MX2015003637A - Piridinonas biciclicas novedosas. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, en donde los compuestos tienen la estructura de la Fórmula I (ver Fórmula) como se define en la especificación; se describen también las composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento, métodos de síntesis e intermediarios correspondientes.

Description

PIRIDINONAS BICÍCLICAS NOVEDOSAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer y a otras enfermedades neurodegenerativas neurológicas en incluyendo a los seres Esta invención se refiere también a la en incluyendo seres de la producción de péptidos que pueden contribuir a la formación de depósitos neurológicos de proteína De modo más esta invención se refiere a compuestos de piridinona bicíclica novedosos útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la Enfermedad de Alzheimer y el Síndrome de ANTECEDENTESDELAINVENCION La demencia resulta a partir de una amplia variedad de procesos patológicos Los procesos patológicos más comunes que causan la demencia son la Enfermedad de Alzheimer angiopatia amiloide cerebral y enfermedades mediadas por prion por Haan et Glenner et La AD afecta a casi la mitad de todas las personas mayores de 85 años de la porción que crece con mayor rapidez de la población de los Estados Como se espera que el número de pacientes con AD en los Estados Unidos se incremente de aproximadamente 4 millones hasta aproximadamente 14 millones para el año La presente invención se refiere a un grupo de moduladores de útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas neurológicas tales como Enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Olsen et BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a moduladores de de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos como se representan más en X es un heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene R1 es o en donde dicho cicloalquilo o alquenilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de hidroxilo y A es un o un heterocicloalquiio de 4 a 10 en donde el cicloalquilo o heterocicloalquiio es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno y R2bpara cada ocurrencia es de manera independiente o en donde el alquinilo o fenilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de y o R2ay R2bjunto con el carbono al cual se enlazan forman un cicloalquilo de 3 a 5 miembros sustituido de manera opcional con uno a tres de R3 es C de 4 a 10 de 5 a 10 o en donde el arilo o heteroarilo es sustituido de manera opcional con uno a cinco de R43 son uno de manera independiente o en donde el alquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de ciano y o Rejunto con el carbono al cual se enlazan forman un cicloalquilo de 3 a 5 en donde el cicloalquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de flúor y y para cada ocurrencia son cada uno de manera independiente o en donde el alquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de ciano y o Rejunto con el carbono al cual se enlazan forman un cicloalquilo de 3 a 5 en donde el cicloalquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de flúor y R7 y R8 son cada uno de manera independiente o a condición de que R6 y R7 no pueden ser ambos R9 es o en donde el alquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de ciano y cada es de manera independiente o en donde el alquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres cada R11 es de manera independiente o de 5 a 10 en donde el arilo o heteroarilo es sustituido de manera opcional con uno a cinco cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno y cada R12 es heterocicloalquilo de 4 a 10 o de 5 a 10 en donde el arilo o heteroarilo es sustituido de manera opcional con uno a cinco de cada R13 es de manera independiente o R14 es de manera independiente halógeno o en donde el alquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de ciano y y cada t o n es un entero seleccionado de manera independiente a partir de 2 o cada z es un entero seleccionado de manera independiente a partir de 1 o cada y es un entero seleccionado de manera independiente a partir de 3 o Los compuestos de la invención incluyen los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como se describe en la Se proporcionan también en la presente composiciones que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos descritos en la presente y un portador o excipiente farmacéuticamente Los compuestos de la Fórmula I son moduladores de La desempeña un rol en la producción de las placas de proteína beta amiloide asociadas con la Enfermedad de En los compuestos de la Fórmula I son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades neurodegenerativas neurologías relacionadas con la producción de Otras características y ventajas de esta invención serán evidentes a partir de esta especificación y de las reivindicaciones adjuntas que describen la DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los encabezados dentro de este documento solo serán utilizados para agilizar su revisión por parte del No serán considerados como limitantes de la invención ni de las reivindicaciones en modo Definiciones v Eiemplificaciones Como se usan a través de esta incluyendo las los siguientes términos tienen los significados definidos a a menos de que se indique de manera específica lo El plural y el singular serán tratados de manera a diferencia de la indicación de El término se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada un sustituyente obtenido a partir de un hidrocarburo mediante la remoción de un que contiene de 1 a 6 átomos de Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen propilo incluye e butilo incluye y y El término se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada un sustituyente obtenido a partir de un hidrocarburo mediante la remoción de un que contiene desde 1 hasta 3 átomos de Ejemplos de esos sustituyentes incluyen etilo y propilo incluye e El término se refiere a un hidrocarburo alifático que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos un enlace doble que incluye grupos de cadena recta o de cadena ramificada que tienen por lo menos un enlace doble Los Ejemplos representativos aunque no se limitan y Cuando los compuestos de la invención contienen un grupo el compuesto puede existir como la forma E la forma Z pura o cualquier mezcla de las El término se refiere a un hidrocarburo alifático que contiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos un enlace triple que incluye grupos de cadena recta o de cadena ramificada que tienen por lo menos un enlace triple Los Ejemplos representativos de un alquinilo aunque no se limitan y El término se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido mediante la remoción de un hidrógeno desde una molécula carbocíclica saturada y que tiene de 3 a 6 átomos de Un cicloalquilo puede ser un anillo el cual contiene de manera común desde 3 hasta 6 átomos de Los Ejemplos incluyen y Un cicloalquilo pueden contener uno o más enlaces dobles o triples dependiendo del número de átomos de carbono contenidos en el anillo el ciclohexeno tiene un enlace doble carbono a carbono o el ciclohexano tiene un enlace triple carbono a De manera un cicloalquilo puede ser un anillo doble tal como por El término se refiere a un anillo doble que contiene 4 a 8 átomos de El bicicloalquilo puede tal como y El término incluye sistemas bicicloalquilo tales aunque sin limitarse y El término se refiere a un sustituyente aromático que contiene desde 6 hasta 10 átomos de que incluye un anillo o dos anillos Los ejemplos de esos sustituyentes arilo aunque no se limitan naftilo y El término se refiere a un sustituyente y se puede ilustrar como El término o se refiere a Cuando se usa en combinación con el prefijo indica que el sustituyente al cual se une el prefijo es sustituido con uno o más sustituyentes Los compuestos que tienen un carbono al cual se unen uno o más sustituyentes hidroxi por enoles y El término también como significa el cual también puede ser ilustrado como C N El término se refiere a flúor cual puede ser mostrado como cloro cual puede ser mostrado como bromo cual puede ser mostrado como o yodo cual puede ser mostrado como En una el halógeno es En otra el halógeno es En otra el halógeno es El término como se utiliza en la representa un grupo como se define adjuntado a la porción molecular original a través de un átomo de Los ejemplos aunque no se limitan y El término de 4 a 10 se refiere a un sustituyente obtenido mediante la remoción de un hidrógeno desde una estructura de anillo saturada o parcialmente saturada que contiene un total de 4 a 10 átomos de en donde por lo menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo seleccionado a partir de o Los ejemplos de heterocicloalquilos de 4 a 10 miembros aunque no se limitan y De modo un heterocicloalquilo puede comprender 2 o 3 anillos fusionados en donde por lo menos un anillo de ese tipo contiene un heteroátomo como un átomo de anillo o En un grupo que tiene un sustituyente el átomo de anillo del sustituyente heterocicloalquilo que es enlazado al grupo puede ser dicho por lo menos un heteroátomo cuando el heteroátomo es o puede ser un átomo de carbono de en donde el átomo de carbono de anillo puede estar en el mismo anillo que dicho por lo menos un heteroátomo o donde el átomo de carbono de anillo puede estar en un anillo diferente a partir de dicho por lo menos un De manera si el sustituyente heterocicloalquilo a su vez es sustituido con un grupo o el grupo o sustituyente puede ser enlazado a dicho por lo menos un heteroátomo cuando el heteroátomo es o puede enlazarse a un átomo de carbono de en donde el átomo de carbono de anillo puede estar en el mismo anillo que dicho por lo menos un heteroátomo o donde el átomo de carbono de anillo puede estar en un anillo diferente de dicho por lo menos un El término de 5 a 14 se refiere a una estructura de anillo aromático que contiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en la cual por lo menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo nitrógeno o con los átomos de anillo restantes que son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consta de nitrógeno y Un heteroarilo puede ser un anillo sencillo de 2 o 3 anillos Los ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen aunque no se limitan sustituyentes de anillo de 6 miembros tales como y sustituyentes de anillo de 5 miembros tales como tiofenllo conocido como o e sustituyentes de anillo de miembros tales como y y sustituyentes de anillo fusionados de miembros tales como y En un grupo que tiene un sustituyente el átomo de anillo del sustituyentes heteroarilo que es enlazado al grupo puede ser por lo menos un heteroátomo cuando el heteroátomo es o puede ser un átomo de en donde el átomo de carbono de anillo puede estar en el mismo anillo que dicho por lo menos un heteroátomo o en donde el átomo de carbono de anillo puede estar en un anillo diferente a dicho por lo menos un De manera si el sustituyente heteroarilo es sustituido a su vez con un grupo o el grupo o sustituyente se puede enlazar a dicho por lo menos un heteroátomo cuando el heteroátomo es o puede ser enlazado a un átomo de carbono de donde el átomo de carbono de anillo puede estar en el mismo anillo que dicho por lo menos un heteroátomo o donde el átomo de carbono de anillo puede estar en un anillo diferente a dicho por lo menos un El término incluye también de piridilo y grupos que contienen un anillo de Si un sustituyente está descrito como un sustituyente está en lugar de un sustituyente hidrógeno en un carbono o nitrógeno del Por como un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en donde por lo menos un sustituyente está en lugar de un sustituyente hidrógeno en el sustituyente Para el monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un sustituyente y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos sustituyentes Se reconocerá que si hay más de una sustitución en un cada sustituyente puede ser idéntico o diferente menos de que se establezca de otro Si se describe un sustituyente como el sustituyente puede ser no sustituido o Si se describe un carbono de un sustituyente como opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de uno o más de los hidrógenos en el carbono el grado en que haya pueden ser remplazados por separado en conjunto con un sustituyente opcional seleccionado de manera Si se describe un nitrógeno de un sustituyente como opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de uno o más de los hidrógenos en el nitrógeno el grado que haya cada uno puede ser remplazado con un sustituyente opcional seleccionado de modo Esta especificación usa los términos y de manera Si se describe un sustituyente como opcionalmente sustituido con un número particular de sustituyentes ese sustituyente puede ser no o sustituido hasta ese número particular de sustituyentes o hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el cualquiera que sea Por como si se describe un sustituyente como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes entonces cualquier heteroarilo con menos de posiciones 3 sustituibles sería opcionalmente sustituido sólo por tantos sustituyentes como el heteroarilo tenga posiciones Para el tetrazolilo cual solo tiene una posición sería sustituido de manera opcional con hasta un sustituyente Para ilustración si se describe un amino nitrógeno como opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes entonces el nitrógeno será opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes hidrógeno si el amino nitrógeno es un nitrógeno considerando que el amino nitrógeno será sustituido de modo opcional sólo con 1 sustituyente si el amino nitrógeno es un nitrógeno Si se describen los sustituyentes como de manera a partir de un cada sustituyente es seleccionado independiente del Por lo tanto cada sustituyente puede ser idéntico a o diferente del Se comprende que las descripciones de cualquier tal como se puede combinar con las descripciones de cualesquiera otros tales como de manera que se proporcionan en la presente cada una y todas las combinaciones del primer sustituyente y el segundo sustituyente como si cada combinación estuviese especifica e individualmente Por en una R1 es tomado en conjunción con R2 a fin de proporcionar una modalidad en donde R1 es metilo y R2 es Como se usan en la presente los términos y pueden ser referidas en los sucesivo como de la Dichos términos son definidos también para incluir todas las formas del compuesto de las Formulas y que incluye formas cristalinas y no y metabolitos de los Por los compuestos de Formulas Ib y Ic o sales farmacéuticamente aceptables de los pueden existir en formas no solvatadas y Cuando el solvente o agua está estrechamente el complejo tendrá una estequiometria bien definida independiente de la Sin cuando el solvente o el agua está débilmente como en los solvatos de canal y los compuestos el contenido de dependerá de las condiciones de humedad y En tales la norma será la falta de Los compuestos de de la invención pueden existir como clatratos u otros Incluidos dentro del alcance de la invención están complejos tales como los complejos de inclusión en en contraste a los solvatos mencionados con el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no Se incluyen también complejos de las Formulas y Ic que contienen dos o más componentes orgánicos inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no Los complejos resultantes pueden ser parcialmente o Para una revisión de esos véase 64 by Haleblian Los compuestos de la invención pueden tener átomos de carbono Los enlaces de los compuestos de la invención se pueden ilustrar en la presente utilizando una línea sólida una cuña sólida o una cuña punteada El uso de una línea sólida para mostrar los enlaces a átomos de carbono asimétricos está destinado a indicar que están incluidos todos los posibles estereoisómeros enantiómeros mezclas en ese átomo de El uso de una cuña sólida o punteada para mostrar los enlaces a átomos de carbono asimétricos está destinado a indicar que está presente el estereoisómero Cuando están presentes en compuestos las cuñas sólidas y punteadas son utilizadas para definir la estequiometria en lugar de una estequiometria Los compuestos racémicos que poseen dicha estequiometria relativa indicada están marcados con Por a menos de que se indique lo se pretende que los compuestos de la invención puedan existir como los cuales incluyen isómeros cis y isómeros ópticos tales como enantiómeros R y isómeros isómeros e isómeros de Los compuestos de la invención pueden exhibir más de un tipo de y mezclas de los mismos como racematos y pares Se incluyen también sales de adición de ácido o sales de adición de base en donde el contraión es ópticamente por o o por o Cuando cualquier racemato se son posibles cristales de dos tipos El primer tipo es el compuesto racémico antes referido en donde se produce una forma de cristal homogénea que contiene ambos enantiómeros en cantidades El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en donde se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares cada una de las cuales comprende un enantiómero La presente invención incluye también compuestos los cuales son idénticos a aquellos citados en las Formulas Ib y salvo por el hecho de que uno o más átomos son remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados dentro de los compuestos de la invención incluyen isótopos de flúor y tales aunque sin limitarse y Ciertos compuestos de los compuestos de la invención por ejemplo aquellos dentro de los cuales están incorporados isótopos radioactivos tales como y son útiles en los ensayos de distribución de fármaco tejido de Los isótopos es y es son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de la sustitución con isótopos más pesados tales como es pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan a partir de una mayor estabilidad por ejemplo incrementada vida media in vivo o requerimientos de almacenamiento reducidos por pueden ser preferidos en ciertas Los compuestos de la invención pueden ser preparados de manera general al levar a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas en los Ejemplos y Preparaciones más al sustituir un reactivo por un reactivo no etiquetado Los compuestos de esta invención pueden ser empleados en la forma de sales derivadas a partir de ácidos inorgánicos u Dependiendo del compuesto una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la tales como la estabilidad farmacéutica mejorada a diferentes temperaturas y o una solubilidad deseable en agua o En ciertos también se puede utilizar una sal de un compuesto como un auxiliar en el resolución del Cuando se pretende que una sal sea administrada a un paciente oposición por el ser utilizada en un contexto in de preferencia la sal es farmacéuticamente El término farmacéuticamente se refiere a una sal preparada mediante la combinación de un compuesto de la fórmula I con un ácido cuyo o una base cuyo generalmente se considera adecuada para el consumo Las sales farmacéuticamente aceptables son de particular utilidad como productos de los métodos de la presente invención debido a su mayor solubilidad acuosa con relación al compuesto Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención cuando es aquellas derivadas a partir de ácidos tales como ácidos y y ácidos orgánicos tales como y Los ácidos orgánicos adecuados incluyen de manera aunque no se limitan las clases y sulfónica de los ácidos Los ejemplos específicos de los ácidos orgánicos adecuados incluyen aunque no se limitan a ácido ácido embonato ácido ácido y cuando los compuestos de la invención llevan una porción las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal es sales de sodio o sales de metal alcalino por sales de calcio o y sales formadas con ligandos orgánicos por sales de amonio En otra las sales de base se formaron a partir de bases las cuales forman sales no que incluyen sales de trometamina y Las sales orgánicas se pueden elaborar a partir de sales de amina terciaria o tales como meglumina y Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior bromuros y yoduros de y sulfatos de dialquilo sulfatos de y haluros de cadena larga y yoduros de y haluros de arilalquilo bromuros de bencilo y y En una se pueden formar también hemisales de ácidos y por sales de hemisulfato y De manera un compuesto de la invención es administrado en una cantidad efectiva para tratar una condición como se describió en la Los compuestos de la invención son administrados a través de cualquier ruta adecuada en la forma de una composición farmacéutica adaptada para dicha y en una dosis efectiva para el tratamiento Las dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos requeridas para tratar el avance de la condición médica son fácilmente determinadas por alguien con experiencia en la téenica utilizando los enfoques y clínico propios de las técnicas de la El término terapéuticamente como se utiliza en la presente se refiere a aquella cantidad del compuesto que es administrada la cual aliviará hasta cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad que está siendo El término como se usa en la a menos de que se indique lo significa inhibir el avance o prevenir la enfermedad o condición a la cual aplica dicho o uno o más síntomas de esa enfermedad o El término como se usa en la a menos de que se indique lo se refiere al hecho de tratar como se definió inmediatamente El término incluye también tratamiento adyuvante y de un Compuestos Para dilucidar de manera adicional los compuestos de la presente se describen a continuación los siguientes La Fórmula la mostrada más adelante es un subconjunto de la Fórmula I como se en donde z es y cada uno de R6 y R7 es En la Fórmula la X es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado a partir de oxazolilo o es seleccionado a partir de o y es 0 o R2bson cada uno de manera independiente hidrógeno o y son cada uno de manera independiente hidrógeno o A es un seleccionado a partir de ciclopentilo o o A es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de tetrahidropiranilo o en donde el tetrahidropiranilo o dihidroisoxazolilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres cada uno seleccionado de manera independiente a partir de halógeno o y R3 es de 5 a 10 o en donde dicho arilo es sustituido de manera opcional con uno a cinco cada uno seleccionado de manera independiente a partir de cada R12 es de manera independiente o un heteroarilo de 5 a 10 en donde dicho arilo o heteroarilo es sustituido de manera opcional con uno a cinco o y t es 0 o En ciertas modalidades de la en la Fórmula la como se mostró con x es R1 es y es son cada uno de manera independiente y son cada uno de manera independiente A es y R3 es En ciertas otras modalidades de la en la Fórmula la como se mostró con x es es y es uno de o es hidrógeno y el otro es y son cada uno de manera independiente A es y R3 es La Fórmula Ib mostrada a continuación es un subconjunto de la Fórmula I como se mostró en donde x es R3 es z es y cada uno de R6 y R7es En la Fórmula como se muestra más es seleccionado a partir de o y es 0 o son independientemente hidrógeno o y son cada uno de manera independiente hidrógeno o A es un seleccionado a partir clclopentilo o o A es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de tetrahidropiranilo o en donde el tetrahidropiranilo o dihidroisoxazolilo son sustituidos de manera opcional con uno a tres cada uno seleccionado de manera independiente a partir de halógeno o m es o y cada R11 es de manera independiente seleccionado a partir de o En ciertas modalidades de la en la Fórmula Ib como se mostró con R1 es y es son independientemente y son cada uno de manera independiente A es m es y R11 es En ciertas modalidades el sustituyente CF3es fijado al anillo fenilo en la posición En ciertas modalidades de la en la Fórmula Ib como se mostró R1 es y es son de manera independiente y son cada uno de manera independiente A es m es 1 y R11 es En ciertas modalidades el sustituyente cloro es fijado al anillo fenilo en la posición La Fórmula Ic mostrada a continuación es un subconjunto de la Fórmula I como se mostró en donde x es R3 es A es z es y R6 y R7 son cada uno de manera independiente En la Fórmula como se muestra a R1 es seleccionado a partir de o de manera independiente hidrógeno o R4a y son cada uno de manera independiente hidrógeno o la porción tetrahidrofuranilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir de halógeno o y es seleccionado a partir de o En otras modalidades de la en la Fórmula Ic como se mostró R1 es son uno de R4a y es hidrógeno y el otro es y R11 es En ciertas modalidades el sustituyente el anillo fenilo es fijado en la posición En otras modalidades de la en la Fórmula Ic como se mostró R1 es son y ambos son la porción tetrahidrofuranilo es sustituida con un sustituyente flúor o metilo y R11 es En ciertas modalidades el sustituyente en el anillo fenilo es fijado en la posición En otras modalidades de la en la Fórmula Ic como se ilustró con R1 es R2ay R2bambos son y ambos son y R11 es o En otras modalidades de la en la Fórmula Ic como se mostró R1 es uno de R2ay R2b es hidrógeno y el otro es R2 es y ambos son y R11 es o La Fórmula Id mostrada a continuación es un subconjunto de la Fórmula I como se mostró en donde x es A es z es y R6 y R7 son cada uno de manera independiente En la Fórmula Id mostrada más R2 es hidrógeno o R3 es o un heteroarilo de 5 a 6 en donde el arilo o heteroarilo es sustituido de manera opcional con uno a tres en donde cada es seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de y En ciertas modalidades de la Fórmula Id es como se mostró antes R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados de modo independiente a partir de y En otras modalidades de la Fórmula Id es como se mostró antes R3 es tiofenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R11 seleccionados de manera independiente a partir de y Farmacología La investigación de la Enfermedad de Alzheimer indica que la enfermedad está asociada con la acumulación de pacas de formas y tamaños variables en el Las placas primarias asociadas con la AD son proteína beta amiloide La Ab se produce cuando el precursor de proteína amiloide experimenta la proteólisis sucesiva mediante y et y proteolytic Processing of Coid Spring Harbor Perspect secretasa es un complejo grande de cuatro proteínas integrales una de las cuales ha sido identificada como el componente catalítico que comprende un componente incrustado en membrana inusual et y y Role in Spring Harb Perspect Med Los componentes catalíticos conocidos como presenilinas fueron descubiertos primero como sitios de mutaciones con cambio de sentido responsables del inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer De manera subsecuente se encontró que las proteínas de membrana multipaso codificadas son los componentes catalíticos de complejos de aspartil proteasa incrustados en membrana responsables de generar el término carboxilo de la proteína beta amiloide a partir del precursor de proteína amiloide et En la selección de las proteínas de secretasa como un objetivo potencial para el descubrimiento de fármaco en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer se ha convertido en el enfoque principal de la investigación de la Enfermedad de Los compuestos de la presente invención son moduladores de y pueden ser utilizados para tratar condiciones o enfermedades del sistema nervioso central identificadas por tener actividad de gamma secretasa tales como tipo trastornos neurológicos como enfermedad de mal de lesión accidente enfermedades cerebrovasculares incluyen arterieesclerosis angiopatía amiloide hemorragia cerebral e trastornos cognitivos incluyen demencia demencia asociada con enfermedad de enfermedad de demencia con cuerpos de demencia demencia relacionada con disquinesia enfermedad de enfermedad de enfermedad por síndrome de Gilíes de la espamos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular o debilidad que incluyen y deterioro cognitivo deficiencia mental incluye síndrome de Down y síndrome de X trastornos del sueño incluyen trastornos del ritmo cicardiano del y privación del y trastornos psiquiátricos tales como ansiedad incluyen trastorno por estrés de ansiedad trastorno de ansiedad trastorno de trastorno de estrés y trastorno trastornos facticios incluyen manía alucinatoria trastornos de control de impulsos incluyen ludopatía compulsiva y trastorno explosivo trastornos del estado de ánimo incluyen trastorno bipolar trastorno bipolar estado afectivo depresión depresión depresión depresión depresión síndrome premenstrual trastorno disfórico premenstrual y depresión trastornos trastornos psicóticos incluyen trastorno y trastorno farmacodependencia incluye dependencia de dependencia de adicción a la dependencia de la y síndrome de trastornos alimenticios incluyen trastorno de apetito trastornos alimenticios compulsivos y trastornos de disfunción incontinencia trastornos de daño neuronal incluyen daño retinopatía o degeneración macular del deterioro y perdida de la y edema y trastornos psiquiátricos pediátricos incluyen trastorno de déficit de trastorno hiperactivo de déficit de trastorno de y en un de preferencia un ser que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula Fórmula Fórmula y Fórmula Ic o una sal farmacéuticamente aceptable del En ciertas los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para tratar un trastorno neurólogico como enfermedad de mal de Niemann Pick tipo lesión accidente enfermedad trastorno trastorno del o un trastorno psicomotriz como trastorno trastorno de control de trastornos del estado de trastorno trastorno trastorno y trastorno psiquiátrico en un de preferencia un ser que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para mejorar la memoria de corto como de largo y la capacidad de La revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic y Statistical Manual of Mental Disorders American Psychiatric Washington proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en la El téenico experimentado reconocerá que hay y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos aquí que incluyen aquellos como se describen en el IV y que la terminología y sistemas de clasificación evolucionan con el avance científico Formulaciones Los compuestos de la invención pueden ser administrados por vía La administración oral puede involucrar de modo que el compuesto entra al tracto o se puede emplear la administración bucal o sublingual por medio de la cual el compuesto entra al torrente sanguíneo directamente desde la En otra los compuestos de la invención también pueden ser administrados de manera directa dentro del torrente dentro del o dentro de un órgano Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intramuscular y Los dispositivos apropiados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja incluye inyectores sin aguja y técnicas de En otra los compuestos de la invención también pueden ser administrados de manera tópica a la piel o la es dérmicamente o En otra los compuestos de la invención también pueden ser administrados por vía intranasal o mediante En otra los compuestos de la invención pueden ser administrados por vía rectal o En otra los compuestos de la invención pueden ser administrados directamente al ojo o el El régimen de dosificación para los compuestos composiciones que contienen los compuestos se basa en una variedad de que incluyen el sexo y condición médica del la severidad de la la ruta de y la actividad del compuesto particular Por el régimen de dosificación puede variar Los niveles de dosificación del orden desde aproximadamente mg hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas con En una la dosis diaria total de un compuesto de la invención en dosis individuales o de manera común es desde aproximadamente hasta aproximadamente 100 En otra la dosis diaria total del compuesto de la invención es desde aproximadamente hasta aproximadamente 50 y en otra desde aproximadamente hasta aproximadamente 30 mg de compuesto de la invención por kg de peso En una la dosificación es desde hasta 10 En otra la dosificación es desde hasta Las composiciones de unidad de dosificación pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para conformar la dosis En muchos la administración del compuesto se repetirá una pluralidad de veces en un día modo común no más de 4 Las dosis múltiples por día comúnmente pueden ser utilizadas para incrementar la dosis diaria si se Para administración las composiciones pueden ser proporcionadas en la forma de tabletas que contienen 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación para el Un medicamento contiene de manera común desde aproximadamente mg hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente o en otra desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg de ingrediente Por vía las dosis pueden variar desde aproximadamente hasta aproximadamente 10 durante una infusión de velocidad Los sujetos adecuados de acuerdo con la presente invención incluyen sujetos Los mamíferos de acuerdo con la presente invención aunque no se limitan y y abarcan a mamíferos en el En una los seres humanos son sujetos Los sujetos humanos pueden ser de cualquier género y de cualquier etapa de En otra la invención comprende el uso de uno o más de compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las condiciones citadas en ia Para el tratamiento de las condiciones antes los compuestos de la invención pueden ser administrados como compuesto per De manera las sales farmacéuticamente aceptables son apropiadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con relación al compuesto En otra la presente invención comprende composiciones Dichas composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un vehículo farmacéuticamente El vehículo puede ser un un o y se puede formular con el compuesto como una composición de dosis por una la cual puede contener desde hasta 95 en peso de los compuestos Un compuesto de la invención puede ser acoplado con polímeros adecuados como vehículos de fármaco También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a través de cualquier ruta de preferencia en la forma de una composición farmacéutica adaptada para dicha y en una dosis efectiva para el tratamiento Los compuestos y composiciones por pueden ser administrados por vía o La administración oral de una forma de dosis sólida puede por presentada en unidades tales como cápsulas duras o o cada una que contiene una cantidad predeterminada de por lo menos un compuesto de la presente En otra la administración oral puede estar en una forma de polvo o En otra la forma de dosis oral es tal por una En dichas formas de dosificación los compuestos de la fórmula I ordinariamente son combinados con uno o más Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación En el caso de las y las formas de dosificación pueden comprender también agentes reguladores de pH o pueden ser preparadas con recubrimientos En otra la administración oral puede estar en una forma de dosis Las formas de dosificación líquida para administración oral por y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la téenica Dichas composiciones pueden comprender también tales como agentes de saborizantes de En otra la presente invención comprende una forma de dosis La por inyecciones inyecciones inyecciones inyecciones inyecciones e Las preparaciones inyectables suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de humectación suspensión En otra la presente invención comprende una forma de dosis La por administración como a través de parches transdérmicos o dispositivos de administración o administración intranasal o Las composiciones para administración tópica también por geles y Una formulación tópica puede incluir un compuesto que mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas Cuando los compuestos de esta invención son administrados por medio de un dispositivo la administración se logrará usando un parche ya sea del tipo de reservorio y de membrana porosa o de una variedad de matriz Las formulaciones comunes para este propósito incluyen polvos parches vendajes y Se pueden utilizar también Los vehículos comunes Incluyen aceite petrolato petrolato polietilen glicol y propilen Se pueden incorporar mejoradores de penetración por Finnin y 88 Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo por gotas oculares en donde el compuesto de esta Invención se disuelve o está suspendido en un vehículo Una formulación común para administración ocular o aural puede estar en la forma de gotas de una suspensión o solución micronisada en solución salina ajustada en su Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen implantes biodegradables esponjas de gel y lentes y sistemas de partícula o tales como niosomas o Un polímero tal como ácido poliacrílico alcohol ácido un polímero por o o un polímero de por goma de puede ser incorporado junto con un tal como cloruro de Dichas formulaciones también pueden ser suministradas por medio de Para administración intranasal o administración mediante los compuestos activos de la invención son suministrados de manera conveniente en la forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente de aspersión de bomba que es presionado o bombeado por el paciente o como una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente presurizado o un con el uso de un propelente Las formulaciones adecuadas para administración intranasal son administradas de manera común en la forma de un polvo deshidratado sea como una por en una combinación deshidratada con o como una partícula componente por mezclada con tales como desde un inhalador de polvo deshidratado o como una aspersión en aerosol desde un recipiente atomizador preferencia un atomizador que utiliza elementos electrohidrodinámicos para producir una niebla o con o sin el uso de un propelente tal como o Para uso el polvo puede comprender un agente por quitosano o En otra la presente invención comprende una forma de dosis Dicha forma de dosis rectal puede estar en la forma por un La manteca de cacao es una base de supositorio aunque se pueden usar varias alternativas según resulten Se pueden utilizar también otros materiales de vehículo y modos de administración conocidos en la téenica Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar a través de las técnicas de farmacia bien tales como procedimientos de formulación y administración Las consideraciones anteriores con respecto a formulaciones y procedimientos de administración efectivos son bien conocidas en la técnica y se describen en los libros de texto La formulación de fármacos se por en John Pharmaceutical Mack Publishing Liberman et Pharmaceutical Dosage Marcel New y Kibbe et Handbook of Pharmaceutical Exciplents American Pharmaceutical Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes en el tratamiento de varias condiciones o estados de El de la presente invención y otro pueden ser administrados de manera simultánea sea en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación o de manera Un agente terapéutico ilustrativo puede por un agonista de receptor de glutamato La administración de dos o más compuestos significa que los dos compuestos son administrados lo suficientemente cerca en tiempo de manera que la presencia de uno altera los efectos biológicos del Dichos dos o más compuestos pueden ser administrados de manera concurrente o De modo la administración simultánea se puede llevar a cabo a través del mezclado de los compuestos antes de la administración o por medio de la administración de los compuestos en el mismo punto de tiempo aunque en diferentes sitios anatómicos o empleando diferentes rutas de Las frases y significan que los compuestos son administrados en La presente invención incluye el uso de una combinación de un compuesto modulador de como se proporciona en la Fórmula I y uno o más agentes farmacéuticamente activos Si se administra una combinación de agentes entonces pueden ser administrados de manera secuencial o en formas de dosificación separadas o combinadas en una forma de dosificación En la presente invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad un primer agente que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del un segundo agente farmacéuticamente y un excipiente o diluyente farmacéuticamente Varios agentes farmacéuticamente actives pueden ser seleccionados para uso en conjunción con los compuestos de la Fórmula dependiendo de la trastorno o condición que se va a Los agentes farmacéuticamente actives que se pueden utilizar en combinación con las composiciones de la presente invención sin inhibidores de tales como clorhidrato de donepezil salicilato de fisostigmina sulfato de fisostigmina piridostigmina ambenonino Debió 9902 conocido como rivastigmina hidrobromuro de galantamina tacrina maleato de huperzina A edrofonio y fragmentos del tal como conjugado para epítope pan que se enlaza a DR Affitope y anticuerpos para fragmentos del tales como bapineuzumab conocido como Ig intravenoso LY2062430 R1450 y aquellos descritos en las Publicaciones de Patente Internacional Nos en las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Nos en las Publicaciones de Patente Europea Nos EP0994728 y y en la Patente de los Estados Unidos No agentes reductores o inhibidores de amiloide incluyen aquellos que reducen la acumulación y fibrilacíón de tales como bisnorcimserina conocida como 2012 clioquinol conocido como PBT2 flurbiprofen y su tarenflurbil fenoprofen ibuprofen lisinato de ácido meclofenamato sódico indometacina diclofenaco sódico diclofenaco sulindac sulfuro de diflunisal naproxeno naproxeno sódico ARC031 LY450139 enzima de degradación de insulina conocida como el extracto gingko biloba tramiprosato eprodisato compuesto W neprilisina conocida como endopeptidasa neutra conmocido como atorvastatina simvastatina mesilato de inhibidores BACE tales como E2609 y Moduladores de Gamma Secretasa tales como e inhibidores RAGE de subproductos de glicación tales como TTP488 y TTP4000 y aquellos descritos en la patente de los Estados Unidos No que incluye agonistas de receptor tales como guanfacina clonidina metaraminol metildopa tizanidina fenileprina conocidos como guanfacina modafinil y armodafinil agentes de bloqueo del receptor tales como esmolol labetalol oxprenolol pindolol propanolol sotalol timolol acebutolol nadolol tartrato de metoprolol succinato de atenolol y SR 59230A tales como amitriptilina mesilato de benztropina trihexifenidil difenhidramina orfenadrina atropina escopolamina metilbromuro de escopolamina dicicloverina tolterodina oxibutinina LYRINEL bromuro de propantelina clorhidrato de imipramina maleato de imipramina desipramina doxepina trimipramina y glicopirrolato tales como carbamazepina oxcarbazepina fenitoina sódica fosfenitoina divalproex sódico gabapentina pregabalina topirimato ácido valpróico valproato sódico zonisamida y primidona tales como lurasidona también conocida como Dainippon aripiprazol clorpromazina haloperidol iloperidona decanoato de flupentixol reserpina pimozida decanoato de clorhidrato de proclorperazina asenapina loxapina molindona trifluoperazina clozapina norclozapina risperidona paliperidona olanzapina quetiapina ziprasidona blonanserina y bloqueadores de canal de calcio tales como nilvadipino amlodipino felodipino nicardipino nifedipino MEM 1003 y su compuesto original nimodipino nisoldipino lacidipino lercanidipino diltiazem verapamil 18565 y inhibidores de catecol tales como tolcapona entacapona y estimulantes del sistema nervioso tales como fencamfamina fenetilina pipradol deanol conocido como metilfenidato clorhidrato de metilfenidato dexmetilfenidato anfetamina o en combinación con otros estimulantes del por ejemplo ADDERALL de sulfato de sacarato de y sulfato de sulfato de dextroanfetamina metanfetamina lisdexanfetamina y benzofetamina tales como prednisona prednisolona acétate de predisolona PRED PRED fosfato de prednisolona sódica metilprednisolona acetato de metilprednisolona y succinato sódico de metilprednisolona agonistas de receptor tales como apomorfina bromocriptina cabergolina fenoldopam lisurida tergurida espergolida piribedil pramipexol ropinirol rotigotina pardoprunox y antagonistas de receptor de tales como tetrabenazina droperidol domperidona y metoclopramida inhibidores de recaptación de dopamina tales como maleato de nomifensina vanoxerina conocida como y su éster de decanoato y agonistas de receptor de ácido tales como baclofen pentobarbital progabida y antagonistas de histamina 3 tales como ácido carboxílico etilamida y aquellos descritos en la Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Nos y Publicaciones de Patente Internacional Nos y y Patente de los Estados Unidos inmunomoduladores tales como acetato de glatiramer también como sintético de la proteína básica de fumarato de fingolimod conocido como roquinimex laquinimod conocido como y rituximab alemtuzumab daclizumab y natalizumab inmunosupresores tales como metotrexato mitoxantrona micofenolato mofetil micofenolato sódico azatioprina merca ptopurina ciclofosfamida clorambucil cladribina etanercept y conocido como que incluyen interferon y interferon levodopa su éster de metilo o sola o en combinación con un inhibidor de DOPA decarboxilasa carbidopa benserazida o antagonistas de receptor de tales como memantina amantadina acamprosato ketamina levorfanol y de tianeptina dizocilpino conocido como riluzol aptiganel y inhibidores de monoamina oxidasa tales como selegilina clorhidrato de selegilina fenelzina tranilcipromina moclobemida isocarboxazid nialamida rasagilina iproniazida toloxatona harmina conocida como telepatina o linezolid y pargilina agonistas de receptor muscarínico particular el subtipo tales como cloruro de betanecol pilocarpina yoduro de furtretonio bencensulfonato de de y carbacol fármacos neuroprotectores tales como viluzol neuropéptido NAP y ambos de Allon conocido como dactilorina B o xaliproden clorhidrato de dimebolina disufenton ácido arúndico citicolina conocida como citidina edaravona y de Aeolus conocido como y factor estimulador de colonia de granulocito conocido como conocido como Bayer ancrod Newron conocida como piridoxal conocido como Institutes of estilbazulenil Suntory Biomedical y agonistas de receptor tales como R3487 conocido como R4996 conocido como y de y inhibidores de recaptación de norepinefrina tales como atomoxetina doxepina nortriptilina amoxapina reboxetina viloxazina maprotilino bupropion y inhibidores de fosfodiesterasa que incluyen inhibidores de PDE1 ejemplo vinpocetina y aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No inhibidores de PDE2 ejemplo BAY y aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos inhibidores de PDE3 ejemplo y inhibidores de PDE4 ejemplo Ro ibudilast piclamilast conocido como cilomilast oglemilast conocido como GRC tetomilast conocido como teofillina arofilina conocida como o y inhibidores de PDE5 ejemplo sildenafil tadalafil vardenafil dipiridamol y aquellos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional y inhibidores de PDE9 ejemplo BAY y aquellos descritos en las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Nos y USSN el 9 de mayo de y inhibidor de PDE10 tal como y tales como quinina incluye su sales de bisulfato y hidroxicloroquina mefloquina y amodiaquina inhibidores de tales como tartrato de conocido como loxistatina conocida como y inhibidores y moduladores de tales como W020060430064 DSP8658 antagonistas de receptor de serotonin 1A tales como BMY NAN agonistas de receptor de serotonin 2C tales como y agonistas de receptor de serotonin 4 tales como antagonistas de receptor de serotonin 6 tales como mianserina metiotepina conocida como conocido como Ro Ro Ro Ro Ro 742457 Lu AE58054 y inhibidores de recaptación de serotonina tales como citalopram escitalopram clomipramina duloxetina femoxetina fenfluramina fluoxetina fluvoxamina milnacipran paroxetina sertralina trazodona venlafaxina zimelidina desvenlafaxina neuralstem y factores tales como factor de crecimiento nervioso factor de crecimiento de fibroblasto básico factor neurotrófico derivado del cerebro y factor neurotrófico derivado de la línea celular glial y agentes que estimulan la producción de factores tales como PYM50028 y inhibidores de de glicina tales como y moduladores del receptor de glutamato tales como y y La presente invención comprende además equipos que son adecuados para uso en la ejecución de los métodos de tratamiento antes En una el equipo contiene una primera forma de dosificación una primera forma de dosificación que comprende uno o más de los compuestos de la presente invención y un recipiente para la en cantidades suficientes para llevar a cabo los métodos de la presente En otra el equipo de la presente invención comprende uno o más de los compuestos de la Los compuestos de la Fórmula Fórmula Fórmula Ib y Fórmula o sus sales farmacéuticamente se pueden preparar a través de los métodos descritos a junto con métodos sintéticos conocidos en la téenica de química o modificaciones y derivaciones que son conocidas por aquellos con experiencia en la Los materiales de partida utilizados en la presente están comercialmente disponibles o pueden ser preparados a través de métodos de rutina conocidos en la técnica como aquellos descritos en los libros de referencia estándar como el COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC XII por Los métodos preferidos aunque no se limitan aquellos descritos más adelante en la Durante cualquiera de las siguientes secuencias puede ser necesario deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas Esto se puede lograr por medio de los grupos protectores tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic John Wiley Greene y Protective Groups in Organic John Wiley y Greene y Protective Groups in Organic John Wiley 8i los cuales están incorporados a la presente mediante Los compuestos de la Fórmula Fórmula Fórmula Fórmula Ic y Fórmula o sus sales farmacéuticamente pueden ser preparados de acuerdo con los Esquemas de reacción descritos a A menos de que se indique de otro los sustituyentes en los Esquemas son como se definieron El aislamiento y purificación de los productos se logró a través de procedimientos los cuales son conocidos para un químico con experiencia Alguien con experiencia en la téenica comprenderá que los diversos supraíndices y subíndices utilizados en los métodos y Ejemplos se emplean por conveniencia de representación para reflejar el orden en el cual son introducidos en los y no se pretende que correspondan necesariamente a los supraíndices y subíndices en las reivindicaciones Los esquemas son representativos de los métodos útiles en la sintetización de los compuestos de la presente No tienen la finalidad de restringir el alcance de la invención en modo ESQUEMA 1 El Esquema 1 ilustra un método para preparar los compuestos ilustrados por la Fórmula Un compuesto de la Fórmula es calentado en presencia de un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico para proporcionar el ácido de piridinona correspondiente de la Fórmula El intermediario de la Fórmula es sometido a un acoplamiento de amida y reacción de cielización sitúe on un amino alcohol de la Fórmula utilizando un reactivo de acoplamiento tal como HATU de La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina y en un solvente tal como o ESQUEMA 2 5a p5b R 2 i Formula I en donde H El Esquema 2 ilustra un método para la preparación de compuestos de la Fórmula este método inicia con la reacción de cloroaldehído y una amina de la Fórmula utilizando uno de los muchos protocolos de aminación reductiva conocidos por aquellos con experiencia en la Por esta reacción se puede llevar a cabo utilizando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente adecuado como el Después de la la cloroalquilamlna resultante puede ser aislada y almacenada como su sal El compuesto final de la Fórmula I puede ser preparado después mediante el tratamiento de una mezcla de cloroalquilamina ácido y una base tal como diisopropiletilamina con un reactivo de acoplamiento de amida adecuado tal como T3P o HATU preferencia en un solvente tal como ESQUEMA 3 i R animación reductiva l íl ió G haluro u R RR2b aminación reduc R3 base ácido R5a R5b donde R H donde R4a y El reactivo de acoplamiento de aminoalcohol de la Fórmula puede ser preparado a través de una amplia variedad de métodos los cuales pueden ser fácilmente concebidos y desarrollados por alguien con experiencia en la Estos aunque no se limitan a los métodos ilustrados en el Esquema Por el aminoalcohol de la Fórmula puede ser preparado al llevar a cabo una aminación reductiva de una cetona de la Fórmula con una amina de la Fórmula utilizando uno de los muchos procedimientos bien conocidos por aquellos con experiencia en la Otro método involucra aminación reductiva de un aldehido de la Fórmula con una amina de la Fórmula seguida mediante la remoción del grupo protector TBS mediante el uso un procedimiento adecuado que incluye tratamiento con HCI metanólico o fluoruro de Otro método para la síntesis de un aminoalcohol de la Fórmula involucra alquílación de amina con un haluro o mesilato de la Fórmula Otro método involucra alquílación de una amina de la Fórmula con bromoalcohol Los métodos de síntesis de varias aminas así como métodos alternativos de preparación de amino alcoholes son ejemplificados en la Sección Una persona experimentada en la utilizando estas descripciones en combinación con aquella que es comúnmente conocida en la puede además generalizar esas síntesis a fin de permitir el acceso a una amplia variedad de aminas y amino alcoholes que incluyen aunque no se limitan a variaciones en cicloalquilos y heterocicloalquilos A y arilos y heteroarilos con R3con diferentes ESQUEMA 4 en donde R1 El Esquema 4 un método para la preparación de compuestos de la Fórmula en donde Un compuesto de de la Fórmula es bromado utilizando en un solvente tal como una mezcla de DMSO y El intermediario resultante de la Fórmula es calentado después con metóxido de sodio en un solvente adecuado tal como para obtener un compuesto de la Fórmula El intermediario de la Fórmula es tratado después con una mezcla de anhídrido acético y ácido fórmico para obtener una formamida de la Fórmula la cual es alquilatada con cloroacetona en presencia de yoduro de potasio y una base tal como en un solvente adecuado tal como D El intermediario resultante de la Fórmula es calentado después en presencia de NF OAc en ácido acético a fin de proporcionar el derivado de imidazol el compuesto de la Fórmula puede ser preparado al someter el intermediario de la Fórmula a una reacción de Esta transformación se puede llevar a cabo al calentar una solución de y una base tal como trietilamina en un solvente de alcohol tal como MeOFI bajo una atmósfera de CO en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como complejo de ESQUEMA 5 Acoplamiento de base heteroarilos de tales como Acoplamiento Cu02 o heteroarilos de 5 miembros tales como Acoplamiento de base en donde X anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros El Esquema 5 muestra un método para la preparación de compuestos de la Fórmula Un derivado de piridilo de la Fórmula es oxidado con un agente oxidante tal como mCPBA en un solvente adecuado tal como dicloroetano para obtener el óxido correspondiente de la Fórmula El intermediario de la Fórmula es calentado después en presencia de TMSCN y una base tal como trietilamina en un solvente tal como acetonltrllo para obtener el intermediario de la Fórmula El éster correspondiente puede ser preparado después a partir de en dos etapas al someter a metóxldo de sodio en un solvente tal como seguido por el tratamiento con un alcohol y un ácido tal como El éster de la Fórmula es un intermediario versátil que permite la introducción de una variedad de heterociclos R Por puede ser sometido a un acoplamiento de Suzuki con un ácido heteroarilborónico utilizando métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la téenica Tetrahedron De manera el compuesto de la Fórmula puede ser acoplado a un heterociclo X usando un enfoque de arilación directa Lapointe et y las referencias en Por puede ser acoplado a en donde R1 mediante calentamiento en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como dímero de cloruro de alilpaladio y una base tal como en un solvente tal como para obtener el intermediario de la Fórmula en donde De modo el compuesto de la Fórmula puede ser convertido al boronato utilizando un acoplamiento cruzado con un reactivo de diboro tal como en presencia de acetato de potasio y un catalizador de paladio tal como en un solvente tal como El intermediario de boronato resultante de la Fórmula puede a su vez ser sometido a un acoplamiento de Suzuki con un haluro de heteroarilo para obtener el compuesto final de la Fórmula Otro método para la introducción de un heterociclo X involucra el uso de un acoplamiento de Tetrahedron y Synthesis Por puede ser acoplado a imidazol sustituido al calentamiento con una fuente de cobre adecuada tal como óxido de cobre o acetato de cobre en un solvente como el metanol en presencia de aire para obtener el intermediario de la Fórmula en donde X 63 i Fórmula I Acoplamiento de base 7 Activación heteroarilos de 5 miembros iS tales como Acoplamiento Cu02 o heteroarilos de 5 miembros tales como Acoplamiento de base y un heteroarilo tal como R N en donde X anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros El Esquema 6 ilustra un método para la síntesis de compuestos de la Fórmula El método inicia mediante el calentamiento del compuesto de la Fórmula en un ácido tal como ácido clorhídrico para obtener el intermediario ácido de piridinona El ácido de la Fórmula puede ser sometido a una reacción de con un aminoalcohol de la Fórmula para obtener un intermediario de la Fórmula usando la química descrita en el Esquema El compuesto Fórmula se puede formar después de manera directa a partir de o a través de boronato utilizando las estrategias en el Esquema De manera los compuestos de la Fórmula I en donde el heterociclo X está enlazado al anillo piridinona a través de un enlace se pueden formar mediante sustitución aromática Por triazol puede ser acoplado a mediante calentamiento en presencia de una base tal como y un solvente tal como DMSO para obtener el compuesto final de la Fórmula I en donde X ESQUEMA 7 R2b i i i l i i Fórmula en donde z 1 y R4a R5a 5b El Esquema 7 ilustra un método para la síntesis de compuestos de la Fórmula I en donde z 1 y R5a El método involucra el calentamiento de una mezcla de un compuesto de la Fórmula y una base tal como Cs2C03 en un solvente tal como DMF para obtener el intermediario de lactona La lactona de la Fórmula se puede hacer reaccionar después con una amina de la Fórmula en presencia de un reactivo tal como DIBAL de o aducto de en un solvente tal como THF para obtener el alcohol de amida de la Fórmula Este a su se puede hacer reaccionar con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente tal como THF seguido por tratamiento con una base tal como para obtener el compuesto de la Fórmula I en donde z l y R5b De manera el cierre de anillo se puede efectuar de una manera escalonada al convertir primero el alcohol en el cloruro correspondiente mediante tratamiento con cloruro de seguido por la desprotonación de la amida NH con una base adecuada tal como litio para obtener el compuesto final Fórmula ESQUEMA 8 i l ácido hidrogenación R2b en donde y A y R3 arilo o heteroarilo El Esquema 8 ilustra un método para la síntesis de aminas de la Fórmula que representa un subconjunto de la estructura general de la Fórmula La síntesis inicia con la desprotonación de utilizando una base adecuada tal como en un solvente tal como Esta mezcla es agregada después a una solución de un epóxido de la Fórmula Barluenga et en un solvente tal como El alquino resultante de la Fórmula puede ser sometido después a un acoplamiento de Sonogashira con un arilo o haluro de heteroarilo de la Fórmula donde hal bromo o utilizando condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la téenica Chinchilla et para obtener un compuesto de la Fórmula Este intermediario es sometido después a una reacción de ciciización mediada por un catalizador de platino tal como y un ácido tal como ácido trifluoroacético en un solvente tal como CH2CI2 para obtener un intermediario dihidrofurano de la Fórmula la hidrogenación de transferencia utilizando formato de amonio y un catalizador adecuado tal como hidróxido de paladio en carbono en un solvente como el metanol produce la amina la cual es un subconjunto de la Fórmula en donde y A y arilo o ESQUEMA 9 l I I I 0 TsOH BF formato 3Oet2 trietilsilano H Sonogashlra hal or en donde y 1 A y arilo o heteroarilo El Esquema 9 un método alternativo para la síntesis de aminas de la Fórmula un subconjunto de la estructura general de la Fórmula El éster de metilo de la Fórmula se hace reaccionar con el dianión resultante a partir de la desprotonación del ácido cloroacétlco con una base adecuada tal como LDA en un solvente tal como La resultante de la Fórmula se hace reaccionar después con un agente reductor adecuado tal como hidruro de en un solvente tal como éter de dietilo para obtener clorohidrlna la cual a su vez puede ser convertida al mediante acilaclón con cloruro de en presencia de y una base tal como trletilamina en un solvente tal como El intermediario de la Fórmula es tratado después con una base tal como hidróxido de resultando en la formación de un epóxido de la Fórmula En analogía con el Esquema el epóxido puede ser sometido a una apertura de anillo con el acetílido resultante a partir de la desprotonación de con una base tal como litio en presencia de cloruro de dimetilaluminio en un solvente tal como tolueno para obtener el alquino de la Fórmula Este a su es sometido después a remoción del grupo trimetilsililo mediante exposición a un solvente prótico tal como metanol y una base tal como carbonato de potasio para suministrar el alquino desprotegido Este intermediario es sometido después a un acoplamiento Sonogashira con haluro de arilo como se describió en el Esquema para obtener el intermediario de la Fórmula Este intermediario es sometido después a una reacción de ciclización mediada por un catalizador de platino tal como un ácido tal como ácido y trimetil ortoformato en un solvente tal como MeOH para obtener el compuesto de la Fórmula El tratamiento de con éter dietilato de trifluoruro de boro y un agente reductor tal como trietilsilano en un solvente adecuado tal como diclorometano suministra el tetrahidrofurano de la Fórmula la remoción del grupo protector Boc mediante exposición a un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un solvente tal como diclorometano o proporciona la amina la cual es un subconjunto de la Fórmula en donde y A y R3 arilo o Cuando los intermediarios usados para sintetizar los compuestos de la presente invención incorporan un centro básico sus sales de adición de ácido pueden ser empleadas en trayectorias Las sales de adición de ácido incluyen aunque no se limitan a aquellas derivadas a partir de ácidos tales como ácidos y y ácidos orgánicos tales como los ácidos y Los ácidos orgánicos adecuados incluyen por lo general aunque sin limitarse a las clases y sulfónica de los ácidos Los Ejemplos Específicos de los ácidos orgánicos adecuados incluyen aunque no se limitan a y cuando los intermediarios utilizados para preparar los compuestos de la invención transportan una porción las sales adecuadas de los mismos pueden ser empleadas para Dichas sales incluyen sales de metal por sales de sodio o sales de metal por ejemplo sales de calcio o y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como aminas o cationes de amonio Las sales orgánicas de dichos intermediarios ácidos se pueden elaborar a partir de aminas secundarias o terciarias tales como etilendiamina o Las aminas cuaternarias pueden ser preparadas mediante reacción de aminas terciarias con agentes tales como haluros de alquilo inferior y yoduros de y sulfatas de dialquilo sulfatas de y haluros de arilalquilo bromuros de bencilo y y Procedimientos Experimentales v Ejemplos Funcionales Lo siguiente ilustra la síntesis de varios compuestos de la presente Se pueden preparar compuestos adicionales dentro del alcance de esta invención utilizando los métodos ilustrados en estos ya sea solos o en combinación con téenicas generalmente Se entenderá que los compuestos intermediarios de la invención antes descritos no están limitados al enantiómero particular sino que incluyen todos los estereoisómeros y mezclas de los Procedimientos Experimentales Generalmente los experimentos se llevaron a cabo bajo atmósfera inerte o en particular en casos en donde se emplearon el o reactivos o intermediarios sensibles a la Los solventes y reactivos comerciales fueron utilizados generalmente sin purificación incluyendo los solventes anhidro cuando es apropiado general los productos a partir de Aldrich Chemical Por lo general los productos fueron deshidratados bajo vacío antes de ser llevados a reacciones adicionales o sometidos a prueba Los datos de espectrometría de masa son reportados a partir de instrumentación de cromatografía de de masa ionización química de presión atmosférica o cromatografía de de masa Los desplazamientos químicos para los datos de resonancia magnética nuclear son expresados en partes por millón referenciados a picos residuales a partir de los solventes deuterizados que se Para los procedimientos de referenciamiento de síntesis en otros Ejemplos o pueden variar las condiciones de reacción y temperatura de la En las reacciones fueron seguidas por cromatografía de capa fina o espectrometría de y sometidas a análisis cuando es Las purificaciones pueden variar entre los en los solventes y las relaciones de solvente usadas para fueron seleccionados para suministrar apropiados Rfs o tiempos de Preparaciones Preparación ácido sal de hidrobromuro Etapa Síntesis de metil A una solución de la conocida Kimura et US 20090062529 165 en metanol se agregó trietilamina 330 y complejo de diclorometano La mezcla fue desgasificada varias veces con La reacción fue calentada hasta bajo atmósfera de CO en un aparato de Después de 30 la presión descendió hasta se agregó CO adicional hasta que la presión se mantuvo constante durante un período de 30 Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y fue filtrada a través de una almohadilla de La almohadilla de Celite fue lavada dos veces con metanol y los filtrados combinados fueron concentrados bajo presión El residuo fue disuelto en acetato de etilo y agua la capa orgánica fue lavada con agua y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo Las capas orgánicas fueron deshidratadas sobre sulfato de filtradas y concentradas para proporcionar el Etapa Síntesis de ácido sal de hidrobromuro Una solución de C2 en ácido acético y ácido bromhídrico acuoso 30 fue calentada a reflujo durante 4 Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura y después fue congelada en un baño de el precipitado resultante fue recolectado a través de filtración y lavado con agua de hielo La recristalización a partir de etanol proporcionó el compuesto como un sólido de color amarillo LCMS NMR d br Preparación ácido sal de clorhidrato Una mezcla de C2 y ácido clorhídrico fue calentada a reflujo durante 18 Después de que la mezcla de reacción se había enfriado hasta temperatura el sólido fue recolectado a través de fue sometido a agitación con x 20 y filtrado de para obtener el producto como un sólido de color 13 51 NMR d Preparación diona El compuesto P2 250 280 y carbonato de cesio 381 fueron combinados en y calentado a durante 6 La mezcla de reacción fue enfriada después y filtrada a través de Después de la concentración del filtrado in el residuo fue disuelto en diciorometano lavado con solución de cloruro de sodio acuosa saturada lavado con agua secado sobre sulfato de magnesio y concentrado bajo presión El sólido resultante fue lavado con acetonitrilo a fin de proporcionar el 190 NMR d Preparación Etapa Síntesis de Una solución de ciclobutanona en cloroformo a fue tratada mediante goteo con bromo 17 durante 25 calentada a temperatura ambiente y sometida a agitación durante 16 Se agregó diciorometano y la solución fue lavada con solución de tiosulfato sódico acuosa y la solución de cloruro de sodio acuosa saturada La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada in vacuo para obtener el compuesto de título como un aceite d Etapa Síntesis de Una solución de en acetona a fue tratada con carbonato de cesio seguido por adición mediante goteo de C3 La mezcla fue sometida a agitación a durante filtrada a través de y concentrada in vacuo para obtener el compuesto de título como un aceite 15 NMR d Etapa Síntesis de Una solución de C4 15 y en dicloroetano fue tratada con triacetoxiborohidruro de sodio y sometida a agitación a temperatura ambiente durante 2 La reacción fue tratada con ácido acético y sometida a agitación a temperatura ambiente durante 16 Se agregó solución de hidróxido de sodio acuosa 100 y la mezcla fue extraída con diclorometano x 100 Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas in La purificación a través de cromatografía de gel de sílice hasta 2 N amoníaco en acetato de en acetato de produjo el compuesto de título como un aceite de color ámbar La cis estereoquímica indicada fue asignada de manara en base a experimentos de NOE Overhauser NMR d Preparación Etapa Síntesis de A una solución de en tetrahidrofurano a se agregó mediante goteo La solución fue calentada hasta mantenida a esa temperatura durante 30 enfriada después hasta A la reacción se agregó mediante goteo de acuerdo con el método de Whitlock et La reacción fue calentada hasta y sometida a agitación durante 30 después se permitió el calentamiento lentamente hasta temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 48 La reacción fue diluida con tetrahidrofurano desactivada con solución de cloruro de amonio acuosa y extraída tres veces con acetato de Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas in vacuo a fin de proporcionar el compuesto de título crudo como un aceite de color amarillo Este material fue utilizado directamente en la siguiente GCMS 236 Etapa Síntesis de Se disolvió C5 crudo g a partir de la Etapa en ácido fórmico acuoso y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 La solución fue enfriada hasta temperatura diluida con agua y extraída dos veces con acetato de las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas in La cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en produjo el compuesto de título como un que se supone mediante H NMR es una mezcla de aproximadamente de los dos 338 durante dos GCMS H NMR d y total Etapa Síntesis de aminojetanol A una solución de C6 en metanol se agregó aminoetanol seguido por ácido acético La reacción fue sometida a agitación a reflujo durante 2 enfriada después hasta Se agregó borohidruro de sodio y se dejo calentar la mezcla hasta temperatura La reacción fue diluida con acetato de desactivada con y después extraída tres veces con acetato de Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentrada in vacuo a fin de proporcionar el compuesto de título crudo como un 362 Se supone que esto es una mezcla de LCMS NMR picos d EJEMPLOS EJEMPLO 1 sal de trifluoroacetato I Etapa Síntesis de El compuesto C4 fue disuelto en metanol y enfriado hasta Se agregó borohidruro de sodio en porciones durante 10 y la mezcla fue sometida a agitación a durante 30 minutos adicionales antes de permitir su calentamiento hasta temperatura ambiente y someterla a agitación durante 1 La reacción fue desactivada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y extraída con diclorometano x 150 Las capas orgánicas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa saturada secadas sobre sulfato de filtradas y concentradas bajo presión Dos purificaciones a través de cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en hasta diclorometano en proporcionó el compuesto como un aceite Al producto se le asignó manera tentativa una estereoquímica cis en base a estudios 650 NMR d Etapa Síntesis de metansulfonato Una mezcla de C7 trietilamina y diclorometano fue enfriada hasta y se agregó cloruro de metansulfonilo mediante goteo durante 15 Después de un período adicional de 30 minutos a La reacción fue desactivada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y la mezcla fue extraída con diclorometano x 50 Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa saturada secadas sobre sulfato de filtradas y concentradas in vacuo a fin de proporcionar el compuesto de título como un aceite 640 H NMR d Etapa Síntesis de Una mezcla de C8 y fue calentada a durante 18 después a durante un período adicional de 24 La reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con solución de hidróxido de sodio acuosa 5 x 50 La capa orgánica fue secada sobre sulfato de filtrada y concentrada in La purificación a través de HPLC Phenomenex Luna 5 Fase Móvil ácido fórmico en Fase Móvil ácido fórmico en hasta produjo el compuesto de título como un 191 LCMS NMR d Etapa Síntesis de sal de trifluoroacetato Una mezcla de P1 C9 hexafluorofosfato de 149 y diisopropiletilamina en diclorometano fue sometida a agitación durante 20 Se agregó agua y la mezcla fue extraída con diclorometano x 5 Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de y concentradas in Se llevó a cabo la purificación utilizando HPLC de fase inversa Waters Sunfire 5 Fase Móvil ácido trifluoroacético en agua Fase Móvil ácido trifluoroacético en acetonitrilo hasta 50 LCMS Tiempo de minutos Waters Atlantis x 50 5 Fase Móvil ácido trifluoroacético en agua Fase Móvil ácido trifluoroacético en acetonitrilo hasta B durante Velocidad de 2 Etapa Síntesis de A una solución de clorhidrato de en se agregó benzaldehído y trietilamina La mezcla fue calentada a reflujo durante 2 enfriada hasta temperatura y se agregó triacetoxiborohidruro de La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 18 horas enfriada hasta temperatura recogida después en La capa orgánica fue lavada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y con secada después sobre sulfato de y concentrada in La purificación a través de cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en produjo el compuesto de título como un aceite de color 734 LCMS Etapa Síntesis de A una solución de CIO en tetra h id rofu rano en un tubo de alta presión se agregó hidruro de sodio en 175 Después de 15 se introdujo se selló el tubo y la mezcla fue calentada hasta durante 18 después de lo cual fue enfriada hasta temperatura La mezcla fue recolectada en acetato de lavada después con agua y con solución de cloruro de sodio acuosa La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio filtrada y concentrada in La purificación a través de cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en produjo el compuesto de título como un aceite de color 212 LCMS H NMR 5 Etapa Síntesis de sal de clorhidrato Una solución de CU cloruro de hidrógeno N en 2 y en metanol fue hidrogenada a 50 psi en un agitador Parr a Después de 3 la reacción fue filtrada a través de Celite y concentrada in vacuo para obtener el compuesto de título como un residuo de color 156 LCMS Etapa Síntesis sal de clorhidrato A una solución de C12 trietilamina y triacetoxiborohidruro sódico en metanol se agregó cloroacetaldehído solución en Después de 3 la mezcla de reacción fue concentrada in El residuo fue recogido en diclorometano y lavado con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y con La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y Al filtrado se agregó cloruro de hidrógeno N en éter de 2 y la mezcla fue concentrada in vacuo para obtener el compuesto de título como un sólido de color café Este material fue llevado a la siguiente Etapa sin purificación 111 LCMS Etapa Síntesis de A una solución de P1 y C13 en diclorometano se agregó y hexafluorofosfato de 124 La reacción fue sometida a agitación durante 5 recolectada después en diclorometano adicional y lavada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y con La capa orgánica fue secada sobre sulfato de filtrada y concentrada in La purificación por medio de HPLC de fase inversa Waters XBrldge 5 Fase Móvil hldróxido de amonio en agua Fase Móvil hidróxido de amonio en acetonitrilo hasta produjo el compuesto de título como un LCMS Tiempo de minutos Waters Atlantis x 50 5 Fase Móvil ácido trifluoroacético en agua Fase Móvil ácido trifluoroacético en acetonitrilo hasta B durante Velocidad de 2 I Etapa Síntesis de Una solución de de acuerdo con el método de Bisel et y en diclorometano fue tratada con ácido acético y trlacetoxiborohidruro sódico y sometida a agitación temperatura ambiente durante 16 Se agregó solución de hidróxido de sodio acuosa 100 y la mezcla fue extraída con diclorometano x 100 Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de hidróxido de sodio acuosa 100 secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas in vacuo para obtener el producto como un aceite 13 d br Etapa Síntesis de El compuesto P1 y C14 fueron combinados en diclorometano y tratados con y hexafluorofosfato de La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 55 Se agregó agua y la mezcla fue extraída con diclorometano x 150 Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas in La purificación a través de cromatografía de gel de sílice hasta 2 N amonio en acetato de en acetato de produjo el compuesto de título como un sólido de color amarillo picos d Etapa Síntesis de El compuesto C15 fue mezclado con diclorometano tratado con ácido metansulfónico y sometido a agitación a temperatura ambiente durante Se agregó hidróxido de sodio acuoso hasta que el pH llegó a 12 y después la mezcla fue extraída con diclorometano x 150 después 5 x 50 Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas in La cromatografía de gel de sílice hasta 2 N amonio en acetato de en acetato de proporcionó el compuesto como un sólido de color NMR d Etapa Síntesis de metansulfonato de Se agregó cloruro de metansulfonilo mediante goteo a una solución a de C16 y trietilamina en diclorometano y la mezcla fue sometida a agitación durante 20 Se agregó agua y la mezcla fue extraída con diclorometano x 50 Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas in vacuo para obtener el compuesto de título como un sólido de color amarillo 175 LCMS NMR d mitad de patrón mitad de patrón Etapa Síntesis de 2 Una mezcla de C17 51 51 y carbonato de potasio 255 en sulfóxldo de dimetilo fue calentada hasta durante 3 y purificada mediante HPLC de fase inversa Waters XBridge 5 Fase Móvil hidróxido de amonio en agua Fase Móvil hidróxido de amonio en acetonltrilo hasta LCMS Tiempo de minutos Waters Atlantis x 50 5 Fase Móvil ácido trifluoroacético en agua Fase Móvil ácido trifluoroacético en acetonitrilo hasta B durante Velocidad de 2 EJEMPLO 4 Etapa Síntesis de El compuesto y de acuerdo con el método de Matteucci et al PubL US 20070060534 Al fueron combinados en diclorometano y diisopropiletilamina y la mezcla fue sometida a agitación hasta que se volvió Se agregó hexafluorofosfato de y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 48 Se agregó la solución de hidróxido de sodio acuosa la mezcla fue extraída tres veces con isopropanol al en Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas in Se llevó a cabo la purificación utilizando cromatografía de gel de sílice a M en en seguida por trituración con acetato de 718 Se obtuvo un segundo cultivo a partir del filtrado a través de una segunda 221 NMR d Etapa Síntesis de A una solución de en tetrahidrofurano y etanol se agregó hidroxilamina en y La reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante 36 Se agregó metanol el solvente fue removido in y el residuo fue triturado con tolueno x 1 para obtener el compuesto de título como un 101 Etapa Síntesis de cloruro de A una solución de C19 en se agregó en La mezcla de reacción fue calentada hasta durante 3 enfriada después hasta temperatura ambiente y usada directamente en la siguiente Etapa Síntesis de Una solución de C18 M en fue agregada a la mezcla de reacción cruda a partir de la Etapa seguida por la adición de in y la mezcla de reacción de dejó a temperatura ambiente durante 66 Después de la remoción de solventes in el residuo fue disuelto en y tratado con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada al La capa acuosa fue extraída con y Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas in La purificación a través de cromatografía de líquido a alta presión de fase inversa Phenomenex Gemini 5 Fase Móvil hidróxido de amonio en agua Fase Móvil hidróxido de amonio en metanol hasta produjo el material asignado como el isómero oxazol indicado en base a experimentos NMR Este fue concentrado a partir de acetato de etilo tres veces a fin de proporcionar el compuesto de título como un sólido de color LCMS H NMR d parcialmente oscurecido por pico de mitad de patrón mitad de patrón EJEMPLO 5 Etapa Síntesis de Una mezcla de y en etanol fue sometida a agitación a en un tubo sellado durante 16 La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada in La purificación utilizando cromatografía de gel de sílice metanol en produjo el compuesto de 11 NMR Etapa Síntesis de La reacción of C21 con P1 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis 1 en el Ejemplo Cuando se completó la reacción como se determinó mediante cromatografía de capa la mezcla de reacción fue diluida con La capa acuosa fue extraída tres veces con metanol en y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentradas in Cromatografía de gel de sílice metanol en y la trituración con acetato de etilo produjo el compuesto de título como un sólido de color 340 LCMS NMR d Etapa Síntesis de Se agregó trifenilfosfina a una solución de C22 y en tetrahidrofurano La mezcla de reacción fue tratada con una solución de diisopropilo azodicarboxilato en y calentada a durante 18 después a durante 4 Se agregaron de nuevo las mismas cantidades de trifenilfosfina y diisopropil y se continuó el calentamiento a durante 4 días La mezcla fue concentrada in La purificación por medio de HPLC de fase inversa Waters XBridge 5 Fase Móvil hidróxido de amonio en agua Fase Móvil hidróxido de amonio en acetonitrilo hasta produjo el compuesto de LCMS Tiempo de minutos Waters Atlantis x 50 5 Fase Móvil ácido trifluoroacético en agua Fase Móvil ácido trifluoroacético en acetonitrilo hasta B durante Velocidad de 2 Etapa Síntesis de Se agregaron imidazol y cloruro de a una solución de en dlmetilformamida y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 18 Después fue separada entre metil éter y la capa orgánica fue lavada dos veces con secada sobre sulfato de magnesio y concentrada in La cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en generó el producto como un sólido de color NMR d mitad del patrón mitad del patrón Etapa Síntesis de 2 ona El complejo de bromuro de cobre de dimetilo fue suspendido en éter de dietilo y enfriado hasta Después de la adición mediante goteo de solución en éter de la mezcla de reacción fue enfriada hasta Se agregó una solución de C23 en éter de dietilo a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de Después de 30 la reacción fue desactivada con solución de cloruro de amonio acuosa saturada y calentada hasta temperatura La mezcla fue extraída con éter de y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo presión reducida para obtener el producto como un aceite el cual fue utilizado en la siguiente Etapa sin purificación H NMR d mitad del patrón mitad del patrón Etapa Síntesis de Se calentó cloruro de cerio finamente molido a bajo vacío elevado durante 2 y enfriado después hasta temperatura A este material se agregó una solución de C24 en tetrahidrofurano la mezcla resultante fue sometida a agitación durante 1 hora y después enfriada a una temperatura interna de Se agregó bromuro de M solución en a una velocidad que mantuvo la temperatura de reacción por debajo de y se continuo la agitación durante 1 La reacción fue desactivada con solución de cloruro de amonio acuosa saturada y filtrada a través de El filtrado fue extraído con metil y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa secadas sobre sulfato de filtradas y concentradas in El obtenido como un fue utilizado sin purificación Etapa Síntesis de El compuesto C25 fue disuelto en diclorometano y enfriado hasta se agregó trietilsilano seguido por adición mediante goteo de éter dietilato de trifluoruro de boro Después de 1 hora a la reacción fue desactivada con solución de bicarbonato de sodio acuosa calentada hasta temperatura y extraída con metil Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de combinadas con el producto de una reacción idéntica llevada a cabo en g de y concentrada in Dos purificaciones cromatográficas sobre gel de sílice hasta acetato de etilo en acetato de etilo en generaron el producto isómero de segunda elución a partir de la como un La estereoquímica relativa indicada fue asignada en base a los estudios NMR llevados a cabo en el producto de la siguiente A los productos de reacciones relacionadas se asignó la estereoquímica H NMR d mitad del patrón mitad del patrón Etapa Síntesis de Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio M solución en a una solución de C26 en tetrahidrofurano Después de 1 hora a temperatura se agregó metil y la mezcla fue lavada con secada sobre sulfato de y concentrada in La cromatografía en gel de sílice hasta acetato de etilo en proporcionó el producto como un aceite 530 La estereoquímica relativa indicada fue apoyada por los estudios NOE en C27 y su estereoisómero el cual se obtuvo de la misma manera a partir del Isómero de primera elución de la Etapa H NMR d Etapa Síntesis de metansulfonato El obtenido como un fue preparado a partir de C27 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de C8 en el Ejemplo 689 d mitad del patrón mitad del patrón Etapa Síntesis de 2 El compuesto C28 fue combinado con 2 30 y calentado hasta durante 2 Después del enfriamiento hasta temperatura la mezcla de reacción fue particionada entre metil éter y agua La capa orgánica fue secada sobre sulfato de y concentrada in vacuo a fin de proporcionar el producto como un aceite 618 LCMS NMR d Etapa Síntesis de A una solución de P2 y C29 en diclorometano se agregó y hexafluorofosfato de La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 diluida después con diclorometano adicional y lavada con solución de bicarbonato de sodio acuosa con y con solución de cloruro de sodio acuosa La capa orgánica fue secada sobre sulfato de filtrada y concentrada in El residuo fue purificado a través de cromatografía de gel de sílice hasta M amonio en en acetato de La espuma blanquecina obtenida a partir de la columna fue tratada con acetato de después del se formó un Éste fue aislado mediante filtración y lavado con pequeñas cantidades de acetato de etilo y metil éter para generar el producto como un sólido de color 243 LCMS NMR d 7 mitad de patrón mitad de patrón EJEMPLO 7 Etapa Síntesis de fue convertida al producto de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de C23 en el Ejemplo En este el producto crudo fue recristalizado a partir de y se obtuvo el producto como un producto de color H NMR d mitad del patrón mitad del patrón mitad de patrón mitad de patrón Etapa Síntesis de Una solución de C30 y en tetrahidrofurano fue enfriada hasta Se agregó litio M solución en mediante goteo durante 15 y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a durante 2 La reacción fue desactivada con solución de cloruro de amonio acuosa saturada calentada hasta temperatura y separada entre metil éter y solución de bicarbonato de sodio acuosa La capa orgánica fue lavada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y con solución de cloruro de sodio acuosa secada después sobre sulfato de y concentrada in Después de la purificación a través de cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en la recristalización a partir de hexanos generó el producto como un producto de color NMR d Etapa Síntesis de El compuesto C31 fue convertido al producto de acuerdo al procedimiento general para la síntesis de C25 en el Ejemplo El producto fue obtenido como un el cual fue llevado directamente a la siguiente Etapa Síntesis de El producto fue preparado a partir de C32 utilizando el procedimiento general para síntesis de C26 en el Ejemplo En este se efectuó la purificación utilizando cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en 890 La estereoquímica relativa indicada fue consistente con estudios NOE llevados a cabo en el NMR d mitad de cuarteto br Etapa Síntesis de El obtenido como un aceite espeso que se solidificó fue preparado a partir de C33 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de C27 en el Ejemplo 392 La estereoquímica relativa indicada fue consistente con los estudios NOE efectuados en esta H NMR 8 Etapa Síntesis de metansulfonato El obtenido como un aceite espeso que se solidificó se preparó a partir de C34 utilizando el procedimiento general para la síntesis de C8 en el Ejemplo 505 NMR d mitad del patrón mitad del patrón Etapa Síntesis de El obtenido como un se preparó a partir de C35 usando el procedimiento general para la síntesis de C29 en el Ejemplo 454 LCMS NMR d mitad del patrón Etapa Síntesis de El compuesto C36 fue convertido al producto de acuerdo con el método general descrito para la síntesis de 6 en el Ejemplo Se obtuvo el producto como un 50 LCMS NMR d 8 5 EJEMPLO 8 diona Í8J Etapa Síntesis de Se agregó M solución en 131 328 mediante goteo durante aproximadamente 9 minutos a una solución a de 328 en tetrahidrof urano y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a durante 30 Se agregó una solución de véase Barluenga et 298 en tetrahidrofurano la mezcla de la cual se había calentado como resultado de la fue enfriada de nuevo hasta aproximadamente y se agregó éter dietilato de trifluoruro de boro 298 La mezcla de reacción fue sometida de nuevo a agitación durante horas a Se agregó solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se permitió el calentamiento de la mezcla hasta temperatura La capa orgánica fue lavada con solución de cloruro de sodio acuosa y la capa acuosa a partir de la reacción desactivada fue extraída con acetato de Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de y concentradas in El residuo fue disuelto en metanol tratado con carbonato de potasio y sometido a agitación a temperatura ambiente durante 18 Después de la filtración a través de Celite y enjuague con acetato de la solución de producto crudo fue concentrada in disuelta en éter de dietilo lavada con agua y con solución de cloruro de sodio acuosa saturada secada sobre sulfato de filtrada y concentrada bajo presión Después de la inoculación con una pequeña muestra de producto se agregó heptano y la mezcla fue sometida a agitación vigorosa durante 5 filtrada el sólido aislado fue enjuagado con heptano para obtener el producto como un sólido de color anaranjado 127 mitad de patrón mitad de patrón Etapa Síntesis de Se agregó el compuesto C38 a una mezcla de tetraquis y yoduro de cobre en trletilamina desgasificada con nitrógeno a través de un tubo de dispersión durante 20 250 y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a durante Después del enfriamiento hasta temperatura la mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite y la almohadilla de filtro fue enjuagada con éter de dietilo El filtrado fue vertido dentro de la solución de cloruro de amonio acuosa saturada la capa acuosa fue extraída con éter de dietilo y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa secadas sobre sulfato de y concentradas in Se agregó heptano al y la mezcla fue concentrada de nuevo bajo presión Este material fue combinado con los sólidos correspondientes a partir de una reacción similar llevada a cabo en C38 y purificada a través de cromatografía de gel de sílice acetato de etilo en El sólido aislado fue recristalizado a partir de heptano para obtener el producto como un sólido de color café 108 NMR d mitad del patrón mitad del patrón Etapa Síntesis de etanamina Se agregaron ácido trifluoroacético 230 y a una solución de C39 113 en diclorometano Después de horas a temperatura la mezcla de reacción fue vertida en solución de hidróxido de sodio acuosa 500 y la capa acuosa fue extraída con diclorometano Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de y concentradas in El residuo fue combinado con el producto crudo a partir de una reacción similar operada en C39 y purificado rápidamente en una columna corta por medio de cromatografía de gel de sílice acetato de etilo en proporcionando el producto como un sólido de color amarillo 106 NMR d AB 8 Etapa Síntesis de Se agregó hidróxido de paladio sobre carbono en peso de 5 a una pasta de C40 y formato de amonio en metanol y la mezcla de reacción fue sometida a agitación durante horas a temperatura combinada después con reacciones similares operadas en C41 y filtrada a través de enjuagando con metanol El filtrado fue concentrado in vacuo y tratado con solución de hidróxido de sodio acuosa aproximadamente 800 en tanto que se mantiene el pH aproximadamente en Éste fue extraído tres veces con acetato de etilo 1 L y y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo presión reducida para obtener el producto como un aceite de color amarillo Se asumió que ocurrió la hidrogenación en la fase menos la estereoquímica asignada también fue apoyada por el obtenido en el producto final lo cual Indicó que la porción tetrahidrofurano soportó los sustituyentes en una orientación cis el Cuadro 101 NMR d br Etapa Síntesis de Se agregó aducto de 105 a una solución de C41 en tetrahidrofurano y la mezcla fue calentada a durante 45 Se agregó el compuesto P3 110 y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 enfriada después en un baño de hielo aproximadamente hasta Con agitación el ácido clorhídrico acuoso 75 fue agregado lentamente mediante goteo Precaución i la evolución del gas no comienza de inmediato llevando el pH hasta Se agregó la solución de hidróxido de sodio acuosa 75 y la mezcla fue filtrada a través de enjuagando con acetato de etilo x 500 La capa orgánica a partir del filtrado fue lavada con solución de hidróxido de sodio acuosa 150 con agua y con solución de cloruro de sodio acuosa saturada secada después sobre sulfato de y concentrada in El sólido pastoso resultante fue secado al vacío a enfriado sometido a agitación con éter de dietilo durante 20 y filtrado para proporcionar el producto como un sólido de color que aún contiene aproximadamente éter de dietllo en a través de análisis Rendimiento Este material fue usado en la siguiente NMR d br Etapa Síntesis de Se combinaron el compuesto C42 la Etapa peso y trietilamina 110 en tetrahidrofurano y enfriados en un baño de Se agregó cloruro de metansulfonilo 110 mediante goteo durante 3 a 5 después de lo cual se removió el baño de La mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 40 enfriada después nuevamente en un baño de tratada con 210 y sometida a agitación durante Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción la cual fue lavada de manera subsecuente con agua x 500 La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa saturada secadas sobre sulfato de y concentradas in La cromatografía de gel de sílice acetato de después metanol en acetato de produjo fracciones que contienen el éstas fueron concentradas hasta un volumen de aproximadamente 500 mL y la pasta resultante fue sometida a agitación bajo nitrógeno durante 18 Después de ser enfriada hasta la pasta fue filtrada a fin de proporcionar un sólido de color blanco El filtrado fue concentrado bajo presión y el sólido resultante fue formado en pasta con éter de dietilo y aislado por medio de este material fue recristalizado a partir de acetato de etilo enfriado en y enjuagado con acetato de etilo enfriado con hielo para obtener un sólido de color crema Los dos lotes fueron combinados y recristalizados a partir de acetato de etilo para obtener el producto como un sólido de color LCMS d mitad de patrón mitad de patrón EJEMPLO 9 Etapa Síntesis de Una solución de ácido cloroacético 246 en tetrahidrofurano fue agregada durante 35 minutos a una solución a de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano 240 492 a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de Después de 30 la mezcla de reacción fue transferida rápidamente dentro de un embudo de adición empaquetado con hielo seco y agregada durante 5 minutos a una solución de metil en tetrahidrofurano Se utilizó agitación mecánica para esta La mezcla fue sometida a agitación durante 30 tiempo durante el cual la mezcla de reacción fue calentada hasta Fue enfriada hasta y tratada durante 10 minutos con una solución de ácido acético 720 en tetrahidrofurano En este el matraz fue sumergido en un baño de y se continuó con la agitación durante en tanto que la reacción se calentó hasta Se agregó agua seguida por éter de dietilo la capa orgánica fue lavada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y con solución de cloruro de sodio acuosa saturada secada sobre sulfato de y concentrada in vacuo para obtener el producto como un sólido de color amarillo H d Etapa Síntesis de Se agregó una solución de C43 en éter de dietilo a una mezcla de hidruro de 108 en éter de dietilo Después de 3 horas a temperatura la mezcla de reacción fue enfriada hasta desactivada con ácido clorhídrico acuoso 150 y extraída con metil Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de y concentradas in vacuo a fin de proporcionar un aceite el cual fue agitado con metilciclohexano El sólido resultante fue aislado a través de filtración y lavado con metilciclohexano a fin de proporcionar el producto El filtrado fue mezclado con pentano calentado a enfriado con agitación e inoculado con producto El material resultante fue filtrado y enjuagado con pentano a fin de proporcionar el producto como un sólido Total NMR d mitad del patrón mitad del patrón Etapa Alternativa Síntesis de Se preparó un regulador de pH de fosfato de potasio en cloruro de mediante la combinación de dihidrogenfosfato de potasio hidrogenfosfato de potasio 127 y hexahidrato de cloruro de magnesio en agua el pH de la solución resultante fue de A este regulador de pH de fosfato se agregó fosfato de dinucleótido de trihidrato de sal disódica y enzima cetoreductasa y la mezcla fue sometida a agitación durante 45 minutos a para disolver la Se agregó una solución de butil 226 en y la suspensión resultante fue sometida a agitación durante 46 horas a bajo un flujo de nitrógeno a partir de una entrada de aspersión que contiene y agua 300 En este se agregó metll éter a la mezcla de el cual fue girado durante 20 La emulsión resultante fue filtrada a través de tierra diatomácea y la torta de filtro se separó y fue lavada con metil éter x 400 Las capas orgánicas combinadas a partir de los filtrados fueron secadas con sulfato de sodio y concentradas in vacuo para obtener el producto crudo como un aceite de color rojo Este material fue mezclado con acetato de etilo y tratado con carbón decolorante durante 10 minutos con calentamiento Después de la filtración a través de la solución fue concentrada in vacuo y mezclada con hexanos calentados bajo Después de 18 el sólido resultante fue recolectado a través de filtración y enjuagado con proporcionando el producto como un polvo de color blanco El licor madre fue concentrado bajo presión reducida a fin de producir un aceite el cual fue cristalizado de la misma manera utilizando hexanos calentados para obtener el producto adicional como un polvo de color blanco Rendimiento 124 NMR d mitad del patrón mitad del patrón Etapa Síntesis de nitrobenzoato Una solución de C44 67 en diclorometano fue enfriado hasta y tratado con trietilamina y 827 Una solución de cloruro de en diclorometano fue agregada y se permitió el calentamiento lento de la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante 18 Se agregó diclorometano y la solución fue lavada con ácido clorhídrico acuoso 250 secada sobre sulfato de filtrada y concentrada in La purificación a través de cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en generó el producto como un sólido de color amarillo 23 62 NMR d Etapa Síntesis de Una solución acuosa de hidróxido de potasio g de 362 en 160 mL de fue agregada mediante goteo a una solución a de C45 72 en etanol y la mezcla de reacción fue sometida a agitación durante 1 hora a En este fue diluida con agua y extraída con metil éter x 500 Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de hidróxido de sodio acuosa 2 x 250 secadas sobre sulfato de y concentradas in La cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en proporcionó el producto como un aceite H NMR d Etapa Síntesis de Se agregó solución de M en 99 mediante goteo a una solución a de 110 en tolueno a una velocidad que mantiene la temperatura de reacción por debajo de La mezcla de reacción fue sometida a agitación durante 15 minutos a esta Se agregó cloruro de dimetilaluminio solución en 96 96 y el matraz de reacción fue sumergido en un baño de hielo durante 1 calentado después hasta temperatura ambiente durante 30 Después de enfriar la mezcla de reacción hasta se agregó una solución de C46 33 en tolueno y se continuó la agitación a durante 1 en cuyo tiempo la mezcla de reacción fue calentada hasta temperatura ambiente durante 1 hora y de manera subsecuente enfriada a Una mezcla de ácido cítrico acuoso saturado y se agregó agua y se removió el baño de Se agregó metil éter y la mezcla fue sometida a agitación durante 15 la capa orgánica fue lavada después con agua secada sobre sulfato de y concentrada in proporcionando el producto como un aceite 25 NMR d mitad del patrón mitad del patrón Etapa Síntesis de Se agregó carbonato de potasio a una solución de C47 25 en metanol Después de la agitación a temperatura ambiente durante la mezcla de reacción fue separada entre agua y metil éter La capa acuosa fue extraída con metil éter Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de y concentradas in vacuo para dar el producto como un aceite 23 H NMR d Etapa Síntesis de carbamato El compuesto C48 se hizo reaccionar con utilizando el método general descrito para la síntesis de C39 en el Ejemplo excepto que se usó metil éter en lugar de éter de y no se llevó a cabo la recristalización en este Se obtuvo el producto como un aceite NMR d Etapa Síntesis de í Se agregaron monohidruro de ácido y 545 a una solución de C49 84 y trimetil ortoformato 360 en metanol y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 3 Se introdujo adicional 500 y se continuo la agitación durante 3 La mezcla de reacción fue vertida dentro de la solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y extraída con metil las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de y concentradas in vacuo para obtener el producto como un aceite el cual fue llevado directamente a la siguiente Etapa Síntesis de etil1carbamato El compuesto C50 a partir de la Etapa previa fue convertido al producto utilizando el método general para la síntesis de C26 en el Ejemplo En este la reacción desactivada fue extraída con Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de filtradas y concentradas La cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en produjo un sólido la cual fue disuelta en y tratada con agua hasta que la solución se vuelve Después de la agitación durante 2 la mezcla fue y el sólido aislado fue enjuagado con una mezcla de metanol y proporcionando el producto como un sólido El filtrado fue concentrado hasta que se formó un este fue aislado a través de filtración a fin de proporcionar 15 g de un el cual fue tratado de la misma manera a fin de proporcionar producto adicional como un sólido Rendimiento total durante 2 NMR d 7 Etapa Síntesis de Se agregó ácido trifluoroacético 340 a una solución de C51 en diclorometano La mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 18 vertida después dentro de la solución de hidróxido de sodio acuosa 350 Se agregó diclorometano adicional y la capa acuosa fue extraída con diclorometano x 200 Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de y concentradas in vacuo a fin de proporcionar el producto como un aceite de color 12 41 H NMR d Etapa Síntesis de El compuesto C52 fue convertido al producto utilizando el método general empleado para la síntesis de C42 en el Ejemplo excepto que C53 no fue sometido a agitación con éter de Se obtuvo el producto como un sólido 21 39 LCMS d 2 7 Etapa Síntesis de El compuesto C53 fue convertido al producto utilizando el método general descrito para la síntesis de 8 en el Ejemplo excepto por la En este después de la cromatografía de gel de sílice hasta metanol en el material a partir de la cromatografía fue recristalizado a partir de acetato de etilo a fin de proporcionar el El filtrado a partir de la recristalización fue triturado con éter de y recristalizado a partir de acetato de etilo a fin de proporcionar producto Estos dos lotes fueron combinados formados en pasta en te metil éter y calentados hasta durante 15 El enfriamiento y aislamiento a través de filtración produjeron el producto como un sólido LCMS NMR d mitad de patrón mitad de patrón mitad de patrón mitad del patrón EJEMPLO 10 Etapa Síntesis de C54L El compuesto C38 fue convertido al producto a través de reacción con utilizando el método descrito para la síntesis de C49 en el Ejemplo Se obtuvo el producto como un LCMS NMR d Etapa Síntesis de El compuesto C54 fue convertido al producto utilizando el método general descrito para la síntesis de C40 en el Ejemplo En este la reacción fue desactivada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada en vez de la solución de hidróxido de sodio El producto fue aislado como un aceite LCMS LH NMR d mitad de cuarteto Etapa Síntesis de etanamina El producto se preparó a partir de C55 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de C41 en el Ejemplo se usó excepto que metil éter en el análisis en lugar de acetato de Se obtuvo el producto como un 629 NMR d Etapa Síntesis de La conversión de C56 al producto empleó el método general descrito para la síntesis de C42 en el Ejemplo En este la mezcla de reacción enfriada fue desactivada con solución de hidróxido de sodio acuosa 25 extraída después tres veces con acetato de Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de y concentradas in El residuo fue triturado con metil éter para generar el producto como un sólido de color 730 H NMR d Etapa Síntesis de carboxamida Se agregó cloruro de tionilo 14 a una mezcla a de C57 en diclorometano Se removió el baño de y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 2 enfriada después hasta y desactivada con solución de bicarbonato de sodio acuosa La capa acuosa fue extraída con acetato de y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de y concentradas vacuo a fin de proporcionar el producto como una espuma pegajosa de color la cual fue llevada directamente a la siguiente Etapa Síntesis de Se agregó de litio M solución en mediante goteo a una solución a de C58 partir de la Etapa en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a durante 15 Se removió el baño de y se continuó la agitación durante 1 Después del enfriamiento hasta la reacción fue desactivada con solución de cloruro de amonio acuosa saturada y extraída con acetato de Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de y concentrada in La cromatografía de gel de sílice hasta metanol en acetato de proporcionó una espuma de color amarillo pálido la cual fue recristalizada a partir de metil éter para obtener el producto como un sólido de color Rendimiento 404 LCMS NMR d EJEMPLOS 11 Y 12 diona v Etapa Síntesis de Se agregó una solución de en tetrahidrofurano al bromuro de M solución en 50 13 a Después de 15 minutos a la mezcla de reacción fue calentada a durante 18 enfriada después a temperatura diluida con acetato de y lavada con solución de cloruro de amonio acuosa con y con solución de cloruro de sodio acuosa La capa orgánica fue secada sobre sulfato de y concentrada La purificación a través de cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en generó el producto como un aceite de color dorado H NMR de producto crudo picos d Etapa Síntesis de Se agregó ácido a una solución de C59 en diclorometano Después de 3 la mezcla de reacción fue lavada con solución de sulfito de sodio con solución de bicarbonato de sodio acuosa y con La capa orgánica fue secada sobre sulfato de y concentrada in Mediante H este producto crudo contenía una cantidad menor del epóxido intermediario de epóxido característicos a 400 en Por lo tanto el producto crudo fue disuelto en diclorometano tratado con monohidruro de ácido y se permitió la agitación a temperatura ambiente durante 18 La mezcla de reacción fue lavada después con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y con secada sobre sulfato de y concentrada bajo presión La purificación a través de cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en suministró el producto como un aceite de color el cual mediante análisis H NMR consistió en una mezcla de aproximadamente de H NMR picos d y total y total y total Etapa Síntesis de metilbencensulfonato Se agregó cloruro de a una solución de C60 y trietllamina en dlclorometano a y se permitió el calentamiento lento de la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente a medida que se fundió el baño de Después de 18 la solución fue lavada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y con La capa orgánica fue concentrada in vacuo y purificada a través de cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en El el cual fue el isómero más se obtuvo como un producto de color 830 NMR d AB mitad del patrón mitad del patrón Also obtalned was the less polar isomer metilbencensulfonato como una goma espesa NMR d Las estereoquímicas relativas indicadas de C61 y C62 se asignaron en base a estudios Etapa Síntesis de il Una mezcla de y C61 en acetonitrilo fue calentada a durante 18 enfriada después hasta temperatura diluida con acetato de y lavada con agua y con solución de cloruro de sodio acuosa La capa orgánica fue secada sobre sulfato de y concentrada in vacuo a fin de proporcionar el producto como un aceite de color amarillo 559 LCMS NMR d AB Etapa Síntesis de 111 v piridof El compuesto C63 fue convertido a los productos utilizando el método general descrito para la síntesis de 6 en el Ejemplo En este se llevó a cabo la cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente de hasta metanol en acetato de El producto racémico fue separado en sus enantiómeros a través de cromatografía de fluido supercrítica Chiralcel 5 dióxido de que contiene El pico de primera elución fue el Ejemplo obtenido como un 47 97 LCMS NMR d br oscurecido parcialmente por pico de mitad de patrón El pico de segunda elución fue el Ejemplo obtenido como un 39 80 LCMS NMR oscurecido parcialmente por pico de mitad de patrón Las estereoquímicas absolutas de estos compuestos se asignaron en base a la diferencia en sus valores IC50 Cuadro los compuestos con la configuración alrededor del anillo de tetrahidrofurano generalmente son más potentes que sus enantiómeros sal de formato v sal de formato l Etapa Síntesis de metil Se combinaron metil y ácido en Se agregó solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada seguida por y la mezcla de reacción fue calentada en un reactor de microondas a durante 20 Después de la dilución con diclorometano y agua las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con diclorometano Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de filtradas y concentradas in La purificación a través de cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en generó el producto como un sólido blanquecino 298 LCMS NMR d Etapa Síntesis de metil Se agregó dióxido de paladio sobre carbono 10 en peso de 650 a una solución de C64 32 en etanol y la mezcla de reacción fue hidrogenada durante 3 horas a temperatura Se removió el catalizador a través de el filtrado fue concentrado in vacuo y purificado a través de cromatografía de fluido supercrítica Chiralpak 5 dióxido de proporcionado el producto como un El material de partida C64 también fue recuperado 11 en base a material de partida NMR d Etapa Síntesis de metil carboxilato Se agregó una solución de de potasio a M en a una solución de C65 y yodometano en éter de dietilo a y se permitió el calentamiento gradual de la mezcla de reacción hasta temperatura A la terminación de la se agregó solución de ácido cítrico acuoso 5 La capa acuosa fue extraída con éter de dietilo x 10 y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa secadas sobre sulfato de y concentradas in La cromatografía de gel de sílice de proporcionó el Mediante este material pareció ser una mezcla de aproximadamente que se supone consta de los isómeros cis y trans del 560 NMR d y y total y total y total y total Etapa Síntesis de metanol Se agregó hidruro de M solución en a una solución de C66 en éter de dietilo y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 1 Después de la acidificación con ácido clorhídrico la mezcla fue extraída con acetato de y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de y concentradas in vacuo para obtener el producto como un que se supone es una mezcla de 85 NMR d y total Etapa Síntesis de metansulfonato El compuesto C67 fue convertido al producto utilizando el método general descrito para la síntesis de C17 en el Ejemplo El aislado como una mezcla de aproximadamente de fue utilizada sin purificación NMR picos d y total y total y total Etapa Síntesis de Se preparó el producto a partir de C68 usando el método general descrito para la síntesis de C9 en el Ejemplo En este el producto fue utilizado en la siguiente Etapa sin purificación 295 Etapa Síntesis de sal de formato y sal de formato Se hizo reaccionar el compuesto C69 con P2 de acuerdo con el método descrito para la síntesis de 1 en el Ejemplo En este la mezcla de reacción cruda fue concentrada simplemente in vacuo y los isómeros fueron separados a través de HPLC Phenomenex Luna 5 Fase Móvil ácido fórmico en Fase Móvil ácido fórmico en hasta El Ejemplo 13 fue el isómero de primera aislado como un 38 71 LCMS H NMR d El isómero de segunda elución fue el Ejemplo obtenido como un 26 49 LCMS NMR d mitad de patrón Las estereoquímicas indicadas fueron asignadas en base a estudios NOE efectuados en ambos E3EMPLOS 15 Y 16 sal de formato v sal de formato Etapa Síntesis de Una mezcla de 40 y magnesio en tetrahidrofurano fue sometida a agitación a durante 30 Se agregó mediante goteo 26 y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 4 desactivada después mediante la adición de agua Después de la reacción con acetato de etilo x 15 las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa saturada secadas sobre sulfato de y concentradas in vacuo para obtener el producto como un aceite de color Éste fue utilizado sin purificación 11 Etapa Síntesis de pirano A una solución de C70 en acetonitrilo se agregó yodosuccinimida 21 y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 18 Después de ser desactivada con agua la mezcla fue extraída con acetato de etilo x 15 y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa saturada secadas sobre sulfato de y concentradas in La purificación a través de cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en éter de proporcionó el producto como un aceite de color Mediante H éste consistió de una mezcla de aproximadamente de los NMR picos d y total y 5 total y total Etapa Síntesis de il C72 El compuesto C71 fue convertido al producto usando el método descrito para la síntesis de C29 en el Ejemplo Se obtuvo el producto como un aceite de color del cual mediante se calculó que es una mezcla de aproximadamente de los H NMR picos y 5 total Etapa Síntesis de sal de formato v sal de formato El compuesto C72 se hizo reaccionar con P2 utilizando el método descrito para la síntesis de 1 en el Ejemplo En este la separación de estereoisómeros se llevó a cabo a través de HPLC de fase inversa Boston Boston Symmetrix 5 Fase Móvil ácido fórmico en Fase Móvil ácido fórmico en hasta El Ejemplo 16 provino de la columna antes que el Ejemplo ambos fueron obtenidos como sólidos de color La estereoquímica relativa indicada fue asignada en base a estudios Ejemplo NMR d br Ejemplo H NMR d br EJEMPLO 17 sal de trifluoroacetato Etapa Síntesis de Se agregó una solución de C30 en tetrahidrofurano mediante goteo a una solución a de de litio M en en tetrahidrofurano después de 30 se agregó yodometano a la solución la cual fue sometida a agitación después a durante 30 calentada hasta y sometida a agitación y mantenida a esa temperatura durante 3 Después de la desactivación con solución de cloruro de amonio acuoso 20 se agregó éter de dietilo y la capa acuosa fue extraída con éter de dietilo x 20 Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa secada sobre sulfato de y concentrada in El aceite resultante fue disuelto en tetrahidrofurano y agregado mediante goteo a una solución a de de litio en en tetrahidrofurano Después de que la mezcla de reacción había sido sometida a agitación a durante 1 se le permitió calentar brevemente hasta después enfriarse de nuevo hasta Se agregó solución de sulfato de sodio acuosa saturada y se permitió el descongelamlento lento de la Se agregaron agua y éter de dietilo y la capa acuosa fue extraída con éter de dietilo x 20 Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de cloruro de sodio acuosa secadas sobre sulfato de y concentradas bajo presión La purificación usando cromatografía de gel de sílice hasta acetato de etilo en generó el producto como un aceite el cual se solidificó de manera Se asignó la estereoquímica indicada de acuerdo con el trabajo de Martin et 558 NMR d mitad del patrón mitad del patrón Etapa Síntesis de El compuesto C73 fue convertido al producto utilizando el método para la síntesis de C25 en el Ejemplo El obtenido como un aceite de color fue llevado directamente a la siguiente Etapa Síntesis de El compuesto C74 fue convertido al obtenido como un usando el método descrito para la síntesis de C26 en el Ejemplo 336 durante 2 NMR d mitad del patrón mitad del patrón 7 Etapa Síntesis de í C76 Se llevó a cabo la desprotección de C75 utilizando el método descrito para la síntesis de C27 en el Ejemplo Se obtuvo el producto como un Se asignó la estereoquímica indicada para el grupo arilo en base a experimentos 139 GCMS 260 NMR d mitad del patrón mitad del patrón Etapa Síntesis de metansulfonato El compuesto C76 fue convertido al producto utilizando el método descrito para la síntesis de C8 en el Ejemplo se obtuvo el producto como un 176 NMR d Etapa Síntesis de El obtenido como un se preparó a partir de C77 utilizando el método empleado para la síntesis de C29 en el Ejemplo 132 LCMS NMR d Etapa Síntesis de sal de trifluoroacetato La conversión de C78 al producto se llevó a cabo utilizando el método descrito para la síntesis de 6 en el Ejemplo Después de la cromatografía en gel de el producto fue purificado mediante HPLC de fase inversa Waters Sunfire 5 Fase Móvil ácido trifluoroacético en agua Fase Móvil ácido trifluoroacético en acetonitrilo hasta generando el producto como un 12 20 LCMS NMR d EJEMPLO 18 i Etapa Síntesis de Una mezcla de 420 y aminoetanol fue sometida a agitación a durante 18 La cromatografía de gel de sílice hasta metanol en proporcionó el producto como un aceite de color 30 140 H NMR d mitad del patrón mitad del patrón Etapa Síntesis de El compuesto C79 fue convertido al producto usando el método general descrito para la preparación de 1 en el Ejemplo En esta se empleo poco menos de un equivalente de La reacción se llevó a cabo en y se realizaron las extracciones con acetato de La solución de producto crudo fue secada sobre sulfato de sodio En este el producto crudo fue llevado directamente a la siguiente Etapa Síntesis de Se agregó mediante goteo diisopropil azodicarboxilato 69 a una mezcla a de C80 crudo y trifenilfosfina en tetrahidrofurano Después de haber sido sometida a agitación a durante la mezcla de reacción fue concentrada in vacuo la purificación mediante cromatografía de gel de sílice hasta metanol en generó el producto como un sólido de color 18 durante dos Etapa Síntesis de Una mezcla de C81 16 y carbonato de potasio en metanol fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 5 La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y purificada por medio de cromatografía de gel de sílice hasta metanol en a fin de proporcionar el producto como un sólido de color d Etapa Síntesis de Se hizo reaccionar el compuesto C82 con utilizando el procedimiento general descrito para la síntesis de C39 en el Ejemplo En este el solvente de reacción fue una mezcla de y y el catalizador empleado fue La extracción se llevó a cabo con acetato de y el obtenido como un sólido de color anaranjado fue purificado a través de cromatografía de gel de sílice hasta M amonio en en acetato de en acetato de 505 H NMR d mitad de patrón mitad de patrón Etapa Síntesis de Se agregaron 60 99 ácido trifluoroacético y agua a una solución de C83 en diclorometano y la mezcla de reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente hasta que el análisis por medio de cromatografía de capa fina indicó el consumo del material de La mezcla de reacción fue enfriada hasta y tratada con ácido trifluoroacético seguido por adición mediante goteo de trietilsilano durante 5 Después del calentamiento lento hasta temperatura se permitió el avance de la reacción durante después de lo cual se agregó diclorometano y la mezcla fue lavada con agua y con solución de cloruro de sodio acuosa saturada La capa orgánica fue secada sobre sulfato de filtrada y concentrada in vacuo la purificación a través de cromatografía de gel de sílice hasta amonio en en acetato de en acetato de fue seguida por HPLC Phenomenex Lux 5 hasta etanol en a fin de proporcionar el producto como un 40 79 LCMS H NMR d METODO A Preparación de sustituídas MI a de aminación reductiva inicial i Etapa Síntesis de Una solución de la amina primaria en metanol fue tratada con 150 y sometida a agitación a durante 40 El recipiente de reacción fue enfriado hasta se agregó borohidruro de sodio 450 y la reacción fue sometida a agitación a durante 100 Se removió el solvente in se agregó agua y la mezcla fue extraída con acetato de etilo x 1 Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de filtradas y concentradas in y purificadas a través de cromatografía de capa fina Etapa Síntesis de Una solución de C84 en metanol fue tratada con una solución de cloruro de acetilo en metanol a durante 16 El solvente fue removido in Etapa Síntesis de El compuesto C85 fue tratado con P1 125 diclorometano diisopropiletilamina y hexafluorofosfato de tetrametiluronio 122 320 sometido después a agitación a durante 16 El solvente fue removido in vacuo y el residuo fue tratado con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y extraído con acetato de etilo x 1 Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de concentradas in y purificadas a través de HPLC de fase Las purificaciones se llevaron a cabo utilizando una columna Phenomenex Gemini C18 con la fase móvil no acuosa que consta de hidróxido de amonio en acetonitrilo y empleando un gradiente CUADRO 1 Cloruro de Barbachyn et fue sometido a dcloadición con y el producto fue adiado de acuerdo con el método de Corsaro et Heterocydic para obtener metil Después de la la amida primarla resultante fue convertida a la amina a través de un reordenamiento de La desprotección y resolución con produjo Ésta fue convertida al de requisito utilizando el procedimiento general descrito en el Método Condiciones de Waters Atlantis x 50 5 Fase Móvil ácido trifluoroacético en agua Fase Móvil ácido trifluoroacético en acetonitrilo hasta B durante Velocidad de 2 La reacción de Pineschi et y bajo condiciones de Mitsunobu proporcionó La desprotección utilizando condiciones ácidas generó Ésta fue convertida al de requisito utilizando el procedimiento general descrito en el Método fue sometido a reacción de Mitsunobu y a la desprotección como se describió en la nota a pie de página 3 para obtener Ésta fue convertida al de requisito utilizando el método general descrito en el Método Se ejecutó la cromatografía de líquido supercrítica sobre el producto final Chiralpak dióxido de y se recolectó el enantiómero de segunda No se determinó la configuración absoluta ni relativa de este PCT WO 2007062332 fue tratado con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina a fin de producir el cual fue sometido a reacción con desprotegido después con ácido a fin de producir Ésta fue convertida al de requisito utilizando el método general descrito en el Método Se puede preparar la amina de requisito de acuerdo con Shepherd et al Condiciones de Waters XBridge x 50 5 Fase Móvil ácido trifluoroacético en agua Fase Móvil ácido trifluoroacético en acetonitrilo hasta B durante después hasta B durante Velocidad de Ciclobutancarbonitrilo fue alquilatado con y se redujo el producto con hidruro de para generar La reacción del reactivo de Grignard preparado a partir de difluorobenceno con dio La conversión al seguida por desplazamiento con azida de sodio y reducción con trifenilfosfina produjo Se utilizaron y en una preparación similar a la nota a pie de página La amina comercialmente disponible fue convertida al de requisito utilizando el método general descrito en el Método Se hizo reaccionar con seguido por aminación reductiva con a fin de proporcionar el derivado de Se llevó a cabo la cromatografía de fluido supercrítica en el producto final Chiralpak dióxido de y se recolectó el enantiómero de primera Los estudios NOE indicaron estereoquímica Se asignó de manera arbitraria la estereoquímica absoluta La metalación dirigida de con y tetrametiletilendiamina permitió la introducción regioespecífica de un grupo La subsecuente división del éter de metilo con tribromuro de boro produjo fue clorado utilizando oxona y cloruro de potasio para dar el fenol de Se puede preparar el naftalenol de requisito como lo describió Repine et Tetrahedron Metil fue tratado con bromuro de metilmagnesio para generar el alcohol el cual fue hidrogenado sobre paladio en carbono para dar el fenol de Quallich et fue reducida con hidruro de tratada con anhídrido y convertida a mediante tratamiento con trimetilsilil cianuro y éter dietilato de trifluoruro de La reducción con hidruro de diisobutilaluminio generó la cual fue convertida al de requisito utilizando el enfoque general descrito en el Método Se preparó el de requisito mediante hidrogenación de en presencia de hidruro de óxido de rutenio El Ejemplo 46 fue aislado a partir de la mezcla racémica a través de cromatografía de fluido supercrítica Chiralcel 5 dióxido de que contiene y fue el segundo de los enantiómeros que eluyó desde la El material de primera elución fue el enantiómero del Ejemplo y exhibió un de 511 La estereoquímica absoluta del Ejemplo 46 fue asignada en base a su menor IC50 Cuadro en analogía a los otros compuestos descritos en la Se preparó el de requisito a través de reacción de Suzuki de ácido con seguida por hidrogenación en presencia de hidrato de óxido de Se aisló el Ejemplo 47 a partir de la mezcla racémica a través de cromatografía de fluido supercrítica Chiralcel 5 dióxido de que contiene y fue el segundo de los enantiómeros que eluyó desde la El material de primera elución fue el enantiómero del Ejemplo y exhibió un de 329 La estereoquímica absoluta del Ejemplo 47 fue asignada en base a su menor el Cuadro en analogía a los otros compuestos descritos en la Se preparó a partir de y ácido utilizando un método análogo a aquel descrito en la nota a pie de página El Ejemplo 48 fue aislado a partir de la mezcla racémica a través de cromatografía de fluido supercrítica Chlralcel 5 dióxido de que contiene y fue el segundo de los enantiómeros que eluyeron desde la El material de primera elución fue el enantiómero del Ejemplo y exhibió un IC50 de 1230 La estereoquímica absoluta del Ejemplo 48 fue asignada en base a su menor IC50 el Cuadro en analogía a los otros compuestos descritos en la Se preparó a partir de utilizando el método general de Nguyen et Letters in Organic Este alquino fue preparado a través de reacción de ilmetoxijdifenilsilano con utilizando y éter dietilato de trifluoruro de En este la reacción con produjo en lugar del dihidrofurano La reacción con ácido y trimetil seguida por sometimiento a trietilsilano y éter dietilato de trifluoruro de produjo El cierre de anillo final se llevó a cabo a través de una reacción de Mltsunobu utilizando diísopropil El producto de Sonogashlra en este caso fue convertido al siguiente intermediario usando cloruro de El cierre de anillo final se efectuó con carbonato de cesio en dimetilformamida en vez de de Se preparó la de requisito a partir de C48 de acuerdo con el Ejemplo excepto que el producto de Sonogashira en este caso fue convertido al intermediario o butil cloruro de acuoso o cloruro de y trimetil Se preparó a través de reacción de rano Ebel et PCT June con El Ejemplo 58 fue aislado a partir de la mezcla racémica a través de cromatografía de fluido supercrítica Chlralcel 5 dióxido de que contiene y fue el segundo de los enantiómeros que eluyeron desde la El material de primera elución fue el enantiómero del Ejemplo y exhibió un IC50 de 1040 La estereoquímica absoluta del Ejemplo 58 fue asignada en base a su menor IC50 el Cuadro en analogía a los otros compuestos descritos en la Se usó como material de véase et PCT Dec La reacción de Sandmeyer de produjo el éter de trifluorometilo de Se preparó el de requisito a través de reacción de Suzuki de ácido con seguida por hidrogenación sobre paladio en Se preparó de acuerdo con el método de Lambert et PCT Feb Se prepare el de requisito a través de reacción de Suzuki de con seguida por hidrogenación en presencia de hidrato de óxido de El Ejemplo 62 fue aislado a partir de la mezcla racémica a través de HPLC Phenomenex Lux 5 hasta etanol en y fue el segundo de los enantiómeros que eluyeron desde la El primer material de elución fue el enantiómero del Ejemplo y exhibió un IC50 de 723 La estereoquímica absoluta del Ejemplo 62 fue asignada en base a su menor el Cuadro en analogía a los otros compuestos descritos en la Se preparó de acuerdo con Ge et ov En este se llevó a cabo la reacción con y para producir el El isómero trans del Ejemplo 64 también fue aislado a partir de la Etapa Este compuesto tuvo un IC50 de 184 de manera análoga al alquino descrito en la nota a pie de página fue convertido a utilizando éter dietilato de trifluoruro de boro y El Ejemplo 66 fue un diastereómero menor aislado durante la purificación del Ejemplo y se supone que tiene la estereoquímica Se preparó el material de partida arilo de requisito a partir de la anilina fluorada apropiada a través de halogenación con una seguida por reacción de CUADRO 2 Se utilizó el homochiral apropiado en lugar de Condiciones de Waters Atlantis x 50 5 Fase Móvil ácido trifluoroacético en agua Fase Móvil ácido trifluoroacético en acetonitrilo hasta B durante Velocidad de 2 Ensayo de basado en célula con lectura de ELISA Se determinó la habilidad de los compuestos para modular la producción de proteína beta amiloide utilizando humano células Las células fueron colocadas en placas a pozo en placas de cultivo de tejido tratado de 96 pozos en medio en base a e incubadas durante 24 horas a los compuestos para prueba fueron diluidos en DI SO para obtener una respuesta de dosis de registro de once puntos para determinaciones Los compuestos fueron agregados en medio fresco para obtener DMSO final El vehículo apropiado o los controles de inhibidor fueron agregados dentro de los pozos de control de manera individual para obtener valores de inhibición mínimos o para la ventana de señal de ensayo antes de que las placas fueran incubadas durante horas a Este procedimiento genera el medio acondicionado en cada pozo que es probado para niveles de en la Etapa de detección ELISA descrita a Los cultivos celulares restantes en cada pozo también fueron probados para toxicidad celular como se describe más El recubrimiento de las places de ensayo ELISA se inició mediante la adición de 50 de un anticuerpo específico de fabricación propia a en en placas negras e incubado durante la noche a El anticuerpo de captura fue aspirado después desde las placas de ensayo ELISA y las placas fueron lavadas a través de x 100 to 4 x 100 lavados con Solución Reguladora de pH de Lavado de Tween Se agregó después 90 de Solución Reguladora de pH de Bloqueo BSA a las Se permitió el avance de la incubación a temperatura ambiente durante un mínimo de dos La solución reguladora de pH de bloqueo fue removida después y se agregaron entonces 20 de Solución Reguladora de pH de Ensayo BSA Tween En este 40 pL de medio acondicionado experimental con fueron transferidos dentro de los pozos de las placas ELISA bloqueadas que contienen el anticuerpo de captura seguido por incubación durante la noche a Se midió también la toxicidad celular en las células restantes correspondientes después de la remoción del medio acondicionado para el ensayo por medio de un ensayo de proliferación celular colorimétrico One Solution Cell Proliferation de acuerdo con las instrucciones del Después de la incubación durante la noche de las placas de ensayo ELISA a los péptidos Ab no enlazados fueron removidos a través de x 100 pL to 4 x 100 lavados con Solución Reguladora de pH de Se agregó Anticuerpo Monoclonal 6el0 etiquetado con Europio a Perkin 20 uM en Solución Reguladora de pH de La Incubación a temperatura ambiente durante un mínimo de 2 horas fue seguida por x 100 pL to 4 x 100 lavados con Solución Reguladora de pH de antes de que se agregara 30 de Deifla Enhancement Solution Después de una hora de incubación a temperatura las places fueron leídas en un lector de placas EnVision utilizando disposiciones DELFIA TRF Se efectuó el análisis de datos que incluye determinación inhibidora usando análisis de coincidencias de regresión no lineal y los valores medios de placa apropiados para i o o rsi ro L Valores reportados son la media geométrica de 2 4 Valor IC5oes a partir de una determinación Valor reportado es la media geométrica de No determinado insufficientOCRQuality

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: X es un heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene 1-3 heteroátomos; R1 es hidrógeno, halógeno, C1-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, o C2-C6alquenilo; en donde dicho alquilo, cicloalquilo o alquenilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de flúor, hidroxilo y Cr alcoxi; A es un C3-C6cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros; en donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno y Ci-C6alquilo; R2a y R2bpara cada ocurrencia es de manera independiente hidrógeno, flúor, ciano, -CF3, C Cgalquilo, C2- alquenilo, C3-C6cicloalquilo, -C8bicicloalquilo, C2-C6alquinilo o fenilo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, alquinilo o fenilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de ciano, Ci-C3alquilo y flúor; o R2a y Rejunto con el carbono al cual se enlazan forman un cicloalquilo de 3 a 5 miembros sustituido de manera opcional con uno a tres de R8; R3 es hidrógeno, halógeno, - alquilo, C2-C6alquenilo, -(C(R10)2)t-(C3-C6ddoalquilo), -(C(R10)2)r(heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros), -(C(R10)2)t-(C6-Cioarilo), -(C(R10)2)t-( heteroarilo de 5 a 10 miembros) o -(C(R10)2)t-OR12; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arito o heteroarilo es sustituido de manera opcional con uno a cinco de R11; R4a y R4b son cada uno de manera independiente hidrógeno, -CF3, o Ci-C6alquilo, en donde el alquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de -CF3, ciano y flúor; o R4a y R4bjunto con el carbono al cual se enlazan forman un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, en donde el cicloalquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de -CF3, ciano, flúor y Ci.C6alquilo; R5a y R5b para cada ocurrencia son cada uno de manera independiente hidrógeno, -CF3, o Ci-C6alquilo, en donde el alquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyeles cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de -CF3, ciano y flúor; o R5a y R5bjunto con el carbono al cual se enlazan forman un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, en donde el cicloalquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyeles cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de -CF3, ciano, flúor y Q-Qalquilo; R6, R7 y R8son cada uno de manera independientehidrógeno, -CF3, ciano, halógeno, Ci-C6alquilo, o -OR9; a condición de que R6 y R7 no pueden ser ambos -OFI; R9 es hidrógeno, .Qalquilo o -CF3; en donde el alquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de ciano y flúor; cada R10 es de manera independiente hidrógeno, halógeno, ciano, -CF3, Ci-Cealquilo, o -SF5; en donde el alquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres flúor; cada R11 es de manera independiente hidrógeno, halógeno, -CF3, -SF5, -Si(CH3)3, -OR12, Q-Qalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, -(C(R10)2)t-(C3. Qcicloalquilo), -(C(R10)2)t-(Q-C10arilo) o -(C(R10)2)t-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el -S¡(CH3)3I alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo es sustituido de manera opcional con uno a cinco cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de halógeno y -CF3; cada R12 es hidrógeno, Ci-C6alquilo, -(C(R13)2)n-(C3-C6cicloalquilo), -(C(R13)2)n-(4- to 10-membered heterocicloalquilo), -(C(R13)2)n-(C6-Ci0arilo), o -(C(R13)2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros); en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo es sustituido de manera opcional con uno a cinco de R14; cada R13 es de manera independiente hidrógeno, Q. Qalquilo, C2.C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno, ciano, -CF3, O -OCF3; R14 es de manera independiente hidrógeno, -CF3, ciano, halógeno o Q.6alquilo; en donde el alquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo que consta de hidroxilo, -CF3, ciano y flúor; y cada t o n es un entero seleccionado de manera independiente a partir de 0, 1, 2 o 3; cada z es un entero seleccionado de manera independiente a partir de 1 o 2; cada y es un entero seleccionado de manera independiente a partir de 0, 1, 2, 3 o 4.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o piridilo; y R1 es Ci-Qalquilo.

3. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es imidazolilo; y R1 es metilo.

4. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque z es 1; y R4a y R4b son cada uno de manera independiente hidrógeno o metilo.

5. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R5a, R5b, R6, y R7 son de manera independiente hidrógeno.

6. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque y es 0 o 1; y R2a y R2bson de manera Independiente hidrógeno o metilo.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque A es ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

8. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque A es dlhidroisoxazolilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque A es tetrahidrofuranilo.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque A es tetrahidropiranilo.

11. El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 6 to 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3 es -(C(R10)2)t-(C6-Cioarilo) o -(C(R10)2)t-OR12; y t es 0 o 1.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3es -(C(R10)2)t-(C6-C10arilo); t es 0; y dicho arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o tres R11, en donde R11 es seleccionado a partir del grupo que consta de flúor, cloro, -CF3, -SF5, -OR12, Ci_C3alquilo, y C3-C6c¡cloalquilo; en donde dicho alquilo o el cicloalquilo es opcional e independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consta de halógeno y -CF3.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3es -(C(R10)2)t-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y el heteroarilo es tiofenilo opcionalmente sustituido con uno a tres R11, en donde R11 es seleccionado a partir del grupo que consta de flúor, cloro y -CF3.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3es -(C(R10)2)t-OR12; t es 0; y R12 es seleccionado a partir fenilo, naftilo o dihidroindenilo; en donde el fenilo, naftilo o dihidroindenilo es opcional e independientemente sustituido con uno a tres R14 seleccionado a partir del grupo que consta de flúor, cloro, -CF3, y Ci- alquilo; en donde el alquilo puede ser independientemente sustituido con uno a tres sustituyeles seleccionados a partir del grupo que consta de halógeno y -CF3.

15. Un compuesto de la Fórmula Id, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R2 es hidrógeno o metilo; R3es -(C(R10)2)t-(C6-Cioarilo) o -(C(R10)2)t-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), en donde el arilo o heteroarilo es sustituido de manera opcional con uno a tres R11 independientemente seleccionado a partir del grupo que consta de flúor, cloro, -CF3, -SF5, -OCH3, -OCF3, y -OCF)F2; R10 es de manera independiente hidrógeno, halógeno, ciano, -CF3, Cj-Cealquilo, o -SF5; en donde el alquilo es sustituido de manera opcional con uno a tres flúor; y t es 0 o 1.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptabledel mismo, caracterizado además porque t es 0; y R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres R11.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptabledel mismo, caracterizado además porque R3es tiofenilo opcionalmente sustituido con uno a tres R11.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptabledel mismo, caracterizado además porque el compuesto es: 7-(4-metil-l imidazol-1-il)-2-[(15)-l-{(25,5/?)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofuran-2-il}etil]-3,4-dihidro-2 pirido[1,2-a]pirazin-l,6-d¡ona; 2-[(lS)-l-{(2S,5/?)-5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofuran-2-il}etil]-7-(4-metil-l/7-imidazol-l-il)-3,4-dihidro-2/ pirido[l,2-a]pirazin-l,6-diona; 2-[(15)-l-{(25,5/?)-5-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fen¡l]tetrahidrofuran-2-il}etil]-7-(4-metil-l/ -imidazol-l-il)-3,4-dihidro-2 pindo[l,2-a]pirazin-l,6-diona; 2-{(15)-l-[(25,5/?)-5-(4-cloro-3,5-difluorofenil)tetrahidrofuran-2-il]etil>-7-(4-metil-l/y-imidazol-l-il)-3,4-dihidro-2/ pirido[l,2-a]pirazin-l,6-diona; 2-[(15)-l-{(25,5/?)-5-[4,5-difluoro-2-(trifluorometil)fenil]tetrahidrofuran-2-il}etil]-7-(4-metil-l /-imidazol-l-il)-3,4-dihidro-2/ pirido[l,2-a]pirazin-l,6-diona; 2-[(lS)-l-{(25,5/?)-5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]tetrahidrofuran-2-il}etil]-7-(4-metil-l/ imidazol-l-il)-3,4-dihidro-2/fpir¡do[l,2-a] pirazin-l,6-dlona; 2-[(15)-l-{(25,5/?)-5-[4-cloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]tetrah¡drofuran-2- il}etil]-7-(4-met¡l-l/5í-¡m¡dazol-1-il)-3,4-dihidro-2/ pir¡do[1,2-5]p¡razin-l,6-d¡ona; 2-[(15)-l-{(25,5/?)- 5-[4-cloro-3-fluoro-2-(tr¡fluorometil)fenil]tetrah¡drofuran-2-¡l>et¡l]-7-(4-met¡l-l t ¡m¡dazol-l-il)-3,4-dih¡dro-2/ p¡rido[l,2-,3]piraz¡n-l,6-diona.

19. El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la neurodegeneraclón y trastornos psiquiátricos, que incluyen Enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Niemann-Pick tipo C.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

21. Un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse para el tratamiento de neurodegeneración y trastornos psiquiátricos, que incluyen Enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Niemann-Pick tipo C.

22. Un compuesto 2-[(15)-l-{(25,5/?)-5-[4-cloro-5-fluoro-2- (trífluorometil)fenil]tetrahidrofuran-2-il}etil]-7-(4-metil-l/T£-imidazol-l-il)-3,4-dihídro-2 -pirido[l,2-<a]pirazin-l,6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Un compuesto 2-[(lS)-l-{(2S,5/?)-5-[4-cloro-2- (trifluorometil)fenil]tetrahidrofuran-2-il}etil]-7-(4-metil-l /-imidazol-l-il)-3,4-dihidro-2/ pirido[l,2-<3]p¡razin-l,6-d¡ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. Un compuesto 2-{(lS)-l-[(25,5/?)-5-(4-cloro-3,5-difluorofenil)tetrahidrofuran-2-il]etil>-7-(4-metil-l imidazol-l-il)-3,4-dihidro-2 -pirido[l,2-a]pirazin-l,6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. Un compuesto 2-[(15)-l-{(2S,5/?)-5-[3,5-d¡fluoro-4- (trifluorometil)fenil]tetrahidrofuran-2-il}etil]-7-(4-metil-l/ lmidazol-l-il)-3,4-dihidro-2/ pirido[l,2-<?]pirazin-l,6-d¡ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. Un compuesto 2-[(lS)-l-{(2S,5/7)-5-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]tetrahidrofuran-2-il>etil]-7-(4-metil-l/fimidazol-l-il)-3,4-dihidro-2/ pirido[l,2-a]p¡raz¡n-l,6-d¡ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Un compuesto 2-[(15)-l-{(25,5 ?)-5-[4,5-difluoro-2- (trifluorometil)fenil]tetrahidrofuran-2-il>etil]-7-(4-metil-l/7í-imidazol-l-il)-3,4-dihidro-2/ pirido[l,2-«3]p¡raz¡n-l,6-d¡ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.