KR20150044948A - 신규한 이환형 피리딘온 - Google Patents

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KR20150044948A
KR20150044948A KR20157006971A KR20157006971A KR20150044948A KR 20150044948 A KR20150044948 A KR 20150044948A KR 20157006971 A KR20157006971 A KR 20157006971A KR 20157006971 A KR20157006971 A KR 20157006971A KR 20150044948 A KR20150044948 A KR 20150044948A
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크리스토퍼 존 오도넬
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안토니아 프리데리케 스테판
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

본 발명은 명세서에 정의된 하기 화학식 I의 화합물 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상응하는 약학 조성물, 치료 방법, 합성 방법 및 중간체에 관한 것이다:
화학식 I

Description

신규한 이환형 피리딘온{NOVEL BICYCLIC PYRIDINONES}
본 발명은 인간을 비롯한 포유동물의 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 다른 신경퇴행성 및/또는 신경학적 질환의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인간을 비롯한 포유동물에서, 아밀로이드 단백질의 신경학적 침전물의 형성에 공헌할 수 있는 A-베타 펩티드의 생산의 조절에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 알츠하이머병 및 다운 증후군과 같은 신경퇴행성 및/또는 신경학적 질환의 치료에 유용한 신규한 이환형 피리딘온 화합물에 관한 것이다.
치매는 광범위한 독특한 병리학적 과정으로부터 유발된다. 치매를 유발하는 가장 통상적인 병리학적 과정은 알츠하이머병(AD), 뇌 아밀로이드 혈관병증(CM) 및 프리온-매개된 질병이다(예컨대, 문헌[Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28] 참고). AD는 미국 인구의 가장 빠르게 성장하는 부분인 85세 이상의 모든 인간의 거의 절반에 영향을 미친다. 따라서, 미국 내의 AD 환자의 숫자는 2050년까지 약 4백만으로부터 약 14백만까지 증가할 것으로 예상된다.
본 발명은 알츠하이머병 및 다운 증후군과 같은 신경퇴행성 및/또는 신경학적 질환의 치료에 유용한 γ-세크레타제 조절제의 군에 관한 것이다(문헌[Ann. Rep. Med. Chem. 2007, Olsen et al., 42: 27-47] 참고).
본 발명은 하기 화학식 I의 γ-세크레타제 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C6알켄일이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 알켄일은 플루오로, 하이드록실 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
A는 C3-C6사이클로알킬 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, -CF3, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6사이클로알킬, C4-C8바이사이클로알킬, C2-C6알킨일 또는 페닐이고, 상기 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 바이사이클로알킬, 알킨일 또는 페닐은 시아노, C1-C3알킬 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; R2a 및 R2b는 이들이 결합된 탄소와 함께 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환된 3- 내지 5-원 사이클로알킬을 형성하고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, -(C(R10)2)t-(C3-C6사이클로알킬), -(C(R10)2)t-(4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬), -(C(R10)2)t-(C6-C10아릴), -(C(R10)2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴) 또는 -(C(R10)2)t-OR12이고, 상기 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, -CF3 또는 C1-C6알킬이고, 상기 알킬은 -CF3, 시아노 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; R4a 및 R4b는 이들이 결합된 탄소와 함께 3- 내지 5-원 사이클로알킬을 형성하고, 상기 사이클로알킬은 -CF3, 시아노, 플루오로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, -CF3 또는 C1-C6알킬이고, 상기 알킬은 -CF3, 시아노 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; R5a 및 R5b는 이들이 결합된 탄소와 함께 3- 내지 5-원 사이클로알킬을 형성하고, 상기 사이클로알킬은 -CF3, 시아노, 플루오로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -CF3, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬 또는 -OR9이되, R6 및 R7이 둘다 -OH일 수는 없고;
R9는 수소, C1-C6알킬 또는 -CF3이고, 상기 알킬은 시아노 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -CF3, C1-C6알킬 또는 -SF5이고, 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고;
R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -SF5, -Si(CH3)3, -OR12, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -(C(R10)2)t-(C3-C6사이클로알킬), -(C(R10)2)t-(C6-C10아릴) 또는 -(C(R10)2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이고, 상기 -Si(CH3)3, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -(C(R13)2)n-(C3-C6사이클로알킬), -(C(R13)2)n-(4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬), -(C(R13)2)n-(C6-C10아릴) 또는 -(C(R13)2)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환되고;
R13은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, 할로겐, 시아노, -CF3 또는 -OCF3이고;
R14는 각각 독립적으로 수소, -CF3, 시아노, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실, -CF3, 시아노 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
t 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
z는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
y는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 화합물은 본원에 기술된 실시예 1 내지 73 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본원에 기술된 하나 이상의 화합물의 약학적인 효과량 및 약학적으로 허용되는 비히클, 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물이 또한 본원에 제공된다.
화학식 I의 화합물은 γ-세크레타제 조절제이다. γ-세크레타제는 알츠하이머병과 관련된 아밀로이드 베타 단백질(Aβ) 플라크의 생산에서 역할을 한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 Aβ 생산과 관련된 다양한 신경퇴행성 및/또는 신경학적 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 본 발명을 기술하는 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
본원 내의 표제는 단지 독자에 의한 이의 검토를 용이하게 하도록 이용된다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명 또는 특허청구범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
정의 및 예시
특허청구범위를 비롯한 본원 전반에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 하기 정의된 의미를 갖는다. 복수형 및 단수형은 숫자를 나타내는 경우를 제외하고는 상호교환적으로 처리되어야 한다.
용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카빌 치환기(즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득되는 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예컨대, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸), 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "C1-C3알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카빌 치환기(즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득되는 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸 및 프로필(예컨대, n-프로필 및 이소프로필)을 포함한다.
용어 "C2-C6알켄일"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소, 예컨대 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴), 이소프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일 및 2-부텐일을 포함한다. 본 발명의 화합물이 C2-C6알켄일 기를 함유하는 경우, 화합물은 순수한 E(반대쪽) 형태, 순수한 Z(같은쪽) 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다.
용어 "C2-C6알킨일"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소, 예컨대 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다. 알킨일의 대표적인 예는, 비제한적으로, 아세틸렌일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 3-부틴일, 2-펜틴일 및 1-부틴일을 포함한다.
용어 "C3-C6사이클로알킬"은 포화 탄소환형 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득되고 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소환형 치환기를 지칭한다. 사이클로알킬은 전형적으로 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리일 수 있다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 사이클로알킬은 고리 내에 함유된 탄소 원자의 숫자에 따라 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다(예컨대, 사이클로헥센은 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖거나, 사이클로헥신은 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다). 다르게는, 사이클로알킬은 바이사이클로알킬과 같은 이중 고리, 예컨대 C4-C8바이사이클로알킬일 수 있다. 용어 "C4-C8바이사이클로알킬"은 4 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 이중 고리를 지칭한다. 바이사이클로알킬은 바이사이클로[1.1.0]부탄, 바이사이클로[2.1.0]펜탄, 바이사이클로[2.2.0]헥산, 바이사이클로[3.1.0]헥산 바이사이클로[3.2.0]헵탄 및 옥토하이드로펜탈렌과 같이 함께 융합될 수 있다. 용어 "바이사이클로알킬"은 또한 가교된 바이사이클로알킬 시스템, 예컨대, 비제한적으로, 바이사이클로[2.2.1]헵탄 및 바이사이클로[1.1.1]펜탄을 포함한다.
용어 "C6-C10아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 치환기, 예컨대 1개의 고리 또는 2개의 융합된 고리를 지칭한다. 이러한 아릴 치환기는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸 및 다이하이드로인덴일을 포함한다.
용어 "수소"는 수소 치환기를 지칭하고, H로 표시될 수 있다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다. 다른 용어와 조합으로 사용되는 경우, 접두사 "하이드록시"는 접두사가 붙은 치환기가 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환됨을 나타낸다. 하나 이상의 하이드록시 치환기가 부착된 탄소를 갖는 화합물은, 예를 들어 알콜, 에놀 및 페놀을 포함한다.
용어 "시아노"(또한, "니트릴"로 지칭됨)는 CN을 의미하고, 또한
Figure pct00002
로 표시될 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소(F로 표시될 수 있음), 염소(Cl로 표시될 수 있음), 브롬(Br로 표시될 수 있음) 또는 요오드(I로 표시될 수 있음)를 지칭한다. 하나의 양태에서, 할로겐은 염소이다. 다른 양태에서, 할로겐은 불소이다. 다른 양태에서, 할로겐은 브롬이다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착되는, 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 의미한다. 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시 및 n-프로폭시를 포함한다.
용어 "4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬"은 총 4 내지 10개의 고리 원자(이때, 하나 이상의 고리 원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자임)를 함유하는 포화 또는 부분 포화 고리 구조로부터 수소를 제거함으로써 수득된 치환기를 지칭한다. 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로티오페닐 및 테트라하이드로티오페닐을 포함한다. 다르게는, 헤테로사이클로알킬은 함께 융합된 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고, 이때 하나 이상의 고리는 고리 원자로서 헤테로원자(즉, 질소, 산소 또는 황)를 함유한다. 헤테로사이클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합된 헤테로사이클로알킬 치환기의 고리 원자는 헤테로원자가 질소인 경우 하나 이상의 헤테로원자일 수 있거나, 고리 탄소 원자일 수 있고, 이때 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 존재할 수 있거나, 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 존재할 수 있다. 유사하게, 헤테로사이클로알킬 치환기가 다른 기 또는 치환기로 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 헤테로원자가 질소인 경우 하나 이상의 헤테로원자에 결합될 수 있거나, 고리 탄소 원자에 결합될 수 있고, 이때 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 존재할 수 있거나, 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 존재할 수 있다.
용어 "5- 내지 14-원 헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자(즉, 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리일 수 있다. 헤테로아릴 치환기의 예는 비제한적으로 6-원 고리 치환기, 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미딘일 및 피리다진일; 5-원 고리 치환기, 예컨대 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 푸란일, 티오페닐(또한, "티오푸란일"로 공지됨), 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴 및 이소티아졸릴; 6/5-원 융합 고리 치환기, 예컨대 벤조티오푸란일, 이소벤조티오푸란일 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸린일 및 안트라닐릴; 및 6/6-원 융합 고리 치환기, 예컨대 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴나졸린일 및 1,4-벤즈옥사진일을 포함한다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 헤테로원자가 질소인 경우 하나 이상의 헤테로원자일 수 있거나, 고리 탄소 원자일 수 있고, 이때 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 존재할 수 있거나, 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 존재할 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 다시 기 또는 치환기로 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 헤테로원자가 질소인 경우 하나 이상의 헤테로원자에 결합될 수 있거나, 고리 탄소 원자에 결합될 수 있고, 이때 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 존재할 수 있거나, 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 존재할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 피리딜 N-산화물 및 피리딘 N-산화물 고리를 함유하는 기를 포함한다.
치환기가 "치환된" 것으로 기재되는 경우, 비-수소 치환기는 치환기의 탄소 또는 질소 상의 수소 치환기 대신에 위치한다. 따라서, 예를 들어, 치환된 알킬 치환기는 하나 이상의 비-수소 치환기가 알킬 치환기 상의 수소 치환기 대신에 위치하는 알킬 치환기이다. 예시적으로 모노플루오로알킬은 1개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이고, 다이플루오로알킬은 2개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이다. 치환기 상에 1개 초과의 치환이 존재하는 경우, 각각의 비-수소 치환기가 (달리 언급되지 않는 한) 동일하거나 상이할 수 있음이 인정되어야 한다.
치환기가 "선택적으로 치환된" 것으로 기술되는 경우, 치환기는 (1) 치환되지 않거나, (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 하나 이상의 일련의 치환기로 선택적으로 치환된 것으로 기술되는 경우, 탄소 상의 하나 이상의 수소(임의로 존재할 수 있는 정도까지)는 개별적으로 및/또는 함께 독립적으로 선택된 선택적인 치환기로 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 하나 이상의 일련의 치환기로 선택적으로 치환된 것으로 기술되는 경우, 질소 상의 하나 이상의 수소(임의로 존재할 수 있는 정도까지)는 각각 독립적으로 선택된 선택적인 치환기로 대체될 수 있다.
본 명세서는 용어 "치환기", "라디칼" 및 "기"를 상호교환적으로 사용한다.
치환기가 특정 숫자 이하의 비-수소 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 치환기는 특정 숫자 이하의 비-수소 치환기에 의해 또는 치환기 상의 최대 숫자 이하(보다 적은 임의의 숫자)의 치환가능한 위치에 의해 (1) 치환되지 않거나, (2) 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 치환기가 3개 이하의 비-수소 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 기술되는 경우, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 헤테로아릴이 치환가능한 위치를 갖는 만큼의 숫자의 비-수소 치환기에 의해서만 선택적으로 치환될 것이다. 예시적으로, (단지 1개의 치환가능한 위치를 갖는) 테트라졸릴은 1개 이하의 비-수소 치환기에 의해 선택적으로 치환될 것이다. 더욱 예시적으로, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 아미노 질소가 1차 질소이면 질소는 2개 이하의 비-수소 치환기에 의해 선택적으로 치환될 것인 반면, 아미노 질소가 2차 질소이면 아미노 질소는 단지 1개 이하의 비-수소 치환기로 선택적으로 치환될 것이다.
치환기가 하나의 군으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로 기술되는 경우, 각각의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기와 동일하거나 상이할 수 있다.
임의의 하나의 치환기(예컨대, R1)의 기술이 임의의 다른 치환기(예컨대, R2)의 기술과 조합될 수 있고, 이에 따라 제1 치환기 및 제2 치환기의 각각 및 모든 조합이, 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 바와 동일한 정도로, 본원에 제공됨이 이해되어야 한다. 예를 들어, 하나의 변형에서, R1은 R2와 함께 R1이 메틸이고 R2가 할로겐인 양태를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I", "화학식 Ia", "화학식 Ib" 및 "화학식 Ic"는 이하 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다. 이러한 용어는 또한 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물의 모든 형태, 예컨대 이들의 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체 및 대사물을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 착물은 습도와는 독립적인 잘 한정된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 변할 것이다. 이러한 경우, 비-화학량론이 표준일 것이다.
본 발명의 화합물은 클래트레이트 또는 다른 착물로서 존재할 수 있다. 상기 용매화물과는 대조적으로, 약물 및 호스트(host)가 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-호스트 포접 착물인 클래트레이트와 같은 착물이 본 발명의 범주에 포함된다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양일 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 착물이 또한 포함된다. 생성된 착물은 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 비-이온화될 수 있다. 이러한 착물의 검토에 대해서는 문헌[J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참고한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선(
Figure pct00003
), 실선 쐐기(
Figure pct00004
) 또는 점선 쐐기(
Figure pct00005
)를 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 실선의 사용은 해당 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체 이성질체(예컨대, 특정 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 실선 또는 점선 쐐기의 사용은 도시된 입체 이성질체가 존재함을 나타내는 것으로 의도된다. 라세미 화합물에 존재하는 경우, 실선 및 점선 쐐기는 절대 입체화학보다는 상대 입체화학을 정의하도록 사용된다. 이와 같이 지시된 상대 입체화학을 갖는 라세미 화합물은 (+/-)로 표지된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체 및 형태 이성질체를 포함하는 입체 이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 1개 초과 유형의 이성질성; 및 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체 및 부분입체 이성질체 쌍)을 나타낼 수 있다. 상대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 부가 염, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 또한 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 하나의 동종 형태의 결정이 거울상 이성질체 둘다를 등몰량으로 함유하도록 생성되는, 상기 언급한 라세미 화합물(진정한 라세미체)이다. 제2 유형은 2개의 형태의 결정이 각각 단일 거울상 이성질체를 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 집합체이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는, 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic에 인용된 바와 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이들의 제조의 용이성 및 검출성에 기인하여 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 보다 큰 동위원소에 의한 치환은 보다 우수한 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건으로부터 야기된 특정 치료 이점을 부여할 수 있고, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 동위원소-표지되지 않은 시약을 동위원소-표지된 시약으로 치환함으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 과정의 수행에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유래하는 염의 형태로 사용될 수 있다. 구체적인 화합물에 따라서, 화합물의 염은 염의 하나 이상의 물성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 강화된 약학 안정성, 또는 물 또는 오일에서의 바람직한 용해도에 기인하여 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 용해의 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 환자에게 투여될 목적인 경우(예를 들어, 시험관내 맥락에서 사용되는 경우와 반대로), 염은 바람직하게는 약학적으로 허용된다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 산(음이온이 인간 소비에 적합한 것으로 일반적으로 간주됨) 또는 염기(양이온이 인간 소비에 적합한 것으로 일반적으로 간주됨)와 조합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은, 모 화합물에 비해 우수한 수용해도에 기인하여, 본 발명의 방법의 생성물로서 유용하다.
가능한 경우, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 적합한 산 부가 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 붕산, 플루오르화붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 설폰산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 숙신산, 톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트라이플루오로아세트산으로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로 비제한적으로 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환형, 카복실계 및 설폰계 부류의 유기 산을 포함한다.
적합한 유기 산의 구체적인 예는 비제한적으로 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 폼에이트, 프로피온에이트, 석신에이트, 글리콜레이트, 글루콘에이트, 다이글루콘에이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠론에이트, 말리에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루탐에이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠본에이트(파모에이트), 메탄설폰에이트, 에탄설폰에이트, 벤젠설폰에이트, 판토텐에이트, 톨루엔설폰에이트, 2-하이드록시에탄설폰에이트, 설파닐레이트, 사이클로헥실아미노설폰에이트, 알겐산, β-하이드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투론에이트, 아디페이트, 알긴에이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포설폰에이트, 사이클로펜탄프로피온에이트, 도데실설페이트, 글리코헵탄오에이트, 글리세로포스페이트, 헵탄오에이트, 헥산오에이트, 니코틴에이트, 2-나프탈렌설폰에이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙틴에이트, 3-페닐프로피온에이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시안에이트 및 운데칸오에이트를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 갖는 경우, 이의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 즉, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리토 금속 염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드, 예컨대, 4차 암모늄 염으로 형성된 염을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 염기 염은 비-독성 염, 예컨대 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2차, 3차 또는 4차 아민 염, 예컨대 트로메타민, 다이에틸아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로케인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 민 프로케인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬(C1-C6) 할라이드(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 다이알킬 설페이트(즉, 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸 및 다이아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(즉, 데실, 로릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(즉, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 약품에 의해 4차화될 수 있다.
하나의 양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 병태를 치료하는데 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 이러한 경로에 적합하게 된 약학 조성물의 형태 및 의도된 치료에 효과적인 투여량으로 투여된다. 의학적인 병태의 진행을 치료하는데 요구되는 화합물의 치료 효과적인 투여량은 의료 분야에 익숙한 전임상 및 임상 접근법을 사용하여, 당업자에 의해 용이하게 확인된다. 본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 치료될 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시키도록 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 지시되지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 질환 또는 병태 또는 이러한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 반전시키거나, 완화시키거나, 이들의 진행을 억제하거나, 예방함을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 지시되지 않는 한, "치료하는"이 직전에 정의된 바와 같은 치료하는 행동을 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상의 보조 및 신-보조 치료를 포함한다.
화합물
본 발명의 화합물을 자세히 설명하기 위하여, 이어지는 아속을 하기 기술한다.
하기 도시된 화학식 Ia는 z이 1이고, R5a, R5b, R6 및 R7이 각각 수소인 도시된 화학식 I의 부분집합이다. 화학식 Ia에서, X는 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴 및 피리딜로부터 선택된 5-원 헤테로아릴이고; R1은 수소, 할로겐 및 C1-C3알킬로부터 선택되고; y는 0 또는 1이고; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고; R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고; A는 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 C3-C6사이클로알킬이거나, A는 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일 및 다이하이드로이속사졸릴로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 사이클로부틸, 사이클로펜틸 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일 또는 다이하이드로이속사졸릴은 할로겐 및 C1-C3알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; R3은 -(C(R10)2)t-(C6-C10아릴), -(C(R10)2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴) 또는 -(C(R10)2)t-OR12이고, 상기 아릴은 플루오로, 클로로, -CF3, -SF5, -OCF3, -OCHF2, -OCH3, -CF2CF3 및 -CF2CH3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고; R12는 각각 독립적으로 C6-C10아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 5개의 플루오로, 클로로, -CF3, 메틸 또는 이소프로필로 선택적으로 치환되고; t는 0 또는 1이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00006
본 발명의 특정 양태에서, 상기 도시된 화학식 Ia에서, x는 이미다졸릴이고; R1은 메틸이고; y는 0이고; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이고; R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소이고; A는 사이클로부틸이고; R3은 (6,7-다이플루오로나프틸렌-1-일)옥시이다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, 상기 도시된 화학식 Ia에서, x는 이미다졸릴이고; R1은 메틸이고; y는 1이고; R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이고; R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소이고; A는 테트라하이드로푸란일이고; R3은 5-트라이플루오로메틸티오펜-2-일이다.
하기 도시된 화학식 Ib는 x가 이미다졸릴이고, R3이 페닐이고, z가 1이고, R5a, R5b, R6 및 R7이 각각 수소인 상기 도시된 화학식 I의 부분집합이다. 하기 도시된 화학식 Ib에서, R1은 수소, 할로겐 및 C1-C3알킬로부터 선택되고; y는 0 또는 1이고; R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고; R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고; A는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된 C3-C6사이클로알킬이거나, A는 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일 및 다이하이드로이속사졸릴로부터 선택된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일 또는 다이하이드로이속사졸릴은 할로겐 및 C1-C3알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; m은 1, 2 또는 3이고; R11은 수소, 플루오로, 클로로, -CF3, -SF5, -OCF3, -OCHF2, -OCH3, -CF2CF3, -CF2CH3 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00007
본 발명의 특정 양태에서, 상기 도시된 화학식 Ib에서, R1은 메틸이고; y는 1이고; R2a 및 R2b는 독립적으로 수소이고; R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소이고; A는 테트라하이드로피란일이고; m은 1이고; R11은 -CF3이다. 특정 양태에서, -CF3 치환기는 파라 위치로 페닐 고리에 부착된다.
본 발명의 특정 양태에서, 상기 도시된 화학식 Ib에서, R1은 메틸이고; y는 1이고; R2a 및 R2b는 독립적으로 수소이고; R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소이고; A는 사이클로헥실이고; m은 1이고; R11은 클로로이다. 특정 양태에서 클로로 치환기는 파라 위치로 페닐 고리에 부착된다.
하기 도시된 화학식 Ic는 x가 이미다졸릴이고, R3이 페닐이고, A가 테트라하이드로푸란일이고, z가 1이고, R5a, R5b, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소인 상기 도시된 화학식 I의 부분집합이다. 하기 도시된 화학식 Ic에서, R1은 수소, 할로겐 및 C1-C3알킬로부터 선택되고; R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고; 테트라하이드로푸란일 잔기는 할로겐 및 C1-C3알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; R11은 수소, 플루오로, 클로로, -CF3, -SF5, -OCF3, -OCHF2, -OCH3, -CF2CF3, -CF2CH3 및 사이클로프로필로부터 선택된다:
[화학식 Ic]
Figure pct00008
본 발명의 다른 특정 양태에서, 상기 도시된 화학식 Ic에서, R1은 메틸이고; R2a 및 R2b는 둘다 수소이고; R4a 및 R4b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이고; R11은 -CF3이다. 특정 양태에서, 페닐 고리 상의 -CF3 치환기는 파라 위치에 부착된다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, 상기 도시된 화학식 Ic에서, R1은 메틸이고; R2a 및 R2b는 둘다 수소이고; R4a 및 R4b는 둘다 수소이고; 테트라하이드로푸란일 잔기는 단일 플루오로 또는 메틸 치환기로 치환되고; R11은 -CF3이다. 특정 양태에서, 페닐 고리 상의 -CF3 치환기는 파라 위치에 부착된다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, 상기 도시된 화학식 Ic에서, R1은 메틸이고; R2a 및 R2b는 둘다 수소이고; R4a 및 R4b는 둘다 수소이고; R11은 플루오로, 클로로, -CF3, -SF5 또는 -OCH3이다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, 상기 도시된 화학식 Ic에서, R1은 메틸이고; R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이고; R2는 수소이고; R4a 및 R4b 는 둘다 수소이고; R11은 플루오로, 클로로, -CF3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCH3이다.
하기 도시된 화학식 Id는 x가 이미다졸릴이고, A가 테트라하이드로푸란일이고, z가 1이고, R5a, R5b, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소인 상기 도시된 화학식 I의 부분집합이다. 하기 도시된 화학식 Id에서, R2는 수소 또는 메틸이고; R3은 C6-C10아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R11로 선택적으로 치환되고, 이때 R11은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, -CF3, -SF5, -OCH3, -OCF3 및 -OCHF2로부터 선택된다:
[화학식 Id]
Figure pct00009
상기 도시된 화학식 Ia의 특정 양태에서, R3은 플루오로, 클로로, -CF3, -SF5, -OCH3, -OCF3 및 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
상기 도시된 화학식 Ia의 다른 특정 양태에서, R3은 플루오로, 클로로, -CF3, -SF5, -OCH3, -OCF3 및 -OCHF2로부터 선택된 1 내지 3개의 R11 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐 치환기이다.
약리학
알츠하이머병(AD) 연구는 질병이 뇌 내의 다양한 형상 및 크기의 플라크의 축적과 관련이 있음을 나타냈다. AD와 관련된 주요 플라크는 아밀로이드 베타 단백질(Aβ)이다. Aβ는 아밀로이드 단백질 전구체(APP)가 β- 및 γ-세크레타제에 의한 연속적인 단백질 분해과정을 겪는 경우에 생성된다(문헌[Haas, et al., "Trafficking and proteolytic processing of APP", Cold Spring Harbor Perspect Med., 2011]). γ-세크레타제는 4개의 상이한 막내재성 단백질(이들 중 하나는 특이한 막-매립된 성분을 포함하는 촉매 성분으로서 확인되었음)의 거대한 착물이다(문헌[De Strooper, Bart, et al, "Presenilins and γ-세크레타제: Structure , Function, and Role in Alzheimer's Disease"　Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a006304]). 프레세닐린으로 공지된 촉매 성분은 조기-발병 알츠하이머병(AD)의 원인인 미스센스 돌연변이의 부위로서 최초로 발견되었다. 이어서, 코딩된 멀티패스 막 단백질이 아밀로이드 단백질 전구체(APP)로부터 아밀로이드 b-단백질(Aβ)의 카복실 말단을 생성하는 막-매립된 아스파르틸 프로테아제 착물인 γ-세크레타제의 촉매 성분인 것이 밝혀졌다(문헌[De Strooper, Bart, et al, 2012]). 따라서, 알츠하이머병의 치료에서 약물 개발을 위한 잠재적인 표적으로서 γ-세크레타제 단백질을 표적화하는 것은 알츠하이머병 연구의 주요 포커스가 되었다.
본 발명의 화합물은 γ-세크레타제 조절제이고, 치료 효과량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서의 강화된 감마 세크레타제 활성을 갖는 것으로 동정된 중추신경계의 병태 또는 질병, 예컨대, C형 니만-픽병(Niemann-Pick type C disease); 신경학적 질환(예컨대, 편두통; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; 뇌 손상; 뇌졸중); 뇌혈관 질병(예컨대, 뇌 동맥경화증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈 및 뇌 저산소증-허혈); 인지 장애(예컨대, 기억상실, 노인성 치매, HIV-관련 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루이체 치매, 혈관성 치매, 약물-관련 치매, 지연성 운동장애, 근육간대경련, 근육긴장이상, 섬망, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV 질병, 딜 드 라 투렛 증후군, 간질, 진전을 비롯한 근육 경직 또는 약화와 관련된 근육 경련 및 질환, 및 중등도 인지 손상); 정신 결핍(예컨대, 경직, 다운 증후군 및 취약 X 증후군); 수면 장애(예컨대, 과수면증, 일주기 리듬 수면 장애, 불면증, 사건수면 및 수면 박탈) 및 불안과 같은 정신 질환(예컨대, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 광장공포증 및 강박장애); 인위적인 장애(예컨대, 급성 환각 조증); 충동 조절 장애(예컨대, 강박 도박 및 간헐적 폭발 장애); 기분 장애(예컨대, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 조증, 혼합 정동 상태, 주요 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 정신병적 우울증, 계절성 우울증, 월경전 증후군(PMS), 월경전 불쾌 장애(PDD) 및 분만후 우울증); 정신운동 장애; 정신병적 질환(예컨대, 정신분열증, 분열 정동 장애, 정신분열형 장애 및 망상 장애); 약물 의존(예컨대, 마약 의존, 알콜 중독, 암페타민 의존, 코카인 중독, 니코틴 의존 및 약물 금단 증후군); 섭식 장애(예컨대, 식욕부진, 과식증, 폭식 장애, 다식증, 비만, 강박성 섭식 장애 및 냉식증); 성 기능이상 질환, 요실금; 뉴런 손상 질환(예컨대, 안구 손상, 안구의 망막증 또는 황반 변성, 이명, 청력 손상 및 손실, 뇌 부종) 및 소아 정신 질환(예컨대, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 행동 장애 및 자폐증)의 치료에 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서의, 신경학적 질환(예컨대, 편두통; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; C형 니만 픽병; 뇌 손상; 뇌졸중; 뇌혈관 질병; 인지 장애; 수면 장애) 또는 정신 질환(예컨대 불안; 인위적인 장애; 충동 조절 장애; 기분 장애; 정신행동 장애; 정신병적 질환; 약물 의존; 섭식 장애; 및 소아 정신 질환)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기억(단기 및 장기 둘다) 및 학습 능력을 개선하는데 유용할 수 있다.
문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR)(2000, American Psychiatric Association, Washington D.C.)]의 제4판의 편집은 본원에 기술된 많은 질환을 확인하기 위한 진단적 도구를 제공한다. 당업자는 본원에 기술된 질환을 위한 대체적인 명명법, 질병 분류학 및 분류 체계, 예컨대 DMS-IV에 기술된 것들이 존재하고, 용어 및 분류 체계가 의학 과학적 진전을 발달시킴을 인식할 것이다.
제형
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 도입되도록 삼킴을 포함할 수 있거나, 설하 또는 설하 투여가 사용될 수 있고, 이에 의해 화합물은 입으로부터 직접 혈류에 도입된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(예컨대, 현미침) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로(즉, 피부로 또는 경피로) 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀로 직접 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물의 함유하는 조성물을 위한 복용 섭생은 다양한 인자, 예컨대 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태; 병태의 중증도; 투여 경로; 및 사용된 특정 화합물의 활성을 기준으로 한다. 따라서, 복용 섭생은 매우 광범위할 수 있다. 대략 1일 당 1 kg 체중 당 약 0.01 내지 약 100 mg의 복용량 수준이 상기 병태의 치료에 유용하다. 하나의 양태에서, (단일 또는 분할된 투여량으로 투여된) 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 다른 양태에서, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg(즉, 1 kg 체중 당 1 mg의 본 발명의 화합물)이다. 하나의 양태에서, 투여량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 다른 양태에서, 투여량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 복용 단위 조성물은 이러한 양 또는 일일 투여량을 보충하기 위한 이의 하위 다중 투여량(submultiple)을 함유할 수 있다. 많은 경우에, 화합물의 투여는 하루에 여러 회(전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 1일 당 다중 투여량은 전형적으로 필요에 따라 총 일일 투여량을 증가시키도록 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우, 조성물은 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 환자에 대한 복용량의 증상적 조정을 위해 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 약제는 전형적으로 약 0.01 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 다른 양태에서, 약 1 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내 투여의 경우, 투여량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상은 포유동물 대상을 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은, 비제한적으로, 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼, 영장류 등을 포함하고, 자궁내 포유동물을 포함한다. 하나의 양태에서, 인간은 적합한 대상이다. 인간 대상은 모든 성별을 가질 수 있고 임의의 성장 단계에 있을 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 인용된 병태의 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 언급된 병태의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 화합물 자체로 투여될 수 있다. 다르게는, 약학적으로 허용되는 염은 모 화합물에 비해 우수한 수용해도에 기인하여 의학적 용도에 적합하다.
다른 양태에서, 본 발명은 약학 조성물을 포함한다. 이러한 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제공된 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 둘다일 수 있고, 단위-투여 조성물, 예를 들어, 0.05 내지 95중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 타정가능한 약물 담체인 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합하게 된 약학 조성물의 형태로 및 의도된 치료에 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 경구로, 직장으로, 비경구적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 별개의 단위, 예컨대 각각 소정량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 경질 또는 연질 캡슐, 알약, 카세, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 다른 양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태로 제공될 수 있다. 다른 양태에서, 경구 투여 형태는, 예를 들어 로젠지와 같은 설하 형태이다. 이러한 고체 복용 형태에서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 하나 이상의 보조제와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 서방성 제형을 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 복용 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나, 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다.
다른 양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 복용 형태는, 예를 들어, 당해 분야에 통상적으로 사용되는 희석제(즉, 물)를 함유하는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 에멀젼화제, 현탁화제, 향미제(예컨대, 감미제) 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복막내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사용 제제(즉, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예컨대 경피 패치 또는 이온도입 장치를 통한 경피 투여, 안구내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여용 조성물은 또한, 예를 들어, 국소 겔, 스프레이, 연고 및 크림을 포함한다. 국소 제형은 피부 또는 다른 발병된 구역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 강화시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장기 및 다공성 막 유형 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 포말, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있다(예를 들어, 문헌[Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999)] 참고).
눈으로의 국소 투여에 적합한 제형은, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해되거나 현탁되어 있는 점안액이다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 국소 제형은 등장성 pH-조정된 멸균 염수 중 마이크로화된 현탁액 또는 용액의 점적의 형태일 수 있다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 생체분해성(즉, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생체분해성(즉, 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스계 중합계, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 젤란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제형은 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해 짜지거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의해 가압된 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 제공으로서 적절히 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제형은 무수 분말 흡입기로부터의 무수 분말의 형태로(예를 들어, 락토스와의 무수 배합물 중의 혼합물로서 단독으로; 또는, 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합된 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고, 가압된 용기, 펌플, 스프레이 아토마이저(바람직하게는 미세한 미스트를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저) 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이로서 전형적으로 투여된다. 비강내 용도의 경우, 분말은 생접착체, 예를 들어, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어, 좌제의 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 다양한 대체물이 적절히 사용될 수 있다.
약학 분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 널리 공지된 약학 기술, 예컨대 효과적인 제형화 및 투여 과정에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제형화 및 투여 과정에 관한 상기 고려사항은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 표준 교과서에 기술되어 있다. 약물의 제형화는, 예를 들어, 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에서 논의된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 다양한 병태 또는 질병 상태의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동시에(동일한 복용 형태 또는 별개의 복용 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예시적인 치료제는, 예를 들어, 대사성 글루탐에이트 수용체 작용기일 수 있다.
2개 이상의 화합물의 "조합" 투여는 2개의 화합물이 하나의 존재가 다른 것의 생물학적 효과를 변형시키는 시간에 충분히 밀접하게 투여함을 의미한다. 2개 이상의 화합물은 동시에, 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합하거나 화합물을 동일한 시점에 상이한 해부학적 부위에서 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 수행될 수 있다.
어구 "함께 투여", "병용-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여되는"은 화합물이 조합으로 투여됨을 의미한다.
본 발명은 화학식 I에 제공된 γ-세크레타제 조절제 화합물 및 하나 이상의 부가적인 약학 활성제의 조합의 사용을 포함한다. 활성제의 조합이 투여되면, 이들은 별개의 복용 형태로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있거나, 단일 복용 형태로 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 소정량의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 약품; (b) 제2 약학 활성제; 및 (c) 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다양한 약학 활성제는 치료될 질병, 질환 또는 병태에 따라서, 화학식 I의 화합물과 함께 사용하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있는 약학적인 활성제는 비제한적으로 하기 약품을 포함한다:
(i) 아세틸콜린스테라제 억제제, 에컨대 도네페질 하이드로클로라이드(아리셉트, 메막(ARICEPT, MEMAC)), 피소스티그민 살리실레이트(안틸리륨(ANTILIRIUM)), 피소스티그민 설페이트(에세린(ESERINE)), 메트리폰에이트, 네오스티그민, 간스티그민, 피리도스티그민(메스티논(MESTINON)), 암베노늄(마이텔라제(MYTELASE)), 데마르카륨, 데비오(Debio) 9902(또한 ZT-1로 공지됨; 데비오팜(Debiopharm)), 리바스티그민(엑셀론(EXELON)), 라도스티길, NP-0361, 갈란타민 하이드로브로마이드(라자다인, 리미닐, 니발린(RAZADYNE, RIMINYL, NIVALIN)), 타크린(코그넥스(COGNEX)), 톨세린, 벨나크린 말리에이트, 메모퀸, 후퍼진 A(HUP-A; 뉴로하이텍(NeuroHitech)), 펜세린, 에드로포늄(엔론, 텐실론(ENLON, TENSILON)), 및 INM-176;
(ii) 아밀로이드-β(또는 이의 단편), 예컨대 pan HLA DR-결합 에피토프에 접합된 Aβ1-15(파드레(PADRE)), ACC-001(엘란/와이어쓰(Elan/Wyeth)), ACI-01, ACI-24, AN-1792, 아피토프(Affitope) AD-01, CAD106 및 V-950;
(iii) 아밀로이드-β(또는 이의 단편)에 대한 항체, 예컨대 포네주맙, 솔라네주맙, 바피뉴주맙(또한, AAB-001로 공지됨), AAB-002(와이어쓰/엘란), ACI-01-Ab7, BAN-2401, 정맥내 Ig(감마가드(GAMMAGARD)), LY2062430(인간화된 m266; 릴리(Lilly)), R1450(로슈(Roche)), ACU-5A5, huC091 및 국제특허공개 제WO04/032868호, 제WO05/025616호, 제WO06/036291호, 제WO06/069081호, 제WO06/118959호, 미국특허공개 제US2003/0073655호, 제US2004/0192898호, 제US2005/0048049호, 제US2005/0019328호, 유럽특허공개 제EP0994728호, 제1257584호 및 미국특허 제5,750,349호에 개시된 것;
(iv) 아밀로이드-저하 또는 -억제 약품(예컨대, 아밀로이드 생산, 축적 및 원섬유화(fibrillization)를 감소시키는 것), 예컨대 다이메본, 다부네티드, 에프로디세이트 류프롤리드, SK-PC-B70M, 셀레콕십, 로바스타틴, 아나프소스, 옥시라세탐, 프라미라세탐, 바레니클린, 니세르골린, 콜로스트리닌, 비스노르카임세린(또한, BNC로 공지됨), NIC5-15(휴머네틱스(Humanetics)), E-2012(아이사이(Eisai)), 피오글리타존, 클리오퀴놀(또한, PBT1로 공지됨), PBT2(프라나 바이오테크놀로지(Prana Biotechnology)), 플루르비프로펜(안사이드, 프로벤(ANSAID, FROBEN)) 및 이의 R-거울상 이성질체 타렌플루르빌(플루리잔(FLURIZAN)), 니트로플루르비프로펜, 페노프로펜(페노프론, 날폰(FENOPRON, NALFON)), 이부프로펜(아드빌, 모트린, 뉴로펜(ADVIL, MOTRIN, NUROFEN)), 이부프로펜 리신에이트, 메클로펜암산, 메클로펜암에이트 나트륨(메클로멘(MECLOMEN)), 인도메타신(인도신(INDOCIN)), 디클로페낙 나트륨(볼타렌(VOLTAREN)), 디클로페낙 칼륨, 술린닥(클리노릴(CLINORIL)), 술린닥 설파이드, 디플루니살(돌로비드(DOLOBID)), 나프록센(나프로신(NAPROSYN)), 나프록센 나트륨(아나프록스, 알레브(ANAPROX, ALEVE)), ARC031(아커 파마슈티칼스(Archer Pharmaceuticals)), CAD-106(사이토스(Cytos)), LY450139(릴리), 인슐린-분해 효소(또한, 인슐리신으로 공지됨), 은행나무 추출물 EGb-761(로칸, 테보닌(ROKAN, TEBONIN)), 트라미프로세이트(세레브릴, 알젬드(CEREBRIL, ALZHEMED)), 에프로디세이트(피브릴렉스, 키악타(FIBRILLEX, KIACTA)), 화합물 W(3,5-비스(4-니트로페녹시)벤조산), NGX-96992, 네프릴리신(또한 중성 엔도펩티다제(NEP)로 공지됨), 실로-이노시톨(또한, 실리톨로 공지됨), 아토르바스타틴(리피토르(LIPITOR)), 심바스타틴(조코르(ZOCOR)), KLVFF-(EEX)3, SKF-74652, 이부타모렌 메실레이트, BACE 억제제, 예컨대 ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, E2609 및 TTP-854; 감마 세크레타제 조절제, 예컨대 ELND-007; 및 RAGE(최종 당화 산물에 대한 수용체) 억제제, 예컨대 TTP488(트랜스텍(Transtech)) 및 TTP4000(트랜스텍), 및 미국특허 제7,285,293호에 개시된 것, 예컨대 PTI-777;
(v) 알파-아드레날린작용성 수용체 작용제, 예컨대 구안파신(인투니브, 테넥스(INTUNIV, TENEX)), 클로니딘(카타프레스(CATAPRES)), 메타라미놀(아라민(ARAMINE), 메틸도파(알도멧, 도파멧, 노보메도파(ALDOMET, DOPAMET, NOVOMEDOPA)), 티자니딘(자나플렉스(ZANAFLEX)), 페닐에프린(또한, 네오신에프린으로 공지됨), 메톡사민, 시라졸린, 구안파신(인투니브), 로펙시딘, 자일라진, 모다피닐(프로비길(PROVIGIL)), 아드라피닐 및 아르모다피닐(누비길(NUVIGIL));
(vi) 베타-아드레날린작용성 수용체 작용제(베타 차단제), 예컨대 카르테올올, 에스몰올(브레비블록(BREVIBLOC)), 라베탈올(노르모딘, 트란데이트(NORMODYNE, TRANDATE)), 옥스프레놀올(라라코르, 트라사코르(LARACOR, TRASACOR)), 핀돌올(비스켄(VISKEN)), 프로판올올(인데랄(INDERAL)), 소탈올(베타페이스, 소탈렉스, 소타코르(BETAPACE, SOTALEX, SOTACOR)), 티몰올(블로카드렌, 티모프틱((BLOCADREN, TIMOPTIC)), 아세부톨올(세크트랄, 프렌트(SECTRAL, PRENT)), 나돌올(코르가드(CORGARD)), 메토프롤올 타르트레이트(로프레서(LOPRESSOR)), 메토프롤올 석신에이트(TOPROL-XL), 아텐올올(테노르민(TENORMIN)), 부톡사민 및 SR 59230A(사노피(Sanofi));
(vii) 항콜린제, 예컨대 아미트립틸린(엘라빈, 엔뎁(ELAVIL, ENDEP)), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트(코겐틴(COGENTIN)), 트라이헥시페니딜(아르탄(ARTANE)), 다이펜하이드라민(베나드릴(BENADRYL)), 오르페나드린(노르플렉스(NORFLEX)), 효사이아민, 아트로핀(아트로펜(ATROPEN)), 스코폴아민(트랜스덤-스콥(TRANSDERM-SCOP)), 스코폴아민 메틸브로마이드(파르민(PARMINE)), 다이사이클로베린(벤틸, 바이클로민, 디벤트, 딜로민(BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE)), 톨테로딘(데트롤(DETROL)), 옥시부티닌(디트로판(DITROPAN), 라이리넬(LYRINEL) XL, 옥시트롤(OXYTROL)), 펜티엔에이트 브로마이드, 프로판텔린(프로-반틴(PRO-BANTHINE)), 사이클리진, 이미프라민 하이드로클로라이드(토프라닐(TOFRANIL)), 이미프라민 말리에이트(서몬틸(SURMONTIL)), 로페프라민, 데시프라민(노르프라민(NORPRAMIN)), 독세핀(시네쿠안, 조날론(SINEQUAN, ZONALON)), 트리미프라민(서몬틸) 및 글리코피롤레이트(로비눌(ROBINUL));
(viii) 항경련제, 예컨대 카바마제핀(테그레톨, 카파트롤(TEGRETOL, CARBATROL)), 옥스카바제핀(트릴렙탈(TRILEPTAL)), 페니토인 나트륨(페니텍(PHENYTEK)), 포스페니토인(세레빅스, 프로딜란틴(CEREBYX, PRODILANTIN)), 디발프로엑스 나트륨(데파코테(DEPAKOTE)), 가바펜틴(뉴론틴(NEURONTIN)), 프레가발린(리리카(LYRICA)), 토피리메이트(토파맥스(TOPAMAX)), 발프로산(데파켄(DEPAKENE)), 발프로에이트 나트륨(데파콘(DEPACON)), 1-벤질-5-브로모우라실, 프로가바이드, 베클라미드, 조니사미드(트레리프, 엑세그란(TRERIEF, EXCEGRAN)), CP-465022, 레티가빈, 탈람파넬 및 프리미돈(마이솔린(MYSOLINE));
(ix) 항정신병약, 예컨대 루라시돈(라투다(LATUDA), 또한, SM-13496으로 공지됨; 다이니뽄 수미토모(Dainippon Sumitomo)), 아리피프라졸(아빌리파이(ABILIFY)), 클로르프로마진(토라진(THORAZINE)), 할로페리돌(할돌(HALDOL)), 일로페리돈(파나프타(FANAPTA)), 플루펜틱솔 데칸오에이트(데픽솔, 플루안솔(DEPIXOL, FLUANXOL)), 레세르핀(세르플란(SERPLAN)), 피모지드(오랍(ORAP)), 플루페나진 데칸오에이트, 플루페나진 하이드로클로라이드, 프로플로르페라진(콤프로(COMPRO)), 아세나핀(사프리스(SAPHRIS)), 록사핀(록시탄(LOXITANE)), 몰린돈(모반(MOBAN)), 퍼페나진, 티오리다진, 티오틱신, 트라이플루오퍼라진(스텔라진(STELAZINE)), 라멜테온, 클로자핀(클로자릴(CLOZARIL)), 노르클로자핀(ACP-104), 리스페리돈(리스퍼달(RISPERDAL)), 팔리페리돈(인베가(INVEGA)), 멜페론, 올란자핀(자이프렉사(ZYPREXA)), 퀘티아핀(세로쿠엘(SEROQUEL)), 탈네탄트, 아미술프라이드, 지프라시돈(지오돈(GEODON)), 블로난세린(로나센(LONASEN)) 및 ACP-103(아카디아 파마슈티칼스(Acadia Pharmaceuticals));
(x) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 로메리진, 지코노티드, 닐바디핀(에스코르, 니바딜(ESCOR, NIVADIL)), 디퍼디핀, 암로디핀(노바스크, 이스틴, 암로딘(NORVASC, ISTIN, AMLODIN)), 펠로디핀(플렌딜(PLENDIL)), 니카디핀(카덴(CARDENE)), 니페디핀(아달라트, 프로카디아(ADALAT, PROCARDIA)), MEM 1003 및 이의 모 화합물 니모디핀(니모탑(NIMOTOP)), 니솔디핀(술라르(SULAR)), 니트렌디핀, 라시디핀(라시필, 모텐스(LACIPIL, MOTENS)), 러카니디핀(자니딥(ZANIDIP)), 리파리진, 딜티아젬(카디젬(CARDIZEM)), 베라파밀(칼란, 베레란(CALAN, VERELAN)), AR-R 18565(아스트라제네카(AstraZeneca)) 및 엔카딘;
(xi) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제, 예컨대 니테카폰, 톨카폰(타스마르(TASMAR)), 엔타카폰(콤탄(COMTAN)) 및 트로폴론;
(xii) 중추신경계 자극제, 예컨대 아토목세틴, 레복세틴, 요힘빈, 카페인, 펜메트라진, 펜디메트라진, 페몰린, 펜캄파민(글루코에네르간, 리액티반(GLUCOENERGAN, REACTIVAN)), 페네틸린(캅타곤(CAPTAGON)), 피프라돌(메레트란(MERETRAN)), 데아놀(또한, 다이메틸아미노에탄올로 공지됨), 메틸페니데이트(데이트라나(DAYTRANA)), 메틸페니데이트 하이드로클로라이드(리탈린(RITALIN)), 덱스메틸페니데이트(포칼린(FOCALIN)), 암페타민(단독으로, 또는 다른 CNS 자극제, 예컨대 아데랄(ADDERALL)(암페타민 아스파르테이트, 암페타민 설페이트, 덱스트로암페타민 사카레이트 및 덱스트로암페타민 설페이트)과의 조합으로), 덱스트로암페타민 설페이트(덱세드린, 덱스트로스타트(DEXEDRINE, DEXTROSTAT)), 메트암페타민(데속신(DESOXYN)), 리스덱스암페타민(비반세(VYVANSE)) 및 벤즈암페타민(디드렉스(DIDREX));
(xiii) 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손(스테라프레드, 델타손(STERAPRED, DELTASONE)), 프레드니솔론(프렐론(PRELONE)), 프레디솔론 아세테이트(옴니프레드, 프레드 마일드, 프레드 포르테(OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE)), 프레드니솔론 나트륨 포스페이트(오라프레드(ORAPRED) ODT), 메틸프레드니솔론(메드롤(MEDROL)); 메틸프레드니솔론 아세테이트(데포-메드롤(DEPO-MEDROL)) 및 메틸프레드니솔론 나트륨 석신에이트(A-메타프레드(METHAPRED), 솔루-메드롤(SOLU-MEDROL));
(xiv) 도파민 수용체 작용제, 예컨대 아포모르핀(아포킨(APOKYN)), 브로모크립틴(파르로델(PARLODEL)), 카버골린(도스티넥스(DOSTINEX)), 다이하드렉시딘, 다이하이드로에르고크립틴, 페놀도팜(코를로팜(CORLOPAM)), 리수리드(도퍼긴(DOPERGIN)), 터구리드 스퍼골리드(퍼맥스(PERMAX)), 피리베딜(트리바스탈, 트라스탈(TRIVASTAL, TRASTAL)), 프라미펙솔(미라펙스(MIRAPEX)), 퀸피롤, 로피니롤(리큅(REQUIP)), 로티고틴(뉴프로(NEUPRO)), SKF-82958(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 카리프라진, 파르도프루녹스 및 사리조탄;
(xv) 도파민 수용체 길항제, 예컨대 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 록스즈핀, 레스페리돈, 티오리다진, 티오틱센, 트라이플루오페라진, 테트라베나진(니토만, 제나진(NITOMAN, XENAZINE)), 7-하이드록시아목사핀, 드로페리돌(이납신, 드리돌, 드로플레탄(INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN)), 돔페리돈(모틸륨(MOTILIUM)), L-741742, L-745870, 라클로프리드, SB-277011A, SCH-23390, 에코피팜, SKF-83566 및 메토클로프라미드(레글란(REGLAN));
(xvi) 도파민 재흡수 억제제, 예컨대 부프로피온, 사피나미드, 노미펜신 말리에이트(메리탄(MERITAL)), 바녹세린(또한, GBR-12909로 공지됨) 및 이의 데칸오에이트 에스터 DBL-583, 및 아미넵틴;
(xvii) 감마-아미노-부티르산(GABA) 수용체 작용제, 예컨대 바클로펜(리오레살, 켐스트로(LIORESAL, KEMSTRO)), 시클로펜, 펜토바비탈(넴부탈(NEMBUTAL)), 프로가비드(가브렌(GABRENE)) 및 클로메티아졸;
(xviii) 히스타민 3(H3) 길항제, 예컨대 시프록시판, 티프롤리산트, S-38093, 이르다비산트, 피톨리산트, GSK-239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, HPP-404, SAR-110894, 트랜스-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로부탄 카복실산 에틸아미드(PF-3654746 및 미국특허공개 제US2005/0043354호, 제US2005/0267095호, 제US2005/0256135호, 제US2008/0096955호, 제US2007/1079175호 및 제US2008/0176925호; 국제특허공개 제WO2006/136924호, 제WO2007/063385호, 제WO2007/069053호, 제WO2007/088450호, 제WO2007/099423호, 제WO2007/105053호, 제WO2007/138431호 및 제WO2007/088462호; 및 미국특허 제7,115,600호에 개시된 것);
(xix) 면역조절제, 예컨대 글라티라머 아세테이트(또한, 공중합체-1로 공지됨; 코팍손(COPAXONE)), MBP-8298(합성 마이엘린 염기성 단백질 펩티드), 다이메틸 푸마레이트, 핀골리모드(또한, FTY720으로 공지됨), 로퀴니멕스(리노미드(LINOMIDE)), 라퀴니모드(또한, ABR-215062 및 SAIK-MS로 공지됨), ABT-874(인간 항-IL-12 항체; 애봇(Abbott)), 리툭시맙(리툭산(RITUXAN)), 알렘투주맙(캄패스(CAMPATH)), 다클리주맙(제나팍스(ZENAPAX)) 및 나칼리주맙(티사브리(TYSABRI));
(xx) 면역억제제, 예컨대 메토트렉세이트(트렉살, 류마트렉스(TREXALL, RHEUMATREX)), 미톡산트론(노반트론(NOVANTRONE)), 마이코페놀레이트 모페틸(셀셉트(CELLCEPT)), 마이코페놀레이트 나트륨(마이포틱(MYFORTIC)), 아자티오프린(아자산, 이뮤란(AZASAN, IMURAN)), 머캡토푸린(푸리-네톨(PURI-NETHOL)), 사이클로포스파미드(네오사르, 사이톡산(NEOSAR, CYTOXAN)), 클로람부실(류케란(LEUKERAN)), 클라드리빈(류스타틴, 마일리낙스(LEUSTATIN, MYLINAX)), 알파-페토단백질, 에타너셉트(엔브렐(ENBREL)), 및 4-벤질옥시-5-((5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸)-2,2'-바이-1H-피롤(또한, PNU-156804로 공지됨);
(xxi) 인터페론, 예컨대 인터페론 베타-1a(아보넥스, 레비프(AVONEX, REBIF)) 및 인터페론 베타-1b(베타세폰, 베타페론(BETASERON, BETAFERON);
(xxii) 레보도파(또는 이의 메틸 또는 에틸 에스터)(이는 단독 또는 DOPA 데카복실라제 억제제(예컨대, 카비도파(시네멧, 카빌레브, 파코파(SINEMET, CARBILEV, PARCOPA)), 벤서라지드(마도파(MADOPAR)), α-메틸도파, 모노플루로메틸도파, 다이플루오로메틸도파, 브로크레신 또는 m-하이드록시벤질하이드라진)와 조합임);
(xxiii) N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴(나멘다, 악수라, 에빅사(NAMENDA, AXURA, EBIXA)), 아만타딘(심메트렐(SYMMETREL)), 아캄프로세이트(캄프랄(CAMPRAL)), 베손프로딜, 케타민(케타라르(KETALAR)), 델루세민, 덱사나빈올, 덱세파록산, 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 트락소프로딜, CP-283097, 히만탄, 이단타돌, 이페녹산존, L-701252(메르크(Merck)), 란시세민, 레포르판올(드로모란(DROMORAN)), LY-233536 및 LY-235959(둘다 릴리), 메타돈(돌로핀(DOLOPHINE)), 네라멕산, 퍼진포텔, 펜사이클리딘, 티아넵틴(스타블론(STABLON)), 디조실핀(또한, MK-801로 공지됨), EAB-318(와이어쓰), 이보가인, 보아칸진, 틸레타만, 릴루졸(릴루텍(RILUTEK)), 압티가넬(세레소타트(CERES0TAT)), 가베스티넬 및 라마시미드(Remacimide);
(xxiv) 모노아민 산화효소(MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린(엠삼(EMSAM)), 셀레길린 하이드로클로라이드(l-데프렌일, 엘더프릴(ELDEPRYL), 젤라파르(ZELAPAR)), 다이메틸셀레길렌, 브로파로민, 페넬질(나르딜(NARDIL)), 트라닐사이프로민(파르네이트(PARNATE)), 모클로베미드(오로릭스, 마너릭스(AURORIX, MANERIX)), 베플록사톤, 사핀아미드, 이소카복사지드(마르플란(MARPLAN)), 니알아미드(니아미드(NIAMID)), 라사길린(아질렉트(AZILECT)), 이프로니아지드(마르실리드, 이프로지드, 이프로니드(MARSILID, IPROZID, IPRONID)), CHF-3381(키시 파마슈티시(Chiesi Farmaceutici)), 이프로클로지드, 톨록사톤(휴모릴, 페레눔(HUMORYL, PERENUM)), 비페멜란, 데속시페가닌, 하르민(또한, 텔레파틴 또는 바나스테린으로 공지됨), 하르말린, 리네졸리드(자이복스, 자이복시드(ZYVOX, ZYVOXID)) 및 파르가일린(유다틴, 수피르딜(EUDATIN, SUPIRDYL));
(xxv) 무스카린 수용체(특히 M1 아형) 작용제, 예컨대 세비멜린, 레베티라세탐, 베탄콜 레베티라세탐, 베탄콜 클로라이드(듀보이드, 우레콜린(DUVOID, URECHOLINE)), 이타멜린, 필로카르핀(살라겐(SALAGEN)), NGX267, 아레콜린, L-687306(메르크), L-689660(메르크), 푸르트레토늄 요오다이드(푸라몬, 푸란올(FURAMON, FURNOL)), 푸르트레토늄 벤젠설폰에이트, 푸르트레토늄 p-톨루엔설폰에이트, McN-A-343, 옥소트레모린, 사브코멜린, AC-90222(아카디아 파마슈티컬스) 및 카르바콜(카르바스타트, 미오스타트, 카르봅틱(CARBASTAT, MIOSTAT, CARBOPTIC));
(xxvi) 신경보호 약물, 예컨대 보수티닙, 콘돌리아제, 에어모클로몰, 라모트리긴, 퍼람파넬, 아니라세탐, 미나프림, 빌루졸 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-온 옥심, 데스모테플라제, 아나티반트, 아스탁산틴, 뉴로펩티드 NAP(예컨대, AL-108 및 AL-208; 둘다 알론 테라퓨틱스(Allon Therapeutics)), 뉴로스트롤, 페라페넬, 이스프로니클린, 비스(4-β-D-글루코피라노실옥시벤질)-2-β-D-글루코피라노실-2-이소부틸타르트레이트(또한 닥틸로린 B 또는 DHB), 포르모박틴, 잘리프로덴(자프릴라(XAPRILA)), 락타시스틴, 디메볼린 하이드로클로라이드(디메본(DIMEBON)), 디서펜톤(서로바이브(CEROVIVE)), 아룬드산(ONO-2506, 프로글리아(PROGLIA), 서리액트(CEREACT)), 시티콜린(또한, 시티딘 5'-다이포스포콜린으로 공지됨), 에다라본(라디쿠트(RADICUT)), AEOL-10113 및 AEOL-10150(둘다 에올루스 파마슈티컬스(Aeolus Pharmaceuticals)), AGY-94806(또한, SA-450 및 Msc-1로 공지됨), 과립구-집락 자극 인자(또한, AX-200으로 공지됨), BAY-38-7271(또한, KN-387271로 공지됨; 바이엘 아게(Bayer AG)), 안크로드(비프리넥스, 아르윈(VIPRINEX, ARWIN)), DP-b99(디-팜 리미티드(D-Pharm Ltd)), HF-0220(17-β-하이드록시에피안드로스테론; 뉴론 파마슈티칼스(Newron Pharmaceuticals)), HF-0420(또한, 올리고트로핀으로 공지됨), 피리독살 5'-포스페이트(또한, MC-1로 공지됨), 마이크로플라즈민, S-18986, 피클로조탄, NP031112, 타크롤리무스, L-세릴-L-메티온일-L-알라닐-L-리실-L-글루타밀-글리실-L-발린, AC-184897(아카디아 파마슈티컬스), ADNF-14(미국 국립보건원(National Institutes of Health)), 스틸바줄렌일 질소, SUN-N8075(다이이치 순토리 바이오메디컬 리서치(Daiichi Suntory Biomedical Research)) 및 조남파넬;
(xxvii) 니코틴 수용체 작용제, 예컨대 에피바티딘, 부프로피온, CP-601927, 바레니클린, ABT-089(애봇), ABT-594, AZD-0328(아스트라제네카), EVP-6124, R3487(또한, MEM3454로 공지됨; 로슈/메모리 파마슈티컬스(Memory Pharmaceuticals)), R4996(또한, MEM63908로 공지됨; 로슈/메모리 파마슈티컬스), TC-4959 및 TC-5619(둘다 타르가셉트), 및 RJR-2403;
(xxviii) 노르에피네프린(노르아드레날린) 재흡수 억제제, 예컨대 아토목세틴(스트라테라(STRATTERA)), 독세핀(아포날, 아다핀, 시네쿠안(APONAL, ADAPIN, SINEQUAN)), 노르트립틸린(아벤틸, 파멜로르, 노르트릴렌(AVENTYL, PAMELOR, NORTRILEN)), 아목사핀(아센딘, 데몰록스, 목시딜(ASENDIN, DEMOLOX, MOXIDIL)), 레복세틴(에드로낙스, 베스트라(EDRONAX, VESTRA)), 빌록사진(비발란(VIVALAN)), 마프로틸린(데프리렙트, 루디오밀, 사이미온((DEPRILEPT, LUDIOMIL, PSYMION)), 부프로피온(웰부트린(WELLBUTRIN)) 및 라닥사핀;
(xxix) 포스포다이에스터라제(PDE) 억제제, 예컨대 (a) PDE1 억제제(예컨대, 빈포세틴(카빈톤, 세락틴, 인텔렉톨(CAVINTON, CERACTIN, INTELECTOL)) 및 미국특허 제6,235,742호에 개시된 것, (b) PDE2 억제제(예컨대, 에리트로-9-(2-하이드록시-3-노닐)아데닌(EHNA), BAY 60-7550 및 미국특허 제6,174,884호에 개시된 것), (c) PDE3 억제제(예컨대, 아나그렐라이드, 실로스타졸, 밀리논, 올프리논, 파로그렐릴 및 피모벤단), (d) PDE4 억제제(예컨대, 아프레밀라스트, 이부딜라스트로플루밀라스트, 롤리프람, Ro 20-1724, 이부딜라스트(케타스(KETAS)), 피클라밀라스트(또한, RP73401로 공지됨), CDP840, 실로밀라스트(아리플로(ARIFLO)), 로플루밀라스트, 토피밀라스트, 오글레밀라스트(또한, GRC 3886으로 공지됨), 테토밀라스트(또한, OPC-6535로 공지됨), 리리미파스트, 테오필린(유니필, 테올레어(UNIPHYL, THEOLAIR)), 아로필린(또한, LAS-31025로 공지됨), 독소필린, RPR-122818 또는 메셈브린), 및 (e) PDE5 억제제(예컨대, 실데나필(비아그라, 레바티오(VIAGRA, REVATIO)), 타달라필(씨알리스(CIALIS)), 바르데나필(레비트라, 비반자(LEVITRA, VIVANZA)), 우데나필, 아바나필, 다이피리다몰(퍼산틴(PERSANTINE)), E-4010, E-4021, E-8010, 자프리나스트, 요데나필, 미로데나필, DA-8159, 및 국제특허공개 제WO2002/020521호, 제WO2005/049616호, 제WO2006/120552호, 제WO2006/126081호, 제WO2006/126082호, 제WO2006/126083호 및 제WO2007/122466호에 개시된 것), (f) PDE9 억제제(예컨대, BAY 73-6691(바이엘 아게) 및 미국특허공개 제US2003/0195205호, 제US2004/0220186호, 제US2006/0111372호, 제US2006/0106035호 및 제USSN 12/118,062호(2008년 5월 9일자 출원)) 및 (g) PDE10 억제제, 예컨대 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)페녹시메틸]퀴놀린(PF-2545920) 및 SCH-1518291;
(xxx) 퀴놀린, 예컨대 퀴닌(예컨대, 이의 하이드로클로라이드, 다이하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트 및 글루콘에이트 염), 클로로퀸, 손토퀸, 하이드록시클로로퀸(플라쿠에닐(PLAQUENIL)), 메플로퀸(라리암(LARIAM)) 및 아모다이아퀸(카모퀴, 플라보퀸(CAMOQUIN, FLAVOQUINE));
(xxxi) β-세크레타제 억제제, 예컨대 ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, E-2609, HPP-854, (+)-펜세린 타르트레이트(포시펜(POSIPHEN)), LSN-2434074(또한, LY-2434074로 공지됨), KMI-574, SCH-745966, Ac-rER(N2-아세틸-D-아르기닐-L-아르기닌), 록시스타틴(또한, E64d로 공지됨) 및 CA074Me;
(xxxii) γ-세크레타제 억제제 및 조절제, 예컨대 BMS-708163(아바가세스트(Avagacest)), WO20060430064(메르크), DSP8658(다이니뽄), ITI-009, L-685458(메르크), ELAN-G, ELAN-Z, 4-클로로-N-[2-에틸-1(S)-(하이드록시메틸)부틸]벤젠설폰아미드;
(xxxiii) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 1A(5-HT1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론, 레보-핀돌올, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, 레코조탄;
(xxxiv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 2C(5-HT2c) 수용체 길항제, 예컨대 바비카세린 및 지크로나핀;
(xxxv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 4(5-HT4) 수용체 길항제, 예컨대 PRX-03140(에픽스(Epix));
(xxxvi) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 6(5-HT6) 수용체 길항제, 예컨대 A-964324, AVI-101, AVN-211, 미안세린(토르볼, 볼비돈, 노르발(TORVOL, BOLVIDON, NORVAL)), 메티오테핀(또한, 메티테핀), 리탄세린, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518(또한, SGS518로 공지됨; 릴리), MS-245, Ro 04-6790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457(글락소스미스클라인), Lu AE58054 (룬드벡(Lundbeck) A/S) 및 PRX-07034(에픽스);
(xxxvii) 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제제, 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람(셀렉사, 시프라밀(CELEXA, CIPRAMIL)), 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스(LEXAPRO, CIPRALEX)), 클로미프라민(아나프란일(ANAFRANIL)), 둘록세틴(사임발타(CYMBALTA)), 페목세틴(말렉실(MALEXIL)), 펜플루라민(폰디민(PONDIMIN)), 노르펜플루라민, 플루옥세틴(프로작(PROZAC)), 플루복사민(루복스(LUVOX)), 인달핀, 밀나시프란(익셀(IXEL)), 파록세틴(팍실, 세록사트(PAXIL, SEROXAT)), 서트랄린(졸로프트, 루스트랄(ZOLOFT, LUSTRAL)), 트라조돈(데시렐, 몰리팍신(DESYREL, MOLIPAXIN)), 벤라팍신(에펙소르(EFFEXOR)), 지멜리딘(노르무드, 젤미드(NORMUD, ZELMID)), 비시파딘, 데스벤라팍신(프리스티크(PRISTIQ)), 브라소펜신, 빌라조돈, 카리프라진, 뉴랄스템 및 테소펜신;
(xxxviii) 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자(NGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자(bFGF; 에르소페르민(ERSOFERMIN)), 뉴로트로핀-3(NT-3), 카디오트로핀-1, 뇌-유래 신경영양 인자(BDNF), 뉴블라스틴, 메테오린 및 신경교-유래 신경영양 인자(GDNF), 및 영양 인자의 생산을 자극하는 약품, 예컨대 프로펜토필린, 이데베논, PYM50028(코간; 피토팜(COGANE; Phytopharm)) 및 AIT-082(네오트로핀(NEOTROFIN));
(xxxix) 글리신 트랜스포터-1 억제제, 예컨대 팔리플루틴, ORG-25935, JNJ-17305600 및 ORG-26041;
(xl) AMPA-형 글루탐에이트 수용체 조절제, 예컨대 페람파넬, 미밤파터, 셀루람파넬, GSK-729327 및 N-((3S,4S)-4-(4-(5-시아노티오펜-2-일)페녹시)테트라하이드로푸란-3-일)프로판-2-설폰아미드; 등.
본 발명은 또한 상기 치료 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 하나의 양태에서, 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 복용 형태 및 복용량을 위한 용기를 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유한다.
다른 양태에서, 본 발명의 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에게 익숙한 개질 및 유도체화와 함께, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 시판 중이거나, 당업자에게 공지된 일상적인 방법(예컨대, 문헌[COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]과 같은 표준 참고 문헌에 개시된 방법)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은, 비제한적으로, 하기 기술된 것을 포함한다.
임의의 하기 합성 순서 중에, 임의의 관련 분자 상의 민감한 기 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필수적이고/이거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 본원에 참고로서 혼입된 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 논의된 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 반응식의 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 당해 분야의 화학자에게 공지된 표준 과정에 의해 달성된다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자가 표현의 편의를 위해서 및/또는 이들이 반응식에 도입되는 순서를 나타내기 위해서 사용되었고, 첨부된 특허청구범위 내의 기호, 위첨자 또는 아래첨자와 필수적으로 상응하는 것으로 의도되지 않음이 당업자에게 이해될 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 방법을 대표한다. 이들은 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하지 않아야 한다.
반응식 1
Figure pct00010
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 화학식 1.1의 화합물을 염산과 같은 수성 산의 존재 하에 가열하여 상응하는 화학식 1.2의 피리딘온산을 제공한다. 화학식 1.2의 중간체를 아미드 커플링시키고, HATU[O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트]와 같은 커플제를 사용하여 화학식 1.3의 아미노 알콜과 동일 반응계 환화 반응을 거치게 하였다. 반응을 적합한 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 N, N'-다이메틸폼아미드 중에서 수행한다.
반응식 2
Figure pct00011
반응식 2는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 본 방법은 당업자에게 공지된 많은 환원적 아민화 프로토콜 중 하나를 사용하는 클로로알데하이드 2.1과 화학식 2.2의 아민의 반응에 의해 개시된다. 예를 들어, 본 반응은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 환원제, 예컨대 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 사용함으로써 수행될 수 있다. 정제에 이어서, 생성된 클로로알킬아민 2.3을 단리하고, 이의 HCl 염으로서 저장할 수 있다. 이어서, 화학식 I의 최종 화합물을, 클로로알킬아민 2.3, 산 1.2, 및 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민의 혼합물을 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중 적합한 아미드 커플링제, 예컨대 BOP-Cl[(비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스폰산 클로라이드], T3P[프로필포스폰산 무수물] 또는 HATU(바람직하게는 HATU)로 처리함으로써 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00012
화학식 1.3의 아미노알콜 커플링 파트너를, 당업자에 의해 용이하게 예측되고 개발될 수 있는 광범위한 합성 방법을 통해 제조할 수 있다. 이들은, 비제한적으로, 반응식 3에 설명된 방법을 포함한다. 예를 들어, 화학식 1.3의 아미노알콜을, 당업자에게 널리 공지된 많은 과정 중 하나를 사용하는, 화학식 2.2의 아민에 의한 화학식 3.1의 케톤의 환원적 아민화를 수행함으로써 제조할 수 있다. 다른 방법은 화학식 2.2의 아민에 의한 화학식 3.2의 알데하이드의 환원적 아민화, 및 이어지는 메탄올계 HCl 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의한 처리를 비롯한 적합한 과정을 사용하는 TBS 보호기의 제거를 포함한다. 화학식 1.3의 아미노알콜의 합성을 위한 다른 방법은 화학식 3.4의 할라이드 또는 메실레이트에 의한 아민 3.3의 알킬화를 포함한다. 또 다른 방법은 브로모알콜 3.5에 의한 화학식 2.2의 아민의 알킬화를 포함한다. 다양한 아민 2.2의 합성 방법, 및 아미노 알콜 1.3의 제조의 대체적인 방법은 실험 섹션에 예시되어 있다. 당업자는, 이러한 개시내용을 당해 분야에 통상적으로 공지된 것과 조합하여 이용함으로써, 상기 합성법을 더욱 일반화시켜 R2a, R2b, y, 대안적인 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 A에서의 변형, 및 다양하게 치환된 아릴 및 헤테로아릴 R3을 포함하는 광범위한 아민 2.2 및 아미노 알콜 1.3에 적용할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00013
반응식 4는 R1-X가 4-메틸이미다졸-1-일인 화학식 1.1의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 화학식 4.1의 3-아미노피리딘 화합물을 용매 중 N-브로모석신이미드, 예컨대 DMSO와 물의 혼합물을 사용하여 브롬화시킨다. 이어서, 화학식 4.2의 생성된 중간체를 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 나트륨 메톡사이드와 함께 가열하여 화학식 4.3의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 4.3의 중간체를 아세트산 무수물과 폼산의 혼합물로 처리하여 화학식 4.4의 폼아미드를 수득하고, 칼륨 요오다이드 및 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 클로로아세톤으로 알킬화시킨다. 이어서, 화학식 4.5의 생성된 중간체를 아세트산 중 NH4OAc의 존재 하에 가열시켜 이미다졸 유도체 4.6을 수득한다. 최종적으로, 화학식 1.1의 화합물을, 화학식 4.6의 중간체를 카본일화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 변형은 4.6의 용액, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민을 알콜 용매, 예컨대 MeOH 중에서 CO의 대기 하에 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)2Cl2·DCM[[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 착물]의 존재 하에 가열함으로써 수행될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00014
반응식 5는 화학식 1.1의 화합물의 제조 방법을 도시한다. 화학식 5.1의 피리딜 유도체를 적합한 용매, 예컨대 다이클로로에탄 중에서 산화제, 예컨대 mCPBA[3-클로로퍼옥시벤조산]로 산화시켜 화학식 5.2의 상응하는 N-산화물을 수득한다. 이어서, 화학식 5.2의 중간체를 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 TMSCN[트라이메틸실릴 시아나이드] 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 가열하여 화학식 5.3의 중간체를 수득한다. 이어서, 상응하는 에스터를 5.3으로부터, 5.3을 용매, 예컨대 THF 중에서 나트륨 메톡사이드에 가하고, 이어서 알콜 및 산, 예컨대 HCl로 처리하는 2-단계로 제조한다. 화학식 5.5의 에스터는 다양한 헤테로사이클 R1X의 도입을 가능하게 하는 가변성 중간체이다. 예를 들어, 5.5를, 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여, 헤테로아릴보론산과 스즈끼(Suzuki) 커플링시킬 수 있다(문헌[Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695] 참고). 다르게는, 화학식 5.5의 화합물을 직접적인 아릴화 방법을 이용하여 헤테로사이클 X에 커플링시킬 수 있다(문헌[D. Lapointe et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 749-759], 및 인용된 참고문헌 참고). 예를 들어, 5.5를 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 알릴팔라듐 클로라이드 이량체, 및 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 가열함으로써 2-메틸-1,3-옥사졸[화학식 5.7(이때, R1 = Me)]에 커플링시켜 화학식 1.1의 중간체(이때, R1X = 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)를 수득한다.
다르게는, 화학식 5.5의 화합물을, 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 칼륨 아세테이트 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)2Cl2·DCM의 존재 하에 다이보론 시약, 예컨대 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난과의 팔라듐-촉매화된 교차 커플링을 이용하여, 상응하는 보론에이트 5.6으로 전환시킬 수 있다. 화학식 5.6의 생성된 보론에이트 중간체를 다시 헤테로아릴 할라이드와 스즈끼 커플링시켜 화학식 1.1의 최종 화합물을 수득한다. 헤테로사이클 X의 도입을 위한 다른 방법은 찬-람(Chan-Lam) 커플링의 이용을 포함한다(문헌[Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3863-3865, and Synthesis 2008, 5, 795-799]. 예를 들어, 5.6을, 공기의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 구리 공급원, 예컨대 구리 산화물 또는 구리 아세테이트와 함께 가열함으로써, 치환된 이미다졸 5.8에 커플링시켜 화학식 1.1의 중간체(이때, X = 이미다졸-1-일)를 수득할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00015
반응식 6은 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 설명한다. 본 방법은 화학식 6.1의 화합물을 산, 예컨대 염산 중에서 가열함으써 개시되어 피리딘온 산 중간체 6.2를 수득한다. 화학식 6.2의 산을, 반응식 1에 기술된 화학반응을 이용하여, 반응 화학식 1.3의 아미노알콜과 함께 커플링/환화 반응을 거치게 함으로써 화학식 6.3의 중간체를 수득한다. 이어서, 최종 화합물인 화학식 I을, 반응식 5에 논의된 전략을 사용하여, 6.3으로부터 직접 또는 보론에이트 6.4를 경유하여 형성할 수 있다. 다르게는, 헤테로사이클 X가 C-N 결합을 통해 피리딘온 고리에 연결된 화학식 I의 화합물을 친핵성 방향족 치환에 의해 형성할 수 있다. 예를 들어, 트라이아졸 6.5를 염기, 예컨대 K2CO3 및 용매, 예컨대 DMSO의 존재 하에 가열함으로써 6.3에 커플링시켜 화학식 I의 최종 화합물(이때, X = 트라이아졸-1-일)을 수득할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00016
반응식 7은 화학식 I의 화합물(이때, z = 1 및 R4a = R4b = R5a = R5b = H)의 화합물의 합성 방법을 설명한다. 본 방법은 용매, 예컨대 DMF 중에서 화학식 1.2, 다이브로모에탄, 및 염기, 예컨대 Cs2CO3의 혼합물을 가열하여 락톤 중간체 7.1을 수득함을 포함한다. 이어서, 화학식 7.1의 락톤을 용매, 예컨대 THF 중에서 DIBAL(다이이소부틸알루미늄 하이드라이드) 또는 비스(트라이메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 부가물과 같은 시약의 존재 하에 화학식 2.2의 아민과 반응시켜 화학식 7.2의 아미드 알콜을 수득할 수 있다. 이러한 중간체를 다시 메탄설폰일 클로라이드와 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 반응시키고, 이어서 염기, 예컨대 1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘으로 처리하여 화학식 I의 화합물(이때, z = 1 및 R4a = R4b = R5a = R5b = H)을 수득할 수 있다. 다르게는, 먼저 알콜 7.2를 티온일 클로라이드로 처리하여 상응하는 클로라이드로 전환시키고, 이어서 아미드 NH를 적합한 염기, 예컨대 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드로 탈양성자화시켜 화학식 I의 최종 화합물을 수득함으로써, 폐환을 단계적 방식으로 수행할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00017
반응식 8은 화학식 2.2의 부분집합을 나타내는 화학식 8.7의 아민의 합성 방법을 설명한다. 본 합성을 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 염기, 예컨대 n-부틸리튬을 사용하는 에틴일(트라이메틸)실란의 탈양성자화에 의해 개시한다. 이어서, 본 화합물을 용매, 예컨대 THF 중에서 화학식 8.1의 에폭사이드의 용액에 첨가한다(문헌[J. Barluenga et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 6696-6699] 참고). 이어서, 화학식 8.3의 생성된 알킨을 당업자에게 공지된 표준 조건(문헌[R. Chinchilla et al., Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121])을 사용하여 화학식 8.4의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드(이때, hal = 브롬 또는 요오드)와 소노가시라(Sonogashira) 커플링시켜 화학식 8.5의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 이러한 중간체를, 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 플래티넘 촉매, 예컨대 다이-μ-클로로다이클로로비스(에틸렌)다이플래티넘(II) 및 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산에 의해 매개된 환화 반응을 거치게 하여 화학식 8.6의 다이하이드로푸란 중간체를 수득한다. 최종적으로, 용매, 예컨대 메탄올 중에서 암모늄 폼에이트 및 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드를 사용하여 전달 수소화시켜 화학식 2.2의 부분집합인 아민 8.7(이때, y = 1, R2a = CH3, R2b = H, A = 테트라하이드로푸란일, 및 R3 = 아릴 또는 헤테로아릴)을 수득한다.
반응식 9
Figure pct00018
반응식 9는 화학식 2.2의 부분집합인 화학식 8.7의 아민의 대체적인 합성 방법을 설명한다. 화학식 9.1의 메틸 에스터를 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 염기, 예컨대 LDA에 의한 클로로아세트산(9.2)의 탈양성자화에 의해 생성된 이음이온과 반응시킨다. 이어서, 화학식 9.3의 생성된 α-클로로케톤을 용매, 예컨대 다이에틸 에터 중에서 적합한 환원제, 예컨대 리튬 트라이-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드로 처리하여 클로로하이드린 9.4를 수득하고, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 DMAP[4-(다이메틸아미노)피리딘] 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 p-니트로벤조일 클로라이드(9.5)로 아실화시킴으로써 p-니트로벤조에이트 9.6으로 다시 전환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 9.6의 중간체를 염기, 예컨대 칼륨 하이드록사이드로 처리하여 화학식 9.7의 에폭사이드를 형성한다. 반응식 8과 유사하게, 에폭사이드 9.7을 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 다이메틸알루미늄 클로라이드의 존재 하에 염기, 예컨대 n-부틸리튬에 의한 8.2의 탈양성자화로부터 생성된 아세틸라이드로 개환시켜 화학식 9.8의 알킨을 수득한다. 이러한 중간체를 다시 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 및 염기, 예컨대 칼륨 카본에이트에 노출시켜 트라이메틸실릴 기를 제거하여 탈보호된 알킨 9.9를 수득한다. 이어서, 이러한 중간체를 반응식 8에 기술된 바와 같이 아릴 할라이드 8.4로 소노가시라 커플링시켜 화학식 9.10의 중간체를 수득한다. 이어서, 이러한 중간체를, 용매, 예컨대 MeOH 중에서 플래티넘 촉매, 예컨대 다이-μ-클로로다이클로로비스(에틸렌)다이플래티넘(II), 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 및 트라이메틸 오르토폼에이트로 매개된 환화 반응을 거치게 하여 화학식 9.11의 화합물을 수득한다. 9.11을 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트 및 환원제, 예컨대 트라이에틸실란으로 처리하여 화학식 9.12의 테트라하이드로푸란을 수득한다. 최종적으로, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산 중에서 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산 또는 염산에 노출시켜 Boc 보호기를 제거함으로써 화학식 2.2의 부분집합인 아민 8.7(이때, y = 1, R2a = CH3, R2b = H, A = 테트라하이드로푸란일, 및 R3 = 아릴 또는 헤테로아릴)을 수득한다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용된 중간체가 염기성 중심을 포함하는 경우, 이들의 적합한 산 부가 염이 합성 경로에 사용될 수 있다. 이러한 적합한 부가 염은 비제한적으로 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 요오드화수소산, 붕산, 플루오르화붕산, 인산, 질산, 탄산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 에탄설폰산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 석신산, 톨루엔설폰산 및 트라이플루오로아세트산으로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로 비제한적으로 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환형, 카복실계 및 설폰계 부류의 유기 산을 포함한다.
적합한 유기 산의 구체적인 예는 비제한적으로 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 폼에이트, 프로피온에이트, 석신에이트, 락테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 메탄설폰에이트, 에탄설폰에이트, 벤젠설폰에이트, 톨루엔설폰에이트, 아디페이트, 부티레이트, 캠포레이트, 사이클로펜탄프로피온에이트, 도데실설페이트, 헵탄오에이트, 헥산오에이트, 니코틴에이트, 2-나프탈렌설폰에이트, 옥살레이트, 3-페닐프로피온에이트, 피발레이트 및 운데칸오에이트를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 중간체가 산성 잔기를 갖는 경우, 이의 적합한 염이 합성에 사용될 수 있다. 이러한 염은 알칼리 금속 염, 즉, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리토 금속 염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 아민 또는 4차 암모늄 양이온과 같은 적합한 유기 리간드로 형성된 염을 포함한다. 이러한 산성 중간체의 유기 염은 1차, 2차 또는 3차 아민, 예컨대 메틸아민, 다이에틸아민, 에틸렌다이아민 또는 트라이메틸아민으로부터 제조될 수 있다. 4차 아민은 3차 아민과 저급 알킬(C1-C6) 할라이드(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 다이알킬 설페이트(즉, 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸 및 다이아밀 설페이트), 아릴알킬 할라이드(즉, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 약품의 반응에 의해 제조될 수 있다.
실험 과정 및 실시예
이하에서 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 설명한다. 본 발명의 범주 내의 추가 화합물이 본 실시예에 설명된 방법을 단독으로 또는 당해 분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합으로 사용하여 제조될 수 있다.
상기 도시된 본 발명의 화합물의 중간체가 제시된 특정 거울상 이성질체로 제한되지 않을 뿐만 아니라, 이의 모든 입체 이성질체 및 혼합물을 포함함이 이해될 것이다.
실험 과정
실험은, 특히 산소- 또는 습기-민감성 시약 또는 중간체가 사용된 경우, 불활성 대기(질소 또는 아르곤) 하에 수행되었다. 적절한 경우, 무수 용매를 비롯한 시판 중인 용매 및 시약이 일반적으로 추가 정제 없이 사용되었다(일반적으로 미국 위스콘신주 밀워키 소재 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터의 슈어-실(Sure-Seal:　상표) 제품). 추가 반응을 수행하거나 생물학적 시험을 위해 제출하기 전에 제품을 일반적으로 진공 하에 건조하였다. 질량 분광법 데이터를 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS), 대기압 화학적 이온화(APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광법(GCMS) 계측에 의해 보고한다. 핵 자기 공명(NMR) 데이터에 관한 화학적 이동은 사용된 중수소처리 용매로부터의 잔류 피크를 기준으로 백만부당부(ppm, δ)로 표시된다.
다른 실시예 또는 방법의 과정을 참고하는 합성의 경우, 반응 조건(반응의 길이 및 온도)은 변할 수 있다. 일반적으로, 반응 후에 박막 크로마토그래피 또는 질량 분광법이 수행되었고, 적절한 경우 후처리가 수행되었다. 정제는 실험에 따라 변할 수 있다: 일반적으로 용리제/구배에 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택되었다.
제조예
제조예 P1: 5-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복실산, 하이드로브로마이드 염( P1 )
Figure pct00019
단계 1. 메틸 6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트(C2)의 합성.
메탄올(165 mL) 중 공지된 6-브로모-2-메톡시-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘(C1, 기무라(T. Kimura) 등의 2009년 미국특허공개 제US 2009/0062529 A1호)(44.2 g, 165 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(46 mL, 330 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 착물(6.7 g, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 여러 번 탈기시켰다. 반응 생성물을 70℃까지 CO 대기(3 bar) 하에 파르(Parr) 장치에서 가열하였다. 30분 후, 압력이 0.5 bar까지 강하되었고; 추가의 CO를 압력이 30분의 기간 동안 일정하게 유지될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 메탄올로 2회 세척하고, 합한 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사(88 g)를 에틸 아세테이트(1 L) 및 물(700 mL)에 용해시키고; 유기 층을 물(200 mL)로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 42.6 g, 정량적임.
단계 2. 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복실산, 하이드로브로마이드 염(P1)의 합성.
아세트산(30 mL) 및 수성 브롬화수소산(48%, 30 mL) 중 C2(3.82 g, 15.9 mmol)의 용액을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온까지 냉각하고, 이어서, 빙 욕에서 냉각하고; 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고, 얼음 물(30 mL)로 세척하였다. 에탄올(20 mL)로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.79 g, 12.6 mmol, 79%. LCMS m/z 220.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.6 (v br s, 1H), 9.58-9.60 (m, 1H), 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.4 Hz, 1H), 2.34 (br s, 3H).
제조예 P2 : 5-(4- 메틸 -1 H - 이미다졸 -1-일)-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2-카 복실 산, 하이드로클로라이드 염( P2 )
Figure pct00020
C2(12.8 g, 51.8 mmol) 및 37% 염산(25 mL)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각된 후, 고체를 여과를 통해 수집하고; 1,4-다이옥산(2 x 20 mL)과 함께 교반하고, 다시 여과하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 13 g, 51 mmol, 98%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.52 (br s, 1H), 8.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
제조예 P3 : 7-(4- 메틸 -1 H - 이미다졸 -1-일)-3,4- 다이하이드로피리도[2,1- c ][1,4]옥사진 -1,6- 다이온 ( P3 )
Figure pct00021
화합물 P2(65 g, 250 mmol), 1,2-다이브로모에탄(52.5 g, 280 mmol) 및 세슘 카본에이트(124 g, 381 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(850 mL) 중에서 합하고, 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축한 후, 잔사를 다이클로로메탄(500 mL)에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하고, 물(50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴로 세척하여 생성물을 수득하였다. 수율: 46.5 g, 190 mmol, 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.43 (AB 사중선, J AB=7.7 Hz, ΔνAB=33.4 Hz, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H), 4.66-4.70 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 2H), 2.30 (d, J=0.8 Hz, 3H).
제조예 P4 : 2-({ 시스 - 2-[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페녹시 ] 사이클로부틸 }아미노)에탄올( P4 )
Figure pct00022
단계 1. 2-브로모사이클로부탄온(C3)의 합성.
0℃의 클로로폼(20 mL) 중 사이클로부탄온(1.28 mL, 17.1 mmol)의 용액을 브롬(0.88 mL, 17 mmol) 점적으로 25분에 걸쳐 처리하고, 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(100 mL)을 첨가하고, 용액을 수성 나트륨 티오설페이트 용액(50 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.45 g, 16.4 mmol, 96%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.97-5.04 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 2H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H).
단계 2. 2-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로부탄온(C4)의 합성.
0℃의 아세톤(147 mL) 중 2-(트라이플루오로메틸)페놀(2.72 g, 16.8 mmol)의 용액을 세슘 카본에이트(5.47 g, 16.8 mmol)로 처리하고, 이어서 C3(2.5 g, 16.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 3.5 g, 15 mmol, 89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 (br dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 5.31-5.37 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 2H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H).
단계 3. 2-({시스-2-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로부틸}아미노)에탄올(P4)의 합성.
1,2-다이클로로에탄(100 mL) 중 C4(3.5 g, 15 mmol) 및 2-아미노에탄올(1.03 g, 16.8 mmol)의 용액을 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(5.62 g, 25.2 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 아세트산(4 mL)으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% → 70%[10% 메탄올 중 2 N 암모니아/90% 에틸 아세테이트])로 정제하여 표제 화합물을 연한 호박색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.1 g, 7.6 mmol, 51%. 지시된 시스 입체화학은 NOE(핵 오버하우저(Overhauser) 강화) 실험에 근거하여 시험적으로 할당되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (br dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 6.99 (br dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.88-4.93 (m, 1H), 3.54-3.66 (m, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 1.97-2.16 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H).
제조예 P5: 2-({[3-(4-클로로페닐)사이클로헥실]메틸}아미노)에탄올( P5 )
Figure pct00023
단계 1. 1-클로로-4-[3-(메톡시메틸리덴)사이클로헥실]벤젠(C5).
-78℃의 테트라하이드로푸란(6.8 mL) 중 (메톡시메틸)트라이메틸실란(694 mg, 5.75 mmol)의 용액에 sec-부틸리튬(1.4 M, 4.45 mL, 6.23 mmol)을 적가하였다. 용액을 -25℃까지 가온하고, 이 온도에서 30분 동안 유지하고, -78℃까지 냉각하였다. 반응 생성물에 3-(4-클로로페닐)사이클로헥산온(문헌[G. A. Whitlock et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3118-3121]의 방법에 따라 제조됨)(1.0 g, 4.8 mmol)을 적가하였다. 반응 생성물을 -25℃까지 가온하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 천천히 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 테트라하이드로푸란(10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조질 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.25 g. 이러한 물질을 후속 단계에 직접 사용하였다. GCMS m/z 236 (M+).
단계 2. 3-(4-클로로페닐)사이클로헥산카브알데하이드(C6)의 합성.
조질 C5(선행 단계로부터의 1.25 g, ≤4.8 mmol)를 수성 폼산(3 M, 2.0 mL)에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 용액을 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고; 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2개의 입체 이성질체의 대략 4:1 혼합물로 추정되는 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 수율: 338 mg, 1.52 mmol, 2-단계에 걸쳐 32%. GCMS m/z 222 (M+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [9.65 (d, J=1.4 Hz) 및 9.79 (br s), 전체 1H], 7.25-7.30 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 1.21-2.66 (m, 10H).
단계 3. 2-({[3-(4-클로로페닐)사이클로헥실]메틸}아미노)에탄올(P5)의 합성.
메탄올(5 mL) 중 C6(338 mg, 1.52 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올(139 mg, 2.28 mmol) 및 이어서 아세트산(89 μL, 1.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 환류 하에 2시간 동안 교반하고, 이어서 0℃까지 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드(115 mg, 3.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 급랭시키고, 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조질 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. 수율: 362 mg, 1.35 mmol, 89%. 이는 입체 이성질체의 혼합물인 것으로 추정된다. LCMS m/z 268.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적 피크: δ 7.22-7.28 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 3.63 (dd, J=5.3, 5.1 Hz, 2H), 2.75 (dd, J=5.3, 5.1 Hz, 2H).
실시예
실시예 1
7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-2-{ 트랜스- 2-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로부틸}-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온, 트라이플루오로아세테이트 염( 1 )
Figure pct00024
단계 1. 시스-2-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로부탄올(C7)의 합성.
화합물 C4(3.00 g, 13.0 mmol)를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드(1.48 g, 39.1 mmol)를 10분에 걸쳐 분할식으로 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(100 mL)으로 급랭시키고, 다이클로로메탄(2 x 150 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피[구배: 1) 헵탄 중 0% → 50% 에틸 아세테이트; 2) 헵탄 중 0% → 50% 다이클로로메탄]를 통해 2회 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 생성물을 NOE 연구에 기초하여 시스 입체화학으로 잠정적으로 할당하였다. 수율: 650 mg, 2.80 mmol, 22%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (br dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (br ddd, J=8.2, 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (br dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.87 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.86-4.91 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 2.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.02-2.22 (m, 3H).
단계 2. 시스-2-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로부틸 메탄설폰에이트(C8)의 합성.
C7(484 mg, 2.08 mmol), 트라이에틸아민(0.87 mL, 6.3 mmol) 및 다이클로로메탄(30 mL)의 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 메탄설폰일 클로라이드(0.32 mL, 4.2 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 추가로 30분 후, 반응 생성물을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(50 mL)으로 급랭시키고, 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(50 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 640 mg, 2.06 mmol, 99%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (br dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.06 (br dd, J=7.7, 7.6 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 5.01-5.06 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 2H).
단계 3. 2-({트랜스-2-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로부틸}아미노)에탄올(C9)의 합성.
C8(500 mg, 1.61 mmol) 및 2-아미노에탄올(5 mL)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열한 후, 100℃에서 추가로 24시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 M, 5 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2), 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 폼산; 이동상 B: 메탄올 중 0.1% 폼산; 구배: 5% → 100% B)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 수율; 191 mg, 0.694 mmol, 43%. LCMS m/z 276.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (br s, 1H), 7.56 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.04 (br dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 3H), 2.99-3.15 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 1H).
단계 4. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{트랜스-2-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로부틸}-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온, 트라이플루오로아세테이트 염(1)의 합성.
다이클로로메탄(2.3 mL) 중 P1(35 mg, 0.13 mmol), C9(39 mg, 0.14 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 149 mg, 0.392 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.89 mL, 0.51 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 10% → 100% B)를 사용하여 정제를 수행하였다. 수율: 50 mg, 0.11 mmol, 85%. LCMS m/z 459.1 (M+1). 체류 시간: 2.53분(컬럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 4.0분에 걸쳐 5% → 95% B, 선형; 유량: 2 mL/분).
실시예 2
7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-2-{ 트랜스- 2-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로펜틸}-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온( 2 )
Figure pct00025
Figure pct00026
단계 1. 트랜스-2-(다이벤질아미노)사이클로펜탄올(C10)의 합성.
1,2-다이클로로에탄 중 트랜스-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(385 mg, 2.82 mmol)의 용액에 벤즈알데하이드(748 mg, 7.04 mmol) 및 트라이에틸아민(0.51 mL, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하고, 실온까지 냉각하고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 추가로 18시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 이어서, 다이클로로메탄에 용해시켰다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액 및 물로 세척하고, 이어서 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 25% → 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 금색 오일로서 수득하였다. 수율: 734 mg, 2.61 mmol, 93%. LCMS m/z 282.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.39 (m, 4H), 7.32 (br dd, J=7.8, 7.2 Hz, 4H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.79 (d, J=13.9 Hz, 2H), 3.52 (d, J=13.9 Hz, 2H), 2.90-2.99 (m, 1H), 1.74-1.95 (m, 2H), 1.52-1.71 (m, 3H), 1.39-1.49 (m, 1H).
단계 2. 트랜스-N,N-다이벤질-2-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로펜탄아민(C11)의 합성.
고압 관 내의 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 C10(820 mg, 2.91 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(오일 중 60%, 175 mg, 4.37 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 1-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠(1.43 g, 8.74 mmol)을 도입하고, 관을 밀봉하고, 혼합물을 70℃까지 18시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이어서 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고; 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 20% → 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 금색 오일로서 수득하였다. 수율: 212 mg, 0.498 mmol, 17%. LCMS m/z 426.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.24-7.30 (m, 4H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 3.68 (AB 사중선, J AB=14.0 Hz, ΔνAB=41.1 Hz, 4H), 3.50-3.57 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.62-1.84 (m, 4H).
단계 3. 트랜스-2-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로펜탄아민, 하이드로클로라이드 염(C12)의 합성.
메탄올(5 mL) 중 C11(212 mg, 0.498 mmol), 수소 클로라이드(1,4-다이옥산 중 4 N, 2 mL) 및 10% Pd/C(100 mg)의 용액을 50℃의 파르 진탕기에서 50 psi로 수소화시켰다. 3시간 후, 반응 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 어두운 잔사로서 수득하였다. 수율: 156 mg, 정량적임. LCMS m/z 246.2 (M+1).
단계 4. 트랜스-N-(2-클로로에틸)-2-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로펜탄아민, 하이드로클로라이드 염(C13)의 합성.
메탄올(5 mL) 중 C12(130 mg, 0.463 mmol), 트라이에틸아민(0.097 mL, 0.695 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(238 mg, 1.06 mmol)의 용액에 클로로아세트알데하이드(물 중 55% 용액, 0.071 mL, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액에 수소 클로라이드(다이에틸 에터 중 2 N, 2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 수율: 111 mg, 0.323 mmol, 70%. LCMS m/z 308.1 (M+1).
단계 5. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{트랜스-2-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로펜틸}-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(2)의 합성.
다이클로로메탄(5 mL) 중 P1(80 mg, 0.27 mmol) 및 C13(110 mg, 0.32 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.19 mL, 1.07 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 97%, 124 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 5일 동안 교반한 후, 추가의 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브리지(물s XBridge) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 구배: 30% → 70% B)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 수율: 3.6 mg, 7.6 μmol, 3%. LCMS m/z 473.3 (M+1). 체류 시간: 2.62분 (컬럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 4.0분에 걸쳐 5% → 95% B, 선형; 유량: 2 mL/분).
실시예 3
2-{ 트랜스- 2-[(6,7-다이플루오로나프탈렌-1-일)옥시]사이클로부틸}-7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온( 3 )
Figure pct00027
단계 1. 2-{[시스 -2-(벤질옥시)사이클로부틸]아미노}에탄올(C14)의 합성.
다이클로로메탄(47 mL) 중 2-(벤질옥시)사이클로부탄온(문헌[P. Bisel et al., Eur. J. Org. Chem. 1998, 4, 729-733]의 방법에 따라 제조됨; 2.35 g, 13.3 mmol) 및 2-아미노에탄올(1.63 g, 26.7 mmol)의 용액을 아세트산(0.76 mL, 13.3 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(5.95 g, 26.7 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 100 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.9 g, 13 mmol, 98%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.39 (m, 5H), 4.51 (AB 사중선, J AB=11.7 Hz, ΔνAB=61.1 Hz, 2H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.5 (v br s, 2H), 2.05-2.14 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 3H).
단계 2: 2-[시스-2-(벤질옥시)사이클로부틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(C15)의 합성.
화합물 P1(2.40 g, 8.00 mmol) 및 C14(2.00 g, 9.04 mmol)를 다이클로로메탄(160 mL) 중에서 합하고, N,N-다이이소프로필에틸아민(6.06 mL, 34.8 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 97%, 7.84 g, 20.0 mmol)로 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 55시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 50% → 100%[10% 메탄올 중 2 N 암모니아/90% 에틸 아세테이트])로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.95 g, 7.29 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적 피크: δ 8.35 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 6H), 7.18-7.20 (m, 1H), 5.22-5.29 (m, 1H), 4.45 (AB 사중선, J AB=11.7 Hz, ΔνAB=52.2 Hz, 2H), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.68-3.79 (m, 2H), 2.46-2.58 (m, 1H), 2.31 (d, J=0.8 Hz, 3H).
단계 3: 2-[시스 -2-하이드록시사이클로부틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(C16)의 합성.
화합물 C15(2.50 g, 6.18 mmol)를 다이클로로메탄(110 mL)과 혼합하고, 메탄설폰산(27 mL)으로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 수성 나트륨 하이드록사이드(6 N)를 pH가 12에 도달할 때까지 첨가하고, 이어서 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 150 mL, 이어서 5 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 50% → 100%[20% 메탄올 중 2 N 암모니아/80% 에틸 아세테이트])로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.40 g, 4.45 mmol, 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 2H), 4.26-4.40 (m, 2H), 3.99 (ddd, J=13.4, 6.9, 4.3 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J=13.3, 7.8, 4.3 Hz, 1H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.26 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.20-2.34 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H).
단계 4: 시스-2-[7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,6-다이옥소-1,3,4,6-테트라하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]사이클로부틸 메탄설폰에이트(C17)의 합성.
메탄설폰일 클로라이드(148 μL, 1.91 mmol)를 다이클로로메탄(15 mL) 중 C16(150 mg, 0.47 mmol) 및 트라이에틸아민(530 μL, 3.82 mmol)의 0℃ 용액에 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 175 mg, 0.45 mmol, 94%. LCMS m/z 393.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 5.30-5.35 (m, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 4.47 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.3, 7.6, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.4, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J=13.3, 7.4, 4.1 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J=13.2, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.29 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.24-2.50 (m, 3H).
단계 5: 2-{트랜스-2-[(6,7-다이플루오로나프탈렌-1-일)옥시]사이클로부틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(3)의 합성.
다이메틸 설폭사이드(1.0 mL) 중 C17(20 mg, 51 μmol), 6,7-다이플루오로나프탈렌-1-올(9.2 mg, 51 μmol) 및 칼륨 카본에이트(35.6 mg, 255 μmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃까지 가열하고, 여과하고, 역상 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브리지 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 구배: 20% → 70% B)로 정제하였다. LCMS m/z 477.0 (M+1). 체류 시간: 2.58분(컬럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 4.0분에 걸쳐 5% → 95% B, 선형; 유량: 2 mL/분).
실시예 4
2-({3-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로-1,2-옥사졸-5-일}메틸)-7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온( 4 )
Figure pct00028
단계 1: 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(프로프-2-엔-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(C18)의 합성.
화합물 P1(2.02 g, 6.73 mmol) 및 2-(프로프-2-엔-1-일아미노)에탄올(매튜씨(M. Matteucci) 등의 2007년 미국특허공개 제US 2007/0060534 A1호(2007년 3월 15일)의 방법에 따라 제조됨)(681 mg, 6.73 mmol)을 다이클로로메탄(40 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(5.86 mL, 33.7 mmol) 중에서 합하고, 혼합물을 균질하게 될 때까지 교반하였다. O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 97%, 7.92 g, 20.2 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N)을 첨가하고, 혼합물을 클로로폼 중 20% 이소프로판올로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 20%[메탄올 중 2 M NH3])로 정제하고, 이어서 에틸 아세테이트로 마쇄하였다. 수율: 718 mg, 2.52 mmol, 38%. 제2 마쇄를 통해 여액으로부터 제2 수확물을 수득하였다. 수율: 221 mg, 0.77 mmol, 11%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 5.83 (ddt, J=16.8, 10.5, 6.1 Hz, 1H), 5.28-5.35 (m, 2H), 4.34-4.38 (m, 2H), 4.21 (ddd, J=6.0, 1.4, 1.2 Hz, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 2.30 (d, J=1.0 Hz, 3H).
단계 2: (E)-1-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-하이드록시메탄이민(C19)의 합성.
테트라하이드로푸란(0.9 mL) 및 에탄올(0.9 mL) 중 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(93.9 mg, 0.45 mmol)의 용액에 하이드록실아민(물 중 50%, 0.20 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 36시간 동안 유지하였다. 메탄올(3.0 mL)을 첨가하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 톨루엔(2 x 1 mL)으로 마쇄하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 수율: 101 mg, 0.45 mmol, 100%.
단계 3: 4-클로로-N-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)벤젠카복시이미도일 클로라이드(C20)의 합성.
N,N-다이메틸폼아미드(1.05 mL) 중 C19(101 mg, 0.45 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(N,N-다이메틸폼아미드 중 0.45 M, 1.05 mL, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 2-({3-[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로-1,2-옥사졸-5-일}메틸)-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(4)의 합성.
C18(다이클로로메탄 중 0.4 M, 0.375 mL, 0.15 mmol)의 용액을 선행 단계로부터의 조질 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 N-메틸모폴린(N,N-다이메틸폼아미드 중 1.0 M, 0.60 mL, 0.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 66시간 동안 방치하였다. 진공 중에 용매를 제거한 후, 잔사를 1,2-다이클로로에탄(5.0 mL)에 용해시키고, 50% 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(4.0 mL)으로 처리하였다. 수성 층을 1,2-다이클로로에탄(4.0 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 진공에서 농축하였다. 역상 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)(컬럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 메탄올 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 구배: 5% → 100% B)로 정제하여 2-차원 NMR 실험에 기초하여 표시된 3,5-이치환된 다이하이드로-1,2-옥사졸 이성질체로서 할당된 물질을 수득하였다. 이들을 에틸 아세테이트로부터 3회 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.7 mg, 0.011 mmol, 7%. LCMS m/z 505.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8 Hz, 1H, 추정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 불명료함), 7.13-7.16 (m, 1H), 5.11-5.20 (m, 1H), 4.45 (ddd, J=14.3, 7.0, 4.1 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J=14.3, 7.6, 4.3 Hz, 1H), 3.87-4.04 (m, 3H), 3.74 (dd, J=14.4, 6.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, ABX 패턴의 절반, J=17.5, 10.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, ABX 패턴의 절반, J=17.6, 7.2 Hz, 1H), 2.28 (br s, 3H).
실시예 5
2-{ 시스- 2-[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로펜틸}-7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온( 5 )
Figure pct00029
단계 1. 트랜스-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]사이클로펜탄올(C21)의 합성.
에탄올(15 mL) 중 6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산(3.00 g, 35.7 mmol) 및 2-아미노에탄올(2.18 g, 35.7 mmol)의 혼합물을 밀봉관에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메탄 중 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.6 g, 11 mmol, 31%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 4.43-4.64 (br m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.44 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 2H), 1.73-1.89 (m, 2H), 1.47-1.64 (m, 2H), 1.34-1.44 (m, 1H), 1.17-1.28 (m, 1H).
단계 2. 2-[트랜스-2-하이드록시사이클로펜틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(C22)의 합성.
C21과 P1의 반응을 실시예 1의 1의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 수행하였다. 반응이 박막 크로마토그래피에 의해 평가된 바와 같이 완료되는 경우, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수성 층을 다이클로로메탄 중 5% 메탄올로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메탄 중 메탄올)로 정제하고, 에틸 아세테이트로 마쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 340 mg, 1.04 mmol, 22%. LCMS m/z 329.0 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.85-4.98 (br m, 1H), 4.44-4.60 (m, 1H), 4.03-4.36 (m, 3H), 3.59-3.68 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.42-1.96 (m, 6H).
단계 3. 2-{시스-2-[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로펜틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(5)의 합성.
트라이페닐포스핀(12.2 mg, 0.046 mmol)을 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중 C22(11 mg, 0.033 mmol) 및 4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페놀(7.4 mg, 0.041 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란 중 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(94%, 0.015 mL, 0.071 mmol)의 용액으로 처리하고, 50℃에서 18시간 동안, 이어서 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 동일한 양의 트라이페닐포스핀 및 다이이소프로필 아조다이카복실레이트를 다시 첨가하고, 90℃에서 추가로 4일 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브리지 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 구배: 40% → 100% B)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 2.8 mg, 5.7 μmol, 17%. LCMS m/z 491.1 (M+1). 체류 시간: 2.32분(컬럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 4.0분에 걸쳐 5% → 95% B, 선형; 유량: 2 mL/분).
실시예 6
7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-2-({(2 S ,3 S ,5 R )-3-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온( 6 )
Figure pct00030
단계 1. (5S)-5-({[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시}메틸)푸란-2(5H)-온(C23).
이미다졸(1.22 g, 17.6 mmol) 및 tert-부틸(다이페닐)실릴 클로라이드(3.95 mL, 15.4 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(50 mL) 중 (5S)-5-(하이드록시메틸)푸란-2(5H)-온(1.60 g, 14.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 메틸 에터 및 물 사이에 분배하고; 유기 층을 물로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 5% → 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.20 g, 정량적임. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.66 (m, 4H), 7.38-7.49 (m, 7H), 6.19 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 3.93 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.8, 5.0 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H).
단계 2. (4S,5S)-5-({[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸다이하이드로푸란-2(3H)-온(C24)의 합성.
구리(I) 브로마이드-다이메틸 설파이드 착물(99%, 3.65 g, 17.6 mmol)을 다이에틸 에터(25 mL) 중에서 현탁하고, 0℃까지 냉각하였다. 메틸리튬(다이에틸 에터 중 1.6 M 용액, 22.0 mL, 35.2 mmol)을 적가한 후, 반응 혼합물을 -25℃까지 냉각하였다. 다이에틸 에터(20 mL) 중 C23(3.10 g, 8.79 mmol)의 용액을 반응 온도가 -20℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 30분 후, 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)으로 급랭시키고, 실온까지 가온하였다. 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하고, 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 걸쭉한 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 수율: 3.20 g, 8.68 mmol, 99%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.69 (m, 4H), 7.38-7.48 (m, 6H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.87 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.5, 3.5 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=17.6, 8.8 Hz, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.18 (dd, J=17.4, 7.0 Hz, 1H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H).
단계 3. (4S,5S)-5-({[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시}메틸)-4-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-올(C25)의 합성.
곱게 연마된 세륨 클로라이드(95%, 6.98 g, 26.9 mmol)를 135℃에서 고 진공 하에 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 이러한 물질에 테트라하이드로푸란(40 mL) 중 C24(3.20 g, 8.68 mmol)의 용액을 첨가하고; 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 -45℃의 내부 온도까지 냉각하였다. [4-(트라이플루오로메틸)페닐]마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 0.48 M 용액, 54.3 mL, 26.1 mmol)를 반응 온도가 -40℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(30 mL)으로 급랭시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 tert-부틸 메틸 에터로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 오일로서 수득한 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 4.4 g, 8.6 mmol, 99%.
단계 4. tert-부틸({(2S,3S,5R)-3-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메톡시)다이페닐실란(C26)의 합성.
화합물 C25(4.4 g, 8.6 mmol)를 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각하였다. 트라이에틸실란(98%, 6.97 mL, 42.8 mmol)을 첨가하고, 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(98%, 5.50 mL, 42.7 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 반응 생성물을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액으로 급랭시키고, 실온까지 가온하고, tert-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 2.5 g(4.9 mmol)의 C25에 대해 수행된 동일한 반응의 생성물과 합하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서의 2회의 크로마토그래피[1) 구배: 헵탄 중 0% → 2.5% 에틸 아세테이트; 2) 용리제: 헵탄 중 1% 에틸 아세테이트]로 정제하여 생성물(컬럼으로부터의 제2-용리 이성질체)을 오일로서 수득하였다. 수율: 1.19 g, 2.39 mmol, 18%. 지시된 상대 입체화학은 하기 단계의 생성물에 대해 수행된 1H NMR 연구에 기초하여 할당되었다. 관련 반응의 생성물(하기 참고)에 상응하는 입체화학을 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.75 (m, 4H), 7.51 (s, 4H), 7.36-7.48 (m, 6H), 5.10 (dd, J=7.0, 6.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.80 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J=7.1, 4.1, 4.0 Hz, 1H), 2.29-2.41 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 5. {(2S,3S,5R)-3-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메탄올(C27)의 합성.
테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액, 2.62 mL, 2.62 mmol)를 테트라하이드로푸란(15 mL) 중 C26(1.19 g, 2.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, tert-부틸 메틸 에터를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 10% → 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 530 mg, 2.04 mmol, 85%. 표시된 상대 입체화학은, 선행 단계의 제1-용리 이성질체로부터 동일한 방식으로 수득된, C27 및 이의 아릴 입체 이성질체에 대한 NOE 연구에 의해 지지되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 5.09 (dd, J=7.2, 7.0 Hz, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.90 (br s, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 6. {(2S,3S,5R)-3-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸 메탄설폰에이트(C28)의 합성.
오일로서 수득된 생성물을 실시예 1에서 C8의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라 C27로부터 제조하였다. 수율: 689 mg, 2.04 mmol, 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 5.13 (br dd, J=7.1, 6.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J=7.2, 5.6, 3.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 7. 2-[({(2S,3S,5R)-3-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)아미노]에탄올(C29).
화합물 C28(689 mg, 2.04 mmol)을 2-아미노에탄올(96%, 2 mL, 30 mmol)과 합하고, 85℃까지 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에터와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물을 걸쭉한 오일로서 수득하였다. 수율: 618 mg, 2.04 mmol, 100%. LCMS m/z 304.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 5.05 (br dd, J=6.8, 6.6 Hz, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.67 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.79-2.94 (m, 4H), 2.01-2.12 (m, 3H), 1.11 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 8. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-({(2S,3S,5R)-3-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(6)의 합성.
다이클로로메탄(20 mL) 중 P2(514 mg, 2.01 mmol) 및 C29(610 mg, 2.01 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.23 mL, 7.06 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 99%, 1.78 g, 4.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 이어서, 추가의 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액, 물 및 이어서 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% → 5%[메탄올 중 약 0.7 M 암모니아])로 정제하였다. 컬럼으로부터 수득한 회백색 포말을 에틸 아세테이트로 처리하였고; 방치 후, 침전물이 형성되었다. 이를 여과에 의해 단리하고, 소량의 에틸 아세테이트 및 tert-부틸 메틸 에터로 세척하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 243 mg, 0.499 mmol, 25%. LCMS m/z 487.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.62 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 5.04 (br dd, J=7, 7 Hz, 1H), 4.40 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.2, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 4.30 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.2, 7.7, 4.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=14.0, 2.5 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J=13.5, 7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.79-3.87 (m, 2H), 3.46 (dd, J=14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.06-2.11 (m, 3H), 1.19-1.22 (m, 3H).
실시예 7
2-({(2 S ,4 R ,5 S )-4-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온( 7 )
Figure pct00031
단계 1. (5S)-5-({[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시}메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온(C30)의 합성.
(5S)-5-(하이드록시메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온을 실시예 6에서 C23의 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 생성물로 전환시켰다. 이러한 경우, 조질 생성물을 헥산으로부터 재결정화시키고, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.6 g, 29.9 mmol, 56%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.69 (m, 4H), 7.38-7.48 (m, 6H), 4.58-4.64 (m, 1H), 3.89 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=17.7, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 2.52 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=17.8, 10.0, 6.6 Hz, 1H), 2.18-2.35 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
단계 2. (3R,5S)-5-({[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시}메틸)-3-플루오로다이하이드로푸란-2(3H)-온(C31)의 합성.
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 C30(5.00 g, 14.1 mmol) 및 N-플루오로-N-(페닐설폰일)벤젠설폰아미드(4.45 g, 14.1 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하였다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액, 14.1 mL, 14.1 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(15 mL)으로 급랭시키고, 실온까지 가온하고, tert-부틸 메틸 에터와 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액 사이에 분배하엿다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 이어서 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 5% → 30% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 헥산으로부터 재결정화시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.64 g, 4.40 mmol, 31%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.66 (m, 4H), 7.39-7.50 (m, 6H), 5.50 (ddd, J=52.7, 8.6, 7.6 Hz, 1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 3.93 (ddd, J=11.6, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=11.5, 2.0 Hz, 1H), 2.71 (dddd, J=13.6, 9.4, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 2.55 (dddd, J=27.7, 13.6, 8.8, 7.7 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H).
단계 3. (3R,5S)-5-({[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시}메틸)-3-플루오로-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-올(C32)의 합성.
화합물 C31을 실시예 6에서 C25의 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 생성물로 전환시켰다. 생성물을 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 수율: 2.20 g, 4.24 mmol, 99%.
단계 4. tert-부틸({(2S,4R,5S)-4-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메톡시)다이페닐실란(C33)의 합성.
생성물을 실시예 6에서 C26의 합성에 관한 일반적인 과정을 사용하여 C32로부터 제조하였다. 이러한 경우, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 5% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 수율: 890 mg, 1.77 mmol, 42%. 표시된 상대 입체화학은 생성물에 대해 수행된 NOE 연구와 일치하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.74 (m, 4H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.53 (br d, br AB 사중선의 절반, J=8 Hz, 2H), 7.37-7.49 (m, 6H), 5.22 (br d, J=26.6 Hz, 1H), 4.93-5.11 (m, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 4.10 (dd, J=11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=11.3, 3.5 Hz, 1H), 2.08-2.32 (m, 2H), 1.11 (s, 9H).
단계 5. {(2S,4R,5S)-4-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메탄올(C34)의 합성.
천천히 고형화되는 걸쭉한 오일로서 수득된 생성물을 실시예 6에서 C27의 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 C33으로부터 제조하였다. 수율: 392 mg, 1.48 mmol, 84%. 표시된 상대 입체화학은 본 샘플에 대해 수행된 NOE 연구와 일치하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.52 (br d, J=8 Hz, 2H), 5.19 (br d, J=26.8 Hz, 1H), 5.04 (dddd, J=55.0, 5.1, 1.8, 1.6 Hz, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.03 (dd, J=12.0, 2.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=12.0, 4.8 Hz, 1H), 2.00-2.25 (m, 2H), 1.81 (br s, 1H).
단계 6. {(2S,4R,5S)-4-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸 메탄설폰에이트(C35)의 합성.
천천히 고형화되는 걸쭉한 오일로서 수득된 생성물을 실시예 1에서 C8의 합성에 관한 일반적인 과정을 사용하여 C34로부터 제조하였다. 수율: 505 mg, 1.48 mmol, 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.52 (br d, J=8 Hz, 2H), 5.25 (br d, J=26.6 Hz, 1H), 4.98-5.15 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.57 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.3, 2.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.3, 4.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.30 (dddd, J=19.9, 14.1, 5.2, 1.2 Hz, 1H), 2.04 (dddd, J=36.8, 14.1, 10.7, 5.0 Hz, 1H).
단계 7. 2-[({(2S,4R,5S)-4-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)아미노]에탄올(C36)의 합성.
오일로서 수득한 생성물을 실시예 6에서 C29의 합성에 관한 일반적인 과정을 사용하여 C35로부터 제조하였다. 수율: 454 mg, 1.48 mmol, 100%. LCMS m/z 308.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.49 (br d, J=8 Hz, 2H), 5.16 (br d, J=27.3 Hz, 1H), 4.93-5.10 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 3.69 (dd, J=5.7, 4.9 Hz, 2H), 3.01 (dd, ABX 패턴의 절반, J=12.5, 3.5 Hz, 1H), 2.84-2.96 (m, 3H), 2.24 (dddd, J=21.1, 14.1, 5.0, 1.2 Hz, 1H), 1.90 (dddd, J=37.1, 14.0, 10.8, 5.3 Hz, 1H).
단계 8. 2-({(2S,4R,5S)-4-플루오로-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(7)의 합성.
화합물 C36을 실시예 6에서 6의 합성에 관해 기술된 일반적인 방법에 따라 생성물로 전환시켰다. 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 50 mg, 0.10 mmol, 7%. LCMS m/z 491.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (br s, 1H), 7.67 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 5.17 (br d, J=27.3 Hz, 1H), 5.04 (br dd, J=55, 5 Hz, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.32-4.47 (m, 2H), 4.30 (dd, J=14.2, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J=13.5, 7.6, 4.1 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J=13.5, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=14.1, 8.2 Hz, 1H), 2.33 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.32-2.43 (m, 1H), 1.77-1.95 (m, 1H).
실시예 8
7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-2-[(1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온( 8 )
Figure pct00032
Figure pct00033
단계 1. (2S,3S)-2-(다이벤질아미노)헥스-5-인-3-올(C38)의 합성.
n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M 용액, 131 mL, 328 mmol)을 약 9분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(1 L) 중 에틴일(트라이메틸)실란(46.3 mL, 328 mmol)의 -70℃ 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(250 mL) 중 (1S)-N,N-다이벤질-1-[(2R)-옥시란-2-일]에탄아민(C37, 문헌[J. Barluenga et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 6696-6699])(79.6 g, 298 mmol)의 용액을 첨가하고; 첨가에 의해 가온된 반응 혼합물을 약 -65℃까지 재냉각하고, 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(37.6 mL, 298 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 급랭된 반응 생성물로부터의 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 메탄올(500 mL)에 용해시키고, 칼륨 카본에이트(206 g, 1.49 mol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세정한 후, 조질 생성물 용액을 진공에서 농축하고, 다이에틸 에터(1 L)에 용해시키고, 물(250 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(75 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 작은 샘플의 고체 생성물로 시딩한 후, 헵탄(60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하고, 이어서 여과하고; 단리된 고체를 헵탄(50 mL)으로 세정하여 생성물을 연한 주황색 고체로서 수득하였다. 수율: 37.3 g, 127 mmol, 43%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.36 (m, 10H), 4.53 (s, 1H), 3.84 (d, J=13.1 Hz, 2H), 3.63 (ddd, J=9.5, 5.8, 4.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J=13.3 Hz, 2H), 2.80 (dq, J=9.4, 6.6 Hz, 1H), 2.46 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=17.0, 4.0, 2.6 Hz, 1H), 2.21 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=17.0, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=2.7, 2.5 Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 2. (2S,3S)-2-(다이벤질아미노)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]헥스-5-인-3-올(C39)의 합성.
화합물 C38(25.6 g, 87.2 mmol)을 트라이에틸아민 중 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(12.2 mL, 87.1 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(5.04 g, 4.36 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(997 mg, 5.24 mmol)의 혼합물(20분 동안 분산관을 통해 질소로 사전에 탈기됨, 250 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 1.75시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 다이에틸 에터(300 mL)로 세정하였다. 여액을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(250 mL)에 붓고; 수성 층을 다이에틸 에터(250 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 헵탄(150 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 다시 감압 하에 농축하였다. 이러한 물질을 C38(25.0 g, 85.2 mmol)에 대해 수행된 유사한 반응으로부터의 상응하는 고체와 합하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 단리된 고체(약 60 g)를 헵탄(250 mL)으로부터 재결정화시켜 생성물을 적색을 띤 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 47.2 g, 108 mmol, 63%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.20-7.33 (m, 12H), 4.55 (br s, 1H), 3.87 (d, J=13.1 Hz, 2H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.36 (d, J=13.3 Hz, 2H), 2.93 (dq, J=9.4, 6.7 Hz, 1H), 2.76 (dd, ABX 패턴의 절반, J=17.4, 3.9 Hz, 1H), 2.48 (dd, ABX 패턴의 절반, J=17.3, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H).
단계 3. (1S)-N,N-다이벤질-1-{(2S)-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,3-다이하이드로푸란-2-일}에탄아민(C40)의 합성.
트라이플루오로아세트산(18 mL, 230 mmol) 및 다이-μ-클로로다이클로로비스(에틸렌)다이플래티넘(II)(97%, 3.76 g, 6.20 mmol)을 다이클로로메탄(80 mL) 중 C39(49.4 g, 113 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 후, 반응 혼합물을 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(0.5 M, 500 mL)에 붓고, 수성 층을 다이클로로메탄(250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 C39(10.0 g, 22.9 mmol)에 대해 실행된 유사한 반응으로부터의 조질 생성물과 합하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 2% 에틸 아세테이트)에 의해 짧은 컬럼 상에서 신속히 정제하여 밝은 황색-주황색 고체를 수득하였다. 수율: 46.5 g, 106 mmol, 78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (br AB 사중선, J AB=8.2 Hz, ΔνAB=40.1 Hz, 4H), 7.40 (br d, J=8 Hz, 4H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.16-7.22 (m, 2H), 5.46 (dd, J=2.9, 2.7 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J=9.8, 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J=13.8 Hz, 2H), 3.63 (d, J=13.8 Hz, 2H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.73 (br dd, J=9.8, 2.5 Hz, 2H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 4. (1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에탄아민(C41)의 합성.
탄소 상 팔라듐 하이드록사이드(약 50% 물, 10 wt% 팔라듐, 7.1 g, 5 mmol)를 메탄올(500 mL) 중 C40(22.0 g, 50.3 mmol) 및 암모늄 폼에이트(80.2 g, 1.27 mol)의 슬러리에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서, C41(24.5 g, 56.0 mmol)에 대해 실행된 유사한 반응으로 합하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올(1 L)로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축하고, pH를 약 9로 유지하면서 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(0.2 M, 약 800 mL)으로 처리하였다. 이를 에틸 아세테이트(0.5 L, 1 L 및 0.5 L)로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수소화는 덜 가리어진 면에서 발생하는 것으로 추정되었고; 할당된 입체화학은 또한 최종 생성물 8에 대해 수득된 IC50에 의해 지지되었고, 이는 테트라하이드로푸란 잔기가 시 스 배향의 치환기를 가짐을 나타냈다(표 1 참고). 수율: 26.3 g, 101 mmol, 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (br AB 사중선, J AB=8 Hz, ΔνAB=50 Hz, 4H), 4.96 (dd, J=7.4, 7.0 Hz, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.66-1.85 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 5. 1-(2-하이드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-N-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복스아미드(C42)의 합성.
비스(트라이메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 부가물(97%, 27.8 g, 105 mmol)을 테트라하이드로푸란(800 mL) 중 C41(21.0 g, 81.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 40℃까지 가열하였다. 화합물 P3(28 g, 110 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 이어서 빙 욕에서 약 5℃까지 냉각하였다. 격렬히 교반하면서, 수성 염산(1 N, 75 mL)을 천천히 적가하여{주의: 기체 발생이 즉시 개시되면 안 됨!}, pH가 7 내지 8이 되도록 하였다. 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 M, 75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 세정하였다. 여액으로부터의 유기 층을 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 M, 150 mL), 물(250 mL) 및 이어서 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하고, 이어서 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 늘끈늘끈한 고체를 진공 하에 50℃에서 건조하고, 이어서 냉각하고, 다이에틸 에터(300 mL)와 함께 20분 동안 교반하고, 여과하여 생성물을 약 13중량% 다이에틸 에터를 여전히 함유하는 크림색 고체로서 수득하였다(1H NMR 분석을 통해 확인함). 보정된 수율: 31.0 g, 61.4 mmol, 76%. 이러한 물질을 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.58 (br AB 사중선, J AB=8.2 Hz, ΔνAB=28.5 Hz, 4H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=7.4, 6.6 Hz, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.12 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.6 Hz, 3H).
단계 6. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(8)의 합성.
화합물 C42(선행 단계로부터; 보정된 중량: 30.9 g, 61.2 mmol) 및 트라이에틸아민(16 mL, 110 mmol)을 테트라하이드로푸란(1 L) 중에서 합하고, 빙 욕에서 냉각하였다. 메탄설폰일 클로라이드(98%, 8.5 mL, 110 mmol)를 3 내지 5분에 걸쳐 적가하고, 이어서 냉각 욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 이어서 빙 욕에서 다시 냉각하여, 1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘(97%, 30.2 g, 210 mmol)으로 처리하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(500 mL)를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 물(2 x 500 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(250 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 수득하고; 이들을 약 500 mL의 부피까지 농축하고, 생성된 슬러리를 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 7℃까지 냉각한 후, 슬러리를 여과하여 백색 고체(22 g)를 수득하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 고체를 다이에틸 에터(70 mL)로 슬러리화시키고, 여과에 의해 단리하고; 이러한 물질을 에틸 아세테이트(60 mL)로부터 재결정화시키고, 얼음에서 냉각하고, 여과하고, 빙랭 에틸 아세테이트로 세정하여 크림색 고체(5.5 g)를 수득하였다. 2개의 로트를 합하고, 에틸 아세테이트(330 mL)로부터 재결정화시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 24.3 g, 49.9 mmol, 82%. LCMS m/z 487.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.58 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 4.92 (dd, J=7.4, 6.8 Hz, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 4.26-4.39 (m, 2H), 4.09-4.16 (m, 1H), 3.79 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13.3, 7.3, 4.3 Hz, 1H), 3.67 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13.3, 7.2, 4.3 Hz, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.30 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 2H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 9
2-[(1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온( 9 )
Figure pct00034
단계 1. tert-부틸 [(2S)-4-클로로-3-옥소부탄-2-일]카밤에이트(C43)의 합성.
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 클로로아세트산(23.2 g, 246 mmol)의 용액을, 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하는 속도로, 테트라하이드로푸란 중 리튬 다이이소프로필아미드의 -78℃ 용액(2.05 M, 240 mL, 492 mmol)에 35분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 (드라이 아이스)-재킹(jacking)된 첨가 깔대기로 신속히 옮기고, 5분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(120 mL) 중 메틸 N-(tert-부톡시카본일)-L-알라닌에이트(10.0 g, 49.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이러한 반응을 위해 기계적 교반을 사용하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이 시간 동안 반응 혼합물을 0℃까지 가온하였다. -78℃까지 냉각하고, 10분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(41 mL) 중 아세트산(41 mL, 720 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이때, 플라스크를 빙 욕에 함침시키고, 반응 생성물을 5℃까지 가온하면서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 물(250 mL) 및 이어서 다이에틸 에터(400 mL)를 첨가하고; 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(150 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(50 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물을 왁스성 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 9.47 g, 42.7 mmol, 87%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.11 (br d, J=6 Hz, 1H), 4.48-4.58 (m, 1H), 4.28 (AB 사중선, J AB=15.9 Hz, ΔνAB=8.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2. tert-부틸 [(2S,3R)-4-클로로-3-하이드록시부탄-2-일]카밤에이트(C44)의 합성.
다이에틸 에터(100 mL) 중 C43(16.0 g, 72.2 mmol)의 용액을 다이에틸 에터(500 mL) 중 리튬 트라이-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드(97%, 28.4 g, 108 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 수성 염산(1 M, 150 mL)으로 급랭시키고, tert-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 걸쭉한 오일을 수득하고, 메틸사이클로헥산(45 mL)과 함께 교반하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 단리하고, 메틸사이클로헥산으로 세척하여 생성물(3.1 g)을 수득하였다. 여액을 농축하고, 펜탄(25 mL)과 혼합하고, 가열 환류하고, 냉각하면서 교반하고, 고체 생성물로 시딩하였다. 생성된 물질을 여과하고, 펜탄으로 세정하여 생성물을 고체(8.1 g)로서 수득하였다. 총 수율: 11.2 g, 50.1 mmol, 69%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.76 (br s, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.65 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.3, 3.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.3, 8.0 Hz, 1H), 2.95 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H).
대체 단계 2. tert-부틸 [(2S,3R)-4-클로로-3-하이드록시부탄-2-일]카밤에이트(C44)의 합성.
0.1 M 칼륨 포스페이트 완충액(마그네슘 클로라이드 중 2.0 mM)을 칼륨 이수소포스페이트(9.86 g, 72.4 mmol), 칼륨 수소포스페이트(22.2 g, 127 mmol) 및 마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트(0.812 g, 4.0 mmol)를 물(2 L) 중에서 합함으로써 제조하였고; 생성된 용액의 pH는 7.05이었다. 이러한 포스페이트 완충액(1.8 L)에 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레이티드 포스페이트, 이나트륨 염 트라이하이드레이트(1.9 g, 2.4 mmol) 및 케토리덕타제 효소(코덱시스(Codexis), KRED-P1-E05)(8 g)를 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 45분 동안 교반하여 케토리덕타제를 용해시켰다. 2-프로판올(200 mL) 중 tert-부틸 [(2S)-4-클로로-3-옥소부탄-2-일]카밤에이트(C43)(50.0 g, 226 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 현탁액을, 2-프로판올 및 물(1:1, 300 mL)을 함유하는 살포 유입구로부터의 질소 유동(10 mL/분) 하에, 30℃에서 46시간 동안 교반하였다. 이때, tert-부틸 메틸 에터(1 L)를 반응 혼합물에 첨가하고, 20분 동안 와동시켰다. 생성된 에멀젼을 규조토(200 g)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 분쇄하고, tert-부틸 메틸 에터(3 x 400 mL)로 세척하였다. 여액으로부터의 합한 유기 층을 나트륨 설페이트(625 g)로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 적색 오일(50 g)로서 수득하였다. 이러한 물질을 에틸 아세테이트(80 mL)로 혼합하고, 조심스럽게 가열하면서 10분에 걸쳐 탈색 탄소(5 g)로 처리하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 용액을 진공에서 농축하고, 교반 하에 따뜻한 헥산(40 mL)과 혼합하였다. 18시간 후, 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 펜탄으로 세척하여 생성물을 백색 분말(14.14 g)로서 수득하였다. 모액을 감압 하에 농축하여 오일(32 g)을 수득하고, 이를 따뜻한 헥산(30 mL)을 사용하여 동일한 방식으로 결정화시켜 추가의 생성물을 백색 분말(13.65 g)로서 수득하였다. 총 수율: 27.79 g, 124 mmol, 55%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (br s, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.65 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.1, 3.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.3, 8.0 Hz, 1H), 3.00 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 3. (2R,3S)-3-[(tert-부톡시카본일)아미노]-1-클로로부탄-2-일 4-니트로벤조에이트(C45)의 합성.
다이클로로메탄(400 mL) 중 C44(15 g, 67 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, 트라이에틸아민(11.7 mL, 83.9 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(99%, 827 mg, 6.70 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 다이클로로메탄(100 mL) 중 4-니트로벤조일 클로라이드(15.6 g, 84.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온까지 천천히 가온하였다. 다이클로로메탄(500 mL)을 첨가하고, 용액을 수성 염산(1 M, 250 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 23 g, 62 mmol, 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.34 (m, 4H), 5.28-5.33 (m, 1H), 4.55 (br d, J=9 Hz, 1H), 4.19-4.30 (br m, 1H), 3.71-3.87 (m, 2H), 1.38 (br s, 9H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 4. tert-부틸 {(1S)-1-[(2R)-옥시란-2-일]에틸}카밤에이트(C46)의 합성.
칼륨 하이드록사이드의 수용액(23.9 g의 85% 순도, 362 mmol, 160 mL 물 중)을 에탄올(1 L) 중 C45(27 g, 72 mmol)의 0℃ 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이때, 이를 물(1 L)로 희석하고, tert-부틸 메틸 에터(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 M, 2 x 250 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 5% → 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 11.9 g, 63.6 mmol, 88%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (br s, 1H), 3.93-4.06 (br m, 1H), 2.99 (ddd, J=3.9, 2.5, 2.5 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=4.7, 4.0 Hz, 1H), 2.61 (br dd, J=4.7, 2.7 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
단계 5. tert-부틸 [(2S,3S)-3-하이드록시-6-(트라이메틸실릴)헥스-5-인-2-일]카밤에이트(C47)의 합성.
n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M 용액, 39.7 mL, 99 mmol)을, 반응 온도를 -15℃ 미만으로 유지하는 속도로, 톨루엔(100 mL) 중 에틴일(트라이메틸)실란(15 mL, 110 mmol)의 -20℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 이러한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 다이메틸알루미늄 클로라이드(97%, 헥산 중 1.0 M 용액, 96 mL, 96 mmol)를 첨가하고, 반응 플라스크를 1시간 동안 빙 욕에 함침시키고, 이어서 30분 동안 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 톨루엔(50 mL) 중 C46(6.2 g, 33 mmol)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하고, 이때 반응 혼합물을 1시간 동안 실온까지 가온하고, 이어서 0℃까지 냉각하였다. 포화 수성 시트르산(100 mL) 및 물(100 mL)의 혼합물을 첨가하고, 빙 욕을 제거하였다. tert-부틸 메틸 에터(500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고; 이어서, 유기 층을 물(100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물을 걸쭉한 오일로서 수득하였다. 수율: 7.2 g, 25 mmol, 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.79 (br s, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 2.48 (dd, ABX 패턴의 절반, J=16.9, 7.4 Hz, 1H), 2.43 (dd, ABX 패턴의 절반, J=16.9, 5.3 Hz, 1H), 2.36 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.17 (s, 9H).
단계 6. tert-부틸 [(2S,3S)-3-하이드록시헥스-5-인-2-일]카밤에이트(C48)의 합성.
칼륨 카본에이트(6.97 g, 50.4 mmol)를 메탄올(50 mL) 중 C47(7.2 g, 25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)과 tert-부틸 메틸 에터(400 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 tert-부틸 메틸 에터(100 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물을 걸쭉한 오일로서 수득하였다. 수율: 5.0 g, 23 mmol, 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.76 (br s, 1H), 3.67-3.80 (m, 2H), 2.74 (br s, 1H), 2.41-2.44 (m, 2H), 2.06 (dd, J=2.7, 2.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 7. tert-부틸 {(2S,3S)-6-[4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-하이드록시헥스-5-인-2-일}카밤에이트(C49)의 합성.
tert-부틸 메틸 에터를 다이에틸 에터 대신에 사용하고 이러한 경우에 결정화를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 8에서 C39에 관해 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 화합물 C48을 4-클로로-1-요오도-2-(트라이플루오로메틸)벤젠과 반응시켰다. 생성물을 걸쭉한 오일로서 수득하였다. 수율: 19.2 g, 49.0 mmol, 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H), 3.73-3.84 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (br d, J=6.6 Hz, 3H).
단계 8. tert-부틸 [(1S)-1-{(2S)-5-[4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-메톡시테트라하이드로푸란-2-일}에틸]카밤에이트(C50)의 합성.
p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(96%, 1.55 g, 7.82 mmol) 및 다이-μ-클로로다이클로로비스(에틸렌)다이플래티넘(II)(97%, 545 mg, 0.900 mmol)을 메탄올(400 mL) 중 C49(33 g, 84 mmol) 및 트라이메틸 오르토폼에이트(40 mL, 360 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 다이-μ-클로로다이클로로비스(에틸렌)다이플래티넘(II)(97%, 500 mg, 0.82 mmol)을 도입하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(400 mL)에 붓고, tert-부틸 메틸 에터로 추출하고; 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물을 걸쭉한 오일로서 수득하고, 이를 후속 반응에 직접 사용하였다.
단계 9. tert-부틸 [(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]카밤에이트(C51)의 합성.
선행 단계로부터의 화합물 C50을, 실시예 6에서 C26의 합성을 위한 일반적인 과정을 사용하여, 생성물로 전환시켰다. 이러한 경우, 급랭된 반응 생성물을 다이클로로메탄으로 추출하고; 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체(41.8 g)를 수득하고, 이를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 용액이 흐려지기 시작할 때까지 물(약 7 mL)로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 단리된 고체를 메탄올 및 물의 3:7 혼합물로 세정하여 생성물을 고체(6.9 g)로서 수득하였다. 여액을 침전물이 형성될 때까지 농축하고; 이를 여과를 통해 단리하여 15 g의 고체를 수득하고, 이를 동일한 방식으로 처리하여 추가의 생성물을 고체(9.5 g)로서 수득하였다. 2 단계에 걸친 총 수율: 16.4 g, 41.6 mmol, 50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.53 (br dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.13 (br dd, J=8, 7 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.84-3.94 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.5 Hz, 3H).
단계 10. (1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에탄아민(C52)의 합성.
트라이플루오로아세트산(25 mL, 340 mmol)을 다이클로로메탄(250 mL) 중 C51(16.4 g, 41.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 M, 350 mL)에 부었다. 추가의 다이클로로메탄(500 mL)을 첨가하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 12 g, 41 mmol, 98%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 5.17-5.23 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 1H), 1.59-1.74 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H).
단계 11. N-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-1-(2-하이드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복스아미드(C53)의 합성.
화합물 C52를, C53을 다이에틸 에터와 함게 교반하지 않은 것을 제외하고는 실시예 8에서 C42의 합성에 관해 사용된 일반적인 과정을 사용하여, 생성물로 전환시켰다. 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 21 g, 39 mmol, 95%. LCMS m/z 539.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (br d, J=9 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 7.89 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.56 (br dd, J=8.5, 2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 6.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.22 (br dd, J=8, 7 Hz, 1H), 4.36-4.46 (m, 1H), 4.27-4.31 (m, 2H), 3.93-4.07 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.14 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 3H).
단계 12. 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(9)의 합성.
화합물 C53을, 정제를 제외하고는 실시예 8에서 8의 합성을 위한 일반적인 과정을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 이러한 경우, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% → 5% 메탄올)로 정제한 후, 크로마토그래피로부터의 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 생성물을 수득하였다. 재결정화로부터의 여액을 농축하고, 다이에틸 에터로 마쇄하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 추가의 생성물을 수득하였다. 이들 2개의 로트를 합하고(25 g), tert-부틸 메틸 에터(50 mL) 중에 슬러리화시키고, 15분 동안 50℃까지 가온하였다. 냉각하고, 여과를 통해 단리하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 24.7 g, 47.4 mmol, 72%. LCMS m/z 521.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br s, 1H), 7.70 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 5.14-5.20 (m, 1H), 4.93 (dq, J=9.4, 6.8 Hz, 1H), 4.43 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.1, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 4.26 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.1, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 4.06 (ddd, J=9.3, 7.1, 6.6 Hz, 1H), 3.74 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13.4, 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (ddd, ABX 패턴의 절반, J=13.4, 7.1, 4.1 Hz, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.31 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.70-1.88 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 10
2-[(1 S )-1-{(2 S ,5 R )-5-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온( 10 )
Figure pct00035
단계 1. (2S,3S)-2-(다이벤질아미노)-6-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]헥스-5-인-3-올(C54)의 합성.
화합물 C38을, 실시예 9에서 C49의 합성에 관해 기술된 방법을 사용하여, 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠과 반응시킴으로써 생성물로 전환시켰다. 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 3.10 g, 6.55 mmol, 96%. LCMS m/z 474.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.35 (m, 10H), 6.74 (d, J=10.2 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.86 (d, J=13.3 Hz, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.34 (d, J=13.3 Hz, 2H), 2.85-2.96 (m, 1H), 2.79 (dd, J=17.4, 3.7 Hz, 1H), 2.47 (dd, J=17.4, 4.3 Hz, 1H), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3H).
단계 2. (1S)-N,N-다이벤질-1-{(2S)-5-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,3-다이하이드로푸란-2-일}에탄아민(C55)의 합성.
화합물 C54를 실시예 8에서 C40의 합성에 관해 기술된 일반적인 과정을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 이러한 경우, 반응 생성물을 수성 나트륨 하이드록사이드 용액보다는 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액으로 급랭시켰다. 생성물을 걸쭉한 오일로서 단리하였다. 수율: 1.96 g, 4.14 mmol, 78%. LCMS m/z 474.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (br d, AB 사중선의 절반, J=7.4 Hz, 4H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.15-7.23 (m, 4H), 5.50-5.53 (m, 1H), 4.78 (ddd, J=9.8, 9.8, 7.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J=14.0 Hz, 2H), 3.58 (d, J=13.7 Hz, 2H), 2.92-3.01 (m, 1H), 2.68-2.83 (m, 2H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계 3. (1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에탄아민(C56)의 합성.
에틸 아세테이트보다는 tert-부틸 메틸 에터를 후처리에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8에서 C41의 합성을 위한 일반적인 과정에 따라서, 생성물을 C55로부터 제조하였다. 생성물을 오일로서 수득하였다. 수율: 629 mg, 2.10 mmol, 90%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J=10.2 Hz, 2H), 4.91 (dd, J=7.2, 6.8 Hz, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.73-1.87 (m, 3H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3H).
단계 4. N-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-1-(2-하이드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복스아미드(C57)의 합성.
실시예 8에서 C42의 합성에 관해 기술된 일반적인 방법을 사용하여 C56을 생성물로 전화시켰다. 이러한 경우, 냉각된 반응 혼합물을 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 M, 25 mL)으로 급랭시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에터로 마쇄하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 730 mg, 1.35 mmol, 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (br d, J=9 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=7.2, 6.6 Hz, 1H), 4.30-4.46 (m, 3H), 4.07-4.18 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.08 (br s, 3H), 1.74-1.93 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.6 Hz, 3H).
단계 5. 1-(2-클로로에틸)-N-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복스아미드(C58)의 합성.
티온일 클로라이드(1.0 mL, 14 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL) 중 C57(1.00 g, 1.85 mmol)의 0℃ 혼합물에 첨가하였다. 빙 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 0℃까지 냉각하고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액으로 급랭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물을 점성 황색 포말로서 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 수율: 1.00 g, 1.79 mmol, 97%. LCMS m/z 559.1 [M+H+].
단계 6. 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(10)의 합성.
리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중 1 M 용액, 2.24 mL, 2.24 mmol)를 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 C58(선행 단계로부터, 1.00 g, 1.79 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 빙 욕을 제거하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% → 20% 메탄올)는 연황색 포말(709 mg)을 제공하고, tert-부틸 메틸 에터로 재결정화시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율(2개의 수확물): 404 mg, 0.773 mmol, 43%. LCMS m/z 523.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br s, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 6.98 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 4.81-4.89 (m, 2H), 4.51 (ddd, J=14.2, 6.2, 4.1 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J=14.2, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.63-3.77 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H), 1.76-1.92 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 11 및 12
7-(4- 메틸 -1 H - 이미다졸 -1-일)-2-({(2 S ,5 R )-5- 메틸 -5-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 테트라하이드로푸란 -2-일} 메틸 )-3,4- 다이하이드로 -2 H - 피리도[1,2- a ]피라진 -1,6-다이온( 11 ) 및 7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-2-({(2 R ,5 S )-5-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온( 12 )
Figure pct00036
단계 1. 2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]헥스-5-엔-2-올(C59)의 합성.
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 헥스-5-엔-2-온(1.00 g, 10.2 mmol)의 용액을 0℃의 [4-(트라이플루오로메틸)페닐]마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 0.26 M 용액, 50 mL, 13 mmol)에 첨가하였다. 0℃에서 15분 후, 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 10% → 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 진한 금색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.86 g, 7.61 mmol, 75%. 조질 생성물의 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 특징적 피크: δ 7.59 (br AB 사중선, J AB=8 Hz, ΔνAB=19 Hz, 4H), 5.74-5.85 (m, 1H), 4.93-5.01 (m, 2H), 1.59 (s, 3H).
단계 2. {5-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메탄올(C60)의 합성.
3-클로로퍼옥시벤조산(70%, 3.73 g, 15.1 mmol)을 다이클로로메탄(50 mL) 중 C59(1.85 g, 7.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 10% 수성 나트륨 설파이트 용액, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 1H NMR에 의하면, 이러한 조질 생성물은 소량의 중간체 에폭사이드[CDCl3 중에서 400 MHz에서의 특징적인 에폭사이드 피크: 2.87-2.92 (m, 1H), 2.75 (dd, J=4.7, 4.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J=4.9, 2.7 Hz, 1H)]를 함유하였다. 따라서, 조질 생성물을 다이클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(142 mg, 0.746 mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액 및 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 20% → 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이는 1H NMR 분석에 의하면 부분입체 이성질체 약 1:1 혼합물로 이루어졌다. 수율: 1.65 g, 6.34 mmol, 84%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적 피크: δ 7.49-7.61 (m, 4H), [4.29-4.37 (m) 및 4.13-4.20 (m), 총 1H], [3.78 (br dd, J=11.6, 2.4 Hz) 및 3.71 (br dd, J=11.4, 2.8 Hz), 총 1H], 3.54-3.64 (m, 1H), 2.03-2.28 (m, 3H), 1.55 및 1.53 (2 s, 총 3H).
단계 3. {시스-5-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸 4-메틸벤젠설폰에이트(C61)의 합성.
4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(98%, 1.60 g, 8.22 mmol)를 0℃의 다이클로로메탄(25 mL) 중 C60(1.65 g, 6.34 mmol) 및 트라이에틸아민(1.32 mL, 9.47 mmol)의 용액에 첨가하고, 얼음 욕이 용해됨에 따라 반응 혼합물은 실온까지 천천히 가온되었다. 18시간 후, 용액을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 10% → 40% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 보다 극성의 이성질체인 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 830 mg, 2.00 mmol, 32%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (br AB 사중선, J AB=8.2 Hz, ΔνAB=31.0 Hz, 4H), 7.34 (br d, J=8 Hz, 2H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.05 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.1, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.1, 5.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.08-2.22 (m, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 3H). 보다 덜 극성의 이성질체인 {트랜스-5-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸 4-메틸벤젠설폰에이트(C62)를 또한 걸쭉한 무색 검(878 mg)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.44 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.47 (s, 3H). C61 및 C62의 지시된 상대 입체화학은 NOE 연구에 기초하여 할당되었다.
단계 4. 2-[({시스-5-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)아미노]에탄올(C63)의 합성.
아세토니트릴(10 mL) 중 2-아미노에탄올(856 mg, 14.0 mmol) 및 C61(830 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 559 mg, 1.84 mmol, 92%. LCMS m/z 304.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (br AB 사중선, J AB=8.4 Hz, ΔνAB=15.9 Hz, 4H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.65 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.79-2.91 (m, 2H), 2.74 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.06-2.25 (m, 3H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.52 (s, 3H).
단계 5. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-({(2S,5R)-5-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(11) 및 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-({(2R,5S)-5-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(12)의 합성.
화합물 C63을 실시예 6에서 6의 합성에 관해 기술된 일반적인 과정을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 이러한 경우, 실리카 겔 크로마토그래피를 에틸 아세테이트 중 0% → 20% 메탄올의 구배를 이용하여 수행하였다. 라세미 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ-H, 5 μm; 용리제: 0.2% 이소프로필아민을 함유하는 4:1 탄소 이산화물/메탄올)를 통해 이의 거울상 이성질체로 분리하였다. 제1-용리 피크는 고체로서 수득된 실시예 11이었다. 수율: 47 mg, 97 μmol, 5%. LCMS m/z 487.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.57 (br AB 사중선, J AB=8.2 Hz, ΔνAB=36.4 Hz, 4H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H, 추정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 불명료함), 7.14-7.15 (m, 1H), 4.39-4.51 (m, 2H), 4.28 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.3, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=13.9, 3.1 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J=13.5, 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J=13.5, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 3.34 (dd, J=14.0, 8.1 Hz, 1H), 2.30 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.17-2.25 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.50 (s, 3H). 제2-용리 피크는 고체로서 수득된 실시예 12이었다. 수율: 39 mg, 80 μmol, 4%. LCMS m/z 487.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7 Hz, 1H, 추정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 불명료함), 7.13-7.15 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 2H), 4.28 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.2, 7.9, 4.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=13.9, 3.1 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J=13.5, 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J=13.5, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 3.33 (dd, J=14.0, 8.1 Hz, 1H), 2.29 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.17-2.25 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.50 (s, 3H). 이들 화합물의 절대 입체화학은 이들의 IC50 값에서의 차이에 기초하여 할당되었고(표 1 참고); 테트라하이드로푸란 고리 주위에 (2S,5R) 배열을 갖는 화합물은 일반적으로 이들의 (2R,5S) 거울상 이성질체보다 더욱 효능이 있다.
실시예 13 및 14
7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-2-({ 시스- 2-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온, 폼에이트 염( 13 ) 및 7-(4- 메틸 -1 H - 이미다졸 -1-일)-2-({ 트랜스- 2- 메틸 -5-[4-(트 라이플루오 로메틸) 페닐 ] 테트라하이드로푸란 -2-일} 메틸 )-3,4- 다이하이드로 -2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온, 폼에이트 염( 14 )
Figure pct00037
단계 1. 메틸 5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]푸란-2-카복실레이트(C64)의 합성.
메틸 5-브로모푸란-2-카복실레이트(497 mg, 2.42 mmol) 및 4-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산(472 mg, 2.48 mmol)을 1,4-다이옥산(5 mL) 중에서 합하였다. 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(5.0 mL) 및 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(140 mg, 0.121 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃의 마이크로파 반응기에서 20분 동안 가열하였다. 다이클로로메탄(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% → 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 흐린 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 298 mg, 1.10 mmol, 45%. LCMS m/z 271.0 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.68 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 2. 메틸 5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-카복실레이트(C65)의 합성.
탄소 상 팔라듐 하이드록사이드(약 50% 물, 10 wt% 팔라듐, 650 mg, 0.46 mmol)를 에탄올(170 mL) 중 C64(6.5 g, 32 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과를 통해 제거하고; 여액을 진공에서 농축하고, 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 5 μm; 용리제: 9:1 탄소 이산화물/메탄올)로 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. 출발 물질 C64를 또한 회수하였다(2 g). 수율: 3.0 g, 11 mmol, 34%(회수된 출발 물질을 기준으로 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (br AB 사중선, J AB=8.5 Hz, ΔνAB=15 Hz, 4H), 5.09 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1H), 4.65-4.69 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.33-2.45 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H).
단계 3. 메틸 2-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-카복실레이트(C66)의 합성.
칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 1 M, 9.1 mL, 9.1 mmol)의 -100℃ 용액을 -100℃의 다이에틸 에터(5 mL) 중 C65(1.25 g, 4.56 mmol) 및 요오도메탄(98%, 2.90 mL, 45.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온하였다. 반응이 완료되는 경우, 수성 시트르산 용액(1 M, 5 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 다이에틸 에터(2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 4:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 1H NMR에 의하면, 이러한 물질은 약 1:1 혼합물인 것으로 나타났고, 생성물의 시스 및 트랜스 이성질체로 이루어진 것으로 추정된다. 수율: 560 mg, 1.94 mmol, 42%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ {7.60 (s) 및 [7.60 (br d, J=8 Hz) 및 7.45-7.49 (m)], 총 4H}, [5.20 (dd, J=7.0, 7.0 Hz) 및 5.14 (dd, J=9.4, 5.8 Hz), 총 1H], 3.80 및 3.79 (2 s, 총 3H), 2.34-2.58 (m, 2H), 1.82-2.07 (m, 2H), 1.65 및 1.60 (2 s, 총 3H).
단계 4. {2-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메탄올(C67)의 합성.
리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 0.26 mL, 0.52 mmol)를 다이에틸 에터(2 mL) 중 C66(125 mg, 0.434 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 염산으로 산성화시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물을 오일로서 수득하고, 이는 입체 이성질체의 약 1:1 혼합물인 것으로 추정된다. 수율: 85 mg, 0.33 mmol, 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 4.97-5.08 (m, 1H), 3.51-3.63 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 2H), 1.34 and 1.33 (2 s, 총 3H).
단계 5. {2-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸 메탄설폰에이트(C68)의 합성.
선행 단계로부터의 화합물 C67을 실시예 3에서 C17의 합성에 관해 기술된 일반적인 과정을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 입체 이성질체의 약 1:1 혼합물로서 단리된 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적 피크: δ 7.60 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 5.04-5.10 (m, 1H), [4.21 (AB 사중선, J AB=10.4 Hz, ΔνAB=17.5 Hz) 및 4.19 (s), 총 2H], 3.08 및 3.03 (2 s, 총 3H), 1.44 및 1.41 (2 s, 총 3H).
단계 6. 2-[({2-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)아미노]에탄올(C69)의 합성.
생성물을 실시예 1에서 C9의 합성에 관해 기술된 일반적인 과정을 사용하여 C68로부터 제조하였다. 이러한 경우, 생성물을 HPLC 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 295 mg, 0.973 mmol, 94%.
단계 7. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-({시스-2-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온, 폼에이트 염(13) 및 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-({트랜스-2-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온, 폼에이트 염(14)의 합성.
화합물 C69를 실시예 1에서 1의 합성에 관해 기술된 방법에 따라 P2와 반응시켰다. 이러한 경우, 조질 반응 혼합물을 단순히 진공에서 농축하고, 이성질체를 HPLC(컬럼: 페노메넥스 루나 C-18(2), 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 폼산; 이동상 B: 메탄올 중 0.1% 폼산; 구배: 5% → 95% B)로 분리하였다. 실시예 13은 유리로서 단리된 제1-용리 이성질체이었다. 수율: 38 mg, 71 μmol, 7%. LCMS m/z 487.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.62 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 5.07 (dd, J=7.6, 7.2 Hz, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.11 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.50 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.36 (s, 3H). 제2-용리 이성질체는 유리로서 수득된 실시예 14이었다. 수율: 26 mg, 49 μmol, 5%. LCMS m/z 487.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.61 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.55 (d J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 5.02 (dd, J=9.4, 5.8 Hz, 1H), 4.28-4.43 (m, 2H), 4.03 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13.7, 7.3, 4.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 3.62 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.85-2.10 (m, 3H), 1.38 (s, 3H). 지시된 입체화학은 이성질체 둘다에 대해 수행된 NOE 연구에 기초하여 할당되었다.
실시예 15 및 16
7-(4- 메틸 -1 H - 이미다졸 -1-일)-2-({ 트랜스- 6-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]테트라하이드로-2 H -피란-2-일} 메틸 )-3,4- 다이하이드로 -2 H - 피리도[1,2- a ]피라진 -1,6-다이온, 폼에이트 염( 15 ) 및 7-(4- 메틸 -1 H - 이미다졸 -1-일)-2-({ 시스 - 6-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일} 메틸 )-3,4- 다이하이드로 -2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온, 폼에이트 염( 16 )
Figure pct00038
단계 1. 1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]헥스-5-엔-1-올(C70)의 합성.
테트라하이드로푸란(40 mL) 중 5-브로모펜트-1-엔(6.0 g, 40 mmol) 및 마그네슘(1.44 g, 59.2 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(4.6 g, 26 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 물(30 mL)의 첨가에 의해 급랭시켰다. 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출한 후, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(10 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 2.6 g, 11 mmol, 42%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.64 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 5.72-5.84 (m, 1H), 4.93-5.04 (m, 2H), 4.73-4.79 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.64-1.85 (m, 2H), 1.47-1.60 (m, 1H), 1.34-1.47 (m, 1H).
단계 2. 2-(요오도메틸)-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로-2H-피란(C71)의 합성.
아세토니트릴(25 mL) 중 C70(2.3 g, 9.4 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(95%, 5.0 g, 21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(15 mL)로 급랭시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(15 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 1% → 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR에 의하면, 이는 이성질체의 약 2:1 혼합물로 이루어졌다. 수율: 1.8 g, 4.9 mmol, 52%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적 피크: δ [7.51 (d, J=8.5 Hz) 및 7.56-7.67 (m), 총 4H], [4.51 (br d, J=11 Hz) 및 4.93 (br dd, J=5, 5 Hz), 총 1H], [3.48-3.57 (m) 및 3.78-3.86 (m), 총 1H], 3.26-2.42 (m, 2H).
단계 3. 2-[({6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메틸)아미노]에탄올(C72).
화합물 C71을, 실시예 6에서 C29의 합성에 관해 기술된 방법을 사용하여, 생성물로 전환시켰다. 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이는 1H NMR에 의하면, 이성질체의 약 3:1 혼합물인 것으로 추정되었다. 수율: 1.1 g, 3.6 mmol, 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적 피크: δ 7.41-7.66 (m, 4H), [4.43 (br d, J=10.5 Hz) 및 4.88 (br dd, J=5, 5 Hz), 총 1H].
단계 4. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-({트랜스-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온, 폼에이트 염(15) 및 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-({시스-6-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로-2H-피란-2-일}메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온, 폼에이트 염(16)의 합성.
화합물 C72를, 실시예 1에서 1의 합성에 관해 기술된 방법을 사용하여, P2와 반응시켰다. 이러한 경우, 입체 이성질체의 분리를 역상 HPLC(컬럼: 보스톤 어낼리틱스(Boston Analytics), 보스톤 심메트릭스(Boston Symmetrix) ODS-H, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 폼산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.225% 폼산; 구배: 24% → 44% B)를 통해 수행하였다. 실시예 16은 실시예 15 전에 컬럼으로부터 용리되고; 둘다 백색 고체로서 수득되었다. 표시된 상대 입체화학은 NOE 연구에 기초하여 할당되었다. 실시예 15: 수율, 4.7 mg, 8.8 μmol, 1.3%. LCMS m/z 487.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (br s, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (br AB 사중선, J AB=8 Hz, ΔνAB=21 Hz, 4H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.01-5.06 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 2H), 4.17-4.27 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 1H), 2.28 (br s, 3H), 1.70-2.0 (m, 5H), 1.56-1.66 (m, 1H). 실시예 16: 32.8 mg, 61.6 μmol, 9%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (br s, 1H), 7.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (br AB 사중선, J AB=8.5 Hz, ΔνAB=31 Hz, 4H), 7.58 (br s, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.52 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.85-3.98 (m, 4H), 3.62 (dd, J=13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.72-1.93 (m, 3H), 1.34-1.52 (m, 2H).
실시예 17
7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-2-({(2 S ,4 S ,5 R )-4-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온, 트라이플루오로아세테이트 염( 17 )
Figure pct00039
단계 1. (3S,5S)-5-({[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시}메틸)-3-메틸다이하이드로푸란-2(3H)-온(C73)의 합성.
테트라하이드로푸란(15 mL) 중 C30(1.02 g, 2.88 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(12 mL) 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(헵탄 중 1.0 M, 3.45 mL, 3.45 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하고; 30분 후, 요오도메탄(0.215 mL, 3.45 mmol)을 냉각된 용액에 첨가하고, 이어서 -78℃에서 30분 동안 교반하고, -50℃까지 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 암모늄 클로라이드 용액(50% 포화, 20 mL)으로 급랭시킨 후, 다이에틸 에터(20 mL)를 첨가하고, 수성 층을 다이에틸 에터(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 오일(1.27 g)을 테트라하이드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(헵탄 중 1.0 M, 5.0 mL, 5.0 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, -50℃까지 간단하게 가온하고, 이어서, 다시 -78℃까지 냉각하였다. 포화 수성 나트륨 설페이트 용액(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 천천히 해빙시켰다. 물(10 mL) 및 다이에틸 에터(20 mL)를 첨가하고, 수성 층을 다이에틸 에터(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0% → 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하고, 이어서 고형화시켰다. 지시된 입체화학은 문헌[S. F. Martin et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 1305-1318]의 작업에 따라 할당되었다. 수율: 558 mg, 1.51 mmol, 52%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.70 (m, 4H), 7.38-7.48 (m, 6H), 4.44-4.51 (m, 1H), 3.87 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.74 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.5, 4.3 Hz, 1H), 2.71 (ddq, J=11.6, 9.1, 7.1 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J=12.5, 9.2, 6.2 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J=12.5, 11.7, 10.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H).
단계 2. (3S,5S)-5-({[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시}메틸)-3-메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)테트라하이드로푸란-2-올(C74)의 합성.
화합물 C73을, 실시예 6에서 C25의 합성을 위한 방법을 사용하여, 생성물로 전환시켰다. 주황색 오일로서 수득된 생성물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. tert-부틸({(2S,4S,5R)-4-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메톡시)다이페닐실란(C75)의 합성.
화합물 C74(≤1.51 mmol)를, 실시예 6에서 C26의 합성에 관해 기술된 방법을 사용하여, 오일로서 수득된 생성물로 전환시켰다. 수율: 336 mg, 0.674 mmol, 2 단계에 걸쳐 45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.78 (m, 4H), 7.53 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37-7.48 (m, 8H), 5.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 3.95 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.9, 4.7 Hz, 1H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.17 (ddd, J=12.4, 7, 7 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J=12.4, 8.8, 7.5 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.58 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계 4. {(2S,4S,5R)-4-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메탄올(C76)의 합성.
C75의 탈보호를, 실시예 6에서 C27의 합성에 관해 기술된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 오일로서 수득하였다. 아릴 기에 대해 지시된 입체화학은 NOE 실험에 기초하여 할당되었다. 수율: 139 mg, 0.534 mmol, 81%. GCMS m/z 260 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 5.06 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 3.90 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.7, 6.2 Hz, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.24 (ddd, J=12.5, 7.6, 7.0 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=12.5, 8.6, 6.6 Hz, 1H), 0.60 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계 5. {(2S,4S,5R)-4-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸 메탄설폰에이트(C77)의 합성.
화합물 C76을, 실시예 1에서 C8의 합성에 관해 기술된 방법을 사용하여, 생성물로 전환시키고; 생성물을 오일로서 수득하였다. 수율: 176 mg, 0.520 mmol, 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 5.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.41-4.49 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.34 (ddd, J=12.7, 7.4, 7.4 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J=12.7, 8.4, 6.6 Hz, 1H), 0.62 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계 6. 2-[({(2S,4S,5R)-4-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)아미노]에탄올(C78)의 합성.
오일로서 수득된 생성물을, 실시예 6에서 C29의 합성에 사용된 방법을 사용하여, C77로부터 제조하였다. 수율: 132 mg, 0.435 mmol, 86%. LCMS m/z 304.4 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 5.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 4H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.29 (ddd, J=12.3, 7.6, 6.8 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=12.5, 8.6, 7.0 Hz, 1H), 0.59 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계 7. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-({(2S,4S,5R)-4-메틸-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온, 트라이플루오로아세테이트 염(17)의 합성.
생성물로의 C78의 전환을 실시예 6에서 6의 합성에 관해 기술된 방법을 사용하여 수행하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 후, 생성물을 역상 HPLC(컬럼: 워터스 선파이어 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 5% → 100% B)로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 12 mg, 20 μmol, 4%. LCMS m/z 487.3 [M+H+]. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.37 (br s, 1H), 8.05 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.70 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.52 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 3H), 3.83-3.96 (m, 3H), 3.70 (dd, J=13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 1H), 0.52 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 18
2-({(2 S ,5 R )-5-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온( 18 )
Figure pct00040
단계 1. (2S)-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-5-(트라이메틸실릴)펜트-4-인-2-올(C79)의 합성.
(2S)-1-클로로-5-(트라이메틸실릴)펜트-4-인-2-올(80 g, 420 mmol) 및 2-아미노에탄올(110 g, 1.8 mol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 1% → 10% 메탄올)로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 30 g, 140 mmol, 33%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.80-3.88 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 2H), 2.84 (dd, J=12.3, 3.3 Hz, 1H), 2.69-2.81 (m, 2H), 2.64 (dd, J=12.0, 8.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, ABX 패턴의 절반, J=16.6, 5.5 Hz, 1H), 2.37 (dd, ABX 패턴의 절반, J=16.6, 7.0 Hz, 1H), 0.12 (s, 9H).
단계 2. N-(2-하이드록시에틸)-N-[(2S)-2-하이드록시-5-(트라이메틸실릴)펜트-4-인-1-일]-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복스아미드(C80)의 합성.
선행 단계로부터의 화합물 C79를 실시예 1에서 1의 제조에 관해 기술된 일반적인 과정을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 이러한 합성에서, 1 당량보다 조금 적은 양의 HATU가 사용되고, 반응을 아세토니트릴 중에서 수행하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이러한 경우 조질 생성물 용액을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 조질 생성물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. 2-[(2S)-2-하이드록시-5-(트라이메틸실릴)펜트-4-인-1-일]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(C81)의 합성.
다이이소프로필 아조다이카복실레이트(14 g, 69 mmol)를 테트라하이드로푸란(500 mL) 중 조질 C80(≤60 mmol) 및 트라이페닐포스핀(18.9 g, 72.0 mmol)의 0℃ 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고; 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 1% → 6% 메탄올)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.0 g, 18 mmol, 2-단계에 걸쳐 30%.
단계 4. 2-[(2S)-2-하이드록시펜트-4-인-1-일]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(C82)의 합성.
메탄올(150 mL) 중 C81(6.5 g, 16 mmol) 및 칼륨 카본에이트(2.25 g, 16.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 1% → 2.5% 메탄올)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.5 g, 7.7 mmol, 48%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.33-4.39 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.82-3.96 (m, 3H), 3.50 (dd, J=13.7, 8.4 Hz, 1H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.37 (t, J=2.8 Hz, 1H), 2.24 (d, J=1.0 Hz, 3H).
단계 5. 2-{(2S)-5-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시펜트-4-인-1-일}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(C83)의 합성.
화합물 C82를, 실시예 8에서 C39의 합성에 관해 기술된 일반적인 과정을 사용하여, 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠과 반응시켰다. 이러한 경우, 반응 용매는 N,N-다이메틸폼아미드 및 트라이에틸아민의 1.6:1 혼합물이었고, 사용된 촉매는 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)이었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 밝은 주황색 고체로서 수득한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% → 100% [에틸 아세테이트 중 10% (메탄올 중 2 M 암모늄)])로 정제하였다. 수율: 505 mg, 0.997 mmol, 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.04 (d, J=9.8 Hz, 2H), 4.41 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.3, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.83 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13.5, 7.3, 4.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=14.0, 8.3 Hz, 1H), 2.68-2.80 (m, 2H), 2.28 (br s, 3H).
단계 6. 2-({(2S,5R)-5-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온(18)의 합성.
다이-μ-클로로다이클로로비스(에틸렌)다이플래티넘(II)(97%, 60 mg, 99 μmol), 트라이플루오로아세트산(380 μL, 5.0 mmol) 및 물(89 μL, 5.0 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL) 중 C83(250 mg, 0.494 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 박막 크로마토그래피에 의한 분석이 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각하고, 트라이플루오로아세트산(0.958 mL, 12.4 mmol)으로 처리하고, 이어서 트라이에틸실란(99%, 1.19 mL, 7.39 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 실온까지 천천히 가온한 후, 반응을 1.5시간 동안 진행시키고, 이때 다이클로로메탄(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(25 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고; 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% → 70% [에틸 아세테이트 중 10% (메탄올 중 2 M 암모늄)])로 정제하고, 이어서 HPLC(컬럼: 페노메넥스 룩스(Phenomenex Lux) 셀룰로스-1, 5 μm; 구배: 헵탄 중 70% → 100% 에탄올)로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 40 mg, 79 μmol, 16%. LCMS m/z 509.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (br s, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.98 (d, J=10.4 Hz, 2H), 4.86-4.92 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 3H), 4.14 (dd, J=13.9, 2.7 Hz, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.47 (dd, J=14.0, 8.5 Hz, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.69-1.87 (m, 2H).
방법 A
초기 환원적 아민화를 통한 2-치환된 7-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-1,6-다이온 M1 의 제조
Figure pct00041
단계 1. N-치환된 2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에탄아민 C84의 합성.
메탄올(1 mL) 중 1차 아민(300 μmol)의 용액을 {[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}아세트알데하이드(28 μL, 150 μmol)로 처리하고, 30℃에서 40분 동안 진탕하였다. 반응 바이알을 0℃까지 냉각하고, 나트륨 보로하이드라이드(17 mg, 450 μmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 30℃에서 100분 동안 진탕하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 제조용 박막 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2. N-치환된 2-아미노에탄올 C85의 합성.
메탄올(500 μL) 중 C84의 용액을 메탄올(312 μL) 중 아세틸 클로라이드(188 μL)의 용액으로 30℃에서 16시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하였다.
단계 3. 2-치환된 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온 M1의 합성.
화합물 C85를 P1(34.4 mg, 125 μmol), 다이클로로메탄(2 mL), 다이이소프로필에틸아민(217 μL, 1.25 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 97%, 122 mg, 320 μmol)로 처리하고, 이어서 30℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(2 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 역상 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴(pH 10) 중 암모늄 하이드록사이드로 이루어지고 적절한 구배를 사용하는 비-수성 이동상을 사용하는 페노메넥스 제미니 C18 컬럼(8 내지 10 μm)으로 정제하였다.
[표 1]
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
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Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
1. 3,4-다이플루오로-N-하이드록시벤젠카복시이미도일 클로라이드(문헌[M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 284-302])를 에틸렌으로 환첨가반응시키고, 생성물을 문헌[A. Corsaro et al., J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1691-9]에 따라 아실화시켜 메틸 3-(3,4-다이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-1,2-옥사졸-4-카복실레이트를 수득하였다. 가암모니아분해 후, 생성된 1차 아미드를 호프만(Hofmann) 재배열을 통해 tert-부톡시카본일-보호된 아민으로 전환시켰다. (-)-아니사이포스[(4S)-2-하이드록시-4-(2-메톡시페닐)-5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사포스포리난-2-옥사이드]를 탈보호시키고 용해시켜 (4R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-1,2-옥사졸-4-아민을 수득하였다. 방법 A에 기술된 일반적인 과정을 사용하여 이를 필요한 2-아미노에탄올로 전환시켰다.
2. HPLC 조건. 컬럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 4.0분에 걸쳐 5% → 95% B, 선형; 유량: 2 mL/분.
3. 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에 tert-부틸 [시스-3-하이드록시사이클로펜틸]카밤에이트(문헌[M. Pineschi et al., Org. Lett. 2005, 7, 3605-3607] 참고) 및 3-(트라이플루오로메틸)페놀을 반응시켜 tert-부틸 {트랜스-3-[3-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로펜틸}카밤에이트를 수득하였다. 산성 조건 하에 탈보호시켜 트랜스-3-[3-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로펜탄아민을 수득하였다. 방법 A에 기술된 일반적인 과정을 사용하여 이를 필요한 2-아미노에탄올로 전환시켰다.
4. tert-부틸 [(2-하이드록시사이클로펜틸)메틸]카밤에이트가 미츠노부 반응을 거치게 하고, 각주 3에 기술된 바와 같이 탈보호시켜 1-{2-[3-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로펜틸}메탄아민을 수득하였다. 방법 A에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 이를 필요한 2-아미노에탄올로 전환시켰다. 초임계 유체 크로마토그래피를 최종 생성물에 대해 수행하고(컬럼: 키랄팩 AD-H; 용리제: 7:3 탄소 이산화물/프로판올), 제2-용리 거울상 이성질체를 수집하였다. 이러한 화합물의 절대 및 상대 배열은 결정되지 않았다.
5. tert-부틸(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)카밤에이트(류(P. Liu)의 2007년 국제특허공개 제WO2007/062332 A2호)를 탄소 테트라브로마이드 및 트라이페닐포스핀으로 처리하여 tert-부틸(시스 -3-브로모사이클로부틸)카밤에이트를 수득하고, 2-(트라이플루오로메틸)페놀과 반응시키고, 이어서 산으로 탈보호시켜 트랜스-3-[2-(트라이플루오로메틸)페녹시]사이클로부탄아민을 수득하였다. 방법 A에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 이를 필요한 2-아미노에탄올로 전환시켰다.
6. 필요한 아민을 문헌[T. A. Shepherd et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2101-2111]에 따라 제조할 수 있다.
7. HPLC 조건. 컬럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 0.6분에 걸쳐 1% → 5% B, 이어서 3.4분에 걸쳐 5% → 100% B; 유량: 0.8 mL/분.
8. 사이클로부탄카보니트릴을 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠으로 알킬화시키고, 생성물을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 1-[1-(4-플루오로벤질)사이클로부틸]메탄아민을 수득하였다.
9. 1-(브로모메틸)-3,5-다이플루오로벤젠으로부터 제조된 그리냐르(Grignard) 시약을 6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산과 반응시켜 트랜스-2-(3,5-다이플루오로벤질)사이클로펜탄올을 수득하였다. 메실레이트로 전환시키고, 이어서, 나트륨 아지드로 치환하고, 트라이페닐포스핀으로 환원시켜 시스-2-(3,5-다이플루오로벤질)사이클로펜탄아민을 수득하였다.
10. tert-부틸 [트랜스-3-(하이드록시메틸)사이클로부틸]카밤에이트 및 4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페놀을 각주 3과 유사한 제법에 사용하였다.
11. 방법 A에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 시판 중인 아민을 필요한 2-아미노에탄올로 전환시켰다.
12. 2-클로로사이클로헥산을 4-클로로페놀과 반응시키고, 이어서 2-아미노에탄올로 환원적 아민화시켜 필요한 2-아미노에탄올 유도체를 수득하였다.
13. 초임계 유체 크로마토그래피를 최종 생성물에 대해 수행하고(컬럼: 키랄팩 OJ-H; 용리제: 7:3 탄소 이산화물/메탄올), 제1 용리 거울상 이성질체를 수집하였다. NOE 연구는 시스 입체화학을 나타냈다. 지시된 절대 입체화학을 임의로 할당하였다.
14. 2-클로로-1-플루오로-4-메톡시벤젠을 n-부틸리튬 및 테트라메틸에틸렌다이아민으로 지향성 금속화(directed metallation)시켜 메틸 기를 위치특이적으로 도입하였다. 이어서, 메틸 에터를 보론 트라이브로마이드로 분해시켜 3-클로로-4-플루오로-2-메틸페놀을 수득하였다.
15. 3-(프로판-2-일)페놀을 옥손 및 칼륨 클로라이드로 염소화시켜 필요한 페놀을 수득하였다.
16. 필요한 나프탈렌올을 문헌[J. T. Repine et al., Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5539-5541]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
17. 메틸 2-플루오로-6-하이드록시벤조에이트를 메틸마그네슘 브로마이드로 처리하여 알콜을 수득하고, 이를 탄소 상 팔라듐 위에서 수소화시켜 필요한 페놀을 수득하였다.
18. 5-(3,4-다이클로로페닐)다이하이드로푸란-2(3H)-온(문헌[G. J. Quallich et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 4971-4973] 참고)을 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 아세트산 무수물로 처리하고, 트라이메틸실릴 시아나이드 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트로 처리하여 5-(3,4-다이클로로페닐)테트라하이드로푸란-2-카보니트릴로 전환시켰다. 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 1-[5-(3,4-다이클로로페닐)테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민을 수득하고, 방법 A에 기술된 일반적인 접근법을 사용하여 이를 필요한 2-아미노에탄올로 전환시켰다.
19. 5-(4-클로로페닐)푸란-2-카브알데하이드를 루테늄(IV) 산화물 하이드레이트의 존재 하에 수소화시켜 필요한 [시스 -5-(4-클로로페닐)테트라하이드로푸란-2-일]메탄올을 제조하였다.
20. 실시예 46을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 용리제: 0.2% 이소프로필아민을 함유하는 4:1 탄소 이산화물/메탄올)를 통해 라세미 혼합물로부터 단리하고, 이는 컬럼으로부터 용리된 제2 거울상 이성질체이었다. 제1-용리 물질은 실시예 46의 거울상 이성질체이었고, 511 nM IC50을 나타냈다. 실시예 46의 절대 입체화학은 본원에 기술된 다른 화합물과 유사하게 이의 보다 낮은 IC50에 기초하여 할당되었다(표 1 참고).
21. 필요한 {시스-5-[4-(펜타플루오로-λ6-설판일)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메탄올을 (5-폼푸란-2-일)보론산과 1-브로모-4-(펜타플루오로-λ6-설판일)벤젠의 스즈끼 반응, 및 이어지는 루테늄(IV) 산화물 하이드레이트의 존재 하의 수소화에 의해 제조하였다.
22. 실시예 47을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 용리제: 0.2% 이소프로필아민을 함유하는 65:35 탄소 이산화물/프로판올)를 통해 라세미 혼합물로부터 단리하였고, 이는 컬럼으로부터 용리된 제2 거울상 이성질체이었다. 제1-용리 물질은 실시예 47의 거울상 이성질체이었고, 329 nM의 IC50을 나타냈다. 실시예 47의 절대 입체화학은 본원에 기술된 다른 화합물과 유사하게 이의 보다 낮은 IC50에 기초하여 할당되었다(표 1 참고).
23. 각주 21에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하여, {시스-5-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메탄올을 5-브로모푸란-2-카브알데하이드 및 [4-(트라이플루오로메톡시)페닐]보론산으로부터 제조하였다.
24. 실시예 48을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 용리제: 0.2% 이소프로필아민을 함유하는 3:1 탄소 이산화물/메탄올)를 통해 라세미 혼합물로부터 단리하였고, 이는 컬럼으로부터 용리된 제2 거울상 이성질체이었다. 제1-용리 물질은 실시예 48의 거울상 이성질체이었고, 1230 nM의 IC50을 나타냈다. 실시예 48의 절대 입체화학은 본원에 기술된 다른 화합물과 유사하게 이의 보다 낮은 IC50에 기초하여 할당되었다(표 1 참고).
25. 문헌[T. X. M. Nguyen et al., Letters in Organic Chemistry 2009, 6, 630-636]의 일반적인 방법을 사용하여 tert-부틸 {[(2S,5R)-5-(4-클로로-2-메톡시페닐)테트라하이드로푸란-2-일]메톡시}다이페닐실란을 (2S)-1-{[tert-부틸(다이페닐)실릴]옥시}-5-(4-클로로-2-메톡시페닐)펜트-4-인-2-올로부터 제조하였다. 이러한 알킨을, n-부틸리튬 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트를 사용하는 tert-부틸 [(2S)-옥시란-2-일메톡시]다이페닐실란과 4-클로로-1-에틴일-2-메톡시벤젠의 반응을 통해 제조하였다.
26. 이러한 경우, 다이-μ-클로로다이클로로비스(에틸렌)다이플래티넘(II)과의 반응은 상응하는 2,3-다이하이드로푸란보다는 (4S,5S)-5-(다이벤질아미노)-1-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시헥산-1-온을 제공하였다. p-톨루엔설폰산과 트라이메틸 오르토폼에이트의 반응, 및 이어지는 트라이에틸실란과 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트의 반응은 (1S)-N,N-다이벤질-1-{(2S)-5-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,3-다이하이드로푸란-2-일}에탄아민을 제공하였다.
27. 다이이소프로필 아조다이카복실레이트를 사용하는 미츠노부 반응을 통해 최종 폐환을 수행하였다.
28. 이러한 경우의 소노가시라 생성물을, 수성 플래티넘(II) 클로라이드를 사용하여 후속 중간체로 전환시켰다.
29. 최종 폐환을 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 대신에 N,N-다이메틸폼아미드 중 세슘 카본에이트로 수행하였다.
30. 각각 수성 플래티넘(II) 클로라이드 또는 플래티넘(II) 클로라이드 및 트라이메틸 오르토폼에이트를 사용하여 이러한 경우의 소노가시라 생성물을 중간체 tert-부틸 {(1S)-1-[(2S)-5-하이드록시-5-아릴테트라하이드로푸란-2-일]에틸}카밤에이트 또는 tert-부틸 {(1S)-1-[(2S)-5-메톡시-5-아릴테트라하이드로푸란-2-일]에틸}카밤에이트로 전환시킨 것을 제외하고는, 실시예 9에 따라 C48로부터 필요한 (1S)-1-[(2S,5R)-5-아릴테트라하이드로푸란-2-일]에탄아민을 제조하였다.
31. 2-[({시스-5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메틸)아미노]에탄올을 시스-2-(브로모메틸)-5-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란(에벨(H. Ebel) 등의 국제특허공개 제WO2010/070032호(2010년 6월 24일) 참고)과 2-아미노에탄올의 반응을 통해 제조하였다.
32. 실시예 58을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 용리제: 0.2% 이소프로필아민을 함유하는 4:1 탄소 이산화물/메탄올)를 통해 라세미 혼합물로부터 단리하였고, 이는 컬럼으로부터 용리된 제2 거울상 이성질체이었다. 제1-용리 물질은 실시예 58의 거울상 이성질체이었고, 1040 nM의 IC50을 나타냈다. 실시예 58의 절대 입체화학은 본원에 기술된 다른 화합물과 유사하게 이의 보다 낮은 IC50에 기초하여 할당되었다(표 1 참고).
33. 1-클로로-2-플루오로-4-요오도-5-메톡시벤젠을 출발 물질로서 사용하였다(블래니(J. M. Blaney) 등의 국제특허공개 제WO2008/150914호(2008년 12월 11일) 참고).
34. 4-클로로-2-(트라이플루오로메톡시)아닐린의 샌드마이어(Sandmeyer) 반응은 필요한 5-클로로-2-요오도페닐 트라이플루오로메틸 에터를 제공하였다.
35. 필요한 {시스-5-[4-(펜타플루오로에틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메탄올을 (5-폼일푸란-2-일)보론산과 1-브로모-4-(펜타플루오로에틸)벤젠의 스즈끼 반응, 및 이어지는 탄소 상 팔라듐 위에서의 수소화에 의해 제조하였다. 1-브로모-4-(펜타플루오로에틸)벤젠을 램버트(W. Lambert) 등의 국제특허공개 제WO2011/017513호(2011년 2월 10일)의 방법에 따라 제조하였다.
36. 필요한 {시스-5-[4-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메탄올을 5-브로모푸란-2-카브알데하이드와 2-[4-(1,1-다이플루오로에틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란의 스즈끼 반응, 및 이어지는 루테늄(IV) 산화물 하이드레이트의 존재 하의 수소화에 의해 제조하였다.
37. 실시예 62를 HPLC(컬럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-3, 5 μm; 구배: 헵탄 중 50% → 100% 에탄올)를 통해 라세미 혼합물로부터 단리하였고, 이는 컬럼으로부터 용리된 제2 거울상 이성질체이었다. 제1-용리 물질은 실시예 62의 거울상 이성질체이었고, 723 nM의 IC50을 나타냈다. 실시예 62의 절대 입체화학은 본원에 기술된 다른 화합물과 유사하게 이의 보다 낮은 IC50에 기초하여 할당되었다(표 1 참고).
38. 1-브로모-4-클로로-2-(다이플루오로메톡시)벤젠을 게(M. Ge) 등의 국제특허공개 제WO2007/0265332호(2007년 11월 15일)에 따라 제조하였다.
39. 이러한 경우, 반응을 다이-μ-클로로다이클로로비스(에틸렌)다이플래티넘(II)과 물로 수행하여 중간체 tert-부틸 [(1S)-1-{(2S)-5-[4-클로로-2-(다이플루오로메톡시)페닐]-5-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일}에틸]카밤에이트를 수득하였다.
40. 실시예 64 (2-{[(2S,5S)-5-(4-클로로-3,5-다이플루오로페닐)테트라하이드로푸란-2-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온)의 트랜스 이성질체를 또한 최종 단계로부터 단리하였다. 이러한 화합물은 184 nM의 IC50을 가졌다.
41. (2S)-1-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]펜트-4-인-2-올(각주 26에 기술된 알킨과 유사한 방식으로 제조됨)을, 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트 및 트라이에틸실란을 사용하여, {(2S,5R)-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}메탄올로 전환시켰다.
42. 실시예 66은 실시예 17의 정제 중에 단리된 소수 부분입체 이성질체이었고, 제시된 입체화학을 갖는 것으로 추정되었다.
43. 필요한 아릴 출발 물질을, N-할로석신이미드에 의한 할로겐화, 및 이어지는 샌드마이어 반응을 통해, 적절히 플루오르화된 아닐린으로부터 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00068
1. 적절한 호모키랄 2-아미노프로판-1-올을 2-아미노에탄올 대신에 사용하였다.
2. HPLC 조건. 컬럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 4.0분에 걸쳐 5% → 95% B, 선형; 유량: 2 mL/분.
ELISA 판독에 의한 세포-계 γ- 세크레타제 분석
아밀로이드 베타 단백질 Aβ(1-42)의 생산을 조절하는 화합물의 능력을 인간 WT-APP 과발현 CHO 세포에 의해 측정하였다. 세포를 DMEM/F12 기재 배지 중 96 웰 조직 배양 처리된 투명한 플레이트(팔콘(Falcon))에서 22,000 세포/100 μL 웰로 평판배양하고, 37℃에서 24시간 동안 항온처리하였다. 시험을 위한 화합물을 100% DMSO 중에서 희석하여 IC50 측정을 위한 11 포인트, 하프 로그, 투여량 응답을 달성하였다. 화합물을 신선한 배지에 첨가하여 1% 최종 DMSO를 달성하였다. 적절한 비히클 또는 억제제 대조군을 대조군 웰에 개별적으로 첨가하여 각각 분석 신호 윈도우를 위한 최소 또는 최대 억제 값을 수득한 후, 플레이트를 37℃에서 약 24시간 동안 항온처리하였다. 이러한 과정은 하기 ELISA 검출 단계의 Aβ(1-42) 수준에 대해 시험되는 각각의 웰에서 컨디셔닝된 배지를 생산한다. 각각의 웰에 잔류하는 세포 배양균을 또한 하기 세포 독성에 대해 시험한다.
ELISA 분석 플레이트의 코팅을 50 μL/웰의 인-하우스(in-house) Aβ(1-42) 특이적 항체를 0.1 M NaHCO3(pH 9.0) 중 (3 μg/mL)로 흑색 384-웰 맥시소프(Maxisorp: 등록상표) 플레이트(눈크((Nunc))에 첨가함으로써 개시하고, 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 이어서, 포획 항체를 ELISA 분석 플레이트로부터 흡입하고, 플레이트를 워시 버퍼(Wash Buffer)(둘베코(Dulbecco)의 PBS, 0.05% 트윈(Tween) 20)에 의한 (2 x 100 μL 내지 4 x 100 μL) 세척을 통해 세척하였다. 이어서, 90 μL/웰의 블로킹 버퍼(Blocking Buffer)(둘베코의 PBS, 1.0% BSA(시그마(Sigma) A7030))를 플레이트에 첨가하였다. 상온 항온처리를 최소 2시간 동안 진행하였다. 이어서, 블로킹 버퍼를 제거하고, 이어서 20 μL/웰 어세이 버퍼(Assay Buffer)(둘베코의 PBS, 1.0% BSA(시그마 A7030), 0.05% 트윈 20)를 첨가하였다. 이때, 40 μL(2회)의 실험적으로 컨디셔닝된 배지(상기 기술됨)를 포획 항체를 함유하는 블로킹된 ELISA 플레이트의 웰에 옮기고, 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 제조자의 설명서에 따라 비색 세포 증식 분석(셀티터(CellTiter) 96(등록상표) 어큐어스 원 셀 프롤리퍼레이션 어세이(AQueous One Cell Proliferation Assay), 프로메가(Promega))에 의해 Aβ(1-42) 분석을 위한 컨디셔닝된 배지를 제거한 후, 세포 독성을 또한 상응하는 잔류 세포에서 측정하였다.
ELISA 분석 플레이트를 4℃에서 밤새 항온처리한 후, 결합되지 않은 Aβ 펩티드를 워시 버퍼에 의한 (2 x 100 μL 내지 4 x 100 μL) 세척에 의해 제거하였다. 유로퓸(Eu) 표지된(커스텀 표지된, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) Aβ(1-16) 6e10 모노클로날 안티바디(Monoclonal Antibody)(코반스(Covance) #SIG-39320)(50 μL/웰 Eu-6e10 @ 1:10,000, 20 μM EDTA)를 어세이 버퍼에 첨가하였다. 상온에서 최소 2시간 동안 항온처리하고, 워시 버퍼로 (2 x 100 μL 내지 4 x 100 μL) 세척한 후, 30 μL/웰의 델피아 인핸스먼트 솔루션(Delfia Enhancement Solution)(퍼킨 엘머)을 첨가하였다. 1시간 동안 상온에서 항온처리한 후, 플레이트를, 엔비젼(EnVision) 플레이트 판독기(퍼킨 엘머) 상에서 표준 델피아 TRF 설정을 사용하여, 판독하였다. 억제 IC50 측정을 비롯한 데이터 분석을 비-선형 회귀 정합 분석(인-하우스 소프트웨어) 및 최대 및 최소 억제 대조군에 대한 적절한 플레이트 평균 값을 사용하여 수행하였다.
[표 3]
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
a. 보고된 IC50 값은 2 내지 4회 측정의 기하 평균이다.
b. IC50 값은 단일 측정으로부터 유래한다.
c. 보고된 IC50 값은 5회 이상의 측정의 기하 평균이다.
d. 측정되지 않음.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00080

    상기 식에서,
    X는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 C2-C6알켄일이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 알켄일은 플루오로, 하이드록실 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    A는 C3-C6사이클로알킬 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, -CF3, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C3-C6사이클로알킬, C4-C8바이사이클로알킬, C2-C6알킨일 또는 페닐이고, 상기 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 바이사이클로알킬, 알킨일 또는 페닐은 시아노, C1-C3알킬 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; R2a 및 R2b는 이들이 결합된 탄소와 함께 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환된 3- 내지 5-원 사이클로알킬을 형성하고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, -(C(R10)2)t-(C3-C6사이클로알킬), -(C(R10)2)t-(4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬), -(C(R10)2)t-(C6-C10아릴), -(C(R10)2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴) 또는 -(C(R10)2)t-OR12이고, 상기 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R11로 선택적으로 치환되고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, -CF3 또는 C1-C6알킬이고, 상기 알킬은 -CF3, 시아노 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; R4a 및 R4b는 이들이 결합된 탄소와 함께 3- 내지 5-원 사이클로알킬을 형성하고, 상기 사이클로알킬은 -CF3, 시아노, 플루오로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, -CF3 또는 C1-C6알킬이고, 상기 알킬은 -CF3, 시아노 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; R5a 및 R5b는 이들이 결합된 탄소와 함께 3- 내지 5-원 사이클로알킬을 형성하고, 상기 사이클로알킬은 -CF3, 시아노, 플루오로 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -CF3, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬 또는 -OR9이되, R6 및 R7이 둘다 -OH일 수는 없고;
    R9는 수소, C1-C6알킬 또는 -CF3이고, 상기 알킬은 시아노 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -CF3, C1-C6알킬 또는 -SF5이고, 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고;
    R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -SF5, -Si(CH3)3, -OR12, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -(C(R10)2)t-(C3-C6사이클로알킬), -(C(R10)2)t-(C6-C10아릴) 또는 -(C(R10)2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이고, 상기 -Si(CH3)3, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -(C(R13)2)n-(C3-C6사이클로알킬), -(C(R13)2)n-(4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬), -(C(R13)2)n-(C6-C10아릴) 또는 -(C(R13)2)n-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환되고;
    R13은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, 할로겐, 시아노, -CF3 또는 -OCF3이고;
    R14는 각각 독립적으로 수소, -CF3, 시아노, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실, -CF3, 시아노 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    t 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    z는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    y는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 피리딜이고; R1이 C1-C6알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 이미다졸릴이고; R1이 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    z가 1이고; R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a, R5b, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    y가 0 또는 1이고; R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 다이하이드로이속사졸릴, 테트라하이드로푸란일 또는 테트라하이드로피란일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    A가 테트라하이드로푸란일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서,
    A가 테트라하이드로피란일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -(C(R10)2)t-(C6-C10아릴) 또는 -(C(R10)2)t-OR12이고; t가 0 또는 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    R3이 -(C(R10)2)t-(C6-C10아릴)이고, t가 0이고, 상기 아릴이 1 내지 3개의 R11로 선택적으로 치환된 페닐이고; R11이 플루오로, 클로로, -CF3, -SF5, -OR12, C1-C3알킬 및 C3-C6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 또는 사이클로알킬이 할로겐 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서,
    R3이 -(C(R10)2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이고, 상기 헤테로아릴이 1 내지 3개의 R11로 선택적으로 치환된 티오페닐이고; R11이 플루오로, 클로로 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제11항에 있어서,
    R3이 -(C(R10)2)t-OR12이고; t가 0이고; R12가 페닐, 나프틸 및 다이하이드로인덴일로부터 선택되고, 상기 페닐, 나프틸 또는 다이하이드로인덴일이 플루오로, 클로로, -CF3 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R14로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고, 상기 알킬이 할로겐 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Id
    Figure pct00081

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R3은 -(C(R10)2)t-(C6-C10아릴) 또는 -(C(R10)2)t-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, -CF3, -SF5, -OCH3, -OCF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R11로 선택적으로 치환되고;
    R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -CF3, C1-C6알킬 또는 -SF5이고, 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고;
    t는 0 또는 1이다.
  16. 제15항에 있어서,
    t가 0이고; R3이 1 내지 3개의 R11로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제15항에 있어서,
    R3이 1 내지 3개의 R11로 선택적으로 치환된 티오페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제15항에 있어서,
    7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온;
    2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온;
    2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온;
    2-{(1S)-1-[(2S,5R)-5-(4-클로로-3,5-다이플루오로페닐)테트라하이드로푸란-2-일]에틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온;
    2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4,5-다이플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온;
    2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온;
    2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-클로로-5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온; 또는
    2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-클로로-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]테트라하이드로푸란-2-일}에틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-다이온
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 C형 니만-픽병(Niemann-Pick type C disease)을 비롯한 신경퇴행 또는 정신 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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