ES2609987T3 - Piridinonas bicíclicas novedosas - Google Patents

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ES2609987T3
ES2609987T3 ES13792085.6T ES13792085T ES2609987T3 ES 2609987 T3 ES2609987 T3 ES 2609987T3 ES 13792085 T ES13792085 T ES 13792085T ES 2609987 T3 ES2609987 T3 ES 2609987T3
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Christopher William Am Ende
Michael Eric GREEN
Douglas Scott Johnson
Gregory Wayne KAUFFMAN
Christopher John O'donnell
Nandini Chaturbhai Patel
Martin Youngjin Pettersson
Antonia Friederike STEPAN
Cory Michael Stiff
Chakrapani Subramanyam
Tuan Phong Tran
Patrick Robert Verhoest
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que: X es un heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene 1-3 heteroátomos; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o alquenilo C2-C6; en el que dicho alquilo, cicloalquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, hidroxilo y alcoxi C1-C6; A es un cicloalquilo C3-C6 o un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros; en el que dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6; R2a y R2b para cada aparición es independientemente hidrógeno, flúor, ciano, -CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, bicicloalquilo C4-C8, alquinilo C2-C6 o fenilo; en el que dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, alquinilo o fenilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ciano, alquilo C1-C3 y flúor; o R2a y R2b, junto con el carbono al que estos están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 5 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres de R8; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -(C(R10)2)t-(cicloalquilo C3-C6), -(C(R10)2)t- (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros), -(C(R10)2)t-(arilo C6-C10), -(C(R10)2)t-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) o -(C(R10)2)t-OR12; en el que dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de R11; R4a y R4b son, cada uno, independientemente hidrógeno, -CF3 o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CF3, ciano y flúor; o R4a y R4b, junto con el carbono al que estos están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CF3, ciano, flúor y alquilo C1-C6; R5a y R5b para cada aparición son, cada uno, independientemente hidrógeno, -CF3 o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CF3, ciano y flúor; o R5a y R5b, junto con el carbono al que estos están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CF3, ciano, flúor y alquilo C1-C6; R6, R7 y R8 son, cada uno, independientemente hidrógeno, -CF3, ciano, halógeno, alquilo C1-C6 u -OR9; con la condición de que R6 y R7 no puedan ser ambos -OH; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -CF3; en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ciano y flúor; cada R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, -CF3, alquilo C1-C6 o -SF5; en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres flúor; cada R11 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -SF5, -Si(CH3)3, -OR12, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(C(R10)2)t-(cicloalquilo C3-C6), -(C(R10)2)t-(arilo C6-C10) o -(C(R10)2)t-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), en el que dicho -Si(CH3)3, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y -CF3; cada R12 es hidrógeno, alquilo C1-C6, -(C(R13)2)n-(cicloalquilo C3-C6), -(C(R13)2)n-(heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros), -(C(R13)2)n-(arilo C6-C10) o -(C(R13)2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros); en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de R14; cada R13 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, ciano, -CF3 u -OCF3; R14 es independientemente hidrógeno, -CF3, ciano, halógeno o alquilo C1-6; en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, -CF3, ciano y flúor; y cada t o n es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1, 2 o 3; cada z es un número entero seleccionado independientemente entre 1 o 2; cada y es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3 o 4.

Description

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tales como acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maléico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen en general, pero no se limitan a, las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de los ácidos orgánicos.
Los ejemplos específicos de los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, estearato, salicilato, phidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido βhidroxibutirico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato.
Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, es decir, sales de sodio o de potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de calcio o de magnesio; y sales formadas con Iigandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realización, las sales de base se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, incluyendo sales de aluminio, de arginina, de benzatina, de colina, de dietilamina, de diolamina, de glicina, de lisina, de meglumina, de olamina, de trometamina y de zinc.
Las sales orgánicas se pueden elaborar a partir de sales de amina secundaria, terciaria o cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaina. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C1-C6) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, de etilo, de propilo y de butilo), sulfatos de dialquilo (es decir, sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo), haluros de cadena larga (es decir, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo), haluros de arilaIquilo (es decir, bromuros de bencilo y de fenetilo) y otros.
En una realización, se pueden formar también hemisales de ácidos y de bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y de hemicalcio.
Por lo general, un compuesto de la invención se administra en una cantidad eficaz para tratar un estado tal como se ha descrito en el presente documento. Los compuestos de la invención se administran a través de cualquier ruta adecuada en la forma de una composición farmacéutica adaptada para una ruta de ese tipo, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos requeridas para tratar la evolución del estado médico son fácilmente determinadas por un experto en la materia usando enfoques pre-clínicos y clínicos propios de las técnicas médicas. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se usa en el presente documento se refiere a la cantidad del compuesto que se está administrando que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando.
La expresión "tratar", tal como se usa en el presente documento, a menos de que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el avance de o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal expresión, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. La expresión "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, a menos de que se indique lo contrario, se refiere al hecho de tratar como "tratar" se ha definido inmediatamente en lo que antecede. La expresión "tratar" incluye también el tratamiento adyuvante y neo-adyuvante de un sujeto.
Compuestos
Para dilucidar adicionalmente los compuestos de la presente invención, se describen a continuación los siguientes subgéneros.
La Fórmula Ia que se muestra en lo sucesivo es un subconjunto de la Fórmula I tal como se muestra, en la que z es 1 y R5a, R5b, R6 y R7 son, cada uno, hidrógeno. En la Fórmula Ia, X es un heteroarilo de 5 miembros que está seleccionado de entre imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o piridilo; R1 está seleccionado de entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3; y es 0 o 1; R2a y R2b son, cada uno, independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R4a y R4b son, cada uno, independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; A es un cicloalquilo C3-C6 que está seleccionado de entre ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o A es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que está seleccionado de entre tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo o dihidroisoxazolilo, en la que el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo o dihidroisoxazolilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente de entre halógeno o alquilo C1-C3; y R3 es -(C(R10)2)t-(arilo C6-C10), -(C(R10)2)t-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) o -(C(R10)2)t-OR12; en la que dicho arilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente de entre flúor, cloro, -CF3,-SF5, -OCF3, -OCHF2, -OCH3, -CF2CF3, -CF2CH3; cada R12 es independientemente arilo C6-C10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, en la que dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco flúor, cloro, CF3, metilo o isopropilo; y t es 0 o 1.
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En ciertas realizaciones de la invención, en la Fórmula Ia tal como se ha mostrado en lo que antecede, x es imidazolilo; R1 es metilo; y es 0; R2a y R2b son, cada uno, independientemente hidrógeno; R4a y R4b son, cada uno, independientemente hidrógeno; A es ciclobutilo; y R3 es (6,7-difluoronaftilen-1-il)oxi.
En cierta otra realización de la invención, en la Fórmula Ia tal como se ha mostrado en lo que antecede, x es imidazolilo; R1 es metilo; y es 1; uno de R2a o R2b es hidrógeno y el otro es metilo; R4a y R4b son, cada uno, independientemente hidrógeno; A es tetrahidrofuranoílo; y R3 es 5-trifluorometiltiofen-2-ilo.
La Fórmula Ib que se muestra en lo sucesivo es un subconjunto de la Fórmula I tal como se muestra en la que x es imidazolilo, R3 es fenilo, z es 1 y R5a, R5b, R6 y R7 son, cada uno, hidrógeno. En la Fórmula Ib, tal como se muestra en lo sucesivo, R1 está seleccionado de entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C3; y es 0 o 1; R2a y R2b son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R4a y R4b son, cada uno, independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; A es un cicloalquilo C3-C6 que está seleccionado de entre ciclopentilo o ciclohexilo, o A es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que está seleccionado de entre tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo o dihidroisoxazolilo, en la que el ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo o dihidroisoxazolilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente de entre halógeno o alquilo C1-C3; m es 1, 2 o 3; y cada R11 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno, flúor, cloro, -CF3, -SF5, -OCF3, -OCHF2, -OCH3, -CF2CF3, -CF2CH3 o ciclopropilo.
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En ciertas realizaciones de la invención, en la Fórmula Ib tal como se ha mostrado en lo que antecede, R1 es metilo; y es 1; R2a y R2b son independientemente hidrógeno; R4a y R4b son, cada uno, independientemente hidrógeno; A es tetrahidropiranilo; m es 1; y R11 es CF3. En ciertas realizaciones, el sustituyente CF3 está unido al anillo de fenilo en la posición para.
En ciertas realizaciones de la invención, en la Fórmula Ib tal como se ha mostrado en lo que antecede, R1 es metilo; y es 1; R2a y R2b son independientemente hidrógeno; R4a y R4b son, cada uno, independientemente hidrógeno; A es ciclohexilo; m es 1 y R11 es cloro. En ciertas realizaciones, el sustituyente cloro está unido al anillo de fenilo en la posición para.
La Fórmula Ic que se muestra en lo sucesivo es un subconjunto de la Fórmula I tal como se muestra en la que x es imidazolilo, R3 es fenilo, A es tetrahidrofuranoílo, z es 1 y R5a, R5b, R6 y R7 son, cada uno, independientemente hidrógeno. En la Fórmula Ic, tal como se muestra en lo sucesivo, R1 está seleccionado de entre hidrógeno, halógeno
o alquilo C1-C3; R2a y R2b son independientemente hidrógeno o metilo; R4a y R4b son, cada uno, independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; el resto de tetrahidrofuranoílo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes que están, cada uno, seleccionados independientemente de entre halógeno o alquilo C1-C3; y R11 está seleccionado de entre hidrógeno, flúor, cloro, -CF3, -SF5, -OCF3, -OCHF2, -OCH3, -CF2CF3, -CF2CH3 o ciclopropilo.
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En ciertas otras realizaciones de la invención, en la Fórmula Ic tal como se ha mostrado en lo que antecede, R1 es metilo; R2a y R2b son los dos hidrógeno; uno de R4a y R4b es hidrógeno y el otro es metilo; y R11 es -CF3. En ciertas realizaciones, el sustituyente -CF3 en el anillo de fenilo está unido en la posición para.
En ciertas otras realizaciones de la invención, en la Fórmula Ic tal como se ha mostrado en lo que antecede, R1 es metilo; R2a y R2b son los dos hidrógeno; R4a y R4b son los dos hidrógeno; el resto de tetrahidrofuranoílo está sustituido con un único sustituyente flúor o metilo; y R11 es -CF3. En ciertas realizaciones, el sustituyente -CF3 en el anillo de fenilo está unido en la posición para.
En ciertas otras realizaciones de la invención, en la Fórmula Ic tal como se ha mostrado en lo que antecede, R1 es metilo; R2a y R2b son los dos hidrógeno; R4a y R4b son los dos hidrógeno; y R11 es flúor, cloro, -CF3, -SF5 u -OCH3.
En ciertas otras realizaciones de la invención, en la Fórmula Ic tal como se ha mostrado en lo que antecede, R1 es metilo; uno de R2a y R2b es hidrógeno y el otro es metilo; R2 es hidrógeno; R4a y R4b son los dos hidrógeno; y R11 es flúor, cloro, -CF3, -OCF3, -OCHF2 u -OCH3.
La Fórmula Id que se muestra en lo sucesivo es un subconjunto de la Fórmula I tal como se muestra en la que x es imidazolilo, A es tetrahidrofuranoílo, z es 1 y R5a, R5b, R6 y R7 son, cada uno, independientemente hidrógeno. En la Fórmula Id que se muestra en lo sucesivo, R2 es hidrógeno o metilo; R3 es arilo C6-C10 o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en la que dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R11, en la que cada R11 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CF3, -SF5, -OCH3, -OCF3 y -OCHF2.
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En ciertas realizaciones de la Fórmula Id es tal como se ha mostrado en lo que antecede R3 es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes R11 que están seleccionados independientemente de entre flúor, cloro, -CF3, -SF5, -OCH3, -OCF3 y -OCHF2.
En ciertas otras realizaciones de la Fórmula Id es tal como se ha mostrado en lo que antecede R3 es tiofenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes R11 que están seleccionados independientemente de entre flúor, cloro, -CF3, -SF5, -OCH3, -OCF3 y -OCHF2.
Farmacología
La investigación de la enfermedad de Alzheimer (EA) indica que la enfermedad está asociada a la acumulación de pacas de formas y tamaños variables en el cerebro. Las placas primarias asociadas con la EA son de proteína beta amiloide (Aβ). La Aβ se produce cuando el precursor de proteína amiloide (APP) experimenta la proteólisis sucesiva mediante β-y γ-secretasa (Haas, et al., "Trafficking and proteolytic processing of APP", Cold Spring Harbor Perspect Med., 2011). La γ-secretasa es un complejo grande de cuatro proteínas integrales diferentes, una de las cuales ha sido identificada como el componente catalítico que comprende un componente incrustado en membrana inusual (De Strooper, Bart, et al, "Presenilins and γ-Secretase: Structure, Function, and Role in Alzheimer’s Disease" Cold
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intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos apropiados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar de manera tópica a la piel o la mucosa, es decir, por vía dérmica o por vía transdérmica. En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación. En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal. En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar directamente al ojo o el oído.
El régimen de dosificación para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos se basa en una diversidad de factores, incluyendo el tipo, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente; la gravedad de la afección; la ruta de administración; y la actividad del compuesto particular que se emplea. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones que se han indicado en lo que antecede. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de la invención (administrado en dosis individuales o divididas) por lo general es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg y, en otra realización, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal). En una realización, la dosificación es de 0,01 a 10 mg/kg/día. En otra realización, la dosificación es de 0,1 a 1,0 mg/kg/día. Las composiciones de unidad de dosificación pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para conformar la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto se repetirá una pluralidad de veces en un día (por lo general, no más de 4 veces). Las dosis múltiples por día se pueden usar por lo general para incrementar la dosis diaria total, si se desea.
Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación para el paciente. Un medicamento contiene por lo general de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo o, en otra realización, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión de velocidad constante.
Los sujetos adecuados de acuerdo con la presente invención incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates y similares, y abarcan mamíferos en el útero. En una realización, los seres humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier género y encontrarse en cualquier etapa del desarrollo.
En otra realización, la invención comprende el uso de uno o más de compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de las afecciones que se indican en el presente documento.
Para el tratamiento de las afecciones a las que se ha hecho referencia en lo que antecede, los compuestos de la invención se pueden administrar, en sí, como compuesto. Como alternativa, las sales farmacéuticamente aceptables son apropiadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa en relación con el compuesto original.
En otra realización, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser un sólido, un líquido o ambos, y se puede formular con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, el cual puede contener de un 0,05 % a un 95 % en peso de los compuestos activos. Un compuesto de la invención puede estar acoplado con polímeros adecuados como vehículos de fármaco direccionables. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a través de cualquier ruta adecuada, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Las composiciones y compuestos activos, por ejemplo, se pueden administrar por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral o por vía tópica.
La administración oral de una forma de dosis sólida se puede presentar, por ejemplo, en unidades discretas, tales como cápsulas duras o blandas, píldoras, obleas, pastillas o comprimidos, que contienen, cada uno, una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención. En otra realización, la administración oral puede ser en forma de polvos o de gránulos. En otra realización, la forma farmacéutica oral es sub-lingual, tal como, por ejemplo, una pastilla. En dichas formas de dosificación sólida, ordinariamente los compuestos de la fórmula I se combinan con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes reguladores del pH o se pueden preparar con recubrimientos entéricos.
En otra realización, la administración oral puede ser en forma de dosis líquida. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires
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(COGENTIN), trihexifenidil (ARTANE), difenhidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERM-SCOP), metilbromuro de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DlLOMINE), tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXITROL), bromuro de pentienato, propantelina (PRO-BANTHINE), ciclizina, clorhidrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL) y glicopirrolato (ROBINUL);
(viii) anticonvulsivos, tales como carbamazepina (TEGRETOL, CARBATROL), oxcarbazepina (TRILEPTAL), fenitoina de sodio (PHENYTEK), fosfenitoina (CEREBYX, PRODILANTIN), divalproex de sodio (DEPAKOTE), gabapentina (NEURONTIN), pregabalina (LYRICA), topirimato (TOPAMAX), ácido valpróico (DEPAKENE), valproato de sodio (DEPACON), 1-bencil-5-bromouracilo, progabida, beclamida, zonisamida (TRERIEF, EXCEGRAN), CP-465022, retigabina, talampanel y primidona (MYSOLINE);
(ix)
antipsicóticos, tales como Iurasidona (LATUDA, que también se conoce como SM-13496; Dainippon Sumitomo), aripiprazol (ABILIFY), clorpromazina (THORAZINE), haloperidol (HALDOL), iloperidona (FANAPTA), decanoato de flupentixol (DEPIXOL, FLUANXOL), reserpina (SERPLAN), pimozida (ORAP), decanoato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, proclorperazina (COMPRO), asenapina (SAPHRIS), Ioxapina (LOXITANE), molindona (MOBAN), perfenazina, tioridazina, tiotixina, trifluoperazina (STELAZINE), ramelteon, clozapina (CLOZARIL), norclozapina (ACP-104), risperidona (RISPERDAL), paliperidona (INVEGA), melperona, olanzapina (ZYPREXA), quetiapina (SEROQUEL), talnetant, amisulprida, ziprasidona (GEODON), blonanserina (LONASEN) y ACP-103 (Acadia Pharmaceuticals);
(x)
bloqueadores de canal de calcio tales como lomerizina, ziconotida, nilvadipina (ESCOR, NIVADIL), diperdipina, amlodipina (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), felodipina (PLENDIL), nicardipina (CARDENE), nifedipina (ADALAT, PROCARDIA), MEM 1003 y su compuesto original nimodipina (NIMOTOP), nisoldipina (SULAR), nitrendipina, Iacidipina (LACIPIL, MOTENS), Iercanidipina (ZANIDIP), lifarizina, diltiazem (CARDIZEM), verapamil (CALAN, VERELAN), AR-R 18565 (AstraZeneca) y enecadin;
(xi)
inhibidores de catecol O-metiltransferasa (COMT), tales como nitecapona, tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN) y tropolona;
(xii) estimulantes del sistema nervioso central, tales como atomoxetina, reboxetina, yohimbina, cafeína, fenmetrazina, fendimetrazina, pemolina, fencamfamina (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), fenetilina (CAPTAGON), pipradol (MERETRAN), deanol (que también se conoce como dimetilaminoetanol), metilfenidato (DAYTRANA), clorhidrato de metilfenidato (RITALIN), dexmetilfenidato (FOCALIN), anfetamina (sola o en combinación con otros estimulantes del SNC, por ejemplo ADDERALL (aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina, sacarato de dextroanfetamina y sulfato de dextroanfetamina)), sulfato de dextroanfetamina (DEXEDRINE, DEXTROSTAT), metanfetamina (DESOXIN), Iisdexanfetamina (VYVANSE) y benzofetamina (DIDREX);
(xiii) corticoesteroides, tales como prednisona (STERAPRED, DELTASONE), prednisolona (PRELONE), acetato de predisolona (OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE), fosfato de prednisolona de sodio (ORAPRED ODT), metilprednisolona (MEDROL); acetato de metilprednisolona (DEPO-MEDROL) y succinato de sodio de metilprednisolona (A-METHAPRED, SOLU-MEDROL);
(xiv) agonistas de receptor dopamina, tales como apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL), cabergolina (DOSTINEX), dihidrexidina, dihidroergocriptina, fenoldopam (CORLOPAM), Iisurida (DOPERGIN), tergurida espergolida (PERMAX), piribedil (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipexol (MIRAPEX), quinpirol, ropinirol (REQUIP), rotigotina (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline), cariprazina, pardoprunox y sarizotan;
(xv) antagonistas de receptor de dopamina, tales como clorpromazina, flufenazina, haloperidol, loxzpina, resperidona, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, tetrabenazina (NITOMAN, XENAZINE), 7-hidroxiamoxapina, droperidol (INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN), domperidona (MOTILIUM), L-741742, L-745870, racloprida, SB277011A, SCH-23390, ecopipam, SKF-83566 y metoclopramida (REGLAN);
(xvi) inhibidores de recaptación de dopamina tales como bupropion, safinamida, maleato de nomifensina (MERITAL), vanoxerina (que también se conoce como GBR-12909) y su éster de decanoato DBL-583 y amineptina;
(xvii) agonistas de receptor de ácido gamma-amino-butírico (GABA), tales como baclofen (LIORESAL, KEMSTRO), siclofen, pentobarbital (NEMBUTAL), progabida (GABRENE) y clometiazol;
(xviii) antagonistas de histamina 3 (H3) tales como ciproxifan, tiprolisant, S-38093, irdabisant, pitolisant, GSK239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, HPP-404, SAR-110894, ácido trans-3-fluoro-3-(3-fluoro-4pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutan carboxílico etilamida (PF-3654746 y los que se describen en la Publicaciones de Patente de los Estados Unidos con n.º US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US20080096955, US2007-1079175 y US2008-0176925; Publicaciones de Patente Internacional con n.º W02006/136924, W02007/063385, W02007/069053, W02007/088450, W02007/099423, W02007/105053, W02007/138431 y W02007/088462; y Patente de los Estados Unidos 7.115.600);
(xix) inmunomoduladores tales como acetato de glatiramer (conocido también como copolímero-1; COPAXONE), MBP-8298 (péptido sintético de la proteína básica de mielina), fumarato de dimetilo, fingolimod (que también se conoce como FTY720), roquinimex (LINOMIDE), Iaquinimod (que también se conoce como ABR-215062 y SAIK-MS), ABT-874 (anticuerpo anti-IL-12 humano; Abbott), rituximab (RITUXAN), alemtuzumab (CAMPATH), daclizumab (ZENAPAX) y natalizumab (TYSABRI);
(xx) inmunosupresores tales como metotrexato (TREXALL, RHEUMATREX), mitoxantrona (NOVANTRONE), mofetilo de micofenolato (CELLCEPT), micofenolato de sodio (MYFORTIC), azatioprina (AZASAN, IMURAN), mercaptopurina (PURI-NETHOL), ciclofosfamida (NEOSAR, CYTOXAN), clorambucil (LEUKERAN), cladribina
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cual se introducen los mismos en los esquemas, y no se tiene por objeto que se correspondan necesariamente con los símbolos, superíndices y subíndices en las reivindicaciones adjuntas. Los esquemas son representativos de los procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Estos no tienen la finalidad de restringir el alcance de la invención en modo alguno.
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Esquema 1 ilustra un procedimiento para preparar los compuestos que se muestran mediante la Fórmula I. Un compuesto de la Fórmula 1.1 se calienta en presencia de un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico para proporcionar el ácido de piridinona correspondiente de la Fórmula 1.2. El producto intermedio de la Fórmula 1.2 es
10 sometido a un acoplamiento de amida y a una reacción de ciclación in situ con un amino alcohol de la Fórmula 1.3 usando un reactivo de acoplamiento tal como HATU [hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronio]. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina y en un disolvente tal como diclorometano, o N,N’-dimetilformamida.
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El Esquema 2 ilustra un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula I. Este procedimiento comienza con la reacción de cloroaldehído 2.1 y una amina de la Fórmula 2.2 usando uno de los muchos protocolos de aminación reductiva conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo usando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado como el metanol. 20 Después de la purificación, la cloroalquilamina resultante 2.3 se puede aislar y almacenar como su sal de HCI. El compuesto final de la Fórmula I se puede preparar posteriormente mediante el tratamiento de una mezcla de cloroalquilamina 2.3, ácido 1.2 y una base tal como diisopropiletilamina con un reactivo de acoplamiento de amida
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con cloroacetona en presencia de yoduro de potasio y una base tal como Cs2CO3 en un disolvente adecuado tal como DMF. El producto intermedio resultante de la Fórmula 4.5 es calentado después en presencia de NH4OAc en ácido acético a fin de proporcionar el derivado de imidazol 4.6. Por último, el compuesto de la Fórmula 1.1 puede ser preparado al someter el producto intermedio de la Fórmula 4.6 a una reacción de carbonilación. Esta transformación se puede llevar a cabo al calentar una solución de 4.6 y una base tal como trietilamina en un disolvente de alcohol tal como MeOH en una atmósfera de CO en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(dppf)2CI2 DCM [[1,1’-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio (ll), complejo de diclorometano].
Esquema 5
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10 El Esquema 5 muestra un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula 1.1. Un derivado de piridilo de la Fórmula 5.1 es oxidado con un agente oxidante tal como mCPBA [ácido 3-cloroperoxibenzoico] en un disolvente adecuado tal como dicloroetano para obtener el N-óxido correspondiente de la Fórmula 5.2. El producto intermedio de la Fórmula 5.2 es calentado después en presencia de TMSCN [cianuro de trimetilsililo] y una base tal como trietilamina en un disolvente tal como acetonitrilo para obtener el producto intermedio de la Fórmula 5.3. El
15 éster correspondiente puede ser preparado después a partir de 5.3 en dos etapas al someter 5.3 a metóxido de sodio en un disolvente tal como THF, seguido por el tratamiento con un alcohol y un ácido tal como HCI. El éster de la Fórmula 5.5 es un producto intermedio versátil que permite la introducción de una diversidad de heterociclos R1X. Por ejemplo, 5.5 puede ser sometido a un acoplamiento de Suzuki con un ácido heteroarilborónico usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia [véase Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695]. Como
20 alternativa, el compuesto de la Fórmula 5.5 puede ser acoplado a un heterociclo X usando un enfoque de arilación
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A una solución de C10 (820 mg, 2,91 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) en un tubo de alta presión se añadió hidruro de sodio (al 60 % en aceite, 175 mg, 4,37 mmol). Después de 15 minutos, se introdujo 1-fluoro-2(trifluorometil)benceno (1,43 g, 8,74 mmol), el tubo se cerró herméticamente, y la mezcla se calentó a 70 ºC durante 18 horas, a continuación de lo cual esta se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se recogió en acetato de etilo, se lavó a continuación con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio; la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: de un 20 % a un 40 % de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del título como un aceite de color dorado. Rendimiento: 212 mg, 0,498 mmol, 17 %. LCMS m/z 426,2 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,0, 7,8 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 4H), 7,24-7,30 (m, 4H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 4,76-4,82 (m, 1H), 3,68 (cuarteto de AB, JAB = 14,0 Hz, AνAB = 41,1 Hz, 4H), 3,50-3,57 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 2H), 1,62-1,84 (m, 4H).
Etapa 3. Síntesis de trans-2-[2-(trifluorometil)fenoxi]ciclopentanamina, sal de clorhidrato (C12).
Una solución de C11 (212 mg, 0,498 mmol), cloruro de hidrógeno (4 N en 1,4-dioxano, 2 ml) y Pd al 10 %/C (100 mg) en metanol (5 ml) se hidrogenó a 50 psi en un agitador de Parr a 50 ºC. Después de 3 horas, la reacción se filtró a través de Celite y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un residuo oscuro. Rendimiento: 156 mg, cuantitativo. LCMS m/z 246,2 (M + 1).
Etapa 4. Síntesis de trans-N-(2-cloroetil)-2-[2-(trifluorometil)fenoxi]ciclopentanamina, sal de clorhidrato (C13).
A una solución de C12 (130 mg, 0,463 mmol), trietilamina (0,097 ml, 0,695 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (238 mg, 1,06 mmol) en metanol (5 ml) se añadió cloroacetaldehído (solución al 55 % en agua, 0,071 ml, 0,60 mmol). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Al filtrado se añadió cloruro de hidrógeno (2 N en éter dietílico, 2 ml) y la mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 111 mg, 0,323 mmol, 70 %. LCMS m/z 308,1 (M + 1).
Etapa 5. Síntesis de 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{trans-2-[2-(trifluorometil)fenoxi]ciclopentil}-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (2).
A una solución de P1 (80 mg, 0,27 mmol) y C13 (110 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió N,Ndiisopropiletilamina (0,19 ml, 1,07 mmol) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU, 97 %, 124 mg, 0,32 mmol). La reacción se agitó durante 5 días, a continuación se recogió en diclorometano adicional y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 5 μm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,03 % en agua (v/v); Fase móvil B: hidróxido de amonio al 0,03 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: de un 30 % a un 70 % de B) dio el compuesto del título en forma de un aceite. Rendimiento: 3,6 mg, 7,6 μmol, 3 %. LCMS m/z 473,3 (M + 1). Tiempo de retención: 2,62 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 μm; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: de un 5 % a un 95 % de B a lo largo de 4,0 minutos, lineal; caudal: 2 ml/minuto).
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forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 5,20 g, cuantitativo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,63-7,66 (m, 4H), 7,38-7,49 (m, 7H), 6,19 (dd, J = 5,7, 2,0 Hz, 1H), 5,06-5,10 (m, 1H), 3,93 (dd, medio patrón de ABX, J = 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,88 (dd, medio patrón de ABX, J = 10,8, 5,0 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H). Etapa 2. Síntesis de (4S,5S)-5({[terc-butil (difenil)silil]oxilmetil)-4-metildihidrofuran-2(3H)-ona (C24).
Un complejo de bromuro de cobre (l) -sulfuro de dimetilo (99 %, 3,65 g, 17,6 mmol) se suspendió en éter dietílico (25 ml) y se enfrió hasta 0 ºC. Después de la adición gota a gota de metil litio (solución 1,6 M en éter dietílico, 22,0 ml, 35,2 mmol), la mezcla de reacción se enfrió a -25 ºC. Una solución de C23 (3,10 g, 8,79 mmol) en éter dietílico (20 ml) se añadió a una velocidad tal que la temperatura de reacción permaneció por debajo de -20 ºC. Después de 30 minutos, la reacción se interrumpió con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter dietílico, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto en forma de un aceite espeso, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 3,20 g, 8,68 mmol, 99 %. RMN de1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,65-7,69 (m, 4H), 7,38-7,48 (m, 6H), 4,09-4,13 (m, 1H), 3,87 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,5, 3,3 Hz, 1H), 3,73 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,5, 3,5 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 17,6, 8,8 Hz, 1H), 2,532,64 (m, 1H), 2,18 (dd, J = 17,4, 7,0 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H).
Etapa 3. Síntesis de (4S,5S)-5-({[terc-butil (difenil)silil]oxi}metil)-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-ol (C25).
Cloruro de cerio finamente molido (95 %, 6,98 g, 26,9 mmol) se calentó a 135 ºC a alto vacío durante 2 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. A este material se añadió una solución de C24 (3,20 g, 8,68 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml); la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y, a continuación, se enfrió hasta una temperatura interna de -45 ºC. Se añadió bromuro de [4-(trifluorometil)fenil]magnesio (solución 0,48 M en tetrahidrofurano, 54,3 ml, 26,1 mmol) a una velocidad que mantuvo la temperatura de reacción por debajo de -40 ºC, y la agitación se continuó durante 1 hora. La reacción se interrumpió con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con terc-butil metil éter, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto, que se obtuvo en forma de un aceite, se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 4,4 g, 8,6 mmol, 99 %. Etapa 4. Síntesis de terc-butil ({(2S,3S,5R)-3-metil-5-[4(trifluorometil)fenil] tetrahidrofurano-2-il}metoxi)difenilsilano (C26).
El compuesto C25 (4,4 g, 8,6 mmol) se disolvió en diclorometano (50 ml) y se enfrió hasta -78 ºC. Se añadió trietilsilano (98 %, 6,97 ml, 42,8 mmol), seguido de la adición gota a gota de trifluoruro dietileterato de boro (98 %, 5,50 ml, 42,7 mmol). Después de 1 hora a -78 ºC, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con terc-butil metil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se combinaron con el producto de una reacción idéntica que se llevó a cabo sobre 2,5 g (4,9 mmol) de C25 y se concentró a vacío. Dos purificaciones cromatográficas sobre gel de sílice [1) Gradiente: de un 0 % a un 2,5 % de acetato de etilo en heptano; 2) Eluyente: 1 % de acetato de etilo en heptano] dieron el producto (el segundo isómero de elución a partir de la columna) en forma de un aceite. Rendimiento: 1,19 g, 2,39 mmol, 18 %. La estereoquímica relativa indicada se asignó sobre la base de estudios de RMN de 1H que se llevaron a cabo sobre el producto de la siguiente etapa. A los productos de las reacciones relacionadas (véase más adelante) se les asignó la estereoquímica correspondiente. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,70-7,75 (m, 4H), 7,51 (s, 4H), 7,36-7,48 (m, 6H), 5,10 (dd, J = 7,0, 6,8 Hz, 1H), 3,91 (dd, medio patrón de ABX, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,80 (dd, medio patrón de ABX, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,72 (ddd, J = 7,1, 4,1, 4,0 Hz, 1H), 2,29-2,41 (m, 1H), 1,97-2,09 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 5. Síntesis de {(2S,3S,5R)-3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metanol (C27).
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 2,62 ml, 2,62 mmol) a una solución de C26 (1,19 g, 2,39 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añadió terc-butil metil éter, y la mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: de un 10 % a un 50 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 530 mg, 2,04 mmol, 85 %. La estereoquímica relativa indicada fue soportada por estudios de NOE sobre C27 y su estereoisómero de arilo, que se obtuvo de la misma forma a partir del primer isómero de elución de la etapa anterior. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d a, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44-7,49 (m, 2H), 5,09 (dd, J = 7,2, 7,0 Hz, 1H), 3,84-3,91 (m, 1H), 3,67-3,75 (m, 2H), 2,16-2,27 (m, 1H), 2,05-2,10 (m, 2H), 1,90 (s a, 1H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 6. Síntesis de metanosulfonato de {(2S,3S,5R)-3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metilo (C28).
El producto, que se obtuvo en forma de un aceite, se preparó a partir de C27 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de C8 en el Ejemplo 1. Rendimiento: 689 mg, 2,04 mmol, 100 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d a, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45-7,49 (m, 2H), 5,13 (dd a, J = 7,1, 6,9 Hz, 1H), 4,43 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,0, 3,4 Hz, 1H), 4,37 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 3,90 (ddd, J = 7,2, 5,6, 3,3 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,07-2,12 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
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Etapa 1. Síntesis de (5S)-5-({[terc-butil (difenil)silil]oxi}metil)dihidrofuran-2(3H)-ona (C30).
(5S)-5-(Hidroximetil)dihidrofuran-2(3H)-ona se convirtió en el producto de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de C23 en el Ejemplo 6. En este caso, el producto en bruto se recristalizó en hexanos, y el producto se
5 obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 10,6 g, 29,9 mmol, 56 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,65-7,69 (m, 4H), 7,38-7,48 (m, 6H), 4,58-4,64 (m, 1H), 3,89 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,3, 3,3 Hz, 1H), 3,70 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,3, 3,3 Hz, 1H), 2,69 (ddd, medio patrón de ABXY, J = 17,7, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 2,52 (ddd, medio patrón de ABXY, J = 17,8, 10,0, 6,6 Hz, 1H), 2,18-2,35 (m, 2H), 1,07 (s, 9H).
Etapa 2. Síntesis de (3R,5S)-5-({[terc-butil (difenil)silil]oxi}metil)-3-fluorodihidrofuran-2(3H)-ona (C31).
10 Una solución de C30 (5,00 g, 14,1 mmol) y N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (4,45 g, 14,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrió a -78 ºC. Bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 14,1 ml, 14,1 mmol) se añadió gota a gota durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 2 horas. La reacción se interrumpió con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (15 ml), se calentó a temperatura ambiente, y se repartió entre terc-butil metil éter y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa
15 orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: de un 5 % a un 30 % de acetato de etilo en heptano), la recristalización en hexanos dio el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 1,64 g, 4,40 mmol, 31 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61-7,6 (m, 4H), 7,39-7,50 (m, 6H), 5,50 (ddd, J = 52,7, 8,6, 7,6 Hz, 1H),
20 4,69-4,74 (m, 1H), 3,93 (ddd, J = 11,6, 2,2, 2,2 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1H), 2,71 (dddd, J = 13,6, 9,4, 8,6, 2,4 Hz, 1H), 2,55 (dddd, J = 27,7, 13,6, 8,8, 7,7 Hz, 1H), 1,06 (s, 9H). Etapa 3. Síntesis de (3R,5S)-5-({[terc-butil (difenil)silil]oxi}metil)-3-fluoro-2-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-ol (C32).
El compuesto C31 se convirtió en el producto de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de C25 en el Ejemplo 6. El producto se obtuvo en forma de un aceite, que se llevó directamente a la siguiente etapa.
25 Rendimiento: 2,20 g, 4,24 mmol, 99 %.
Etapa 4. Síntesis de terc-butil ({(2S,4R,5S)-4-fluoro-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metoxi)difenilsilano (C33).
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Etapa 3. Síntesis de (1S)-N,N-dibencil-1-{(2S)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidrofuran-2-il}etanamina (C40).
Ácido trifluoroacético (18 ml, 230 mmol) y di-μ-clorodiclorobis(etileno)diplatino (II) (97 %, 3,76 g, 6,20 mmol) se añadieron a una solución de C39 (49,4 g, 113 mmol) en diclorometano (80 ml). Después de 1,5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de hidróxido de sodio acuoso (0,5 M, 500 ml), y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se combinó con un producto en bruto a partir de una reacción similar que se llevó a cabo sobre C39 (10,0 g, 22,9 mmol) y se purificó rápidamente sobre una columna corta por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: 2 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando el producto como un sólido de color amarillo claro anaranjado. Rendimiento: 46,5 g, 106 mmol, 78 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (cuarteto de AB a, JAB = 8,2 Hz, ΔνAB = 40,1 Hz, 4H), 7,40 (d a, J = 8 Hz, 4H), 7,23-7,28 (m, 4H), 7,16-7,22 (m, 2H), 5,46 (dd, J = 2,9, 2,7 Hz, 1H), 4,80 (ddd, J = 9,8, 9,6, 7,2 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,96-3,04 (m, 1H), 2,73 (dd a, J = 9,8, 2,5 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntesis de (1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etanamina (C41).
Hidróxido de paladio sobre carbono (~ 50 % de agua, 10 % en peso de paladio, 7,1 g, 5 mmol) se añadió a una suspensión de C40 (22,0 g, 50,3 mmol) y formiato amónico (80,2 g, 1,27 mol) en metanol (500 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente, a continuación se combinó con reacciones similares que se llevaron a cabo sobre C41 (24,5 g, 56,0 mmol) y se filtró a través de Celite, aclarando con metanol (1 l). El filtrado se concentró a vacío y se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (0,2 M, aproximadamente 800 ml), al tiempo que se mantenía el pH a aproximadamente 9. Esto se extrajo tres veces con acetato de etilo (0,5 l, 1 l y 0,5 l), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo claro. Se supuso que había tenido lugar una hidrogenación sobre la cara con menos impedimentos estéricos; la estereoquímica asignada también fue soportada por el CI50 que se obtuvo sobre el producto final 8, que indicó que es resto de tetrahidrofurano portaba los sustituyentes en una orientación cis (véase la Tabla 1). Rendimiento: 26,3 g, 101 mmol, 95 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (cuarteto de AB a, JAB =8 Hz, AνAB =50 Hz, 4H), 4,96 (dd, J = 7,4, 7,0 Hz, 1H), 3,70-3,77 (m, 1H), 2,93-3,01 (m, 1H), 2,33-2,43 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,66-1,85 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 5. Síntesis de 1-(2-hidroxietil)-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-6-oxo-N-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-1,6-dihidropiridina-2-carboxamida (C42).
Se añadió producto de adición de bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (97 %, 27,8 g, 105 mmol) a una solución de C41 (21,0 g, 81,0 mmol) en tetrahidrofurano (800 ml), y la mezcla se calentó a 40 ºC durante 45 minutos. Se añadió el compuesto P3 (28 g, 110 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, a continuación se enfrió en un baño de hielo hasta aproximadamente 5 ºC. Con agitación vigorosa, se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 N, 75 ml) lentamente gota a gota {¡peligro: la evolución gaseosa no da comienzo inmediatamente!}, llevando el pH a 7-8. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 75 ml), y la mezcla se filtró a través de Celite, aclarando con acetato de etilo (3 x 500 ml). La capa orgánica a partir del filtrado se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 150 ml), con agua (250 ml) y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), a continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El sólido pastoso resultante se secó a vacío a 50 ºC, a continuación se enfrió, se agitó con éter dietílico (300 ml) durante 20 minutos y se filtró para proporcionar el producto como un sólido de color crema, que aún contenía aproximadamente un 13 % de éter dietílico en peso, por medio de un análisis de RMN de 1H. Rendimiento corregido: 31,0 g, 61,4 mmol, 76 %. Este material se usó en la siguiente etapa. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d a, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,58 (cuarteto de AB a, JAB = 8,2 Hz, ΔνAB = 28,5 Hz, 4H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98-7,00 (m, 1H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 7,4, 6,6 Hz, 1H), 4,34-4,41 (m, 1H), 4,28-4,33 (m, 2H), 4,06-4,14 (m, 1H), 3,96-4,03 (m, 1H), 3,71-3,78 (m, 1H), 2,38-2,47 (m, 1H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 6. Síntesis de 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (8).
El compuesto C42 (a partir de la etapa anterior; peso corregido: 30,9 g, 61,2 mmol) y trietilamina (16 ml, 110 mmol) se combinaron en tetrahidrofurano (1 l) y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (98 %, 8,5 ml, 110 mmol) gota a gota a lo largo de 3 a 5 minutos, a continuación de lo cual se retiró el baño de refrigeración. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, a continuación se enfrió de nuevo en un baño de hielo, se trató con 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (97 %, 30,2 g, 210 mmol), y se agitó durante 2,5 horas. Se añadió acetato de etilo (500 ml) a la mezcla de reacción fría, que posteriormente se lavó con agua (2 x 500 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (250 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de gel de sílice (Eluyentes: acetato de etilo, a continuación metanol al 5 % en acetato de etilo) dio unas fracciones que contienen el producto; estas se concentraron hasta un volumen de aproximadamente 500 ml y la suspensión resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después de enfriarse hasta 7 ºC, la pasta se filtró para proporcionar un sólido de
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Etapa 1. Síntesis de [(2S)-4-cloro-3-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo (C43).
Una solución de ácido cloroacético (23,2 g, 246 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió a lo largo de 35 minutos a una solución a -78 ºC de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (2,05 M, 240 ml, 492 mmol), a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de -65 ºC. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se transfirió rápidamente en un embudo de adición con funda (de hielo seco) y se añadió durante 5 minutos a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de metilo (10,0 g, 49,2 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml). Se usó una agitación mecánica para esta reacción. La mezcla se agitó durante 30 minutos, durante ese tiempo la mezcla de reacción se calentó hasta 0 ºC. Se enfrió a -78 ºC y se trató a lo largo de 10 minutos con una solución de ácido acético (41 ml, 720 mmol) en tetrahidrofurano (41 ml). Llegados a este punto, el matraz se sumergió en un baño de hielo, y la agitación se continuó durante 1,5 horas, al tiempo que la reacción se calentaba hasta 5 ºC. Se añadió agua (250 ml), seguido de éter dietílico (400 ml); la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 ml) y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto como un sólido ceroso y de color amarillo claro. Rendimiento: 9,47 g, 42,7 mmol, 87 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,11 (d a, J = 6 Hz, 1H), 4,48-4,58 (m, 1H), 4,28 (cuarteto de AB, JAB = 15,9 Hz, ΔνAB = 8,3 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de [(2S,3R)-4-cloro-3-hidroxibutan-2-il]carbamato de terc-butilo (C44).
Una solución de C43 (16,0 g, 72,2 mmol) en éter dietílico (100 ml) se añadió a una mezcla de hidruro de litio tri-tercbutoxialuminio (97 %, 28,4 g, 108 mmol) en éter dietílico (500 ml). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, se interrumpió con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 150 ml) y se extrajo con tercbutil metil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite pegajoso, que se agitó con metilciclohexano (45 ml). El sólido resultante se aisló por filtración y se lavó con metilciclohexano para proporcionar el producto (3,1 g). El filtrado se concentró, se mezcló con pentano (25 ml), se calentó a reflujo, se enfrió con agitación y se sembró con un producto sólido. El material resultante se filtró y se aclaró con pentano para proporcionar el producto en forma de un sólido (8,1 g). Rendimiento total: 11,2 g, 50,1 mmol, 69 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,76 (s a, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,65 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,3, 3,9 Hz, 1H), 3,53 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,3, 8,0 Hz, 1H), 2,95 (s a, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa alternativa 2. Síntesis de [(2S,3R)-4-cloro-3-hidroxibutan-2-il]carbamato de terc-butilo (C44).
Un tampón de fosfato de potasio 0,1 M, 2,0 mM en cloruro de magnesio, se preparó al combinar dihidrogenofosfato de potasio (9,86 g, 72,4 mmol), hidrogenofosfato de potasio (22,2 g, 127 mmol) y cloruro de magnesio hexahidrato (0,812 g, 4,0 mmol) en agua (2 l); el pH de la solución resultante fue de 7,05. A este tampón de fosfato (1,8 l) se añadió fosfato de dinucleótido de nicotinamida adenina, sal de disodio trihidrato (1,9 g, 2,4 mmol) y enzima cetorreductasa (Codexis, KRED-P1-E05) (8 g), y la mezcla se agitó durante 45 minutos a 22 ºC para disolver la cetorreductasa. Se añadió una solución de [(2S)-4-cloro-3-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo (C43) (50,0 g, 226 mmol) en 2-propanol (200 ml), y la suspensión resultante se agitó durante 46 horas a 30 ºC, en un flujo de nitrógeno (10 ml/minuto) a partir de una entrada de aspersión que contiene 2-propanol y agua (1 : 1, 300 ml). Llegados a este punto, se añadió terc-butil metil éter (1 l) a la mezcla de reacción, que se hizo girar durante 20 minutos. La emulsión resultante se filtró a través de tierra de diatomeas (200 g), y la torta de filtro se rompió y se lavó con terc-butil metil éter (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas a partir de los filtrados se secaron con sulfato de sodio (625 g), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color rojo (50 g). Este material se mezcló con acetato de etilo (80 ml) y se trató con carbón decolorante (5 g) a lo largo de 10 minutos con un calentamiento suave. Después de la filtración a través de Celite, la solución se concentró a vacío y se mezcló con hexanos calientes (40 ml) con agitación. Después de 18 horas, el sólido resultante se recogió por filtración y se aclaró con pentano, proporcionando el producto en forma de un polvo de color blanco (14,14 g). Las aguas madre se concentraron a presión reducida para producir un aceite (32 g), que se cristalizó de la misma forma usando hexanos calientes (30 ml) para obtener un producto adicional en forma de un polvo de color blanco (13,65 g). Rendimiento total: 27,79 g, 124 mmol, 55 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,77 (s a, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,65 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,1, 3,9 Hz, 1H), 3,53 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,3, 8,0 Hz, 1H), 3,00 (s a, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 4-nitrobenzoato de (2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-clorobutan-2-ilo (C45).
Una solución de C44 (15 g, 67 mmol) en diclorometano (400 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató con trietilamina (11,7 ml, 83,9 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (99 %, 827 mg, 6,70 mmol). Una solución de cloruro de 4-nitrobenzoílo (15,6 g, 84,1 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió a continuación, y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió diclorometano (500 ml), y la solución se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 250 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: de un 0 % a un 3 % de acetato de etilo en diclorometano) dio el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 23 g, 62 mmol, 92 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,24-8,34 (m, 4H), 5,28-5,33 (m, 1H), 4,55 (d a, J = 9 Hz, 1H), 4,19-4,30 (m a, 1H), 3,71-3,87 (m, 2H), 1,38 (s a, 9H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
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Etapa 1. Síntesis de (2S,3S)-2-(dibencilamino)-6-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]hex-5-en-3-ol (C54).
El compuesto C38 se convirtió en el producto por medio de una reacción con 5-bromo-1,3-difluoro-2(trifluorometil)benceno, usando el procedimiento que se describe para la síntesis de C49 en el Ejemplo 9. El producto se obtuvo en forma de un sólido. Rendimiento: 3,10 g, 6,55 mmol, 96 %. LCMS m/z 474,2 [M + H+]. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,22-7,35 (m, 10 H), 6,74 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,86 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,68-3,76 (m, 1H), 3,34 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,85-2,96 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 17,4, 3,7 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 17,4, 4,3 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de (1S)-N,N-dibencil-1-{(2S)-5-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidrofuran-2-il}etanamina (C55).
El compuesto C54 se convirtió en el producto usando el procedimiento general que se describe para la síntesis de C40 en el Ejemplo 8. En este caso, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio en lugar de una solución de hidróxido de sodio acuoso. El producto se aisló en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 1,96 g, 4,14 mmol, 78 %. LCMS m/z 474,2 [M + H+]. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d a, medio cuarteto de AB, J = 7,4 Hz, 4H), 7,25-7,30 (m, 4H), 7,15-7,23 (m, 4H), 5,50-5,53 (m, 1H), 4,78 (ddd, J = 9,8, 9,8, 7,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,92-3,01 (m, 1H), 2,68-2,83 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis de (1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etanamina (C56).
El producto se preparó a partir de C55 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de C41 en el Ejemplo 8, excepto por que se usó terc-butil metil éter en el tratamiento en lugar de acetato de etilo. El producto se obtuvo en forma de un aceite. Rendimiento: 629 mg, 2,10 mmol, 90 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,00 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,91 (dd, J = 7,2, 6,8 Hz, 1H), 3,70-3,77 (m, 1H), 2,93-3,01 (m, 1H), 2,34-2,44 (m, 1H), 1,99-2,09 (m, 1H), 1,73-1,87 (m, 3H), 1,61-1,71 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntesis de N-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-1-(2-hidroxietil)5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxamida (C57).
Conversión de C56 en el producto que se emplea el procedimiento general que se describe para la síntesis de C42 en el Ejemplo 8. En este caso, la mezcla de reacción enfriada se inactivó con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 25 ml), a continuación se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con terc-butil metil éter para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 730 mg, 1,35 mmol, 65 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d a, J = 9 Hz, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d a, J = 10,3 Hz, 2H), 6,98-7,00 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 7,2, 6,6 Hz, 1H), 4,30-4,46 (m, 3H), 4,07-4,18 (m, 2H), 3,94-4,02 (m,
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Etapa 1. Síntesis de 2-[4-(trifluorometil)fenil]hex-5-en-2-ol (C59).
Una solución de hex-5-en-2-ona (1,00 g, 10,2 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió a bromuro de [4(trifluorometil)fenil] magnesio (solución 0,26 M en tetrahidrofurano, 50 ml, 13 mmol) a 0 ºC. Después de 15 minutos a 0 ºC, la mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante 18 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: de un 10 % a un 30 % de acetato de etilo en heptano) dio el producto como un aceite de color dorado oscuro. Rendimiento: 1,86 g, 7,61 mmol, 75 %. RMN de 1H de un producto en bruto (400 MHz, CDCl3), picos característicos: δ 7,59 (cuarteto de AB a, JAB = 8 Hz, ΔνAB = 19 Hz, 4H), 5,74-5,85 (m, 1H), 4,93-5,01 (m, 2H), 1,59 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis de {5-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metanol (C60).
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (70 %, 3,73 g, 15,1 mmol) a una solución de C59 (1,85 g, 7,57 mmol) en diclorometano (50 ml). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se lavó con una solución de sulfito de sodio acuoso al 10 %, con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Por RMN de 1H, este producto en bruto contenía una cantidad minoritaria del epóxido de producto intermedio [picos de epóxido característicos a 400 MHz, en CDCl3: 2,87-2,92 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 4,7, 4,1 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 4,9, 2,7 Hz, 1H)]. Por lo tanto, el producto en bruto se disolvió en diclorometano (30 ml), se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato (142 mg, 0,746 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó a continuación con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: de un 20 % a un 40 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo, que por un análisis de RMN de1H consistió en una mezcla aproximadamente 1 : 1 de diastereómeros. Rendimiento: 1,65 g, 6,34 mmol, 84 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), picos característicos: δ 7,49-7,61 (m, 4H), [4,29-4,37 (m) y 4,13-4,20 (m), total 1 H], [3,78 (dd a, J = 11,6, 2,4 Hz) y 3,71 (dd a, J = 11,4, 2,8 Hz), total 1 H], 3,54-3,64 (m, 1H), 2,03-2,28 (m, 3H), 1,55 y 1,53 (2 s, total 3 H).
Etapa 3. Síntesis de 4-metilbencenosulfonato de {cis-5-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metilo (C61).
Se añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (98 %, 1,60 g, 8,22 mmol) a una solución de C60 (1,65 g, 6,34 mmol) y trietilamina (1,32 ml, 9,47 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0 ºC, y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente a medida que se fundía el baño de hielo. Después de 18 horas, la solución se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua. La capa orgánica se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: de un 10 % a un 40 % de acetato de etilo en heptano). El producto, que fue el isómero más polar, se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 830 mg, 2,00 mmol, 32 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (cuarteto de AB a, JAB =8,2 Hz, ΔνAB = 31,0 Hz, 4H), 7,34 (d a, J = 8 Hz, 2H), 4,37-4,44 (m, 1H), 4,05 (dd, medio patrón de ABX, J = 10,1, 4,4 Hz, 1H), 4,00 (dd, medio patrón de ABX, J = 10,1, 5,8 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,08-2,22 (m, 3H), 1,62-1,71 (m, 1H), 1,48 (s, 3H). También se obtuvo el isómero menos polar 4-metilbencenosulfonato de {trans-5-metil-5-[4(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metilo (C62), como una goma espesa e incolora (878 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 4,19-4,26 (m, 1H), 4,06-4,14 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,04-2,12 (m, 1H), 1,82-1,89 (m, 2H), 1,47 (s, 3H). Las estereoquímicas relativas indicadas de C61 y C62 se asignaron sobre la base de estudios de NOE.
Etapa 4. Síntesis de 2-[({cis-5-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)amino]etanol (C63).
Una mezcla de 2-aminoetanol (856 mg, 14,0 mmol) y C61 (830 mg, 2,00 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentó a 90 ºC durante 18 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento: 559 mg, 1,84 mmol, 92 %. LCMS m/z 304,1 [M + H+]. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (cuarteto de AB a, JAB = 8,4 Hz, ΔνAB = 15,9 Hz, 4H), 4,29-4,37 (m, 1H), 3,65 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,79-2,91 (m, 2H), 2,74 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,06-2,25 (m, 3H), 1,54-1,64 (m, 1H), 1,52 (s, 3H).
Etapa 5. Síntesis de 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,5R)-5-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (11) y 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2R,5S)-5-metil-5-[4(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (12).
El compuesto C63 se convirtió en los productos usando el procedimiento general que se describe para la síntesis de 6 en el Ejemplo 6. En este caso, cromatografía sobre gel de sílice se realizó usando un gradiente de un 0 % a un 20 % de metanol en acetato de etilo. El producto racémico se separó en sus enantiómeros por medio de cromatografía de fluido supercrítico (Columna: Chiralcel OJ-H, 5 μm; Eluyente: 4 : 1 dióxido de carbono / metanol que contiene isopropilamina al 0,2 %). El primer pico de elución fue el Ejemplo 11, que se obtuvo en forma de un
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MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 8,23 (s a, 1H), 7,61 (d a, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (d J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d a, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 5,02 (dd, J = 9,4, 5,8 Hz, 1H), 4,28-4,43 (m, 2H), 4,03 (ddd, medio patrón de ABXY, J = 13,7, 7,3, 4,2 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,85-3,93 (m, 1H), 3,62 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,35-2,44 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,85-2,10 (m, 3H), 1,38 (s, 3H). Las estereoquímicas indicadas se asignaron sobre la base de estudios de NOE llevados a cabo sobre ambos isómeros.
7-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-2-({trans-6-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidro-2H-piran-2-il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, sal de formiato (15) y 7-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-2-([{cis-6-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidro-2Hpiran-2-il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de formiato (16)
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Etapa 1. Síntesis de 1-[4-(trifluorometil)fenil]hex-5-en-1-ol (C70).
Una mezcla de 5-bromopent-1-eno (6,0 g, 40 mmol) y magnesio (1,44 g, 59,2 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se agitó a 0 ºC durante 30 minutos. Se añadió 4-(trifluorometil)benzaldehído (4,6 g, 26 mmol) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, a continuación se interrumpió mediante la adición de 15 agua (30 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 15 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Este se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 2,6 g, 11 mmol, 42 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,58-7,64 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H), 5,72-5,84 (m, 1H), 4,93-5,04 (m, 2H), 4,73-4,79 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 2H), 1,64-1,85 (m, 2H), 1,47-1,60 (m, 1H),
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Etapa 2. Síntesis de 2-(yodometil)-6-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidro-2H-pirano (C71).
A una solución de C70 (2,3 g, 9,4 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se añadió N-yodosuccinimida (95 %, 5,0 g, 21 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de interrumpir con agua (15 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una 25 solución acuosa saturada de cloruro de sodio (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: de un 1 % a un 10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Por RMN de 1H, este consistió en una mezcla aproximadamente 2 : 1 de isómeros. Rendimiento: 1,8 g, 4,9 mmol, 52 %. RMN de 1H
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(400 MHz, CDCl3), picos característicos: δ [7,51 (d, J = 8,5 Hz) y 7,56-7,67 (m), total 4 H], [4,51 (d a, J = 11 Hz) y 4,93 (dd a, J = 5, 5 Hz), total 1 H], [3,48-3,57 (m) y 3,78-3,86 (m), total 1 H], 3,26-2,42 (m, 2H).
Etapa 3. Síntesis de 2-[({6-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidro-2H-piran-2-il}metil)amino]etanol (C72).
El compuesto C71 se convirtió en el producto usando el procedimiento que se describe para la síntesis de C29 en el Ejemplo 6. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo, que se estimó, por RMN de 1H, que era una mezcla aproximadamente 3 : 1 de isómeros. Rendimiento: 1,1 g, 3,6 mmol, 73 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), picos característicos: δ 7,41-7,66 (m, 4H), [4,43 (d a, J = 10,5 Hz) y4,88 (dd a, J=5, 5 Hz), total 1 H].
Etapa 4. Síntesis de 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({trans-6-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidro-2H-piran-2-il}metil)-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de formiato (15) y 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({cis-6-[4(trifluorometil)fenil]tetrahidro-2H-piran-2-il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de formiato (16).
El compuesto C72 se hizo reaccionar con P2 usando el procedimiento que se describe para la síntesis de 1 en el Ejemplo 1. En este caso, la separación de estereoisómeros se realizó por medio de HPLC de fase inversa (Columna: Boston Analytics, Boston Symmetrix ODS-H, 5 μm; Fase móvil A: ácido fórmico al 0,225 % en agua; Fase móvil B: ácido fórmico al 0,225 % en acetonitrilo; Gradiente: de un 24 % a un 44 % de B). El Ejemplo 16 salió de la columna antes que el Ejemplo 15; ambos se obtuvieron en forma de sólidos de color blanco. La estereoquímica relativa indicada se asignó sobre la base de estudios de NOE. Ejemplo 15: Rendimiento, 4,7 mg, 8,8 μmol, 1,3 %. LCMS m/z 487,0 [M + H+]. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,57 (s a, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (cuarteto de AB a, JAB = 8 Hz, ΔνAB = 21 Hz, 4H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,01-5,06 (m, 1H), 4,30-4,36 (m, 2H), 4,17-4,27 (m, 2H), 3,83-3,88 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 1H), 2,28 (s a, 3H), 1,70-2,0 (m, 5H), 1,56-1,66 (m, 1H). Ejemplo
16: 32,8 mg, 61,6 μmol, 9 %. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 9,05 (s a, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (cuarteto de AB a, JAB = 8,5 Hz, ΔνAB = 31 Hz, 4H), 7,58 (s a, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,52 (d a, J = 10,5 Hz, 1H), 4,304,38 (m, 1H), 4,21-4,29 (m, 1H), 3,85-3,98 (m, 4H), 3,62 (dd, J = 13,8, 8,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,97-2,05 (m, 1H), 1,72-1,93 (m, 3H), 1,34-1,52 (m, 2H).
Ejemplo 17
7-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,4S,5R)-4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de trifluoroacetato (17)
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Etapa 1. Síntesis de (3S,5S)-5-({[terc-butil (difenil)silil]oxi}metil)-3-metildihidrofuran-2(3H)-ona (C73).
Una solución de C30 (1,02 g, 2,88 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió gota a gota a una solución a -78 ºC de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en heptano, 3,45 ml, 3,45 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml); después de 30 minutos, se añadió yodometano (0,215 ml, 3,45 mmol) a la solución fría, que se agitó a continuación a -78 ºC durante 30 minutos, se calentó hasta -50 ºC y se agitó a esa temperatura durante 3 horas. Después de interrumpir
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con una solución de cloruro de amonio acuoso (saturada al 50 %, 20 ml), se añadió éter dietílico (20 ml), y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite resultante (1,27 g) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadió gota a gota a una solución a -78 ºC de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en heptano, 5,0 ml, 5,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de que la mezcla de reacción se hubiera agitado a -78 ºC durante 1 hora, esta se dejó calentar brevemente hasta -50 ºC, a continuación se enfrió de vuelta a -78 ºC. Se añadió una solución de sulfato de sodio acuoso saturado (10 ml), y la mezcla se dejó descongelar lentamente. Se añadieron agua (10 ml) y éter dietílico (20 ml), y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación usando cromatografía sobre gel de sílice (de un 0 % a un 50 % de acetato de etilo en heptano) dio el producto en forma de un aceite incoloro, que solidificó posteriormente. La estereoquímica indicada se asignó de acuerdo con el trabajo de S. F. Martin et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 1305-1318. Rendimiento: 558 mg, 1,51 mmol, 52 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,66-7,70 (m, 4H), 7,38-7,48 (m, 6H), 4,44-4,51 (m, 1H), 3,87 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,3, 3,7 Hz, 1H), 3,74 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,5, 4,3 Hz, 1H), 2,71 (ddc, J = 11,6, 9,1, 7,1 Hz, 1H), 2,39 (ddd, J = 12,5, 9,2, 6,2 Hz, 1H), 1,86 (ddd, J = 12,5, 11,7, 10,0 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H). Etapa 2. Síntesis de (3S,5S)-5-({[terc-butil (difenil)silil]oxi}metil)-3-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil) tetrahidrofurano-2-ol (C74).
El compuesto C73 se convirtió en el producto usando el procedimiento para la síntesis de C25 en el Ejemplo 6. El producto, que se obtuvo en forma de un aceite de color naranja, se llevó directamente a la siguiente etapa.
Etapa 3. Síntesis de terc-butil ({(2S,4S,5R)-4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metoxi)difenilsilano (C75).
El compuesto C74 (≤ 1,51 mmol) se convirtió en el producto, que se obtuvo en forma de un aceite, usando el procedimiento que se describe para la síntesis de C26 en el Ejemplo 6. Rendimiento: 336 mg, 0,674 mmol, 45 % a lo largo de 2 etapas. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,73-7,78 (m, 4H), 7,53 (d a, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37-7,48 (m, 8H), 5,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,14-4,21 (m, 1H), 3,95 (dd, medio patrón de ABX, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,86 (dd, medio patrón de ABX, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 2,59-2,71 (m, 1H), 2,17 (ddd, J = 12,4, 7, 7 Hz, 1H), 1,66 (ddd, J = 12,4, 8,8, 7,5 Hz, 1H), 1,11 (s, 9H), 0,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntesis de {(2S,4S,5R)-4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metanol (C76).
La desprotección de C75 se realizó usando el procedimiento que se describe para la síntesis de C27 en el Ejemplo
6. El producto se obtuvo en forma de un aceite. La estereoquímica indicada para el grupo arilo se asignó sobre la base de experimentos de NOE. Rendimiento: 139 mg, 0,534 mmol, 81 %. GCMS m/z 260 [M+]. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d a, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H), 5,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,14-4,21 (m, 1H), 3,90 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,7, 3,3 Hz, 1H), 3,77 (dd, medio patrón de ABX, J = 11,7, 6,2 Hz, 1H), 2,62-2,73 (m, 1H), 2,24 (ddd, J = 12,5, 7,6, 7,0 Hz, 1H), 1,49 (ddd, J = 12,5, 8,6, 6,6 Hz, 1H), 0,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 5. Síntesis de metanosulfonato de {(2S,4S,5R)-4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metilo (C77).
El compuesto C76 se convirtió en el producto usando el procedimiento que se describe para la síntesis de C8 en el Ejemplo 1; el producto se obtuvo en forma de un aceite. Rendimiento: 176 mg, 0,520 mmol, 100 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d a, J = 8 Hz, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H), 5,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,41-4,49 (m, 2H), 4,30-4,37 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,63-2,75 (m, 1H), 2,34 (ddd, J = 12,7, 7,4, 7,4 Hz, 1H), 1,53 (ddd, J = 12,7, 8,4, 6,6 Hz, 1H), 0,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 6. Síntesis de 2-[({(2S,4S,5R)-4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)amino]etanol (C78).
El producto, que se obtuvo en forma de un aceite, se preparó a partir de C77 usando el procedimiento que se emplea para la síntesis de C29 en el Ejemplo 6. Rendimiento: 132 mg, 0,435 mmol, 86 %. LCMS m/z 304,4 [M + H+]. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d a, J = 8 Hz, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 5,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,15-4,23 (m, 1H), 3,67-3,71 (m, 2H), 2,82-3,00 (m, 4H), 2,59-2,71 (m, 1H), 2,29 (ddd, J = 12,3, 7,6, 6,8 Hz, 1H), 1,38 (ddd, J = 12,5, 8,6, 7,0 Hz, 1H), 0,59 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 7. Síntesis de 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,4S,5R)-4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de trifluoroacetato (17).
La conversión de C78 en el producto se realizó usando el procedimiento que se describe para la síntesis de 6 en el Ejemplo 6. Después de la cromatografía sobre gel de sílice, el producto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 5 μm; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: de un 5 % a un 100 % de B), dando el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 12 mg, 20 μmol, 4 %. LCMS m/z 487,3 [M + H+]. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s a, 1H), 8,05 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,70 (d a, J = 7,9 Hz, 2H), 7,52 (d a, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,21-4,31 (m, 3H), 3,83-3,96 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 13,8, 8,1 Hz, 1H),
imagen45
imagen46
Etapa 1. Síntesis de 2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxiletanamina N-sustituida C84.
Una solución de la amina primaria (300 μmol) en metanol (1 ml) se trató con {[terc-butil (dimetil)silil]oxilacetaldehído (28 μl, 150 μmol) y se agitó a 30 ºC durante 40 minutos. El recipiente de reacción se enfrió a 0 ºC, se añadió borohidruro de sodio (17 mg, 450 μmol), y la reacción se agitó a 30 ºC durante 100 minutos. El disolvente se retiró a
5 vacío, se añadió agua (1 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron por medio de cromatografía preparativa de capa fina. Etapa 2. Síntesis de 2-aminoetanol N-sustituido C85.
Una solución de C84 en metanol (500 μl) se trató con una solución de cloruro de acetilo (188 μl) en metanol (312 μl) a 30 ºC durante 16 horas. El disolvente se retiró a vacío.
10 Etapa 3. Síntesis de 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona 2-sustituida M1.
El compuesto C85 se trató con P1 (34,4 mg, 125 μmol), diclorometano (2 ml), diisopropiletilamina (217 μl, 1,25 mmol) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU, 97 %, 122 mg, 320 μmol), a continuación se agitó a 30 ºC durante 16 horas. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 ml). Las capas orgánicas
15 combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron por medio de HPLC de fase inversa. Las purificaciones se realizaron usando una columna Phenomenex Gemini C18 (8-10 μm), con la fase móvil no acuosa que consiste en hidróxido de amonio en acetonitrilo (pH 10) y empleando un gradiente apropiado.
Tabla 1
N.º de Ej.
imagen47 Procedimiento de Preparación; Materiales de partida no disponibles en el mercado RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M + 1) o tiempo de retención de HPLC (minutos); Espectro de masas m/z (M + 1) (a menos que se indique lo contrario)
19
imagen48 Ejemplo 11 2,20 minutos2; 426,2
(continuación)
N.º de Ej.
imagen49 Procedimiento de Preparación; Materiales de partida no disponibles en el mercado RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M + 1) o tiempo de retención de HPLC (minutos); Espectro de masas m/z (M + 1) (a menos que se indique lo contrario)
20
imagen50 Ejemplo 13 picos característicos: 2,33 (s a, 3H), 3,65 (dd a, J = 6, 6 Hz, 2H), 4,31-4,43 (m, 2H), 4,93-4,98 (m, 1H), 5,17-5,27 (m, 1H), 7,05 (dd a, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,087,11 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (dd a, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,43 (s a, 1H); 473,3
21
imagen51 Ejemplo 14 1,37-1,48 (m, 1H), 1,71-1,89 (m, 3H), 1,97-2,07 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,50-2,61 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 13,7, 6,4 Hz, 1H), 3,65 (ddd, J = 13,3, 6,6, 4,1 Hz, 1H), 3,80 (ddd, J = 13,3, 8,4, 3,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 13,7, 9,6 Hz, 1H), 4,21 (ddd, J = 14,2, 8,5, 4,1 Hz, 1H), 4,44 (ddd, J = 14,2, 6,5, 4,0 Hz, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (s a, 1H), 7,15 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (dd a, J = 8,1, 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,21 (s a, 1H); 487,3
22
imagen52 Ejemplo 15 2,55 minutos2; 459,2
23
imagen53 Ejemplo 1; P5 1,03-1,49 (m, 4H), 1,75-2,00 (m, 5H), 2,27 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,47-2,56 (m, 1H), 3,44-3,48 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 5,8, 5,7 Hz, 2H), 4,28-4,40 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 3H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 451,1
24
imagen54 Procedimiento A6 2,72 minutos7; 425
25
imagen55 Procedimiento A9 2,85 minutos7; 439
(continuación)
N.º de Ej.
imagen56 Procedimiento de Preparación; Materiales de partida no disponibles en el mercado RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M + 1) o tiempo de retención de HPLC (minutos); Espectro de masas m/z (M + 1) (a menos que se indique lo contrario)
26
imagen57 Ejemplo 110 2,65 minutos2; 491,1
27
imagen58 Ejemplo 1; P4 2,44 minutos2; 459,2
28
imagen59 Ejemplo 112 2,26 minutos2; 453,0, 455,0
29
imagen60 Ejemplo 1; P513 1,04-1,28 (m, 2H), 1,31-1,50 (m, 2H), 1,76-2,01 (m, 5H), 2,29 (s a, 3H), 2,482,58 (m, 1H), 3,45-3,49 (m, 2H), 3,673,72 (m, 2H), 4,29-4,42 (m, 2H), 7,117,15 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24-7,28 (m, 1 H, supuesto; oculto por un pico de disolvente), 7,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,22 (s a, 1H); 451
30
imagen61 Ejemplo 4 2,49 minutos2; 506,3, 508,3
31
imagen62 Ejemplo 4 2,60 minutos2; 524,3, 526,3
(continuación)
N.º de Ej.
imagen63 Procedimiento de Preparación; Materiales de partida no disponibles en el mercado RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M + 1) o tiempo de retención de HPLC (minutos); Espectro de masas m/z (M + 1) (a menos que se indique lo contrario)
32
imagen64 Ejemplo 4 2,46 minutos2; 506,3, 508,3
33
imagen65 Ejemplo 3 2,58 minutos2; 459,3
34
imagen66 Ejemplo 3 2,60 minutos2; 493,0, 493,5
35
imagen67 Ejemplo 3 2,48 minutos2; 449,0
36
imagen68 Ejemplo 314 2,61 minutos2; 457,0, 459,0
37
imagen69 Ejemplo 315 2,85 minutos2; 467,1, 469,0
38
imagen70 Ejemplo 3 2,57 minutos2; 441,1
(continuación)
N.º de Ej.
imagen71 Procedimiento de Preparación; Materiales de partida no disponibles en el mercado RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M + 1) o tiempo de retención de HPLC (minutos); Espectro de masas m/z (M + 1) (a menos que se indique lo contrario)
39
imagen72 Ejemplo 316 2,62 minutos2; 459,1
40
imagen73 Ejemplo 317 2,69 minutos2; 451,2
41
imagen74 Ejemplo 3 2,65 minutos2; 493,0, 495,0
42
imagen75 Ejemplo 118 2,63 minutos2; 473,1, 475,1
43
imagen76 Ejemplo 7 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,62 (d a, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14-7,16 (m, 1H), 4,92-4,97 (m, 1H), 4,28-4,43 (m, 3H), 4,19 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 4,00 (ddd, medio patrón de ABXY, J = 13,5, 7,6, 4,3 Hz, 1H), 3,82 (ddd, medio patrón de ABXY, J = 13,5, 7,2, 4,1 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,0, 8,2 Hz, 1H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,31 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,16-2,26 (m, 1H), 1,73-1,89 (m, 2H); 473,2
(continuación)
N.º de Ej.
imagen77 Procedimiento de Preparación; Materiales de partida no disponibles en el mercado RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M + 1) o tiempo de retención de HPLC (minutos); Espectro de masas m/z (M + 1) (a menos que se indique lo contrario)
8,51 (s a, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,33 (d a, medio cuarteto de AB, J = 8,4
Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24
7,28 (m, 2 H, supuesto; parcialmente
oculto por un pico de disolvente), 7,17
7,20 (m, 1H), 4,86 (dd, J = 7,4, 6,8 Hz,
44
Ejemplo 719 , 20 1H), 4,26-4,42 (m, 3H), 4,17 (dd, J = 14,0, 2,9 Hz, 1H), 3,98 (ddd, medio
patrón de ABXY, J = 13,5, 7,5, 4,2 Hz,
1H), 3,81 (ddd, medio patrón de ABXY,
J = 13,5, 7,3, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (dd,
J = 14,0, 8,2 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 0,8 Hz,
3H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,14-2,23 (m,
1H), 1,72-1,87 (m, 2H); 439,1
8,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d a,
J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,42 (d a, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 4,91
4,96 (m, 1H), 4,29-4,43 (m, 3H), 4,18
45
Ejemplo 721 , 22 (dd, J = 14,1, 2,9 Hz, 1H), 3,99 (ddd, medio patrón de ABXY, J = 13,5, 7,3, 4,5
Hz, 1H), 3,82 (ddd, medio patrón de
ABXY, J = 13,4, 7,1, 4,4 Hz, 1H), 3,45
(dd, J = 14,0, 8,5 Hz, 1H), 2,38-2,47 (m,
1H), 2,29 (s a, 3H), 2,16-2,25 (m, 1H),
1,72-1,88 (m, 2H); 531,2
8,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,27-7,30 (m,
1 H, supuesto; parcialmente oculto por
un pico de disolvente), 7,19-7,24 (m, 2H),
46
Ejemplo 623 , 24 7,13-7,15 (m, 1H), 4,87-4,92 (m, 1H), 4,27-4,43 (m, 3H), 4,18 (dd, J = 13,9, 2,9
Hz, 1H), 3,94-4,02 (m, 1H), 3,77-3,84 (m,
1H), 3,43 (dd, J = 13,9, 8,2 Hz, 1H), 2,34
2,42 (m, 1H), 2,28-2,31 (m, 3H), 2,15
2,24 (m, 1H), 1,73-1,89 (m, 2H); 489,2
9,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H),
7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m,
1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 4,90-4,96 (m,
47
Ejemplo 7 1H), 4,32-4,42 (m, 3H), 4,15-4,21 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 1H), 3,82-3,90 (m,
1H), 3,47 (dd, J = 14,1, 8,6 Hz, 1H), 2,55
(d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,38-2,48 (m, 1H),
2,18-2,27 (m, 1H), 1,71-1,89 (m, 2H);
491,0
(continuación)
N.º de Ej.
imagen78 Procedimiento de Preparación; Materiales de partida no disponibles en el mercado RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M + 1) o tiempo de retención de HPLC (minutos); Espectro de masas m/z (M + 1) (a menos que se indique lo contrario)
8,22 (s a, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d a,
J = 8,2 Hz, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,06
(d a, J = 8,0 Hz, 2H), 4,82-4,88 (m, 1H),
48
Ejemplo 7 4,21-4,41 (m, 3H), 4,16 (dd, J = 14,0, 2,6 Hz, 1H), 3,93-4,02 (m, 1H), 3,76-3,84 (m,
1H), 3,41 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,29 (s
a, 3H), 2,26-2,37 (m, 1H), 2,12-2,22 (m,
1H), 1,73-1,94 (m, 3H), 0,94-1,00 (m,
2H), 0,67-0,72 (m, 2H); 7,45 minutos25
8,21 (s a, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,31 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (d,
J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 6,94
(dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 5,05-5,10 (m, 1H), 4,23-4,42 (m,
49
Ejemplo 726 3H), 4,18 (dd, J = 13,9, 2,9 Hz, 1H), 4,00
(ddd, J = 13,5, 7,5, 4,4 Hz, 1H), 3,81 (s,
3H), 3,78-3,87 (m, 1H), 3,40-3,51 (m,
1H), 2,34-2,45 (m, 1H), 2,28 (s a, 3H),
2,08-2,18 (m, 1H), 1,61-1,73 (m, 2H);
469,2
8,23 (s a, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,33-7,41 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 5,12-5,19 (m,
1H), 4,83-4,93 (m, 1H), 4,35-4,44 (m,
50
Ejemplo 8 1H), 4,26-4,35 (m, 1H), 4,05-4,13 (m, 1H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,62-3,71 (m,
1H), 2,45-2,57 (m, 1H), 2,28 (s, 3H),
2,15-2,25 (m, 1H), 1,84-1,95 (m, 1H),
1,71-1,82 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz,
3H); 523,3
8,25 (s a, 1H), 7,55 (dd a, J = 8, 7 Hz,
1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (d,
J = 7,7 Hz, 1H), 7,12-7,21 (m, 3H), 4,81
4,93 (m, 2H), 4,44 (ddd, J = 14,1, 6,9, 4,0
Hz, 1H), 4,24 (ddd, J = 14,1, 8,1, 4,0 Hz,
51
Ejemplo 827, 28, 29; P3 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 3,76 (ddd, medio patrón de ABXY, J = 13,4, 8,2, 3,9 Hz,
1H), 3,67 (ddd, medio patrón de ABXY,
J = 13,4, 6,9, 4,1 Hz, 1H), 2,38-2,46 (m,
1H), 2,30 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,16-2,25
(m, 1H), 1,77-1,91 (m, 2H), 1,32 (d,
J = 6,9 Hz, 3H); 505,0
(continuación)
N.º de Ej.
imagen79 Procedimiento de Preparación; Materiales de partida no disponibles en el mercado RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M + 1) o tiempo de retención de HPLC (minutos); Espectro de masas m/z (M + 1) (a menos que se indique lo contrario)
8,42 (s a, 1H), 7,53 (d a, J = 7,9 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7
Hz, 1H), 7,23 (d a, J = 8 Hz, 1H), 7,14
7,16 (m, 1H), 7,02 (s a, 1H), 5,12-5,17
(m, 1H), 4,85-4,93 (m, 1H), 4,40 (ddd,
medio patrón de ABXY, J = 14, 7, 4 Hz,
52
Ejemplo 929 1H), 4,31 (ddd, medio patrón de ABXY,
J = 14, 7,5, 4 Hz, 1H), 4,03-4,10 (m, 1H),
3,86 (s, 3H), 3,82 (ddd, J = 13, 7,5, 4 Hz,
1H), 3,69 (ddd, J = 13, 7, 4 Hz, 1H), 2,43
2,53 (m, 1H), 2,34 (d, J = 0,8 Hz, 3H),
2,10-2,19 (m, 1H), 1,67-1,79 (m, 2H),
1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 517,3
8,31 (s a, 1H), 7,71 (d a, J = 8 Hz, 1H),
7,52-7,59 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13-7,15
(m, 1H), 5,20-5,25 (m, 1H), 4,94 (dc,
J = 9,0, 6,9 Hz, 1H), 4,44 (ddd, medio
patrón de ABXY, J = 14,2, 7,2, 4,0 Hz,
1H), 4,31 (ddd, medio patrón de ABXY,
53
Ejemplo 930 , 29 J = 14,1, 7,7, 4,1 Hz, 1H), 4,06-4,14 (m,
1H), 3,77 (ddd, medio patrón de ABXY,
J = 13,3, 7,7, 4,0 Hz, 1H), 3,69 (ddd,
medio patrón de ABXY, J = 13,4, 7,2, 4,1
Hz, 1H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,31 (d,
J = 1,0 Hz, 3H), 2,15-2,24 (m, 1H), 1,69
1,87 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H);
521,2
54
imagen80 Ejemplo 1031 , 32 8,23 (s a, 1H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 1 H, supuesto; parcialmente oculto por un pico de disolvente), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 5,01-5,06 (m, 1H), 4,82-4,91 (m, 1H), 4,49 (ddd, J = 14,0, 6,2, 4,3 Hz, 1H), 4,23 (ddd, J = 14, 8, 4 Hz, 1H), 4,03-4,10 (m, 1H), 3,63-3,79 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,15-2,24 (m, 1H), 1,75-1,88 (m, 2H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 489,2
8,26 (s a, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,33 (d J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,15 (m,
1H), 6,96 (d a, J = 7,8 Hz, 2H), 4,78-4,88
(m, 2H), 4,48 (ddd, J = 14,2, 6,4, 4,0 Hz,
55
Ejemplo 1031 , 32 1H), 4,20 (ddd, J = 14,1, 8,4, 4,1 Hz, 1H),
4,05-4,12 (m, 1H), 3,62-3,77 (m, 2H),
2,33-2,42 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,15-2,26
(m, 1H), 1,76-1,88 (m, 2H), 1,31 (d,
J = 6,8 Hz, 3H); 489,2
(continuación) (continuación) (continuación)
N.º de Ej.
imagen81 Procedimiento de Preparación; Materiales de partida no disponibles en el mercado RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M + 1) o tiempo de retención de HPLC (minutos); Espectro de masas m/z (M + 1) (a menos que se indique lo contrario)
8,24 (s a, 1H), 7,46-7,60 (m, 4H), 7,46 (d,
J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,13-7,16 (m, 1H), 4,91-4,97 (m, 1H),
4,26-4,42 (m, 3H), 4,17 (dd, J = 14,0, 2,9
56
Ejemplo 633 , 34 Hz, 1H), 3,98 (ddd, J = 13,5, 7,6, 4,3 Hz,
1H), 3,82 (ddd, J = 13,5, 7,3, 4,2 Hz, 1H),
3,46 (dd, J = 14,0, 8,1 Hz, 1H), 2,37-2,46
(m, 1H), 2,29 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,17
2,25 (m, 1H), 1,74-1,90 (m, 2H); 473,2
8,35 (s a, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,8
Hz, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 6,80 (d,
J = 5,8 Hz, 1H), 5,00-5,06 (m, 1H), 4,81
4,90 (m, 1H), 4,50 (ddd, J = 14,1, 6,6, 3,9
57
Ejemplo 832 , 29 , 35 Hz, 1H), 4,21 (ddd, J = 14,1, 8,6, 3,9 Hz, 1H), 3,99-4,07 (m, 1H), 3,78 (s, 3H),
3,73-3,82 (m, 1H), 3,68 (ddd, medio
patrón de ABXY, J = 13,3, 6,6, 3,9 Hz,
1H), 2,38-2,47 (m, 1H), 2,32 (s a, 3H),
2,12-2,21 (m, 1H), 1,63-1,80 (m, 2H),
1,31 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 501,2
58
imagen82 Ejemplo 832 , 29 , 36 8,34 (s a, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 1 H, supuesto; parcialmente oculto por un pico de disolvente), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 5,09 (dd a, J = 7,4, 7,0 Hz, 1H), 4,83-4,92 (m, 1H), 4,40 (ddd, medio patrón de ABXY, J = 14,1, 7,0, 3,9 Hz, 1H), 4,29 (ddd, medio patrón de ABXY, J = 14,1, 7,8, 4,3 Hz, 1H), 4,024,10 (m, 1H), 3,76 (ddd, medio patrón de ABXY, J = 13,5, 7,4, 3,7 Hz, 1H), 3,67 (ddd, medio patrón de ABXY, J = 13,5, 7,2, 3,9 Hz, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,15-2,26 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 2H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 537,2
9,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,76 (s a, 1H), 7,63 (s, 4H), 7,33
(d a, J = 7,8 Hz, 1H), 5,01 (dd a, J = 7, 7
59
Ejemplo 1337 Hz, 1H), 4,30-4,47 (m, 3H), 3,89-4,04 (m,
3H), 3,75 (dd, J = 13,9, 8,4 Hz, 1H), 2,40
2,50 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,18-2,28 (m,
1H), 1,78-1,90 (m, 2H); 523,3
picos característicos: 8,23 (d, J = 1,2 Hz,
1H), 7,50 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d a, J = 8,3 Hz,
2H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12-7,15
(m, 1H), 4,88-4,94 (m, 1H), 4,25-4,42 (m,
60
Ejemplo 738 , 39 3H), 4,18 (dd, J = 13,9, 2,9 Hz, 1H), 3,99
(ddd, J = 13,5, 7,7, 4,2 Hz, 1H), 3,81
(ddd, J = 13,5, 7,2, 4,2 Hz, 1H), 3,43 (dd,
J = 14,0, 8,1 Hz, 1H), 2,34-2,45 (m, 1H),
2,29 (s, 3H), 2,14-2,25 (m, 1H), 1,93 (t,
J = 18,2 Hz, 3H); 469,3
N.º de Ej.
imagen83 Procedimiento de Preparación; Materiales de partida no disponibles en el mercado RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M + 1) o tiempo de retención de HPLC (minutos); Espectro de masas m/z (M + 1) (a menos que se indique lo contrario)
61
imagen84 Ejemplo 940, 41, 29 RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6), d 8,24 (s a, 1H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 73,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 7,4, 7,0 Hz, 1H), 4,67-4,73 (m, 1H), 4,34 (ddd, J = 14,0, 6,1, 4,0 Hz, 1H), 4,06-4,14 (m, 2H), 3,77 (ddd, J = 13,6, 6,1, 4,0 Hz, 1H), 3,64 (ddd, J = 13,6, 8,8, 3,5 Hz, 1H), 2,33-2,40 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,10-2,17 (m, 1H), 1,73-1,79 (m, 1H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 519,0, 521,0
8,26 (s a, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (s a, 1H),
6,96 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,82-4,87 (m,
1H), 4,29-4,40 (m, 3H), 4,15 (dd,
62
Ejemplo 1842 J = 14,0, 2,7 Hz, 1H), 3,93-4,01 (m, 1H),
3,77-3,85 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 13,8, 8,4
Hz, 1H), 2,34-2,43 (m, 1H), 2,30 (s, 3H),
2,14-2,24 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 2H);
475,2
63
imagen85 Ejemplo 743 RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6), 8 9,29 (s a, 1H), 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,667,75 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,11 (dd a, J = 7, 7 Hz, 1H), 4,24-4,32 (m, 3H), 3,823,90 (m, 3H), 3,78 (dd, medio patrón de ABX, J = 13,6, 7,9 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,3-2,35 (m, 1H), 2,10-2,17 (m, 1H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,63-1,71 (m, 1H); 473,2
64
imagen86 Ejemplo 1744 2,62 minutos2; 487,3
65
imagen87 Ejemplo 18 RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6), S 9,21 (s a, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,06-5,11 (m, 1H), 4,254,32 (m, 3H), 3,83-3,88 (m, 3H), 3,78 (dd, medio patrón de ABX, J = 14,0, 7,9 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,3-2,36 (m, 1H), 2,11-2,18 (m, 1H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 1H); 507,2, 509,2
N.º de Ej.
imagen88 Procedimiento de Preparación; Materiales de partida no disponibles en el mercado RMN de 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M + 1) o tiempo de retención de HPLC (minutos); Espectro de masas m/z (M + 1) (a menos que se indique lo contrario)
66
imagen89 Ejemplo 8 2,67 minutos2; 523,2
8,36 (s a, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21-7,24 (m,
1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,06 (dd a,
J = 9,5, 1,5 Hz, 1H), 4,77-4,88 (m, 2H),
67
Ejemplo 9 4,49 (ddd, J = 14,2, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J = 14,2, 8,5, 4,2 Hz, 1H), 4,05
4,12 (m, 1H), 3,62-3,78 (m, 2H), 2,33 (s
a, 3H), 2,3-2,42 (m, 1H), 2,16-2,26 (m,
1H), 1,77-1,90 (m, 2H), 1,31 (d, J = 7,0
Hz, 3H); 505,3
8,33 (s a, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz,
1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22-7,32
(m, 3 H, supuesto; parcialmente oculto
por un pico de disolvente), 7,12-7,15 (m,
1H), 5,14-5,20 (m, 1H), 4,88-4,97 (m,
1H), 4,43 (ddd, J = 14,0, 7,0, 3,9 Hz, 1H),
68
Ejemplo 932 4,26 (ddd, J = 14,1, 8,1, 4,0 Hz, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 3,75 (ddd, medio
patrón de ABXY, J = 13,4, 7,9, 3,9 Hz,
1H), 3,66 (ddd, medio patrón de ABXY,
J = 13,3, 7,0, 4,0 Hz, 1H), 2,37-2,46 (m,
1H), 2,32 (d, J = 1 Hz, 3H), 2,17-2,27 (m,
1H), 1,70-1,89 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,8
Hz, 3H); 505,3
8,28 (s a, 1H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
7,61 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12
7,15 (m, 1H), 5,10-5,16 (m, 1H), 4,94 (dc,
69
Ejemplo 945 J = 9,0, 7,0 Hz, 1H), 4,52-4,60 (m, 1H), 4,12-4,20 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H),
3,63-3,75 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 1H),
2,31 (s, 3H), 2,20-2,3 (m, 1H), 1,82-1,91
(m, 1H), 1,70-1,81 (m, 1H), 1,31 (d,
J = 7,0 Hz, 3H); 539,3
8,27 (s a, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,47 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,12-7,15 (m, 1H), 5,22-5,28 (m, 1H),
4,90-4,99 (m, 1H), 4,44 (ddd, J = 14, 7, 4
70
Ejemplo 945 Hz, 1H), 4,29 (ddd, J = 14, 8, 4 Hz, 1H),
4,02-4,09 (m, 1H), 3,63-3,77 (m, 2H),
2,45-2,55 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,13-2,21
(m, 1H), 1,69-1,86 (m, 2H), 1,30 (d,
J = 7,0 Hz, 3H); 539,3
imagen90
imagen91
5
10
15
20
25
30
35
40
Chiralcel OJ-H, 5 μm; Eluyente: dióxido de carbono / metanol 4 : 1 que contiene isopropilamina al 0,2 %), y fue el segundo de los enantiómeros el que se eluyó a partir de la columna. El primer material de elución fue el enantiómero del Ejemplo 58, y mostró una CI50 de 1040 nM. La estereoquímica absoluta del Ejemplo 58 se asignó sobre la base de su CI50 inferior (véase la Tabla 1), en analogía con los otros compuestos que se describen en el presente documento.
33.
1-Cloro-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno se usó como material de partida; véase J. M. Blaney et al., solicitud internacional PCT, 2008150914, 11 de dic de 2008.
34.
La reacción de Sandmeyer de 4-cloro-2-(trifluorometoxi)anilina dio el 5-cloro-2-yodofenilo trifluorometil éter requerido.
35.
El {cis-5-[4-(pentafluoroetil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metanol requerido se preparó por medio de una reacción de Suzuki de ácido (5-formilfuran-2-il)borónico con 1-bromo-4-(pentafluoroetil)benceno, seguido de hidrogenación sobre paladio sobre carbono. 1-Bromo-4-(pentafluoroetil)benceno se preparó de acuerdo con el procedimiento de W. Lambert et al., solicitud internacional PCT, 2011017513, 10 de feb de 2011.
36.
El {cis-5-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metanol requerido se preparó por medio de una reacción de Suzuki de 5-bromofuran-2-carbaldehído con 2-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, seguido de hidrogenación en presencia de óxido de rutenio (IV) hidrato.
37.
El ejemplo 62 se aisló de la mezcla racémica por HPLC (Columna: Phenomenex Lux Cellulose-3, 5 μm; Gradiente: de un 50 % a un 100 % de etanol en heptano), y fue el segundo de los enantiómeros el que se eluyó a partir de la columna. El primer material de elución fue el enantiómero del Ejemplo 62, y mostró una CI50 de 723 nM. La estereoquímica absoluta del Ejemplo 62 se asignó sobre la base de su CI50 inferior (véase la Tabla 1), en analogía con los otros compuestos que se describen en el presente documento.
38.
1-Bromo-4-cloro-2-(difluorometoxi)benceno se preparó de acuerdo con M. Ge et al., publicación de solicitud de patente de EE. UU., 20070265332, 15 de nov de 2007.
39.
En este caso, la reacción se realizó con di-μ-clorodiclorobis(etileno)diplatino (II) y agua, para producir producto intermedio [(1S)-1-{(2S)-5-[4-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-hidroxitetrahidrofurano-2-il}etil]carbamato de terc-butilo.
40.
El isómero trans del Ejemplo 64 (2-{[(2S,5S)-5-(4-cloro-3,5-difluorofenil)tetrahidrofurano-2-il]metil}-7-(4-metil1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona) también se aisló a partir de la etapa final. Este compuesto tenía una CI50 de 184 nM.
41.
(2S)-1-{[terc-Butil (dimetil)silil]oxi}-5-[2-(trifluorometil)fenil]pent-4-en-2-ol (preparado de una forma análoga a la del alquino que se describe en la nota al pie 26) se convirtió en {(2S,5R)-5-[2(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metanol usando trifluoruro dietileterato de boro y trietilsilano.
42.
El ejemplo 66 era un diastereómero minoritario que se aisló durante la purificación del Ejemplo 17, y se supuso que tenía la estereoquímica que se muestra.
43.
El material de partida de arilo requerido se preparó a partir de la anilina fluorada apropiada por medio de halogenación con una N-halosuccinimida, seguido de reacción de Sandmeyer.
Tabla 2
N.º de Ej.
Estructura Procedimiento de Preparación tiempo de retención de HPLC (minutos); Espectro de masas m/z (M + 1)
72
imagen92 Ejemplo 71 2,16 minutos2; 487,3
73
imagen93 Ejemplo 71 2,20 minutos2; 487,3
1.
Se usó, en lugar de 2-aminoetanol, el 2-aminopropan-1-ol homoquiral apropiado.
2.
Condiciones de HPLC. Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 μm; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: de un 5 % a
--
-
-(continuación) (continuación) (continuación)
N.º de Ej.
Aβ 42B CI50 (nM)a Nombre según la IUPAC
8
14,3c 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2il}etil]-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
9
9,1c 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
10
3,34 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-7-(4-metil1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
11
40,5 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,5R)-5-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
12
725 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2R,5S)-5-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
13
236 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({cis-2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de formiato
14
1040b 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({trans-2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de formiato
15
29,9 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({trans-6-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidro-2H-piran-2-il}metil)3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de formiato
16
96,6 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({cis-6-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidro-2H-piran-2-il}metil)-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de formiato
17
38,4 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,4S,5R)-4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano2-il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de trifluoroacetato
18
16 2-({(2S,5R)-5-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
19
1460 2-[(4R)-3-(3,4-difluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-4-il]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
20
1360b 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{trans-3-[3-(trifluorometil)fenoxi]ciclopentil}-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
21
188 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({2-[3-(trifluorometil)fenoxi]ciclopentil}metil)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
22
789b 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{trans-3-[2-(trifluorometil)fenoxi]ciclobutil}-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
23
98 2-{[3-(4-clorofenil)ciclohexil]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona
24
563 2-[cis-2-(3,5-difluorofenil)ciclopentil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona
25
561 2-[cis-2-(3,5-difluorobencil)ciclopentil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona
26
303 2-(trans-3-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenoxi]metil}ciclobutil)-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
27
469 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{cis-2-[2-(trifluorometil)fenoxi]ciclobutil}-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
28
591 2-[2-(4-clorofenoxi)ciclohexil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona
29
80 2-{[(1R,3S)-3-(4-clorofenil)ciclohexil]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
30
711c 2-({3-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metil)-7-(4-metil-1H-imidazol-1il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
31
353 2-({3-[3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-5-il}metil)-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
32
429 2-({3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-5-il}metil)-7-(4-metil-1H-imidazol1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
33
217b 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{trans-2-[3-(trifluorometil)fenoxi]ciclobutil}-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
N.º de Ej.
Aβ 42B CI50 (nM)a Nombre según la IUPAC
34
120 2-{trans-2-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenoxi]ciclobutil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
35
162 2-{trans-2-[(7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]ciclobutil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
36
146b 2-[trans-2-(3-cloro-4-fluoro-2-metilfenoxi)ciclobutil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
37
158 2-{trans-2-[4-cloro-3-(propan-2-il)fenoxi]ciclobutil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
38
164 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[trans-2-(naftalen-1-iloxi)ciclobutil]-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona
39
112 2-{trans-2-[(7-fluoronaftalen-1-il)oxi]ciclobutil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
40
153 2-{trans-2-[3-fluoro-2-(propan-2-il)fenoxi]ciclobutil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
41
157 2-{trans-2-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]ciclobutil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
42
117 2-{[5-(3,4-diclorofenil)tetrahidrofurano-2-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de trifluoroacetato
43
27,6c 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,5R)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
44
52,1 2-{[(2S,5R)-5-(4-clorofenil)tetrahidrofurano-2-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
45
26,6c 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,5R)-5-[4-(pentafluoro-lambda~6~sulfanil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
46
60,3 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,5R)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
47
15,7c 2-({(2S,5R)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
48
63,8 2-{[(2S,5R)-5-(4-ciclopropilfenil)tetrahidrofurano-2-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
49
21,6 2-{[(2S,5R)-5-(4-cloro-2-metoxifenil)tetrahidrofurano-2-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
50
11 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-7-(4-metil1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
51
8,35c 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
52
15 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
53
29,1 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
54
11,4 2-{(1S)-1-[(2S,5R)-5-(4-cloro-2,5-difluorofenil)tetrahidrofurano-2-il]etil}-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
55
5,48c 2-{(1S)-1-[(2S,5R)-5-(4-cloro-3,5-difluorofenil)tetrahidrofurano-2-il]etil}-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
56
81,2 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,5R)-5-[3-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
57
11,1 2-{(1S)-1-[(2S,5R)-5-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)tetrahidrofurano-2-il]etil}-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
58
14,5 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
59
157 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({cis-5-[4-(pentafluoroetil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de clorhidrato
N.º de Ej.
Aβ 42B CI50 (nM)a Nombre según la IUPAC
60
73,3 2-({(2S,5R)-5-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
61
24,6 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
62
13,3 2-{[(2S,5R)-5-(4-cloro-3,5-difluorofenil)tetrahidrofurano-2-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
63
73,3 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,5R)-5-[2-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de trifluoroacetato
64
73,5 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,4R,5R)-4-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano2-il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de trifluoroacetato
65
26,8 2-({(2S,5R)-5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}metil)-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, sal de trifluoroacetato
66
33,5 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4,5-difluoro-2-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-7-(4-metil1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
67
5,78 2-{(1S)-1-[(2S,5R)-5-(3,4-dicloro-5-fluorofenil)tetrahidrofurano-2-il]etil}-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
68
24,2 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-7-(4-metil-1Himidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
69
7,84 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-cloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-7-(4metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
70
10 2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[4-cloro-3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano-2-il}etil]-7-(4metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
71
52,4 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[(1S)-1-{(2S,5R)-5-[5-(trifluorometil)tiofen-2-il]tetrahidrofurano2-il}etil]-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
72
46,4 (3S)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,5R)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano2-il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
73
19,8 (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({(2S,5R)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofurano2-il}metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona
a. Los valores de CI50 notificados son la media geométrica de 2-4 determinaciones. b. El valor de CI50 procede de una única determinación. c. El valor de CI50 notificado es la media geométrica de ≥ 5 determinaciones. d. Sin determinar

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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