアミド(１００ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ)に、４−クロロ−６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン(５４ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)およびｉＰｒＯＨ(２ｍｌ)を加える。この懸濁液に１Ｎ ＨＣｌ(０.７１ｍｌ、０.７１１ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの反応混合物をマイクロウェーブ中で０.５時間、１５０℃で撹拌する。この混合物を、真空中で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ(SunFire カラム １５０×１９ｍｍ、５−９０％ＡＣＮ(水中)＋０.１％ＴＦＡ グラジエント)によって精製する。所望のフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そして有機溶媒を真空中で除く。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして集められた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、所望の生成物が得られる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝４.１２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５９４]。
ｆ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−１−｛４−[６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンジル}−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−プロピル}−アセトアミド
Ｎ−[(Ｓ)−２−｛４−[６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−フェニル}−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル]−アセトアミド(５５ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ)を乾燥ＴＨＦ(１ｍｌ)に溶解する。ＫＯＴＭＳ(３７ｍｇ、０.２８８ｍｍｏｌ)を一回で加え、そしてこの混合物を、１５０℃で１０分間、マイクロウェーブ中で撹拌する。次いでこの混合物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、真空中で濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ(SunFireカラム １５０×１９ｍｍ、５−９０％ＡＣＮ(水中)＋０.１％ＴＦＡ グラジエント)によって精製する。所望のフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そして有機溶媒を真空中で除く。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、集められた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、表題化合物が得られる[ＨＰＬＣＲｔＢ＝３.７１分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５６８]。
実施例５：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロヘキシルアミノ]−１−｛４−[６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンジル}−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド・塩酸塩
ａ)[(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロヘキシルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−(４−ニトロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｉＰｒＯＨ(２０ｍｌ)中の、[(Ｓ)−２−(４−ニトロ−フェニル)−１−(Ｓ)−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.８０ｇ、２.５４ｍｍｏｌ)、ＬｉＣｌ(０.１４５ｇ、３.３１ｍｍｏｌ)および１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロヘキシルアミン(０.９０ｇ、３.８１ｍｍｏｌ)の懸濁液を２４時間５０−６０℃に加熱する。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で希釈し、そして冷却０.５Ｎ ＨＣｌで抽出する(３×)。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性とし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：２)によって精製すると、生成物が黄色油状物として付与される[ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１)Ｒｆ＝０.３５；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝２.１７分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５４０；１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl３) 8.02 (d, 2H), 7.4 (1H, s), 7.21 (d, 2H), 7.2 - 7.1 (m, 3H), 4.60 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.4 (bs, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.9 - 1.4 (m, 10H), 1.25 (s, 18H)]。
ｂ)｛(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−アミノ−ベンジル)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロヘキシルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(５ｍｌ)中の[(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロヘキシルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−(４−ニトロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３３ｇ、０.６１６ｍｍｏｌ)溶液に、ＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ(０.１０７ｇ、０.６１６ｍｍｏｌ)を加える。この緑の混合物に、０−５℃でＮａＢＨ４(０.０９７ｇ、２.４６ｍｍｏｌ)を１０−１５分以内で少しずつ加える。２５℃で１時間撹拌後、この反応をＨ２Ｏ(１ｍｌ)をゆっくり加えて停止させる。溶媒を蒸発させ、この残渣をＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)中に加え、そしてこの混合物を、セライトろ過する。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１０：１〜１：１０)によって精製すると、表題化合物が淡黄色泡状物として得られる[ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１)Ｒｆ＝０.５０；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝１.７１分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１０；１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl３) 7.40 (1H, s), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 6.86 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 4.62 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (bs, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.9 - 1.2 (m, 28H)。
ｃ)(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロヘキシルアミノ]−４−｛４−[６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−フェニル}−ブタン−２−オール・塩酸塩
ｉＰｒＯＨ(３ｍｌ)中の｛(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−アミノ−ベンジル)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロヘキシルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２０ｇ、０.３８５ｍｍｏｌ)の溶液に、ｉＰｒＯＨ(０.２３ｍｌ)中の４−クロロ−６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン(０.１０１ｇ、０.４６２ｍｍｏｌ)および５Ｎ ＨＣｌを加える。この混合物を、マイクロウェーブ中、１３０℃で０.５時間加熱する。溶媒を除き、そしてこの乾燥した淡黄色の残渣は、更に精製することなく次の反応工程に使用する[ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ １８０：２０：２：１)Ｒｆ＝０.０９；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝１.６２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５８２]。
ｄ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロヘキシルアミノ]−１−｛４−[６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンジル}−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド・塩酸塩
ＤＣＭ(２ｍｌ)中の(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロヘキシルアミノ]−４−｛４−[６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−フェニル}−ブタン−２−オール・塩酸塩(０.１３ｇ、０.１８３ｍｍｏｌ)の溶液に、０−５℃でＮＥｔ３(０.１０５ｍｌ、０.７５ｍｍｏｌ)を加える。この混合物に、Ａｃ２Ｏ(１.９ｍｌ、０.１９ｍｍｏｌ)０.１Ｍ溶液を１５分以内で加える。０−５℃で２０分間撹拌後、この混合物を、ＣＨＣｌ３で希釈し、そして５％Ｋ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。残渣を、不活性化処理済シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＨ中２Ｍ ＮＨ３を０.５％含んでいるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５〜９０：１０)によって精製する。表題化合物が淡黄色固形物固形物として得られる[ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１＋０.５％ ２Ｍ ＮＨ３(ＥｔＯＨ中))Ｒｆ＝０.０７；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝１.７２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝６２４；１Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz, CD３OD) 8.8 (s, 1H), 7.9 - 7.2 (m, 13H), 3.89 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.8 - 2.6 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.1 - 1.2 (m, 19H)]。
実施例６：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−｛４−[６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンジル}−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド・塩酸塩
この表題化合物は、[(Ｓ)−２−(４−ニトロ−フェニル)−１−(Ｓ)−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミンから出発して、実施例５に記載の方法に準じて製造される[ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１＋０.５％ ２Ｍ ＮＨ３(ＥｔＯＨ中))Ｒｆ＝０.２３；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝１.５３分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５６；１Ｈ−ＮＭＲ(600 MHz, DMSO-d６) 8.67 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.4 - 7.1 (m, 9H), 3.86 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.53 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.24 (s, 9H)]。
実施例７：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−１−[４−(ビフェニル−３−イルアミノ)−ベンジル]−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド
ａ)[(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−(４−ニトロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｉＰｒＯＨ(１ｍｌ)中の[(Ｓ)−２−(４−ニトロ−フェニル)−１−(Ｓ)−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４９２ｇ、１.５８ｍｍｏｌ)および１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミン(０.４５ｇ、２.３７ｍｍｏｌ)の懸濁液を１６時間、５０−６０℃に、次いで２時間、７５℃に加熱する。この混合物を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で希釈し、そして冷却０.５ＮＨＣｌ抽出(３×)する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性とし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１〜１：２)によって精製すると、表題化合物が黄色固形物として得られる[ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１)Ｒｆ＝０.１５；ＨＰＬＣ Ｒｔｃ＝２.０２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９８；１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl３) 8.14 (d, 2H), 7.3 - 7.1 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 4.54 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.4 (bs, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 0.96 (m, 4H)]。
ｂ)[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＥ(２０ｍｌ)中の[(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−(４−ニトロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７ｇ、１.３９ｍｍｏｌ)の溶液に、カルボニル−ジイミダゾール(０.６９ｇ、４.１８ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.２９ｍｌ、５.５７ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(０.００９ｇ、０.０７ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を、１時間加熱・還流し、次いで、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、そして５％Ｋ２ＣＯ３水溶液、水、冷却０.５Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しろ過し、そして蒸発させると、表題化合物が無色泡状物として得られる(これは次の反応工程にそれ自体が使用される)[ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１)Ｒｆ＝０.４７；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝２.４６分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３]＋＝５４１；１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl３) 8.06 (d, 2H), 7.3 - 7.0 (m, 6H), 4.39 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.34 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 22H)]。
ｃ)[(Ｓ)−２−(４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(２０ｍｌ)中の[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６５ｇ、１.２３ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ(０.２１２ｇ、１.２３ｍｍｏｌ)を加える。この緑の混合物に、ＮａＢＨ４(０.１９５ｇ、４.９ｍｍｏｌ)を０−５℃で、１０−１５分内で少しずつ加える。０−５℃で２０分間撹拌後、この反応を、Ｈ２Ｏ(２ｍｌ)をゆっくり加えることによって停止させる。溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃ(６０ｍｌ)中に加える。この混合物を、セライトろ過する。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣を、ＭＰＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１〜ＥｔＯＡｃ)によって精製すると、表題化合物が淡黄色油状物として得られる[ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１)Ｒｆ＝０.２４；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝１.８７分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３]＋＝５１１；１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl３) 7.35 - 7.10 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.6 (bs, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.45 - 1.10 (m, 22H)]。
ｄ)[(Ｓ)−２−[４−(ビフェニル−３−イルアミノ)−フェニル]−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ジオキサン(１０ｍｌ)中の[(Ｓ)−２−(４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２ｇ、０.４ｍｍｏｌ)の溶液に、アルゴン下で３−ブロモビフェニル(０.１４５ｇ、０.６ｍｍｏｌ)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート(０.０６ｇ、０.６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０１９ｇ、０.０２ｍｍｏｌ)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシ−ビフェニル(０.０２２ｇ、０.０５ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を、２時間加熱・還流し、次いで、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をＭＰＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１〜ＥｔＯＡｃ)によって精製すると、表題化合物が淡黄色油状物として得られる[ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)Ｒｆ＝０.４９；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝２.８３分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３]＋＝６６３；１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl３) 7.56 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.4 - 7.0 (m, 9H), 5.8 (s, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 2.81 (m, 2H), 1.45 - 1.20 (m, 22H)]。
ｅ)(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−４−[４−(ビフェニル−３−イルアミノ)−フェニル]−１−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−ブタン−２−オール・塩酸塩
無水ＴＨＦ(６ｍｌ)中の[(Ｓ)−２−[４−(ビフェニル−３−イルアミノ)−フェニル]−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０９５ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ)の溶液に、アルゴン下でＫＯＴＭＳ(０.０６２ｇ、０.４３８ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を、８時間加熱・還流し、室温に冷却後、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌで中和し、そして蒸発・乾燥する。この残渣をＣＨＣｌ３中に加え、この混合物を蒸発させる、この残渣を再度ＣＨＣｌ３中に加え、そしてこの混合物を、蒸発させそして乾燥すると、粗表題化合物が得られ、これは次の反応工程にそれ自体が使用される[ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ１８０：２０：２：１)Ｒｆ＝０.１６；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝１.９８分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５２０]。
ｆ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−１−[４−(ビフェニル−３−イルアミノ)−ベンジル]−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド
ＤＣＭ(６ｍｌ)中の(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−４−[４−(ビフェニル−３−イルアミノ)−フェニル]−１−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−ブタン−２−オール・塩酸塩(０.０５６ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ)の溶液に、０−５℃でＮＥｔ３(０.０６ｍｌ、０.４３ｍｍｏｌ)を加える。この混合物に、Ａｃ２Ｏの０.１Ｍ溶液(１.２ｍｌ、０.１２ｍｍｏｌ)を２−３分以内で加える。この混合物を１５分間０−５℃で撹拌し、ＣＨＣｌ３で希釈し、そして５％Ｋ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。残渣を、シリカを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ ９５：５：５０〜９０：１０：０)によって精製すると、表題化合物が淡黄色固形物として得られる。[ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１)Ｒｆ＝０.３８；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝２.１９分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５６２；１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl３) 7.56 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.36 - 7.00 (m, 13H), 5.76 (s, 1H), 5.6 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.3 (bs, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.65 (d, 2H), 2.2 (bs, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.40 - 1.15 (m, 4H)]。
実施例８：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−１−[４−(ビフェニル−３−イルアミノ)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例４に記載の方法に準じて製造される[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝４.２５分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５４８]。
実施例９：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
ａ)Ｎ−｛(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−[４−(４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−アセトアミド
Ｎ−[(Ｓ)−２−(４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル]−アセトアミド(１００ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ)、２−クロロ−４−フェニル−ピリジン(６３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１１ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ビフェニル(９.３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム(３５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)を乾燥ジオキサン(２.０ｍｌ)中に溶解する。この反応混合物を１００℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却し、セライトベッドろ過する。このろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして集められたろ液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。この残渣を、シリカを用いて精製すると、表題化合物が得られる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝４.０８分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５７５]。
ｂ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例４ｆに記載の方法に準じて製造される[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.７２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５４９]。
実施例１０：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−｛４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−３−イルアミノ]−ベンジル}−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド・塩酸塩
ａ)[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−｛４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニルアミノ]−フェニル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン／ＤＭＦ ３：１(２０ｍｌ)中の[(Ｓ)−２−(４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.９０ｇ、１.７９ｍｍｏｌ)および３−(４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル(０.３７ｇ、１.７２ｍｍｏｌ)の溶液を、１３０℃に４時間加熱する。この反応混合物を冷却ＮａＨ２ＰＯ４溶液の上に注ぐ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして集められた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(トルエン／ＥｔＯＡｃ２：１)によって精製すると、表題化合物が黄色固形物として得られる[ＴＬＣ(トルエン／ＥｔＯＡｃ １：１)Ｒｆ＝０.４０；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝２.４２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３]＋＝６７５；１Ｈ−ＮＭＲ (400 MHz, CDCl３) 9.16 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.4 - 7.1 (m, 8H), 4.42 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.14 (d, 4H)]。
ｂ)[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−｛４−[(Ｚ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−１−メルカプト−３−オキソ−プロペニルアミノ]−フェニル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−｛４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニルアミノ]−フェニル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０５ｇ、１.５９ｍｍｏｌ)およびローソン試薬(０.７２ｇ、１.７５ｍｍｏｌ)の混合物をＤＣＥ(３０ｍｌ)中で２５℃で３６時間撹拌し、次いでＮａＨ２ＰＯ４水溶液で希釈する。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして集められた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(トルエン／ＥｔＯＡｃ ２：１)によって精製すると、表題化合物が黄色レジンとして得られる[ＴＬＣ(トルエン／ＥｔＯＡｃ １：１)Ｒｆ＝０.５８；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝６７４]。
ｃ)[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−｛４−[(Ｚ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチルスルファニル−３−オキソ−プロペニルアミノ]−フェニル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ(１０ｍｌ)中の[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−｛４−[(Ｚ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−１−メルカプト−３−オキソ−プロペニルアミノ]−フェニル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７０ｇ、１.０３ｍｍｏｌ)の溶液に、０−５℃でオイル中６０％ＮａＨ(０.０４０ｇ、１.０３ｍｍｏｌ)を少しずつ加える。１０分間撹拌後、ヨウ化メチル(０.１５ｇ、１.０３ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、冷却ＮＨ４Ｃｌ溶液上に注ぐ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして集められた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、シリカゲルを用いるＭＰＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１〜５：９５)によって精製すると、表題化合物が黄色固形物として得られる[ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１)Ｒｆ＝０.４４；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝２.７１分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝６８８；１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl３) 13.4 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.4 - 7.1 (m, 10H), 5.81 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.3 - 1.1 (s, 13H)]。
ｄ)[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−｛４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−３−イルアミノ]−フェニル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ(５ｍｌ)中の[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−｛４−[(Ｚ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチルスルファニル(sulfanyl)−３−オキソ−プロペニルアミノ]−フェニル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２６６ｇ、０.３８７ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(０.０５５ｇ、０.７７４ｍｍｏｌ)およびＮａ２ＣＯ３(０.０９２ｇ、０.８５ｍｍｏｌ)の混合物を７０℃に２時間加熱する。この混合物を、室温に冷却し、そしてＮａＨ２ＰＯ４水溶液で希釈する。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、集められた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、シリカゲルを用いるＭＰＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１〜５：９５)によって精製すると、表題化合物が淡黄色固形物として得られる[ＴＬＣ(トルエン／ＥｔＯＡｃ １：１)Ｒｆ＝０.３５；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝２.６２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝６５５]。
ｅ)(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−４−｛４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−３−イルアミノ]−フェニル}−ブタン−２−オール
ＴＨＦ(３ｍｌ)中の[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−｛４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−３−イルアミノ]−フェニル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２４ｇ、０.３６７ｍｍｏｌ)およびＫＯＴＭＳ(０.２４６ｇ、１.７２５ｍｍｏｌ)の溶液を３時間加熱・還流する。この冷却反応混合物をＮａＨ２ＰＯ４水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。集められた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、表題化合物がベージュ色固形物として得られる(これ自体、次の反応工程に使用される)[ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝１.８５分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５２９]。
ｆ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−｛４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−３−イルアミノ]−ベンジル}−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド・塩酸塩
この表題化合物は、実施例７ｆに記載の方法に準じて遊離塩基形態で製造され、次いでＥｔ２Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌで塩酸塩に変換される[ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)Ｒｆ＝０.１１；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝２.００分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５７１；１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CD３OD) 7.83 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.5 - 7.1 (m, 9H), 6.40 (s, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.5 - 1.1 (m, 13H)]。
実施例１１：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−｛４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−ベンジル}−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド・塩酸塩
ａ)[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−｛４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−フェニル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、[(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−｛４−[(Ｚ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチルスルファニル(sulfanyl)−３−オキソ−プロペニルアミノ]−フェニル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびメチル−ヒドラジンから出発して、実施例１０ｄに記載の方法に準じて製造される[ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１)Ｒｆ＝０.２５；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝２.４６分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝６６７；１Ｈ−ＮＭＲ(400 MHz, CDCl３) 7.73 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.4 - 7.0 (m, 8H), 6.26 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 2.9 - 2.7 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.3 - 1.1 (s, 13H)]。
ｂ)(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−４−｛４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−フェニル}−ブタン−２−オール
この表題化合物は、実施例１０ｅに記載の方法に準じて製造される[ＨＰＬＣＲｔＣ＝１.７４分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５４２]。
ｃ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−｛４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−ベンジル}−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド・塩酸塩
この表題化合物は、実施例７ｆに記載の方法に準じて遊離塩基形態で製造され、次いでＥｔ２Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌで塩酸塩に変換される。[ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１)Ｒｆ＝０.４０；ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝１.８７分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５８４]。
実施例１２：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
ａ)(Ｒ)−５−｛(Ｓ)−１−アミノ−２−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−オキサゾリジン−２−オン
[(Ｓ)−２−(４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３３５.７ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ)および４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン(１４０.１ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ)をｉＰｒＯＨ(３.０ｍｌ)中に溶解する。この混合物に、１Ｎ ＨＣｌ(２.１ｍｌ、２.１ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物をマイクロウェーブ中、１５０℃ｎｉ１０分間加熱する。この揮発性物質を蒸発によって除き、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮する。この残渣を、シリカを用いて精製すると、表題化合物が得られる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.７７分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５３４]。
ｂ)(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−４−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−ブタン−２−オール・塩酸塩
(Ｒ)−５−｛(Ｓ)−１−アミノ−２−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−オキサゾリジン−２−オン(４３ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１.０ｍｌ)中に溶解する。ＫＯＴＭＳを一回で加え、そしてこの混合物を、１５０℃で１０分間、マイクロウェーブ中で撹拌する。この反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ中の６Ｎ ＨＣｌを加えることによってクエンチし、そして濃縮する。この粗生成物を更なる精製をすることなく更に反応させる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.４９分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５０８]。
ｃ)２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−４−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−ブタン−２−オール(４１ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)を乾燥ＤＣＭ(２ｍｌ)に溶解する。この混合物を、氷浴で冷却し、そしてＮＥｔ３、引き続いてＴＦＡＡを加える。１０分間撹拌後、この反応混合物を基本的な後処理に処すると、シリカゲルクロマトグラフィー後に純粋な形で表題化合物が得られる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.８０分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝６０４]。
実施例１３：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−２−メトキシ−アセトアミド
ａ)Ｎ−｛(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−２−メトキシ−アセトアミド
(Ｒ)−５−｛(Ｓ)−１−アミノ−２−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−オキサゾリジン−２−オン(８１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)およびメトキシ酢酸(２４μｌ、０.３０ｍｍｏｌ)をＤＣＭ中に溶解する。ＮＥｔ３(６３μｌ、０.４５ｍｍｏｌ)およびＰ３Ｐ(１４８μｌ、０.６０ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの混合物を、室温で撹拌する。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってクエンチし、そして後処理する。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な表題化合物が得られる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝４.１９分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝６０６]。
ｂ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−２−メトキシ−アセトアミド
この表題化合物は、実施例１２ｂに記載の方法に準じて製造される[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.７７分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５８０]。
実施例１４〜１６：
表１に列挙されている化合物は、実施例１２に記載の方法に準じて製造することができる。
表１
Figure 2010522691
Figure 2010522691
実施例１７：１−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−ピロリジン−２−オン トリフルオロアセタート
ａ)４−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピルアミノ}−酪酸
(Ｒ)−６−｛(Ｓ)−１−アミノ−２−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−４−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−モルホリン−３−オン(２４０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(２.５ｍｌ)に溶解する。メチル−４−オキソブタノアート(８８ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ)、引き続いて高分子担持ボロヒドリド(３ｍｍｏｌ／ｇ、５００ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの懸濁液を撹拌する。この高分子をろ別し、そしてろ液を濃縮すると、生成物が得られる(これは、更に精製することなく次の工程において反応させる)。こうして生成されるエステルを、無水ＴＨＦ(１ｍｌ)に溶解し、ＫＯＴＭＳ(１９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの懸濁液をマイクロウェーブ中、１５０℃で１０分間撹拌する。この反応混合物をＥｔ２Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして真空中で濃縮する。この残渣をＣＨＣｌ３中に加え、そしてこの混合物を、蒸発させる。これをもう一度繰り返す。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Sunfireカラム１９×１５０ｍｍ；５μｍ；グラジエント ５−９０％Ｈ２Ｏ(ＡＣＮ中)＋０.１％ＴＦＡ)によって精製する。所望のフラクションを飽和重炭酸ナトリウム中で中和し、そして有機溶媒を真空中で除く。この水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、集められた有機フラクションを、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、表題化合物が得られる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.６０分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５９５]。
ｂ)１−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−ピロリジン−２−オン トリフルオロアセタート
４−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピルアミノ}−酪酸(１９０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)を、乾燥ＤＭＦ(１ｍｌ)に溶解する。ＢＯＰ−Ｃｌ(９０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)、引き続いてＮａＨＣＯ３(５３８ｍｇ、６.４ｍｍｏｌ)を加える。この懸濁液を室温で撹拌する。水性後処理後、この粗物質を、分取ＨＰＬＣ(Sunfireカラム１９×１５０ｍｍ；５μｍ；グラジエント５−９０％Ｈ２Ｏ(ＡＣＮ中)＋０.１％ＴＦＡ)によって精製すると、表題化合物が得られる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.６０分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５７６]。
実施例１８：
Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例５に記載されている方法に準じて製造することができる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.７０分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５０４]。
実施例１９：
Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−１−[４−(２,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例５に記載されている方法に準じて製造することができる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.８２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５３４]。
実施例２０：
Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(２−イソプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例５に記載されている方法に準じて製造することができる[ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝１.５５分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５４４]。
実施例２１：
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−｛４−[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンジル}−プロピル)−アセトアミド
この表題化合物は、実施例５に記載されている方法に準じて製造することができる[ＨＰＬＣ ＲｔＣ＝１.６４分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５９４]。
実施例２２：
Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(２,６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例５に記載されている方法に準じて製造することができる[ＨＰＬＣ ＲｔＤ＝１.５２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５１６]。
実施例２３：
Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例５に記載されている方法に準じて製造することができる[ＨＰＬＣ ＲｔＤ＝２.２２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５３６,５３８]。
実施例２４：
Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例５に記載されている方法に準じて製造することができる。[ＨＰＬＣ ＲｔＤ＝２.１５分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５２２、５２４]。
実施例２５：
Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(２−クロロ−６−エチル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例５に記載されている方法に準じて製造することができる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.９６分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５５０、５５２]。
実施例２６〜４０：
表２に列挙されている化合物は、実施例９に記載の方法に準じて製造することができる。
表２
Figure 2010522691
Figure 2010522691
実施例４１：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−１−｛４−[６−メチルピリジン−２−イルアミノ]−３−ペンチル−ベンジル}−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−プロピル}−アセトアミド
ａ)((Ｓ)−２−(３−ブロモ−４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＤＣＭ(２５ｍｌ)中の((Ｓ)−２−(４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０５ｇ、２.１２ｍｍｏｌ)の溶液に、−１０℃で、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド(１ｇ、４.５６ｍｍｏｌ)と臭素(７３０ｍｇ、４.５６ｍｍｏｌ)から調製される１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムトリブロミド(８５２ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ)を滴下する。１０分後、この溶液を、Ｅｔ２Ｏを含んでいる分液ロートに移し、そしてチオ硫酸塩−溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。残渣を(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ８５：１５)を用いるＭＰＬＣによって精製すると、生成物が白色泡状物として付与される[ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１)Ｒｆ＝０.４８；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３]＋＝５９２、５９０]。
ｂ)((Ｓ)−２−(３−ブロモ−４−トリフルオロアッセトアミド−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＤＣＥ(１０ｍｌ)およびピリジン(２ｍｌ)中の((Ｓ)−２−(３−ブロモ−４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)の溶液に、ＴＦＡＡ(５６μｌ、０.４ｍｍｏｌ)を室温でゆっくり加える。１時間後、更にＴＦＡＡ(１００μｌ、０.７ｍｍｏｌ)を追加して加える。１６時間後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％ＮａＨＳＯ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。この残渣を(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２：１)を用いるＭＰＬＣによって精製すると、生成物が生じる：ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ３：１)Ｒｆ＝０.１７；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３]＋＝６８５／６８７。
ｃ)((Ｓ)−２−(３−ペンチニル−４−トリフルオロアセトアミド−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水トルエン(３ｍｌ)中の((Ｓ)−２−(３−ブロモ−４−トリフルオロアセトアミド−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８９ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)およびトリブチル−１−ペンチニルスタンナン(１３２ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)の脱ガス溶液に、アルゴン下でテトラキス−トリフェニルホスフィノパラジウム(４０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を加える。この溶液をシリカ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２：１)に通してろ過し、そして(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ４：１)を用いるＭＰＬＣによって精製すると、生成物が生じる：ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２：１)Ｒｆ＝０.５１；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３]＋＝６７３。
ｄ)((Ｓ)−２−(３−ペンチル−４−トリフルオロアセトアミド−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)中の((Ｓ)−２−(３−ペンチニル−４−トリフルオロアセトアミド−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)の溶液を、室温、１ｍｂａｒ、５％Ｐｄ／Ｃで水素添加する。１５分後、触媒をろ別し、そしてこの溶液を蒸発させると、生成物が生じる：ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２：１)Ｒｆ＝０.４１；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３]＋＝６７７。
ｅ)((Ｓ)−２−(３−ペンチル−４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３５％ＮａＯＨ(０.５ｍｌ)を含んでいる、ジオキサン(３ｍｌ)および水(１ｍｌ)中の((Ｓ)−２−(３−ペンチル−４−トリフルオロアセトアミド−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)の溶液を、マイクロウェーブオーブン中、１００℃で３時間処理する。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。この生成物は、更に精製することなく次の工程に使用される：ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２：１)Ｒｆ＝０.３０；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３]＋＝５８１。
ｆ)(Ｒ)−５−｛(Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[４−(６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−３−ペンチル−フェニル]−エチル}−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−オキサゾリジン−２−オン
ジオキサン(３ｍｌ)中の((Ｓ)−２−(３−ペンチル−４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム(１２.５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル(５ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(６ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ)の溶液をアルゴンで５分間脱ガスする。２−クロロ−６−メチルピリジンを加え、そしてこの溶液をアルゴン下、１００℃で３時間加熱する。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。この化合物をＥｔＯＡｃで溶出するＰＬＣプレート(Merck)２０×２０ｃｍ、シリカゲル６０ Ｆ２５４、１ｍｍ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ：１)によって精製する：ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ：１)Ｒｆ＝０.３３；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝６５５。
ｇ)(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−４−[４−(６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−３−ペンチル−フェニル]−ブタン−２−オール
(Ｒ)−５−｛(Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[４−(６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−３−ペンチル−フェニル]−エチル}−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−オキサゾリジン−２−オン(５４ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(３.０ｍｌ)に溶解する。ＫＯＴＭＳ(５３ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)を一回で加え、そしてこの反応混合物をマイクロウェーブ中、１３０℃で１０分間撹拌する。この反応混合物をジオキサン溶液(１ｍｌ、０.４ｍｍｏｌ)中の０.４Ｎ ＨＣｌを加えることによってクエンチし、濃縮する。この粗生成物は、更に精製することなく使用される：ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５２９。
ｈ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−３−ペンチル−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−４−[４−(６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ)−３−ペンチル−フェニル]−ブタン−２−オール(４２ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮＥｔ３(５６μｌ)を加える。０℃でＤＣＭ(４００μｌ、０.５当量)中の０.１Ｎ Ａｃ２Ｏを滴下する。４５分後、この反応混合物を蒸発させ、そしてＰＬＣプレート(Merck)２０×２０ｃｍ、シリカゲル６０ Ｆ２５４、１ｍｍ(ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １０：１)(ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １０：１で溶出)を用いて精製する：ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １０：１)Ｒｆ＝０.４９；ＨＰＬＣ ＲｔＤ＝１３.４３分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５７１。
実施例４２〜４５：
表３に列挙されている化合物は、実施例７に記載の方法に準じて製造することができる。
表３
Figure 2010522691
Figure 2010522691
実施例４６：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−２−メトキシ−アセトアミド
ａ)(Ｒ)−５−｛(Ｓ)−１−アミノ−２−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−オキサゾリジン−２−オン
この表題化合物は、(Ｒ)−５−[(Ｓ)−１−アミノ−２−(４−アミノ−フェニル)−エチル]−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−オキサゾリジン−２−オンおよび４−クロロ−６−フェニル−ピリミジンから出発して、実施例１２ａに記載されている方法に準じて製造することができる：ＨＰＬＣ ＲｔＥ＝１.４２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５４８。
ｂ)(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−４−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−ブタン−２−オール
この表題化合物は、実施例１２ｂに記載されている方法に準じて製造することができる。：ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.５２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５２２。
ｃ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−２−メトキシ−アセトアミド
(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−４−[４−(６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−ブタン−２−オール(１４７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(２２１μｌ、１.２７ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶解する。この溶液を１５分間撹拌する。Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩(６０.６ｍｇ、０.３１０ｍｍｏｌ)およびメトキシ酢酸(２２.３４μｌ、０.２８ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの混合物を、室温で３時間撹拌する。この反応混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。この粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９８：２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な表題化合物が生じる：ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.６５分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５９４。
実施例４７〜４９：
表４に列挙されている化合物は、実施例４６に記載の方法に準じて製造することができる。
表４
Figure 2010522691
Figure 2010522691
実施例５０：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(６−メチル−４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−２−メトキシ−アセトアミド
ａ)｛(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−[４−(６−メチル−４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、((Ｓ)−２−(４−アミノ−フェニル)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−６−メチル−４−フェニル−ピリジンから出発して、実施例９ａに記載されている方法に準じて製造することができる：ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝４.４７分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝６６１。
ｂ)(Ｒ)−５−｛(Ｓ)−１−アミノ−２−[４−(６−メチル−４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−オキサゾリジン−２−オン
｛(Ｓ)−１−｛(Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル}−２−[４−(６−メチル−４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５３８ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(１.６７ｍｌ)に溶解する。この溶液を０℃に冷却する。ＴＦＡ(１.６７ｍｌ)を添加後、この混合物を０℃で１０分間、次いで、室温で３時間撹拌する。この反応混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく使用される[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.８２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５６２]。
ｃ)(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−４−[４−(６−メチル−４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−ブタン−２−オール
この表題化合物は、実施例１２ｂに記載の方法に準じて製造される[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.６０分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５３５]。
ｄ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(６−メチル−４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−２−メトキシ−アセトアミド
この表題化合物は、実施例４６ｃに記載の方法に準じて製造される[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.７０分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝６０７]。
実施例５１：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(６−メチル−４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ)−ベンジル]−プロピル}−２−フルオロ−アセトアミド
この表題化合物は、実施例５０に記載の方法に準じて製造される[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.７０分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５９５]。
実施例５２：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(２−イソプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ)−３−ペンチル−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例４１に記載の方法に準じて製造される：ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １０：１)Ｒｆ＝０.４３；ＨＰＬＣ ＲｔＤ＝１２.７１分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝６１４。
実施例５３：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(２−イソプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ)−３−プロポキシ−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
ａ)(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−メタノール
４−ニトロ−３−プロポキシ−安息香酸(４.１５ｇ、１８.４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５０ｍｌ)に溶解する。ＮａＢＨ４(１.０９ｇ、２７.６ｍｍｏｌ)をゆっくり加え、そしてこの溶液を５分間撹拌する。ＴＨＦ(２５ｍｌ)中のボロントリフルオリドジエチルエテラート(１.４８ｍｌ、１１.９７ｍｍｏｌ)溶液をこの反応混合物に加える。得られる溶液を２時間加熱・還流する。この反応混合物を０℃に冷却し、そして水でクエンチし、エーテルおよび２Ｎ ＮａＯＨで希釈する。このエーテル層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。この粗生成物は、更に精製することなく使用される[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.９９分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝２１２]。
ｂ)４−ブロモメチル−１−ニトロ−２−プロポキシ−ベンゼン
(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−メタノール(３.９０ｇ、１８.４６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(５.３３ｇ、２０.３１ｍｍｏｌ)をＡＣＮ(９０ｍｌ)に溶解する。この溶液を１０分間、室温で撹拌する。ＣＢｒ４(６.７５ｇ、２０.３１ｍｍｏｌ)を加え、そしてその結果生じる混合物を２０時間撹拌する。溶媒を取り除き、残渣をヘキサン／ＤＣＭ(４：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ(360 MHz, CDCl３) 7.80 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.90 - 7.00 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)。
ｃ)(２Ｒ,５Ｓ)−２−イソプロピル−３,６−ジメトキシ−５−(４−ニトロ−３−プロポキシ−ベンジル)−２,５−ジヒドロ−ピラジン
(Ｒ)−２−イソプロピル−３,６−ジメトキシ−２,５−ジヒドロ−ピラジン(１.９７ｍｌ、１１ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍｌ)に溶解し、そして−７５℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉ(６.９ｍｌ １.６Ｍ(ヘキサン中))の溶液をゆっくり加え、そしてその結果生じる溶液を１０分間撹拌する。この溶液をＴＨＦ(２５ｍｌ)中のＣｕＣＮ(４９２ｍｇ、５.５ｍｍｏｌ)およびＬｉＣｌ(２３８ｍｇ、５.５ｍｍｏｌ)のスラリーに−２０℃で加え、次いで、−７５℃に冷却する。ＴＨＦ(５ｍｌ)中の４−ブロモメチル−１−ニトロ−２−プロポキシ−ベンゼン(１.３７ｇ、５ｍｍｏｌ)を反応混合物に加え、−７５℃で１時間、そして−２０℃で２時間撹拌する。この反応をＮＨ４Ｃｌ(２５ｍｌ)の飽和溶液でクエンチし、そして３０分間撹拌する。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。残渣をＤＣＭ／ヘキサン(７：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られる[ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.７３分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝３７８]。
ｄ)(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
(２Ｒ,５Ｓ)−２−イソプロピル−３,６−ジメトキシ−５−(４−ニトロ−３−プロポキシ−ベンジル)−２,５−ジヒドロ−ピラジン(１.８ｇ、４.７７ｍｍｏｌ)を、室温で８時間、０.２５Ｎ ＨＣｌ溶液(３８ｍｌ)中で撹拌する。ＴＨＦ(４０ｍｌ)を加え、そしてこの透明な溶液を２.５時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、そして水相をエーテルで抽出する。有機層を０.２５Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄する。水相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ｐＨを９とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ(360 MHz, CDCl３) 7.70 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1 H), 1.90 (m, 2H), 1.50 (s,1H), 1.05 (t, 3H);ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝２８３]。
ｅ)(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
ＮａＨＣＯ３(６５５ｍｇ、７.７ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１５ｍｌ)および水(２０ｍｌ)中の(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(１.１ｇ、３.８９ｍｍｏｌ)の溶液に加える。得られる混合物を２分間撹拌し、ＴＨＦ(５ｍｌ)中のＢＯＣ２Ｏ(１.０２ｇ、４.６７ｍｍｏｌ)の溶液を加える。集められた溶液を室温で３.５時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発によって除去し、そして残存する水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。蒸発後得られる残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ(360 MHz, CDCl３) 7.70 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.95-3.15 (dd, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (t, 3H)。
ｆ)(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−プロピオン酸
ＮａＯＨ(４５ｍｌ、１Ｎ)を、ＭｅＯＨ(７０ｍｌ)中の(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(１１.４ｇ、４５ｍｍｏｌ)の溶液に加える。この溶液を室温で３時間撹拌する。１Ｎ ＨＣｌ(７５ｍｌ)と水(１５０ｍｌ)を加える。この生成物が溶液から生じ、そしてろ別する。表題化合物をＭｅＯＨ／水からの再結晶後得る。１Ｈ−ＮＭＲ (360 MHz, CDCl３) 7.70 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.00-3.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (t, 3H); ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]−＝３６７。
ｇ)(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−プロピオン酸４−ニトロ−フェニルエステル
(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−プロピオン酸(３.３ｇ、８.９５ｍｍｏｌ)および４−ニトロフェノール(１.２５ｇ、８.９５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１６ｍｌ)に溶解し、そして０℃に冷却する。ＴＨＦ(４ｍｌ)中のＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(１.８７ｇ、８.９５ｍｍｏｌ)の溶液を加え、そしてこの混合物を、０℃で３時間、そして室温で１６時間撹拌する。この懸濁液をろ過し、そしてろ液をＥｔＯＡｃで希釈する。この溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。蒸発後得られる残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ(360 MHz, CDCl３) 8.30 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.05 (t, 3H)。
ｈ)[(Ｓ)−２−(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−１−(Ｓ)−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(５.６ｍｌ)中のカリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を、ＴＨＦ(６ｍｌ)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(１.７ｇ、７.５２ｍｍｏｌ)の溶液に加える。この懸濁液を７０℃で２時間撹拌し、そして０℃に冷却する。(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−プロピオン酸４−ニトロ−フェニルエステル(９４０ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(４ｍｌ)に溶解し、そしてこの懸濁液に加える。得られる混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチする。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。得られるスルホキソニウム誘導体(５０６ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(８ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却する。ＬｉＢｒを加え(１００ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ)、そして得られる懸濁液を１０分間撹拌する。メタンスルホン酸(７４.１μｌ、１.１４ｍｍｏｌ)を加え、この混合物をもう１０分間撹拌し、次いで６５℃で２時間加熱する。次いでこの反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチする。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。この粗生成物は、更に精製することなく使用される。ＮａＢＨ４(７９.６ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(５ｍｌ)およびＥｔＯＨ(１０ｍｌ)中の冷却した[(Ｓ)−３−ブロモ−１−(４−ニトロ−３−プロポキシ−ベンジル)−２−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９７３ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ)の溶液(０℃)に加える。この混合物を、０℃で３０分間、そして室温で２０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃで処理する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。蒸発後得られる残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ (360 MHz, CDCl３) 8.2 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.70-3.10 (m, 5H), 1.85 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (t, 3H); ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]−＝３６５。
ｉ)[(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−(４−ニトロ−３−プロポキシ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、[(Ｓ)−２−(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−１−(Ｓ)−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミンから出発して、実施例７ａに記載の方法に準じて製造される。ＨＰＬＣ ＲｔＦ＝２.８２分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝５５６。
ｊ)(２Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−１−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−４−(４−ニトロ−３−プロポキシ−フェニル)−ブタン−２−オール
[(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−(４−ニトロ−３−プロポキシ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７２５ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ(１５ｍｌ)に溶解する。ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)中の３Ｎ ＨＣｌを、冷却溶液(０℃)に加え、そしてこの混合物を、室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。この粗生成物は更に精製することなく使用される。ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝４５６。
ｋ)Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−(４−ニトロ−３−プロポキシ−ベンジル)−プロピル]−アセトアミド
この表題化合物は、実施例７ｆに記載の方法に準じて製造される。ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝４.０８分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝４９８。
ｌ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−１−(４−アミノ−３−プロポキシ−ベンジル)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例４ｄに記載の方法に準じて製造される。ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.４７分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝４６８。
ｍ)Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−[４−(２−イソプロピル−６−メチル−ピリミジン−４−ｙｌアミノ)−３−プロポキシ−ベンジル]−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例４ｅに記載の方法に準じて製造される。ＨＰＬＣ ＲｔＦ＝２.１７分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝６０２。
実施例５４：Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−｛４−[６−(４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−３−プロポキシ−ベンジル}−２−ヒドロキシ−プロピル)−アセトアミド
この表題化合物は、実施例５３に記載の方法に準じて製造される。ＨＰＬＣ ＲｔＦ＝２.９１分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝６４０。
実施例５５：Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−[４−(６−クロロ−２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルアミノ)−３−プロポキシ−ベンジル]−２−ヒドロキシ−プロピル}−アセトアミド
この表題化合物は、実施例５３に記載の方法に準じて製造される。ＨＰＬＣ ＲｔＢ＝３.０９分；ＥＳＩＭＳ[Ｍ−Ｈ]＋＝６２２。

Claims (9)

  1. 遊離塩基形態または酸付加塩形態の式：
    Figure 2010522691
     〔式中、
    Ｒ１は、水素、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたは、ヘテロアリール基であり、ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキルおよびアリールまたはヘテロアリール基から成る群より独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていることもあり、ここで、このアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、式：
    Figure 2010522691
     ［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、式Ｉａの基は、所望により、ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群より独立して選択される、１または２個の置換基によって置換されていることもある］
    の基、または式：
    Figure 2010522691
     の基から成る群より独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていることもあり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオまたは(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルコキシ基であり、ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルコキシ基において、(Ｃ３−８)シクロアルキル部分は、所望により、ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群より独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていることもあり；
    Ｒ３は、水素であり、そして
    Ｒ４は、水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルアミノ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、この(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキルおよびアリールまたはヘテロアリール基から成る群より独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていることもあり、ここで、このアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、または(Ｃ３−８)シクロアルキル基において一つの−ＣＨ２−部分が、−Ｏ−によって置き換えられている(Ｃ３−８)シクロアルキル基から成る群より独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていることもあり、そしてこの(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望により、ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていることもあるか、
    または
    −Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ４部分は、式：
    Figure 2010522691
     [これは、所望により、ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていることもある]
    の基、または、式：
    Figure 2010522691
     [これは、所望により、ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていることもある]の基
    であり、
    Ｒ５は、水素、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキルまたはハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキルであり、そして
    Ｒ６は、水素または(Ｃ１−８)アルキルであるか、
    または
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と共に、一緒になって(Ｃ３−８)シクロアルキル基[この(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、無置換またはハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群より独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されている]であり、
    Ｒ７は、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルキルまたはハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキルであり；
    Ｔ１は、ＣＲ８、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシまたはハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキルであり；
    Ｔ２は、ＣＲ９、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシまたはハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキルであり；
    Ｔ３は、ＣＲ１０、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシまたはハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキルであり；
    Ｔ４は、ＣＲ１１、Ｎ、ＯまたはＳであり；
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシまたはハロゲン置換された(Ｃ１−８)アルキルであり；
    Ｔ１を含む環に含まれている環原子の数は、５または６であり；
    Ｔ１を含む環に含まれているヘテロ環原子の数は、０、１、２または３であり；
    Ｔ１を含む環に含まれている環原子の数が５である場合は、Ｔ１を含む環に、所望により含まれていることもあるヘテロ環原子は、所望により存在していることもある任意の環酸素原子が、環酸素原子と異なる少なくとも一つの環原子によって、所望により存在していることもある任意の他の環酸素原子から隔てられているように選択され；Ｔ１を含む環に含まれている環原子の数が６である場合は、Ｔ１を含む環に、所望により含まれていることもあるヘテロ環原子は、所望により存在していることもある任意の環酸素原子が、少なくとも一つの環炭素原子によって、所望により存在していることもある任意の他の環へテロ原子から隔てられているように選択される〕
    の化合物。
  2. 遊離塩基形態または酸付加塩形態の式Ｉの、請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
    ａ)式：
    Figure 2010522691
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉの定義と同様である)の化合物を、
    式：
    Figure 2010522691
     (式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、式Ｉの定義と同様である)の化合物と反応させるか、または、
    ｂ)式：
    Figure 2010522691
     (式中、Ｒ１は、式Ｉの定義と同様であり、そしてＬは、脱離基である)の化合物を、式：
    Figure 2010522691
     (式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、式Ｉの定義と同様である)の化合物と反応させるか、または、
    ｃ)式Ｉにおいて、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物の製造の場合は、式：
    Figure 2010522691
     (式中、Ｒ４は、式Ｉの定義と同様であり、そしてＬは、脱離基である)の化合物を、式：
    Figure 2010522691
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、式Ｉの定義と同様である)の化合物と反応させるか、または、
    ｄ)式Ｉにおいて、−Ｎ(Ｒ３)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ４部分が、２−オキソピロリジン−１−イルである式Ｉの化合物の製造の場合は、式：
    Figure 2010522691
     (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、式Ｉの定義と同様である)の化合物を分子内環化反応させるか、または、
    それぞれの場合、所望により、引き続いて、得られる化合物の還元、酸化または他の官能基化および／または、所望により存在する任意の保護基の開裂を行い、
    そして、式Ｉのこうして得られる化合物を遊離塩基形態または酸付加塩形態で回収する工程を含んでなる、方法。
  3. 医薬として使用するための、遊離塩基形態または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１に記載の化合物。
  4. ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関連する神経または血管障害の処置における使用のための、遊離塩基形態または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１に記載の化合物。
  5. 活性成分としての遊離塩基形態または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１に記載の化合物および製薬担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
  6. ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関連する神経または血管障害の処置のための医薬としての、遊離塩基形態または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１に記載の化合物の使用。
  7. ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関連する神経または血管障害を処置する医薬の製造のための、遊離塩基形態または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１に記載の化合物の使用。
  8. ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関連する神経または血管障害の処置方法であって、こうした処置を必要とする対象において、このような対象に治療的に有効量の遊離塩基形態または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  9. 治療的に有効量の遊離塩基形態または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１に記載の化合物と第二の薬物とを同時または順次投与のために含んでなる組合せ。
JP2009537643A 2006-11-23 2007-11-22 ２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン誘導体 Pending JP2010522691A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06124689 2006-11-23
PCT/EP2007/062701 WO2008062044A1 (en) 2006-11-23 2007-11-22 2-hydroxy-1,3-diaminopropane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010522691A true JP2010522691A (ja) 2010-07-08

Family

ID=38008235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009537643A Pending JP2010522691A (ja) 2006-11-23 2007-11-22 ２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン誘導体

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20100144741A1 (ja)
EP (1) EP2094645A1 (ja)
JP (1) JP2010522691A (ja)
KR (1) KR20090091139A (ja)
CN (1) CN101528670A (ja)
AU (1) AU2007324490A1 (ja)
BR (1) BRPI0719336A2 (ja)
CA (1) CA2669839A1 (ja)
MX (1) MX2009005182A (ja)
RU (1) RU2009123532A (ja)
WO (1) WO2008062044A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201012105D0 (en) 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
EP2956443B1 (en) 2013-02-12 2019-09-25 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
US10150728B2 (en) 2013-10-17 2018-12-11 Shionogi & Co., Ltd. Alkylene derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
US20060014790A1 (en) * 2004-01-21 2006-01-19 Varghese John Methods of treatment of amyloidosis using spirocyclohexane aspartyl-protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2094645A1 (en) 2009-09-02
KR20090091139A (ko) 2009-08-26
WO2008062044A1 (en) 2008-05-29
BRPI0719336A2 (pt) 2014-02-04
CA2669839A1 (en) 2008-05-29
CN101528670A (zh) 2009-09-09
RU2009123532A (ru) 2010-12-27
AU2007324490A1 (en) 2008-05-29
MX2009005182A (es) 2009-05-25
US20100144741A1 (en) 2010-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3953096B2 (ja) サイクリックａｍｐホスホジエステラーゼおよびｔｎｆ阻害剤としての置換芳香族化合物
EP1339687B1 (en) 4-6-diphenyl pyridine derivatives as antiinflammatory agents
US11180490B2 (en) Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
CA2994688A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US20100105657A1 (en) Compounds, Process for their Preparation, Intermediates, Pharmaceutical Compositions and their use in the Treatment of 5-HT6 Mediated Disorders such as Alzheimer's Disease, Cognitive Disorders, Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia, Obesity and Parkinson's Disease
WO2005040100A1 (en) Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
IL208350A (en) History of aminodihydroiazines as bace inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
CA2596393A1 (en) 4-(benzyl)-piperazine-1-carboxylic acid phenylamide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase for the treatment of anxiety, pain and other conditions
KR20050043988A (ko) 설포닐아미노-아세트산 유도체 및 오렉신 수용체길항제로서 이들의 용도
CZ315196A3 (en) Sulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
JP2007522233A (ja) バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
JP2007520440A (ja) ムスカリン性受容体アゴニストとしてのインダン誘導体
US5622967A (en) Quinolone carboxamide Calpain inhibitors
EP0525111B1 (en) Antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas
JP2003137866A (ja) フェニレンジアミン誘導体
CZ200186A3 (en) Derivatives of 2-aminopyridines, pharmaceutical composition containing such derivative and their use as medicaments
JP2003520270A (ja) ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質およびアポリポタンパク質分泌の阻害剤として有用なカルボキサミド
CA2461218C (en) Muscarinic agonists
JP5815033B2 (ja) 癌治療用新規ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
AU2002332541A1 (en) Muscarinic agonists
JP2010522691A (ja) ２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン誘導体
WO2008134228A1 (en) Benzoxazole compounds
MXPA06003382A (es) Derivado de carboxamida de tipo amida.
CA2302361A1 (en) Protease inhibitors
JPH04243856A (ja) 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法