JP2022552445A - Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン芳香族化合物 - Google Patents

Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン芳香族化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2022552445A
JP2022552445A JP2022546591A JP2022546591A JP2022552445A JP 2022552445 A JP2022552445 A JP 2022552445A JP 2022546591 A JP2022546591 A JP 2022546591A JP 2022546591 A JP2022546591 A JP 2022546591A JP 2022552445 A JP2022552445 A JP 2022552445A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
alkyl
cr6r7
optionally substituted
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022546591A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021071821A5 (ja
Inventor
ジョルダネット，ファブリツィオ
エステルガールド イェンセン，モルテン
ジョギーニ，ビシュワナス
ジョン スノウ，ロジャー
Original Assignee
ディー．イー．ショウ リサーチ，エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ディー．イー．ショウ リサーチ，エルエルシー filed Critical ディー．イー．ショウ リサーチ，エルエルシー
Publication of JP2022552445A publication Critical patent/JP2022552445A/ja
Publication of JPWO2021071821A5 publication Critical patent/JPWO2021071821A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、置換基は本明細書に定義される通りである）が記載される。同化合物を含む医薬組成物およびこれらを使用する方法も記載される。【化１】TIFF2022552445000164.tif4140

Description

本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６２／９１１６５３号の利益および優先権を主張する。
この特許開示は、著作権保護の対象となる資料を含有する。著作権者は、それが米国特許商標庁の特許ファイルまたは記録に現れる限り、特許文献または特許開示の複製に対する異議を有さないが、それ以外の場合はありとあらゆる著作権を留保する。
参照による組み込み
本明細書に引用される全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、概して、薬学の分野に関する。より具体的には、本発明は、カリウムチャネル遮断薬としての医薬として有用な化合物および組成物に関する。
背景
電位開口型Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ＋）チャネルは、リンパ球（Ｔリンパ球およびＢリンパ球）、中枢神経系、および他の組織で発現され、神経伝達物質放出、心拍数、インスリン分泌、および神経興奮性などの多数の生理学的プロセスを調節する。Ｋｖ１．３チャネルは、膜電位を調節し、それによって、ヒトエフェクターメモリーＴ細胞におけるカルシウムシグナル伝達に間接的に影響を及ぼすことができる。エフェクターメモリーＴ細胞は、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、脊椎炎、歯周炎、および関節リウマチを含む、いくつかの状態の媒介因子である。活性化すると、エフェクターメモリーＴ細胞はＫｖ１．３チャネルの発現を増加させる。ヒトＢ細胞の中で、ナイーブおよび初期メモリーＢ細胞は、静止状態である場合、少数のＫｖ１．３チャネルを発現する。対照的に、クラススイッチメモリーＢ細胞は多数のＫｖ１．３チャネルを発現する。さらに、Ｋｖ１．３チャネルは、Ｔ細胞受容体媒介細胞活性化、遺伝子転写、および増殖に必要なカルシウム恒常性を促進する（Panyi, G., et al., 2004, Trends Immunol., 565-569）。エフェクターメモリーＴ細胞におけるＫｖ１．３チャネルの遮断は、カルシウムシグナル伝達、サイトカイン産生（インターフェロン－ガンマ、インターロイキン２）および細胞増殖などの活性を抑制する。
自己免疫疾患は、体自身の免疫系からの攻撃によって引き起こされる組織損傷に起因する障害のファミリーである。このような疾患は、多発性硬化症およびＩ型糖尿病のように単一器官に罹患し得る、または関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスの場合のように複数の器官を伴い得る。処置は一般的に緩和的であり、重度の副作用を有し得る、抗炎症薬および免疫抑制薬を用いる。より有効な治療の必要性が、自己免疫疾患の病因に関与することが知られている、エフェクターメモリーＴ細胞の機能を選択的に阻害することができる薬物の探索につながっている。これらの阻害剤は、防御免疫応答を損なうことなく、自己免疫疾患症状を改良することができると考えられている。エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ）は、多数のＫｖ１．３チャネルを発現し、その機能についてこれらのチャネルに依存する。ｉｎ ｖｉｖｏで、Ｋｖ１．３チャネル遮断薬は、炎症部位でＴＥＭを麻痺させ、炎症組織でのそれらの再活性化を妨げる。Ｋｖ１．３チャネル遮断薬は、ナイーブおよびセントラルメモリーＴ細胞のリンパ節内での運動性に影響を及ぼさない。Ｋｖ１．３チャネルを選択的に遮断することによるこれらの細胞の機能の抑制は、最小限の副作用での自己免疫疾患の有効な治療の可能性を提供する。
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）への自己免疫損傷によって引き起こされる。症状には、患者にとっての生活の質に深刻な影響を及ぼす、筋力低下および麻痺が含まれる。ＭＳは急速に進行し、予想外に、および最終的には死につながる。Ｋｖ１．３チャネルはまた、ＭＳ患者の自己反応性エフェクターメモリーＴ細胞で高度に発現される（Wulff H., et al., 2003, J. Clin. Invest., 1703-1713；Rus H., et al., 2005, PNAS, 11094-11099）。多発性硬化症の動物モデルは、Ｋｖ１．３チャネルの遮断薬を使用して首尾よく処置されている。
したがって、選択的Ｋｖ１．３チャネル遮断薬である化合物は、免疫抑制薬または免疫系モジュレーターとしての潜在的な治療剤である。Ｋｖ１．３チャネルはまた、肥満を処置するため、および２型糖尿病を有する患者の末梢インスリン感受性を増強するための治療標的とみなされる。これらの化合物はまた、移植片拒絶の予防、ならびに免疫学的（例えば、自己免疫）障害および炎症性障害の処置にも利用され得る。
尿細管間質性線維症は、腎機能悪化につながる、腎臓実質への進行性結合組織沈着であり、慢性腎臓疾患、慢性腎不全、腎炎、および糸球体の炎症の病理学に関与し、末期腎不全の共通原因である。リンパ球中のＫｖ１．３チャネルの過剰発現は、これらの腎疾患の根底にある病理学に関与し、尿細管間質性線維症の進行における寄与因子である、慢性炎症および細胞性免疫の過剰刺激につながる増殖を促進し得る。リンパ球Ｋｖ１．３チャネル電流の阻害により、腎臓リンパ球の増殖が抑制され、腎線維症の進行が改良される（Kazama I., et al., 2015, Mediators Inflamm., 1-12）。
Ｋｖ１．３チャネルはまた、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む胃腸病学的障害（gastroenterological disorder）においても役割を果たす。潰瘍性大腸炎は、過剰なＴ細胞浸潤およびサイトカイン産生を特徴とする慢性ＩＢＤである。潰瘍性大腸炎は、生活の質を損なうおそれがあり、生命を脅かす合併症につながるおそれがある。ＵＣ患者の炎症を起こしている粘膜のＣＤ４およびＣＤ８陽性Ｔ細胞中の高レベルのＫｖ１．３チャネルは、活性ＵＣにおける炎症促進性化合物の産生に関連付けられている。Ｋｖ１．３チャネルは、疾患活性のマーカーとして役立つと考えられており、薬理学的遮断は、ＵＣにおける新規な免疫抑制戦略を構成し得る。副腎皮質ステロイド、サリチレート、および抗ＴＮＦα試薬を含む、ＵＣのための現在の処置レジメンは、多くの患者にとって不十分である（Hansen L.K., et al., 2014, J. Crohns Colitis, 1378-1391）。クローン病は、消化管のいずれかの部分に罹患し得るタイプのＩＢＤである。クローン病は、通常は安全な細菌によって開始されるＴ細胞駆動プロセスによる腸炎症の結果であると考えられている。したがって、Ｋｖ１．３チャネル阻害をクローン病の処置に利用することができる。
Ｔ細胞に加えて、Ｋｖ１．３チャネルは小膠細胞でも発現され、ここでは、このチャネルは炎症性サイトカインおよび一酸化窒素産生ならびに小膠細胞媒介ニューロン死滅に関与する。ヒトでは、強力なＫｖ１．３チャネル発現が、アルツハイマー病を有する患者の前頭皮質中の小膠細胞、および多発性硬化症脳病変中のＣＤ６８＋細胞で見られている。Ｋｖ１．３チャネル遮断薬が、有害な炎症促進性小膠細胞機能を優先的に標的化することができることが示唆されている。Ｋｖ１．３チャネルは、梗塞げっ歯類およびヒト脳中の活性化小膠細胞上で発現される。脳卒中のマウスモデルの対側半球から単離した小膠細胞よりも、梗塞半球からの急性的単離小膠細胞で高いＫｖ１．３チャネル電流密度が観察される（Chen Y.J., et al., 2017, Ann. Clin. Transl. Neurol., 147-161）。
Ｋｖ１．３チャネルの発現は、ヒトアルツハイマー病脳の小膠細胞中で上昇しており、Ｋｖ１．３チャネルがアルツハイマー病における病理学的に関連する小膠細胞標的であることを示唆している（Rangaraju S., et al., 2015, J. Alzheimers Dis., 797-808）。可溶性ＡβＯは小膠細胞Ｋｖ１．３チャネル活性を増強する。Ｋｖ１．３チャネルは、ＡβＯ誘導小膠細胞炎症促進性活性化および神経毒性に必要とされる。Ｋｖ１．３チャネル発現／活性は、トランスジェニックアルツハイマー病動物およびヒトアルツハイマー病脳で上方制御されている。小膠細胞Ｋｖ１．３チャネルの薬理学的標的化は、海馬シナプス可塑性に影響を及ぼし、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおけるアミロイド沈着を減少させ得る。したがって、Ｋｖ１．３チャネルは、アルツハイマー病の治療標的となり得る。
Ｋｖ１．３チャネル遮断薬はまた、活性化小膠細胞が梗塞の続発性拡大に有意に寄与する、虚血性脳卒中などの心血管障害における病理学を改良するのにも有用であり得る。
Ｋｖ１．３チャネル発現は、複数の細胞型における増殖、アポトーシス、および細胞生存の制御に関連付けられる。これらのプロセスは、がん進行にとって重大である。この状況において、ミトコンドリア内膜に位置するＫｖ１．３チャネルは、アポトーシス調節因子Ｂａｘと相互作用することができる（Serrano-Albarras, A., et al., 2018, Expert Opin. Ther. Targets, 101-105）。したがって、Ｋｖ１．３チャネルの阻害剤は、抗がん剤として使用され得る。
クモ、サソリ、およびイソギンチャク由来の複数のジスルフィド結合を有するいくつかのペプチド毒素が、Ｋｖ１．３チャネルを遮断することが知られている。Ｋｖ１．３チャネルの少数の選択的で強力なペプチド阻害剤が開発されてきた。非天然アミノ酸（ｓｈｋ－１８６）を有するスチコダクチラ（stichodactyla）毒素（ｓｈｋ）の合成誘導体は最も高度なペプチド毒素である。Ｓｈｋは、前臨床モデルにおける有効性を実証しており、現在、乾癬の処置についての第Ｉ相臨床試験中である。Ｓｈｋは、ＴＥＭ細胞の増殖を抑制し、多発性硬化症の動物モデルで状態の改善をもたらし得る。不幸なことに、Ｓｈｋはまた、ＣＮＳおよび心臓に見られる密接に関連するＫｖｉチャネルサブタイプにも結合する。潜在的な心毒性および神経毒性を回避するために、Ｋｖ１．３チャネル選択的阻害剤が必要である。さらに、ｓｈｋ－１８６などの小ペプチドは、投与後に体から急速に排除され、短い循環半減期、頻繁な投与イベントをもたらす。したがって、慢性炎症性疾患を処置するための、長期作用性の選択的Ｋｖ１．３チャネル阻害剤の開発が必要とされている。
したがって、医薬品としての新規なＫｖ１．３チャネル遮断薬の開発が依然として必要とされている。
発明の要旨
一態様では、式Ｉの構造
Figure 2022552445000002
 （式中、様々な置換基は本明細書に定義される）
を有するカリウムチャネル遮断薬として有用な化合物が記載される。本明細書に記載される式Ｉの化合物は、Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ＋）チャネルを遮断し、様々な状態の処置に使用され得る。これらの化合物を合成する方法も本明細書に記載される。本明細書に記載される医薬組成物およびこれらの組成物を使用する方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで状態を処置するのに有用である。このような化合物、医薬組成物、および処置方法は、医薬活性剤としての、およびがん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、腎臓疾患またはこれらの組合せを処置する方法を含むいくつかの臨床用途を有する。
一態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
Figure 2022552445000003
 （式中、
Ａは、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒ９、
Figure 2022552445000004
 またはＮを含有し、１～５個のＲ５によって任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｚは、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
あるいはＸ２およびＸ３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５または６員アリールを形成し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ３の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ４の各出現は独立に、ＣＮ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲｂ、またはそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された複素環であり；
Ｒ５の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、オキソ、ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
あるいは２つのＲ５基は、これらが結合している炭素または窒素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された飽和または芳香族炭素環または複素環を形成し；
Ｒ６およびＲ７の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｂの各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
該当する場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒａ、およびＲｂのアルキル、シクロアルキル、スピロアルキル、ビシクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ８、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されており；
Ｒ８の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、または任意選択で置換された複素環であり；あるいは２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
Ｒ９の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２ＯＲ８、またはそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環であり、複素環は、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ＯＲ８、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、－（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）０～２Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されており；
ｎ１は、原子価が許す場合、１～３の整数であり；
ｎ２は、原子価が許す場合、０～３の整数であり；
ｎ３の各出現は独立に、０～４の整数である）
が記載される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、
Figure 2022552445000005
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、Ｎを含有し、１～５個のＲ５によって任意選択で置換されたヘテロアリールである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、
Figure 2022552445000006
 （式中、ｎ５は、原子価（valance）が許す場合、０～３の整数である）
からなる群から選択される構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、
Figure 2022552445000007
 （式中、ｎ５は、原子価が許す場合、０～３の整数である）
からなる群から選択される構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、
Figure 2022552445000008
 （式中、ｎ５は、原子価が許す場合、０～３の整数である）
からなる群から選択される構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒ９である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒ９である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲ９、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、－（ＣＨ２）０～２ＮＲａＣ＝Ｏ（ＣＨ２）１～２ＯＲｂ、－（ＣＨ２）０～２ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または－（ＣＨ２）０～２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲ９である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ９が、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2022552445000009
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が式Ｉａの構造
Figure 2022552445000010
 （式中、
Ｒ１の各出現は独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｗの各出現は独立に、非存在、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、複素環であり；あるいはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する）
を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2022552445000011
 からなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、またはＮＭｅ（ＣＯ）Ｍｅである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、
Figure 2022552445000012
 からなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、ＣＮ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、ＮＭｅ（ＣＯ）Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、またはＣＨ２ＮＭｅ（ＣＯ）Ｍｅである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、ＣＨ２ＮＨ２、
Figure 2022552445000013
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された複素環である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、
Figure 2022552445000014
 （式中、複素環は、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている）
からなる群から選択される複素環である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ５の少なくとも１つの出現が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、またはＳＯ２Ｒａである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ５の少なくとも１つの出現が、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ５の少なくとも１つの出現が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、またはＣＯＮＭｅ２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ５の少なくとも１つの出現が、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された複素環である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ５の少なくとも１つの出現が、
Figure 2022552445000015
 （式中、複素環は、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている）
からなる群から選択される複素環である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、２つのＲ５基が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された炭素環または複素環を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ６およびＲ７の各出現が独立に、Ｈまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＲａまたはＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＲａである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＭｅ２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨまたはハロゲンである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がフッ化アルキル、アルキル、またはシクロアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨまたはＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨまたはハロゲンである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がフッ化アルキル、アルキル、またはシクロアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨまたはＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨまたはハロゲンである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がフッ化アルキル、アルキル、またはシクロアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨまたはＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022552445000016
 が、その各々がＲ３によって置換されている、
Figure 2022552445000017
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022552445000018
 が、
Figure 2022552445000019
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物は、式ＩＩの構造
Figure 2022552445000020
 （式中、
Ａの各出現は独立に、
Figure 2022552445000021
 またはＮを含有し、１～５個のＲ５によって任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３’の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
ｎ６は独立に、０～６の整数である）
を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３がＨまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３がハロゲンである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ１が１、２、または３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ２が０、１、２、または３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ３の各出現が独立に、０、１、または２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ５が０、１、または２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、または
Figure 2022552445000022
 （式中、複素環は、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている）
からなる群から選択される複素環である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が、表６に示される化合物１～７５からなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が、表７に示される化合物７６～９８からなる群から選択される。
別の態様では、少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物が記載される。
さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含み、状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法が記載される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、中枢神経系（ＣＮＳ）障害がアルツハイマー病である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、炎症性障害が炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、胃腸病学的障害が炎症性腸疾患である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、心血管障害が虚血性脳卒中である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、哺乳動物種がヒトである。
さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含む方法が記載される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、哺乳動物種がヒトである。
本明細書に開示される実施形態のいずれか１つを、本明細書に開示される任意の他の実施形態と適切に組み合わせることができる。本明細書に開示される実施形態のいずれか１つと本明細書に開示される任意の他の実施形態の組合せが明示的に企図される。具体的には、ある置換基についての１つまたは複数の実施形態の選択を、任意の他の置換基についての１つまたは複数の特定の実施形態の選択と適切に組み合わせることができる。このような組合せを、本明細書に記載される適用の任意の１つもしくは複数の実施形態、または本明細書に記載される任意の式で行うことができる。
発明の詳細な説明
定義
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。特に指示しない限り、本明細書において基または用語について提供される最初の定義を、個別に、または別の基の一部として、本明細書の全体を通して基または用語に適用する。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
「アルキル」および「アルカ（alk）」という用語は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基を指す。例示的な「アルキル」基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。「（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、およびイソブチルなどの、１～４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基を指す。「置換アルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。一部の実施形態では、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環およびアリールなどの基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「ヘテロアルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖アルキル基であって、好ましくは鎖中に２～１２個の炭素、より好ましくは２～１０個の炭素を有し、そのうちの１つまたは複数が、Ｓ、Ｏ、ＰおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられているものを指す。例示的なヘテロアルキルには、それだけに限らないが、アルキルエーテル、二級および三級アルキルアミン、硫化アルキルなどが含まれる。この基は、末端基であってもよいし、または架橋基であってもよい。
「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、エテニルまたはアリルが含まれる。「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」という用語は、エチレニル、プロペニル、２－プロペニル、（Ｅ）－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２－メチ（Ｅ）－ブタ－２－エニル、２－メチ（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２，３－ジメチ－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ペンタ－２－エニル、（Ｅ）－ペンタ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ペンタ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－３－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－３－エニル、および（Ｅ）－ヘキサ－１，３－ジエニルなどの、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「置換アルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルケニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル（すなわち、ＣＦ３またはＣＣｌ３などの単一ハロゲン置換基または複数ハロゲン置換基を有するアルキル基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例示的なこのような基にはエチニルが含まれる。「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」という用語は、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－２－イニル、ヘキサ－１－イニル、ヘキサ－２－イニル、ヘキサ－３－イニルなどの、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「置換アルキニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一のハロゲン置換基または複数のハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する完全飽和環状炭化水素基を指す。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する部分不飽和環状炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。「置換シクロアルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基（one more substituents）、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基には、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式または二環式基を指す。２つ以上の芳香環を含有する場合（二環式等）、アリール基の芳香環は単一点で連結され得る（例えば、ビフェニル）または縮合され得る（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）。「縮合芳香環」という用語は、２つの隣接する芳香環が共通の２個の炭素原子を有する、２つ以上の芳香環を有する分子構造を指す。「置換アリール」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～３個の置換基によって置換されたアリール基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、縮合環状基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「ビアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのアリール基を指す。「ビヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのヘテロアリール基を指す。同様に、「ヘテロアリール－アリール」という用語は、単結合によって連結されたヘテロアリール基およびアリール基を指し、「アリール－ヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結されたアリール基およびヘテロアリール基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールおよび／またはアリール環中の環原子の数を使用して、置換基のアリールまたはヘテロアリール環のサイズを指定する。例えば、５，６－ヘテロアリール－アリールは、５員ヘテロアリールが６員アリール基に連結されている置換基を指す。他の組合せおよび環サイズも同様に指定することができる。
「炭素環（carbocycle）」または「炭素環（carbon cycle）」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する完全飽和もしくは部分飽和環状炭化水素基、またはフェニル、ビフェニルもしくはナフチルなどの、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式もしくは二環式基を指す。「炭素環」という用語は、上に定義されるシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびアリールを包含する。「置換炭素環」という用語は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された炭素環または炭素環式基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキニルおよび置換アリールについて上に記載されるものが含まれる。例示的な置換基には、任意の利用可能な結合点でのスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「複素環」および「複素環式」という用語は、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）を含む、完全飽和、または部分もしくは完全不飽和環状基（例えば、３～７員単環式、７～１１員二環式、または８～１６員三環式環系）を指す。複素環式基の各環は独立に、飽和、または部分もしくは完全不飽和であり得る。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有してよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい。（「ヘテロアリーリウム」という用語は、四級窒素原子、よって、正の電荷を有するヘテロアリール基を指す）。複素環式基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で分子の残りに結合し得る。例示的な単環式複素環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニルなどが含まれる。例示的な二環式複素環式基には、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３－ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４－ジヒドロ－４－オキソキナゾリニルなど）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。例示的な三環式複素環式基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
「置換複素環」および「置換複素環式」（「置換ヘテロアリール」など）は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された複素環または複素環式基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、任意の利用可能な結合点でのスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「オキソ」という用語は、炭素環または複素環上の炭素環原子に結合し得る、
Figure 2022552445000023
 置換基を指す。オキソ置換基が芳香族基、例えばアリールまたはヘテロアリール上の炭素環原子に結合している場合、芳香環上の結合は原子価要件を満たすように再配列され得る。例えば、２－オキソ置換基を有するピリジンは、
Figure 2022552445000024
 の構造を有してもよく、これには
Figure 2022552445000025
 のその互変異性体形態も含まれる。
「アルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義される水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである）を有する基を指す。アルキルアミノ基の例としては、それだけに限らないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソ－プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、本明細書に定義されるアルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、アリールまたは置換アリール、複素環または置換複素環である）を有する基を指す。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分が同じであっても、異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基の例としては、それだけに限らないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソ－プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ－ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＲおよびＲ’が連結して環状構造を形成する。得られた環状構造は芳香族であっても、非芳香族であってもよい。得られた環状構造の例としては、それだけに限らないが、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，２，４－トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。
「置換」という用語は、分子、分子部分または置換基（例えば、本明細書に開示されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環もしくはアリール基または任意の他の基）が、原子価が許す場合、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～６個の置換基で置換されている実施形態を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。上記例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環およびアリールなどの基自体が任意選択で置換されていてもよい。「任意選択で置換された」という用語は、分子、分子部分または置換基（例えば、本明細書に開示されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環もしくはアリール基または任意の他の基）が上記の１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいし、されていなくてもよい実施形態を指す。
特に指示しない限り、満たされていない原子価を有するいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考えられる。
本発明の化合物は、同様に本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本発明の化合物への言及は、特に指示しない限り、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機および／または有機の酸および塩基により形成される酸性および／または塩基性塩を示す。さらに、本発明の化合物が、それだけに限らないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、それだけに限らないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば調製中に使用され得る単離または精製ステップで有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本明細書に記載される化合物を、塩が沈殿する媒体などの媒体または水性媒体中で、例えば当量の量の酸または塩基と反応させ、引き続いて凍結乾燥することによって形成され得る。
それだけに限らないが、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環などの塩基性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機酸および無機酸により塩を形成し得る。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸により形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２－ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３－フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸により形成されるものなど）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。
それだけに限らないが、フェノールまたはカルボン酸などの酸性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機塩基および無機塩基により塩を形成し得る。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ－ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成される）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グリカミド、ｔ－ブチルアミンによる塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸による塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤により四級化され得る。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図される。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、対象に投与すると、代謝または化学プロセスによる化学変換を受けて、本発明の化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物をもたらす化合物を示す。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。
本発明の化合物、およびその塩または溶媒和物は、その互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全てのこのような互変異性体形態が本発明の一部として本明細書で企図される。本明細書で使用される場合、化合物のいずれの描かれる構造もその互変異性体形態を含む。
エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む、本化合物の全ての立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るもの）が本発明の範囲内に企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても（例えば、特定の活性を有する純粋なもしくは実質的に純粋な光学異性体として）、例えばラセミ体として、または全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混和していてもよい。本発明のキラル中心は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）１９７４勧告によって定義されるＳ配置またはＲ配置を有し得る。ラセミ形態は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、限定されないが、例えば、光学活性酸による塩形成、引き続いて結晶化などの従来法を含む任意の適切な方法によってラセミ体から得ることができる。
本発明の化合物は、調製の後に、好ましくは９０重量％以上、例えば９５重量％以上、９９重量％以上の量の化合物（「実質的に純粋な」化合物）を含有する組成物を得るために単離および精製され、次いで、本明細書に記載されるように使用または製剤化される。このような本発明の「実質的に純粋な」化合物も本発明の一部として本明細書で企図される。
混和物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態の本発明の化合物の全ての配置異性体が企図される。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）アルケン異性体とトランス（Ｅ）アルケン異性体の両方、ならびに環状炭化水素または複素環式環のシス異性体とトランス異性体の両方を包含する。
本明細書の全体を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択され得る。
具体的な官能基および化学用語の定義は、本明細書でさらに詳細に記載される。本発明の目的のために、化学要素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside coverに従って識別され、具体的な官能基はその中に記載されるように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに具体的な官能性部分および反応性は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999)に記載される。
本発明のある特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、Ｒ－およびＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を、本発明の範囲に入るものとして企図する。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。全てのこのような異性体ならびにその混合物が本発明に含まれることが意図される。
様々な異性体比のいずれかを含有する異性体混合物が本発明により利用され得る。例えば、２つの異性体のみを組み合わせる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含有する混合物が全て本発明により企図される。当業者であれば、類似の比がより複雑な異性体混合物について企図されることを容易に理解するだろう。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物と同一であるが、１個または複数の原子が、天然で通常みられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がある同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、もしくはエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本発明の範囲内にある。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃ同位体が、調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または投与量要求の減少をもたらすことができ、したがって、一部の状況では好まれ得る。同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例で開示される手順を行うことによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、不斉合成によって、または不斉補助剤による誘導によって調製することができ、ここでは得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩を適切な光学活性酸または塩基により形成し、引き続いて当技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって、こうして形成されたジアステレオマーを分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。
本明細書に記載される化合物が、任意の数の置換基または官能性部分で置換され得ることが理解されよう。一般的に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が前にあろうがなかろうが、また置換基が本発明の式に含有されようがされまいが、指定される置換基の基による所与の構造中の水素基の置き換えを指す。任意の所与の構造中の２つ以上の位置が指定される基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを企図している。広範な態様では、許容される置換基が、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有し得る。さらに、本発明は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる方法でも限定されることを意図するものではない。本発明によって想起される置換基および可変要素の組合せは、好ましくは、例えば増殖性障害の処置に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、好ましくは製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出するのに十分な期間、好ましくは本明細書に詳述される目的のために有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「がん」、および同等に、「腫瘍」という用語は、宿主起源の異常に複製している細胞が対象において検出可能な量で存在する状態を指す。がんは悪性または非悪性がんであり得る。がんまたは腫瘍には、それだけに限らないが、胆道がん；脳がん；乳がん；子宮頸がん；絨毛癌；結腸がん；子宮内膜がん；食道がん；胃（gastric）（胃（stomach））がん；上皮内新生物；白血病；リンパ腫；肝臓がん；肺がん（例えば、小細胞および非小細胞）；黒色腫；神経芽細胞腫；口腔がん；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；直腸がん；腎（腎臓）がん；肉腫；皮膚がん；精巣がん；甲状腺がん；ならびに他の癌腫および肉腫が含まれる。がんは原発性または転移性であり得る。がん以外の疾患は、Ｒａｓシグナル伝達経路の成分の変異性変化に関連し得るので、本明細書に開示される化合物を使用してこれらの非がん疾患を処置することができる。このような非がん疾患には、神経線維腫症；レオパード症候群；ヌーナン症候群；レギウス症候群；コステロ症候群；心臓・顔・皮膚症候群；遺伝性歯肉線維腫症１型；自己免疫性リンパ増殖症候群；および毛細血管奇形－脳動静脈奇形（capillary malformation-arterovenous malformation）が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、所望の転帰を達成または促進するのに必要または十分な任意の量を指す。一部の例では、有効量が治療有効量である。治療有効量は、対象において所望の生物学的応答を促進または達成するのに必要または十分な任意の量である。任意の特定の用途のための有効量は、処置される疾患もしくは状態、投与される特定の薬剤、対象のサイズ、または疾患もしくは状態の重症度のような因子に応じて変動し得る。当業者であれば、過度の実験を要することなく、特定の薬剤の有効量を経験的に決定することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、脊椎動物を指す。一実施形態では、対象が哺乳動物または哺乳動物種である。一実施形態では、対象がヒトである。他の実施形態では、対象が、限定されないが、非ヒト霊長類、実験室動物、家畜、競走馬、飼育動物、および非飼育動物を含む、非ヒト脊椎動物である。
化合物
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬としての新規な化合物が記載される。出願人らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物が強力なＫｖ１．３カリウムチャネル阻害特性を示すことを発見した。さらに、出願人らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物がＫｖ１．３カリウムチャネルを選択的に遮断し、ｈＥＲＧチャネルを遮断しないので、望ましい心血管安全性プロファイルを有することを発見した。
一態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
Figure 2022552445000026
 （式中、
Ａは、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒ９、
Figure 2022552445000027
 またはＮを含有し、１～５個のＲ５によって任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｚは、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキルまたはハロゲン化シクロアルキルであり；
あるいはＸ２およびＸ３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５または６員アリールを形成し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ３の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ４の各出現は独立に、ＣＮ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲｂ、またはそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された複素環であり；
Ｒ５の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、オキソ、ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
あるいは２つのＲ５基は、これらが結合している炭素または窒素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された飽和または芳香族炭素環または複素環を形成し；
Ｒ６およびＲ７の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｂの各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された複素環を形成し；
該当する場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒａ、およびＲｂのアルキル、シクロアルキル、スピロアルキル、ビシクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ８、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されており；
Ｒ８の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、または任意選択で置換された複素環であり；あるいは２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
Ｒ９の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２ＯＲ８、またはそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環であり、複素環は、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ＯＲ８、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、－（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）０～２Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されており；
ｎ１は、原子価が許す場合、１～３の整数であり；
ｎ２は、原子価が許す場合、０～３の整数であり；
ｎ３の各出現は独立に、０～４の整数である）
が記載される。
一部の実施形態では、該当する場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒａ、およびＲｂのアルキル、シクロアルキル、スピロアルキル、ビシクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールが、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ８、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されている。一部の実施形態では、置換基の少なくとも１つが、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化アルキルである。一部の実施形態では、置換基の少なくとも１つが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ８、または－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８である。一部の実施形態では、置換基の少なくとも１つが、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、またはオキソである。
一部の実施形態では、ｎ１が１～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ１が１または２である。一部の実施形態では、ｎ１が１である。
一部の実施形態では、ｎ２が０～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ２が１～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ２が０である。一部の実施形態では、ｎ２が１または２である。一部の実施形態では、ｎ２が１である。
一部の実施形態では、ｎ３が０～４の整数である。一部の実施形態では、ｎ３が１～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ３が０である。一部の実施形態では、ｎ３が１または２である。一部の実施形態では、ｎ３が１である。
一部の実施形態では、Ａが、
Figure 2022552445000028
 （式中、様々な置換基は本明細書に定義される）である。一部の実施形態では、Ａが、Ｎを含有し、１～５個のＲ５によって任意選択で置換されたヘテロアリールであり、様々な置換基は本明細書に定義される。一部の実施形態では、Ａが、
Figure 2022552445000029
 （式中、ｎ５は、原子価が許す場合、０～３の整数であり、様々な置換基は本明細書に定義される）からなる群から選択される構造を有する。一部の実施形態では、ｎ５が１～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ５が０である。一部の実施形態では、ｎ５が１または２である。一部の実施形態では、ｎ５が１である。
一部の実施形態では、Ａが、
Figure 2022552445000030
 （式中、ｎ５は、原子価が許す場合、０～３の整数である）からなる群から選択される構造を有する。他の実施形態では、Ａが、
Figure 2022552445000031
 （式中、ｎ５は、原子価が許す場合、０～３の整数である）からなる群から選択される構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒ９である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒ９である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲ９、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ａが、－（ＣＨ２）０～２ＮＲａＣ＝Ｏ（ＣＨ２）１～２ＯＲｂ、－（ＣＨ２）０～２ＮＲａＣ＝ＯＲ９、または－（ＣＨ２）０～２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲ９である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ９が、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2022552445000032
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が式Ｉａの構造
Figure 2022552445000033
 （式中、
Ｒ１の各出現は独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｗの各出現は独立に、非存在、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、複素環であり；あるいはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する）
を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2022552445000034
 からなる群から選択される。
一部の実施形態では、ｎ５が０～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ５が１～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ５が０である。一部の実施形態では、ｎ５が１または２である。一部の実施形態では、ｎ５が１である。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨまたはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が共にＨである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、またはｓｅｃ－ブチルなどのアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨおよびアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現が、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａまたは（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現が、ＮＲａＲｂ、例えばＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅＥｔ、ＮＥｔ２、ＮＨＰｒ、ＮＭｅＰｒ、ＮＥｔＰｒ、ＮＨ（イソ－Ｐｒ）、Ｎ（イソ－Ｐｒ）２、ＮＨＢｕ、またはＮ（Ｂｕ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現が、ＯＲｂ、例えばＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ－イソ－Ｐｒ、ＯＢｕ、Ｏ－ｔｅｒｔ－Ｂｕ、またはＯ－ｓｅｃ－Ｂｕである。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲｂである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、またはＮＭｅ（ＣＯ）Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、
Figure 2022552445000035
 からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、ＣＮ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ４が、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、ＮＭｅ（ＣＯ）Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、またはＣＨ２ＮＭｅ（ＣＯ）Ｍｅである。他の具体的な実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、ＣＨ２ＮＨ２、
Figure 2022552445000036
 である。さらに他の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された複素環である。さらなる実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、
Figure 2022552445000037
 （式中、複素環は、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている）からなる群から選択される複素環である。
一部の実施形態では、Ｒ５の少なくとも１つの出現が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、またはＳＯ２Ｒａである。他の実施形態では、Ｒ５の少なくとも１つの出現が、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
一部の具体的な実施形態では、Ｒ５の少なくとも１つの出現が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、またはＣＯＮＭｅ２である。一部の具体的な実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２Ｒａ、オキソ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、またはオキソである。他の具体的な実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ－Ｐｒ、Ｂｕ、イソ－Ｂｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、またはｔｅｒｔ－Ｂｕである。他の具体的な実施形態では、Ｒ５が、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅＥｔ、ＮＥｔ２、またはオキソである。さらに他の具体的な実施形態では、Ｒ５の少なくとも１つの出現が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、またはＣＯＮＭｅ２である。
他の実施形態では、Ｒ５の少なくとも１つの出現が、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された複素環である。一部の実施形態ではＲ５の少なくとも１つの出現が、
Figure 2022552445000038
 （式中、複素環は、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている）
からなる群から選択される複素環である。
他の実施形態では、２つのＲ５基が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された飽和または芳香族炭素環または複素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の各出現が独立に、Ｈまたはアルキルである。一部の具体的な実施形態では、ＣＲ６Ｒ７が、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＥｔ、またはＣＥｔ２である。一部の具体的な実施形態では、ＣＲ６Ｒ７が、ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが、置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ８がＨまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ８が、任意選択で置換された複素環である。さらに他の実施形態では、２つのＲ８基が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであってもよい。一部の実施形態では、ＺがＯＲａである。一部の実施形態では、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＭｅ２である。一部の実施形態では、ＺがＯＨである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルであってもよい。一部の実施形態では、Ｘ１がＨまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｘ１がフッ化アルキルまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｘ１がシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｘ１がＨ、Ｆ、またはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ１がＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ１がＨまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ１がＦである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルであってもよい。一部の実施形態では、Ｘ２がＨまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｘ２がフッ化アルキルまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｘ２がシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｘ２がＨ、Ｆ、またはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ２がＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ２がＨまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ２がＦである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フッ化アルキル、またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ３がＨまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｘ３がフッ化アルキルまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｘ３がシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｘ３がＨまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ３がＦまたはＣｌである。
一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022552445000039
 が、その各々がＲ３によって置換されている、
Figure 2022552445000040
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022552445000041
 が、
Figure 2022552445000042
 の構造を有する。
一部の実施形態では、Ｘ２およびＸ３およびこれらが結合している炭素原子が一緒になって、任意選択で置換された５または６員アリールを形成する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物が式ＩＩの構造
Figure 2022552445000043
 （式中、
Ａの各出現は独立に、
Figure 2022552445000044
 またはＮを含有し、１～５個のＲ５によって任意選択で置換されたヘテロアリールであり；Ｒ３’の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；ｎ６は独立に、０～６の整数である）
を有する。
一部の実施形態では、Ｒ３’の少なくとも１つの出現が、Ｈまたはアルキルである。アルキルの非限定的な例としては、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、またはｓｅｃ－ブチルが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ３’の少なくとも１つの出現が、ハロゲンである。
一部の実施形態では、ｎ６が０である。一部の実施形態では、ｎ６が１である。一部の実施形態では、ｎ６が２である。一部の実施形態では、ｎ６が３である。一部の実施形態では、ｎ６が４である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３が、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、またはｓｅｃ－ブチルなどのアルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３がＦ、ＣｌまたはＢｒである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａまたはＲｂの各出現が独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
一部の具体的な実施形態では、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒまたは
Figure 2022552445000045
 （式中、複素環は、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている）からなる群から選択される複素環である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物が、以下の表６に示される化合物１～７５からなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が、以下の表７に示される化合物７６～９８からなる群から選択される。
Figure 2022552445000046
調製方法
以下は本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームである。これらのスキームは例示的なものであり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために使用し得る可能な技術を限定することを意図していない。異なる方法が当業者に明らかであろう。さらに、合成の様々なステップを代替の配列または順序で実施して、所望の化合物を得ることができる。本明細書に引用される全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば以下の反応は、本明細書に開示される出発物質および化合物の一部の調製の例示であって、限定ではない。
以下のスキーム１～５は、本発明の化合物、例えば式Ｉの構造を有する化合物またはその前駆体を合成するために使用され得る合成経路を記載する。以下に与えられる本発明の結果と同様の結果を達成するためのこれらの方法への様々な修正が当業者によって想起され得る。以下の実施形態では、合成経路が、例として式Ｉの構造を有する化合物またはその前駆体を使用して記載される。スキーム１～５に記載される一般的な合成経路および以下の実施例の節に記載される実施例は、本明細書に記載される化合物の調製に使用される方法を例示する。
スキーム１に示される化合物Ｉ－１およびＩ－２は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、および／または市販されている。スキーム１で示されるように、ＰＧは、保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム１に示されるように、Ｚが、酸素を含有し、Ｒ１およびＲ２が共にＨである本明細書で開示される化合物は、ベンジル臭化物Ｉ－１とアリールまたはヘテロアリールボロン酸Ｉ－２とのＳｕｚｕｋｉ反応によって調製することができる。この反応は、塩基（basae）、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、触媒、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウムによって触媒してもよい。水およびジオキサンなどの適した溶媒を使用することができる。あるいは、ボロン酸Ｉ－２の代わりに、Ｉ－２の対応するピナコール（pinnacol）ボロン酸エステルを使用してもよい。Ｓｕｚｕｋｉ反応により化合物Ｉ－３ａが生じる。次いで、化合物Ｉ－３ａの保護基を除去し、遊離フェノールＯＨ基を有する得られた化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で式Ｉの化合物に変換することができる。
Figure 2022552445000047
スキーム２に示される化合物Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－７およびＩ－１１は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、および／または市販されている。スキーム２に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム２に示されるように、Ｚが酸素を含有し、Ｒ１がＯまたはＮを含有する本明細書で開示される化合物は、ここに記載された方法によって調製することができる。ブロモベンゼンＩ－４は、対応する有機リチウム試薬を形成するためにｎ－ブチルリチウム、またはアリールグリニャール剤を形成するためにイソプロピルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬のいずれかで処理される。得られた有機金属試薬は、アリールまたはヘテロアリールアルデヒドＩ－５と反応して、アルコールＩ－６ａを形成することができ、またはワインレブアミドＩ－７と反応して、ケトンＩ－８ａを形成することができる。Ｉ－８ａはまた、酸化剤、例えばデス－マーチン試薬での酸化によってＩ－６ａから得ることもできる。Ｒ１が窒素を含有する化合物は、ケトンＩ－８ａを、ｔ－ブチルスルフィンイミドおよびチタンテトラエトキシドなどのルイス酸と反応させて、スルフィニルイミンＩ－９を形成することによって得ることができ、これは次いで、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはＤＩＢＡＬでスルフィンイミドＩ－１０ａに還元することができる。あるいは、上述したようにＩ－４から形成された有機金属試薬は、当技術分野で公知の方法を使用してアルデヒドＩ－５から得られたスルフィニルイミンＩ－１１と反応させて、Ｉ－１０ａを直接得てもよい。溶媒、例えばジオキサン中のＨＣｌでのスルフィニル基の除去は、対応する一級アミンを提供し、これは当技術分野で公知の方法でさらに修飾することができる。次いで化合物Ｉ－６ａおよびＩ－１０ａにおける保護基は除去することができ、遊離のフェノールＯＨ基を有する得られた化合物は、当技術分野で公知の方法を使用して式Ｉの化合物に任意選択で変換することができる。
Figure 2022552445000048
スキーム３に示される化合物Ｉ－５およびＩ－１２は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、および／または市販されている。スキーム３における置換基は、本明細書に定義される。スキーム３に、Ｒ１がＮを含有する本明細書で開示される化合物を合成する直接の経路を示す。フェノールＩ－１２、芳香族アルデヒドＩ－１４およびアセトアミドの三成分反応を、３つの成分全てを、溶媒を用いないで三塩化アルミニウムと加熱することによって行い、アセトアミドＩ－１０ｂを得る。Ｒ３がＨである本明細書で開示される化合物の場合、位置異性体の混合物が得られる場合があり、これは、クロマトグラフィーまたは当技術分野で公知の他の方法によって分離することができる。塩酸でのアセトアミドの加水分解は、アミンＩ－１０ｃを提供する。
Figure 2022552445000049
スキーム４に示される化合物Ｉ－５およびＩ－１３は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、および／または市販されている。スキーム４における置換基は、本明細書に定義される。ベンゼン環を活性化するための代替方法は、ジエチルカルバメートＩ－１３から開始する（スキーム４）。ＴＨＦなどの溶媒中でのＬＤＡなどの塩基でのＩ－１３のオルトリチウム化、それに続くアリールまたはヘテロアリールアルデヒドＩ－５との反応により、アルコールＩ－６ｂが得られる。アルコールＩ－６ｂは、トリエチルシランおよびＢＦ３エーテラートなどのルイス酸での還元によってＩ－３ｂに変換することができる。デス－マーチン剤またはＭｎＯ２などの酸化剤を使用するＩ－６ｂのケトンＩ－８ｂへの酸化は、Ｒ１がアルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物への経路を提供する。Ｉ－８ｂのリチウム試薬またはグリニャールとの反応は、アルコールＩ－１４をもたらし、これは次いで、トリエチルシランおよびＢＦ３－Ｅｔ２Ｏを用いてＩ－１６に還元することができる。Ｒ１におけるアルキル基はまた、ホスホラン（例えば、Ｒ１ＰＰｈ３）またはホスホニウム塩およびカリウムｔ－ブトキシドなどの塩基を用いたＩ－８ｂのウィッティヒ反応によって導入することもできる。得られたアルケンＩ－１５のメタノールなどの溶媒中の酸化白金上での水素化によって、Ｉ－１６が得られる。
Figure 2022552445000050
スキーム５における置換基は、本明細書に定義される。Ｚが窒素を含有する化合物は、スキーム５に示されるように対応するフェノールから調製することができる。フェノールケトンＩ－８ｃは、Ｉ－８ａまたはＩ－８ｂのいずれかの脱保護により得られ、これは、ＤＣＭなどの溶媒中のトリフリック無水物およびピリダジンを用いてトリフルオロメタンスルホネートＩ－１７に変換される。Ｉ－１７を、ジオキサン中の４－メトキシベンジルアミンなどのアミンと共に加熱することにより、ＰＭＢで保護されたアミンＩ－１８が得られる。ＴＦＡを使用してＰＭＢ基を除去して、アミンＩ－１９が得られる。Ｉ－１９中のケトン基を、当技術分野で公知の方法を使用してヒドロキシル基に還元して、式Ｉの化合物を得ることができる。
Figure 2022552445000051
スキーム１～５に記載される反応は、適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒には、それだけに限らないが、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥまたはトルエンが含まれる。スキーム１～５に記載される反応は、不活性雰囲気下で、例えば窒素もしくはアルゴン下で行われ得る、または反応は密封管中で行われ得る。反応混合物をマイクロ波で加熱、または高温に加熱することができる。適切な高温には、それだけに限らないが、４０、５０、６０、８０、９０、１００、１１０、１２０℃もしくはそれ以上または使用する溶媒の還流／沸騰温度が含まれる。あるいは、反応混合物を室温未満の温度、例えば０、－１０、－２０、－３０、－４０、－５０、－７８または－９０℃の冷却浴で冷却することができる。溶媒を除去することによって、またはそれぞれ任意選択でＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３もしくはＮＨ４Ｃｌを含有する１つもしくは複数の水相により有機溶媒相を分配することによって、反応物を後処理することができる。有機相の溶媒を低真空蒸発によって除去し、シリカゲルカラムまたはＨＰＬＣを使用して得られた残渣を精製することができる。
医薬組成物
本発明はまた、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、少なくとも１つの本明細書に記載される式Ｉの化合物からなる群から選択される化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、組成物が、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩の形態である。組成物は、限定されないが、経口および非経口を含む任意の適切な投与経路によって対象に投与することができる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という句は、本医薬品を体のある器官または部分から体の別の器官または部分に運ぶまたは輸送するのに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料の一部の例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；ブチレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。「担体」という用語は、有効成分と組み合わせて施用を促進する、天然または合成の有機または無機成分を示す。医薬組成物の成分はまた、所望の医薬有効性を実質的に損なう相互作用がないような方法で、本発明の化合物と、および互いに混合することができる。
上に示されるように、本医薬品のある特定の実施形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、この点で、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離塩基形態の本発明の精製化合物を適切な有機もしくは無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。（例えば、Berge et al., (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい）。
本化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性有機または無機酸からの、化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸から誘導される塩；および酢酸塩、ブチオン酸（butyonic）塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２－アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸（isothionic）塩などの有機酸から調製される塩が含まれる。
他の場合では、本発明の化合物が、１つまたは複数の酸性官能基を含有することができ、したがって、薬学的に許容される塩基により薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、あるいはその遊離酸形態の精製化合物を適切な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級、二級もしくは三級アミンと別々に反応させることによって、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルムニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。（例えば、Berge et al.、上記を参照されたい）。
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマー、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に存在することができる。
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣内および／または非経口投与に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変動する。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす化合物の量となる。一般的に、この量は、１００％のうちの、約１％～約９９％の有効成分、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約１０％～約３０％の範囲となる。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および任意選択で１つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、もしくは微粉個体担体、またはこれらの両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（フレーバーベース、通常、スクロースおよびアカシアもしくはトラガントを使用）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアを使用）として、および／または洗口液などとしてのものであり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としても投与され得る。
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤など）では、有効成分がクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれかと混合される：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保水剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールおよびポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの潤滑剤；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤に充填剤として使用することもできる。
錠剤は、任意選択で１種または複数の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシブチルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに他の固体剤形、例えば糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意選択で割線を入れられ得る、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングを用いて調製され得る。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供する様々な割合のヒドロキシブチルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用してその中の有効成分の遅延または制御放出を提供するように製剤化され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含有してもよく、有効成分を消化管のある特定の部分でのみ、または優先的に、任意選択で遅延した方法で放出する組成物であり得る。使用することができる埋込組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適切な場合、上記賦形剤の１種または複数を含む、マイクロカプセル化形態であることができる。
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソブチルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有し得る。さらに、シクロデキストリン、例えばヒドロキシブチル－β－シクロデキストリンを使用して化合物を可溶化することができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤などのアジュバントも含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
粉剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびブタンなどの慣用的な噴射剤をさらに含有することができる。
経皮パッチ剤は、本発明の化合物の体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、医薬品を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る本発明の医薬品の流動を増加させることもできる。このような流動の速度は、速度制御膜を用意する、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉剤、液剤なども本発明の範囲内にあるものとして企図される。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物を、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含有し得る、１種または複数の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて含む。
一部の場合、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。デポー注射の１つの戦略には、ビヒクルが室温で流体であるが、体温で凝固するポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドコポリマーの使用が含まれる。
注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって調製される。
本発明の化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与される場合、これらはそれ自体で、または例えば０．１％～９９．５％（より好ましくは、０．５％～９０％）の有効成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられ得る。
本発明の化合物および医薬組成物は併用療法で使用することができる、すなわち、化合物および医薬組成物を、１種または複数の他の所望の治療薬または医学的手法と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。併用レジメンで使用するための治療（治療薬または手法）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手法の適合性ならびに所望の達成される治療効果を考慮する。使用される治療が同じ障害について所望の効果を達成し得ることも理解されよう（例えば、本発明の化合物が別の抗がん剤と同時に投与され得る）。
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、または他の許容される手段により投与され得る。本化合物を使用して、哺乳動物（例えば、ヒト、家畜および飼育動物）、競走馬、鳥類、トカゲ、および本化合物を許容し得る任意の他の生物の関節炎状態を処置することができる。
本発明はまた、本発明の医薬組成物の１種または複数の成分で満たされた１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。医薬または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定される形態の通知であって、ヒト投与のための製造、使用または販売の機関による承認を反映する通知が任意選択でこのような容器に伴われ得る。
対象への投与
さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を哺乳動物種に投与するステップを含み、状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法を提供する。
一部の実施形態では、がんが、胆道がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、絨毛癌、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃（胃）がん、上皮内新生物、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎（腎臓）がん、肉腫、皮膚がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、炎症性障害が、炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである。一部の実施形態では、胃腸病学的障害が、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患である。
一部の実施形態では、免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病）である。一部の実施形態では、中枢神経系（ＣＮＳ）障害がアルツハイマー病である。
一部の実施形態では、代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である。一部の実施形態では、心血管障害が虚血性脳卒中である。一部の実施形態では、腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である。
一部の実施形態では、哺乳動物種がヒトである。
一部の実施形態では、状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、炎症性腸疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含む方法が記載される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、他のカリウムチャネルに対して、またはカルシウムもしくはナトリウムチャネルに対して、最小のオフターゲット阻害活性しか有さないまたはオフターゲット阻害活性を有さないで、Ｋｖ１．３カリウムチャネルの遮断において選択的である。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ｈＥＲＧチャネルを遮断せず、したがって、望ましい心血管安全性プロファイルを有する。
本発明の一部の態様は、有効量の組成物を対象に投与して特定の転帰を達成することを伴う。したがって、本発明の方法により有用な低分子組成物を、医薬用途に適した任意の方法で製剤化することができる。
本発明の製剤は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合性担体、アジュバント、および任意選択で他の治療用成分を日常的に含有し得る、薬学的に許容される溶液で投与される。
治療に使用するために、化合物が適切な標的細胞によって取り込まれることを可能にする任意の様式によって、有効量の化合物を対象に投与することができる。本発明の医薬組成物の「投与」は、当業者に公知の任意の手段によって達成することができる。具体的な投与経路には、それだけに限らないが、経口、経皮（例えば、パッチを介して）、非経口注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内等）、または粘膜（鼻腔内、気管内、吸入、直腸内、膣内等）が含まれる。注射はボーラスまたは連続注入であり得る。
例えば、本発明による医薬組成物はしばしば、静脈内、筋肉内、または他の非経口手段によって投与される。これらはまた、鼻腔内施用により、吸入により、局所、経口、またはインプラントとしても投与することができ、直腸または膣使用さえも可能である。適切な液体または固体医薬調製物形態は、例えば、注射もしくは吸入用の水溶液もしくは生理食塩水溶液である、マイクロカプセル化されている、コクリエート化（encochleated）されている、微細金粒子上にコーティングされている、リポソームに含有されている、噴霧化される、エアロゾルである、皮膚への埋め込み用のペレットである、または皮膚に引っ掻かれるための鋭い物体上で乾燥している。医薬組成物はまた、顆粒剤、粉剤、錠剤、コーティング錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁剤、クリーム剤、液滴剤、または活性化合物の長期放出を有する調製物を含み、その調製において、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤または可溶化剤などの賦形剤および添加剤および／または補助剤が上記のように慣用的に使用される。医薬組成物は、様々な薬物送達システムに使用するのに適している。薬物送達のための本方法の簡潔な概要については、参照により本明細書に組み込まれる、Langer R (1990) Science 249:1527-33を参照されたい。
本発明の方法に使用される組成物に含まれる化合物の濃度は、約１ｎＭ～約１００μＭの範囲であり得る。有効用量は、約１００ピコモル／ｋｇ～約１００マイクロモル／ｋｇの範囲であると考えられる。
医薬組成物は、好ましくは用量単位で調製および投与される。液体用量単位は、注射または他の非経口投与用のバイアルまたはアンプルである。固体用量単位は、錠剤、カプセル剤、散剤および坐剤である。患者を処置するために、化合物の活性、投与方法、投与の目的（すなわち、予防的または治療的）、障害の性質および重症度、患者の年齢および体重に応じて、異なる用量が必要となり得る。所与の用量の投与は、個々の用量単位またはいくつかのより小さな用量単位の形態での単回投与の両方によって行うことができる。特定の日、週または月間隔での用量の繰り返しおよび複数投与も本発明によって企図される。
組成物は、それ自体で（ニート）または薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。医学で使用する場合、塩は薬学的に許容されるものであるべきであるが、その薬学的に許容される塩を調製するために、薬学的に許容されない塩を好都合に使用することができる。このような塩には、それだけに限らないが、以下の酸から調製されるものが含まれる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、このような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製することもできる。
適切な緩衝剤には、酢酸および塩（１～２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１～３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５～２．５％ｗ／ｖ）；ならびにリン酸および塩（０．８～２％ｗ／ｖ）が含まれる。適切な保存剤には、塩化ベンザルコニウム（０．００３～０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３～０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（０．００４～０．０２％ｗ／ｖ）が含まれる。
非経口投与に適した組成物には、レシピエントの血液と等張であり得る滅菌水性調製物が好都合に含まれる。許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、リン酸緩衝生理食塩水および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む、任意の無刺激不揮発性鉱油または非鉱油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製において用途を見出している。皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内投与等に適した担体製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに見出され得る。
本発明で有用な化合物は、３つ以上のこのような化合物の混合物で送達され得る。混合物は、化合物の組合せに加えて、１種または複数のアジュバントをさらに含むことができる。
様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、当然、選択される特定の化合物、対象の年齢および全身健康状態、処置される特定の状態、ならびに治療有効性に必要な投与量に依存する。本発明の方法は、一般的に言えば、臨床的に許容されない有害効果を引き起こすことなく有効レベルの応答をもたらす任意の様式を意味する、医学的に許容される任意の投与様式を使用して実施することができる。好ましい投与様式は上に論じられる。
組成物は、単位剤形で好都合に提供され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法が、化合物を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、組成物は、化合物を液体担体、微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
他の送達システムには、時間放出、遅延放出または徐放送達システムが含まれ得る。このようなシステムは、化合物の繰り返し投与を回避し、対象および医師に対する利便性を増加させることができる。多くの種類の放出送達システムが利用可能であり、当業者に公知である。これらには、ポリ（ラクチド－グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物などのポリマーベースシステムが含まれる。薬物を含有する前記ポリマーのマイクロカプセルは、例えば米国特許第５０７５１０９号明細書に記載されている。送達システムには、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸または中性脂肪、例えばモノ－ジ－およびトリ－グリセリドなどのステロールを含む脂質；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチドベースシステム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を使用した圧縮錠剤；部分融合インプラント；などである非ポリマーシステムも含まれる。具体例としては、それだけに限らないが、（ａ）本発明の薬剤がマトリックス内の形態に含有される侵食システム、例えば米国特許第４４５２７７５号明細書、同第４６７５１８９号明細書および同第５７３６１５２号明細書に記載されるもの、ならびに（ｂ）活性成分がポリマーから制御された速度で浸透する拡散システム、例えば米国特許第３８５４４８０号明細書、同第５１３３９７４号明細書および同第５４０７６８６号明細書に記載されるものが挙げられる。さらに、その一部は埋め込みに適合している、ポンプベースのハードウェア送達システムが使用され得る。
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬の有効性についてのアッセイ
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、Ｋｖ１．３カリウムチャネルに対するその活性について試験する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、そのＫｖ１．３カリウムチャネル電気生理学について試験する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、そのｈＥＲＧ電気生理学について試験する。
等価物
以下の代表的な実施例は、本発明を例示するのを助けることを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していないし、そのように解釈されるべきでない。実際、本発明の様々な修正およびその多くのさらなる実施形態が、本明細書に示され、記載されるものに加えて、以下の実施例を含む本文書の完全な内容から、ならびに本明細書に引用される科学文献および特許文献を参照して、当業者に明らかになるだろう。これらの引用される参考文献の内容は先行技術を例示するのを助けるために参照により本明細書に組み込まれることがさらに理解されるべきである。以下の実施例は、その様々な実施形態およびその等価物での本発明の実施に適合され得る重要な追加の情報、例証およびガイダンスを含有する。
実施例１～５は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成に使用される様々な中間体を記載する。
[実施例１]
中間体１（１－（ブロモメチル）－４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゼン）
Figure 2022552445000052
ステップａ：
メタンスルホン酸（３５ｍＬ）中の３，４－ジクロロフェノール（５０．００ｇ、３０６．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサメチルテトラミン（４７．５０ｇ、３３７．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を１１０℃で３０分撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、水（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＤＣＭ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドを黄色の固体として得た（１３．５０ｇ、２３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1H), 9.84 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (s, 1H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．００ｇ、５２．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．７０ｇ、１５７．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ３Ｉ（１１．１０ｇ、７８．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４，５－ジクロロ－２－メトキシベンズアルデヒドをオフホワイト色の固体として得た（１０．３０ｇ、９６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
ステップｃ：
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，５－ジクロロ－２－メトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．８０ｇ、４８．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた溶液を、室温で、水（１ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の共溶媒で希釈した。単離された水層をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メタノールを淡黄色の固体として得（５．０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップｄ：
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メタノール（５．００ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＢｒ３（１３．１０ｇ、４８．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた溶液を水（８０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１（１－（ブロモメチル）－４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゼン）を淡黄色の油状物として得た（５．００ｇ、６９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
[実施例２]
中間体２（３，４－ジクロロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート）
Figure 2022552445000053
ステップａ：
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３，４－ジクロロフェノール（５０．００ｇ、３０６．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４．９５ｇ、６１３．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６２．０８ｇ、６１３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルカルバモイルクロリド（６２．３９ｇ、４６０．１２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２（３，４－ジクロロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート）を黄色の油状物として得た（７２．００ｇ、８０％）：LCMS (ESI) C11H13Cl2NO2[M + H]+の計算値: 262, 264 (3 : 2), 実測値262, 264 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.42 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 4H), 1.24 (dt, J = 14.8, 7.2 Hz, 6H).
[実施例３]
中間体３（２－ブロモ－３，４－ジクロロ－１－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン）
Figure 2022552445000054
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（１００．００ｇ、６１３．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｂｒ２（９８．０４ｇ、６１３．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物を、０℃で、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（６×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノールと２－ブロモ－３，４－ジクロロフェノールの混合物が黄色の油状物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップｂ：
２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノールと２－ブロモ－３，４－ジクロロフェノールの混合物（５０．００ｇ、２０６．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５７．１４ｇ、４１３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、３－ブロモプロパ－１－エン（３７．５１ｇ、３１０．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、ＥＡ（３×０．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×０．５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体３（２－ブロモ－３，４－ジクロロ－１－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン）を淡黄色の油状物として得た（４．００ｇ、６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
[実施例４]
中間体４（１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－メトキシベンゼン）
Figure 2022552445000055
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（５０．００ｇ、３０６．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４．９５ｇ、６１３．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６２．０８ｇ、６１３．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ジエチルカルバモイルクロリド（６２．３９ｇ、４６０．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３，４－ジクロロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメートが黄色の油状物（７２．００ｇ、８０％）として得られた：LCMS (ESI) C11H13Cl2NO2[M + H]+の計算値: 262, 264 (3 : 2), 実測値262, 264 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.42 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 4H), 1.24 (dt, J = 14.8, 7.2 Hz, 6H).
ステップｂ：
ＤＩＰＡ（４２．４６ｇ、４１９．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で０．５時間、ｎ－ＢｕＬｉ（２９．３２ｇ、４５７．７９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。－７８℃で２０分間撹拌した後、得られた溶液に、－７８℃で２０分間にわたって、３，４－ジクロロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（１００．００ｇ、３８１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴加した。添加後、得られた混合物を、窒素雰囲気下、－７８℃でさらに０．５時間撹拌した。上記混合物に、－７８℃で０．５時間にわたって、Ｉ２（１０１．６７ｇ、４００．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を、－７８℃で、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３，４－ジクロロ－２－ヨードフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメートがオフホワイト色の固体（１１７．００ｇ、７９％）として得られた：LCMS (ESI) C11H12Cl2INO2[M + H]+の計算値: 388, 390 (3 : 2), 実測値388, 390 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｃ：
３，４－ジクロロ－２－ヨードフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（６５．８０ｇ、１６９．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（６７．８２ｇ、１６９５．７５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を５０℃に温め、１０時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）により６～７に調整した。反応物を、室温で、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３，４－ジクロロ－２－ヨードフェノールが黄色の油状物（４７．００ｇ、９６％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H).
ステップｄ：
３，４－ジクロロ－２－ヨードフェノール（１００．００ｇ、３４６．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＣＨ３Ｉ（７３．７０ｇ、５１９．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９５．６８ｇ、６９２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応物を、室温で、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体４（１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－メトキシベンゼン）がオフホワイト色の固体（８８．００ｇ、８４％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
[実施例５]
中間体５（１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン）
Figure 2022552445000056
ステップａ：
３，４－ジクロロ－２－ヨードフェノール（２５．００ｇ、８６．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５．８８ｇ、２５９．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、３－ブロモプロパ－１－エン（１５．７０ｇ、１２９．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を４０℃に温め、窒素雰囲気下で４時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を、室温で、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体５（１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン）が黄色の固体（１６．００ｇ、５０％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 5.54 (dt, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.31 (dt, J = 10.7, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 4.0, 2.3 Hz, 2H).
[実施例６]
中間体６（（１Ｓ）－１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エタンアミン）
Figure 2022552445000057
ステップａ：
ＤＭＦ（１Ｌ）中の３，４－ジクロロフェノール（１００ｇ、０．６１ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５４ｇ、１．８４ｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＭＯＭ－Ｃｌ（６１．２ｇ、０．９２ｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、水（１Ｌ）で希釈し、ＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１００／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，２－ジクロロ－４－（メトキシメトキシ）ベンゼンを無色の油状物として得た（１１８ｇ、９３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１，２－ジクロロ－４－（メトキシメトキシ）ベンゼン（３０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（５８．０ｍＬ、０．１４ｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－７８℃で３０分にわたり滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（２１．２ｇ、０．２９ｍｏｌ）を２０分にわたり滴加した。得られた溶液を－７８℃でさらに１時間撹拌し、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドをオフホワイト色の固体として得た（２６．５ｇ、７８％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．８７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１４．６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－［［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（５．６０ｇ、７０％）：LCMS (ESI) C13H17Cl2NO3S [M + H]+の計算値: 338, 338 (3 : 2) 実測値338, 338 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
ステップｄ：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｅ）－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１７．７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。反応混合物を１０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５３％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（１．２０ｇ、５７％）：LCMS (ESI) C14H21Cl2NO3S [M + H]+の計算値: 354, 356 (3 : 2) 実測値354, 356 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32-5.20 (m, 2H), 4.73 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H).
ステップｅ：
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、３．００ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の１７％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、中間体６（（１Ｓ）－１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エタンアミン）を淡黄色の油状物として得た（０．６００ｇ、４９％）：LCMS (ESI) C10H13Cl2NO2[M + H]+の計算値: 250, 252 (3 : 2) 実測値250, 252 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32-5.21 (m, 2H), 4.78 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 7.0, 0.6 Hz, 3H).
[実施例７]
中間体７（（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－［５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルフェニル］エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）
Figure 2022552445000058
ステップａ：
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１－クロロ－４－（メトキシメトキシ）－２－メチルベンゼン（２５．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（５３．６ｍＬ、０．１３ｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－７８℃で３０分にわたり滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（１９．６ｇ、０．２７ｍｏｌ）を－７８℃で２０分にわたり滴加した。得られた混合物を１時間撹拌し、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルベンズアルデヒドを淡黄色の固体として得た（２１．０ｇ、７３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルベンズアルデヒド（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１１．９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、室温でＣＨ３ＮＯ２（３０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１９．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）と混合した。得られた反応混合物を１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルフェニル］－２－ニトロエチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（５．００ｇ、９４％）：LCMS (ESI) C15H23ClN2O5S [M + H]+の計算値: 379, 381 (3 : 1) 実測値379, 381 (3 : 1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.28-5.23 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.90-4.77 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
ステップｃ：
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルフェニル］－２－ニトロエチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（１３．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、濾過した。濾過ケークをＥＡ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、中間体７（（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－［５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルフェニル］エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）を黄色の油状物として得た（２．６０ｇ、５６．４７％）：LCMS (ESI) C15H25ClN2O3S [M + H]+の計算値: 349, 351 (3 : 1) 実測値349, 351 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.06-4.98 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
[実施例８]
中間体８（３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルフェニル］プロパン酸）
Figure 2022552445000059
ステップａ：
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルベンズアルデヒド（０．３００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、マロン酸（０．１６０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＮＨ４（０．２２０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物を８０℃で８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性にした。Ｂｏｃ２Ｏ（０．３００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２時間撹拌し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３０％ＡＣＮ（＋２０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、中間体８（３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルフェニル］プロパン酸）をオフホワイト色の固体として得た（０．１３０ｇ、２５％）：LCMS (ESI) C17H24ClNO6 [M + H]+の計算値: 374, 376 (3 : 1) 実測値374, 376 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.27-5.19 (m, 2H), 5.19-5.08 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
実施例９～６６は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成を記載する。
[実施例９]
化合物３（２－［アミノ（フェニル）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）および化合物５（２－［アミノ（フェニル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022552445000060
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．６５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）およびアセトアミド（０．４４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｌＣｌ３（０．１３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル］アセトアミドをオフホワイト色の固体として得（０．３５ｇ、１８％）：LCMS (ESI) C15H13Cl2NO2[M + H]+の計算値: 310, 312 (3 : 2), 実測値310, 312 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H)およびＮ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル］アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た（０．２５ｇ、１３％）：LCMS (ESI) C15H13Cl2NO2[M + H]+の計算値: 310, 312 (3 : 2), 実測値310, 312 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H).
ステップｂ：
ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）中のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル］アセトアミド（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で５５％Ｂから７４％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０／２５４ｎｍ；保持時間：５．８５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物５（２－［アミノ（フェニル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（７．９ｍｇ、２１％）：LCMS (ESI) C13H11Cl2NO [M + H - 17]+の計算値: 251, 253 (3 : 2), 実測値251, 253 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.34 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.35 (s, 1H).
ステップｃ：
ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、８ｍＬ）中のＮ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル］アセトアミド（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５０分で５５％Ｂから７４％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０／２５４ｎｍ；保持時間：５．８５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３（２－［アミノ（フェニル）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（１２０ｍｇ、５３％）：LCMS (ESI) C13H11Cl2NO [M + H - 17]+の計算値: 251, 253 (3 : 2), 実測値251, 253 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.42 (m, 2H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H).
[実施例１０]
化合物４（４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド）
Figure 2022552445000061
ステップａ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏＬ）、中間体１（０．２０ｇ、０．７４ｍｍｏＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７ｍｍｏＬ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２４ｇ、２．２２ｍｍｏＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－カルボニトリルをオフホワイト色の固体として得た（８２ｍｇ、３０％）：LCMS (ESI) C14H10Cl2N2O [M + H]+の計算値: 293, 295 (3 : 2), 実測値293, 295 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－カルボニトリル（８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏＬ）、Ｈ２Ｏ２（９５ｍｇ、２．８０ｍｍｏＬ、水中の３０％）およびＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た（６３ｍｇ、６９％）：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 311, 313 (3 : 2), 実測値311, 313 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
ステップｃ：
ＨＩ水溶液（５７％、１．５ｍＬ）中の４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ７に中和した。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピリジン－３－カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、７０％）：LCMS (ESI) C13H9Cl2NO3[M + H] +の計算値298, 300 (3 : 2), 実測値298, 300 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピリジン－３－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ３（０．３４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中の０．４Ｍ）を室温で添加した。次いで反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２７％Ｂから４８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：７．１０分。生成物を含有する合わせた画分を減圧下で濃縮して、化合物４（４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド）をオフホワイト色の固体として得た（２ｍｇ、１０％）：LCMS (ESI) C13H10Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 297, 299 (3 : 2), 実測値297, 299 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.17 (s, 2H).
[実施例１１]
化合物６（２－［アミノ（ピリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）；および化合物１１（２－［アミノ（ピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）
Figure 2022552445000062
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（２．００ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－カルバルデヒド（１３．１４ｇ、１２．２７ｍｏｌ）およびアセトアミド（０．８７ｇ、１４．７２ｍｏｌ）の混合物に、ＡｌＣｌ３（０．２５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出する分取ＴＬＣで精製して、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミドおよびＮ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミドの混合物を淡褐色の固体として得た（０．１２ｇ、３％）：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 311, 313 (3 : 2), 実測値311, 313 (3 : 2).
ステップｂ：
ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）中のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミドおよびＮ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミド（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：９分で２７％Ｂから６７％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：７．６７分；ＲＴ２：８．４３分。７．６７分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６（２－［アミノ（ピリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（８．５ｍｇ、６％）：LCMS (ESI) C12H10Cl2N2O [M + H]+の計算値: 269, 271 (3 : 2), 実測値269, 271 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.24 (s, 1H). ８．４３分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１１（２－［アミノ（ピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（２８．５ｍｇ、２０％）：LCMS (ESI) C12H10Cl2N2O [M + H]+の計算値: 269, 271 (3 : 2), 実測値269, 271 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.47 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.07 (br, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H).
[実施例１２]
化合物７（２－［アミノ（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）；および化合物１０（２－［アミノ（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022552445000063
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（１．００ｇ、６．１３ｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（０．５９ｇ、６．１３ｍｏｌ）およびアセトアミド（０．４３ｇ、７．３６ｍｏｌ）の混合物に、ＡｌＣｌ３（０．１３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］アセトアミドおよびＮ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］アセトアミドの混合物を黄色の固体として得た（１．００ｇ、５４％）：LCMS (ESI) C12H11Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 300, 302 (3 : 2), 実測値300, 302 (3 : 2).
ステップｂ：
ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１０ｍＬ）中のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］アセトアミドおよびＮ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］アセトアミド（０．５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で１２％Ｂから２８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：８．０５分；ＲＴ２：１０．２５分。８．０５分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１０（２－［アミノ（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（５６．４ｍｇ、９％）：LCMS (ESI) C10H9Cl2N3O [M + H - 17]+の計算値: 241, 243 (3 : 2), 実測値241, 243 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.75 (s, 1H). １０．２５分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物７（２－［アミノ（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（１０２．４ｍｇ、１７％）：LCMS (ESI) C10H9Cl2N3O [M + H - 17]+の計算値241, 243 (3 : 2), 実測値241, 243 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H).
[実施例１３]
化合物８（２－［（６－アミノピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022552445000064
ステップａ：
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の中間体１（０．３０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（０．２９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．３５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で３回脱気した。窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、５－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－２－アミンを褐色の固体として得た（０．２４ｇ、６８％）：LCMS (ESI) C13H12Cl2N2O [M + H]+の計算値: 283, 285 (3 : 2), 実測値283, 285; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 2H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－２－アミン（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．４２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、氷水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００ Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．７４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物８（２－［（６－アミノピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）を褐色の固体として得た（２６．２ｍｇ、２２％）：LCMS (ESI) C12H10Cl2N2O [M + H]+の計算値269, 271 (3 : 2), 実測値269, 271 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.09 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.59 (s, 2H).
以下の表１に記載の化合物を、化合物８に関して記載されたものに類似した様式で、商業的な供給源から入手可能な中間体１および対応するボロン酸から開始して調製した。
Figure 2022552445000065
[実施例１４]
化合物９（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド）
Figure 2022552445000066
ステップａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４（０．８１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－７８℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－７８℃で１時間撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［（１Ｚ）－（３－メチルピリジン－４－イル）メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（０．４０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を－７８℃で５分にわたり滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した。反応物を、－７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．８０ｇ、９０％）：LCMS (ESI) C18H22Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 401, 403 (3 : 2), 実測値401, 403 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.27 (d, J = 1.1 Hz, 9H).
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（３－メチルピリジン－４－イル）メタンアミンを淡黄色の油状物として得（０．５０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C14H14Cl2N2O [M + H]+の計算値: 297, 299 (3 : 2), 実測値297, 299 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－カルボン酸（０．５１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（３－メチルピリジン－４－イル）メタンアミン（０．３７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．４６ｇ、２ステップ全体で５７％）：LCMS (ESI) C23H27Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 480, 482 (3 : 2), 実測値480, 482 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73-8.57 (m, 2H), 8.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.20-4.09 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 16.2, 9.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（０．３１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、４０℃で一晩撹拌した。反応物を、０℃で、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３３％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：６．６３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物９（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド）を紫色の固体として得た（４ｍｇ、２％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 366, 368 (3 : 2), 実測値366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 2H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 3H), 4.16 (dd, J = 10.9, 6.8 Hz, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
[実施例１５]
化合物１２（２－［アミノ（６－アミノピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）；および化合物１４（２－［アミノ（６－アミノピリジン－３－イル）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）
Figure 2022552445000067
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（０．５０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、６－ブロモピリジン－３－カルバルデヒド（０．５７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．２２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（６１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１１０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［（６－ブロモピリジン－３－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミドを淡黄色の固体として得た（０．１３ｇ、９％）：LCMS (ESI) C14H11BrCl2N2O2[M + H]+の計算値: 389, 391, 393 (2 : 3 : 1), 実測値389, 391, 393 (2 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 6.92-6.79 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). さらにＮ－（（６－ブロモピリジン－３－イル）（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル）アセトアミドを淡黄色の固体として得た（０．１７ｇ、１２％）：LCMS (ESI) C14H11BrCl2N2O2[M + H]+の計算値: 389, 391, 393 (2 : 3 : 1), 実測値389, 391, 393 (2 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 7.67-7.46 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.30 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H).
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－［（６－ブロモピリジン－３－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミド（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミド（７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、メチル［２－（メチルアミノ）エチル］アミン（８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１、３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－［（６－アミノピリジン－３－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミドを淡黄色の固体として得た（３２ｍｇ、２４％）：LCMS (ESI) C14H13Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 326, 328 (3 : 2), 実測値326, 328 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 1.90 (s, 3H).
ステップｃ：
ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）中のＮ－［（６－アミノピリジン－３－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミド（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で２７％Ｂから４９％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０／２５４ｎｍ；保持時間：５．７３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１２（２－［アミノ（６－アミノピリジン－３－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）を淡黄色の固体として得た（８．９ｍｇ、９％）：LCMS (ESI) C12H11Cl2N3O [M + H]+の計算値: 284, 286 (3 : 2), 実測値284, 286 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H).
ステップｄ：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ－［（６－ブロモピリジン－３－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミド（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミド（９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、メチル［２－（メチルアミノ）エチル］アミン（０．１２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１、３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－（（６－アミノピリジン－３－イル）（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル）アセトアミドを淡黄色の固体として得た（３８ｍｇ、２３％）：LCMS (ESI) C14H13Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 326, 328 (3 : 2), 実測値326, 328 (3 : 2).
ステップｅ：
ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）中のＮ－［（６－アミノピリジン－３－イル）（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミド（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：９分で６％Ｂから５８％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０／２５４ｎｍ；保持時間：９．１２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１４（２－［アミノ（６－アミノピリジン－３－イル）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（１７ｍｇ、５２％）：LCMS (ESI) C12H11Cl2N3O [M + H]+の計算値: 284, 286 (3 : 2), 実測値284, 286 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H).
[実施例１６]
化合物１３（４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ベンズアミド）；および化合物１６（４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゾニトリル）
Figure 2022552445000068
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（１．５０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、４－ホルミルベンゾニトリル（１．２０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．６５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（０．１８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（４－シアノフェニル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た（０．３６ｇ、１２％）：LCMS (ESI) C16H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 335, 337 (3 : 2), 実測値335, 337 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H).
ステップｂ：
ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１５ｍＬ）中のＮ－［（４－シアノフェニル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミド（０．３６ｇ、１．０７ｍｏｌ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、化合物１６（４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゾニトリル）をオフホワイト色の固体として得た（０．１４ｇ、４５％）：LCMS (ESI) C14H10Cl2N2O [M + H - 17]+の計算値: 276, 278 (3 : 2), 実測値276, 278 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.31 (s, 1H)
ステップｃ：
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ２（２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、水中の３０％）を０℃で添加した。次いで反応混合物を室温にし、１０分撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で２５％Ｂから４３％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．４３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１３（４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ベンズアミド）をオフホワイト色の固体として得た（１５．９ｍｇ、３０％）：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O2[M + H - 17]+の計算値: 294, 296 (3 : 2), 実測値294, 296 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.40 (s, 1H).
[実施例１７]
化合物１５（５－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン）
Figure 2022552445000069
ステップａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－［（６－ブロモピリジン－３－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミド（０．５１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－Ｎ－（フェニルメチリデン）ヒドロキシルアミン（０．２１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）中に流し込んだ。混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの共溶媒（ｖ／ｖ＝１０／１、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）メチル］アセトアミドが淡黄色の油状物（０．２６ｇ、５９％）として得られた：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 327, 329 (3 : 2), 実測値327, 329 (3 : 2).
ステップｂ：
Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）メチル］アセトアミド（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で１５％Ｂから６８％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０／２５４ｎｍ；保持時間：５．０７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１５（５－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン）をオフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、３５％）：LCMS (ESI) C12H10Cl2N2O2[M + H - 17]+の計算値: 268, 270 (3 : 2), 実測値268, 270 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H).
[実施例１８]
化合物１７（１－［アミノ（ピリジン－４－イル）メチル］ナフタレン－２－オール）
Figure 2022552445000070
ステップａ：
濃ＨＣｌ（０．６ｍＬ）中のＮ－［（２－ヒドロキシナフタレン－１－イル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を、室温で、水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ値を７に調整した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、化合物１７（１－［アミノ（ピリジン－４－イル）メチル］ナフタレン－２－オール）を黄色の固体として得た（１．５ｍｇ、３％）：LCMS (ESI) C16H14N2O [M + H]+の計算値: 251 実測値251; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46-8.40 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H).
[実施例１９]
化合物１９（Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミド）；および
化合物２０（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミド）
Figure 2022552445000071
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（２．００ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－カルバルデヒド（１３．１４ｇ、１２．２７ｍｏｌ）およびアセトアミド（０．８７ｇ、１４．７２ｍｏｌ）の混合物に、ＡｌＣｌ３（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＮａＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２８％Ｂから３５％Ｂ；検出器：２１０／２５４ｎｍ；保持時間：Ｒｔ１：５．００分、Ｒｔ２：５．１８分。
より速く溶出する所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２０（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミド）をオフホワイト色の固体として得た（５０ｍｇ、１．３１％）：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O2[M+H]+の計算値: 311, 313 (3 : 2), 実測値311, 313 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.79-8.69 (m, 2H), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95-7.83 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).
より遅く溶出する所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１９（Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミド）を淡褐色の固体として得た（２２ｍｇ、０．６％）：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 311, 313 (3 : 2), 実測値311, 313 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.54-8.39 (m, 2H), 7.36-7.20 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.07 (s, 3H).
[実施例２０]
化合物２１（２－［アミノ（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022552445000072
ステップａ：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（０．８７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、アルゴン雰囲気下で、－７５℃で滴加した。上記の溶液に、４，５－ジクロロ－２－メトキシベンズアルデヒド（０．５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を－７５℃で３０分にわたり滴加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、－７５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、－７５℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の７０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（０．６４ｇ、５５％）：LCMS (ESI) C21H23Cl2NO4[M + H - 56]+の計算値: 368, 370 (3 : 2), 実測値368, 370 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.67-4.56 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（０．６４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、デス－マーチン試薬（０．９６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を室温で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の８０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（０．５６ｇ、７９％）：LCMS (ESI) C21H21Cl2NO4[M + H -15]+の計算値: 407, 409 (3 : 2), 実測値407, 409 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 17.0, 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.79-4.66 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（０．５６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（０．９１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で小分けにして添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［（１Ｅ）－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレートを黄色の油状物として得（０．６９ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C25H30Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 525, 527 (3 : 2), 実測値525, 527 (3 : 2).
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［（１Ｅ）－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（０．６９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（０．４０ｇ、２ステップ全体で５１％）：LCMS (ESI) C25H32Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 527, 529 (3 : 2), 実測値527, 529 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.26-7.16 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.74-4.54 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
ステップｅ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（０．３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を室温で水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ９に中和した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で１０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．８３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２１（２－［アミノ（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（３３ｍｇ、４９％）：LCMS (ESI) C15H14Cl2N2O [M + H]+の計算値: 309, 311 (3 : 2), 実測値309, 311 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.48 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.67 (s, 4H).
[実施例２１]
化合物２２（３，４－ジクロロ－２－［（ピリジン－４－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000073
ステップａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（１．１６ｇ、１１．４４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（４．５８ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、アルゴン雰囲気下で、－７８℃で添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで上記の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、－６５℃で１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中のピリジン－４－カルバルデヒド（０．９８ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を１時間で室温にゆっくり温め、１時間撹拌した。反応物を室温で水（５ｍＬ）でクエンチし、水（８０ｍＬ）で希釈した。単離された水層をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。次いで粗生成物を、水中の２７％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル］フェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメートを淡黄色の固体として得た（１．１０ｇ、３９％）：LCMS (ESI) C17H18Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 369, 371 (3 : 2), 実測値369, 371 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.72-8.37 (m, 2H), 7.60-7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.54-3.05 (m, 4H), 1.44-0.92 (m, 6H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル］フェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（０．２０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．６３ｇ、５．４２ｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．７７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で１０％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ：２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．７０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２２（３，４－ジクロロ－２－［（ピリジン－４－イル）メチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（４３．９ｍｇ、２２％）：LCMS (ESI) C12H9Cl2NO [M + H]+の計算値: 254, 256 (3 : 2), 実測値254, 256 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.69-8.65 (m, 2H), 7.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H).
[実施例２２]
化合物２３（４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－カルボキサミド）
Figure 2022552445000074
ステップａ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－カルボニトリル（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．２７ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で２５％Ｂから２８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．２１分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２３（４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－カルボキサミド）をオフホワイト色の固体として得た（４０．３ｍｇ、１４％）：LCMS (ESI) C13H10Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 313, 315 (3 : 2), 実測値313, 315 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H).
[実施例２３]
化合物２４（４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピリジン－２－カルボキサミド）
Figure 2022552445000075
ステップａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２（１．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（２．３ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ／ヘキサン中の２Ｍ）を、アルゴン雰囲気下で、－７８℃で添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－ホルミルピリジン－２－カルボニトリル（０．６０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を溶液に添加した。反応物を－７８℃から－６５℃に、１時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の共溶媒で希釈した。分配された水溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２－シアノピリジン－４－イル）（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメートを淡黄色の固体として得た（０．７０ｇ、４６％）：LCMS (ESI) C18H17Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 394, 396 (3 : 2), 実測値394, 396 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.67 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.1, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53-3.17 (m, 4H), 1.23-1.00 (m, 6H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２－シアノピリジン－４－イル）（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．７４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．３５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応物を、窒素雰囲気下で、５０℃で３時間撹拌した。反応物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の共溶媒で希釈した。分配された水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピリジン－２－カルボニトリルをオフホワイト色の固体として得た（０．１５ｇ、５９％）：LCMS (ESI) C13H8Cl2N2O [M + H]+の計算値: 279, 281 (3 : 2), 実測値279, 281 (3 : 2); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピリジン－２－カルボニトリル（０．１３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（３１．７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、水中の３０％）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で４５％Ｂから７０％Ｂ；検出器：２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．９０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２４（４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピリジン－２－カルボキサミド）をオフホワイト色の固体として得た（７２ｍｇ、５２％）：LCMS (ESI) C13H10Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 297, 299 (3 : 2), 実測値297, 299 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.0, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H).
[実施例２４]
化合物２５（３，４－ジクロロ－２－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］フェノール）
Figure 2022552445000076
ステップａ：
アセトン（５ｍＬ）中の３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル］フェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｒＯ３（０．２４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。分配された水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，４－ジクロロ－２－（ピリジン－４－カルボニル）フェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメートを淡黄色の油状物として得た（０．１５ｇ、５０％）：LCMS (ESI) C17H16Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 367, 369 (3 : 2), 実測値367, 369; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 2H), 7.69 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.06-0.89 (m, 6H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．５２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．２１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、０℃で添加した。反応物を０℃で１５分撹拌した。次いでこの溶液に、３，４－ジクロロ－２－（ピリジン－４－カルボニル）フェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃から室温にさらに１時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の２１％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、３，４－ジクロロ－２－［１－（ピリジン－４－イル）エテニル］フェノールを淡黄色の油状物として得た（７０ｍｇ、４２％）：LCMS (ESI) C13H9Cl2NO [M + H]+の計算値: 266, 268 (3 : 2), 実測値266, 268 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３，４－ジクロロ－２－［１－（ピリジン－４－イル）エテニル］フェノール（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、水素雰囲気下で（１．５ａｔｍ）、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で５５％Ｂから７０％Ｂ；検出器：ＵＶ：２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．５７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２５（３，４－ジクロロ－２－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（２１．５ｍｇ、３０％）。LCMS (ESI) C13H11Cl2NO [M + H]+の計算値: 268, 270 (3 : 2), 実測値268, 270 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44-8.33 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.99 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
[実施例２５]
化合物２６（Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド）
Figure 2022552445000077
ステップａ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－カルボン酸（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－［アミノ（ピリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノール（化合物６）（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（２７ｍｇ、１４％）：LCMS (ESI) C21H23Cl2N3O4 [M + H]+の計算値: 452, 454 (3 : 2), 実測値452, 454 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．１１分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２６（Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド）をオフホワイト色の固体として得た（９．１ｍｇ、２５％）：LCMS (ESI) C16H15Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 352, 354 (3 : 2), 実測値352, 354 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.33-4.23 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H).
[実施例２６]
化合物２７（４，５－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000078
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．４３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－２０℃で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－２０℃で３０分撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のピリジン－４－カルバルデヒド（０．１５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を－２０℃で１０分にわたり滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メタノールを淡黄色の油状物として得た（０．１５ｇ、６８％）：LCMS (ESI) C15H13Cl2NO2 [M + H]+の計算値: 310, 312 (3 : 2), 実測値310, 312 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メタノール（０．３３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３０分撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で２０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．２２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２７（４，５－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（１００ｍｇ、３５％）：LCMS (ESI) C12H9Cl2NO2[M + H]+の計算値: 270, 272 (3 : 2), 実測値270, 272 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.25 (s, 1H).
[実施例２７]
化合物２８（２－［［２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル］（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）
Figure 2022552445000079
ステップａ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２－シアノピリジン－４－イル）（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡｌ－Ｈ（２．５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ、トルエン中の１Ｍ）を室温で添加した。反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で２０％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ：２１０ｎｍ；保持時間：４．７７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２８（２－［［２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル］（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（２７．５ｍｇ、２６％）：LCMS (ESI) C13H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 299, 301 (3 : 2), 実測値299, 301 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.26 (s, 2H).
[実施例２８]
化合物２９（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル］フェノール）；
化合物３７（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル）フェノール異性体１）；および
化合物３４（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル）フェノール異性体２）
Figure 2022552445000080
化合物３４および３７の絶対配置を任意に割り当てた。
ステップａ：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体３（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。０℃で０．５時間撹拌した後、ピリジン－４－カルバルデヒド（０．２８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで反応物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メタノールを淡黄色の固体として得た（０．２６ｇ、４４％）：LCMS (ESI) C15H13Cl2NO2[M + H]+の計算値: 310, 312 (3 : 2), 実測値310, 312 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.47-8.39 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.89-5.70 (m, 1H), 5.26-5.11 (m, 2H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 1H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メタノール（０．２６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：５．５分で１０％Ｂから５５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．９０分。生成物を含有する合わせた画分を減圧下で濃縮して、化合物２９（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル］フェノール）（０．１５ｇ、６６％）を得た：LCMS (ESI) C12H9Cl2NO2 [M + H]+の計算値: 270, 272 (3 : 2), 実測値270, 272 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74-8.68 (m, 2H), 7.98 (dt, J = 5.3, 1.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
ステップｃ：
３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル］フェノール（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２２分で１０％Ｂから１０％Ｂ；検出器：ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１３．７８分；ＲＴ２：１７．７５分；温度：２５℃。
１３．７８分におけるより速く溶出するエナンチオマーを、化合物３７（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル）フェノール異性体１）として、紫色の固体として得た（４７ｍｇ、３１％）：LCMS (ESI) C12H9Cl2NO2 [M + H]+の計算値: 270, 272 (3 : 2), 実測値270, 272 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 6.3, 1.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
１７．７５分におけるより遅く溶出するエナンチオマーを、化合物３４（３，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（ピリジン－４－イル）メチル）フェノール異性体２）として、紫色の固体として得た（５５．７ｍｇ、３７％）：LCMS (ESI) C12H9Cl2NO2 [M + H]+の計算値: 270, 272 (3 : 2), 実測値270, 272 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74-8.68 (m, 2H), 7.98 (dt, J = 5.5, 1.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
[実施例２９]
化合物３０（４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－カルボニトリル）
Figure 2022552445000081
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３（０．８０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（１．７ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－１０℃で滴加した。１時間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－ホルミルピリジン－２－カルボニトリル（０．４５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を反応溶液に－１０℃で滴加し、－１０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－カルボニトリルを黄色の油状物として得た（０．４８ｇ、５０％）：LCMS (ESI) C16H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 335, 337 (3 : 2), 実測値335, 337 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76-8.61 (m, 1H), 7.68 (dt, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.86-5.68 (m, 1H), 5.40-5.27 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 12.3, 5.6 Hz, 1H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－カルボニトリル（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で５２％Ｂから５７％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．２１分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３０（４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－カルボニトリル）をピンク色の固体として得た（５．３ｍｇ、５％）：LCMS (ESI) C13H8Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 295, 297 (3 : 2), 実測値295, 297 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67-8.56 (m, 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H).
[実施例３０]
化合物３１（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピリジン－３－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000082
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．０７ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－３０℃で滴加し、３０分撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のピリジン－３－カルバルデヒド（０．３８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、－３０℃で滴加した。得られた溶液を室温に温め、１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－３－イル）メタノールを黄色の油状物として得た（０．５０ｇ、９１％）：LCMS (ESI) C15H13Cl2NO2 [M + H]+の計算値: 310, 312 (3 : 2), 実測値310, 312 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.83-8.66 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.94-5.75 (m, 1H), 5.27-5.14 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 12.7, 5.8 Hz, 1H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－３－イル）メタノール（０．３５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で２０％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．２５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３１（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピリジン－３－イル）メチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（０．１７ｇ、３９％）：LCMS (ESI) C12H9Cl2NO2[M + H]+の計算値: 270, 272 (3 : 2), 実測値270, 272 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 8.75-8.68 (m, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
[実施例３１]
化合物３２（１－［ヒドロキシル（ピリジン－４－イル）メチル］ナフタレン－２－オール）
Figure 2022552445000083
ステップａ：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１－ブロモ－２－メトキシナフタレン（０．５０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－６５℃で滴加した。反応物を－６５℃で０．５時間撹拌した。次いでピリジン－４－カルバルデヒド（０．２７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を－６５℃で添加した。反応物を－６５℃で０．５時間撹拌し、次いで０．５時間かけて室温に温めた。室温でさらに０．５時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２－メトキシナフタレン－１－イル）（ピリジン－４－イル）メタノールを淡褐色の油状物として得た（０．３２ｇ、５７％）：LCMS (ESI) C17H15NO2 [M + H]+の計算値: 266, 実測値266; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 2H), 8.12-7.75 (m, 5H), 7.61-7.27 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２－メトキシナフタレン－１－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で１８％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：４．９８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３２（１－［ヒドロキシル（ピリジン－４－イル）メチル］ナフタレン－２－オール）をオフホワイト色の固体として得た（４４ｍｇ、４７％）：LCMS (ESI) C16H13NO2 [M + H]+の計算値: 252, 実測値252; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.73-8.52 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.83-7.69 (m, 4H), 7.32-7.15 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.72-6.50 (br, 1H).
[実施例３２]
化合物３３（Ｎ－（［４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－イル］メチル）アセトアミド）
Figure 2022552445000084
ステップａ：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－［［２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル］（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次いで水（０．２ｍＬ）中のＮａＯＨ（８４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で１８％Ｂから２３％Ｂ；検出器：ＵＶ：２１０ｎｍ；保持時間：５．１３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３３（Ｎ－（［４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－イル］メチル）アセトアミド）をオフホワイト色の固体として得た（４７．３ｍｇ、３１％）：LCMS (ESI) C15H14Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 341, 343 (3 : 2), 実測値341, 343 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
[実施例３３]
化合物３５（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000085
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．３５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、－２５℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－２５℃で０．５時間撹拌した。次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．３２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（２－メチルピリジン－４－イル）メタノールを黄色の固体として得た（０．４０ｇ、７０％）：LCMS (ESI) C16H15Cl2NO2 [M + H]+の計算値: 324, 326 (3 : 2), 実測値324, 326 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（２－メチルピリジン－４－イル）メタノール（０．４０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：５．５分で１０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．２３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３５（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（０．２０ｇ、５９％）：LCMS (ESI) C13H11Cl2NO2[M + H]+の計算値: 284, 286 (3 : 2), 実測値284, 286 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H).
[実施例３４]
化合物３６（２－［（２－アミノピリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）
Figure 2022552445000086
ステップａ：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体３（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．１ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－２０℃で滴加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、－２０℃で３０分撹拌した。上記の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルピリジン－２－イル）カルバメート（０．５９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－イル）カルバメートを淡黄色の固体として得た（０．３０ｇ、３９％）：LCMS (ESI) C20H22Cl2N2O4 [M + H]+の計算値: 425, 427 (3 : 2), 実測値425, 427 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－イル）カルバメート（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－イル］カルバメートを褐色の固体として得（０．２０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C17H18Cl2N2O4[M + H+]+の計算値: 385, 387 (3 : 2), 実測値385, 387 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－イル］カルバメート（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で２２％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．２３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３６（２－［（２－アミノピリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（９９．４ｍｇ、２ステップ全体で３２％）：LCMS (ESI) C12H10Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 285, 287 (3 : 2), 実測値285, 287 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.73 (dd, J = 6.8, 0.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 6.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
[実施例３５]
化合物３８（Ｎ－（（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル）アセトアミド異性体２）；および
化合物４１（Ｎ－（（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル）アセトアミド異性体１）
Figure 2022552445000087
化合物３８および４１の絶対配置を任意に割り当てた。
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（１２．００ｇ、７３．６２ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－カルバルデヒド（７．８９ｇ、７３．６２ｍｏｌ）およびアセトアミド（５．２２ｇ、８８．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｌＣｌ３（１．７９ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、室温で、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０／２５４ｎｍ；保持時間：５．００分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た（０．３０ｇ、０．９６％）：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 311, 313 (3 : 2), 実測値311, 313 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.74-8.66 (m, 2H), 8.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H).
Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いたキラル分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ３・ＭｅＯＨを含む）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３３分で７％Ｂから７％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：２３．９５分；ＲＴ２：２７．０２分；温度：２５℃。
２３．９５分におけるより速く溶出するエナンチオマーを、化合物４１（Ｎ－（（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル）アセトアミド異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（１１．６ｍｇ、４０％）：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 311, 313 (3 : 2), 実測値311, 313 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48-8.42 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).
２７．０２分におけるより遅く溶出するエナンチオマーを、化合物３８（Ｎ－（（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル）アセトアミド異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（９．６ｍｇ、３３％）：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 311, 313 (3 : 2), 実測値311, 313 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53-8.47 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H).
[実施例３６]
化合物３９（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000088
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３（０．５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．０７ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を０℃で添加し、窒素雰囲気下で３０分撹拌した。次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．２６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。反応物を室温で水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（８／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（３－メチルピリジン－４－イル）メタノールを褐色の油状物として得た（０．４８ｇ、７５％）：LCMS (ESI) C16H15Cl2NO2 [M + H]+の計算値: 324, 326 (3 : 2), 実測値324, 326 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.41-8.37 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.86-5.72 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 13.9, 9.1 Hz, 2H), 4.58-4.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（３－メチルピリジン－４－イル）メタノール（０．４８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．１７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を室温で水（３０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィー（reverse flash chromatography）によって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２０％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．２５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３９（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（１７８．６ｍｇ、２９％）：LCMS (ESI) C13H11Cl2NO2 [M + H]+の計算値: 284, 286 (3 : 2), 実測値284, 286 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
[実施例３７]
化合物４０（２－［（６－アミノピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）
Figure 2022552445000089
ステップａ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－アミノピリジン－３－カルバルデヒド（０．４０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を、室温で、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（５－ホルミルピリジン－２－イル）カルバメートをオフホワイト色の固体として得た（０．５６ｇ、４７％）：LCMS (ESI) C16H22N2O5 [M + H]+の計算値: 323 実測値323.
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、アルゴン雰囲気下で、－２０℃で滴加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で、－２０℃で３０分撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（５－ホルミルピリジン－２－イル）カルバメート（０．４４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を－２０℃で滴加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－イル）カルバメートを淡黄色の油状物として得た（８０ｍｇ、４１％）：LCMS (ESI) C20H22Cl2N2O4[M + H+]+の計算値: 425, 427 (3 : 2), 実測値425, 427 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピリジン－２－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメートを褐色の油状物として得（８０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C17H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 385, 387 (3 : 2), 実測値385, 387 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で２２％Ｂから２７％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．１３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物４０（２－［（６－アミノピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（４３ｍｇ、２ステップ全体で５７％）：LCMS (ESI) C12H10Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 285, 287 (3 : 2), 実測値285, 287 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H).
[実施例３８]
化合物４２（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド）；
化合物５０（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド異性体１）；および
化合物４９（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド異性体２）
Figure 2022552445000090
化合物４９および５０の絶対配置を任意に割り当てた。
ステップａ：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のピリジン－４－カルバルデヒド（５．００ｇ、４６．６８ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（３１．９０ｇ、１４０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１．３０ｇ、９３．３６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却させた。反応物を室温で水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－（ピリジン－４－イル）メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（７．００ｇ、６４％）：LCMS (ESI) C10H14N2OS [M + H]+の計算値: 211 実測値211; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３（２．１０ｇ、７．４５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（６．２ｍＬ、１２．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で、０℃で３０分撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－（ピリジン－４－イル）メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（１．３０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を１０分にわたり０℃で滴加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応物を室温で水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（１．００ｇ、３５％）：LCMS (ESI) C19H22Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 413, 415 (3 : 2), 実測値413, 415 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.31-4.99 (m, 2H), 4.56-4.35 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、５ｍＬ）を室温で滴加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩を黄色の固体として得（０．８０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C15H14Cl2N2O [M + H]+の計算値: 309, 311 (3 : 2), 実測値309, 311 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－カルボン酸（０．６２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．９７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（０．８０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７９ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を室温で水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．６０ｇ、２ステップ全体で５０％）：LCMS (ESI) C24H27Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 492, 494 (3 : 2), 実測値492, 494 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.46 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 4.7, 1.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.80-5.71 m, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 5.20 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 12.5, 5.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 12.5, 5.2 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
ステップｅ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を室温で水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレートを褐色の油状物として得（０．３０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H23Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 452, 454 (3 : 2), 実測値452, 454 (3 : 2).
ステップｆ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で８％Ｂから２８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：１０．２５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物４２（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド）をオフホワイト色の固体として得た（８３．５ｍｇ、２ステップ全体で３８％）：LCMS (ESI) C16H15Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 352, 354 (3 : 2), 実測値352, 354 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 1H).
ステップｇ：
Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ＵＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：３／１のＨＥＸ／ＤＣＭ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（＋０．２％ＩＰＡ）；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３３分で７％Ｂから７％Ｂ；検出器：ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１０．９０分；ＲＴ２：１５．６６分；温度：２５℃。
１０．９０分におけるより速く溶出するエナンチオマーを、化合物５０（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド異性体１）をオフホワイト色の固体として得た（１９．３ｍｇ、２４％）：LCMS (ESI) C16H15Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 352, 354 (3 : 2), 実測値352, 354 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47-8.41 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H).
１５．６６分におけるより遅く溶出するエナンチオマーを、化合物４９（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（１９．７ｍｇ、２４％）：LCMS (ESI) C16H15Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 352, 354 (3 : 2), 実測値352, 354 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47-8.41 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 4.02-3.84 (m, 3H), 3.84-3.71 (m, 1H).
[実施例３９]
化合物４３（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］フェノール異性体２）；および化合物４６（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］フェノール異性体１）
Figure 2022552445000091
化合物４３および４６の絶対配置を任意に割り当てた。
ステップａ：
３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］フェノール（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２１分で２０％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：７．２７分；ＲＴ２：１２．７１分；温度：２５℃。７．２７分におけるより速く溶出するエナンチオマーを、化合物４６（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］フェノール異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（６９ｍｇ、３８％）：LCMS (ESI) C13H11Cl2NO2 [M + H]+の計算値: 284, 286 (3 : 2), 実測値284, 286 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
１２．７１分におけるより遅く溶出するエナンチオマーを、化合物４３（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（３－メチルピリジン－４－イル）メチル］フェノール異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（７５．８ｍｇ、４２％）：LCMS (ESI) C13H11Cl2NO2[M + H]+の計算値: 284, 286 (3 : 2), 実測値284, 286 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.57-8.46 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
[実施例４０]
化合物４４（２－［（２－アミノピリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール異性体１）；および
化合物４５（２－［（２－アミノピリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール異性体２）
Figure 2022552445000092
化合物４４および４５の絶対配置を任意に割り当てた。
ステップａ：
２－［（２－アミノピリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール（９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で１０％Ｂから１０％Ｂ；検出器：ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：８．２９分；ＲＴ２：１０．４４分；温度：２５℃。
８．２９分におけるより速く溶出するエナンチオマーを、化合物４４（２［（（２－アミノピリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール異性体１）として、紫色の固体として得た（３１ｍｇ、３２％）：LCMS (ESI) C12H10Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 285, 287 (3 : 2), 実測値285, 287 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
１０．４４分におけるより遅く溶出するエナンチオマーを、化合物４５（２－［（２－アミノピリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール異性体２）として、紫色の固体として得た（３０ｍｇ、３１％）：LCMS (ESI) C12H10Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 285, 287 (3 : 2), 実測値285, 287 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H).
[実施例４１]
化合物４７（２－（（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３，４－ジクロロフェノール異性体１）；および
化合物５３（２－（（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３，４－ジクロロフェノール異性体２）
Figure 2022552445000093
化合物４７および５３の絶対配置を任意に割り当てた。
ステップａ：
２－［［２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル］（ヒドロキシ）メチル］－３，４－ジクロロフェノール（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いたキラル分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、内径２．０ｃｍ×２５ｃｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１８分で１０％Ｂから１０％Ｂ；検出器：ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：８．５６分；ＲＴ２：１４．４２分。
８．５６分におけるより速く溶出するエナンチオマーを、化合物４７（２－（（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３，４－ジクロロフェノール異性体１）として、紫色の固体として得た（８．２ｍｇ、３２％）：LCMS (ESI) C13H12Cl2N2O2[M + 1]+の計算値: 299, 301 (3 : 2), 実測値299, 301 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.26 (s, 2H).
１４．４２分におけるより遅く溶出するエナンチオマーを、化合物５３（２－（（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３，４－ジクロロフェノール異性体２）として、紫色の固体として得た（８ｍｇ、３２％）：LCMS (ESI) C13H12Cl2N2O2[M + 1]+の計算値: 299, 301 (3 : 2), 実測値299, 301 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.26 (s, 2H).
[実施例４２]
化合物４８（４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000094
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体５（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．３４ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－１５℃で添加した。上記の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ホルミル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を－１５℃で添加した。得られた混合物を室温でさらに３０分撹拌した。反応物を室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（０．２４ｇ、８８％）：LCMS (ESI) C23H23Cl2NO4[M + Na]+の計算値: 470, 472 (3 : 2), 実測値470, 472 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.59 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.84-5.70 (m, 1H), 5.22-5.07 (m, 2H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 1.60 (s, 9H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．５９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。得られた混合物を７５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１Ｈ－インドール－６－イル）メタノールを黄色の油状物として得た（０．１６ｇ、８４％）：LCMS (ESI) C18H15Cl2NO2[M + H - 18]+の計算値: 330, 332 (3 : 2), 実測値330, 332 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１Ｈ－インドール－６－イル）メタノール（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応物を室温で水（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３３％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．５５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物４８（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（６０ｍｇ、５６％）：LCMS (ESI) C15H11Cl2NO2[M + H - 18]+の計算値: 290, 292 (3 : 2), 実測値290, 292 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H).
[実施例４３]
化合物５１（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000095
ステップａ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体５（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．３６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で０．５時間撹拌した。次いで得られた混合物に、１Ｈ－インドール－４－カルバルデヒド（７１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で２時間撹拌した。反応物を室温で水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１Ｈ－インドール－４－イル）メタノールを淡黄色の油状物として得た（６０ｍｇ、２２％）：LCMS (ESI) C18H15Cl2NO2[M + Na]+の計算値: 370, 372 (3 : 2), 実測値370, 372 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１Ｈ－インドール－４－イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を室温で水（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．９８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物５１（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］フェノール）として、紫色の固体として得た（１６．８ｍｇ、３０％）：LCMS (ESI) C15H11Cl2NO2[M - H]+の計算値: 306, 308 (3 : 2), 実測値306, 308 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
[実施例４４]
化合物５２（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000096
ステップａ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体５（０．３６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．８３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で０．５時間撹拌した。次いで得られた混合物に、１Ｈ－インドール－５－カルバルデヒド（０．２０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で２時間撹拌した。反応物を室温で水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１Ｈ－インドール－５－イル）メタノールを淡黄色の油状物として得た（５０ｍｇ、９％）：LCMS (ESI) C18H15Cl2NO2[M + Na]+の計算値: 370, 372 (3 : 2), 実測値370, 372 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１Ｈ－インドール－５－イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を室温で水（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．８８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物５２（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］フェノール）を紫色の固体として得た（１２ｍｇ、２６％）：LCMS (ESI) C15H11Cl2NO2[M + H -18]+の計算値: 290, 292 (3 : 2), 実測値290, 292 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47-6.39 (m, 2H).
[実施例４５]
化合物５４（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピラジン－２－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000097
ステップａ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体５（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を－１０～０℃で滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中のピラジン－２－カルバルデヒド（０．１５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピラジン－２－イル）メタノールをオフホワイト色の固体として得た（０．１２ｇ、４２％）：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 311, 313 (3 : 2), 実測値311, 313 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピラジン－２－イル）メタノール（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物を濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：５分で３１％Ｂから３９％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：４．１０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物５４（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピラジン－２－イル）メチル］フェノール）を薄ピンク色の固体として得た（１１ｍｇ、１０％）：LCMS (ESI) C11H8Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 271, 273 (3 : 2), 実測値271, 273 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H).
[実施例４６]
化合物５５（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピリミジン－４－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000098
ステップａ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体５（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－１０～０℃で滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中のピリミジン－４－カルバルデヒド（０．１５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで０．５時間かけて室温にした。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリミジン－４－イル）メタノールをオフホワイト色の固体として得た（０．１２ｇ、４２％）：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 311, 313 (3 : 2), 実測値311, 313 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリミジン－４－イル）メタノール（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物を濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：５分で３１％Ｂから３９％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：４．１０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物５５（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピリミジン－４－イル）メチル］フェノール）を薄ピンク色の固体として得た（９ｍｇ、８％）：LCMS (ESI) C11H8Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 271, 273 (3 : 2), 実測値271, 273 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H).
[実施例４７]
化合物５６（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000099
ステップａ：
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の中間体５（１．７０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（３．１ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。反応物を０℃で３０分撹拌した。次いで上記の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．０１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を５分にわたり０℃で添加した。得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールをオフホワイト色の固体として得た（０．６０ｇ、３９％）：LCMS (ESI) C13H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 299, 301 (3 : 2), 実測値299, 301 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.99-5.87 (m, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.67-4.51 (m, 2H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（０．２６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を室温で水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％Ｂから６７％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：９．６５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物５６（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（９５ｍｇ、４２％）：LCMS (ESI) C10H8Cl2N2O2 [M + H]+の計算値: 259, 261 (3 : 2), 実測値259, 261 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H).
[実施例４８]
化合物５７（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）
Figure 2022552445000100
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（０．２５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．９０ｇ、２．４２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１０分撹拌した。次いでＤＭＦ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（０．６７ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）および１－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミン（０．５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで反応混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを淡黄色の油状物として得た（０．２０ｇ、３１％）：LCMS (ESI) C19H16Cl2N4O2[M + H]+の計算値: 403, 405 (3 : 2), 実測値403, 405 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［Ｎ－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で１５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：９．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物５７（９Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）をオフホワイト色の固体として得た（３７．５ｍｇ、１６％）：LCMS (ESI) C16H12Cl2N4O2[M + H]+の計算値: 363, 365 (3 : 2), 実測値363, 365 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72-8.65 (m, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
[実施例４９]
化合物５８（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ［２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］メチル］フェノール）
Figure 2022552445000101
ステップａ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体５（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を－１０～０℃で滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－クロロピリジン－４－カルバルデヒド（０．１９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで０．５時間で室温にした。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、（２－クロロピリジン－４－イル）［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メタノールをオフホワイト色の固体として得た（０．２２ｇ、７０％）：LCMS (ESI) C15H12Cl3NO2[M + H]+の計算値: 344, 346 (1 : 1), 実測値344, 346 (1 : 1).
ステップｂ：
（２－クロロピリジン－４－イル）［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メタノール（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］メタノールを淡褐色の油状物として得た（０．１５ｇ、７３％）：LCMS (ESI) C19H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 395, 397 (3 : 2), 実測値395, 397 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］メタノール（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：６．１２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物５８（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ［２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］メチル］フェノール）を薄ピンク色の固体として得た（４５ｍｇ、３３％）：LCMS (ESI) C16H16Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 355, 357 (3 : 2), 実測値355, 357 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.46 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
[実施例５０]
化合物５９（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000102
ステップａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５（０．７０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．２ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－１５℃で滴加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、－１５℃で３０分撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（０．６８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を－１５℃で滴加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応物を室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．８０ｇ、８４％）：LCMS (ESI) C23H23Cl2NO4[M - 18]+の計算値: 430, 432 (3 : 2), 実測値430, 432 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.95-5.82 (m, 1H), 5.28-5.11 (m, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 1.68 (s, 9H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］インドール－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１Ｈ－インドール－３－イル）メタノールを淡黄色の油状物として得た（０．２０ｇ、６４％）：LCMS (ESI) C18H15Cl2NO2[M + H - 18]+の計算値: 330, 332 (3 : 2), 実測値330, 332 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.00-5.85 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 34.5, 14.0 Hz, 2H), 4.67-4.51 (m, 2H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１Ｈ－インドール－３－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を室温で水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂから６５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．０３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物５９（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（６ｍｇ、７％）：LCMS (ESI) C15H11Cl2NO2 [M + H - 18]+の計算値: 290, 292 (3 : 2), 実測値290, 292 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H).
[実施例５１]
化合物６０（５－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－１－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン）
Figure 2022552445000103
ステップａ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体５（０．３８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－６５℃で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、－６５℃で０．５時間撹拌した。上記の溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルバルデヒド（０．１９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を－６５℃で添加した。反応物を－６５℃～０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］－１－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オンを淡黄色の固体として得た（０．１３ｇ、３３％）：LCMS (ESI) C16H15Cl2NO3[M + H]+の計算値: 340, 342 (3 : 2), 実測値340, 342 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.98-5.84 (m, 1H), 5.36-5.27 (m, 2H), 4.65-4.48 (m, 2H), 3.53 (s, 3H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を室温で水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１７％Ｂから４８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．９７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６０（５－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］－１－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン）をオフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、１７％）：LCMS (ESI) C13H11Cl2NO3[M + H]+の計算値: 300, 302 (3 : 2), 実測値300, 302 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.57 (s, 3H).
[実施例５２]
化合物６１（３，４－ジクロロ－２－（ピリジン－４－カルボニル）フェノール）
Figure 2022552445000104
ステップａ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体４（２．５０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（４．２９ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－７８℃で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、－７８℃で３０分撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－４－カルボキサミド（２．０６ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で１０分にわたり滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌した。反応物を室温で水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシベンゾイル）ピリジンを黄色の油状物として得た（１．００ｇ、４３％）：LCMS (ESI) C13H9Cl2NO2[M + H]+の計算値: 282, 284 (3 : 2), 実測値282, 284 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88-8.68 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシベンゾイル）ピリジン（１．００ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（４．４４ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。反応物を室温で水（３ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６１（３，４－ジクロロ－２－（ピリジン－４－カルボニル）フェノール）を淡黄色の油状物として得た（０．８０ｇ、８４％）：LCMS (ESI) C12H7Cl2NO2[M + H]+の計算値: 268, 270 (3 : 2), 実測値268, 270 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83-8.78 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
[実施例５３]
化合物６２（３，４－ジクロロ－２－（ピリジン－４－カルボニル）アニリン）
Figure 2022552445000105
ステップａ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３，４－ジクロロ－２－（ピリジン－４－カルボニル）フェノール（１．２０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０６ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（３．７９ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応物を、室温で、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，４－ジクロロ－２－（ピリジン－４－カルボニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを褐色の固体として得た（０．９０ｇ、５０％）：LCMS (ESI) C13H6Cl2F3NO4S [M + H]+の計算値: 400, 402 (3 : 2), 実測値400, 402 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89-8.84 (m, 2H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３，４－ジクロロ－２－（ピリジン－４－カルボニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．６０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、室温で、１－（４－メトキシフェニル）メタンアミン（０．６２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で２時間マイクロ波照射した。室温に冷却した後、得られた溶液を、室温で、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，４－ジクロロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－（ピリジン－４－カルボニル）アニリンを黄色の油状物として得た（０．１２ｇ、２１％）：LCMS (ESI) C20H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2), 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83-8.74 (m, 2H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３，４－ジクロロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－（ピリジン－４－カルボニル）アニリン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で２５％Ｂから４４％Ｂ；検出器：ＵＶ：２２０ｎｍ；保持時間：６．８８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６２（３，４－ジクロロ－２－（ピリジン－４－カルボニル）アニリン）をオフホワイト色の固体として得た（１０ｍｇ、３９％）：LCMS (ESI) C12H8Cl2N2O [M + H]+の計算値: 267, 279 (3 : 2), 実測値267, 279 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91-8.77 (m, 2H), 7.64 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
[実施例５４]
化合物６３（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メトキシアセトアミド）
Figure 2022552445000106
ステップａ：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体４（７．７０ｇ、３６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（２０ｍＬ、３９．９４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で添加した。溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で０．５時間撹拌した。上記の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（実施例３５、ステップａ）（７．００ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で４時間撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（５．００ｇ、３９％）：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2), 実測値387, 389 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（５．１７ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の３０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、２－［アミノ（ピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジクロロフェノールを黄色の固体として得た（０．５０ｇ、６５％）：LCMS (ESI) C12H10Cl2N2O [M + H]+の計算値: 269, 271 (3 : 2), 実測値269, 271 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－［アミノ（ピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジクロロフェノール（０．３７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．７８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および２－メトキシ酢酸（０．１４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２分で２％Ｂから９％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：４．３７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６３（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メトキシアセトアミド）を黄色の固体として得た（８２ｍｇ、１７％）：LCMS (ESI) C15H14Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 341, 343 (3 : 2), 実測値341, 343 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 20.7, 9.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 15.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H).
[実施例５５]
化合物６４（４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンズアミド）
Figure 2022552445000107
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体５（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏＬ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．７０ｍＬ、１．３６ｍｍｏＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で添加した。０．５時間撹拌した後、反応溶液に、４－ホルミルベンゾニトリル（０．１８ｇ、１．３７ｍｍｏＬ）を添加した。次いで反応物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、４－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た（０．２６ｇ、７３％）：LCMS (ESI) C17H13Cl2NO2[M - H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2), 実測値332, 334 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリル（０．２６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した．次いで合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た（０．１１ｇ、４３％）：LCMS (ESI) C14H9Cl2NO2[M - H]+の計算値: 292, 294 (3 : 2), 実測値292, 294 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H).
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリル（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏＬ）、ＮａＯＨ（０．１５ｇ、３．７４ｍｍｏＬ）およびＨ２Ｏ２（０．１３ｇ、３．７４ｍｍｏＬ、３０％）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３４％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．０２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６４（４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンズアミド）をオフホワイト色の固体として得た（４８ｍｇ、４０％）：LCMS (ESI) C14H11Cl2NO3[M + H]+の計算値: 312, 314 (3 : 2), 実測値312, 314 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H).
[実施例５６]
化合物６５（（２Ｓ）－Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド異性体１）；および
化合物６８（（２Ｓ）－Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド異性体２）
Figure 2022552445000108
ステップａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－２－カルボン酸（０．４２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミン（０．４０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３９ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を室温で水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを黄色の固体として得た（０．３３ｇ、４５％）：LCMS (ESI) C25H29Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 506, 508 (3 : 2), 実測値506, 508 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.44 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.96-5.69 (m, 1H), 5.31-5.05 (m, 2H), 4.67-4.21 (m, 3H), 3.59-3.34 (m, 2H), 2.54-2.26 (m, 1H), 2.06-1.81 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得（０．３６ｇ、粗製物）、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H25Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 466, 468 (3 : 2), 実測値466, 468 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で４０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：５．０２分；ＲＴ２：６．４３分。５．０２分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６５（（２Ｓ）－Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド異性体１）を紫色の固体として得た（３７．３ｍｇ、１０％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 366, 368 (3 : 2), 実測値366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.53-3.35 (m, 2H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 2H)) δ -77.18 (d, J = 12.3 Hz). ６．４３分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６８（（２Ｓ）－Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド異性体２）を紫色の固体として得た（６１．１ｍｇ、１６％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 366, 368 (3 : 2), 実測値366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77-8.68 (m, 2H), 7.90-7.76 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H).
[実施例５７]
化合物６６（（２Ｒ）－Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド異性体２）および
化合物６７（（２Ｒ）－Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド異性体１）
Figure 2022552445000109
ステップａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－２－カルボン酸（０．４２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミン（０．４０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３９ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を室温で水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを黄色の固体として得た（０．３３ｇ、４５％）：LCMS (ESI) C25H29Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 506, 508 (3 : 2), 実測値506, 508 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.44 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.96-5.69 (m, 1H), 5.31-5.05 (m, 2H), 4.67-4.21 (m, 3H), 3.59-3.34 (m, 2H), 2.54-2.26 (m, 1H), 2.06-1.81 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得（０．３６ｇ、粗製物）、これを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H25Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 466, 468 (3 : 2), 実測値466, 468 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で４０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：５．０２分；ＲＴ２：６．４３分。５．０２分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６７（（２Ｒ）－Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド異性体１）を紫色の固体として得た（３２．３ｍｇ、９％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 366, 368 (3 : 2), 実測値366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.66 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H). ６．４３分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６６（（２Ｒ）－Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド異性体２）を紫色の固体として得た（２７．３ｍｇ、７％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 366, 368 (3 : 2), 実測値366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.69 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.55-2.38 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 1H);.
[実施例５８]
化合物６９（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパンアミド）
Figure 2022552445000110
ステップａ：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミン（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２－メチルプロパノイル塩化物（０．３８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１／１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパンアミドを黄色の油状物として得た（０．２４ｇ、３９％）：LCMS (ESI) C17H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 353, 355 (3 : 2), 実測値353, 355 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパンアミド（０．３５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．９４ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で１０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：８．６３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６９（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパンアミド）をオフホワイト色の固体として得た（０．１５ｇ、４５％）：LCMS (ESI) C16H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 339, 341 (3 : 2), 実測値339, 341 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例５９]
化合物７０（１－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミン）
Figure 2022552445000111
ステップａ：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体４（１１．００ｇ、３６．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（２０ｍＬ，４０．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を添加し、窒素雰囲気下で、０℃で３０分撹拌した。次いで２－メチル－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（実施例３５、ステップａ）（７．００ｇ、３３．２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で４時間撹拌した。反応物を室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（５．００ｇ、３５％）：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2), 実測値387, 389 (3 : 2).
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、１２Ｎ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１分で５％Ｂから１８％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：７．２８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物７０（１－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミン）をオフホワイト色の固体として得た（２９ｍｇ、８％）：LCMS (ESI) C13H12Cl2N2O [M + H]+の計算値: 283, 285 (3 : 2), 実測値283, 285 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.71 (s, 3H).
[実施例６０]
化合物７１（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド）
Figure 2022552445000112
ステップａ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．５８ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－６５℃で５分にわたり添加し、混合物を－６５℃で０．５時間撹拌した。次いでＣＨ３Ｉ（０．４８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液を－６５℃で滴加した。次いで反応混合物を０．５時間かけて室温に温め、室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の油状物として得た（０．８０ｇ、７７％）：LCMS (ESI) C18H22Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 401, 403 (3 : 2), 実測値401, 403 (3 : 2).
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のＮ－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、２ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４１％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］（メチル）アミンを褐色の油状物として得た（０．５０ｇ、８４％）：LCMS (ESI) C14H14Cl2N2O [M + H]+の計算値: 297, 299 (3 : 2), 実測値297, 299 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－カルボン酸（０．４１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１０分撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．４１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）および［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］（メチル）アミン（０．４０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレートを淡褐色の泡状物として得た（０．２０ｇ、３１％）：LCMS (ESI) C23H27Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 480, 482 (3 : 2), 実測値480, 482 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．３９ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２分で３％Ｂから３％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：８．４８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物７１（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド）をオフホワイト色の固体として得た（９６．６ｍｇ、６３％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 366, 368 (3 : 2), 実測値366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80-8.69 (m, 2H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 2H), 6.88-6.81 (m, 1H), 4.59-4.11 (m, 4H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.96 (s, 2H).
[実施例６１]
化合物７２（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド異性体１）；および
化合物７５（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド異性体２）
Figure 2022552445000113
化合物７２および７５の絶対配置を任意に割り当てた。
ステップａ：
Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いたキラル分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２３分で１０％Ｂから１０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１．３０４分；ＲＴ２：２．５５０分。より速く溶出するエナンチオマーを、１．３０４分で、化合物７２（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（１０ｍｇ、３８％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 366, 368 (3 : 2), 実測値366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66-4.00 (m, 4H), 3.97-3.75 (m, 1H), 2.96 (d, J = 17.8 Hz, 3H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、２．５５０分で、化合物７５（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（１０ｍｇ、３８％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 366, 368 (3 : 2), 実測値366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68-4.01 (m, 4H), 3.98-3.77 (m, 1H), 2.97 (d, J = 17.8 Hz, 3H).
[実施例６２]
化合物７３（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド）
Figure 2022552445000114
ステップａ：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ、４０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミドを淡黄色の油状物として得た（０．１２ｇ、５１％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 366, 368 (3 : 2), 実測値366, 368 (3 : 2).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏ）を室温で小分けにして添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に流し込んだ。得られた混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミドを淡黄色の油状物として得た（０．１１ｇ、８８％）：LCMS (ESI) C18H19Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 380, 382 (3 : 2), 実測値380, 382 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．８ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を、空気雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応物を、０℃で、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１分で５％Ｂから５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．５８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物７３（Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド）を褐色の半固体として得た（１０ｍｇ、９％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 366, 368 (3 : 2), 実測値366, 368 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.65-4.01 (m, 4H), 3.99-3.80 (m, 1H), 2.97 (d, J = 15.1 Hz, 3H);.
[実施例６３]
化合物７４（３，４－ジクロロ－２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（ピリジン－４－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022552445000115
ステップａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．４０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．９９ｍＬ、２．４７５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－７８℃で滴加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、－７８℃で３０分撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシベンゾイル）ピリジン（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で５分にわたり滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で－７８℃でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（ピリジン－４－イル）メタノールを淡黄色の油状物として得た（０．２８ｇ、８７％）：LCMS (ESI) C17H15Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 364, 366 (3 : 2), 実測値364, 366 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３ＳｉＨ（３ｍＬ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）を室温で滴加した。得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を水（４ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、４－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジンを淡黄色の油状物として得た（０．１８ｇ、７５％）：LCMS (ESI) C17H15Cl2N3O [M + H]+の計算値: 348, 350 (3 : 2), 実測値348, 350 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2H), 7.72-7.62 (m, 3H), 7.55-7.43 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．３９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３３％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．６３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物７４（３，４－ジクロロ－２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（ピリジン－４－イル）メチル］フェノール）を淡黄色の固体として得た（８６．４ｍｇ、４８％）：LCMS (ESI) C16H13Cl2N3O[M + H]+の計算値: 334, 336 (3 : 2), 実測値334, 336 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74-8.64 (m, 2H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
[実施例６４]
化合物７６（（Ｎ－［（１Ｓ）－１－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）エチル］アゼチジン－３－カルボキサミド）
Figure 2022552445000116
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸（０．１００ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２７０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１５０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および中間体６（（Ｓ）－１－（２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン）（０．１２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（［１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（０．１７０ｇ、８１％）：LCMS (ESI) C19H26Cl2N2O5[M + Na]+の計算値: 455, 457 (3 : 2) 実測値455, 457 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.08-5.97 (m, 1H), 5.34-5.25 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 4H), 4.08 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．１７０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で２５％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．２０；所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、化合物７６（Ｎ－［（１Ｓ）－１－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）エチル］アゼチジン－３－カルボキサミド）を淡黄色の固体として得た（４７．１ｍｇ、２９．７８％）：LCMS (ESI) C12H14Cl2N2O2 [M + H]+の計算値: 289, 291(3 : 2) 実測値289, 291 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
以下の表２に記載の化合物を、化合物７６に関して記載されたものに類似した様式で、本明細書に記載されるように調製した、または商業的な供給源から入手可能な置換されたフェニルエタン－１－アミンおよび対応する酸から開始して調製した。
Figure 2022552445000117
Figure 2022552445000118
Figure 2022552445000119
Figure 2022552445000120
Figure 2022552445000121
Figure 2022552445000122
[実施例６５]
化合物９４（Ｎ－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）エチル］アゼチジン－３－カルボキサミド）
Figure 2022552445000123
ステップａ：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸（０．２１０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４９０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体７（（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－［５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルフェニル］エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）（０．３００ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２６０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６２％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（２Ｓ）－２－［５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルフェニル］－２－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］エチル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．２００ｇ、４４％）：LCMS (ESI) C24H38ClN3O6S [M + H]+の計算値: 532, 534 (3 : 1) 実測値532, 534 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［（２Ｓ）－２－［５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルフェニル］－２－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］エチル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で１０％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：４．２０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物９４（Ｎ－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）エチル］アゼチジン－３－カルボキサミド）を淡黄色の油状物として得た（２５．０ｍｇ、１３％）：LCMS (ESI) C13H18ClN3O2[M + H]+の計算値: 284, 286 (3 : 1) 実測値284, 286 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.28-4.14 (m, 4H), 3.86 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.71-3.56 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
以下の表３に記載の化合物を、化合物９４に関して記載されたものに類似した様式で、本明細書に記載されるように調製した、または商業的な供給源から入手可能なＮ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび対応する酸から開始して調製した。
Figure 2022552445000124
[実施例６６]
化合物９７（３－アミノ－Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－３－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）プロペンアミド）
Figure 2022552445000125
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルフェニル］プロパン酸（０．１２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１８０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（７２．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９７．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５５％ＡＣＮ（＋２０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルフェニル］プロパンアミド］アゼチジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．１５０ｇ、８９％）：LCMS (ESI) C25H38ClN3O7[M + H]+の計算値: 528, 530 (3 : 1) 実測値528, 530 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.29-5.18 (m, 2H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 15.2, 4.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (d, J = 2.2 Hz, 18H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルフェニル］プロパンアミド］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で１０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：４．２０分；所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物９７（３－アミノ－Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－３－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）プロペンアミド）を紫色の半固体として得た（７４．７ｍｇ、６６％）：LCMS (ESI) C13H18ClN3O2[M + H]+の計算値: 284, 286 (3 : 1), 実測値284, 286 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
[実施例６７]
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬活性の評価
後述するアッセイは、開示された化合物のＫｖ１．３カリウムチャネル遮断薬としての活性を評価するために使用された。
細胞培養
Ｋｖ１．３を安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ－グルタミンおよびＧ４１８（５００μｇ／ｍｌ）を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を、５％ＣＯ２の加湿したインキュベーター中、３７℃で、培養フラスコ中で増殖させた。
溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する細胞外の溶液に浸した；ｐＨを、ＮａＯＨで７．４に調整した；２９５～３０５ｍＯｓｍ。内部溶液は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有していた；ｐＨを、ＫＯＨで７．２に調整した；２８５ｍＯｓｍ。全ての化合物を、３０ｍＭでＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの濃度に外部溶液で新たに希釈した。１００μＭ中にＤＭＳＯの最大含量（０．３％）が存在した。
電圧プロトコール
０．１Ｈｚの周波数で－９０ｍＶ（保持電位）から＋４０ｍＶの１００ｍｓの脱分極パルスを適用することによって電流を起こした。各化合物濃度につき適用された対照（化合物非含有）および化合物のパルス列は、２０パルスを含有していた。パルス列間に１０秒の中断を使用した（以下の表４を参照）。
Figure 2022552445000126
パッチクランプの記録および化合物の適用
全細胞の電流の記録および化合物の適用を、自動パッチクランププラットフォームのＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ）の手段によって可能にした。ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）をＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）と共に、データ収集のために使用した。データを、フィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングした。Ｐ／４手順（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を使用して受動的なリーク電流をオンラインで引いた。増加する化合物濃度を、間にウォッシュアウトを行わずに連続して同じ細胞に適用した。次のパルス列の前の化合物の総インキュベーション時間は、１０秒より短かった。化合物の平衡化中に、ピーク電流の阻害が観察された。
データ分析
ＡＵＣおよびピーク値を、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を用いて得た。ＩＣ５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列における最後の単一のパルスを使用した。化合物の存在下における得られたＡＵＣおよびピーク値を、化合物の非存在下における対照値に正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ５０を、ヒル式：Ｉｃｏｍｐｏｕｎｄ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋Ａ（式中、ＩＣ５０値は、電流阻害が最大の半分になったときの濃度であり、［化合物］は、適用された化合物濃度であり、Ａは、ブロックされない電流の分数であり、ｎＨは、ヒル係数である）へのデータフィッティングから導き出した。
[実施例６８]
ｈＥＲＧ活性の評価
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示された化合物の阻害活性を評価するために使用される。
ｈＥＲＧの電気生理学
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示された化合物の阻害活性を評価するために使用される。
細胞培養
ｈＥＲＧを安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、ハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およびＧ４１８（１００μｇ／ｍｌ）を含有するグルタミンを含むハムＦ－１２培地中で増殖させた。細胞を、５％ＣＯ２の加湿したインキュベーター中、３７℃で、培養フラスコ中で増殖させた。
溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する細胞外の溶液に浸した；ｐＨを、ＮａＯＨで７．４に調整した；２９５～３０５ｍＯｓｍ。内部溶液は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有していた；ｐＨを、ＫＯＨで７．２に調整した；２８５ｍＯｓｍ。全ての化合物を、３０ｍＭでＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの濃度に外部溶液で新たに希釈した。１００μＭ中にＤＭＳＯの最大含量（０．３％）が存在した。
電圧プロトコール
＋２０ｍＶまで３００ｍｓの脱分極（心臓の活動電位のプラトー期に類似）、－５０ｍＶまで３００ｍｓの再分極（テール電流を誘導する）および－８０ｍＶの保持電位まで最終ステップを有する心臓の活動電位中の電圧の変化をシミュレートするように、電圧プロトコール（表５を参照）を設計した。パルス周波数は０．３Ｈｚであった。各化合物濃度につき適用された対照（化合物非含有）および化合物のパルス列は、７０パルスを含有していた。
Figure 2022552445000127
パッチクランプの記録および化合物の適用
全細胞の電流の記録および化合物の適用を、自動パッチクランププラットフォームのパッチライナー（Ｎａｎｉｏｎ）の手段によって可能にした。ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ）をＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）と共に、データ収集のために使用した。データを、フィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングした。増加する化合物濃度を、間にウォッシュアウトを行わずに連続して同じ細胞に適用した。
データ分析
ＡＵＣおよびピーク値を、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を用いて得た。ＩＣ５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列における最後の単一のパルスを使用した。化合物の存在下における得られたＡＵＣおよびピーク値を、化合物の非存在下における対照値に正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ５０を、ヒル式：Ｉｃｏｍｐｏｕｎｄ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋Ａ（式中、ＩＣ５０は、電流阻害が最大の半分になったときの濃度であり、［化合物］は、適用された化合物濃度であり、Ａは、ブロックされない電流の分数であり、ｎＨは、ヒル係数である）へのデータフィッティングから導き出した。
表６は、Ｋｖ１．３カリウムチャネルおよびｈＥＲＧチャネルに対するある特定の選択された化合物の阻害活性の要約を提供する。
Figure 2022552445000128
Figure 2022552445000129
Figure 2022552445000130
Figure 2022552445000131
Figure 2022552445000132
Figure 2022552445000133
Figure 2022552445000134
Figure 2022552445000135
Figure 2022552445000136
Figure 2022552445000137
Figure 2022552445000138
Figure 2022552445000139
Figure 2022552445000140
表７は、Ｋｖ１．３カリウムチャネルおよびｈＥＲＧチャネルに対するある特定の選択された化合物の阻害活性の要約を提供する。
Figure 2022552445000141
Figure 2022552445000142
Figure 2022552445000143

Claims (74)

  1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
    Figure 2022552445000144
     （式中、
    Ａは、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒ９、
    Figure 2022552445000145
     またはＮを含有し、１～５個のＲ５によって任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
    Ｚは、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり；
    Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
    あるいはＸ２およびＸ３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５または６員アリールを形成し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲｂであり；
    Ｒ３の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
    Ｒ４の各出現は独立に、ＣＮ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲｂ、またはそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された複素環であり；
    Ｒ５の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、オキソ、ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
    あるいは２つのＲ５基は、これらが結合している炭素または窒素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された飽和または芳香族炭素環または複素環を形成し；
    Ｒ６およびＲ７の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
    ＲａおよびＲｂの各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
    該当する場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒａ、およびＲｂのアルキル、シクロアルキル、スピロアルキル、ビシクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ８、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されており；
    Ｒ８の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、または任意選択で置換された複素環であり；あるいは２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
    Ｒ９の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２ＯＲ８、またはそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環であり、前記複素環は、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ＯＲ８、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、－（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）０～２Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～３個の置換基によって任意選択で置換されており；
    ｎ１は、原子価が許す場合、１～３の整数であり；
    ｎ２は、原子価が許す場合、０～３の整数であり；
    ｎ３の各出現は独立に、０～４の整数である）。
  2. Ａが
    Figure 2022552445000146
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、Ｎを含有し、１～５個のＲ５によって任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａが、
    Figure 2022552445000147
     （式中、ｎ５は、原子価が許す場合、０～３の整数である）
    からなる群から選択される構造を有する、請求項３に記載の化合物。
  5. Ａが、
    Figure 2022552445000148
     （式中、ｎ５は、原子価が許す場合、０～３の整数である）
    からなる群から選択される構造を有する、請求項３に記載の化合物。
  6. Ａが、
    Figure 2022552445000149
     （式中、ｎ５は、原子価が許す場合、０～３の整数である）
    からなる群から選択される構造を有する、請求項３に記載の化合物。
  7. Ａが、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ａが、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒ９である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ａが、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲ９、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９である、請求項７に記載の化合物。
  10. Ａが、－（ＣＨ２）０～２ＮＲａＣ＝Ｏ（ＣＨ２）１～２ＯＲｂ、－（ＣＨ２）０～２ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または－（ＣＨ２）０～２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲ９である、請求項７に記載の化合物。
  11. Ｒ９が、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    Figure 2022552445000150
     である、請求項７に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、式Ｉａの構造
    Figure 2022552445000151
     （式中、
    Ｒ１の各出現は独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｗの各出現は独立に、非存在、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
    Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、複素環であり；あるいはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    Figure 2022552445000152
     からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＣＯＮＲａＲｂである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、またはＮＭｅ（ＣＯ）Ｍｅである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、
    Figure 2022552445000153
     からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、ＣＮ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ４の少なくとも１つの出現が、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、ＮＭｅ（ＣＯ）Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、またはＣＨ２ＮＭｅ（ＣＯ）Ｍｅである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ４の少なくとも１つの出現が、ＣＨ２ＮＨ２、
    Figure 2022552445000154
     である、請求項１９に記載の化合物。
  22. Ｒ４の少なくとも１つの出現が、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された複素環である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ４の少なくとも１つの出現が、
    Figure 2022552445000155
     （式中、複素環は、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている）
    からなる群から選択される複素環である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ５の少なくとも１つの出現が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、またはＳＯ２Ｒａである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ５の少なくとも１つの出現が、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ５の少なくとも１つの出現が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、またはＣＯＮＭｅ２である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ５の少なくとも１つの出現が、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された複素環である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ５の少なくとも１つの出現が、
    Figure 2022552445000156
     （式中、複素環は、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている）
    からなる群から選択される複素環である、請求項２７に記載の化合物。
  29. ２つのＲ５基が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された炭素環または複素環を形成する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ６およびＲ７の各出現が独立に、Ｈまたはアルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ＺがＯＲａ、またはＮＲａＲｂである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. ＺがＯＲａである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＭｅ２である、請求項３１に記載の化合物。
  34. ＺがＯＨである、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｘ１がＨまたはハロゲンである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｘ１がフッ化アルキル、アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｘ１がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｘ１がＨまたはＣｌである、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｘ２がＨ、またはハロゲンである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｘ２がフッ化アルキル、アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｘ２がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｘ２がＨ、またはＣｌである、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｘ３がＨ、またはハロゲンである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｘ３がフッ化アルキル、アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｘ３がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｘ３がＨまたはＣｌである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
  47. 構造部分
    Figure 2022552445000157
     が、その各々がＲ３によって置換されている、
    Figure 2022552445000158
     の構造を有する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 構造部分
    Figure 2022552445000159
     が、
    Figure 2022552445000160
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  49. 前記化合物が、式ＩＩの構造
    Figure 2022552445000161
     （式中、
    Ａの各出現は独立に、
    Figure 2022552445000162
     またはＮを含有し、１～５個のＲ５によって任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
    Ｒ３’の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
    ｎ６は独立に、０～６の整数である）
    を有する、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ３が、Ｈまたはアルキルである、請求項１から４６のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ３がハロゲンである、請求項１から４６のいずれか一項に記載の化合物。
  52. ｎ１が１、２、または３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  53. ｎ２が０、１、２、または３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  54. ｎ３の各出現が独立に、０、１、または２である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  55. ｎ５が０、１、または２である、請求項４から６のいずれか一項に記載の化合物。
  56. ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、または
    Figure 2022552445000163
     （式中、複素環は、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている）
    からなる群から選択される複素環である、請求項５６に記載の化合物。
  58. ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する、請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物。
  59. 前記化合物が、表６に示される化合物１～７５からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  60. 前記化合物が、表７に示される化合物７６～９８からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  61. 少なくとも１つの請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
  62. それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物種に投与するステップを含み、前記状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法。
  63. 前記免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病である、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害がアルツハイマー病である、請求項６２に記載の方法。
  66. 前記炎症性障害が炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである、請求項６２に記載の方法。
  67. 前記胃腸病学的障害が炎症性腸疾患である、請求項６２に記載の方法。
  68. 前記代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である、請求項６２に記載の方法。
  69. 前記心血管障害が虚血性脳卒中である、請求項６２に記載の方法。
  70. 前記腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である、請求項６２に記載の方法。
  71. 前記状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
  72. 前記哺乳動物種がヒトである、請求項６２に記載の方法。
  73. それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物種に投与するステップを含む、方法。
  74. 前記哺乳動物種がヒトである、請求項７３に記載の方法。
JP2022546591A 2019-10-07 2020-10-06 Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン芳香族化合物 Pending JP2022552445A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962911653P 2019-10-07 2019-10-07
US62/911,653 2019-10-07
PCT/US2020/054373 WO2021071821A1 (en) 2019-10-07 2020-10-06 Arylmethylene aromatic compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022552445A true JP2022552445A (ja) 2022-12-15
JPWO2021071821A5 JPWO2021071821A5 (ja) 2023-10-18

Family

ID=75438313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022546591A Pending JP2022552445A (ja) 2019-10-07 2020-10-06 Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン芳香族化合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230131535A1 (ja)
EP (1) EP4041230A4 (ja)
JP (1) JP2022552445A (ja)
KR (1) KR20220079879A (ja)
CN (1) CN114727992A (ja)
AU (1) AU2020363366A1 (ja)
BR (1) BR112022006242A2 (ja)
CA (1) CA3157026A1 (ja)
IL (1) IL291733A (ja)
MX (1) MX2022004168A (ja)
WO (1) WO2021071821A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024502083A (ja) * 2020-12-31 2024-01-17 清華大学 ピリジン－２－アミン誘導体、その医薬組成物、及び使用
EP4308095A1 (en) 2021-03-15 2024-01-24 Maze Therapeutics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
CN115703734A (zh) * 2021-08-05 2023-02-17 重庆文理学院 二芳基甲基吡啶类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1838690A2 (en) * 2004-12-21 2007-10-03 Devgen N.V. Compounds with kv4 ion channel activity
ES2537628T3 (es) * 2010-08-27 2015-06-10 Grünenthal GmbH 2-Oxiquinolin-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3
WO2014159993A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, On Behalf Of The Walter Reed Army Institute Of Research Triazine compounds and compositions thereof and methods for treating malaria and chemoprophylaxis
US20190240293A1 (en) * 2016-07-26 2019-08-08 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Neuromodulating compositions and related therapeutic methods for the treatment of cancer by modulating an anti-cancer immune response

Also Published As

Publication number Publication date
EP4041230A1 (en) 2022-08-17
AU2020363366A1 (en) 2022-04-21
CA3157026A1 (en) 2021-04-15
US20230131535A1 (en) 2023-04-27
BR112022006242A2 (pt) 2022-06-21
MX2022004168A (es) 2022-06-16
KR20220079879A (ko) 2022-06-14
WO2021071821A1 (en) 2021-04-15
EP4041230A4 (en) 2023-11-01
IL291733A (en) 2022-05-01
CN114727992A (zh) 2022-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021237841B2 (en) Biaryl derivatives as YAP/TAZ-TEAD protein-protein interaction inhibitors
CN107089985B (zh) 作为詹纳斯相关激酶(jak)抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
CN111285850B (zh) 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
KR102049534B1 (ko) 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 키랄 N-아실-5,6,7,(8-치환된)-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 의약 조성물, NK-3 수용체 매개 질환에 사용하는 방법 및 그의 키랄 합성법
JP2022552445A (ja) Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン芳香族化合物
JP6623270B2 (ja) Ｒｏｒγｔのモジュレーターとしてのトリフルオロメチルアルコール
US20210188847A1 (en) 3-substituted propionic acids as alpha v integrin inhibitors
CA3111649A1 (en) Tricyclic compounds acting on crbn proteins
KR20150044948A (ko) 신규한 이환형 피리딘온
EA024973B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА ГЛУТАМАТА mGluR5
JP2021528405A (ja) ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
EP4103564A1 (en) P2x3 modulators
JP2021528398A (ja) ＲＯＲγＴのモジュレーターとしての６−アミノピリジン−３−イルピラゾール
JP2022550641A (ja) Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリール複素二環式化合物
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑
JP2022551199A (ja) Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリール複素二環式化合物
CN111517969A (zh) 地佐辛衍生物及其医药用途
WO2022212296A1 (en) ARYL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS Kv1.3 POTASSIUM SHAKER CHANNEL BLOCKERS
WO2023150591A2 (en) Pyridazinone compounds as trpa1 inhibitors
TW202136243A (zh) Zeste增強子同源物2抑制劑及其用途
WO2023215775A1 (en) Pyridone compounds as trpa1 inhibitors
CN114450005A (zh) 用于治疗神经障碍的化合物
JP2022551198A (ja) Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン複素環式化合物
KR20190132703A (ko) 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 키랄 N-아실-5,6,7,(8-치환된)-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 의약 조성물, NK-3 수용체 매개 질환에 사용하는 방법 및 그의 키랄 합성법

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231004

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231004