CN101528670A - 2-羟基-1,3-二氨基丙烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)环状化合物，涉及它们的制备方法、它们作为药物的用途以及含有它们的药物。

Description

2-羟基-1，3-二氨基丙烷衍生物
本发明涉及新的环状化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及含有它们的药物。
更具体而言，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物：
其中：
R1为氢、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，其中(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、(C1-8)烷基、卤素-取代的(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基和芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、(C1-8)烷基、卤素-取代的(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基和(C3-8)环烷基、下式基团
Figure A20078004009000072
其中X为O或S，式Ia基团任选被1或2个独立选自卤素和(C1-8)烷基的取代基取代，或下式基团
Figure A20078004009000073
R2为氢、卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基或(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基(C1-8)烷氧基，其中(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基(C1-8)烷氧基中，所述(C3-8)环烷基部分任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素和(C1-8)烷基；
并且
或者R3为氢，
R4为氢、(C1-8)烷基、卤素-取代的(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，其中(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、(C1-8)烷基、卤素-取代的(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基和芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、(C1-8)烷基、卤素-取代的(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基和(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基，在该(C3-8)环烷基中，一个-CH2-基团被-O-代替，该(C3-8)环烷基任选被1或2个独立选自下列基团的取代基取代：卤素和(C1-8)烷基，
或者
基团-N(R3)-C(＝O)-R4为下式基团：
该基团任选被1或2个独立选自下列基团的取代基取代：卤素和(C1-8)烷基，或为下式基团：
Figure A20078004009000082
它任选被1或2个独立选自下列基团的取代基取代：卤素和(C1-8)烷基；
并且
或者R5为氢、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基或卤素-取代的(C1-8)烷基，
R6为氢或(C1-8)烷基，
或者
R5和R6与它们所连接的碳原子一起为(C3-8)环烷基，该(C3-8)环烷基是未取代的或者被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素和(C1-8)烷基；
R7为(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基或卤素-取代的(C1-8)烷基；
T1为CR8、N、O、S或键；
R8为氢、卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基或卤素-取代的(C1-8)烷基；
T2为CR9、N、O、S或键；
R9为氢、卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基或卤素-取代的(C1-8)烷基；
T3为CR10、N、O、S或键；
R10为氢、卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基或卤素-取代的(C1-8)烷基；
T4为CR11、N、O或S；
R11为氢、卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基或卤素-取代的(C1-8)烷基；
在包含T1的环中所含有的环原子的数目为5或6；
在包含T1的环中所含有的杂环原子的数目为0、1、2或3；
如果在包含T1的环中所含有的环原子的数目为5，则在包含T1的环中所任选含有的杂环原子可以选择，从而通过至少一个非环氧原子的环原子使得任何环氧原子(任选存在的)与任何其它环氧原子(任选存在的)分隔开；并且
如果在包含T1的环中所含有的环原子的数目为6，则在包含T1的环中所任选含有的杂环原子可以选择，从而通过至少一个环碳原子使得任何环氧原子(任选存在的)与任何其它环杂原子(任选存在的)分隔开。
由于在式I化合物中存在不对称碳原子，所以该化合物可以以纯光学活性形式存在或者以光学异构体的混合物形式存在，例如外消旋混合物的形式。所有的纯光学异构体及其所有的混合物包括外消旋混合物均为本发明的一部分。
卤素代表氟、溴、氯或碘。
芳基为萘基，或者优选苯基。它也可以与环烷基或杂芳族环稠合(例如形成喹啉基或吲哚基)。
杂芳基为芳族5-或6-元环，其中1、2或3个环原子为独立选自O、N和S的杂原子，例如噻唑基、噁唑基，或者优选为吡啶基或嘧啶基。它也可以与环烷基或芳族或杂芳族环稠合(例如形成喹啉基或吲哚基)。
任何包含多于1个碳原子的含有非环碳的基团或部分为直链或支链。
除非另外定义，含碳基团、部分或分子含有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，最优选1或2个碳原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，其中：
(1)R2为(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基，或者优选为氢；
(2)R3为氢；
(3)R4为卤素-取代的(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基，或者优选为(C1-8)烷基；
(4)R5和R6与它们所连接的碳原子一起为(C3-8)环烷基，该(C3-8)环烷基为未取代的；
(5)R7为(C1-8)烷基；
(6)T1、T2、T3和T4每一个为CH；
(7)T1、T2和T4每一个为CH，T3为N。
(1)-(7)的优选的实施方案优选为独立的、共同的或者为任何组合或亚组合。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及下文实施例中所述的一或多个游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。
另一方面，本发明涉及制备式I化合物及其盐的制备方法，该方法包括下列步骤：
a)使得下式化合物：
Figure A20078004009000101
其中R1、R2、R3和R4如式I所定义，
与下式化合物反应：
Figure A20078004009000111
其中R5、R6、R7、T1、T2、T3和T4如式I所定义，或者
b)使得下式化合物：
R1-L                (IV)，
其中R1如式I所定义，L为离去基团，
与下式化合物反应：
Figure A20078004009000112
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、T1、T2、T3和T4如式I所定义，或者
c)对于其中R3为氢的式I化合物的制备：使得下式化合物：
其中R4如式I所定义，L为离去基团，
与下式化合物反应：
Figure A20078004009000121
其中R1、R2、R5、R6、R7、T1、T2、T3和T4如式I所定义，或者
d)对于其中基团-N(R3)-C(＝O)-R4为2-氧代吡咯烷-1-基的式I化合物的制备，可以使得下式化合物进行分子内环化反应
其中R1、R2、R5、R6、R7、T1、T2、T3和T4如式I所定义，或者
在任何情况下，可以任选随后对获得的化合物进行还原、氧化或其它官能团化，和/或对任选存在的任何保护基团进行裂解，回收如此可获得的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。
反应可以根据常规方法进行，例如在实施例中所述的方法。
反应混合物的处理以及如此可获得的化合物的纯化可以根据已知的方法进行。
酸加成盐可以根据已知的方法自游离碱制备，反之亦然。
式I化合物也可以根据其它常规方法制备，这些方法为本发明的另一方面，例如实施例中所述方法。
式II、III、IV、V、VI、VII和VIII的原料为已知的，或者可以根据常规方法采用已知的化合物作为原料制备，例如根据实施例中所述方法制备。
体外实验和动物实验证明，式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐(在下文中称为“本发明成分”)具有有价值的药理学性能，因此可以用作药物。
本发明成分为天冬氨酸蛋白酶抑制剂，可以用于治疗与此类酶进程有关的疾病。它们特别能够抑制β-分泌酶，因此能够抑制β-淀粉样蛋白的产生以及随后积聚为低聚物和原纤维。
实验1：人类BACE的抑制
重组BACE(细胞外域，在杆状病毒中表达并采用标准方法纯化)以0.1-10nM的浓度与各种浓度的实验化合物一起于室温下在10-100mM乙酸盐缓冲液(pH 4.5，含有0.1％CHAPS)中温育1小时。加入合成的荧光淬灭的肽底物(衍生自APP序列，含有适当的荧光团淬灭对)，其最终浓度为1-5μM，在微板荧光分光光度计中于适当的激发/发射波长以1分钟的间隔记录荧光的增加5-30分钟。以BACE-活性抑制百分比作为实验化合物浓度的函数，计算IC50值。
实验2：人类BACE-2的抑制
重组BACE-2(细胞外域，在杆状病毒中表达并采用标准方法纯化)以0.1-10nM的浓度与各种浓度的实验化合物一起于室温下在10-100mM乙酸盐缓冲液(pH 4.5，含有0.1％CHAPS)中温育1小时。加入合成的荧光淬灭的肽底物(衍生自APP序列，含有适当的荧光团淬灭对)，其最终浓度为1-5μM，在微板荧光分光光度计中于适当的激发/发射波长以1分钟的间隔记录荧光的增加5-30分钟。以BACE-2-活性抑制百分比作为实验化合物浓度的函数，计算IC50值。
实验3：人类组织蛋白酶D的抑制
重组组织蛋白酶D(在杆状病毒中表达为原组织蛋白酶D，采用标准方法纯化，在pH 3.7的甲酸钠缓冲液中温育以激活)与各种浓度实验化合物一起于室温下在适当pH(pH范围为3.0-5.0)的甲酸钠或乙酸钠缓冲液中温育1小时。加入合成的肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2，其最终浓度为1-5μM，在微板荧光分光光度计中于激发波长325nm和发射波长400nm处以1分钟的间隔记录荧光的增加5-30分钟。以组织蛋白酶D-活性抑制百分比作为实验化合物浓度的函数，计算IC50值。
实验4：淀粉样肽1-40细胞释放的抑制
中国仓鼠卵巢细胞采用淀粉样前体蛋白基因转染。将细胞以8000个细胞/孔的密度涂布于96孔微板，在含有10％FCS的DMEM细胞培养介质中培养24小时。将各种浓度的实验化合物加至上述细胞中，将细胞在实验化合物存在下培养24小时。收集上清液，采用三明治(sandwich)ELISA测定淀粉样肽1-40的浓度。以淀粉样肽释放抑制百分比作为实验化合物浓度的函数，计算化合物的效能。
在至少一种上述实验中，本发明成分在低于50μM的浓度显示活性。
特别是，实施例2中所述的本发明成分在实验1中显示的IC50值为23μM。
因此，本发明成分可以用于治疗和/或预防与β-淀粉样物质产生和/或积聚相关的神经性和血管性疾病，例如神经变性疾病，如阿尔茨海默病、唐氏综合征、记忆和认知障碍、痴呆、淀粉样神经病、脑炎、神经和脑损伤、血管性淀粉样变性或伴有淀粉样变性的脑出血。
某些本发明成分也能够抑制BACE2(β-位APP-裂解酶2)或组织蛋白酶D(胃蛋白酶型天冬氨酰蛋白酶类以及β-分泌酶的密切同源物)。由于BACE2表达和CathD表达与肿瘤细胞的多种致癌性和转移性有关，因此，此类抑制剂可以用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程。
对于上述适应症而言，适当的剂量当然取决于例如采用的化合物、宿主、给药的模式以及待治疗疾病的性质和严重程度。然而，一般来讲，日剂量为约0.1至约100(优选约1至约50)mg/kg动物体重可以在动物中获得满意的效果。在较大型哺乳动物(例如人类)中，建议日剂量范围为约10至约2000(优选约10至约200)mg的本发明成分，可以方便地以例如每日至多四次的分剂量给予，或者以缓释形式给予。
本发明成分可以通过任何常规途径给药，特别是通过肠道给药，优选口服给药，例如以片剂或胶囊形式给药，或者通过肠胃外给药，例如以可注射溶液或混悬液的形式给药。
综上所述，本发明也提供了用作药物的本发明成分，例如用于治疗与β-淀粉样蛋白产生和/或积聚相关的神经性或血管性疾病。
本发明还提供了药用组合物，该组合物含有本发明成分以及至少一种可药用载体或稀释剂。此类组合物可以根据常规方法生产。单位剂型含有例如约1至约1000(优选约1至约500)mg的本发明成分。
本发明成分可以单独给药，或者与其它可以有效治疗上述疾病的药用成分组合给药。
药用组合产品可以为单位剂型，其中每一个单位剂量可以含有预定量的两种成分以及适当的可药用载体或稀释剂。或者，该组合产品可以为整套包装的形式，该包装分别含有两种成分，例如适用于两种活性成分共同给药或分别给药的包装或配药装置，其中这些成分可以分别放置。
另外，本发明提供了本发明成分在生产用于治疗任何与β-淀粉样蛋白产生和/或积聚相关的神经性或血管性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了在需要此类治疗的患者中治疗任何与β-淀粉样蛋白产生和/或积聚相关的神经性或血管性疾病的方法，该方法包括给予此类患者治疗有效量的本发明成分。
下列实施例用于非限定性地阐明本发明。
实施例
缩写
ACN    乙腈
AcOH   乙酸
Ac2O   乙酸酐
Boc    叔-丁氧基羰基
BOP-Cl 双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯
CDI    羰基二咪唑
DCE    1，2-二氯乙烷
DCM    二氯甲烷
DIPEA  二异丙基-乙基-胺
DMAP   4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶
DMF    二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
ESIMS  电喷雾离子化质谱
EtMgBr    乙基溴化镁
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
Et2O      乙醚
h         小时
HPLC      高压液相色谱
iPrOH     异丙醇
KOTMS     三甲基硅醇钾
LDA       二异丙基氨化锂
MeOH      甲醇
min       分钟
MPLC      中压液相色谱
NEt3      三乙胺
NMR       核磁共振色谱
Pd2(dba)3 三(二亚苄基-丙酮)二钯
P3P       丙基膦酸酐
RT        室温
TBME      叔-丁基甲醚
tBu       叔-丁基
tBuOH     叔-丁醇
TFA       三氟乙酸
TFAA      三氟乙酸酐
THF       四氢呋喃
TLC       薄层层析
TMS       三甲基甲硅烷基
HPLC条件(％＝体积百分比)
方法A(RtA＝保留时间A)
柱型      SunFire C18，3.5μm
柱尺寸    3.0×20mm
流动相    A)ACN
          B)水+0.1％TFA
梯度洗脱  5-95％A 2.20分钟+0.50分钟95％A
流速      2.00ml/min
方法B(RtB＝保留时间B)
柱型      XTerra MS C18，2.5μm
柱尺寸    50×2.1mm
流动相    A)ACN+0.02％TFA
          B)水+0.02％TFA
梯度洗脱  10-95％A 5.50分钟+2.10分钟90％A
流速      0.350ml/min
方法C(RtC＝保留时间C)
柱型      
Figure A20078004009000171
5C18，3μm
柱尺寸    50×5mm
流动相    A)水+0.1％TFA
          B)ACN+0.1％TFA
梯度洗脱  10-100％B 3分钟+1分钟100％B
流速      4ml/min
方法D(RtD＝保留时间D)
柱型      MN Nucleodur C18 Pyramid，110 Angstroem，5μm
柱尺寸    125×4mm
流动相    A)水+0.1％TFA
          B)ACN+0.1％TFA
梯度洗脱  5-100％B 20分钟
流速      1ml/min
方法E(RtE＝保留时间E)
柱型      XTerra C18，2.5μm
柱尺寸    3×30mm
流动相    A)水/5％ACN/0.2％HCOOH
          B)ACN /0.2％HCOOH
梯度洗脱  10-95％B 2.5分钟+2.2分钟90％A
流速      0.7ml/min
方法F(RtF＝保留时间F)
柱型      Acquity BEH Shield RP18，1.7μm
柱尺寸    2.1×50mm
流动相    A)水/3mM乙酸铵/0.05％HCOOH
          B)ACN/0.05％HCOOH
梯度洗脱  2-98％B 5.5分钟+0.5分钟98％A
流速      0.6ml/min
实施例1：N-{(1S，2R)-3-[1-(4-叔-丁基-吡啶-2-基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
a)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯
将(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸(15.0g，48.4mmol)溶于MeOH(150ml)和甲苯(750ml)，将溶液冷却至0℃。5分钟内缓慢加入TMS重氮甲烷(36ml，2M的Et2O溶液，73mmol)。然后将反应混合物温热至室温。搅拌1h后，除去溶剂，获得为无色固体的(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯[ESIMS[M-Boc+H]+＝225；HPLC RtA＝1.6min]。
b)[(S)-3-氯代-1-(4-硝基-苄基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
于-78℃、N2环境下，将氯代碘甲烷(6.92ml，92mmol)加至搅拌的(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯(7.5g，23.1mmol)的THF(225ml)溶液中。滴加LDA(73.6ml，1.57M的庚烷/THF/乙基苯溶液)，同时将反应混合物的温度保持在低于-73℃。将混合物搅拌0.5h，然后采用AcOH(34.8ml)小心淬灭，同时将温度保持在低于-65℃。于-78℃搅拌15分钟后，将混合物温热至0℃，加入半饱和的氯化钠水溶液(100ml)。将混合物采用TBME(2×200ml)萃取，合并有机层，用1M硫酸钠溶液和水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发获得为褐色固体的目标化合物(直接用于下一步反应)[ESIMS[M-Boc+H]+＝243,245；HPLC RtA＝1.7min]。
c)[(1S，2S)-3-氯代-2-羟基-1-(4-硝基-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将2当量的NaBH4悬浮于EtOH(150ml)，将悬浮液冷却至-78℃。滴加[(S)-3-氯代-1-(4-硝基-苄基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(17.73g，纯度44.7％，23.1mmol)的EtOH(350ml)溶液，同时保持温度低于-75℃。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后通过滴加1N HCl淬灭，将其温热至室温。除去EtOH，残余的水溶液用EtOAc萃取(2×200ml)。合并的有机层用半饱和的NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物自甲醇重结晶，获得为无色固体的目标化合物[ESIMS[M-H]+＝343,345；HPLC RtA＝1.5min]。
d)[(1S，2S)-1-(4-氨基-苄基)-3-氯代-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将[(1S，2S)-3-氯代-2-羟基-1-(4-硝基-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(3.79g，11.0mmol)和钯炭(10％，1.20g)在MeOH(100ml)中于25℃、氢气环境中搅拌3h。通过硅藻土过滤除去钯，真空除去溶剂。获得的固体经MPLC纯化，采用DCM/MeOH和1％NEt3作为流动相，获得为黄色固体的目标化合物[ESIMS[M+Na]+＝337,339；HPLC RtA＝0.8min]。
e)(2S，3S)-3-氨基-1-氯代-4-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-丁-2-醇
将[(1S，2S)-1-(4-氨基-苄基)-3-氯代-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(2.44g，7.75mmol)、1N HCl水溶液(13ml，13mmol)和4-氯代-6-苯基-嘧啶(3.68g，19.3mmol)在iPrOH(22ml)中的混合物在搅拌下于150℃微波照射10分钟。除去溶剂，残留物用水研磨。过滤获得的黄色沉淀物，经MPLC纯化，采用DCM/MeOH和1％NEt3作为流动相，获得为黄色固体的目标化合物[ESIMS[M+H]+＝369,371；HPLC RtA＝0.9min]。
f)N-{(1S，2S)-3-氯代-2-羟基-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
将Ac2O(1.02ml，10.7mmol)加至(2S，3S)-3-氨基-1-氯代-4-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-丁-2-醇(3.29g，8.92mmol)的吡啶(40ml)溶液中，将反应混合物于25℃搅拌0.5h。除去溶剂，将残留物溶于DCM/MeOH(9∶1)。将混合物用1N HCl和盐水洗涤。浓缩有机层获得为黄色固体的目标化合物[ESIMS[M+H]+＝411,413；HPLC RtA＝0.9min]。
g)N-{(S)-1-(S)-环氧乙烷基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
将1M KOH(6.7ml，6.7mmol)加至N-{(1S，2S)-3-氯代-2-羟基-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺(1.38g，3.36mmol)的MeOH(5.5ml)和THF(5.5ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌3h，然后用盐水(20ml)淬灭。过滤获得的沉淀物，获得为无色固体的目标化合物[ESIMS[M+H]+＝375；HPLC RtA＝0.9min]。
h)1-(4-叔-丁基-吡啶-2-基)-环丙基胺
根据P.Bertus等，J.Org.Chem.2003，68，7133或A.de Meijere等，Org.Lett.2003，5，753的方法，采用4-叔-丁基-吡啶-2-甲腈制备目标化合物[TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3 90∶9∶1)Rf＝0.30；ESIMS[M+H]+＝191；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.26(d，1H)，7.77(d，1H)，7.08(dd，1H)，1.29(s，9H)，1.21-1.16(m，2H)，0.95-0.91(m，2H)]。
i)N-{(1S，2R)-3-[1-(4-叔-丁基-吡啶-2-基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
向1-(4-叔-丁基-吡啶-2-基)-环丙基胺(0.814g，4.26mmol)中加入N-{(S)-1-(S)-环氧乙烷基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙基}-乙酰胺(300mg，0.8mmol)，将混合物与数滴DMF一起于80℃、氮气环境下搅拌30h。然后浓缩反应混合物，残留物经制备HPLC纯化(ACN/水)。合并含有目标产物的组分，除去ACN。水相用1N NaOH中和，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将剩余的产物溶于tBuOH，将混合物冷冻干燥获得为无色固体的目标化合物[ESIMS[M+H]+＝565；RtA＝1.1min；1H-NMR(DMSO-d6)9.55(s，1H)，8.66(s，1H)，8.29(d，1H)，8.00(d，2H)，7.70(m，2H)，7.6-7.5(m，5H)，7.2-7.1(m，4H)，4.90(d，1H)，3.86(m，1H)，3.45(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.7-2.5(m，3H)，1.70(s，3H)，1.30(s，9H)，1.22(m，4H)]。
实施例2：N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
a)1-(3-异丙基-苯基)-环丙基胺
在氩气环境中将3-异丙基-苄腈(42g，286mmol)溶于Et2O(670ml)。加入异丙醇钛(IV)(90.4g，315mmol)。将混合物冷却至-70℃，1小时内加入EtMgBr(3M的Et2O溶液，210ml，630mmol)。将混合物温热至10℃，加入BF3×Et2O(48％，169g，573mmol)。1h后，反应混合物采用400ml 1N HCl淬灭，采用2N NaOH将其碱化至pH10，经Hyflo Super Gel过滤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经柱色谱纯化，采用DCM/MeOH(19∶1)作为流动相，获得目标化合物[1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.32-7.28(t，1H)，7.23(s，1H)，7.19-7.10(m，2H)，3.0-2.9(m，1H)，1.96(s，2H)，1.33(d，6H)，1.12-1.09(m，2H)，1.09-1.02(m，2H)]。
b)N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
将4M LiOH(0.05ml，0.20mmol)的iPrOH(0.140ml)混合物、N-{(S)-1-(S)-环氧乙烷基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙基}-乙酰胺(50mg，0.13mmol)和1-(3-异丙基-苯基)-环丙基胺盐酸盐(42.4mg，0.20mmol)在振摇下加热至80℃4小时。将反应混合物冷却至25℃，倒入1N HCl，用EtOAc萃取。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(ACN/水)获得目标化合物，为浅黄色固体[ESIMS[M+H]+＝550；HPLC RtA＝1.1min；1H-NMR(DMSO-d6)9.7(s，1H)，8.9(s，2H)，8.6(s，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，1H)，7.6-7.5(m，5H)，7.4-7.2(m，4H)，7.1(s，1H)，7.0(d，2H)，5.7(s，1H)，3.7(m，1H)，3.5(m，1H)，3.0-2.7(m，4H)，1.60(s，3H)，1.3(m，2H)，1.2(m，8H)]。
实施例3：N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
a)1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基胺
根据实施例2a)所述相似方法，采用3-叔-丁基-苄腈制备目标化合物[TLC(环己烷/EtOAc 50∶50)Rf＝0.20；ESIMS[M+H]+＝190；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.40-7.37(m，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，1.35(s，9H)，1.10-1.06(m，2H)，1.02-0.98(m，2H)]。
b)N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
将iPrOH(0.56ml)、N-{(S)-1-(S)-环氧乙烷基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙基}-乙酰胺(200mg，0.53mmol)和1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基胺(217mg，0.20mmol)的混合物在振摇下加热至80℃3h。将混合物冷却至25℃，经制备性HPLC纯化(ACN/水)获得目标化合物，为无色固体[ESIMS[M+H]+＝564；HPLC RtA＝1.2min；1H-NMR(DMSO-d6)9.6(s，1H)，8.7(s，1H)，8.0(d，2H)，7.7(d，1H)，7.6-7.5(m，5H)，7.4(s，1H)，7.2-7.1(m，4H)，7.0(d，1H)，4.8(d，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，1H)，2.9(d，1H)，2.6-2.5(m，3H)，1.70(s，3H)，1.3(s，9H)，1.2(m，4H)]。
实施例4：N-{(1S，2R)-1-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苄基}-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-丙基}-乙酰胺
a)[(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-(4-硝基-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将1-(3-异丙基-苯基)-环丙基胺盐酸盐(1.00g，3.243mmol)悬浮于iPrOH(5ml)。滴加LiOH(1ml的4M水溶液，3.9mmol)，将澄清的混合物搅拌15分钟。一次性加入[(S)-2-(4-硝基-苯基)-1-(S)-环氧乙烷基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(1.00g，3.24mmol)，将混合物于90℃搅拌2h。真空除去挥发物，将残留物溶于EtOAc和1N HCl。分离各层，将有机部分干燥并浓缩，获得的产物无需另外纯化可以直接使用[HPLC RtB＝4.06min；ESIMS[M-H]+＝484；1H-NMR(360MHz，CDCl3)8.18(d，2H)，7.46(d，2H)，7.30-7.10(m，4H)，4.54(d，1H)，3.75(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(d，1H)，3.00-2.65(m，4H)，1.38-1.20(m，15H)，1.18-0.96(m，4H)]。
b)[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将[(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-(4-硝基-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(1.8g，3.72mmol)溶于DCE(43ml)。加入DIPEA(1.2ml，7.44mmol)、CDI(1.51g，9.3mmol)和DMAP(45mg，0.37mmol)，将混合物于室温下搅拌。反应混合物通过加入1M柠檬酸淬灭。分离各层，有机相经水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物经快速色谱纯化，获得目标化合物[HPLC RtB＝4.88min；ESIMS[M-tBu-H]+＝454；1H-NMR(360MHz，CDCl3)8.16(d，2H)，7.36(d，2H)，7.25-7.10(m，4H)，4.54(m，1H)，3.90(m，1H)，3.70(t，1H)，3.48-3.45(m，1H)，3.05-2.80(m，4H)，1.45(s，9H)，1.38-1.20(m，9H)。
c)N-[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-乙酰胺
将[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(241.8mg，0.5mmol)溶于DCM(1ml)。将溶液冷却至0℃。加入TFA(0.2ml)后，将混合物于0℃搅拌30分钟，然后再加入另外的TFA(0.4ml)，于室温下搅拌3h。加入甲苯(2ml)，真空除去所有的挥发物。将粗品混合物溶于吡啶(2ml)，加入Ac2O(53μl，0.55mmol)，将混合物搅拌5分钟。粗品产物获得的产物无需另外纯化可以直接使用[HPLC RtB＝4.49min；ESIMS[M-H]+＝422]。
d)N-[(S)-2-(4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-乙酰胺
将N-[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-乙酰胺(850mg，1.88mmol)溶于MeOH(20ml)。冷却至0℃后，一次性加入NiCl2 x 6H2O(447mg，1.88mmol)，随后加入NaBH4(284mg，7.53mmol)。反应混合物通过加入水淬灭，真空除去挥发物。将残留物溶于EtOAc，混合物通过硅胶垫过滤。滤液用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。获得的产物无需另外纯化可以直接使用[HPLC RtB＝3.82min；ESIMS[M-H]+＝422]。
e)N-[(S)-2-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-1-{(R)-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-乙酰胺
向N-[(S)-2-(4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-乙酰胺(100mg，0.237mmol)中加入4-氯代-6-(4-氟-苯基)-嘧啶(54mg，0.26mmol)和iPrOH(2ml)。向该悬浮液中加入1N HCl(0.71ml，0.711mmol)，将反应混合物于150℃在微波中搅拌0.5h。将混合物真空浓缩，经制备性HPLC纯化(SunFire column 150×19mm，5-90％ACN的水溶液+0.1％TFA梯度洗脱)。需要的组分采用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，真空除去有机溶剂。水相用EtOAc萃取，合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩，获得目标产物[HPLC RtB＝4.12min；ESIMS[M-H]+＝594]。
f)N-{(1S，2R)-1-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苄基}-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-丙基}-乙酰胺
将N-[(S)-2-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-1-{(R)-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-乙酰胺(55mg，0.096mmol)溶于无水THF(1ml)。一次性加入KOTMS(37mg，0.288mmol)，将混合物于150℃在微波中搅拌10分钟。然后将混合物用1N HCl淬灭并真空浓缩。粗品产物经制备性HPLC纯化(SunFire column 150×19mm，5-90％ACN的水溶液+0.1％TFA梯度洗脱)。需要的组分采用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，真空除去有机溶剂。水相用EtOAc萃取，合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩，获得目标产物[HPLC RtB＝3.71min；ESIMS[M-H]+＝568]。
实施例5：N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环己基氨基]-1-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苄基}-2-羟基-丙基}-乙酰胺盐酸盐
a)[(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环己基氨基]-2-羟基-1-(4-硝基-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将[(S)-2-(4-硝基-苯基)-1-(S)-环氧乙烷基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.80g，2.54mmol)、LiCl(0.145g，3.31mmol)和1-(3-叔-丁基-苯基)-环己基胺(0.90g，3.81mmol)在iPrOH(20ml)中的混悬液加热至50-60℃24h。然后将混合物用EtOAc(50ml)稀释，用冷却的0.5N HCl萃取3次。有机相采用饱和的碳酸氢钠溶液碱化，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速色谱纯化(己烷/EtOAc 4∶1-1∶2)，获得为黄色油状物的产物[TLC(CH2Cl2/MeOH 19∶1)Rf＝0.35；HPLC RtC＝2.17min；ESIMS[M+H]+＝540；1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.02(d，2H)，7.4(1H，s)，7.21(d，2H)，7.2-7.1(m，3H)，4.60(d，1H)，3.74(m，1H)，3.19(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.68(dd，1H)，2.74(dd，1H)，2.4(bs，1H)，2.24(m，2H)，1.9-1.4(m，10H)，1.25(s，18H)]。
b){(1S，2R)-1-(4-氨基-苄基)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环己基氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
向[(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环己基氨基]-2-羟基-1-(4-硝基-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.33g，0.616mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入NiCl2×6H2O(0.107g，0.616mmol)。于0-5℃向该绿色混合物中在10-15分钟中分次加入NaBH4(0.097g，2.46mmol)。于25℃搅拌1h后，反应通过缓慢加入H2O(1ml)中止。蒸发溶剂，残留物溶于EtOAc(30ml)，混合物经硅藻土过滤。滤液采用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残留物经快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 10∶1-1∶10)，获得为浅黄色泡沫状物的目标化合物[TLC(CH2Cl2/MeOH 10∶1)Rf＝0.50；HPLCRtC＝1.71min；ESIMS[M+H]+＝510；1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.40(1H，s)，7.25-7.10(m，3H)，6.86(d，2H)，6.54(d，2H)，4.62(d，1H)，3.64(m，1H)，3.48(bs，2H)，3.18(m，1H)，2.63(m，1H)，2.26(m，1H)，2.17(m，1H)，1.9-1.2(m，28H)。
c)(2R，3S)-3-氨基-1-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环己基氨基]-4-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丁-2-醇盐酸盐
向{(1S，2R)-1-(4-氨基-苄基)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环己基氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(0.20g，0.385mmol)的iPrOH(3ml)溶液中加入4-氯代-6-(4-氟-苯基)-嘧啶(0.101g，0.462mmol)和5N HCl的iPrOH(0.23ml)溶液。将混合物在微波中于130℃加热0.5h。除去溶剂，干燥的浅黄色残留物无需另外纯化可以直接用于下一步骤[TLC(CH2Cl2/MeOH/AcOH/H2O 180∶20∶2∶1)Rf＝0.09；HPLC RtC＝1.62min；ESIMS[M+H]+＝582]。
d)N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环己基氨基]-1-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苄基}-2-羟基-丙基}-乙酰胺盐酸盐
于0-5℃，向(2R，3S)-3-氨基-1-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环己基氨基]-4-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丁-2-醇盐酸盐(0.13g，0.183mmol)的DCM(2ml)溶液中加入NEt3(0.105ml，0.75mmol)。15分钟内向该混合物中加入0.1M Ac2O溶液(1.9ml，0.19mmol)。于0-5℃搅拌20分钟后，将混合物用CHCl3稀释，用5％K2CO3水溶液和水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经采用去活硅胶的快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 95∶5-90∶10，含有0.5％的2M NH3的EtOH溶液)，获得为浅黄色固体的目标化合物[TLC(CH2Cl2/MeOH 19∶1+0.5％的2M NH3的EtOH溶液)Rf＝0.07；HPLC RtC＝1.72min；ESIMS[M+H]+＝624；1H-NMR(400MHz，CD3OD)8.8(s，1H)，7.9-7.2(m，13H)，3.89(m，1H)，3.62(m，1H)，3.48(m，1H)，3.21(m，1H)，2.8-2.6(m，2H)，2.57(m，1H)，2.1-1.2(m，19H)]。
实施例6：N-{(1S，2R)-3-(3-叔-丁基-苄基氨基)-1-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苄基}-2-羟基-丙基}-乙酰胺盐酸盐
根据实施例5中所述的相似方法，采用[(S)-2-(4-硝基-苯基)-1-(S)-环氧乙烷基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯和3-叔-丁基-苄基胺作为原料，制备目标化合物[TLC(CH2Cl2/MeOH 10∶1+0.5％of 2 M NH3 in EtOH)Rf＝0.23；HPLC RtC＝1.53min；ESIMS[M+H]+＝556；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)8.67(s，1H)，8.07(m，2H)，7.73(d，1H)，7.56(d，2H)，7.4-7.1(m，9H)，3.86(m，1H)，3.71(s，1H)，3.49(m，1H)，2.92(dd，1H)，2.63(dd，1H)，2.53(m，2H)，1.70(s，3H)，1.24(s，9H)]。
实施例7：N-{(1S，2R)-1-[4-(联苯-3-基氨基)-苄基]-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-丙基}-乙酰胺
a)[(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-(4-硝基-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将[(S)-2-(4-硝基-苯基)-1-(S)-环氧乙烷基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.492g，1.58mmol)和1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基胺(0.45g，2.37mmol)在iPrOH(1ml)中的悬浮液加热至50-60℃16h，然后加热至75℃2h。混合物用EtOAc(50ml)稀释，用冷的0.5N HCl萃取3次。有机相采用饱和的碳酸氢钠溶液碱化，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速色谱纯化(己烷/EtOAc 2∶1-1∶2)，获得为黄色固体的目标化合物[TLC(己烷/EtOAc 1∶1)Rf＝0.15；HPLC Rtc＝2.02min；ESIMS [M+H]+＝498；1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.14(d，2H)，7.3-7.1(m，4H)，7.16(d，2H)，4.54(d，1H)，3.78(m，1H)，3.36(m，1H)，3.14(dd，1H)，2.83(dd，1H)，2.74(dd，1H)，2.63(dd，1H)，2.4(bs，1H)，1.35(s，9H)，1.27(s，9H)，0.96(m，4H)]。
b)[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
向[(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-(4-硝基-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.7g，1.39mmol)的DCE(20ml)溶液中加入羰基-二咪唑(0.69g，4.18mmol)、DIPEA(0.29ml，5.57mmol)和DMAP(0.009g，0.07mmol)。将混合物加热至回流1h，然后冷却至室温，用DCM稀释，用5％K2CO3水溶液、水、冷的0.5N HCl和水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发获得为无色泡沫状物的目标化合物，可以直接用于下一步反应[TLC(己烷/EtOAc 3∶1)Rf＝0.47；HPLC RtC＝2.46min；ESIMS[M+H+NH3]+＝541；1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.06(d，2H)，7.3-7.0(m，6H)，4.39(d，1H)，4.32(m，1H)，3.83(m，1H)，3.58(dd，1H)，3.34(dd，1H)，2.91(dd，1H)，2.75(dd，1H)，1.35-1.20(m，22H)]。
c)[(S)-2-(4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
向[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.65g，1.23mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入NiCl2×6H2O(0.212g，1.23mmol)。于0-5℃，10-15分钟内向该绿色混合物中分次加入NaBH4(0.195g，4.9mmol)。于0-5℃搅拌20分钟后，反应通过缓慢加入H2O(2ml)中止。蒸发溶剂，残留物溶于EtOAc(60ml)。通过硅藻土过滤。滤液用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残留物经MPLC纯化(己烷/EtOAc 10∶1-EtOAc)，获得为浅黄色油状物的目标化合物[TLC(己烷/EtOAc 1∶1)Rf＝0.24；HPLC RtC＝1.87min；ESIMS[M+H+NH3]+＝511；1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.35-7.10(m，4H)，6.96(d，2H)，6.61(d，2H)，4.42(d，1H)，4.32(m，1H)，3.84(m，1H)，3.6(bs，2H)，3.56(dd，1H)，3.40(dd，1H)，2.76(m，2H)，1.45-1.10(m，22H)]。
d)[(S)-2-[4-(联苯-3-基氨基)-苯基]-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
在氩气环境下，向[(S)-2-(4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.2g，0.4mmol)的无水二氧六环(10ml)溶液中加入3-溴联苯(0.145g，0.6mmol)、叔-丁醇钠(0.06g，0.6mmol)、Pd2(dba)3(0.019g，0.02mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-联苯(0.022g，0.05mmol)。将混合物加热至回流2h，然后冷却至室温，用EtOAc稀释。有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残留物经MPLC纯化(己烷/EtOAc 10∶1-EtOAc)，获得为浅黄色油状物的目标化合物[TLC(己烷/EtOAc 1∶1)Rf＝0.49；HPLC RtC＝2.83min；ESIMS[M+H+NH3]+＝663；1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.56(d，2H)，7.43(t，2H)，7.4-7.0(m，9H)，5.8(s，1H)，4.46(d，1H)，4.35(m，1H)，3.88(m，1H)，3.59(dd，1H)，3.42(dd，1H)，2.81(m，2H)，1.45-1.20(m，22H)]。
e)(2R，3S)-3-氨基-4-[4-(联苯-3-基氨基)-苯基]-1-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-丁-2-醇盐酸盐
在氩气环境中，向[(S)-2-[4-(联苯-3-基氨基)-苯基]-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.095g，0.146mmol)的无水THF(6ml)溶液中加入KOTMS(0.062g，0.438mmol)。将混合物加热至回流8h，冷却至室温后，用1N HCl的Et2O溶液中和，蒸发至干。将残留物溶于CHCl3，蒸发混合物，残留物再次溶于CHCl3，将混合物蒸发并干燥，获得粗品目标化合物，它可以直接用于下一步反应[TLC(CH2Cl2/MeOH/AcOH/H2O 180∶20∶2∶1)Rf＝0.16；HPLC RtC＝1.98min；ESIMS[M+H]+＝520]。
f)N-{(1S，2R)-1-[4-(联苯-3-基氨基)-苄基]-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-丙基}-乙酰胺
于0-5℃，向(2R，3S)-3-氨基-4-[4-(联苯-3-基氨基)-苯基]-1-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-丁-2-醇盐酸盐(0.056mg，0.108mmol)的DCM(6ml)溶液中加入NEt3(0.06ml，0.43mmol)。2-3分钟内向该混合物中加入0.1M的Ac2O溶液(1.2ml，0.12mmol)。将混合物于0-5℃搅拌15分钟，用CHCl3稀释，用5％K2CO3水溶液和水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/Et2O 95∶5∶50-90∶10∶0)，获得为浅黄色固体的目标化合物[TLC(CH2Cl2/MeOH 10∶1)Rf＝0.38；HPLCRtC＝2.19min；ESIMS[M+H]+＝562；1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.56(d，2H)，7.42(t，2H)，7.36-7.00(m，13H)，5.76(s，1H)，5.6(d，1H)，4.09(m，1H)，3.42(m，1H)，3.3(bs，1H)，2.86(dd，1H)，2.82(dd，1H)，2.65(d，2H)，2.2(bs，1H)，1.83(s，3H)，1.33(s，9H)，1.40-1.15(m，4H)]。
实施例8：N-{(1S，2R)-1-[4-(联苯-3-基氨基)-苄基]-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-丙基}-乙酰胺
根据实施例4中所述相似方法制备该目标化合物[HPLC RtB＝4.25min；ESIMS[M-H]+＝548]。
实施例9：N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
a)N-{(S)-1-{(R)-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-[4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
将N-[(S)-2-(4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-乙酰胺(100mg，0.237mmol)、2-氯代-4-苯基-吡啶(63mg，0.33mmol)、Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯(9.3mg，0.24mmol)和叔-丁醇钠(35mg，0.36mmol)溶于无水二氧六环(2.0ml)。将反应混合物加热至100℃3h，然后冷却至室温，经硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc洗涤，合并的滤液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，获得目标化合物[HPLC RtB＝4.08min；ESIMS[M-H]+＝575]。
b)N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
根据实施例4f中所述相似方法，制备目标化合物[HPLC RtB＝3.72min；ESIMS[M-H]+＝549]。
实施例10：N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基氨基]-苄基}-2-羟基-丙基}-乙酰胺盐酸盐
a)[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-{4-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-苯基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将[(S)-2-(4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.90g，1.79mmol)和3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(0.37g，1.72mmol)在甲苯/DMF 3∶1(20ml)中的溶液加热至130℃4h。将反应混合物倒入冷却的NaH2PO4溶液中。混合物用EtOAc萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残留物经快速-硅胶色谱纯化(甲苯/EtOAc 2∶1)，获得为黄色固体的目标化合物[TLC(甲苯/EtOAc 1∶1)Rf＝0.40；HPLC RtC＝2.42min；ESIMS[M+H+NH3]+＝675；1H-NMR(400MHz，CDCl3)9.16(s，1H)，8.08(m，2H)，7.50(d，2H)，7.4-7.1(m，8H)，4.42(m，1H)，4.33(m，1H)，4.06(s，1H)，3.87(m，1H)，3.65(m，1H)，3.57(m，1H)，3.41(m，1H)，2.82(m，2H)，1.36(s，9H)，1.31(s，9H)，1.14(d，4H)]。
b)[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-1-巯基-3-氧代-丙烯基氨基]-苯基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-{4-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酰基氨基]-苯基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(1.05g，1.59mmol)和Lawesson试剂(0.72g，1.75mmol)在DCE(30ml)中于25℃搅拌36h，然后用NaH2PO4水溶液稀释。将混合物用EtOAc萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残留物经快速-硅胶色谱纯化(甲苯/EtOAc 2∶1)，获得为黄色树脂状的目标化合物[TLC(甲苯/EtOAc1∶1)Rf＝0.58；ESIMS[M+H]+＝674]。
c)[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-1-甲基硫烷基-3-氧代-丙烯基氨基]-苯基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
于0-5℃，向[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-1-巯基-3-氧代-丙烯基氨基]-苯基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.70g，1.03mmol)的无水THF(10ml)溶液中分次加入60％NaH的油状液(0.040g，1.03mmol)。搅拌10分钟后，加入甲基碘(0.15g，1.03mmol)，将混合物于25℃搅拌1h，然后倒入冷却的NH4Cl溶液中。将混合物用EtOAc萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶MPLC纯化(己烷/EtOAc 10∶1-5∶95)，获得为黄色固体的目标化合物[TLC(己烷/EtOAc 1∶1)Rf＝0.44；HPLC RtC＝2.71min；ESIMS[M+H]+＝688；1H-NMR(400MHz，CDCl3)13.4(s，1H)，7.92(m，2H)，7.4-7.1(m，10H)，5.81(s，1H)，4.44(m，1H)，4.38(m，1H)，3.92(m，1H)，3.62(dd，1H)，3.42(dd，1H)，2.92(m，1H)，2.81(m，1H)，2.42(s，3H)，1.37(s，9H)，1.3-1.1(s，13H)]。
d)[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-{4-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基氨基]-苯基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-1-甲基硫烷基-3-氧代-丙烯基氨基]-苯基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.266g，0.387mmol)、羟胺盐酸盐(0.055g，0.774mmol)和Na2CO3(0.092g，0.85mmol)在EtOH(5ml)中的混合物加热至70℃2h。将混合物冷却至室温，用NaH2PO4水溶液稀释。将混合物用EtOAc萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶MPLC纯化(己烷/EtOAc 10∶1-5∶95)，获得为黄色固体的目标化合物[TLC(甲苯/EtOAc 1∶1)Rf＝0.35；HPLC RtC＝2.62min；ESIMS[M+H]+＝655]。
e)(2R，3S)-3-氨基-1-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-4-{4-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基氨基]-苯基}-丁-2-醇
将[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-{4-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基氨基]-苯基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.24g，0.367mmol)和KOTMS(0.246g，1.725mmol)在THF(3ml)中的溶液加热至回流3h。冷却的反应混合物用NaH2PO4水溶液稀释，用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发，获得为米色固体的目标化合物，它可以直接用于下一步反应[HPLC RtC＝1.85min；ESIMS[M+H]+＝529]。
f)N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基氨基]-苄基}-2-羟基-丙基}-乙酰胺盐酸盐
根据实施例7f中所述相似方法，制备游离碱形式的目标化合物，然后采用1N HCl的Et2O溶液将其转化为盐酸盐[TLC(EtOAc)Rf＝0.11；HPLC RtC＝2.00min；ESIMS[M+H]+＝571；1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.83(m，2H)，7.65(s，1H)，7.5-7.1(m，9H)，6.40(s，1H)，3.84(m，1H)，3.73(m，1H)，3.11(dd，1H)，3.02(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.54(dd，1H)，1.80(s，3H)，1.5-1.1(m，13H)]。
实施例11：N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-苄基}-2-羟基-丙基}-乙酰胺盐酸盐
a)[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
根据实施例10d中所述相似方法，采用[(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-1-甲基硫烷基-3-氧代-丙烯基氨基]-苯基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯和甲基-肼作为原料，制备目标化合物[TLC(己烷/EtOAc 1∶1)Rf＝0.25；HPLC RtC＝2.46min；ESIMS[M+H]+＝667；1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.73(m，2H)，7.72(d，2H)，7.4-7.0(m，8H)，6.26(s，1H)，5.26(s，1H)，4.42(m，1H)，4.35(m，1H)，3.87(m，1H)，3.74(s，3H)，3.59(dd，1H)，3.42(dd，1H)，2.9-2.7(m，2H)，1.37(s，9H)，1.3-1.1(s，13H)]。
b)(2R，3S)-3-氨基-1-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-4-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-苯基}-丁-2-醇
根据实施例10e中所述相似方法，制备该目标化合物[HPLC RtC＝1.74min；ESIMS[M+H]+＝542]。
c)N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-苄基}-2-羟基-丙基}-乙酰胺盐酸盐
根据实施例7f中所述相似方法，制备游离碱形式的目标化合物，然后采用1N HCl的Et2O溶液将其转化为盐酸盐[TLC(EtOAc/MeOH 9∶1)Rf＝0.40；HPLC RtC＝1.87min；ESIMS[M+H]+＝584]。
实施例12：2，2，2-三氟-N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
a)(R)-5-{(S)-1-氨基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙基}-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-噁唑烷-2-酮
将[(S)-2-(4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(335.7mg，0.70mmol)和4-氯代-6-苯基-嘧啶(140.1mg，0.73mmol)溶于iPrOH(3.0ml)。向该混合物中加入1N HCl(2.1ml，2.1mmol)。将反应混合物在微波中加热至150℃10分钟。蒸发除去挥发物，将残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。水相用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶纯化获得目标化合物[HPLC RtB＝3.77min；ESIMS[M-H]+＝534]。
b)(2R，3S)-3-氨基-1-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-4-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-丁-2-醇盐酸盐
将(R)-5-{(S)-1-氨基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙基}-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-噁唑烷-2-酮(43mg，0.08mmol)溶于THF(1.0ml)。一次性加入KOTMS，将混合物于150℃在微波中搅拌10分钟。反应混合物通过加入6N HCl的Et2O溶液淬灭并浓缩。粗品产物无需另外纯化可以直接进一步反应[HPLC RtB＝3.49min；ESIMS[M-H]+＝508]。
c)2，2，2-三氟-N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
将(2R，3S)-3-氨基-1-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-4-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-丁-2-醇(41mg，0.08mmol)溶于无水DCM(2ml)。将混合物采用冰浴冷却，加入NEt3，随后加入TFAA。搅拌10分钟后，反应混合物经碱性处理(basic work-up)，硅胶色谱纯化后获得纯的目标化合物[HPLC RtB＝3.80min；ESIMS[M-H]+＝604]。
实施例13：N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺
a)N-{(S)-1-{(R)-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺
将(R)-5-{(S)-1-氨基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙基}-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-噁唑烷-2-酮(81mg，0.15mmol)和甲氧基乙酸(24μl，0.30mmol)溶于DCM。加入NEt3(63μl，0.45mmol)和P3P(148μl，0.60mmol)，将混合物于室温下搅拌。反应混合物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭并处理。粗品产物经硅胶色谱纯化，获得纯的目标化合物[HPLC RtB＝4.19min；ESIMS[M-H]+＝606]。
b)N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺
根据实施例12b中所述相似方法制备目标化合物[HPLC RtB＝3.77min；ESIMS[M-H]+＝580]。
实施例14-16：
根据实施例12中所述相似方法可以制备表1中所列出的化合物。
表1
Figure A20078004009000341
实施例  Ra        Rb          HPLC            ESIMS
14     
Figure A20078004009000342
       RtB＝3.77min    [M-H]+＝606
15     
Figure A20078004009000343
        RtB＝4.01min    [M-H]+＝568
16     
Figure A20078004009000344
        RtB＝4.21min    [M-H]+＝586
实施例17：1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
a)4-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基氨基}-丁酸
将(R)-6-{(S)-1-氨基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙基}-4-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基]-吗啉-3-酮(240mg，0.5mmol)溶于MeOH(2.5ml)。加入4-氧代丁酸甲酯(88mg，0.7mmol)，随后加入聚合物负载的硼氢化物(3mmol/g，500mg，1.5mmol)，搅拌悬浮液。滤除聚合物，浓缩滤液获得产物，它无需另外纯化可以在下一步骤中直接参与反应。将如此获得的酯溶于无水THF(1ml)，加入KOTMS(19mg，0.13mmol)，将悬浮液于150℃在微波中搅拌10分钟。反应混合物采用1N HCl的Et2O溶液酸化并真空浓缩。残留物溶于CHCl3，将混合物蒸发。将该过程重复一次。粗品产物经制备性HPLC纯化(Sunfire column 19×150mm；5μm；梯度洗脱5-90％H2O的ACN溶液+0.1％TFA)。需要的组分采用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，真空除去有机溶剂。水性残留物用EtOAc萃取，合并的有机组分经硫酸镁干燥并浓缩，获得目标化合物[HPLC RtB＝3.60min；ESIMS[M-H]+＝595]。
b)1-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
将4-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基氨基}-丁酸(190mg，0.3mmol)溶于无水DMF(1ml)。加入BOP-Cl(90mg，0.4mmol)，随后加入NaHCO3(538mg，6.4mmol)。将悬浮液于室温下搅拌。水溶液处理后，粗品产物经制备性HPLC纯化(Sunfire column 19×150mm；5μm；梯度洗脱5-90％H2O的ACN溶液+0.1％TFA)，获得目标化合物[HPLC RtB＝3.60min；ESIMS[M-H]+＝576]。
实施例18：
N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
根据实施例5中所述相似方法，可以制备该目标化合物[HPLC RtB＝3.70min；ESIMS[M-H]+＝504]。
实施例19：
N-{(1S，2R)-1-[4-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-2-羟基-3-[1-(3-异丙基-苯基)-环丙基氨基]-丙基}-乙酰胺
根据实施例5中所述相似方法，可以制备该目标化合物[HPLC RtB＝3.82min；ESIMS[M-H]+＝534]。
实施例20：
N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(2-异丙基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-乙酰胺
根据实施例5中所述相似方法，可以制备该目标化合物[HPLC RtC＝1.55min；ESIMS[M-H]+＝544]。
实施例21：
N-((1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-苄基}-丙基)-乙酰胺
根据实施例5中所述相似方法，可以制备该目标化合物[HPLC RtC＝1.64min；ESIMS[M-H]+＝594]。
实施例22：
N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-2-羟基-丙基}-乙酰胺
根据实施例5中所述相似方法，可以制备该目标化合物[HPLC RtD＝1.52min；ESIMS[M-H]+＝516]。
实施例23：
N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-2-羟基-丙基}-乙酰胺
根据实施例5中所述相似方法，可以制备该目标化合物[HPLC RtD＝2.22min；ESIMS[M-H]+＝536,538]。
实施例24：
N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(2-氯代-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-2-羟基-丙基}-乙酰胺
根据实施例5中所述相似方法，可以制备该目标化合物[HPLC RtD＝2.15min；ESIMS[M-H]+＝522,524]。
实施例25：
N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(2-氯代-6-乙基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-2-羟基-丙基}-乙酰胺
根据实施例5中所述相似方法，可以制备该目标化合物[HPLC RtB＝3.96min；ESIMS[M-H]+＝550,552]。
实施例26-40：
根据实施例9中所述相似方法，可以制备表2中所列出的化合物。
表2
Figure A20078004009000371
实施例  Ra        Rb  HPLC             ESIMS
26      
Figure A20078004009000372
     H   RtB＝3.68min    [M-H]+＝563
27              H   RtB＝3.45min    [M-H]+＝473
28              H   RtB＝3.43min    [M-H]+＝473
29      
Figure A20078004009000375
        H   RtB＝3.43min    [M-H]+＝473
30      
Figure A20078004009000376
     H   RtB＝3.66min    [M-H]+＝549
31      
Figure A20078004009000377
     H   RtB＝3.64min    [M-H]+＝549
32      
Figure A20078004009000378
     H   RtB＝3.70min    [M-H]+＝550
33      
Figure A20078004009000379
       H   RtB＝3.50min    [M-H]+＝487
34      
Figure A200780040090003710
       CH3 RtD＝1.63min    [M-H]+＝501
35      
Figure A200780040090003711
    CH3 RtC＝1.87min    [M-H]+＝623
36              CH3 RtB＝3.60min    [M-H]+＝501
37      
Figure A200780040090003713
       CH3 RtC＝1.51min    [M-H]+＝531
38      
Figure A200780040090003714
      CH3 RtC＝1.61min    [M-H]+＝559
39              H   RtB＝3.47min    [M-H]+＝513
40      
Figure A200780040090003716
     CH3 RtD＝2.44min    [M-H]+＝577
实施例41：N-{(1S，2R)-1-{4-[6-甲基吡啶-2-基氨基]-3-戊基-苄基}-2-羟基-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-丙基}-乙酰胺
a)((S)-2-(3-溴-4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯
于-10℃，向((S)-2-(4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.05g，2.12mmol)的无水DCM(25ml)溶液中滴加1-丁基-3-甲基咪唑鎓三溴化物(852mg，2.25mmol)，上述三溴化物制备自1-丁基-3-甲基咪唑鎓溴化物(1g，4.56mmol)和溴(730mg，4.56mmol)。10分钟后，将溶液转移到含有Et2O的分液漏斗中，用硫代硫酸盐溶液、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经MPLC纯化(己烷-EtOAc 85∶15)，获得为白色泡沫状物的产物[TLC(己烷-EtOAc 1∶1)Rf＝0.48；ESIMS[M+H+NH3]+＝592,590]。
b)((S)-2-(3-溴-4-三氟乙酰氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯
于室温下，向((S)-2-(3-溴-4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(200mg，0.35mmol)的无水DCE(10ml)和吡啶(2ml)溶液中缓慢加入TFAA(56μl，0.4mmol)。1h后，再加入TFAA(100μl，0.7mmol)。溶液采用乙酸乙酯稀释，16h后，用5％NaHSO4溶液、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经MPLC纯化(己烷-EtOAc 2∶1)，获得产物：TLC(己烷-EtOAc 3∶1)Rf＝0.17；ESIMS[M+H+NH3]+＝685/687。
c)((S)-2-(3-戊炔基-4-三氟乙酰氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯
在氩气环境中，向((S)-2-(3-溴-4-三氟乙酰氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(189mg，0.28mmol)和三丁基-1-戊炔基锡烷(132mg，0.37mmol)的无水甲苯(3ml)脱气溶液中加入四-三苯基膦基钯(40mg，0.03mmol)。将溶液通过硅胶过滤(己烷-EtOAc 2∶1)，经MPLC纯化(己烷-EtOAc 4∶1)获得产物：TLC(己烷-EtOAc 2∶1)Rf＝0.51；ESIMS[M+H+NH3]+＝673。
d)((S)-2-(3-戊基-4-三氟乙酰氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将((S)-2-(3-戊炔基-4-三氟乙酰氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(165mg，0.25mmol)的EtOAc(150ml)溶液于室温和1mbar下经5％Pd/C氢化。15分钟后，滤除催化剂，蒸发溶液获得产物：TLC(己烷-EtOAc 2∶1)Rf＝0.41；ESIMS[M+H+NH3]+＝677。
e)((S)-2-(3-戊基-4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将含有35％NaOH(0.5ml)的((S)-2-(3-戊基-4-三氟乙酰氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(146mg，0.22mmol)的二氧六环(3ml)和水(1ml)的溶液在微波炉中于100℃处理3h。溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。获得的产物无需另外纯化可以直接用于下一步骤：TLC(己烷-EtOAc 2∶1)Rf＝0.30；ESIMS[M+H+NH3]+＝581。
f)(R)-5-{(S)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-3-戊基-苯基]-乙基}-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-噁唑烷-2-酮
将((S)-2-(3-戊基-4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(56mg，0.10mmol)、叔-丁醇钠(12.5mg，0.13mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(5mg，0.012mmol)和Pd2(dba)3(6mg，0.005mmol)的二氧六环(3ml)溶液采用氩气脱气5分钟。加入2-氯代-6-甲基吡啶，将溶液在氩气环境中于100℃加热3h。溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将化合物经PLC板纯化(Merck)20×20cm，硅胶60 F254，1mm(己烷-EtOAc 2∶1)，采用EtOAc洗脱：TLC(己烷-EtOAc 2∶1)Rf＝0.33；ESIMS[M+H]+＝655。
g)(2R，3S)-3-氨基-1-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-3-戊基-苯基]-丁-2-醇
将(R)-5-{(S)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-3-戊基-苯基]-乙基}-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-噁唑烷-2-酮(54mg，0.08mmol)溶于THF(3.0ml)。一次性加入KOTMS(53mg，0.4mmol)，将反应混合物于130℃在微波中加热10分钟。反应混合物通过加入0.4N HCl的二氧六环溶液(1ml，0.4mmol)淬灭，浓缩。粗品产物无需纯化可以进一步使用：ESIMS[M-H]+＝529。
h)N-{(1S，2R)-2-羟基-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-3-戊基-苄基]-丙基}-乙酰胺
向(2R，3S)-3-氨基-1-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-3-戊基-苯基]-丁-2-醇(42mg，0.08mmol)的溶液中加入NEt3(56μl)。于0℃滴加0.1N Ac2O的DCM溶液(400μl，0.5当量)。45分钟后蒸发反应混合物，采用PLC板纯化(Merck)20×20cm，硅胶60F254，1mm(EtOAc∶MeOH 10∶1)，采用EtOAc∶MeOH 10∶1洗脱：TLC(EtOAc∶MeOH 10∶1)Rf＝0.49；HPLC RtD＝13.43min；ESIMS[M+H]+＝571。
实施例42-45：
根据实施例7中所述相似方法，可以制备表3中列出的化合物。
表3
Figure A20078004009000401
实施例  Ra           HPLC         ESIMS
42         RtB＝3.68min    [M-H]+＝582
43     
Figure A20078004009000403
    RtB＝3.65min    [M-H]+＝610
44     
Figure A20078004009000404
       RtB＝3.96min    [M-H]+＝596
45     
Figure A20078004009000405
       RtB＝4.05min    [M-H]+＝609
实施例46：N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺
a)(R)-5-{(S)-1-氨基-2-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙基}-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-噁唑烷-2-酮
根据实施例12a中所述相似方法，采用(R)-5-[(S)-1-氨基-2-(4-氨基-苯基)-乙基]-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-噁唑烷-2-酮和4-氯代-6-苯基-嘧啶作为原料，可以制备该目标化合物：HPLC RtE＝1.42min；ESIMS[M+H]+＝548.
b)(2R，3S)-3-氨基-1-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-4-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-丁-2-醇
根据实施例12b中所述相似方法，可以制备该目标化合物：HPLC RtB＝3.52min；ESIMS[M+H]+＝522。
c)N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺
将(2R，3S)-3-氨基-1-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-4-[4-(6-苯基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-丁-2-醇(147mg，0.28mmol)和DIPEA(221μl，1.27mmol)溶于THF。将溶液搅拌15分钟。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(60.6mg，0.310mmol)和甲氧基乙酸(22.34μl，0.28mmol)，将混合物于室温下搅拌3h。反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。粗品产物经硅胶色谱纯化，采用DCM/MeOH(98∶2)为流动相，获得纯的目标化合物：HPLC RtB＝3.65min；ESIMS[M-H]+＝594。
实施例47-49：
根据实施例46中所述相似方法，可以制备表4中列出的化合物。
表4
实施例  Ra          Rb    HPLC           ESIMS
47      
Figure A20078004009000421
     OCH3  RtB＝3.70min  [M-H]+＝612
48      
Figure A20078004009000422
      F     RtB＝3.63min  [M-H]+＝582
49      
Figure A20078004009000423
     F     RtB＝3.70min  [M-H]+＝600
实施例50：N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(6-甲基-4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苄基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺
a){(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-[4-(6-甲基-4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
根据实施例9a中所述相似方法，采用((S)-2-(4-氨基-苯基)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯和2-氯代-6-甲基-4-苯基-吡啶作为原料，制备该目标化合物：HPLC RtB＝4.47min；ESIMS[M-H]+＝661。
b)(R)-5-{(S)-1-氨基-2-[4-(6-甲基-4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-噁唑烷-2-酮
将{(S)-1-{(R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}-2-[4-(6-甲基-4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(3538mg，0.53mmol)溶于DCM(1.67ml)。将溶液冷却至0℃。加入TFA(1.67ml)后，将混合物于0℃搅拌10分钟，然后于室温下搅拌3h。反应混合物采用2M碳酸钠溶液淬灭，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。获得的粗品产物无需另外纯化可以直接使用[HPLC RtB＝3.82min；ESIMS[M-H]+＝562]。
c)(2R，3S)-3-氨基-1-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-4-[4-(6-甲基-4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-丁-2-醇
根据实施例12b所述相似方法，制备该目标化合物[HPLC RtB＝3.60min；ESIMS[M-H]+＝535]。
d)N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(6-甲基-4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苄基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺
根据实施例46c所述相似方法，制备该目标化合物[HPLC RtB＝3.70min；ESIMS[M-H]+＝607]。
实施例51：N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(6-甲基-4-苯基-吡啶-2-基氨基)-苄基]-丙基}-2-氟-乙酰胺
根据实施例50所述相似方法，制备该目标化合物[HPLC RtB＝3.70min；ESIMS[M-H]+＝595]。
实施例52：N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(2-异丙基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-3-戊基-苄基]-丙基}-乙酰胺
根据实施例41所述相似方法，制备该目标化合物：TLC(EtOAc∶MeOH 10∶1)Rf＝0.43；HPLC RtD＝12.71min；ESIMS[M+H]+＝614。
实施例53：N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(2-异丙基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-3-丙氧基-苄基]-丙基}-乙酰胺
a)(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-甲醇
将4-硝基-3-丙氧基-苯甲酸(4.15g，18.4mmol)溶于THF(50ml)。缓慢加入NaBH4(1.09g，27.6mmol)，将溶液搅拌5分钟。将三氟化硼二乙基醚合物(1.48ml，11.97mmol)的THF(25ml)溶液加至反应混合物中。将获得的溶液加热至回流2h。将反应混合物冷却至0℃，用水淬灭，用乙醚和2NNaOH稀释。醚层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物无需另外纯化可以直接使用[HPLC RtB＝3.99min；ESIMS[M-H]+＝212]。
b)4-溴甲基-1-硝基-2-丙氧基-苯
将(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-甲醇(3.90g，18.46mmol)和三苯膦(5.33g，20.31mmol)溶于ACN(90ml)。将溶液于室温下搅拌10分钟。加入CBr4(6.75g，20.31mmol)，将获得的混合物搅拌20h。除去溶剂，残留物经硅胶色谱纯化，采用己烷/DCM(4∶1)洗脱，获得目标化合物：1H-NMR(360MHz，CDCl3)7.80(d，1H)，7.10(s，1H)，7.90-7.00(d，1H)，4.45(s，2H)，4.15(t，2H)，1.85(m，2H)，1.05(t，3H)。
c)(2R，5S)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-5-(4-硝基-3-丙氧基-苄基)-2，5-二氢-吡嗪
将(R)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-2，5-二氢-吡嗪(1.97ml，11mmol)溶于THF(20ml)，将其冷却至-75℃。缓慢加入n-BuLi(6.9ml 1.6M的己烷溶液)，将获得的溶液搅拌10分钟。于-20℃，将溶液加至CuCN(492mg，5.5mmol)和LiCl(238mg，5.5mmol)的THF(25ml)浆状液中，然后冷却至-75℃。将4-溴甲基-1-硝基-2-丙氧基-苯(1.37g，5mmol)的THF(5ml)溶液加至反应混合物中，将其于-75℃搅拌1h，于-20℃搅拌2h。反应物用饱和的NH4Cl溶液(25ml)淬灭，搅拌30分钟。溶液用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。残留物经硅胶色谱纯化，采用DCM/己烷(7∶3)洗脱，获得目标化合物[HPLC RtB＝3.73min；ESIMS[M-H]+＝378]。
d)(S)-2-氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸甲酯
将(2R，5S)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-5-(4-硝基-3-丙氧基-苄基)-2，5-二氢-吡嗪(1.8g，4.77mmol)在0.25N HCl溶液(38ml)中于室温下搅拌8h。加入THF(40ml)，将澄清的溶液搅拌2.5h。蒸发THF，水相用乙醚萃取。有机层用0.25N HCl溶液洗涤。水相采用饱和的NaHCO3溶液处理使得pH为9，EtOAc萃取，硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，采用DCM/MeOH(99∶1)洗脱，获得目标化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)7.70(d，1H)，6.90(s，1H)，6.80(d，1H)，4.05(t，1H)，3.75(m，1H)，3.70(s，3H)，3.15(dd，1H)，2.85(dd，1H)，1.90(m，2H)，1.50(s，1H)，1.05(t，3H)；ESIMS[M-H]+＝283]。
e)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸甲酯
将NaHCO3(655mg，7.7mmol)加至(S)-2-氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸甲酯(1.1g，3.89mmol)的THF(15ml)和水(20ml)的溶液中。将获得的混合物搅拌2分钟，加入BOC2O(1.02g，4.67mmol)的THF(5ml)溶液。将合并的溶液于室温下搅拌3.5h。蒸发除去THF，剩余的水相用EtOAc萃取。有机层用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发后获得的残留物经硅胶色谱纯化，采用DCM/MeOH(99∶1)洗脱，获得目标化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)7.70(d，1H)，6.90(s，1H)，6.80(d，1H)，5.05(m，1H)，4.65(m，1H)，4.05(t，2H)，3.75(s，3H)，2.95-3.15(dd，2H)，1.90(m，2H)，1.45(s，9H)，1.05(t，3H)。
f)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸
将NaOH(45ml，1N)加至(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸甲酯(11.4g，45mmol)的MeOH(70ml)溶液中。将溶液于室温下搅拌3h。加入1N HCl(75ml)和水(150ml)。产物在溶液中沉淀出来并过滤。自MeOH/水重结晶后获得目标化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)7.70(d，1H)，6.90(s，1H)，6.80(d，1H)，5.00(m，1H)，4.65(m，1H)，4.05(m，2H)，3.00-3.25(m，2H)，1.85(m，2H)，1.45(s，9H)，1.05(t，3H)；ESIMS[M-H]-＝367。
g)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸4-硝基-苯基酯
将(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸(3.3g，8.95mmol)和4-硝基苯酚(1.25g，8.95mmol)溶于THF(16ml)，冷却至0℃。加入N，N’-二环己基碳二亚胺(1.87g，8.95mmol)的THF(4ml)溶液，将混合物于0℃搅拌3h，于室温下搅拌16h。过滤悬浮液，滤液用乙酸乙酯稀释。溶液采用饱和的K2CO3溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发后获得的残留物经硅胶色谱纯化，采用DCM/MeOH(99∶1)洗脱，获得目标化合物：1H-NMR(360MHz，CDCl3)8.30(d，2H)，7.70(d，1H)，7.15(d，2H)，6.90(s，1H)，6.80(d，1H)，5.05(m，1H)，4.80(m，1H)，4.65(m，1H)，4.00(m，2H)，3.20-3.35(m，2H)，1.85(m，2H)，1.40(s，9H)，1.05(t，3H)。
h)[(S)-2-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-1-(S)-环氧乙烷基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将1M叔丁醇钾的THF溶液(5.6ml)加至三甲基碘化亚砜(1.7g，7.52mmol)的THF(6ml)溶液中。将悬浮液于70℃搅拌2h，冷却至0℃。将(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丙酸4-硝基-苯基酯(940mg，1.92mmol)溶于THF(4ml)，加至上述悬浮液中。将获得的混合物于室温下搅拌1h，然后用饱和的NaHCO3溶液淬灭。混合物采用EtOAc萃取。有机层用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。将获得的亚砜衍生物(506mg，1.14mmol)溶于THF(8ml)，冷却至0℃。加入LiBr(100mg，1.14mmol)，将获得的悬浮液搅拌10分钟。加入甲磺酸(74.1μl，1.14mmol)，将混合物再搅拌10分钟，然后于65℃加热2h。然后反应混合物用饱和的NaHCO3溶液淬灭。混合物用EtOAc稀释。有机层用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物无需纯化可以直接使用。将NaBH4(79.6mg，2.03mmol)加至冷却(0℃)的[(S)-3-溴-1-(4-硝基-3-丙氧基-苄基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(973mg，2.03mmol)的THF(5ml)和EtOH(10ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌30分钟，于室温下搅拌20h。蒸发溶剂，残留物采用饱和的NaHCO3溶液和EtOAc处理。有机层采用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。蒸发后获得的残留物经硅胶色谱纯化，采用己烷/EtOAc(7∶3)洗脱获得目标化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)8.2(d，1H)，7.70(d，1H)，6.90(s，1H)，6.80(d，1H)，4.00(m，2H)，3.70(m，1H)，2.70-3.10(m，5H)，1.85(m，2H)，1.45(s，9H)，1.05(t，3H)；ESIMS[M-H]-＝365。
i)[(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-(4-硝基-3-丙氧基-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
根据实施例7a所述相似方法，采用[(S)-2-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-1-(S)-环氧乙烷基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯和1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基胺作为原料，制备该目标化合物。HPLC RtF＝2.82min；ESIMS[M-H]+＝556。
j)(2R，3S)-3-氨基-1-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-4-(4-硝基-3-丙氧基-苯基)-丁-2-醇
将[(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-(4-硝基-3-丙氧基-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(725mg，1.30mmol)溶于EtOAc(15ml)。将3N HCl的EtOAc溶液(20ml)加至该冷却的溶液(0℃)，将混合物于室温下搅拌3h。蒸发溶剂，残留物用EtOAc稀释。有机层用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物无需另外纯化可以直接使用。ESIMS[M-H]+＝456。
k)N-[(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-(4-硝基-3-丙氧基-苄基)-丙基]-乙酰胺
根据实施例7f所述相似方法，制备该目标化合物。HPLC RtB＝4.08min；ESIMS[M-H]+＝498。
l)N-{(1S，2R)-1-(4-氨基-3-丙氧基-苄基)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环-丙基-氨基]-2-羟基-丙基}-乙酰胺
根据实施例4d所述相似方法，制备该目标化合物。HPLC RtB＝3.47min；ESIMS[M-H]+＝468。
m)N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-2-羟基-1-[4-(2-异丙基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-3-丙氧基-苄基]-丙基}-乙酰胺
根据实施例4e所述相似方法，制备该目标化合物。HPLC RtF＝2.17min；ESIMS[M-H]+＝602。
实施例54：N-((1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-3-丙氧基-苄基}-2-羟基-丙基)-乙酰胺
根据实施例53所述相似方法，制备该目标化合物。HPLC RtF＝2.91min；ESIMS[M-H]+＝640。
实施例55：N-{(1S，2R)-3-[1-(3-叔-丁基-苯基)-环丙基氨基]-1-[4-(6-氯代-2-异丙基-嘧啶-4-基氨基)-3-丙氧基-苄基]-2-羟基-丙基}-乙酰胺
根据实施例53所述相似方法，制备该目标化合物。HPLC RtB＝3.09min；ESIMS[M-H]+＝622。

Claims (9)

1.游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物：
其中：
R1为氢、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，其中(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、(C1-8)烷基、卤素-取代的(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基和芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、(C1-8)烷基、卤素-取代的(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基和(C3-8)环烷基、下式基团
Figure A2007800400900002C2
其中X为O或S，式Ia基团任选被1或2个独立选自下列基团的取代基取代：卤素和(C1-8)烷基，或下式基团：
Figure A2007800400900002C3
R2为氢、卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基或(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基(C1-8)烷氧基，其中(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基(C1-8)烷氧基，所述(C3-8)环烷基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素和(C1-8)烷基；
并且
或者R3为氢，
R4为氢、(C1-8)烷基、卤素-取代的(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，其中(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、(C1-8)烷基、卤素-取代的(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基和芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、(C1-8)烷基、卤素-取代的(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基和(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基，在(C3-8)环烷基中一个-CH2-基团被-O-代替，该(C3-8)环烷基任选被1或2个独立选自下列基团的取代基取代：卤素和(C1-8)烷基，
或者
基团-N(R3)-C(＝O)-R4为下式基团：
Figure A2007800400900003C1
该基团任选被1或2个独立选自下列基团的取代基取代：卤素和(C1-8)烷基，
或为下式基团：
Figure A2007800400900003C2
该基团任选被1或2个独立选自下列基团的取代基取代：卤素和(C1-8)烷基；
并且
或者R5为氢、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基(C1-8)烷基或卤素-取代的(C1-8)烷基，并且
R6为氢或(C1-8)烷基，
或者
R5和R6与它们所连接的碳原子一起为(C3-8)环烷基，该(C3-8)环烷基为未取代的或者被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素和(C1-8)烷基；
R7为(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基(C1-8)烷基或卤素-取代的(C1-8)烷基；
T1为CR8、N、O、S或键；
R8为氢、卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基或卤素-取代的(C1-8)烷基；
T2为CR9、N、O、S或键；
R9为氢、卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基或卤素-取代的(C1-8)烷基；
T3为CR10、N、O、S或键；
R10为氢、卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基或卤素-取代的(C1-8)烷基；
T4为CR11、N、O或S；
R11为氢、卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基或卤素-取代的(C1-8)烷基；
在包含T1的环中所含有的环原子的数目为5或6；
在包含T1的环中所含有的杂环原子的数目为0、1、2或3；
如果在包含T1的环中所含有的环原子的数目为5，则在包含T1的环中所任选含有的杂环原子可以选择，从而通过至少一个非环氧原子的环原子使得任何任选存在的环氧原子与任何其它任选存在的环氧原子分隔开；并且
如果在包含T1的环中所含有的环原子的数目为6，则在包含T1的环中所任选含有的杂环原子可以选择，从而通过至少一个环碳原子使得任何任选存在的环氧原子与任何任选存在的其它环杂原子分隔开。
2.权利要求1所定义的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
a)使得下式化合物
Figure A2007800400900004C1
其中R1、R2、R3和R4如式I所定义，
与下式化合物反应
Figure A2007800400900005C1
其中R5、R6、R7、T1、T2、T3和T4如式I所定义，或者
b)使得下式化合物
R1-L    (IV)，
其中R1如式I所定义并且L为离去基团，
与下式化合物反应
Figure A2007800400900005C2
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、T1、T2、T3和T4如式I所定义，或者
c)对于其中R3为氢的式I化合物的制备：使得下式化合物
Figure A2007800400900005C3
其中R4如式I所定义并且L为离去基团，
与下式化合物反应
Figure A2007800400900005C4
其中R1、R2、R5、R6、R7、T1、T2、T3和T4如式I所定义，或者
d)对其中基团-N(R3)-C(＝O)-R4为2-氧代吡咯烷-1-基的式I化合物的制备：使得下式化合物进行分子内环化
Figure A2007800400900006C1
其中R1、R2、R5、R6、R7、T1、T2、T3和T4如式I所定义，或者
在任何情况下，任选随后对获得的化合物进行还原、氧化或其它官能团化，和/或对任选存在的任何保护基团进行裂解，回收如此可获得的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。
3.用作药物的权利要求1的游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物。
4.用于治疗与β-淀粉样蛋白产生和/或积聚有关的神经性或血管性疾病的权利要求1的游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物。
5.药用组合物，该药用组合物含有作为活性成分的权利要求1所要求保护的游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物以及可药用载体或稀释剂。
6.权利要求1所要求保护的游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物用作药物的用途，所述药物用于治疗与β-淀粉样蛋白产生和/或积聚有关的神经性或血管性疾病。
7.权利要求1所要求保护的游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物在生产用于治疗与β-淀粉样蛋白产生和/或积聚有关的神经性或血管性疾病的药物中的用途。
8.在需要此类治疗的患者中治疗与β-淀粉样蛋白产生和/或积聚有关的神经性或血管性疾病的方法，该方法包括给予此类患者治疗有效量的权利要求1所要求保护的游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物。
9.组合产品，该组合产品含有治疗有效量的权利要求1所要求保护的游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐形式的化合物和第二种药物，该组合产品用于同时或顺序给药。
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