KR20100017573A - 감마 세크레타제 조정인자 - Google Patents

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셴하이 황
샤오훙 주
마크 디. 맥브라이어
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Abstract

다수의 양태에서, 본 발명은 감마 세크레타제의 조정인자로서의 신규한 종류의 헤테로사이클릭 화합물, 당해 화합물의 제조방법, 하나 이상의 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 및 당해 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하여 중추 신경계와 관련된 하나 이상의 질환을 치료, 예방, 억제 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112009074453815-PCT00306
감마 세크레타제 조정인자, 헤테로사이클릭 화합물, 감마-세크레타제 조정, 신경변성 질환 치료, 신경 조직에서의 아밀로이드 단백질의 침착 억제, 알츠하이머 질환 치료.

Description

감마 세크레타제 조정인자 {GAMMA SECRETASE MODULATORS}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2007년 5월 7일자로 출원된 미국 가특허원 제60/916458호의 이익을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 감마 세크레타제 조정인자(억제제, 길항제 등 포함)로서 유용한 특정 헤테로사이클릭 화합물, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 중추 신경계 장애, 예를 들면, 알츠하이머 질환 및 아밀로이드 단백질의 침착과 관련된 기타의 질환과 같은 신경변성 질환을 포함한 다양한 질환을 치료하기 위해 당해 화합물 및 조성물을 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들은 아밀로이드 베타(이하 Aβ라고 함) 생산을 감소시키는 데 특히 유용하며, 이는 Aβ에 의해 야기되는 질환, 예를 들면, 알츠하이머 질환 및 다운 증후군을 치료하는 데 효과적이다.
알츠하이머 질환은 뉴런의 변성과 상실 및 또한 노인성 판(senile plaque)의 형성 및 신경섬유 변화를 특징으로 하는 질환이다. 현재, 알츠하이머 질환의 치료는 아세틸콜린에스테라제 억제제에 의해 나타나는 증상-개선제를 사용한 대증 요법에 국한되어 있으며, 질환의 진행을 방지하는 근본적인 치료책은 개발되지 않았다. 알츠하이머 질환의 근본적인 치료책을 마련하기 위해서는 병적 상태의 발병 원인을 조절하는 방법이 개발될 필요가 있다.
아밀로이드 전구체 단백질(이하 APP라고 함)의 대사산물인 Aβ 단백질은 뉴런의 변성 및 상실 뿐만 아니라 치매 상태의 발병에 크게 관여하는 것으로 간주된다[예를 들면, 문헌(참조; Klein W L, et al Proceeding National Academy of Science USA, Sep. 2, 2003, 100(18), p. 10417-22)은 가역적 기억력 상실에 대한 분자 기초를 시사한다].
문헌[참조; Nitsch R M, and 16 others, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, May 22, 2003, 38(4), p. 547-554]에서는 Aβ 단백질의 주성분이 40개의 아미노산으로 이루어진 Aβ40 및 C-말단에 2개의 추가의 아미노산을 갖는 Aβ42임을 시사하고 있다. Aβ40 및 Aβ42는 응집되는 경향이 있으며(예를 들면, 문헌[참조; Jarrell J T et al, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, May 11, 1993, 32(18), p. 4693-4697] 참조), 노인성 판의 주성분을 구성한다(예를 들면, 문헌[참조; Glenner GG, et al, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and Biophysical Research Communications, May 16, 1984, 120(3), p. 885-90. See also Masters C L, et al, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Academy of Science USA, June 1985, 82(12), p. 4245-4249.] 참조).
추가로, 가족성 알츠하이머 질환에서 관찰되는 프레세넬린 유전자(presenelin gene) 및 APP의 변성이 Aβ40 및 Aβ42의 생산을 증가시키는 것으로 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[참조; Gouras G K, et al, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, January 2000, 156(1), p. 15-20, Scheuner D, et al, Nature Medicine, August 1996, 2(8), p. 864-870; and Forman M S, et al, Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, Journal of Biological Chemistry, Dec. 19, 1997, 272(51), p. 32247-32253.] 참조). 따라서, Aβ40 및 Aβ42의 생산을 감소시키는 화합물이 알츠하이머 질환의 진행을 조절하거나 질환을 예방하기 위한 제제로서 기대된다.
이러한 Aβ는, APP가 베타 세크레타제에 의해 절단된 다음 감마 세크레타제에 의해 클립핑되는 경우에 생산된다. 이를 고려하여, γ-세크레타제 및 β-세크레타제의 억제제의 생성이 Aβ의 생산을 감소시킬 목적으로 시도되고 있다. 이미 공지된 이러한 세크레타제 억제제 중의 다수는 펩타이드 또는 펩타이드모방체(peptidomimetics), 예를 들면, L-685,458이다. L-685,458, 아스파르틸 프로테아제 전이 모방체(aspartyl protease transition stale mimic)는 아밀로이드 β-단백질 전구체 γ-세크레타제 활성의 강력한 억제제이다[문헌 참조; Biochemistry, Aug. 1, 2000, 39(30), p. 8698-8704].
또한, 본 발명과 관련하여 미국 공개특허공보 제US 2006/0004013호(Eisai, 2006년 1월 5일 공개); 국제 공개공보 제WO 2005/110422호(Boehringer Ingelheim, 2005년 11월 24일 공개); 국제 공개공보 제WO 2006/045554호(CellZome AG, 2006년 5월 4일 공개); 국제 공개공보 제WO 2004/110350호(Neurogenetics, 2004년 12월 23일 공개); 국제 공개공보 제WO 2004/071431호(Myriad Genetics, 2004년 8월 26일 공개); 미국 공개특허공보 제US 2005/0042284호(Myriad Genetics, 2005년 2월 23일 공개) 및 국제 공개공보 제WO 2006/001877호(Myriad Genetics, 2006년 1월 5일 공개)가 관심을 받고 있다.
Aβ와 관련된 질환 및 장애를 치료하기 위한 신규한 화합물, 제형, 치료 및 치료법이 요구된다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 질환 및 장애의 치료 또는 예방 또는 완화에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요지
본 발명의 다수의 양태에서, 본 발명은 감마 세크레타제 조정인자(억제제, 길항제 등 포함)로서의 신규한 종류의 헤테로사이클릭 화합물, 당해 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 당해 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 및 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 Aβ와 관련된 하나 이상의 질환을 치료, 예방, 억제 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물(화학식 I)은 감마 세크레타제 조정인자로서 유용할 수 있으며, 예를 들면, 알츠하이머 질환, 경증 인지 장애(mild cognitive impairment; MCI), 다운 증후군, 녹내장(문헌 참조; Guo et.al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 13444-13449 (2007)), 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 뇌졸중 또는 치매(문헌 참조; Frangione et al., Amyloid: J. Protein folding Disord. 8, suppl. 1, 36-42 (2001), 소교세포증(microgliosis) 및 뇌 염증(문헌 참조; M P Lamber, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 6448-53 (1998)), 후각 기능 상실(문헌 참조; Getchell, et.al. Neurobiology of Aging, 663-673, 24, 2003)과 같은 질환의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 출원은 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00001
위의 화학식 I에서,
U, G, V, R1, R2, R6, R7, R8, R9 및 R10은 아래에 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 화학식 IA의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00002
위의 화학식 IA에서,
U, G, V, R1, R2, R6, R7, R8, R9 및 R10은 아래에 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 감마 세크레타제 조정인자로서 유용할 수 있으며, 질환, 예를 들면, 알츠하이머 질환 및 다운 증후군과 같은 중추 신경계 장애를 치료 및 예방하는 데 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 순수하고 분리된 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 순수한 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 분리된 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 1 내지 164를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 1 내지 9를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 10 내지 164를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 10 내지 162를 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물, 및 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물), 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 조정(억제, 길항 등 포함)하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 조정(억제, 길항 등 포함)하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질(donepezil) 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 Aβ 항체 억제제, 감마 세크레타제 억제제 및 베타 세크레타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화합물과 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드), Aβ 항체 억제제, 감마 세크레타제 억제제 및 베타 세크레타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화합물과 조합하여 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 유효 량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 다운 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 다운 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 다운 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 유효 량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 다운 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (1) 감마-세크레타제를 조정하거나, 또는 (2) 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (3) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하거나, 또는 (4) 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 병용 요법을 제공한다. 병용 요법은 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물의 투여 및 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물)의 투여를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 경증 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 뇌졸중을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 치매를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 소교세포증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 뇌 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 후각 기능 상실을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 콜린에스테라제 억제제, Aβ 항체 억제제, 감마 세크레타제 억제제 및 베타 세크레타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 화합물과 조합하여 이루어진 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하고, 또 다른 용기(즉, 제2 용기)는 유효량의 다른 약제학적 활성 성분을 포함하는, 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 패키지(single package)에 별도의 용기로 포함하는 키트를 제공하며, 여기서, 화학식 I의 화합물 및 다른 약제학적 활성 성분의 조합된 양은 (a) 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는 (b) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하거나, 또는 (c) 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (d) 감마-세크레타제의 활성을 조정하는 데 효과적인 양이다.
본 발명은 또한 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하고, 또 다른 용기(즉, 제2 용기)는 유효량의 다른 약제학적 활성 성분(아래에 기재된 바와 같음)을 포함하는, 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 패키지(single package)에 별도의 용기로 포함하는 키트를 제공하며, 여기서, 화학식 I의 화합물 및 다른 약제학적 활성 성분의 조합된 양은 (a) 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는 (b) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하거나, 또는 (c) 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (d) 감마-세크레타제의 활성을 조정하는 데 효과적인 양이다.
본 발명은 또한 화합물이 화합물 1 내지 164로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 및 아래에 기재된 방법들 중의 하나를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물이 표 1의 화합물로 이루어진 그룹(즉, 화합물 1 내지 9)으로부터 선택되는, 상기한 치료방법들 중의 하나를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 화합물 10 내지 164로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 및 아래에 기재된 방법들 중의 하나를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 화합물 10 내지 162로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 및 아래에 기재된 방법들 중의 하나를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물이 화합물 1 내지 164 중의 어느 하나인, 상기 및 아래에 기재된 방법들 중의 하나를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물이 화합물 1 내지 164로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 및 아래에 기재된 약제학적 조성물 중의 하나를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물이 화합물 1 내지 164 중의 어느 하나인, 상기 및 아래에 기재된 약제학적 조성물 중의 하나를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물이 표 14의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 및 아래에 기재된 방법들 중의 하나를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물이 표 14의 화합물 중의 어느 하나인, 상기 및 아래에 기재된 방법들 중의 하나를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물이 표 14의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 및 아래에 기재된 약제학적 조성물 중의 하나를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I, 또는 화학식 I의 용도에 관한 상기하거나 하기한 양태들(예를 들면, 치료방법, 약제학적 조성물 및 키트에 관한 양태) 중의 하나에 관한 것이며, 여기서, 화합물은 화학식 I의 화합물 대신에 화학식 IA의 화합물이다. 당해 기술분야의 숙련가들은 화학식 I의 화합물 및 화학식 IA의 화합물이 서로 이성체임을 인지할 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다.
하나의 양태에서, 본 출원은 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
화학식 I
Figure 112009074453815-PCT00003
위의 화학식 I에서,
U는
Figure 112009074453815-PCT00004
또는 N이고;
G는 O 또는 S이고;
V는 결합, O, -C(O)- 및 N(R14)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 대안적으로, R1 및 R2는 함께 결합하여, C5-C8 사이클로알킬 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 대안적으로, R1 및 R8은 함께, 결합을 형성하고(즉, R1이 결합되는 탄소 원자와 R8이 결합되는 탄소 사이에 삼중 결합이 있으며, 즉, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
Figure 112009074453815-PCT00005
위의 화학식 II에서,
G, U, V, R2, R6, R7, R9 및 R10은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다);
R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 H, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 대안적으로, R6 및 R7은 함께 결합하여, 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기를 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 상기 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기 및 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기는 (i) 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체(여기서, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는 (ii) 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환과 융합될 수 있고, 여기서, 각각의 상기 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기, 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체(여기서, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R8은 H, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 상기 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 결합, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 아릴알케닐-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클릴알킬- 및 잔기:
Figure 112009074453815-PCT00006
Figure 112009074453815-PCT00007
(여기서, X는 O, N(R14) 또는 S이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 아릴알케닐-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클릴알킬- 및 R10에 대해 상기한 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 대안적으로, R8 및 R10은, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, C4-C7 카보사이클릭(예를 들면, 사이클로알킬) 환 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 환 또는 C4-C7 카보사이클레닐(예를 들면, 사이클로알케닐) 환 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클레닐 환을 형성할 수 있으며; 여기서, 상기 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릴 환, 카보사이클레닐 환 또는 헤테로사이클레닐 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 치환체로 임의로 치환되고;
R9는 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R14는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -CN, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16 및 -P(O)(OR15)(OR16)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹은 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
R15, R16 및 R17은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아 릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클릴, R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-사이클로알킬알킬, R18-헤테로사이클릴, R18-헤테로사이클릴알킬, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴 및 R18-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R18은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO2, 할로, 헤테로아릴, -CF3, -CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클릴), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클릴알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나;
또는 대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 R18 잔기는 함께 결합하여
Figure 112009074453815-PCT00008
를 형성할 수 있고;
R19는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
여기서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R14에서 각각의 카보사이클릭 스피로사이클릭, 헤테로사이클릭 스피로사이클릭, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R21 그룹으로 치환되고;
여기서, R21에서 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22 그룹으로 치환된다.
따라서, 하나의 양태는
U가
Figure 112009074453815-PCT00009
또는 N이고;
G가 O 또는 S이고;
V가 결합, O, -C(O)- 및 N(R14)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1이 H, 할로, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 R21 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 선택되고;
R2가 H, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로 알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 R21 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 함께 결합하여, C5-C8 사이클로알킬 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클릴 잔기를 형성하고, 여기서, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기는 R21 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 선택되거나; 또는
R1 및 R8이 함께, 결합을 형성하고(즉, R1이 결합되는 탄소 원자와 R8이 결합되는 탄소 사이에 삼중 결합이 있으며, 즉, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
화학식 II
Figure 112009074453815-PCT00010
위의 화학식 II에서,
G, U, V, R2, R6, R7, R9 및 R10은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다);
R5, R6 및 R7이 각각 H, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 R21 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R6 및 R7이 함께 결합하여, 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서, 각각의 상기 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기 및 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기는 (i) R21 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 (ii) 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환과 융합되고, 여기서, 각각의 상기 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기, 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 환은 R21 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R8이 H, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬- 잔기는 R21 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R10이 결합, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 아릴알케닐-, 알킬아릴-, 사이클로알 킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클릴알킬- 및 잔기:
Figure 112009074453815-PCT00011
(여기서, X는 O, N(R14) 또는 S이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 아릴알케닐-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클릴알킬-,
Figure 112009074453815-PCT00012
은 R21 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
또는 대안적으로, R8 및 R10이, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, C4-C7 카보사이클릭(예를 들면, 사이클로알킬) 환 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 환 또는 C4-C7 카보사이클레닐(예를 들면, 사이클로알케닐) 환 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클레닐 환을 형성할 수 있고; 여기서, 상기 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릴 환, 카보사이클레닐 환 또는 헤테로사이클레닐 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 치환체로 임의로 치환되고;
R9가 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 R21 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R14가 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬-, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, -CN, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16 및 -P(O)(OR15)(OR16)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬-, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬- 그룹은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 임의로 치환되고;
R15, R16 및 R17이 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬-, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 아릴사이클로알킬-, 아릴헤테로사이클릴-, (R18)n-알킬-, (R18)n-사이클로알킬-, (R18)n-사이클로알킬알킬-, (R18)n-헤테로사이클릴-, (R18)n-헤테로사이클릴알킬-, (R18)n-아릴-, (R18)n-아릴알킬-, (R18)n-헤테로아릴- 및 (R18)n-헤테로아릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
n이 1 내지 5이고;
각각의 R18이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬-, 아릴알케닐-, 아릴알키닐-, -NO2, 할로, 헤테로아릴, -CF3, -CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알 킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클릴), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클릴알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
인접한 탄소 상의 2개의 R18 잔기가 함께 결합하여
Figure 112009074453815-PCT00013
을 형성할 수 있고;
R19가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R20이 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R21이 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬-, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬-, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 알케닐 및 알키닐 R21 그룹은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R22 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R22가 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009074453815-PCT00014
.
또 다른 양태에서, 본 출원은 다음 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물 의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00015
위의 화학식에서,
U는
Figure 112009074453815-PCT00016
또는 N이고;
G는 O 또는 S이고;
V는 결합, O, -C(O)- 및 N(R14)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 대안적으로, R1 및 R2는 함께 결합하여 C5-C8 사이클로알킬 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 대안적으로, R1 및 R8은 함께, 결합을 형성하고(즉, R1이 결합되는 탄소 원자와 R8이 결합되는 탄소 사이에 삼중 결합이 있으며, 즉, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
화학식 II
Figure 112009074453815-PCT00017
위의 화학식 II에서,
G, U, V, R2, R6, R7, R9 및 R10은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다);
R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 H, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 대안적으로, R6 및 R7은 함께 결합하여 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기를 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 상기 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기 및 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기는 (i) 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체(여기서, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는 (ii) 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환과 융합될 수 있고, 여기서, 각각의 상기 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기, 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체(여기서, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R8은 H, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 결합, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴알킬- 및 잔기:
Figure 112009074453815-PCT00018
(여기서, X는 O, N(R14) 또는 S이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 R10에 대해 상기한 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 대안적으로, R8 및 R10은, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, C4-C7 카보사이클릭(예를 들면, 사이클로알킬) 환 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 환 또는 C4-C7 카보사이클레닐(예를 들면, 사이클로알케닐) 환 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클레닐 환을 형성할 수 있고; 여기서, 상기 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릴 환, 카보사이클레닐 환 또는 헤테로사이클레닐 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 치환체로 임의로 치환되고;
R9는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로 아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -CN, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16 및 -P(O)(OR15)(OR16)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클릴, R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-사이클로알킬알킬, R18-헤테로사이클릴, R18-헤테로사이클릴알킬, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴 및 R18-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 대안적으로,
R18은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬-, 아릴알케닐-, 아릴알키닐-, -NO2, 할 로, 헤테로아릴, -CF3, -CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클릴), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클릴알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나;
또는 대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 R18 잔기는 함께 결합하여
Figure 112009074453815-PCT00019
를 형성할 수 있고;
R19는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
여기서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R14에서 각각의 카보사이클릭 스피로사이클릭, 헤테로사이클릭 스피로사이클릭, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2- N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R21 그룹으로 치환되고;
여기서, R21에서 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 다음 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물 의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00020
위의 화학식에서,
U는
Figure 112009074453815-PCT00021
또는 N이고;
V는 결합, -C(O)-, O 및 -N(R14)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, -CN, -NH2, -NH(알킬), - N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 대안적으로, R1 및 R2는 함께 결합하여 C5-C8 사이클로알킬 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 대안적으로, R1 및 R8은 함께, 결합을 형성하고(즉, R1이 결합되는 탄소 원자와 R8이 결합되는 탄소 사이에 삼중 결합이 있으며, 즉, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
화학식 II
Figure 112009074453815-PCT00022
위의 화학식 II에서,
G, U, V, R2, R6, R7, R9 및 R10은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다);
R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 H, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, -아릴 및 -헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 대안적으로, R6 및 R7은 R6 및 R7은 함께 결합하여 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기를 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 상기 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기 및 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기는 (i) 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체(여기서, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는 (ii) 아릴, 헤테로아 릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환과 융합될 수 있고, 여기서, 각각의 상기 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기, 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체(여기서, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R8은 H, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 아 릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 결합, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬 및 잔기:
Figure 112009074453815-PCT00023
(여기서, X는 O, NH 또는 S이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 R10에 대해 상기한 잔기들은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 H, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 대안적으로, R1 및 R2는 함께 결합하여 C5-C8 사이클로알킬 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 R21 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 H, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 대안적으로, R6 및 R7은 함께 결합하여 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기를 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 상기 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기 및 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기는 (i) 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체(여기서, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는 (ii) 아릴 또는 헤테로아릴 환과 융합될 수 있고, 여기서, 각각의 상기 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기, 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기, 아릴 및 헤테로아릴 환은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체(여기서, 각각의 치환체는 R21 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다) 로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다.
또 다른 양태에서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R14에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R21 그룹으로 치환되고; 여기서, R21에서 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이 클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
화학식 II
Figure 112009074453815-PCT00024
위의 화학식 II에서,
G, U, V, R2, R6, R7, R9 및 R10은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물이다:
Figure 112009074453815-PCT00025
위의 화학식 III에서,
R6, R7, R9, R10 및 R21은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물이다:
Figure 112009074453815-PCT00026
위의 화학식 IV에서,
R6, R7, R9, R10 및 R21은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물이다:
Figure 112009074453815-PCT00027
위의 화학식 V에서,
R6, R7, R9, R10 및 R21은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 V의 예는 다음을 포함한다:
Figure 112009074453815-PCT00028
Figure 112009074453815-PCT00029
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물이다:
Figure 112009074453815-PCT00030
위의 화학식 VI에서,
R6, R7, R9, R10 및 R21은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 화합물이다:
Figure 112009074453815-PCT00031
위의 화학식 VII에서
R6, R7, R9, R10 및 R21은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다:
Figure 112009074453815-PCT00032
위의 화학식 VIII에서,
R6, R7, R9, R10 및 R21은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IX의 화합물이다:
Figure 112009074453815-PCT00033
위의 화학식 IX에서
R6, R7, R9, R10 및 R21은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 화합물이다:
Figure 112009074453815-PCT00034
위의 화학식 X에서,
R6, R7, R9, R10 및 R21은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 화합물에 대해,
Figure 112009074453815-PCT00035
가 이성체임을 인지할 것이다.
당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 화합물에서, R6이
Figure 112009074453815-PCT00036
일 수 있음을 인지할 것이다.
당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 화합물에서, R7이
Figure 112009074453815-PCT00037
일 수 있음을 인지할 것이다.
따라서, 예를 들면, 본 발명의 양태에서, R6 및 R7은
Figure 112009074453815-PCT00038
일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R6 및 R7은
Figure 112009074453815-PCT00039
일 수 있다.
또 다른 양태에서, G는 O이다.
또 다른 양태에서, G는 S이다.
또 다른 양태에서, V는 결합, O 및 N(R14)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, V는 결합이다.
또 다른 양태에서, V는 -C(O)-이다.
또 다른 양태에서, V는 -N(R14)-이다.
또 다른 양태에서, R8은 H, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며, 각각의 치환체는 R21 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R8은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며, 각각의 치환체는 R21 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R8은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아 릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R8 및 R10은, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, C4-C7 카보사이클릭(예를 들면, 사이클로알킬) 환 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 환 또는 C4-C7 카보사이클레닐(예를 들면, 사이클로알케닐) 환 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클레닐 환을 형성하고; 여기서, 상기 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릴 환, 카보사이클레닐 환 또는 헤테로사이클레닐 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R8 및 R10은, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, C4-C7 카보사이클릭(예를 들면, 사이클로알킬) 환을 형성하고; 여기서, 상기 카보사이클릭 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R8 및 R10은, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 환을 형성하고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R8 및 R10은, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, C4-C7 카보사이클레닐(예를 들면, 사이클로알케닐) 환을 형성하고; 여기서, 상기 카보사이클레닐 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R8 및 R10은, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 4원 내지 7원 헤테로사이클레닐 환을 형성하고; 여기서, 상기 헤테로사이클레닐 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, U는 C(R5)이다.
또 다른 양태에서, U는 N이다.
또 다른 양태에서, R1은 H이다.
또 다른 양태에서, R1은 할로(예를 들면, Br)이다.
또 다른 양태에서, R2는 H이다.
또 다른 양태에서, R2는 알킬이다.
또 다른 양태에서, R2는 메틸이다.
또 다른 양태에서, R2는 알콕시알킬-이다.
또 다른 양태에서, R2는 3-메톡시프로필-이다.
또 다른 양태에서, U는 N이고, R2는 3-메톡시프로필-이다.
또 다른 양태에서, R2는 아릴알킬-이다.
또 다른 양태에서, R2는 (a) 알킬, (b) -OR15 그룹(예를 들면, -O알킬, 예를 들면, -OCH3) 또는 할로 그룹(예를 들면, Cl)으로 치환된 알킬, (c) -OR15 그룹(예를 들면, -O알킬, 예를 들면, -OCH3) 또는 할로 그룹(예를 들면, F)으로 치환된 아릴알킬-, (d) 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), (e) 헤테로사이클로알킬(예를 들면,
Figure 112009074453815-PCT00040
및 (e) 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 알킬은 -CH2Cl이다)로 치환된 사이클로알킬알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R2는 H, -(CH2)3OCH3, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH3,
Figure 112009074453815-PCT00041
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R2는 H, -(CH2)3OCH3, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH3,
Figure 112009074453815-PCT00042
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R2는 페닐메틸-이다.
또 다른 양태에서, R2는 (4-알콕시)페닐메틸-이다.
또 다른 양태에서, R2는 (4-메톡시)페닐메틸-이다.
또 다른 양태에서, R1은 H이다.
또 다른 양태에서, R1은 알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 메틸이다.
또 다른 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여, 치환되지 않은 사이클로펜틸 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로펜틸 환을 형성하고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여, 치환되지 않은 사이클로헥실 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, R1 및 R2는 함께 결합하여, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로헥실 환을 형성하고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬),-N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, U는 N이고, R1 및 R2는 함께 결합하여, 당해 피페리디닐 환의 질소로서 U의 N을 포함하는 치환되지 않은 피페리디닐 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, U는 N이고, R1 및 R2는 함께 결합하여, 당해 피페리디닐 환의 질소로서 U의 N을 포함하는 피페리디닐 환을 형성하고, 여기서, 상기 피페리디닐 환은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, U는 N이고, R1 및 R2는 함께 결합하여, 당해 피롤리디닐 환의 질소로서 U의 N을 포함하는 치환되지 않은 피롤리디닐 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, U는 N이고, R1 및 R2는 함께 결합하여, 당해 피롤리디닐 환의 질소로서 U의 N을 포함하는 피롤리디닐 환을 형성하고, 여기서, 상기 피롤리디닐 환은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, U는 N이고, R1 및 R2는 함께 결합하여, 당해 피페라지닐 환의 질소로서 U의 N을 포함하는 치환되지 않은 피페라지닐 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, U는 N이고, R1 및 R2는 함께 결합하여, 당해 피페라지닐 환의 질소로서 U의 N을 포함하는 피페라지닐 환을 형성하고, 여기서, 상기 피페라지닐 환은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 각각의 치 환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 H, 알킬(예를 들면, 메틸), 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), -C(O)OR15(예를 들면, -C(O)OR15, 여기서, R15는 H 또는 알킬이다), 1 내지 3개의 할로로 치환된 알킬(예를 들면, 1 내지 3개의 F로 치환된 알킬), -C(O)R15(예를 들면, -C(O)R15, 여기서, R15는 알킬이다) 및 -OR15로 치환된 알킬(예를 들면, -OR15로 치환된 알킬, 여기서, R15는 H 또는 알킬이며, 예를 들면, R6은 -CH2OH이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 H이다.
또 다른 양태에서, R6은 알킬이다.
또 다른 양태에서, R6은 메틸이다.
또 다른 양태에서, R6은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 잔기로 치환된 알킬이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, 상기 R21 잔기는 -OR15이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, 상기 R21 잔기는 -OR15이고, 상기 R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, 상기 R21 잔기는 -OR15이고, 상기 R15는 H이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, 상기 R21 잔기는 -OR15이고, 상기 R15는 알킬(예를 들면, 메틸)이다.
또 다른 양태에서, R6은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 잔기로 치환된 메틸이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, 상기 R21 잔기는 -OR15이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, 상기 R21 잔기는 -OR15이고, 상기 R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, 상기 R21 잔기는 -OR15이고, 상기 R15는 H이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, 상기 R21 잔기는 -OR15이고, 상기 R15는 알킬(예를 들면, 메틸)이다.
또 다른 양태에서, R7은 (a) 1 내지 3개의 R21 잔기로 치환된 아릴(예를 들면, 1 내지 3개의 할로, 예를 들면, 1 내지 3개의 F로 치환된 페닐), (b) -OR15로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)(여기서, R15는 (i) 1 내지 3개의 할로(예를 들면, F)로 치환된 알킬 또는 (ii) 알킬이다), (c) 아릴(예를 들면, 페닐), (d) 1 내지 3개의 할로(예를 들면, F)로 치환된 알킬로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐), (e) 아릴로 치환된 아릴(예를 들면, -페닐-페닐), (f) 알킬, (g) 헤테로아릴(예를 들면, 티에닐 또는 피리딜), (h) 아릴알킬- 및 (i) 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R7은 아릴이다.
또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않은 페닐이다.
또 다른 양태에서, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적 으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R7은 1 내지 3개의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R7은 1개의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R7은 p-Cl-페닐이다.
또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않은 나프틸이다.
또 다른 양태에서, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 나프틸이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R7은 치환되지 않은 비페닐이다.
또 다른 양태에서, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 비페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R7은 3-(1,1'-비페닐)-일이다.
또 다른 양태에서, R7은 4-(1,1'-비페닐)-일이다.
또 다른 양태에서, R6은 H이고, R7은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는 비페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 메틸이고, R7은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는 비페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 H이고, R7은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알 콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 메틸이고, R7은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는 비페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6 및 R7은 결합하여 아래에 나타낸 스피로사이클릭 단위를 형성한다:
Figure 112009074453815-PCT00043
.
또 다른 양태에서, R6 및 R7은 결합하여 아래에 나타낸 스피로사이클릭 단위를 형성한다:
Figure 112009074453815-PCT00044
.
또 다른 양태에서, R6은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이 고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R7은 1 내지 3개의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R7은 하나의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R7은 하나의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 하나의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H이고, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H이고, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H이고, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H이고, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 하나의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 알킬(예를 들면, 메틸)이고, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 알킬(예를 들면, 메틸)이고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 알킬(예를 들면, 메틸)이고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 알킬(예를 들면, 메틸)이고, R7은 하나의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R7은 1 내지 3개의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R7은 하나의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R7은 하나의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그 룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 하나의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H이고, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H이고, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H이고, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 H이고, R15는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 하나의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 알킬(예를 들면, 메틸)이고, R7은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 알킬(예를 들면, 메틸)이고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 알킬(예를 들면, 메틸)이고, R7은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 하나의 R21 잔기로 치환된 메틸이고, R21 잔기는 -OR15이며, R15는 알킬(예를 들면, 메틸)이고, R7은 하나의 F로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R6은 H, 메틸, 사이클로프로필, -C(O)CH2CH3, -CHF2, -CF3, -C(O)OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH(CH3)2, -C(O)OH, -C(CH3)3, -C(OH)(CH3)2, -C(O)CH3, -CH(CH3)OH, -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2OH 및
Figure 112009074453815-PCT00045
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R7은
Figure 112009074453815-PCT00046
Figure 112009074453815-PCT00047
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R6 및 R7은, 이들이 결합되는 탄소와 함께,
Figure 112009074453815-PCT00048
Figure 112009074453815-PCT00049
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스피로 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, R6은 H, 메틸, 사이클로프로필, -C(O)CH2CH3, -CHF2, -CF3, -C(O)OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH(CH3)2, -C(O)OH, -C(CH3)3, -C(OH)(CH3)2, -C(O)CH3, -CH(CH3)OH, -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CH2OH 및
Figure 112009074453815-PCT00050
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은
Figure 112009074453815-PCT00051
Figure 112009074453815-PCT00052
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R8은 H이다.
또 다른 양태에서, R8은 알킬이다.
또 다른 양태에서, R8은 메틸이다.
또 다른 양태에서, R10은 아릴이다.
또 다른 양태에서, R10은 페닐이다.
또 다른 양태에서, R10은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 잔기로 치환된 아릴이다.
또 다른 양태에서, R10은 1 내지 3개의 R21 잔기로 치환된 아릴이고, 여기서, 각각의 R21 잔기는 동일하거나 상이한 -OR15 그룹이다.
또 다른 양태에서, R10은 하나의 R21 잔기로 치환된 아릴이다.
또 다른 양태에서, R10은 하나의 R21 잔기로 치환된 아릴이고, R21 잔기는 -OR15이다.
또 다른 양태에서, R10은 하나의 R21 잔기로 치환된 아릴이고, R21 잔기는 -OR15이고, R15는 알킬이다.
또 다른 양태에서, R10은 하나의 R21 잔기로 치환된 아릴이고, R21 잔기는 -OR15이고, R15는 알킬이고, 상기 알킬은 메틸(즉, 상기 R21 잔기는 -OCH3이다)이다.
또 다른 양태에서, R10은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 잔기로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R10은 1 내지 3개의 R21 잔기로 치환된 페닐이고, 여기서, 각각의 R21 잔기는 동일하거나 상이한 -OR15 그룹이다.
또 다른 양태에서, R10은 하나의 R21 잔기로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R10은 하나의 R21 잔기로 치환된 페닐이고, R21 잔기는 -OR15이다.
또 다른 양태에서, R10은 하나의 R21 잔기로 치환된 페닐이고, R21 잔기는 -OR15이고, R15는 알킬이다.
또 다른 양태에서, R10은 하나의 R21 잔기로 치환된 페닐이고, R21 잔기는 -OR15이고, R15는 알킬이고, 상기 알킬은 메틸(즉, 상기 R21 잔기는 -OCH3이다)이다.
또 다른 양태에서, R10은
Figure 112009074453815-PCT00053
이다.
또 다른 양태에서, R10은
Figure 112009074453815-PCT00054
이고,
여기서, -R10-R9 잔기는
Figure 112009074453815-PCT00055
이다.
또 다른 양태에서, R10은 1 내지 3개의 R21 잔기로 치환된 아릴이고, 여기서, 각각의 R21 잔기는 동일하거나 상이한 할로이다.
또 다른 양태에서, R10은 1 내지 3개의 R21 잔기로 치환된 아릴이고, 여기서, 각각의 R21 잔기는 F이다.
또 다른 양태에서, R10은 하나의 R21 잔기로 치환된 아릴이고, R21 잔기는 할로이다.
또 다른 양태에서, R10은 하나의 R21 잔기로 치환된 아릴이고, R21 잔기는 -할로이고, 상기 할로는 F이다.
또 다른 양태에서, R10은 1 내지 3개의 R21 잔기로 치환된 페닐이고, 여기서, 각각의 R21 잔기는 동일하거나 상이한 할로이다.
또 다른 양태에서, R10은 1 내지 3개의 R21 잔기로 치환된 페닐이고, 여기서, 각각의 R21 잔기는 F이다.
또 다른 양태에서, R10은 하나의 R21 잔기로 치환된 페닐이고, R21 잔기는 할로이다.
또 다른 양태에서, R10은 하나의 R21 잔기로 치환된 페닐이고, R21 잔기는 -할로이고, 상기 할로는 F이다.
또 다른 양태에서, R10은
Figure 112009074453815-PCT00056
이다.
또 다른 양태에서, R10은
Figure 112009074453815-PCT00057
이고,
여기서, -R10-R9 잔기는
Figure 112009074453815-PCT00058
이다.
또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, R10은 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 피리딜이다.
또 다른 양태에서, R10은
Figure 112009074453815-PCT00059
이다.
또 다른 양태에서, R10은
Figure 112009074453815-PCT00060
이고,
여기서, -R10-R9 잔기는
Figure 112009074453815-PCT00061
이다.
또 다른 양태에서, R10은
Figure 112009074453815-PCT00062
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R9는 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R9는 헤테로아릴, 및 1 내지 3개의 R21 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R21은 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R9는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, CN, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R9는 이미다졸릴, 및 1 내지 3개의 R21 그룹으로 치환된 이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R21은 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R9는 1 내지 3개의 R21 그룹으로 치환된 이미다졸릴이고, 여기서, 각각의 R21은 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R9는 할로, 알킬, CN, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 이미다졸릴이다.
또 다른 양태에서, R9는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, R9는 4-메틸-이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, R9는 5-클로로-4-메틸-이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, R10은 아릴, 및 하나 이상의 R21 그룹으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 헤테로아릴, 및 하나 이상의 R21 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R21은 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R10은 페닐, 및 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9는 이미다졸릴, 및 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 치환된 이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R10은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 치환된 페닐이고, R9는 이미다졸릴, 및 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 그룹으로 치환된 이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R10은 헤테로아릴, 및 1 내지 3개의 R21 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9 그룹은 헤테로아릴, 및 1 내지 3개의 R21 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R21은 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R10은 피리딜, 및 1 내지 3개의 R21 그룹으로 치환된 피리 딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R9 그룹은 이미다졸릴, 및 1 내지 3개의 R21 그룹으로 치환된 이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R21은 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R10은 피리딜이고, R9 그룹은 1 내지 3개의 R21 그룹으로 치환된 이미다졸릴이고, 여기서, 각각의 R21은 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, R9-R10- 잔기는
Figure 112009074453815-PCT00063
이다.
또 다른 양태에서, R9-R10- 잔기는
Figure 112009074453815-PCT00064
이다.
또 다른 양태에서, R9-R10- 잔기는
Figure 112009074453815-PCT00065
이다.
또 다른 양태에서, R9-R10- 잔기는
Figure 112009074453815-PCT00066
이다.
또 다른 양태에서, R9-R10- 잔기는
Figure 112009074453815-PCT00067
이다.
또 다른 양태에서, R9-R10- 잔기는
Figure 112009074453815-PCT00068
이다.
또 다른 양태에서, R9-R10- 잔기는
Figure 112009074453815-PCT00069
이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00070
여기서, 각종 잔기들은 앞에 정의되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00071
여기서, 각종 잔기들은 앞에 정의되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00072
여기서, 각종 잔기들은 앞에 정의되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물 의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00073
여기서, 각종 잔기들은 앞에 정의되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00074
여기서, 각종 잔기들은 앞에 정의되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00075
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 알킬이고;
R6은 H이고;
R7은 3-(1,1'-비페닐)-일이고;
R8은 H이고;
R10은 페닐이고;
R9는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00076
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 알킬이고;
R6은 H이고;
R7은 페닐이고;
R8은 H이고;
R10은 알콕시-치환된 페닐이고;
R9는 4-메틸-이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00077
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 알킬이고;
R6은 H이고;
R7은 4-플루오로-펜-1-일이고;
R8은 H이고;
R10은 페닐이고;
R9는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00078
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 메틸이고;
R6은 H이고;
R7은 4-플루오로-펜-1-일이고;
R8은 H이고;
R10은 페닐이고;
R9는 5-클로로-4-메틸-이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00079
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1 및 R2는 결합하여 5원 환을 형성하고;
R6은 H이고;
R7은 3-(1,1'-비페닐)-일이고;
R8은 H이고;
R10은 페닐이고;
R9는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00080
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 알킬이고;
R6 및 R7은 결합하여 5원 스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 스피로사이클릭 환은 벤조 환과 융합되며;
R8은 H이고;
R10은 페닐이고;
R9는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00081
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 알콕시알킬이고;
R6은 알킬이고;
R7은 페닐이고;
R8은 H이고;
R10은 페닐이고;
R9는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00082
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 아릴알킬이고;
R6 및 R7은 결합하여 5원 스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 스피로사이클릭 환은 벤조 환과 융합되며;
R8은 H이고;
R10은 알콕시-치환된 페닐이고;
R9는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00083
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 (알콕시)아릴-알킬-이고;
R6 및 R7은 결합하여 5원 스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 스피로사이클릭 환은 벤조 환과 융합되며;
R8은 H이고;
R10은 (알콕시-치환된)아릴이고;
R9는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00084
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 알콕시-알킬-이고;
R6은 알킬이고;
R7은 할로로 치환된 페닐이고;
R8은 H이고;
R10은 (알콕시-치환된)아릴이고;
R9는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00085
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 알콕시-알킬-이고;
R6은 알킬이고;
R7은 할로로 치환된 페닐이고;
R8은 H이고;
R10은 (알콕시-치환된)아릴이고;
R9는 4-알킬-이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00086
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 알콕시-알킬-이고;
R6 및 R7은 결합하여 5원 스피로사이클릭 환을 형성하고;
R8은 H이고;
R10은 (알콕시-치환된)아릴이고;
R9는 4-알킬-이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00087
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 알콕시-알킬-이고;
R6 및 R7은 결합하여 5원 스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 스피로사이클릭 환은 벤조 환과 융합되며;
R8은 H이고;
R10은 (알콕시-치환된)아릴이고;
R9는 4-알킬-이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물 의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00088
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 알콕시-알킬-이고;
R6 및 R7은 결합하여 5원 스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 스피로사이클릭 환은 벤조 환과 융합되며;
R8은 H이고;
R10은 (알콕시-치환된)아릴이고;
R9는 5-할로-4-알킬-이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00089
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 알콕시-알킬-이고;
R6 및 R7은 결합하여 5원 스피로사이클릭 환을 형성하고;
R8은 H이고;
R10은 (알콕시-치환된)아릴이고;
R9는 4-알킬-이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 기재하고 있다:
Figure 112009074453815-PCT00090
위의 화학식에서,
U는 N이고;
R1은 H이고;
R2는 알콕시-알킬-이고;
R6은 알킬이고;
R7은 할로로 치환된 페닐이고;
R8은 H이고;
R10은 (알콕시-치환된)아릴이고;
R9는 5-할로-4-알킬-이미다졸-1-일이다.
또 다른 양태는 R1 및 R8이 트랜스 대신에 서로에 대해 시스인 상기 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이며, 즉 상기 화학식은
Figure 112009074453815-PCT00091
대신에
Figure 112009074453815-PCT00092
의 잔기를 갖는다.
또 다른 양태는 R6이 다음의 입체화학을 갖는 상기 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00093
.
또 다른 양태는 R7이 다음의 입체화학을 갖는 상기 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00094
.
따라서, 또 다른 양태는 R6 및 R7이 다음의 입체화학을 갖는 상기 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00095
.
또 다른 양태는 R6 및 R7이 다음의 입체화학을 갖는 상기 양태들 중의 어느 하나에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00096
.
본 발명의 화합물의 예시적인 그룹이 표 1에 나타나 있다(화합물 1 내지 9).
Figure 112009074453815-PCT00097
Figure 112009074453815-PCT00098
.
본 발명의 대표적인 화합물은 또한 화합물 10 내지 161(하기 표 3 내지 13), 162(하기 방법 M), 163(하기 방법 N) 및 164(하기 방법 O)를 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 가지 양태는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00099
(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-알파,알파-디메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(거울상이성체 A);
Figure 112009074453815-PCT00100
(-)-(8E)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘(거울상이성체);
Figure 112009074453815-PCT00101
(+)-(8'E)-6-플루오로-2,3,5',6',7',8'-헥사하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]스피로[4H-1-벤조피란-4,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘](거울상이성체);
Figure 112009074453815-PCT00102
(8E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘(거울상이성체 A);
Figure 112009074453815-PCT00103
(8Z)-3(R)-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3,6(S)-디메틸-3H,8H-[1,2,4]옥사디아졸로[3,4-c][1,4]옥사진;
Figure 112009074453815-PCT00104
(8Z)-3-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3,6,6-트리메틸-3H,8H-[1,2,4]옥사디아졸로[3,4-c][1,4]옥사진;
Figure 112009074453815-PCT00105
(8E)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올;
Figure 112009074453815-PCT00106
(+)-(8'E)-5-플루오로-2,3,5',6',7',8'-헥사하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]스피로[1H-인덴-1,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘];
Figure 112009074453815-PCT00107
(8'E)-6,8-디플루오로-2,3,5',6',7',8'-헥사하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]스피로[4H-1-벤조피란-4,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘](거울상이성체 A);
Figure 112009074453815-PCT00108
(8Z)-3(R)-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3,6(R)-디메틸-3H,8H-[1,2,4]옥사디아졸로[3,4-c][1,4]옥사진;
Figure 112009074453815-PCT00109
(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(거울상이성체 A);
Figure 112009074453815-PCT00110
(8E)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘;
Figure 112009074453815-PCT00111
(-)-(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘;
Figure 112009074453815-PCT00112
(8E)-3-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘;
Figure 112009074453815-PCT00113
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3,6(R)-디메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘(단일 부분입체이성체);
Figure 112009074453815-PCT00114
(-)-(8'E)-5',6',7',8'-테트라하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-1-메틸스피로[3H-인돌-3,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘]-2(1H)-온(거울상이성체);
Figure 112009074453815-PCT00115
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘;
Figure 112009074453815-PCT00116
5-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]에테닐]-알파,알파,5-트리메틸-1,2,4-옥사디아졸-4(5H)-에탄올;
Figure 112009074453815-PCT00117
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-3-(메톡시메틸)-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘;
Figure 112009074453815-PCT00118
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-알파,알파-디메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(거울상이성체 A);
Figure 112009074453815-PCT00119
(-)-(8'E)-5-플루오로-5',6',7',8'-테트라하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]스피로[3H-인돌-3,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘]-2(1H)-온;
Figure 112009074453815-PCT00120
(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-(4-메톡시페닐)-3-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘(거울상이성체 B);
Figure 112009074453815-PCT00121
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(거울상이성체 A);
Figure 112009074453815-PCT00122
(8E)-3-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올;
Figure 112009074453815-PCT00123
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-알파-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(부분입체이성체 2);
Figure 112009074453815-PCT00124
(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘(거울상이성체 A);
Figure 112009074453815-PCT00125
(+)-(8'E)-7-플루오로-2,3,5',6',7',8'-헥사하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]스피로[4H-1-벤조피란-4,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘];
Figure 112009074453815-PCT00126
(8Z)-3(R)-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3H,8H-[1,2,4]옥사디아졸로[3,4-c][1,4]옥사진;
Figure 112009074453815-PCT00127
(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘(거울상이성체 B);
Figure 112009074453815-PCT00128
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-알파-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(부분입체이성체 4);
Figure 112009074453815-PCT00129
(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-알파-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(부분입체이성체 2); 및
Figure 112009074453815-PCT00130
(+)-(8'E)-2,3,5',6',7',8'-헥사하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]스피로[4H-1-벤조피란-4,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘](거울상이성체 B).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00131
(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-알파,알파-디메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(거울상이성체 A).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00132
(-)-(8E)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘(거울상이성체).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00133
(+)-(8'E)-6-플루오로-2,3,5',6',7',8'-헥사하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]스피로[4H-1-벤조피란-4,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘](거울상이성체).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00134
(8E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘(거울상이성체 A).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00135
(8Z)-3(R)-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3,6(S)-디메틸-3H,8H-[1,2,4]옥사디아졸로[3,4-c][1,4]옥사진.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00136
(8Z)-3-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3,6,6-트리메틸-3H,8H-[1,2,4]옥사디아졸로[3,4-c][1,4]옥사진.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00137
(8E)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00138
(+)-(8'E)-5-플루오로-2,3,5',6',7',8'-헥사하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]스피로[1H-인덴-1,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘].
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00139
(8'E)-6,8-디플루오로-2,3,5',6',7',8'-헥사하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]스피로[4H-1-벤조피란-4,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘](거울상이성체 A).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00140
(8Z)-3(R)-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3,6(R)-디메틸-3H,8H-[1,2,4]옥사디아졸로[3,4-c][1,4]옥사진.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00141
(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(거울상이성체 A).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00142
(8E)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00143
(-)-(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00144
(8E)-3-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00145
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3,6(R)-디메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘(단일 부분입체이성체).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00146
(-)-(8'E)-5',6',7',8'-테트라하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-1-메틸스피로[3H-인돌-3,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘]-2(1H)-온(거울상이성체).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00147
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00148
5-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]에테닐]-알파,알파,5-트리메틸-1,2,4-옥사디아졸-4(5H)-에탄올.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00149
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-3-(메톡시메틸)-3-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00150
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-알파,알파-디메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(거울상이성체 A).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00151
(-)-(8'E)-5-플루오로-5',6',7',8'-테트라하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]스피로[3H-인돌-3,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘]-2(1H)-온.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00152
(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-(4-메톡시페닐)-3-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-A]피리딘(거울상이성체 B).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00153
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(거울상이성체 A).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00154
(8E)-3-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00155
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-알파-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-A]피리딘-3-메탄올(부분입체이성체 2).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00156
(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘(거울상이성체 A).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00157
(+)-(8'E)-7-플루오로-2,3,5',6',7',8'-헥사하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]스피로[4H-1-벤조피란-4,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘].
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00158
(8Z)-3(R)-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3H,8H-[1,2,4]옥사디아졸로[3,4-c][1,4]옥사진.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00159
(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-3-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘(거울상이성체 B)
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00160
(8E)-3-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-알파-메틸-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(부분입체이성체 4).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00161
(8E)-5,6,7,8-테트라하이드로-8-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]-알파-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-메탄올(부분입체이성체 2).
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009074453815-PCT00162
(+)-(8'E)-2,3,5',6',7',8'-헥사하이드로-8'-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸렌]스피로[4H-1-벤조피란-4,3'-[3H][1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘](거울상이성체 B).
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 1(표 2 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 2(표 2 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 3(표 2 참조)에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 화합물 4(표 2 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 5(표 2 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 6(표 2 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 7(표 2 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 8(표 2 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 9(표 2 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 10(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 11(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 12(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 13(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 14(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 15(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 16(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 17(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 18(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 19(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 20(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 21(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 22(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 23(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 24(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 25(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 26(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 27(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 28(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 29(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 30(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 31(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 32(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 34(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 35(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 36(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 37(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 38(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 39(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 40(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 41(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 42(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 43(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 44(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 45(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 46(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 47(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 48(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 49(표 3 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 50(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 51(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 52(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 53(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 54(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 55(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 56(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 57(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 58(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 59(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 60(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 61(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 62(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 63(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 64(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 65(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 66(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 67(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 68(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 69(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 70(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 71(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 72(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 73(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 74(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 75(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 76(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 77(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 78(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 79(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 80(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 81(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 82(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 83(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 84(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 85(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 86(표 5 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 87(표 5 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 88(표 5 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 89(표 5 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 90(표 5 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 91(표 5 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 92(표 5 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 93(표 5 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 94(표 5 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 95(표 5 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 96(표 5 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 97(표 6 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 98(표 6 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 99(표 6 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 100(표 6 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 101(표 7 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 102(표 7 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 103(표 8 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 104(표 8 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 105(표 8 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 106(표 8 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 107(표 9 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 108(표 9 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 109(표 9 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 110(표 10 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 111(표 10 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 112(표 10 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 113(표 10 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 114(표 10 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 115(표 10 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 116(표 10 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 117(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 118(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 119(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 120(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 121(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 122(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 123(표 4 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 124(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 125(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 126(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 127(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 128(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 129(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 130(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 131(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 132(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 133(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 134(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 135(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 136(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 137(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 138(표 11 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 139(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 140(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 141(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 142(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 143(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 144(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 145(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 146(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 147(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 148(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 149(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 150(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 151(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 152(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 153(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 154(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 155(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 156(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 157(표 12 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 158(표 13 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 159(표 13 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 160(표 13 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 161(표 13 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 162(방법 M 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 163(방법 N 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 164(방법 O 참조)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 1 내지 164 중의 어느 하나에 대한 상기 양태 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 1 내지 164 중의 어느 하나에 대한 상기 양태 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 1 내지 164 중의 어느 하나에 대한 상기 양태 중의 어느 하나의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수하고 분리된 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물과 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 약제학적 활성 성분의 예는 (a) 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 약물, (b) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는데 유용한 약물, (c) 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약물 및 (d) 감마-세크레타제를 억제하는데 유용한 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물과 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물과 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제), 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 감마 세크레타제 조정인자로서 유용할 수 있으며, 질환, 예를 들면, 알츠하이머 질환 및 다운 증후군과 같은 중추 신경계 장애를 치료 및 예방하는 데 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 조정(억제, 길항 등 포함)하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 조정(억제, 길항 등 포함)하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (1) 감마-세크레타제를 조정하거나, 또는 (2) 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (3) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하거나, 또는 (4) 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 병용 요법을 제공한다. 병용 요법은 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물의 투여 및 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물)의 투여를 포함하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 다른 약물들은 별도로 투여될 수 있거나(즉, 각각 자체의 별도의 용량 형태로), 또는 화학식 I의 화합물은 동일한 용량 형태로 다른 약물과 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물이 BACE 억제제(베타 세크레타제 억제제), 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 효능제 또는 m2 길항제), 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제); 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조정인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 에제티미브)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분과 조합하여 사용되는, 본원에 기재된 치료방법 또는 억제방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 Aβ 항체 억제제, 감마 세크레타제 억제제 및 베타 세크레타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 화합물과 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 엑셀론(Exelon)(리바스티그민)과 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 코그넥스(Cognex)(타크린)과 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 타우 키나제(Tau kinase) 억제제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 타우 키나제 억제제(예를 들면, GSK3베타 억제제, cdk5 억제제, ERK 억제제)와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나의 항-A베타 백신화(활성 면역화)와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 APP 리간드와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 인슐린 변성 효소 및/또는 네프릴리신(neprilysin)을 상향조절하는 유효량의 하나 이상의 제제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 콜레스테롤 저하제(예를 들면, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴과 같은 스타틴, 및 에제티미브와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제)와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 피브레이트(예를 들면, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 에토피브레이트, 알루미늄 클로피브레이트)와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 LXR 효능제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 LRP 모방체와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 5-HT6 수용체 길항제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 니코틴성 수용체 효능제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 H3 수용체 길항제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 억제제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 hsp90 억제제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 ml 무스카린성 수용체 효능제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 5-HT6 수용체 길항제 mGluR1 또는 mGluR5 양성 알로스테릭 조정인자(positive allosteric modulator) 또는 효능제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 mGluR2/3 길항제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 신경염증(neuroinflammation)을 감소시킬 수 있는 유효량의 하나 이상의 소염제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 PAI-1 억제제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 겔솔린(gelsolin)과 같이 A베타 유출을 유도할 수 있는 유효량의 하나 이상의 제제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 다운 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 다운 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 다운 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 다운 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 경증 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 뇌졸중을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 치매를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 소교세포증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 뇌 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 후각 기능 상실을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드), Aβ 항체 억제제, 감마 세크레타제 억제제 및 베타 세크레타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 화합물과 조합하여 포함하는 조합물(즉, 약제학적 조성물)을 제공한다. 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하고, 또 다른 용기(즉, 제2 용기)는 (위에 기재한 바와 같은) 유효량의 다른 약제학적 활성 성분을 포함하는, 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 패키지에 별도의 용기로 포함하는 키트를 제공하며, 여기서, 화학식 I의 화합물 및 다른 약제학적 활성 성분의 조합된 양은 (a) 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는 (b) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하거나, 또는 (c) 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (d) 감마-세크레타제의 활성을 조정하는 데 효과적인 양이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수하고 분리된 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물과 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 약제학적 활성 성분의 예는 (a) 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 약물, (b) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는데 유용한 약물, (c) 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약물 및 (d) 감마-세크레타제를 억제하는데 유용한 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물과 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 효능제 또는 m2 길항제) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 엑셀론(리바스티그민) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 코그넥스(타크린) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 타우 키나제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 타우 키나제 억제제(예를 들면, GSK3베타 억제제, cdk 억제제, ERK 억제제) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나의 항-A베타 백신(활성 면역화) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 APP 리간드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 인슐린 변성 효소 및/또는 네프릴리신을 상향조절하는 유효량의 하나 이상의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 콜레스테롤 저하제(예를 들면, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴과 같은 스타틴, 및 에제티미브와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 피브레이트(예를 들면, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 에토피브레이트, 알루미늄 클로피브레이트) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 LXR 효능제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 LRP 모방체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 5-HT6 수용체 길항제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 니코틴성 수용체 효능제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 H3 수용체 길항제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 hsp90 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 ml 무스카린성 수용체 효능제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 5-HT6 수용체 길항제 mGluR1 또는 mGluR5 양성 알로스테릭 조정인자 또는 효능제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 mGluR2/3 길항제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 신경염증을 감소시킬 수 있는 유효량의 하나 이상의 소염제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 유효량의 하나 이상의 PAI-1 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화합물과 겔솔린과 같이 A베타 유출을 유도할 수 있는 유효량의 하나 이상의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물은 감마 세크레타제 조정인자로서 유용할 수 있으며, 예를 들면, 중추 신경계 장애(예를 들면, 알츠하이머 질환 및 다운 증후군)와 같은 질환을 치료 및 예방하고, 경증 인지 장애, 녹내장, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 뇌졸중, 치매, 소교세포증, 뇌 염증 및 후각 기능 상실을 치료하는 데 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 조정(억제, 길항 등 포함)하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 조정(억제, 길항 등 포함)하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 경증 인지 장애, 녹내장, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 뇌졸중, 치매, 소교세포증, 뇌 염증 또는 후각 기능 상실을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 경증 인지 장애, 녹내장, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 뇌졸중, 치매, 소교세포증, 뇌 염증 또는 후각 기능 상실을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 (1) 감마-세크레타제를 조정하거나, 또는 (2) 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (3) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하거나, 또는 (4) 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 병용 요법을 제공한다. 병용 요법은 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물의 투여 및 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물)의 투여를 포함하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 다른 약물들은 별도로 투여될 수 있거나(즉, 각각 자체의 별도의 용량 형태로), 또는 화학식 I의 화합물은 동일한 용량 형태로 다른 약물과 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 BACE 억제제(베타 세크레타제 억제제); 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 효능제 또는 m2 길항제); 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제); 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조정인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제; 엑셀론(리바스티그민); 코그넥스(타크린); 타우 키나제 억제제(예를 들면, GSK3베타 억제제, cdk5 억제제 또는 ERK 억제제); 항-A베타 백신; APP 리간드; 인슐린 변성 효소 및/또는 네프릴리신을 상향조절하는 제제; 콜레스테롤 저하제(예를 들면, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴과 같은 스타틴); 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 에제티미브); 피브레이트(예를 들면, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 에토피브레이트, 알루미늄 클로피브레이트); LXR 효능제; LRP 모방체; 니코틴성 수용체 효능제; H3 수용체 길항제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; hsp90 억제제; ml 무스카린성 수용체 효능제; 5-HT6 수용체 길항제; mGluR1; mGluR5; 양성 알로스테릭 조정인자 또는 효능제; mGluR2/3 길항제; 신경염증을 감소시킬 수 있는 소염제; 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제; PAI-1 억제제; 및 겔솔린과 같이 A베타 유출을 유도할 수 있는 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분과 조합하여 사용되는, 본원에 기재된 치료방법 또는 억제방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (1) 감마-세크레타제를 조정하거나, 또는 (2) 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (3) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하거나, 또는 (4) 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 병용 요법을 제공한다. 병용 요법은 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물의 투여 및 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 다른 약제학적 활성 성분(예를 들면, 약물)의 투여를 포함하는 방법에 관한 것이다. 화학식 II 내지 X의 화합물 및 다른 약물들은 별도로 투여될 수 있거나(즉, 각각 자체의 별도의 용량 형태로), 또는 화학식 II 내지 X의 화합물은 동일한 용량 형태로 다른 약물과 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 BACE 억제제(베타 세크레타제 억제제), 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 효능제 또는 m2 길항제), 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제); 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조정인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제; 엑셀론(리바스티그민); 코그넥스(타크린); 타우 키나제 억제제(예를 들면, GSK3베타 억제제, cdk5 억제제 또는 ERK 억제제); 항-A베타 백신; APP 리간드; 인슐린 변성 효소 및/또는 네프릴리신을 상향조절하는 제제; 콜레스테롤 저하제(예를 들면, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴과 같은 스타틴); 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 에제티미브); 피브레이트(예를 들면, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 에토피브레이트, 알루미늄 클로피브레이트); LXR 효능제; LRP 모방체; 니코틴성 수용체 효능제; H3 수용체 길항제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; hsp90 억제제; ml 무스카린성 수용체 효능제; 5-HT6 수용체 길항제; mGluR1; mGluR5; 양성 알로스테릭 조정인자 또는 효능제; mGluR2/3 길항제; 신경염증을 감소시킬 수 있는 소염제; 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제; PAI-1 억제제; 및 겔솔린과 같이 A베타 유출을 유도할 수 있는 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분과 조합하여 사용되는, 본원에 기재된 치료방법 또는 억제방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 BACE 억제제(베타 세크레타제 억제제), 무스카린성 길항제(예를 들면, m1 효능제 또는 m2 길항제), 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제); 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조정인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제; 및 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 에제티미브)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분과 조합하여 사용되는, 본원에 기재된 치료방법 또는 억제방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 엑셀론(리바스티그민); 코그넥스(타크린); 타우 키나제 억제제(예를 들면, GSK3베타 억제제, cdk5 억제제 또는 ERK 억제제); 항-A베타 백신; APP 리간드; 인슐린 변성 효소 및/또는 네프릴리신을 상향조절하는 제제; 콜레스테롤 저하제(예를 들면, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴과 같은 스타틴); 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 에제티미브); 피브레이트(예를 들면, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 에토피브레이트, 알루미늄 클로피브레이트); LXR 효능제; LRP 모방체; 니코틴성 수용체 효능제; H3 수용체 길항제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; hsp90 억제제; ml 무스카린성 수용체 효능제; 5-HT6 수용체 길항제; mGluR1; mGluR5; 양성 알로스테릭 조정인자 또는 효능제; mGluR2/3 길항제; 신경염증을 감소시킬 수 있는 소염제; 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제; PAI-1 억제제; 및 겔솔린과 같이 A베타 유출을 유도할 수 있는 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분과 조합하여 사용되는, 본원에 기재된 치료방법 또는 억제방법 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 Aβ 항체 억제제, 감마 세크레타제 억제제 및 베타 세크레타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화합물과 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 BACE 억제제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II 내지 화학식 X의 화합물 및 실시예 1의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 BACE 억제제와 조합하여 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 다운 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 다운 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 다운 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 화학식 I의 화합물을 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드)와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 다운 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물을 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, (±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 하이드로클로라이드, 즉, 도네페질 하이드로클로라이드의 Aricept® 브랜드로서 시판되는 도네페질 하이드로클로라이드), Aβ 항체 억제제, 감마 세크레타제 억제제 및 베타 세크레타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 화합물과 조합하여 포함하는 조합물(즉, 약제학적 조성물)에 관한 것이다. 당해 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물)을 포함하고, 또 다른 용기(즉, 제2 용기)는 (위에 기재한 바와 같은) 유효량의 다른 약제학적 활성 성분을 포함하는, 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 패키지에 별도의 용기로 포함하는 키트를 제공하며, 여기서, 화학식 I의 화합물 및 다른 약제학적 활성 성분의 조합된 양은 (a) 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는 (b) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하거나, 또는 (c) 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (d) 감마-세크레타제의 활성을 조정하는 데 효과적인 양이다.
본 발명은 또한 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 화합물(예를 들면, 화학식 II의 화합물 내지 화학식 X의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물)을 포함하고, 또 다른 용기(즉, 제2 용기)는 (위에 기재한 바와 같은) 유효량의 다른 약제학적 활성 성분을 포함하는, 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 패키지에 별도의 용기로 포함하는 키트를 제공하며, 여기서, 화학식 I의 화합물 및 다른 약제학적 활성 성분의 조합된 양은 (a) 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는 (b) 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하거나, 또는 (c) 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (d) 감마-세크레타제의 활성을 조정하는 데 효과적인 양이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 화합물 1 내지 164 중의 어느 하나인, 상기 치료방법, 약제학적 조성물 또는 키트 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물이 표 14의 화합물 중의 어느 하나인, 상기 치료방법, 약제학적 조성물 또는 키트 중의 어느 하나에 관한 것이다.
콜린에스테라제 억제제의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 피리도스티그민 및 네오스피그민이고, 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민이 바람직하다.
m1 효능제의 예는 당업계에 공지되어 있다. m2 길항제의 예가 또한 당업계에 공지되어 있다; 특히, m2 길항제는 미국 특허 제5,883,096호; 제6,037,352호; 제5,889,006호; 제6,043,255호; 제5,952,349호; 제5,935,958호; 제6,066,636호; 제5,977,138호; 제6,294,554호; 제6,043,255호; 및 제6,458,812호; 및 국제 공개공보 제WO 03/031412호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용되어 있다.
BACE 억제제의 예는 2005년 6월 2일자로 공개된 제US2005/0119227호(또한 2005년 2월 24일자로 공개된 제WO2005/016876호 참조), 2005년 2월 24일자로 공개된 제US2005/0043290호(또한 2005년 2월 17일자로 공개된 제WO2005/014540호 참조), 2005년 6월 30일자로 공개된 제WO2005/058311호(또한 2007년 3월 29일자로 공개된 제US2007/0072852호 참조), 2006년 5월 25일자로 공개된 제US2006/0111370호(또한 2006년 6월 22일자로 공개된 제WO2006/065277호 참조), 2007년 2월 23일자로 출원된 미국 특허원 제11/710582호, 2006년 2월 23일자로 공개된 제US2006/0040994호(또한 2006년 2월 9일자로 공개된 제WO2006/014762호 참조), 2006년 2월 9일자로 공개된 제WO2006/014944호(또한 2006년 2월 23일자로 공개된 제US2006/0040948호 참조), 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138266호(또한 2007년 1월 11일자로 공개된 제US2007/0010667호 참조), 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138265호, 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138230호, 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138195호(또한 2006년 12월 14일자로 공개된 제US2006/0281729호 참조), 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138264호(또한 2007년 3월 15일자로 공개된 제US2007/0060575호 참조), 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138192호(또한 2006년 12월 14일자로 공개된 제US2006/0281730호), 2006년 12월 28일자로 공개된 제WO2006/138217호(또한 2006년 12월 21일자로 공개된 제US2006/0287294호 참조), 2006년 5월 3일자로 공개된 제US2007/0099898호(또한 2007년 5월 3일자로 공개된 제WO2007/050721호 참조), 2007년 5월 10일자로 공개된 제WO2007/053506호(또한 2007년 5월 3일자로 공개된 제US2007/099875호 참조), 2007년 6월 7일자로 출원된 미국 특허원 제11/759336호, 2006년 12월 12일자로 출원된 미국 특허원 제60/874362호 및 2006년 12월 12일자로 출원된 미국 특허원 제60/874419호에 기재된 것을 포함하며, 상기 문헌 각각의 기재내용은 본원에 참고로 인용된다.
상기 및 명세서 전체에 사용된 바와 같은 다음 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"TBAF"는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 의미한다.
"적어도 하나"는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 다른 예에서, 1 또는 2개, 또는 다른 예에서 1개를 의미한다.
본 발명의 화합물의 용도와 관련하여 "하나 이상의"는 하나 이상의 화합물, 예를 들면, 1, 2 또는 3개, 또는 다른 예에서 1 또는 2개, 또는 다른 예에서 1개의 화합물이 사용됨을 의미한다.
"환자"는 사람 및 동물 둘다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
화학식 I 및 본원의 다른 화학식의 탄소는 모든 원자가 요건이 충족되는 한 1 내지 3개의 규소원자로 대체될 수 있음을 주지해야 한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 1 내지 약 20개의 탄소원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 약 1 내지 약 12개의 탄소원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. "알킬"은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 옥심(예를 들면, =N-OH), -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄에 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄에 약 2 내지 약 12개의 탄소원자를 갖고, 보다 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. "알케닐"은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알케닐 그룹의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알킬렌"은 위에서 정의한 알킬 그룹으로부터 수소를 제거함으로써 수득된 이작용성 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄에 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄에 약 2 내지 약 12개의 탄소원자를 갖고, 보다 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 결합되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. "알키닐"은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의되어 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 원자중 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명(root name) 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 위에서 정의한 바와 같은 아릴에 융합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화된 헤테로아릴 잔기, 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등을 나타낸다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서, 아릴 및 알킬은 앞서 기재된 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"알킬아릴"은 알킬-아릴- 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 및 아릴은 앞서 기재된 바와 같다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비제한적인 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.
"카보사이클릭"은 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 비-방향족 포화 또는 불포화 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 카보사이클릭 환은 아래에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 환 및 사이클로알케닐 환을 포함한다. 따라서, 카보사이클릭 환의 예는 비사이클릭 환, 예를 들면, 노르보르닐, 아다만틸, 노르보르네닐 및
Figure 112009074453815-PCT00163
을 포함한다. 카보사이클릭 환은 아래에 정의된 바와 같은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "환 시스템 치환체"로 임의 치환된다.
"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)을 통해 모 핵에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알킬알킬의 비제한적인 예는 사이클로헥실메틸, 아다만틸메틸 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"(또는 "카보사이클레닐")은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐 환은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알케닐알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)을 통해 모 핵에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알케닐 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알케닐알킬의 비제한적인 예는 사이클로펜테닐메틸, 사이클로헥세닐메틸 등을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), 옥심(예를 들면, =N-OH), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템 상의 2개의 인접한 탄소 원자상에 2개의 이용 가능한 수소(각각의 탄소상에 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 예를 들면,
Figure 112009074453815-PCT00164
와 같은 잔기를 형성하는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모 핵에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 환 시스템내의 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내의 특정한 -NH는, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등으로서 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호된 잔기는 또한 본 발명의 일부로서 고려된다. 헤테로사이클릴은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. "헤테로사이클릴"은 또한 환 시스템 상의 동일한 탄소 원자 상에서 2개의 이용 가능한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기(예를 들면, 카보닐)를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리돈이다:
Figure 112009074453815-PCT00165
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"헤테로사이클릴알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모 핵에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로사이클릴알킬의 비제한적 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클레닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 환 시스템내의 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다. "헤테로사이클레닐"은 또한 환 시스템 상의 동일한 탄소 원자 상에서 2개의 이용 가능한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기(에를 들면, 카보닐)을 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리디논이다:
Figure 112009074453815-PCT00166
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"헤테로사이클레닐알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모 핵에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클레닐 잔기를 의미한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹은 존재하지 않으며, 또한 다른 헤테로 원자에 인접한 탄소상에 N 또는 S 그룹은 존재하지 않음을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, 환:
Figure 112009074453815-PCT00167
에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 없다.
예를 들어 잔기:
Figure 112009074453815-PCT00168
와 같은 호변이성체 형태도 본 발명의 특정 양태에서 등기물로서 고려되어야 함을 주지해야 한다.
"알키닐알킬"은 알키닐-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서, 알키닐 및 알킬은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비제한적인 예는 프로파길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서, 헤테로아릴 및 알킬은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"하이드록시알킬"은 HO-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 각종 그룹들은 위에서 기재한 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비제한적인 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은 아릴-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 아릴 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비제한적인 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 아릴 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 아르알킬 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"알킬티오"는 알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 적합한 알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴티오"는 아릴-S- 그룹을 의미하며, 여기서, 아릴 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 적합한 아릴티오 그룹의 비제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아르알킬티오"는 아르알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기서, 아르알킬 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(02)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 그룹이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(02)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가, 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 존재하는 상황하의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 잔기로 임의로 치환됨을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 이의 합성 방법(예를 들면, 반응 혼합물로부터) 또는 이의 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다. 따라서, 화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 방법 또는 방법들(예를 들면, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다.
또한, 본원의 설명, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위한 충분한 수의 수소원자(들)를 갖는 것으로 추정됨을 주지해야 한다.
화합물에서 작용 그룹이 "보호된"이라고 명명하는 경우, 이는 당해 그룹이, 화합물이 반응에 적용되는 경우 보호된 위치에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 인지될 것이며, 표준 문헌[참조: 예를 들면, T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조할 수도 있다.
임의의 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 임의의 구성성분 또는 화학식 I에서 1회 이상 출현하는 경우, 각 출현시의 이의 정의는 모든 다른 출현시의 이의 정의와는 무관하다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 모든 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물의 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화물을 생성하는 화합물(예를 들면, 약물 전구체)을 의미한다. 전환은 다양한 메카니즘에 의해(예를 들면, 대사적 또는 화학적 공정에 의해), 예를 들면, 혈중 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌[참조; T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소원자를 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹으로 대체하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물이 알콜 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 그룹의 수소원자를, 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-(C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 그룹의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다) 등과 같은 그룹으로 대체하여 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 아민 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구 약물은 아민 그룹의 수소원자를, 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나, R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OY1(여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OY2)Y3(여기서, Y2는 (C1-C4)알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y4)Y5(여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다) 등과 같은 그룹으로 대체하여 형성될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 다를 포함하는 것으로 고려된다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온결합 및 공유결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자속에 도입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 예시적인 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 알려져 있다. 따라서, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중 및 물로부터 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기술하고 있다. 용매화물, 반수화물, 수화물 등의 유사한 제조 방법은 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1). article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 대표적인 비-제한적인 방법은 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 바람직한 용매(유기 용매 또는 물, 또는 이의 혼합물) 속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해하고, 당해 용액을 결정을 형성시키기에 충분한 속도로 냉각시킨 후 표준 방법으로 분리함을 포함한다. 예를 들면, 자기 공명 분광법(I. R. spectroscopy)과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.
약제학적 조성물, 치료방법 또는 키트에서 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물의 양과 관련하여 "유효량"은 치료학적 유효량을 의미한다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 상기한 질환을 억제하고 이에 따라 목적하는 치료, 완화, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 양의 산 또는 염기와, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하는 데 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산은, 예를 들면, 문헌[참조; P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website)]에 논의되어 있다. 이러한 기재내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 미리스틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타의 것들과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염으로 간주되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서, 에스테르 그룹의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들면, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸), 아릴(예를 들면, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐)로부터 선택되고; (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예를 들면, L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디-, 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는, 예를 들면, C1-20알코올 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 호변이성체 형태로(예를 들면, 아미드, 엔올, 케토 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태가 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성체 및 위치 이성체를 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다, 및 혼합물이 본 발명의 영역내에 포함된다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기준으로 이들 개개의 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체성 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물[예를 들면, 키랄 알코올 또는 모셔의 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]과의 반응에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하여 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예: 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 일부 화학식 I의 화합물은 회전장애이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위내에 포함되는 것이 또한 가능하다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
거울상이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에도 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)과 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다. (예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다 및 혼합물이 본 발명의 영역내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.) 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 또는, 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염, "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 것들과 동일하나, 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와는 상이한 원자질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
특정의 동위원소적으로 표지된 화학식 I의 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이들의 용이한 제조 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(예: 2H)와 같은 중질 동위원소로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 용량 요구도의 감소)으로부터 야기되는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소적으로 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 적합한 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예에 기술된 것들과 유사한 과정에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따르는 화합물은 약리학적 특성을 가질 수 있다; 특히, 화학식 I의 화합물은 감마 세크레타제의 조정인자(억제제, 길항제 등 포함)일 수 있다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 알츠하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척수 근위축증 및 소뇌 변성 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 중추 신경계의 각종 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 포유동물에게 투여함으로써 중추 신경계의 질환 또는 상태를 갖는 포유동물(예를 들면, 사람)을 치료하는 방법이다.
바람직한 투여량은 약 0.001 내지 500mg/체중 kg/일의 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 25mg/체중 kg/일의 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 열거한 하나 이상의 추가의 제제와 조합하는데(함께 투여하거나 연속해서 투여함) 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 Aβ 항체 억제제, 감마 세크레타제 억제제 및 베타 세크레타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합하는데(함께 투여하거나 연속해서 투여함) 유용할 수 있다.
고정된 용량으로서 제형화되는 경우, 이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 용량 범위내의 본 발명의 화합물 및 이의 용량 범위내의 다른 약제학적 활성제 또는 치료를 사용한다.
따라서, 이러한 양태에서, 본 발명은 일정량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 및 일정량의 앞서 열거한 하나 이상의 추가의 제제를 포함하는 조합물을 포함하며, 여기서, 화합물/치료의 양은 목적하는 치료 효과를 야기하는 양이다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 검정에 의해 확인할 수 있다. 특정한 검정이 본원에서 이후에 예시된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95% 활성 성분으로 이루어질 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제가 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾아볼 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제의 첨가가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 분말형 고체를 포함할 수 잇으며, 이는 불활성 압축 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환되도록 고려되는 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같이 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 유형의 경피 패취속에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하로 전달될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 유효한 양을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
제제의 단위 용량 중의 활성 화합물의 양은, 특정 적용에 따라 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg으로 변하거나 또는 조절될 수 있다.
사용되는 실제 용량은 환자의 요건 및 치료되는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편리하게는, 총 1일 용량은 분할될 수 있으며, 필요에 따라 하루 동안 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격 뿐만 아니라 치료되는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위해 통상적으로 추천되는 1일 용량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 500mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 200mg/일의 2 내지 4회 분할된 용량의 범위일 수 있다.
본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 키트이다.
본 발명의 또 다른 국면은 일정량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 및 일정량의 앞서 열거한 하나 이상의 추가의 제제를 포함하는 키트이며, 여기서, 둘 이상의 성분들의 양은 목적하는 치료 효과를 야기하는 양이다.
본원에 기재된 발명은 다음의 제조 및 실시예에 의해 예시되며, 이는 기재사항의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 대안적인 기계적 경로 및 유사 구조가 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 시약 및 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련가들의 지식에 따라 변할 수 있다.
NMR 데이타를 나타내는 경우, 1H 스펙트럼은 베리언(Varian) VXR-200(200MHz, 1H), 베리언 Gemini-300(300MHz) 또는 XL-400(400MHz)에서 입수되며, 괄호안에 헤르츠(Hertz)로 나타낸 양성자의 수, 다중성 및 결합 상수와 함께 Me4Si로부터 ppm 다운필드로서 기록된다. LC/MS 데이타를 나타내는 경우, 검정은 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 컬럼: 알테크 팔래티넘(Altech platinum) C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 유동: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 7분 - 95% CH3CN, 7.5분 - 10% CH3CN, 9분 - 정지를 사용하여 수행하였다. 관측된 모 이온이 제공된다.
다음의 용매 및 시약은 괄호 안에 이의 약어로 나타내어질 수 있다:
박층 크로마토그래피: TLC
디클로로메탄: CH2Cl2
에틸 아세테이트: AcOEt 또는 EtOAc
메탄올: MeOH
트리플루오로아세테이트: TFA
트리에틸아민: Et3N 또는 TEA
부톡시카보닐: n-Boc 또는 Boc
핵 자기 공명 분광법: NMR
액체 크로마토그래피 질량 분광법: LCMS
고해상도 질량 분광법: HRMS
밀리리터: mL
밀리몰: mmol
마이크로리터: ㎕
그램: g
밀리그램: mg
실온 또는 rt(주위): 약 25℃
N-브로모석신이미드: NBS
N-클로로석신이미드: NCS
방법 A
Figure 112009074453815-PCT00169
방법 A, 단계 1
다음의 방법을 옥사디아졸린 합성을 위해 채택하였다(문헌 참조; Tsuge, Otohiko; Kanemasa, Shuji; Suga, Hiroyuki; Nakagawa, Norihiko. Bulletin of the Chemical Society of Japan (1987), 60(7), 2463-73).
무수 THF 135ml 중의 화합물 A1(R8 = H, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸이미다졸-1-일), 3g) 및 A2(4.2g)를 질소하에 밤새 밀봉 튜브 속에서 100℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용출되는 실리카겔 컬럼을 사용하여 크로마토그래피하여 A3(R1 = H, R8 = H, R10 = 3-OMe페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일)) 2.7g을 수득하였다.
방법 A, 단계 2
MeOH 120ml 중의 A3(R1 = H, R8 = H, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일), 2.7g) 및 아세트산칼륨(1.4g)을 0℃로 냉각시킨 다음 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1g)를 가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 조 물질을 C18 역상 컬럼 상에서 정제하여 A4(R1 = H, R8 = H, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일)) 1g을 수득하였다.
MS (M+1): 258.
방법 A, 단계 3
밀봉 튜브 속에서 A5(R2 = 3-MeO-프로필, 3ml) 및 A6(R6 = Me, R7 = p-F-페닐, 1.2ml)의 혼합물을 4Å 분자체와 함께 질소하에 50℃에서 3시간 동안 가열하고 실온에서 72시간 동안 두었다. 휘발 물질을 제거하여 A7(R2 = 3-MeO-프로필, R6 = Me, R7 = p-F-페닐)을 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
방법 A, 단계 4
DCM 1.2ml 중의 A4(R1 = H, R8 = H, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일), 100mg), N-클로로석신이미드(51.9mg) 및 피리딘(8uL)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, A7(R2 = 3-OMe프로필, R6 = Me, R7 = p-F-페닐) 및 TEA(0.8mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MeCN/0.1% 포름산을 갖는 물로 용출되는 역상 컬럼을 통해 정제하여 생성물 A8(R1 = H, R2 = 3-OMe프로필, R6 = Me, R7 = p-F-페닐, R8 = H, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일)을 수득하였다.
1H NMR (CDCI3, ppm): 7.96 (br, 1 H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.48-7.44 (d, 1 H), 7.27-7.5 (m, 1 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 7.12 (m, 2H), 7.09-7.05 (t, 1 H), 6.96 (br, 1 H), 6.57-6.53 (d, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.29-3.14 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.55 (br, 2H). MS (ES-LCMS, M+1) 465.
표 2의 화합물은 방법 A와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112009074453815-PCT00170
Figure 112009074453815-PCT00171
Figure 112009074453815-PCT00172
표 3의 화합물은 방법 A와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 표 3에서, "#"는 화합물 번호를 의미한다.
Figure 112009074453815-PCT00173
Figure 112009074453815-PCT00174
Figure 112009074453815-PCT00175
Figure 112009074453815-PCT00176
Figure 112009074453815-PCT00177
Figure 112009074453815-PCT00178
Figure 112009074453815-PCT00179
Figure 112009074453815-PCT00180
Figure 112009074453815-PCT00181
Figure 112009074453815-PCT00182
Figure 112009074453815-PCT00183
Figure 112009074453815-PCT00184
Figure 112009074453815-PCT00185
Figure 112009074453815-PCT00186
방법 B
Figure 112009074453815-PCT00187
Figure 112009074453815-PCT00188
방법 B, 단계 1:
트리에틸아민(10.5ml)을 0℃에서 질소 대기하에 무수 DCM 66ml 중의 B1(5g)의 교반 현탁액에 서서히 가하였다. 무수 DCM 12ml 중의 클로로트리메틸실란(6.4ml)의 용액을 상기 현탁액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 여과하여 침전물을 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔류성 오일을 디에틸 에테르 150ml에 재용해시키고, 15분 동안 교반하고, 여과하고 농축시켜 B2 5.7g을 수득하였다.
방법 B, 단계 2
촉매량의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트를 실온에서 질소 대기하에 무수 DCM 33ml 중의 B2(4.7g) 및 A6(3.3g, R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실)의 교반 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 냉각 NaHCO3:물(1:1) 및 냉각 반포화 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 B3(R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실) 5g을 수득하였다.
방법 B, 단계 3
무수 DMF 2.3ml 중의 B3(R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실)(500mg, 1당량)의 용액을 0℃에서 질소 대기하에 무수 DMF 0.5ml 중의 B4(1.3당량, 다음의 참조 과정에 따라 수득됨: Tsuge, Otohiko; Kanemasa, Shuji; Suga, Hiroyuki; Nakagawa, Norihiko Bulletin of the Chemical Society of Japan (1987), 60(7), 2463-73)의 용액에 서서히 가하였다. 무수 DMF 0.4ml 중의 TEA(0.33mL, 1.5당량)의 용액을 상기 반응 혼합물에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 디에틸 에테르 20ml 및 반포화 염수 20ml로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAC:헥산(7:3)으로 추출하였다. 유기 상을 반포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM/1% 이소프로판올을 갖는 EtOAc로 용출되는 섬광 실리카겔 컬럼을 통해 정제하여 B5(198mg, R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실)를 수득하였다.
1H NMR (CDCI3, ppm): δ 7.45-7.42 (m, 2H), 7.07-7.03 (t, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 4H), 3.52-3.40 (m, 1 H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 1 H), 2.95-2.89 (dd, 2H), 1.76-1.40 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 9H).
방법 B, 단계 4
아세톤 90ml 중의 B5(6.2g, R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실) 및 요오드화나트륨의 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1L 디에틸 에테르로 희석시키고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 염수 중의 나트륨 티오설페이트(10.6g)로 세척하고, 디에틸 에테르와 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 섬광 실리카겔 컬럼으로 정제하고 DCM/EtOAc로 용출시켜 B6(3g, R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실) 3g을 수득하였다.
방법 B, 단계 5
무수 THF 54ml 중의 t-BuOK(1.6g)의 용액을 -65℃에서 질소 대기하에 무수 THF 40ml 중의 B6(5.4 g, R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 SM이 소모될 때까지 -65℃ 내지 -40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 염수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 섬광 실리카겔 컬럼으로 정제하고 DCM/EtOAc으로 용출시켜 B7(R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실) 2.2g을 수득하였다.
1H NMR (CDCI3, ppm): δ 7.47-7.41 (m, 2H), 7.24-7.06 (m, 2H), 4.34-4.09 (m, 6H), 3.42-3.30 (m, 1 H), 3.14-3.08 (m, 1 H), 2.78-2.59 (m, 1 H), 2.16-1.60 (m, 4H), 1.36-1.22 (m, 9H).
방법 B, 단계 6
무수 THF 20.5ml 중의 t-BuOK(733mg)의 용액을 -70℃에서 질소 대기하에 무수 THF 29.5ml 중의 B7(R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실, 2.2g) 및 A1(1g, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일) 및 R8 = H)의 교반 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 -70℃ 내지 -30℃에서 교반하였다. 반응물을 빙냉 염수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 정제 후 B8(R6 = p-F-페닐, R7 = 카보에톡실, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일))을 수득하였다. 화합물 B8(R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일))을 키랄 AS 컬럼으로 분해하고 헥산/0.1% DEA를 갖는 이소프로판올로 용출시켜 B9의 거울상이성체 A(R6 = p-F-페닐, R7 = 카보에톡실 및 R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일)) 930mg 및 B10의 거울상이성체 B(R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일)) 849mg을 수득하였다.
B9의 거울상이성체 A(R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일))의 1H NMR (CDCI3, ppm): δ 7.68 (s, 1 H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.22-7.20 (d, 1 H), 7.11-7.07 (t, 2H), 6.98-6.90 (m, 3H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1 H), 2.88-2.82 (m, 1 H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97-1.95 (m, 1 H), 1.75-1.68 (m, 1 H), 1.33-1.29 (t, 3H). MS (ES-LCMS, M+1) 491.
대안적으로, B3은 다음의 과정으로 제조할 수 있다:
Figure 112009074453815-PCT00189
트리에틸아민(40mL, 8eq)을 무수 DMF 35ml 및 DCM 10ml 중의 A6(R6 = Me 및 R7 = p-F-페닐; 5g, 1eq) 및 B1(10.3g, 1.3eq)의 용액에 질소하에 격렬하게 교반하면서 서서히 가하였다. DCM 29ml 중의 TiCl4(3.6mL, 0.9eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 현탁액을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르와 혼합하고, 여과하고, 여액을 빙냉 염수로 4회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜 B3(R6 = Me 및 R7 = p-F-페닐) 6.8g을 수득하였다.
표 4의 화합물은 방법 B와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. 표 4에서, "#"는 화합물 번호를 의미한다. 또한, 표 4에서, "E"는 거울상이성체를 의미한다.
Figure 112009074453815-PCT00190
Figure 112009074453815-PCT00191
Figure 112009074453815-PCT00192
Figure 112009074453815-PCT00193
Figure 112009074453815-PCT00194
Figure 112009074453815-PCT00195
Figure 112009074453815-PCT00196
Figure 112009074453815-PCT00197
Figure 112009074453815-PCT00198
Figure 112009074453815-PCT00199
방법 C
Figure 112009074453815-PCT00200
고체 수소화붕소나트륨(57.3mg)을 0℃에서 질소 대기하에 MeOH:EtOH(1:2) 9ml 중의 B9(400mg; R6 = p-F-페닐 및 R7 = 카보에톡실, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일))의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하고, 빙냉 염수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 MeCN/0.1% 포름산을 갖는 물로 역상 컬럼을 통해 정제하여 C1(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일))을 수득하였다.
C1의 거울상이성체 A(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일))의 1H NMR (CDCI3, ppm): δ 7.22 (s, 1 H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.24- 7.22 (d, 1 H), 7.11-7.07 (t, 2H), 6.98-6.91 (m, 3H), 4.21-4.18 (dd, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 1 H), 3.00-2.93 (m, 1 H), 2.71-2.70 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99-1.82 (m, 2H). MS (ES-LCMS, M+1) 449.
표 5의 화합물은 방법 C와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 표 5에서, "#"는 화합물 번호를 의미한다. 또한, 표 5에서, "E"는 거울상이성체를 의미한다.
Figure 112009074453815-PCT00201
Figure 112009074453815-PCT00202
Figure 112009074453815-PCT00203
방법 D
Figure 112009074453815-PCT00204
수소화나트륨(2mg, 광유 중의 60%) 및 R16-I(16.6mg, R16 = Me)을 실온에서 질소 대기하에 무수 DMF 0.2ml 중의 C1의 라세메이트(7.5mg, R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일))의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 빙냉 염수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 MeCN/0.1% 포름산을 갖는 물로 역상 컬럼을 통해 정제하여 D1의 라세메이트(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일) 및 R16 = Me)를 수득하였다.
D1의 라세메이트(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일), R16 = Me)의 1H NMR (CDCI3, ppm): δ 7.97 (s, 1 H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.47 (s, 1 H), 7.24-7.19 (d, 1 H), 7.10-7.01 (t, 2H), 6.99-6.92 (m, 3H), 4.08-3.88 (dd, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 1 H), 2.98-2.93 (m, 1 H), 2.80-2.50 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.93-1.78 (m, 2H). MS (ES-LCMS, M+1) 463.
표 6의 화합물은 방법 D와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 표 6에서, "#"는 화합물 번호를 의미한다. 또한, 표 6에서, "E"는 거울상이성체를 의미한다.
Figure 112009074453815-PCT00205
Figure 112009074453815-PCT00206
방법 E
Figure 112009074453815-PCT00207
물 0.05ml 중의 수산화리튬 일수소화물(2.8mg)의 용액을 MeOH 0.05ml 중의 B8의 라세메이트(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일), 16.5mg)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 빙냉 염수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 MeCN/0.1% TFA를 갖는 물로 역상 컬럼을 통해 정제하여 E1의 라세메이트(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일))를 수득하였다.
E1(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일))의 1H NMR (CD3OD, ppm): δ 9.15 (s, 1 H), 7.58-7.53 (m, 4H), 7.45 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.24-7.17 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 1 H), 2.92-2.87 (m, 1 H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.97-1.92 (br, 1 H), 1.80-1.73 (m, 1 H). MS (ES-LCMS, M+1) 463.
표 7의 화합물은 방법 E와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 표 7에서, "#"는 화합물 번호를 의미한다.
Figure 112009074453815-PCT00208
방법 F
Figure 112009074453815-PCT00209
메틸 마그네슘 브로마이드(0.14ml, 에테르 중의 3M)의 용액을 -50℃에서 질소 대기하에 THF 1ml 중의 B8의 거울상이성체 A(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일), 50mg)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 SM이 소모될 때까지 -50℃ 내지 10℃에서 교반하였다. 반응물을 빙냉 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 30분 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeCN/0.1% 포름산을 갖는 물로 역상 컬럼을 통해 정제하여 F1의 거울상이성체 A(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일) 및 R21 = R21 = Me)를 수득하였다.
F1의 거울상이성체 A (R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일) 및 R21 = R21 = Me)의 1H NMR (CDCI3, ppm):δ 7.86-7.82 (m, 2H), 7.72 (br, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.23-7.20 (d, 1 H), 7.10-7.04 (t, 2H), 6.98-6.93 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 1 H), 3.08-3.02 (m, 1 H), 2.85-2.81 (m, 1 H), 2.42-2.33 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). MS (ES- LCMS, M+1) 477.
표 8의 화합물은 방법 F와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 표 8에서, "#"는 화합물 번호를 의미한다. 또한, 표 8에서, "E"는 거울상이성체를 의미한다.
Figure 112009074453815-PCT00210
방법 G
Figure 112009074453815-PCT00211
THF 0.7ml 중의 메틸 마그네슘 브로마이드(0.3ml, 에테르 중의 3M) 및 TEA(0.4ml)의 용액을 -50℃에서 질소 대기하에 THF 1.5ml 중의 B9의 거울상이성체 A(250mg, R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일))의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 SM이 소모될 때까지 -50℃ 내지 15℃에서 교반하고, 빙냉 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 30분 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 MeCN/0.1% 포름산을 갖는 물로 역상 컬럼을 통해 정제하여 G1(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일) 및 R21 = Me) 80mg을 수득하였다.
G1의 거울상이성체 A(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일) 및 R21 = Me)의 1H NMR (CDCI3, ppm): δ 7.07 (s, 1 H), 7.47-7.34 (m, 3H), 7.21-7.19 (d, 1 H), 7.14-7.08 (t, 2H), 6.96-6.88 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 1 H), 2.81-2.77 (m, 1 H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.25 (m, 6H), 1.92-1.85 (m, 1 H), 1.72-1.65 (m, 1 H). MS (ES-LCMS, M+1) 461.
표 9의 화합물은 방법 G와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 표 9에서, "#"는 화합물 번호를 의미한다. 또한, 표 9에서, "E"는 거울상이성체를 의미한다.
Figure 112009074453815-PCT00212
방법 H
Figure 112009074453815-PCT00213
EtOH 0.5mL 중의 수소화붕소나트륨(6.6mg)의 현탁액을 0℃에서 MeOH:EtOH(1:2) 4.8ml 중의 G1(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일) 및 R21 = Me; 80mg)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙냉 염수로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeCN/0.1% 포름산을 갖는 물로 역상 컬럼을 통해 정제하여 생성물 H1의 부분입체이성체 1(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일) 및 R21 = Me) 32mg 및 생성물 H1의 부분입체이성체 2(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일) 및 R21 = Me) 24.6mg을 수득하였다.
생성물 H1의 부분입체이성체 1(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일) 및 R21 = Me)의 1H NMR (CDCI3, ppm): δ 8.03 (s, 1 H), 7.63- 7.59 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.24-7.22 (d, 1 H), 7.10-7.06 (t, 2H), 6.98-6.92 (m, 3H), 4.58-4.53 (m, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.88-2.83 (m, 1 H), 2.75-2.71 (m, 1 H), 2.54-2.48 (m, 1 H), 2.31 (s, 3H), 1.8-1.80 (m, 2H), 1.37-1.36 (d, 3H). MS (ES-LCMS, M+1) 463.
생성물 H1의 부분입체이성체 2(R6 = p-F-페닐, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸-이미다졸-1-일), 및 R21 = Me)의 1H NMR (CDCI3, ppm): δ 7.94 (s, 1 H), 7.50- 7.42 (m, 2H), 7.41 (s, 1 H), 7.23-7.21 (d, 1 H), 7.11-7.07 (t, 2H), 6.98-6.91 (m, 3H), 4.53-4.48 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 1 H), 2.99-2.94 (m, 1 H), 2.77-2.71 (m, 1 H), 2.53-2.48 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.15-1.13 (d, 3H). MS (ES-LCMS, M+1) 463.
표 10의 화합물은 방법 H와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 표 10에서, "#"는 화합물 번호를 의미한다. 또한, 표 10에서, "S"는 입체이성체를 의미한다.
Figure 112009074453815-PCT00214
Figure 112009074453815-PCT00215
방법 I
Figure 112009074453815-PCT00216
Figure 112009074453815-PCT00217
방법 I, 단계 1
화합물 I1(B1 내지 B5와 유사한 방법을 사용하여 제조함, 0.9Og, 1.7mmole)을 THF 50ml에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M, 3.4ml)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc 100ml 및 염수 100ml를 가하였다. 유기 층을 염수(2x100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼(EtOAc/MeOH 100/0 내지 90/10, 45분, 8Og 실리카)으로 정제하여 I2를 수득하였다. 수율, 0.49g, 69%. 1H NMR (CDCI3, ppm): δ 7.23 (dd, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 4.14-4.40 (m, 6H), 3.60(m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.38(m, 2H), 2.94-3.15(m, 4H), 2.40 (m, 1 H), 2.21(m, 1 H), 1.40 (m, 6H).
방법 I, 단계 2
화합물 I2(0.49g, 1.18mmole)를 DCM 50ml에 용해시키고, 메실 클로라이드(0.2g) 및 트리에틸아민(0.18g)을 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, DCM 50ml를 가하고, 유기 층을 염수(2x100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 AcCN 50ml에 용해시킨 다음, LiI(0.31g) 및 CaCO3(0.24g)를 가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음 EtOAc 70ml를 가하고, 유기 층을 염수(2x100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼(EtOAc/헥산 50/50 내지 100/0 35분, 12+4Og 실리카)으로 정제하여 화합물 I3을 수득하였다. 수율: 0.4g, 64%. 1H NMR (CDCI3, ppm): δ 7.23 (dd, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 4.18-4.38 (m, 6H), 3.38(m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 2.90-3.10(m, 4H), 2.34 (m, 1 H), 2.22(m, 1 H), 1.87(m, 2H), 1.39 (m, 6H).
방법 I, 단계 3
화합물 I3(0.4g, 0.78mmole)을 THF 50ml에 용해시키고, 반응물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 수소화나트륨(오일 중의 60%, 62mg)을 가하고, 반응물을 -20℃까지 서서히 가온시킨 다음, -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물 100ml 및 EtOAc 100ml를 가하였다. 유기 층을 염수(2x100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼(EtOAc//MeOH 100/0 내지 90/10, 25분)으로 정제하여 I4를 2개의 입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 총 수율: 0.2g, 64%. I4의 1H NMR (CDCI3, ppm): 7.32 (dd, 0.7H), 7.10 (dd, 0.3H), 6.96 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 4.15-4.40 (m, 6H), 3.07-3.25(m, 1 H), 2.80-3.00 (m, 2H), 1.79-2.50(m, 6H), 1.38 (m, 6H).
방법 I, 단계 4
화합물 I4(193mg, 0.51mmole)를 THF에 용해시키고, 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. 부틸리튬(헥산 중의 2.5ml, 0.22ml)을 가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF(-78℃로 예비냉각시킴) 10ml 중의 화합물 I5(R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸이미다졸-1-일))(110mg, 0.51mmole)를 가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc 100ml 및 물 100ml 사이에 분배하였다. 유기 층을 물(2x100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF 30ml에 용시키키고 NaBH4 50mg로 처리하여 과량의 알데히드를 알콜로 환원시켰다. 생성물을 컬럼(DCM/MeOH 100/0 내지 90/10, 25분)으로 정제하여 화합물 I6(R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸이미다졸-1-일))을 86:14/E:Z 혼합물로서 수득하였다. 수율: 102mg, 44%. 순수한 E 이성체를 키랄 AS 컬럼 분리를 사용하여 수득하였다. 1H NMR (CDCI3, ppm): δ 7.76 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.93-7.06 (m, 4H), 6.84 (dd, 1 H), 4.37 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.90-3.10(m, 3H), 2.58 (m, 1 H), 2.26-2.32(m, 5H), 1.98 (m, 1 H), 1.86(m, 1 H).
당해 화합물의 2개의 거울상이성체는 용매로서 IPA/헥산(75/25)을 사용하여 키랄 OD 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
표 11의 화합물은 방법 I와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 표 11에서, "#"는 화합물 번호를 의미한다. 또한, 표 11에서, "E"는 거울상이성체를 의미한다.
Figure 112009074453815-PCT00218
Figure 112009074453815-PCT00219
Figure 112009074453815-PCT00220
Figure 112009074453815-PCT00221
Figure 112009074453815-PCT00222
방법 J
Figure 112009074453815-PCT00223
방법 J, 단계 1
NBS(421mg, 2.4mmol)를 CCl4(12ml) 중의 J1(R6 = Me, R7 = p-F-페닐, R21 = R21 = Me, I2를 야기하는 것과 유사한 방법을 사용하여 수득됨, 889mg, 2.2mmol)의 용액에 가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매량의 벤조일 퍼옥사이드(52mg, 0.22mmol)를 가하고, 반응 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과에 의해 청정화하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 티오설페이트의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 생성물 J2(R6 = Me, R7 = p-F-페닐, R21 = R21 = Me) 1.0g을 1:1 혼합물로서 수득하며, 이를 후속 반응에서 그대로 사용하였다.
방법 J, 단계 2
실온에서 THF(40ml) 중의 J2(R6 = Me, R7 = p-F-페닐, R21 = R21 = Me, 1.0g, 2.1mmol) 및 A1(R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸이미다졸-1-일) 및 R8 = H, 427mg, 1.98mmol)[제US 2007/0219181호, 제62면]의 용액에 수소화나트륨(238mg, 5.94mmol)를 한번에 가하고, 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF(10mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(476mg, 11.9mmol)으로 처리하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 물로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산:트리에틸아민 = 99:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 J3(R6 = Me, R7 = p-F-페닐, R21 = R21 = Me, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸이미다졸-1-일)), J4(R6 = Me, R7 = p-F-페닐, R21 = R21 = Me, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸이미다졸-1-일)) 및 J5(R6 = Me, R7 = p-F-페닐, R21 = R21 = Me, R10 = 3-MeO-페닐, R9 = 4-(4-메틸이미다졸-1-일))를 각각 2:1:1의 비로 수득하였다.
J3의 1H NMR (CDCI3, ppm): δ 7.70 (s, 1 H), 7.56 (m, 2H), 7.49 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.09 (m, 2H), 6.92 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 2.78 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 2.88 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). MS (ES-LCMS, M+1) 463.3.
J4의 1H NMR (CDCI3, ppm): δ 7.89 (s, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.92 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.06 (d, 1 H, J = 10.8 Hz), 2.72 (d, 1 H, J = 10.4 Hz), 3.90 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ES-LCMS, M+1) 463.3.
J5의 1H NMR (CDCI3,ppm): δ 7.70 (s, 1 H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.06 -7.10 (m, 3H), 6.92 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.62 (br, 1 H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). MS (ES-LCMS, M+1) 465.3.
표 12의 화합물은 방법 J와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 표 12에서, "#"는 화합물 번호를 의미한다.
Figure 112009074453815-PCT00224
Figure 112009074453815-PCT00225
Figure 112009074453815-PCT00226
Figure 112009074453815-PCT00227
Figure 112009074453815-PCT00228
방법 K
Figure 112009074453815-PCT00229
Figure 112009074453815-PCT00230
방법 K, 단계 1
EtOH(50ml) 중의 7-플루오로-1-메틸이사틴(K1, 3.54g, 19.8mmol) 및 3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)프로판-1-아민(6.90g, 22.0mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음 농축시켜 생성물 K2 9.55g(100%)을 수득하였다.
방법 K, 단계 2
0℃에서 DMF(40ml) 중의 3-디에틸 2-(하이드록시이미노)에틸포스포네이트(3.90g, 20.0mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(3.55g, DMF(10ml) 중의 20.0mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 30분 동안 교반한 다음, DCM(15mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(9.55g, 19.8mmol) 및 트리에틸아민(2.80mL, 20.0mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 30분 동안 교반한 다음, 1:1 Et2O/AcEt 및 염수로 후처리하였다. 잔류물을 실리카겔(헥산/EtOAc 99:1 내지 EtOAc로 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물 K3 5.55g(42%)을 수득하였다.
방법 K, 단계 3
THF(50mL) 중의 생성물 K3(5.55g, 8.31mmol)의 혼합물에 THF 중의 TBAF 1N(10.0mL, 10.0mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc 및 0.2N 빙초산 및 염수에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(DCM/MeOH 100:0 내지 80:20로 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물 K4 2.57g(72%)을 수득하였다.
방법 K, 단계 4
0℃에서 DCM(40mL) 중의 생성물 K4(2.57g, 6.00mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(605 uL, 7.78mmol)를 가한 다음 트리에틸아민(1.25mL, 9.00mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc/MeOH 100:0 내지 80:20로 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 중간체 메실레이트 2.32g(76%)을 수득하였다. 이러한 중간체를 아세토니트릴(40mL) 중의 LiI(1.60g, 12mmol) 및 CaCO3(1.20g, 12.00mmol)으로 처리하고, 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 포화 Na2S2O3 및 포화 NaHCO3으로 희석시키고, EtOAc로 추출하며, 건조시키고 농축시킨 다음, 실리카겔(EtOAc/MeOH 100:0 내지 80:20으로 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물 K5 1.97g(80%)을 수득하였다.
방법 K, 단계 5
0℃에서 THF(25mL) 중의 생성물 K5(1.95g, 3.60mmol)의 용액에 THF 중의 tBuOK 1N(3.80mL, 3.80mmol)을 가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(780mg, 3.60mmol)를 가한 다음, 5분 후, THF 중의 tBuOK 1N(3.80mL, 3.80mmol)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 반-염수에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(DCM/MeOH 100:0 내지 80:20으로 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물 1.44g을 Z(K6) 및 E(K7) 라세믹 혼합물로서 수득하였다.
혼합물(700mg)을 키라셀(Chiracel) OD 컬럼(헥산/이소프로판올 15:85로 용출) 상에서 HPLC로 정제하여 화합물을 다음의 용출 순서로 수득하였다:
화합물 K(6), (Z) 이성체, 거울상이성체 1, 103mg: [α]D = -69.1 (c = 1, DCM); (-)-K6에 대한 1H NMR (CDCI3 400 MHz): δ 7.86 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.06 (m, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.98 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 2H); LCMS (MH+) = 474.42; 체류 시간 = 3.21분.
화합물 K(7), (E) 이성체, 거울상이성체 1, 216mg: [α]D = -31.5 (c = 1, DCM); (-)-K7에 대한 1H NMR (CDCI3 400 MHz): δ 7.71 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.00-7.20 (m, 3H), 6.98 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.99 (m, 1 H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.72 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 1.85-2.00 (m, 2H); LCMS (MH+) = 474.42; 체류 시간 = 3.12분.
화합물 K(7), (E) 이성체, 거울상이성체 2 (K7), 149mg: [α]D = +39.5 (c = 1, DCM); (E) 이성체, 거울상이성체 1과 동일한 1H NMR; LCMS (MH+) = 474.42; 체류 시간 = 3.09분.
화합물 K(6), (Z) 이성체, 거울상이성체 2 (K6), 85mg: [α]D = +76.1 (c = 1, DCM); (Z) 이성체, 거울상이성체 1과 동일한 1H NMR; LCMS (MH+) = 474.42; 체류 시간 = 3.09분.
표 13의 화합물은 방법 K와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. 표 13에서, "#"는 화합물 번호를 의미한다. 또한, 표 13에서, "E"는 거울상이성체를 의미한다.
Figure 112009074453815-PCT00231
Figure 112009074453815-PCT00232
방법 L
경로 1:
Figure 112009074453815-PCT00233
경로 2:
Figure 112009074453815-PCT00234
방법 A와 유사한 과정을 따른다면, 화합물 L7 및 L10이 제조될 것이다.
경로 2를 따른다면, L10이 L7로 전환될 것이다.
L10(1당량)을 실온에서 DCM 중의 데스-마틴 페리오디난 시약(Dess-Martin periodinane reagent)(1.2당량)으로 처리하면, 수성 후처리 및 크로마토그래피 후 L11이 수득될 것이다.
-78℃에서 n-BuLi를 CBr4의 THF 용액에 가하고, 30분 후 L11의 THF 용액을 적가하며, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 수성 후처리하면, L12가 수득될 것이다. L12를 n-BuLi 1당량으로 처리하면, 수성 후처리 및 정제 후 L13이 수득될 것이다.
L13을 트리에틸아민, Pd(PPPh3)4 및 CuI의 존재하에 톨루엔 중의 브로마이드 L14로 처리하면, 수성 후처리 및 크로마토그래피 후 L7이 수득될 것이다.
방법 M
Figure 112009074453815-PCT00235
NaH(0.09g)를 -20℃에서 질소 대기하에 무수 THF 50ml 중의 M1(B5를 야기하는 방법 B와 유사한 방법을 사용하여 수득됨, 1.07g) 및 석신이미드(1당량)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -20℃ 내지 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시킨 다음 NaH(0.09g) 및 알데히드 M3(무수 THF 1OmL 중의 0.39g)을 혼합물에 가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 빙냉 수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 섬광 실리카겔 컬럼으로 정제하고 MeOH/DCM으로 용출시켜 화합물 162 0.14g을 수득하였다.
방법 N:
Figure 112009074453815-PCT00236
방법 A, 단계 1 및 단계 2와 유사한 과정에 따라 화합물 N1(여기서, N1은 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온이고, 즉, R9는 4-(4-메틸이미다졸-1-일)이고, R10 및 R8은, 이들이 결합되는 원자와 함께, 인다논 환을 형성함, 예를 들면, CA: 125460-31-3 참조)을 화합물 A2와 반응시키면, 화합물 N2 및 N3(여기서, R1은 H이다)이 수득될 것이다. 방법 A, 단계 4와 유사한 과정에 따라 N3을 화합물 A7(여기서, R2는 3-MeO-프로필이고, R6은 Me이고, R7은 p-F-페닐이다)과 반응시키면, 화합물 N4(즉, (E)-5-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시프로필)-5-메틸-3-((5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)메틸)-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸, 아래 화합물 163과 같음)가 수득될 것이다.
Figure 112009074453815-PCT00237
방법 O
Figure 112009074453815-PCT00238
방법 B, 단계 6과 유사한 과정에 따라 화합물 B7(여기서, R6은 p-F-페닐이고, R7은 카보에톡실이다)을 화합물 N1(여기서, N1은 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온이고, 즉, R9는 4-(4-메틸이미다졸-1-일)이고, R10 및 R8은, 이들이 결합되는 원자와 함께, 인다논 환을 형성함, 예를 들면, CA:125460-31-3 참조)과 반응시키면, 화합물 O1(즉, (E)-에틸 3-(4-플루오로페닐)-8-(5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-5,6,7,8-테트라하이드로-3H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실레이트, 아래 화합물 164와 같음)이 수득될 것이다.
Figure 112009074453815-PCT00239
화합물 165, 166 및 167:
Figure 112009074453815-PCT00240
및
Figure 112009074453815-PCT00241
화합물 165, 166 및 167은 방법 A와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 화합물 165, 166 및 167로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 화합물 1 내지 167로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 양태는 화합물 165에 관한 것이다. 또 다른 양태는 화합물 166에 관한 것이다. 또 다른 양태는 화합물 167에 관한 것이다.
검정:
전 세포(Whole Cell)에서의 세크레타제 반응 및 Aβ 분석: 스웨덴 및 런던 돌연변이(Swedish and London mutation)로 APP를 과발현시킨 HEK293 세포를 10% 태아 소 혈청을 함유하는 DMEM 배지 100ml 속에서 37℃에서 5시간 동안 명시된 화합물로 처리하였다. 항온처리 말기에, 총 Aβ, Aβ40 및 Aβ42를 샌드위치 면역측정법(sandwich immunoassay)을 기초로 한 전기화학발광(ECL)을 사용하여 측정하였다. 총 Aβ는 한쌍의 항체 TAG-W02 및 비오틴-4G8을 사용하여 측정하고, Aβ40은 항체 쌍 TAG-G2-10 및 비오틴-4G8로 확인하는 반면, Aβ42는 TAG-G2-11 및 비오틴-4G8로 확인하였다. ECL 시그널을 섹터 이미저(Sector Imager) 2400(제조원; Meso Scale Discovery)을 사용하여 측정하였다.
Aβ 프로필의 MS 분석: 컨디셔닝된 배지에서의 Aβ 프로필은 SELDI(surface enhanced laser desorption/ionization) 질량 분광법을 사용하여 측정하였다. 컨디셔닝된 배지를 항체 W02 피복된 PS20 단백질칩 어레이(ProteinChip array)와 함께 항온처리하였다. 어레이에 포획된 Aβ의 질량 스펙트럼을 제조자의 지침에 따라 SELDI 단백질칩 판독기(제조원; Bio-Rad)에서 판독하였다.
CSF Aβ 분석: 랫트 CSF에서의 Aβ를 상기한 바와 같은 MSD 기술을 사용하여 측정하였다. Aβ40은 항체 쌍 태그-G2-10 및 비오틴-4G8을 사용하여 측정하는 반면, Aβ42는 태그-항 Aβ42(제조원; Meso Scale Discovery) 및 비오틴-4G8을 사용하여 측정하였다. ECL 시그널은 섹터 이미저 2400(제조원; Meso Scale Discovery)을 사용하여 측정하였다.
Aβ 프로필의 MS 분석: 컨디셔닝된 배지로부터 Aβ 생성물을 분리하기 위해 APP를 발현하는 세포를 90% 합류도(confluence)까지 성장시키고, γ-세크레타제 조정인자를 함유하는 신선한 배지를 재공급하였다. 항온처리한지 16시간 후 수거한 컨디셔닝된 배지를 RIPA 완충액(20mM 트리스-HCl, pH 7.4, 150mM NaCl, 0.2% 트윈 20, 0.2% 트리톤 100 및 0.2% NP40) 속에서 항체 W02와 밤새 항온처리하였다. 단백질 A + G 아가로스(제조원; Calbiochem)를 반응에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 요동시켰다. 이어서, 아가로스 비드를 원심분리에 의해 수집하고, RIPA 완충액으로 3회 세척하고 20mM 트리스(pH 7.4)로 2회 세척하였다. 면역침강된 펩타이드를 비드로부터 10% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산(TFA) 10㎕로 용출시켰다.
Aβ의 MALDI MS(matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry) 분석은 Voyager-DE STR 질량 분광계(제조원; ABI, Framingham, MA)에서 수행하였다. 기기에는 펄스화 질소 레이져(337nm)가 장착되어 있다. 질량 스펙트럼은 20kV의 가속 전압으로 직선 모드로 획득되었다. 여기에 나타난 각각의 스펙트럼은 256회 레이져 샷의 평균을 나타낸다. 샘플-매트릭스 용액을 제조하기 위해, 면역침강된 Aβ 샘플 1㎕를 0.1% TFA/아세토니트릴 중의 포화 α-시아노-4-하이드록시신남산 용액 3㎕와 혼합하였다. 이어서, 샘플-매트릭스 용액을 샘플 플레이트에 적용하고, 질량 분광 분석 전에 주위 온도에서 건조시켰다. 모든 스펙트럼은 소 인슐린 및 ACTH(18-39 클립)의 혼합물로 외적으로 검량하였다.
화합물 1 내지 162는 Aβ42 IC50이 약 10nM 내지 21.5uM이었다.
표 14의 화합물은 Aβ42 IC50이 약 10nM 내지 1OuM이고, Ab총/Aβ42 IC50 비는 약 5 내지 1000이었다.
Figure 112009074453815-PCT00242
Figure 112009074453815-PCT00243
Figure 112009074453815-PCT00244
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Figure 112009074453815-PCT00249
Figure 112009074453815-PCT00250
Figure 112009074453815-PCT00251
Figure 112009074453815-PCT00252
Figure 112009074453815-PCT00253
Figure 112009074453815-PCT00254
본 발명은 상기한 특정 양태와 관련지어 기술하였지만, 이의 많은 대안, 변형 및 변화는 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (84)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
    Figure 112009074453815-PCT00255
    위의 화학식 I에서,
    U는
    Figure 112009074453815-PCT00256
    또는 N이고;
    G는 O 또는 S이고;
    V는 결합, O, -C(O)- 및 N(R14)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 H, 할로, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어 진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 대안적으로, R1 및 R2는 함께 결합하여, C5-C8 사이클로알킬 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 대안적으로, R1 및 R8은 함께, 결합을 형성하고;
    R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 H, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로 사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 대안적으로, R6 및 R7은 함께 결합하여, 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기를 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 상기 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기 및 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기는 (i) 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체(여기서, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는 (ii) 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환과 융합될 수 있고, 여기서, 각각의 상기 카보사이클릭 스피로사이클릭 잔기, 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 잔기, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 환은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체(여기서, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
    R8은 H, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 상기 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 결합, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 아릴알케닐-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로 사이클릴알킬- 및 잔기:
    Figure 112009074453815-PCT00257
    (여기서, X는 O, N(R14) 또는 S이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 상기 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 아릴알케닐-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클릴알킬- 및 R10에 대해 상기한 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 대안적으로, R8 및 R10은, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, C4-C7 카보사이클릭(예를 들면, 사이클로알킬) 환 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 환 또는 C4-C7 카보사이클레닐(예를 들면, 사이클로알케닐) 환 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클레닐 환을 형성할 수 있으며; 여기서, 상기 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릴 환, 카보사이클레닐 환 또는 헤테로사이클레닐 환은 1 내지 5개의 독립적으로 선택 된 R21 치환체로 임의로 치환되고;
    R9는 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R14는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -CN, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16 및 -P(O)(OR15)(OR16)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 그룹은 아래에 나타낸 잔기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R15, R16 및 R17은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클릴, R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-사이클로알킬알킬, R18-헤테로사이클릴, R18-헤테로사이클릴알킬, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴 및 R18-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R18은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO2, 할로, 헤테로아릴, -CF3, -CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클릴), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클릴알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알 킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나;
    또는 대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 R18 잔기는 함께 결합하여
    Figure 112009074453815-PCT00258
    를 형성할 수 있고;
    R19는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    여기서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R14에서 각각의 카보사이클릭 스피로사이클릭, 헤테로사이클릭 스피로사이클릭, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R21 그룹으로 치환되고;
    여기서, R21에서 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22 그룹으로 치환된다.
  2. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물:
    Figure 112009074453815-PCT00259
    위의 화학식에서,
    U는 C 또는 N-이고;
    R1은 H, 할로, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테 로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 대안적으로, R1 및 R2는 함께 결합하여 C5-C8 사이클로알킬 또는 5원 내지 8원 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴- 및 헤테로사이클릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, -아릴 및 -헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 대안적으로, R6 및 R7은 함께 결합하여, 임의로 치환되거나 아릴 또는 헤테로아릴 환과 융합될 수 있는 사이클릭 잔기(스피로사이클릭)를 형성할 수 있고, 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 환은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴이고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, U가 C(R5)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, U가 N인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 H, 알킬, 알콕시알킬-, (4-알콕시)페닐메틸- 및 아릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2 가 메틸, 3-메톡시프로필-, 페닐메틸- 및 (4-메톡시)페닐메틸-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 H, -(CH2)3OCH3, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH3,
    Figure 112009074453815-PCT00260
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, U가 N이고, R2가 3-메톡시프로필-인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    (a) R1이 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
    (b) R1이 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
    (c) R1이 메틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    (a) R1 및 R2가 함께 결합하여, 치환되지 않은 사이클로펜틸 환을 형성하거나, 또는
    (b) R1 및 R2가 함께 결합하여, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체(여기서, 이들 각각은 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 치환된 사이클로펜틸 환을 형성하거나, 또는
    (c) R1 및 R2가 함께 결합하여, 치환되지 않은 사이클로헥실 환을 형성하거나, 또는
    (d) R1 및 R2가 함께 결합하여, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체(여기서, 이들 각각은 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 치환된 사이클로헥실 환을 형성하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    (a) U가 N이고, R1 및 R2가 함께 결합하여, 당해 피페리디닐 환의 질소로서 U의 N을 포함하는 치환되지 않은 피페리디닐 환을 형성하거나, 또는
    (b) U가 N이고, R1 및 R2가 함께 결합하여, 당해 피페리디닐 환의 질소로서 U의 N을 포함하는 피페리디닐 환(여기서, 당해 피페리디닐 환은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)을 형성하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    (a) U가 N이고, R1 및 R2가 함께 결합하여, 당해 피롤리디닐 환의 질소로서 U의 N을 포함하는 치환되지 않은 피롤리디닐 환을 형성하거나, 또는
    (b) U가 N이고, R1 및 R2가 함께 결합하여, 당해 피롤리디닐 환의 질소로서 U의 N을 포함하는 피롤리디닐 환(여기서, 당해 피롤리디닐 환은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)을 형성하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    (a) U가 N이고, R1 및 R2가 함께 결합하여, 당해 피페라지닐 환의 질소로서 U의 N을 포함하는 치환되지 않은 피페라지닐 환을 형성하거나, 또는
    (b) U가 N이고, R1 및 R2가 함께 결합하여, 당해 피페라지닐 환의 질소로서 U의 N을 포함하는 피페라지닐 환(여기서, 당해 피페라지닐 환은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)을 형성하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R6이 H, 알킬, 사이클로알킬, -C(O)OR15, 1 내지 3개의 할로로 치환된 알킬, -C(O)R15, 및 -OR15로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R6이 H, 메틸, -OH로 치환된 메틸, 및 OCH3로 치환된 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R7이 (a) 1 내지 3개의 R21 잔기로 치환된 아릴, (b) -OR15로 치환된 아릴(여기서, R15는 (i) 1 내지 3개의 할로로 치환된 알킬 또는 (ii) 알킬이다), (c) 아릴, (d) 알킬로 치환된 아릴(여기서, 당해 알킬은 1 내지 3개의 할로로 치환된다), (e) 아릴로 치환된 아릴, (f) 알킬, (g) 헤테로아릴, (h) 아릴알킬- 및 (i) 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    (a) R7이 아릴이거나, 또는
    (b) R7이 치환되지 않은 페닐이거나, 또는
    (c) R7이 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 페닐(여기서, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)이거나, 또는
    (d) R7이 치환되지 않은 나프틸이거나, 또는
    (e) R7이 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 나프틸(여기서, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)이거나, 또는
    (f) R7이 치환되지 않은 비페닐이거나, 또는
    (g) R7이 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 비페닐(여기서, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)인 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    (a) R6이 H이고, R7이 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는 비페닐(여기서, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)이거나, 또는
    (b) R6이 메틸이고, R7이 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는 비페닐(여기서, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)이거나, 또는
    (c) R6이 H이고, R7이 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는 페닐(여기서, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)이거나, 또는
    (d) R6이 메틸이고, R7이 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는 비페닐(여기서, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)이거나, 또는
    (e) R6이 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R7이 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐(여기서, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)이거나, 또는
    (f) R6이 하나의 R21 잔기로 치환된 알킬이고, R7이 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐(여기서, 각각의 치환체는 할로, 알킬, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 하이드록시, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)이거나, 또는
    (g) R6 및 R7이 결합하여 스피로사이클릭 단위:
    Figure 112009074453815-PCT00261
    를 형성하거나, 또는
    (h) R6 및 R7이 결합하여 스피로사이클릭 단위:
    Figure 112009074453815-PCT00262
    를 형성하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R8이 H인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R8이 알킬인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R8이 메틸인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R10이 아릴인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    (a) R10이 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 잔기로 치환된 아릴이거나, 또는
    (b) R10이 1 내지 3개의 R21 잔기로 치환된 아릴이고, 각각의 R21 잔기가 동일하거나 상이한 -OR15 그룹이거나, 또는
    (c) R10이 하나의 R21 잔기로 치환된 아릴이거나, 또는
    (d) R10이 하나의 R21 잔기로 치환된 아릴이고, 당해 R21 잔기가 -OR15이거나, 또는
    (e) R10이 하나의 R21 잔기로 치환된 아릴이고, 당해 R21 잔기가 -OR15이며, 당해 R15가 알킬이거나, 또는
    (f) R10이 하나의 R21 잔기로 치환된 아릴이고, 당해 R21 잔기가 -OR15이며, 당해 R15가 알킬이고, 당해 알킬이 메틸인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    (a) R10이 페닐이거나, 또는
    (b) R10이 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 잔기로 치환된 페닐이거나, 또는
    (c) R10이 1 내지 3개의 R21 잔기로 치환된 페닐이고, 각각의 R21 잔기가 동일 하거나 상이한 -OR15 그룹이거나, 또는
    (d) R10이 하나의 R21 잔기로 치환된 페닐이거나, 또는
    (e) R10이 하나의 R21 잔기로 치환된 페닐이고, 당해 R21 잔기가 -OR15이거나, 또는
    (f) R10이 하나의 R21 잔기로 치환된 페닐이고, 당해 R21 잔기가 -OR15이며, 당해 R15가 알킬이거나, 또는
    (g) R10이 하나의 R21 잔기로 치환된 페닐이고, 당해 R21 잔기가 -OR15이며, 당해 R15가 알킬이고, 당해 알킬이 메틸인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R10이 헤테로아릴인 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    (a) R9가 치환되지 않은 헤테로아릴이거나, 또는
    (b) R9가 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴(여기서, 각각의 치환체는 할로, 알킬, CN, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 하이드록시 및 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)이거나, 또는
    (c) R9가 이미다졸-1-일이거나, 또는
    (d) R9가 4-메틸-이미다졸-1-일이거나, 또는
    (e) R9가 5-클로로-4-메틸-이미다졸-1-일인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R10이
    Figure 112009074453815-PCT00263
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  28. 제1항에 있어서,
    (a) -R10-R9 잔기가
    Figure 112009074453815-PCT00264
    이거나, 또는
    (b) -R10-R9 잔기가
    Figure 112009074453815-PCT00265
    이거나, 또는
    (c) -R10-R9 잔기가
    Figure 112009074453815-PCT00266
    인 화합물.
  29. 제1항에 있어서,
    (a) R9-R10- 잔기가
    Figure 112009074453815-PCT00267
    이거나, 또는
    (b) R9-R10- 잔기가
    Figure 112009074453815-PCT00268
    이거나, 또는
    (c) R9-R10- 잔기가
    Figure 112009074453815-PCT00269
    이거나, 또는
    (d) R9-R10- 잔기가
    Figure 112009074453815-PCT00270
    이거나, 또는
    (e) R9-R10- 잔기가
    Figure 112009074453815-PCT00271
    이거나, 또는
    (f) R9-R10- 잔기가
    Figure 112009074453815-PCT00272
    이거나, 또는
    (g) R9-R10- 잔기가
    Figure 112009074453815-PCT00273
    인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00274
    .
  31. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00275
    .
  32. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00276
    .
  33. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00277
    .
  34. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00278
    .
  35. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00279
    .
  36. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00280
    .
  37. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00281
    .
  38. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00282
    .
  39. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00283
    .
  40. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00284
    .
  41. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00285
    .
  42. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00286
    .
  43. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00287
    .
  44. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00288
    .
  45. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00289
    .
  46. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00290
    .
  47. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00291
    .
  48. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00292
    .
  49. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00293
    .
  50. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00294
    .
  51. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00295
    .
  52. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00296
    .
  53. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00297
    .
  54. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00298
    .
  55. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00299
    .
  56. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00300
    .
  57. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00301
    .
  58. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00302
    .
  59. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00303
    .
  60. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00304
    .
  61. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112009074453815-PCT00305
    .
  62. 화합물 1 내지 167로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  63. 제62항에 있어서, 제62항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  64. 제62항에 있어서, 제62항의 화합물의 용매화물인 화합물.
  65. 제62항에 있어서, 제62항의 화합물의 에스테르인 화합물.
  66. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 치료학적 유효량의 제62항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  68. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 및 (a) 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 약물, (b) 신경 조직에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는데 유용한 약물, (c) 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약물 및 (d) 감마-세크레타제를 억제하는데 유용한 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성 약물을 포함하는 약제학적 조성물.
  69. 치료학적 유효량의 제62항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 및 (a) 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 약물, (b) 신경 조직에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억 제하는데 유용한 약물, (c) 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약물 및 (d) 감마-세크레타제를 억제하는데 유용한 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성 약물을 포함하는 약제학적 조성물.
  70. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 및 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  71. 치료학적 유효량의 제62항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 및 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  72. (1) 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하거나, 또는
    (2) 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 (a) 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용한 약물, (b) 신경 조직에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는데 유용한 약물, (c) 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약물 및 (d) 감마-세크레타제를 억제하는데 유용한 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성 약물을 포함하거나, 또는
    (3) 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제를 포함하거나, 또는
    (4) 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제를 포함하거나, 또는
    (5) 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제를 포함하거나, 또는
    (6) 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제, 무스카린성 길항제, 콜린에스테라제 억제제; 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조정인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하거나, 또는
    (7) 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제, 무스카린성 길항제, 콜린에스테라제 억제제; 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조정인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하거나, 또는
    (8) 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 유효량의 도네페질 하이드로클로라이드를 포함하거나, 또는
    (9) 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 유효량의 도네페질 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물.
  73. 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 감마-세크레타제를 조정하는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 감마-세크레타제를 조정하는 방법.
  74. 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법.
  75. 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하는 방법.
  76. 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  77. 유효량의 하나 이상의 제62항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  78. 유효량의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  79. 유효량의 제62항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  80. (1) 유효량의 제1항의 화합물 및
    (2) BACE 억제제, 무스카린성 길항제, 콜린에스테라제 억제제; 감마 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조정인자; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여,
    (1) 감마-세크레타제를 조정하거나, (2) 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하거나, (3) 신경 조직에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하거나, 또는 (4) 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  81. 유효량의 제1항의 화합물, 및 Aβ 항체 억제제, 감마 세크레타제 억제제 및 베타 세크레타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 화합물을 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  82. 유효량의 제1항의 화합물 및 유효량의 하나 이상의 BACE 억제제를 알츠하이 머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  83. (1) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (2) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 도네페질 하이드로클로라이드와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (3) 유효량의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (4) 유효량의 제1항의 화합물을 유효량의 도네페질 하이드로클로라이드와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (5) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 리바스티그민과 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (6) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 타크린과 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환 을 치료하거나, 또는
    (7) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 타우 키나제(Tau kinase) 억제제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (8) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 GSK3베타 억제제, cdk5 억제제 및 ERK 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 타우 키나제 억제제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (9) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나의 항-A베타 백신화와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (10) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 APP 리간드와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (11) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 인슐린 변성 효소 및/또는 네프릴리신(neprilysin)을 상향조절하는 유효량의 하나 이상의 제제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (12) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 콜레스테롤 저하제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (13) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 에제티미브로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 콜레스테롤 저하제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (14) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 피브레이트와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (15) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 클로피브레이트, 클로피브라이드, 에토피브레이트 및 알루미늄 클로피브레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 피브레이트와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (16) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 LXR 효능제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (17) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 LRP 모방체와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (18) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 5-HT6 수용체 길항제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (19) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 니코틴성 수용체 효능제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (20) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 H3 수용체 길항제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (21) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 억제제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (22) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 hsp90 억제제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (23) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 ml 무스카린성 수용체 효능제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (24) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 5-HT6 수용체 길항제 mGluR1 또는 mGluR5 양성 알로스테릭 조정인자(positive allosteric modulator) 또는 효능제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에 게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (25) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 mGluR2/3 길항제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (26) 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 신경염증을 감소시킬 수 있는 유효량의 하나 이상의 소염제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (27) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (28) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 PAI-1 억제제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (29) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 A베타 유출을 유도할 수 있는 유효량의 하나 이상의 제제와 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (30) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 겔솔린과 조합하여 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는
    (31) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 다운 증후군을 치료하거나, 또는
    (32) 유효량의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 다운 증후군을 치료하거나, 또는
    (33) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 다운 증후군을 치료하거나, 또는
    (34) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 유효량의 도네페질 하이드로클로라이드와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 다운 증후군을 치료하거나, 또는
    (35) 유효량의 제1항의 화합물을 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 다운 증후군을 치료하거나, 또는
    (37) 유효량의 제1항의 화합물을 유효량의 도네페질 하이드로클로라이드와 조합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 다운 증후군을 치료하거나, 또는
    (38) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 경증 인지 장애를 치료하거나, 또는
    (39) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 녹내장을 치료하거나, 또는
    (40) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하거나, 또는
    (41) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 뇌졸중을 치료하거나, 또는
    (42) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 치매를 치료하거나, 또는
    (43) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 소교세포증을 치료하거나, 또는
    (44) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 뇌 염증을 치료하거나, 또는
    (45) 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 후각 기능 상실을 치료하는 방법.
  84. 하나의 용기가 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 제1항의 화합물을 포함하고, 또 다른 용기가 유효량의 다른 약제학적 활성 성분을 포함하는, 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 패키지(single package)에 별도의 용기로 포함하는 키트로서, 제1항의 화합물 및 다른 약제학적 활성 성분의 조합된 양이 (a) 알츠하이머 질환을 치료하거나, 또는 (b) 신경 조직에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하거나, 또는 (c) 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (d) 감마-세크레타제의 활성을 조정하는 데 효과적인 양인 키트.
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