JP5559309B2 - γ分泌酵素調節物質としての新規置換インダゾールおよびアザインダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明の化合物がγ分泌酵素調節物質として有用であることが見出された。本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物は、アルツハイマー病の処置若しくは予防で有用でありうる。
R1は、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シクロC3−7アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;1,3−ベンゾジオキソリル;またはフェニルであり;
各フェニルは独立に、ハロ、シアノ、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されており;
R2は、水素;シアノ;またはC1−4アルキルオキシ、ハロおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
X1はCH若しくはNであり;
X2はCR5若しくはNであり;
R5は、水素;ハロ;シアノ;C1−4アルキルオキシ;またはハロ、C1−4アルキルオキシおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上
の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
X3はCR6若しくはNであり;
R6は、水素;ハロ;シアノ;C1−4アルキルオキシ;またはハロ、C1−4アルキルオキシおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
各R3は独立に水素;C1−4アルキル;若しくはC1−4アシルであり;
各R4は独立に水素;C1−4アルキル;若しくはC1−4アシルであるが;
但し、X1、X2およびX3の最大2個がNであり;
A1はCR7若しくはNであり;R7は水素、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4はそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但し、A1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;
Het1は、式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)
R8は水素若しくはC1−4アルキルであり;
R9は水素若しくはC1−4アルキルであり;
R10は水素若しくはC1−4アルキルであり;
R11は水素若しくはC1−4アルキルであり;
R12はC1−4アルキルであり;
G1はO若しくはSであり;
G2はCH若しくはNである]
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
本発明の化合物を記述する場合、使用される用語は、文脈が別の方法で指図しない限り、以下の定義に従うと解釈されるべきである。
態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸;若しくは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸(すなわちエタン二酸)、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
速器で製造されかつそれぞれ20、100、2および10分(min)という半減期を有する。これらの放射活性同位元素の半減期は非常に短いため、それらの製造のため現場の加速器を有する施設でそれらを使用することのみが実現可能であり、従ってそれらの使用を制限する。これらの最も広範に使用されるものは18F、99mTc、201Tlおよび123Iである。これらの放射活性同位元素の取扱い、それらの製造、単離および分子中への取り込みは当業者に既知である。
R1は、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シクロC3−7アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;1,3−ベンゾジオキソリル;またはフェニルであり;
各フェニルは独立に、ハロ、シアノ、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されており;
R2は、水素;シアノ;またはC1−4アルキルオキシ、ハロおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
X1はCH若しくはNであり;
X2はCR5若しくはNであり;
R5は、水素;ハロ;シアノ;C1−4アルキルオキシ;またはハロ、C1−4アルキルオキシおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
X3はCR6若しくはNであり;
R6は、水素;ハロ;シアノ;C1−4アルキルオキシ;またはハロ、C1−4アルキル
オキシおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
各R3は独立に水素;C1−4アルキル;若しくはC1−4アシルであり;
各R4は独立に水素;C1−4アルキル;若しくはC1−4アシルであるが;
但し、X1、X2およびX3の最大2個がNであり;
A1はCR7若しくはNであり;R7は水素、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4はそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但し、A1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;
Het1は、式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)
R8は水素若しくはC1−4アルキルであり;
R9は水素若しくはC1−4アルキルであり;
R10は水素若しくはC1−4アルキルであり;
R11は水素若しくはC1−4アルキルであり;
R12はC1−4アルキルであり;
G1はO若しくはSであり;
G2はCH若しくはNである]
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
R1が、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シクロC3−7アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびフェニルよりなる群から選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;
シクロC3−7アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;1,3−ベンゾジオキソリル;またはフェニルであり;
各フェニルは、独立に、ハロ;シアノ;ハロからそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキル;およびハロからそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上
の置換基で場合によっては置換されており;
R2が、水素;シアノ;C1−4アルキルオキシ、ハロおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
X1がCH若しくはNであり;
X2がCR5若しくはNであり;
R5が、水素;ハロ;シアノ;C1−4アルキルオキシ;またはハロ、C1−4アルキルオキシおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
X3がCR6若しくはNであり;
R6が、水素;ハロ;シアノ;C1−4アルキルオキシ;またはハロ、C1−4アルキルオキシおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
各R3が独立にH;C1−4アルキル;若しくはC1−4アシルであり;
各R4が独立にH;C1−4アルキル;若しくはC1−4アシルであるが;
但し、X1、X2およびX3の最大2個がNであり;
A1がCR7若しくはNであり;R7が水素、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4がそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但し、A1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;
Het1が、式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)
R8が水素若しくはC1−4アルキルであり;
R9が水素若しくはC1−4アルキルであり;
R10が水素若しくはC1−4アルキルであり;
R11が水素若しくはC1−4アルキルであり;
R12がC1−4アルキルであり;
G1がO若しくはSであり;
G2がCH若しくはNである、
式(I)の化合物
およびそれらの立体異性体
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
(a)R1が、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シクロC3−7アルキルおよびフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;
シクロC3−7アルキル;テトラヒドロピラニル;1,3−ベンゾジオキソリル;またはフェニルであり;
各フェニルが、独立に、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されており;
(b)R2が、水素;シアノ;または1個若しくはそれ以上のNH2置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
(c)X2がCR5若しくはNであり;とりわけX2がCR5であり;
(d)R5が、水素;ハロ;シアノ;または1個若しくはそれ以上のNH2置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
(e)X3がCH若しくはNであり;
(f)A2がCH若しくはNであり、ならびにA3およびA4がCHであり;とりわけA2、A3およびA4がCHであり;
(g)Het1が、式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)を有する5員芳香族複素環であり;とりわけHet1が式(a−1)、(a−2)若しくは(a−3)を有する5員芳香族複素環であり;
(h)R10がC1−4アルキルであり;
(i)R11が水素であり;
(j)R8が水素であり;
(k)R12がC1−4アルキルである、
の1種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式(I)の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
(a)R1が、フルオロ、メトキシ、シクロプロピルおよびフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキル;
シクロブチル;テトラヒドロピラニル;1,3−ベンゾジオキソリル;またはフェニルであり;
各フェニルが、独立に、メトキシ、エトキシ、C1−4アルキルおよびフルオロよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されており;
(b)R2が、水素;シアノ;1個のNH2置換基で場合によっては置換されているメチルであり;
(c)X2がCR5若しくはNであり;とりわけX2がCR5であり;
(d)R5が、水素;フルオロ;シアノ;1個のNH2置換基で場合によっては置換されているメチルであり;
(e)X3がCH若しくはNであり;
(f)R7が水素、フルオロ若しくはメトキシであり;
(g)A2がCH若しくはNであり、かつ、A3およびA4がCHであり;とりわけ、A2、A3およびA4がCHであり;
(h)Het1が、式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4);とりわけ(a−1)、(a−2)若しくは(a−3)を有する5員芳香族複素環であり;
(i)R10がメチルであり;
(j)R11が水素であり;
(k)R8が水素であり;
(l)R12がメチルである、
の1種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式(I)の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
(a)R1が、1個のC1−4アルキルオキシ置換基で置換されているフェニルであるか;または、R1が、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−6アルキルであり;
(b)R2が水素であり;
(c)X1、X2およびX3がCHであり;
(d)A1がCR7であり;R7がC1−4アルキルオキシであり;
(e)A2、A3およびA4がCHであり;
(f)Het1が式(a−1)若しくは(a−2)を有し;
(g)G1がOであり;
(h)G2がCHであり;
(i)R8がC1−4アルキルであり;
(j)R10がC1−4アルキルであり;
(k)R9が水素である、
の1種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式(I)の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
(a)R1が、1個のC1−4アルキルオキシ置換基で置換されているフェニルであり;(b)R2が水素であり;
(c)X1、X2およびX3がCHであり;
(d)A1がCR7であり;R7がC1−4アルキルオキシであり;
(e)A2、A3およびA4がCHであり;
(f)Het1が式(a−2)を有し;
(g)G2がCHであり;
(h)R10がC1−4アルキルであり;
(i)R9が水素である、
の1種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式(I)の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
(a)R1が、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−6アルキルであり;とりわけR1が3個のハロ置換基で置換されているC1−6アルキルであり;
(b)R2が水素であり;
(c)X1、X2およびX3がCHであり;
(d)A1がCR7であり;R7がC1−4アルキルオキシであり;
(e)A2、A3およびA4がCHであり;
(f)Het1が式(a−1)を有し;
(g)G1がOであり;
(h)R8がC1−4アルキルであり;
(i)R9が水素である、
の1種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式(I)の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
それらのいかなる立体化学異性体、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−2H−インダゾル−7−アミン、
2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−2H−インダゾル−7−アミン、
2−ブチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−ブチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン.2HCl、
2−ブチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
2−ブチル−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン.2HCl、
2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−N−[6−(4−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−3−メチル−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン.1.5HCl、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−[4−エトキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチル)フェニル]−3−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
2−[4−エトキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチル)フェニル]−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
2−[4−エトキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチル)フェニル]−N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−チアゾリル)フェニル]−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン.1.9HCl、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン.1.9HCl、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−2−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
2−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−アミン、2−(シクロプロピルメチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(シクロプロピルメチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン.2HCl、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[4−[2−(1−メチルエチル)−5−オキサゾリル]フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−チアゾリル)フェニル]−2−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
2−ブチル−7−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]アミノ]−2H−インダゾール−5−カルボニトリル、
2−ブチル−7−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]アミノ]−2H−インダゾール−5−カルボニトリル.2HCl、
2−シクロブチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−シクロブチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン.1.2HCl、
2−(4−フルオロフェニル)−7−[[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−2H−インダゾール−3−カルボニトリル、
2−(2−メトキシエチル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(2−メトキシエチル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]
−2H−インダゾル−7−アミン.1.5HCl.1.25H2O、
2−(2−メトキシエチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(2−メトキシエチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン.1.5HCl.0.18H2O、
2−(シクロプロピルメチル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(シクロプロピルメチル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン.2HCl、
2−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(シクロプロピルメチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(シクロプロピルメチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン.2HCl、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(シクロプロピルメチル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(シクロプロピルメチル)−N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン.HCl、
2−(4−フルオロフェニル)−7−[[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]アミノ]−2H−インダゾール−3−メタンアミン、
2−ブチル−7−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]アミノ]−2H−インダゾール−5−メタンアミン、
2−ブチル−7−[[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]アミノ]−2H−インダゾール−5−メタンアミン.4HCl、
2−(シクロプロピルメチル)−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(シクロプロピルメチル)−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2H−インダゾル−7−アミン.2HCl、
N−[4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾル−7−アミン、N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−5−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−アミン、
2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−N−[6−(2−メチル−5−オキサゾリル)−3−ピリジニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−5−メチル−
2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−7−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[4−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン、
2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−N−[4−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)フェニル]−2H−インダゾル−7−アミン.2HCl.0.5H2O、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−2−ピリジニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾル−7−アミン、
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7−アミン、
N−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]−5−(1−メチルエチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−7−アミン、
N−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−2−ピリジニル]−5−(1−メチルエチル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−7−アミン
を含んでなる群から選択される。
そのいかなる立体化学異性体、
ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾル−7−アミン、およびN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミンを含んでなる群から選択される。
一般に、式(I)の化合物は、スキーム1(ここで全部の変数は上のとおり定義される)に下に示されるとおり製造し得る。
R2がC1−4アルキルに制限され、これによって式(IV)の中間体と命名される式(III)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式(V)の中間体のアルキル化反応により製造し得る。該アルキル化反応は、例えばリチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような適する塩基および例えばYが例えばCl、Br若しくはIのような反応基であるC1−4アルキル−Yのようなアルキル化試薬の存在下で実施する。全部の他の変数は前に定義されたとおりである。該反応は、例えばDMF若しくはテトラヒドロフラン(THF)のような非プロトン性溶媒中で実施し得る。
R2が−CH2NH2に制限され、これにより式(VI)の中間体と命名される式(III)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式(VII)の中間体の還元により製造し得る。本還元は例えばラネーニッケルのような適する還元剤の存在下で実施する。該反応は例えばメタノール(MeOH)のようなプロトン性溶媒中でアンモニアの存在下に実施し得る。
式(V)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式(VIII)の中間体の還元により製造し得る。本還元は、例えばSnCl2.2H2Oのような適する還元剤の存在下で実施し得る。該反応は、例えばエタノール(EtOH)のようなプロトン性溶媒中、高温、典型的には40と50℃の間で実施し得る。
反応を実施して基「L」を−OH若しくはエトキシにより置換し得る。かように得られる中間体は、該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って式(V−a)の中間体に再度戻し転化し得る。
式(VIII)の中間体は、スキーム5に従い、式(IX)の中間体の還元的アミノ化により製造し得る。本反応は例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3)のような適する還元剤および例えばR1−NH2のような一級アミンの存在下で実施する。該反応は例えば1,2−ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中で実施し得る。
式(IX)の中間体は、スキーム6に描かれるところの式(X)の中間体の酸化により製造し得る。本反応は例えば過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)のような適する酸化剤の存在下で実施する。該反応は例えば水/DMF若しくは水/THFのような溶媒の混合物中で実施し得る。
式(X)の中間体は、スキーム7に描かれるところの、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF−DMA)の式(XI)の中間体との縮合により製造し得る。中間体(XI)は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造し得る。攪拌および/若しくは高温(例えば70〜110℃の間)が反応の速度を高めうる。
あるいは、式(IX)の中間体は、スキーム8に従って、商業的に入手可能でありうるか若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順により製造しうる式(XII)の中間体の酸化によってもまた製造し得る。本反応は例えば二酸化マンガン(MnO2)若しくはクロロクロム酸ピリジニウム(PCC)のような適する酸化剤の存在下に実施する。該反応は例えば、典型的にはモレキュラーシーブの存在下で乾燥されたジクロロメタン(DCM)若しくはクロロホルム(CHCl3)のような溶媒中で実施し得る。
あるいは、式(V)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式(XIII)の中間体のアルキル化により製造し得る。本アルキル化は、典型的には、例えば炭酸セシウムのような適する塩基若しくは例えばN,N−ジクロロヘキシル−N−メチルアミンのような三級アミン、および例えばR1−Y(YはCl、Br若しくはIと定義される)、R1−O−SO2−R(Rは当業者に公知の多様な基から選択し得;Rの典型的しかし制限しない例はC1−6アルキル、パーフルオロC1−6アルキル若しくは場合によっては置換されているフェニルであり;Rのより特定の例はメチル若しくはp−メチルフェニルである)、またはR1−O−SO2−O−R1のようなアルキル化試薬の非存在若しくは存在下で実施し得る。これらのアルキル化剤は商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該反応は例えばトルエン若しくはDMFのような反応不活性溶媒中で実施し得る。攪拌、高温(例えば70〜110℃の間)が反応の速度を高めうる。
式(XIII)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式(XIV)の中間体の脱保護により製造し得る。本反応は、典型的に、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)のような溶媒中、例えばカリウムtert−ブトキシド(KOtBu)のような適する塩基の存在下で実施する。
式(XIV)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式(XV)の中間体のジアゾ化により製造し得る。本反応は、典型的に、亜硝酸ナトリウム(NaNO2)の存在下で例えば塩酸溶液のような水性酸溶液中で実施し得る。該反応は典型的に低温(<5℃)で実施する。ジアゾニウム種をその後、例えばEtOHのようなプロトン性溶媒中tert−ブチルメルカプタン(t−BuSH)で低温(<5℃)でクエンチする。
あるいは、式(XIII)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式(XV)の中間体のジアゾ化により一段階で製造し得る。本反応は、典型的に、例えば氷酢酸のような酸性溶液中で亜硝酸ナトリウム(NaNO2)の水性溶液の存在下に実施し得る。
がNである式(XV)の中間体のアミノ官能基の予備保護を必要とする。
式(VII)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式(XVI)の中間体の還元により製造し得る。本還元は、典型的に、例えば三塩化リン(PCl3)若しくはトリフェニルホスフィンのような適する還元剤の存在下で実施し得る。該反応は、典型的に、高温(50と75℃の間)で例えばCHCl3のような反応不活性溶媒中で実施し得る。
式(XVI)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った、式(IX)の中間体と一級アミンR1−NH2の間のシッフ塩基の形成により製造し得る。シアン化ナトリウム若しくはシアン化トリメチルシリルでの処理が該シッフ塩基をそのα−アミノニトリル誘導体に転化し、これが順に塩基性環化を受ける。該環化段階は例えば炭酸ナトリウムの水性溶液のような適する塩基の存在下で実施する。
式(II)の中間体は、スキーム15に示されるとおり、式(XVII)の中間体の還元により製造し得、ここで全部の変数は前に定義されたとおりである。
Het1がスキーム16に示されるとおり(a−2)に制限され、これにより式(XVIII)の中間体と命名される式(XVII)の中間体は、スキーム16に従った式(XX)の場合によっては置換されているイミダゾール若しくはトリアゾールでの中間体(XIX)の求核芳香族置換を介して製造し得、ここでLaはF、Cl若しくはBrと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は例えばN2雰囲気のような保護雰囲気下で実施しうる。攪拌、高温(例えば70〜170℃の間)および/若しくは圧が反応の速度を高めうる。該反応は、典型的に、例えばDMSO、DMF若しくはN−メチルピロリジノン(NMP)のような有機溶媒中で例えばK2CO3、Cs2CO3若しくはEt3Nのような塩基の存在下に実施しうる。
スキーム17に示されるところの、Het1が2位でR8a(C1−4アルキル)で置換されているオキサゾールに制限され、これにより式(XXI)の中間体と命名される式(XVII)の中間体は、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下でヨードベンゼンジアセタートで活性化され得る式(XXIII)の中間体との式(XXII)の中間体の縮合により製造し得る。攪拌および/若しくは高温(例えば70〜100℃の間)が反応の速度を高めうる。スキーム17において、R8aはC1−4アルキルと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。
Het1が4位でR9で置換されているオキサゾールに制限され、これにより式(XXIV)の中間体と命名される式(XXVII)の中間体は、スキーム18に具体的に示されるとおり、式(XXV)の中間体の式(XXVI)の中間体との縮合反応により製造し得る。中間体(XXVI)は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。本縮合反応は、典型的に、例えばK2CO3若しくはナトリウムエトキシド(NaOEt)のような適する塩基の存在下に実施し得る。該反応は例えばMeOH若しくはEtOHのようなプロトン性溶媒中で実施し得る。攪拌および/若しくは高温(例えば70〜110℃の間)が反応の速度を高めうる。スキーム18において、全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。
式(II)の中間体は、式(XXVII)の中間体中のL置換基のアミノ基またはマスキング若しくは保護されたアミノ官能性(スキーム19に従ってその後アミノ基に転化され得る)への転化により、公知の反応手順に従ってもまた実施し得る。スキーム19において、LxはCl、Br若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。
式(XVII)の化合物は、スキーム20に従った式(XXVIII)の中間体と式(XXIX)の中間体の間のカップリング反応を介してもまた製造することができ、ここでLyはCl、Br若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は前で定義されたとおりである。
Het1がスキーム21に示されるとおり制限され、これにより式(XXX)の中間体と命名される式(XVII)の中間体は、スキーム21に従った式(XXXI)の中間体と式(XXXII)の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得、ここでLbはI若しくはBrと定義され、また、全部の他の変数は前のとおり定義される。スキーム21において、式(XXXI)および(XXXII)の中間体は商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該カップリング反応は例えばCs2CO3若しくはAg2CO3のような適する塩基の存在下で実施し得る。該反応は例えばH2O、CH3CN若しくはDMFのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的には、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)若しくは1,1−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII)(Pd(dppf)Cl2)のような適する触媒、およびトリフェニルホスフィンのようなリガンドを含んでなる触媒系の存在下で実施する。攪拌、高温(例えば60と140℃の間)が反応の速度を高めうる。
Het1がスキーム22に示されるとおり制限され、これにより式(XXXIII)の中間体と命名される式(XXVII)の中間体は、スキーム22に描かれるところの式(XXXIV)の化合物の脱カルボキシル化反応を介して製造し得、ここでLxはBr、I若しくはClと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。該反応は、キノリン若しくはDMFのような溶媒中酸化銅(II)(CuO)の存在下、または双方CuOの非存在下のDMF/EtOHの混合物若しくはイソプロパノール中で実施し得る。該反応はマイクロ波に補助される条件下で実施し得る。該反応は典型的に高温(150℃まで)を必要とする。
式(XXXIV)の中間体は、スキーム23に描かれるところの式(XXXV)の化合物のカルボン酸エステル官能基の加水分解を介して製造し得、ここでLxはBr、I若しくはClと定義され、また、全部の他の変数は前のとおり定義される。本反応は酸性条件若しくは塩基性条件いずれでも実施し得る。それは、室温でジオキサンおよび水の混合物中NaOH若しくはLiOHのような塩基の存在下の塩基性条件で好ましく実施されることができる。
式(XXXV)の中間体は、スキーム24に描かれるところの式(XXXVI)の中間体と式(XXXVII)の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得、ここでLxはBr、I若しくはClと定義され、LcはBr若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。式(XXXVI)および(XXXVII)の中間体は商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該カップリング反応は例えばCs2CO3若しくはAg2CO3のような適する塩基の存在下で実施する。該反応は、例えばCH3CN、トルエン若しくはDMFのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的に、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)若しくは[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)のような適する触媒、および例えば
トリフェニルホスフィン若しくはトリ−o−トリルホスフィンのようなリガンドを含んでなる触媒系の存在下で実施する。攪拌、高温(例えば60と140℃の間)が反応の速度を高めうる。
X2がCR5に制限され、R5が−CH2NH2であり、これにより式(XXXVIII)の中間体と命名される式(III)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式(XXXIX)の中間体の還元により製造し得る。本還元は、例えばラネーニッケルのような適する還元剤の存在下で実施しうる。該反応は、例えばMeOHのようなプロトン性溶媒中、アンモニアの存在下で実施し得る。
X2がCR5に制限され、R5が−CNであり、これにより式(XL)の中間体と命名される式(XV)の中間体は、スキーム26に具体的に説明されるところの、X2がCR5に制限され、R5がLd(ここでLdはI若しくはBrである)であり、これにより式(XLI)の中間体と命名される式(XV)の中間体の金属に媒介されるシアノ化により製造し得る。式(XLI)の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。本シアノ化反応は、典型的に、適する試薬例えばシアン化亜鉛(Zn(CN)2)の存在下で実施し得る。該反応は、典型的に、例えばDMFのような溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)のような触媒の存在下に実施し得る。攪拌および/若しくは高温(例えば50〜100℃の間)が反応の速度を高めうる。
あるいは、式(IX)の中間体は、スキーム27に従い、商業的に入手可能でありうるか若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる、RがC1−4アルキルと定義される式(XLII)の中間体の還元によってもまた製造し得る。本反応は例えば水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)のような適する還元剤の存在下で実施し得る。該反応は例えばDCMのような溶媒中低温(例えば−78℃)で実施し得る。
RがC1−4アルキルと定義される式(XLII)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式(XLIII)の中間体のアルキル化反応により製造し得る。スキーム28に描かれるとおり、該アルキル化反応は、例えばCs2CO3若しくはK2CO3のような適する塩基、および例えばYがCl、Br若しくはIと定義されるC1−4アルキル−Yのようなアルキル化試薬の存在下に実施する。全部の他の変数は前で定義されたとおりである。該反応は例えばDMFのような非プロトン性溶媒中で実施し得る。
式(XLIII)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った、商業的に入手可能でありうる式(XLIV)の中間体の酸化により製造し得る。該酸化は、例えばDCM若しくはCH3CNのような溶媒中、例えばトリフルオロ酢酸無水物(TFAA)中過酸化水素(H2O2)のような適する酸化系の存在下で実施する。
−X1がCHに制限され;
−X2がCR5aに制限され、R5aが、C1−4アルキルオキシ、フルオロ、クロロおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルオキシ若しくはC1−4アルキルであり;
−X2がNに制限され;
−LがBr、I若しくはClと定義され、
これによりスキーム30に示されるところの式(XLV)の中間体と命名される、式(XIII)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式(XLVI)の中間体のハロゲン化により製造し得る。本反応は、典型的に、例えばCH3CNのような溶媒中、例えばオキシ塩化リンのようなハロゲン化試薬の存在下で実施しうる。攪拌および/若しくは高温(例えば50〜100℃の間)が反応の速度を高めうる。
R5aがスキーム30でのとおり定義される式(XLVI)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式(XLVII)の中間体の環化により製造し得る。本反応は、典型的に、Downtherm A(ビフェニル−ジフェニルエーテル混合物)中高温(220℃より上)で実施し得る。
式(XLVII)の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った、R5aがスキーム30でのとおり定義される式(XLIX)のβ−ケトエステルとの式(XLVIII)の中間体の縮合により製造し得る。本反応は、典型的に、例えばベンゼン若しくはトルエンのような溶媒中、触媒量のp−トルエンスルホン酸の存在下で実施し得る。
式(XLVIII)の中間体は、例えば中間体(L)の還元的水素化のような慣習的方法により製造し得る。
式(L)の中間体は、例えば硫酸および硝酸の混合物中での式(LI)の中間体のニトロ化のような慣習的方法により製造し得る。
Het1がスキーム35に示されるとおり(a−2)に制限され、これにより式(LII)の中間体と命名される式(II)の中間体は、スキーム35に従った、式(XX)の(未)置換イミダゾール若しくはトリアゾールとの式(LIII)の中間体の銅に触媒される反応によってもまた製造し得、ここでハロはBr若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は例えばN2のような保護雰囲気下で実施しうる。攪拌、高温(例えば70〜200℃の間)および/若しくは圧が反応の速度を高めうる。該反応は、典型的に、例えばDMSO若しくはDMFのような有機溶媒中で実施し得る。場合によっては、該反応は、例えばK2CO3、Cs2CO3若しくはEt3Nのような塩基および/またはN,N’−ジメチルエチレンジアミン若しくは1,10−フェナントロリンのようなリガンドの存在下に実施しうる。銅触媒として、例えば
Cu2O、CuI若しくはCuBrのような銅塩を触媒若しくは化学量論量で使用し得る。式(LIII)の中間体中のアミノ基は反応前に保護することができ、そして標準的実務に従って、適するアミノ保護基の使用を介した反応後に脱保護し得る。例えば“Protective Groups in Organic Chemistry”、John Wiley and Sons,1999中T.W.GreeneとP.G.M.Wutsを参照されたい。
スキーム36に示されるとおり、Het1が(a−2)に制限されかつG2がとりわけCHであり、これにより式(LIV)の中間体と命名される式(XXVII)の中間体は、中間体(LVII)を生じるための中間体(LVIII)のアシル化を介して製造し得る。本アシル化反応は、スキーム36に従って、THFのような反応不活性溶媒ならびに場合によってはEt3Nのような適する塩基の存在下若しくは無水酢酸およびギ酸の混合物のような酸性条件下のいずれかで実施し得る。その後、式(LV)の中間体は、式(LVII)の中間体の式(LVI)の中間体でのアルキル化を介して製造し得る。本反応は、例えばDMFのような反応不活性溶媒、および例えばCs2CO3若しくはK2CO3のような適する塩基の存在下、ならびに場合によっては例えばKI若しくはNaIのような触媒量のヨウ化物塩の存在下で実施し得る。その後、例えば酢酸アンモニウム(NH4OAc)のようなアンモニア源との中間体(LV)の縮合反応が式(LIV)の化合物を生じる。スキーム36において、ハロはCl若しくはBrと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。
式(I)の化合物、それらのいずれかの下位群、それらの付加塩、溶媒和物および立体化学異性体は、当該技術分野で既知の手順を使用して本発明のさらなる中間体および化合物に転化し得る。
本発明の化合物はγ分泌酵素活性を調節することが見出された。本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物は、従って、AD、TBI、MCI、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドを伴う認知症、好ましくはADの処置若しくは予防で有用でありうる。
きる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。
な単一の経口投薬組成物で一緒に患者に投与しうるか、または各剤を別個の経口投薬製剤で投与しうる。
の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤(割線付き錠剤若しくはコーティング錠を包含する)、カプセル剤、丸剤、散剤小包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液など、ならびにそれらの分離された倍数である。
実施例A1
a)中間体1の製造
b)中間体2aおよび中間体2の製造
a)中間体3および中間体4の製造
。冷却した後に該r.m.を氷水中に注いだ。固形物を濾過分離し、H2Oで洗浄しかつ乾燥した(真空中;50℃)。収量:0.554gの中間体3(49%)。該aq.層をNaClで飽和し、DCMで抽出しかつ有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM)により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:0.147gの中間体4(13%)。
b)中間体5の製造
a)中間体6の製造
b)中間体7の製造
DIPE中0.4%チオフェン溶液(1ml)および中間体6(6.24g、26.6mmol)を添加した。該r.m.を3eqのH2が吸収されるまでH2雰囲気下25℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量:5.4gの中間体7(99%)。
a)中間体8の製造
b)中間体9の製造
a)中間体10の製造
チルイソシアニド(35g、167mmol)をMeOH(500ml)中の5−ニトロピリジン−2−カルボキシアルデヒド(20g、131mmol)の溶液に添加し、そして該r.m.を4h還流した。該r.m.を減圧下に濃縮し、残渣をDCMに溶解し、そして有機層をH2Oで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/EtOAc 4/1)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:15gの中間体10(56%)。
b)中間体11の製造
a)中間体12の製造
b)中間体13の製造
c)中間体14の製造
d)中間体15の製造
e)中間体16の製造
a)中間体17の製造
b)中間体18の製造
a)中間体19の製造
ドジメチルアセタール(15.55g、139mmol)およびピロリジン(3.29g、46.29mmol)の混合物を115℃で22h攪拌した。該溶液をr.t.に冷却しそしてそれ自体を次の反応段階で使用した。
b)中間体20の製造
c)中間体21の製造
d)中間体22の製造
まで)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:3.63gの中間体22(71%)。
e)中間体23の製造
a)中間体24の製造
b)中間体25の製造
c)中間体26の製造
中間体27の製造
a)中間体28の製造
b)中間体29の製造
c)中間体30の製造
a)中間体31の製造
b)中間体32の製造
c)中間体33の製造
d)中間体34の製造
a)中間体35の製造
b)中間体36の製造
250g、I.D.5cm);移動相:(水中0.25%NH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CNの勾配]により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:0.094gの中間体36(17%)。
実施例B1
化合物1の製造
化合物2の製造
化合物3の製造
化合物4の製造
化合物5の製造
化合物6の製造
化合物7の製造
a)化合物32の製造
化合物8の製造
した。その後化合物32(0.042g、0.10mmol)を添加した。該r.m.を2eqのH2が吸収されるまでH2雰囲気下14℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH(NH3)95/5)により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:0.010gの化合物8(23%)。
化合物9の製造
化合物10の製造
た化合物を列挙する。塩の形態が示されない場合は、該化合物を遊離塩基として得た。「Pr.」は実施例番号を指し、そのプロトコルに従って該化合物を合成した。「Co.No.」は化合物番号を意味している。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
一般的手順A
LC測定は、二連ポンプ(binary pump)、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定される)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAcquity UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)(Waters)装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分析計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を使用して0.18秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3.5kVであり、そしてイオン化源温度は140℃で維持した。N2をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
HPLC測定は、脱気装置付き四連ポンプ(quaternary pump)、オートサンプラー、カラムオーブン(別の方法で示されない限り45℃に設定される)、DADおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAlliance
HT 2790(Waters)装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分析計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.1秒の滞留時間を使用し1秒に100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであり、そしてイオン化源温度は140℃で維持した。N2をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
一般的手順Aに加え:逆相UPLCは、0.8ml/minの流速を用い架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で実施した。2種の移動相(H2O中25mM NH4OAc/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を使用して、95%Aおよび5%Bから1.3分(min)で5%Aおよび95%Bまでの勾配条件を運転し、そして0.3min保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Aに加え:逆相UPLCは、0.8ml/minの流速を用いBEH C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で実施した。2種の移動相(移動相A:H2O中0.1%ギ酸/MeOH 95/5;移動相B:MeOH)を使用して、95%Aおよび5%Bから1.3minで5%Aおよび95%Bまでの勾配条件を運転し、そして0.2min保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Bに加え:逆相HPLCは、1.6ml/minの流速を用いAtlantis C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。2種の移動相(移動相A:70%MeOH+30%H2O;移動相B:H2O/MeOH 95/5中1%ギ酸)を使用して、100%Bから9minで5%B+95%Aまでの勾配条件を運転し、そしてこれらの条件を3min保持した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
一般的手順Aに加え:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を、0.8ml/minの流速を用いBEH C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で実施した。2種の移動相(25mM NH4OAc/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を使用して、95%Aおよび5%Bから1.3minで5%Aおよび95%Bまで勾配条件を運転し、そして0.3min保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて30Vおよび陰イオン化モードについて30Vであった。
一般的手順Bに加え:カラムヒーターを60℃に設定した。逆相HPLCを、1.6ml/minの流速を用いXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で実施した。3種の移動相(移動相A:95%25mM NH4OAc+5%CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を使用して、100%Aから6.5分で50%Bおよび50%Cへ、0.5minで100%Bまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を1min保持し、そして100%Aで1.5min再平衡化した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。
多数の化合物について、融点(m.p.)をDSC823e(Mettler−Toledo)を用いて測定した。融点は30℃/minの温度勾配を用いて測定した。最高温度は400℃であった。値はピーク値である。
多数の化合物について、1H NMRスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)若しくはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を使用して、それぞれ360MHzおよび400MHzで作動する、標準的パルスシーケンスを用いるBruker DPX−360若しくはBruker DPX−400分光計で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に関する百万分率(ppm)で報告する。
化合物番号2:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.14(s、3H)、2.64(s、3H)、3.75(s、3H)、3.84(s、3H)、6.92−7.00(m、2H)、7.01(s、1H)、7.09−7.16(m、3H)、7.19(d、J=8.5Hz、1H)、7.23−7.31(m、3H)、7.52(t、J=8.4Hz、1H)、7.63(d、J=1.1Hz、1H)、8.33(s、1H)。
化合物番号3:(360MHz、DMSO−d6)δppm 0.91(t、J=7.3Hz、3H)、1.27(sxt、J=7.3Hz、2H)、1.92(quin、J=7.3Hz、2H)、2.34(s、3H)、3.79(s、3H)、4.44(t、J=6.9Hz、2H)、6.91−7.01(m、2H)、7.10(d、J=7.3Hz、1H)、7.16(d、J=2.2Hz、1H)、7.28(d、J=8.4Hz、1H)、7.37(d、J=8.4Hz、1H)、7.65(s、1H)、8.38(s、1H)、8.54(br.s.、1H)、9.28(d、J=1.5Hz、1H)、14.84(br.s.、1H)。
化合物番号4:(360MHz、CDCl3)δppm 2.61(s、3H)、2.65(s、3H)、3.88(s、3H)、6.89(s、1H)、6.99−7.06(m、2H)、7.10−7.16(m、2H)、7.20(d、J=8.1Hz、1H)、7.46(t、J=8.4Hz、1H)、7.58(d、J=8.8Hz、1H)、7.72(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、7.83(s、1H)、8.64(d、J=2.6Hz、1H)。
化合物番号5:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.39(s、3H)2.64(s、3H)3.80(s、3H)3.84(s、3H)6.95−7.04(m、2H)7.09−7.19(m、3H)7.22−7.35(m、3H)7.43(d、J=8.78Hz、1H)7.52(t、J=8.42Hz、1H)9.05(br.s.、1H)。
化合物番号6:(360MHz、CDCl3)δppm 2.53(s、3H)3.95(s、3H)5.00(q、J=8.42Hz、2H)6.83(s、1H)6.92(d、J=1.83Hz、1H)6.99(dd、J=8.42、1.83Hz、1H)7.06(t、J=7.68Hz、1H)7.14(d、J=6.95Hz、1H)7.18(d、J=8.42Hz、1H)7.30(s、1H)7.67(d、J=8.42Hz、1H)8.01(s、1H)。
化合物番号7:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.63(s、3H)3.84(s、3H)3.87(s、3H)6.98(t、J=7.68Hz、1H)7.07(d、J=7.32Hz、1H)7.09−7.17(m、3H)7.22−7.32(m、3H)7.48−7.58(m、2H)7.79(s、1H)7.93−8.03(m、1H)8.41(s、1H)。
化合物番号8:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.02(br.s.、2H)2.45(s、3H)4.06(s、2H)6.94−7.02(m、1H)7.08(d、J=7.32Hz、1H)7.31(s、1H)7.35(m、J=8.78Hz、2H)7.43(d、J=6.22Hz、1H)7.44−7.50(m、2H)7.53(m、J=8.42Hz、2H)7.84−7.92(m、2H)8.41(s、1H)。
化合物番号9:(360MHz、CDCl3)δppm 2.30(s、3H)、3.82(s、3H)、4.23(s、3H)、6.76(s、1H)、6.88(s、1H)、6.90−6.96(m、2H)、7.01(t、J=7.7Hz、1H)、7.11(d、J=7.3Hz、1H)、7.14−7.22(m、2H)、7.63(s、1H)、7.88(s、1H)。
化合物番号10:(360MHz、DMSO−d6)δppm 0.92(t、J=7.3Hz、3H)、1.32(sxt、J=7.3Hz、2H)、1.85(quin、J=7.3Hz、2H)、2.34(s、3H)、2.63(s、3H)、3.79(s、3H)、4.37(t、J=7.3Hz、2H)、6.87−6.99(m、2H)、7.09(d、J=7.2Hz、1H)、7.14(d、J=2.2Hz、1H)、7.26(d、J=8.3Hz、1H)、7.37(d、J=8.6Hz、1H)、7.64(s、1H)、8.48(br.s.、1H)、9.28(d、J=1.5Hz、1H)、15.01(br.s.、1H)。
化合物番号11:(360MHz、DMSO−d6)δppm 0.91(t、J=7.32Hz、3H)1.28(sxt、J=7.32Hz、2H)1.94(quin、J=7.32Hz、2H)2.35(d、J=0.73Hz、3H)3.82(s、3H)4.50(t、J=7.32Hz、2H)7.08−7.15(m、2H)7.27(d、J=2.20Hz、1H)7.47(d、J=8.78Hz、1H)7.68(t、J=1.10Hz、1H)7.91(d、J=1.10Hz、1H)8.65(s、1H)8.89(br.s.、1H)9.32(d、J=1.46Hz、1H)14.99(br.s.、1H)。
化合物番号12:(400MHz、DMSO−d6)δppm 0.91(t、J=7.27Hz、3H)1.26(sxt、J=7.27Hz、2H)1.92(quin、J=7.27Hz、2H)2.36(s、3H)3.83(s、3H)4.01(q、J=5.65Hz、2H)4.44(t、J=6.86Hz、2H)7.16(dd、J=8.68、2.22Hz、1H)7.23(d、J=1.21Hz、1H)7.24(d、J=2.02Hz、1H)7.35(s、1H)7.40(d、J=8.48Hz、1H)7.63(t、J=1.21Hz、1H)8.42(br.s.、2H)8.45(s
、1H)8.59(br.s.、1H)9.29(d、J=1.61Hz、1H)15.04(br.s.、1H)。
化合物番号13:(360MHz、CDCl3)δppm 0.54−0.63(m、2H)0.77−0.85(m、2H)1.47−1.61(m、1H)2.54(s、3H)3.87(s、3H)4.44(d、J=7.32Hz、2H)6.94−7.09(m、3H)7.14−7.23(m、2H)7.30−7.39(m、2H)7.90(br.s.、1H)8.22(s、1H)8.40(br.s.、1H)。
化合物番号14:(360MHz、CDCl3)δppm 1.21(d、J=6.9Hz、6H)、1.48(t、J=6.9Hz、3H)、2.00(s、3H)、2.30(s、3H)、2.42(s、3H)、3.23−3.43(m、1H)、3.80(s、3H)、4.11(q、J=6.9Hz、2H)、6.80(s、1H)、6.87(s、1H)、6.90−6.96(m、3H)、6.99−7.06(m、1H)、7.11(s、1H)、7.13−7.21(m、3H)、7.63(d、J=1.3Hz、1H)。
化合物番号15:(360MHz、CDCl3)δppm 2.30(s、3H)、3.81(s、3H)、5.57(s、2H)、6.83(s、1H)、6.88(s、1H)、6.90−6.97(m、2H)、7.00−7.13(m、4H)、7.14−7.19(m、2H)、7.23−7.28(m、2H)、7.63(s、1H)、7.87(s、1H)。
化合物番号16:(360MHz、CDCl3)δppm 2.31(s、3H)、2.34(t、J=1.8Hz、3H)、3.83(s、3H)、6.89(d、J=5.1Hz、2H)、6.92−6.99(m、2H)、7.01−7.10(m、2H)、7.14(d、J=6.9Hz、1H)、7.19(d、J=8.3Hz、1H)、7.25(d、J=6.9Hz、1H)、7.64(d、J=1.1Hz、1H)、7.81(td、J=8.8、5.8Hz、1H)、8.37(d、J=2.7Hz、1H)。
化合物番号17:(360MHz、CDCl3)δppm 2.49(s、3H)3.87(s、3H)4.23(s、3H)6.81(s、1H)6.94−6.99(m、2H)7.03(t、J=7.68Hz、1H)7.12(d、J=6.95Hz、1H)7.20(d、J=8.05Hz、1H)7.58(d、J=9.15Hz、1H)7.88(s、1H)8.48(s、1H)。
化合物番号19:(360MHz、CDCl3)δppm 2.50(s、3H)、3.90(s、3H)、3.93(s、3H)、6.93−7.09(m、5H)、7.13(d、J=7.3Hz、1H)、7.24(d、J=7.3Hz、1H)、7.42−7.48(m、2H)、7.50−7.53(m、1H)、7.62(d、J=8.3Hz、1H)、8.38(s、1H)、8.50(s、1H)。
化合物番号20:(360MHz、CDCl3)δppm 1.21(d、J=6.6Hz、6H)、1.48(t、J=7.0Hz、3H)、2.00(s、3H)、2.42(s、3H)、2.49(s、3H)、3.33(spt、J=6.8、6.6Hz、1H)、3.86(s、3H)、4.11(q、J=7.0Hz、2H)、6.79(s、1H)、6.92−6.96(m、2H)、6.97−7.06(m、2H)、7.11(s、1H)、7.15−7.22(m、2H)、7.56(d、J=8.8Hz、1H)、8.46(s、1H)。
化合物番号22:(360MHz、CDCl3)δppm 2.10−2.32(m、4H)、2.50(s、3H)、2.63(s、2H)、4.42(t、J=6.7Hz、2H)、6.79(s、1H)、6.96−7.05(m、1H)、7.05−7.23(m、4H)、7.67(t、J=8.4Hz、1H)、8.42(d、J=2.6Hz、1H).
化合物番号23:(360MHz、CDCl3)δppm 2.34(s、3H)、2.51(s、3H)、6.96(s、1H)、7.01−7.26(m、5H)、7.31(d、J=8.4Hz、1H)、7.70(t、J=8.8Hz、1H)、7.80(t
d、J=8.8、5.8Hz、1H)、8.38(d、J=2.6Hz、1H)、8.44(d、J=2.6Hz、1H)。
化合物番号24:(360MHz、CDCl3)δppm 2.52(s、3H)4.23(s、3H)6.78(br.s.、1H)7.00(t、J=7.87Hz、1H)7.07−7.13(m、2H)7.17(d、J=8.42Hz、1H)7.32(m、J=8.42Hz、2H)7.56(m、J=8.78Hz、2H)7.86(s、1H)。
化合物番号25:(360MHz、DMSO−d6)δppm 0.42−0.51(m、2H)0.54−0.63(m、2H)1.33−1.52(m、1H)2.50(s、3H)4.30(d、J=7.32Hz、2H)6.91−6.99(m、1H)7.04(d、J=7.32Hz、1H)7.24(d、J=8.05Hz、1H)7.34(m、J=8.78Hz、2H)7.42(s、1H)7.54(m、J=8.78Hz、2H)8.41(s、1H)。
化合物番号26:(360MHz、DMSO−d6)δppm 1.80−1.98(m、2H)2.47(s、3H)2.48−2.56(m、2H)2.61−2.76(m、2H)5.16(quin、J=8.42Hz、1H)6.95(t、J=8.42、7.32Hz、1H)7.02(d、J=7.32Hz、1H)7.20(d、J=8.05Hz、1H)7.29−7.39(m、3H)7.54(m、2H)8.44(s、1H)。
化合物番号27:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.47(s、3H)3.25(s、3H)3.84(t、J=5.12Hz、2H)4.59(t、J=5.12Hz、2H)6.95(t、J=8.05、7.32Hz、1H)7.02(d、J=7.32Hz、1H)7.22(d、J=8.05Hz、1H)7.29−7.39(m、3H)7.53(m、2H)8.33(s、1H)。
化合物番号28:(360MHz、CDCl3)δppm 2.14−2.38(m、4H)2.52(s、3H)3.62(td、J=11.25、3.11Hz、2H)4.10−4.27(m、2H)4.57−4.72(m、1H)6.84(s、1H)7.00(t、J=7.68Hz、1H)7.07−7.13(m、2H)7.18(d、J=8.05Hz、1H)7.34(m、2H)7.56(m、2H)7.94(s、1H)。
化合物番号29:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.45(s、3H)、2.64(s、3H)、3.84(s、3H)、6.93−7.00(m、1H)、7.07(d、J=6.9Hz、1H)、7.10−7.15(m、1H)、7.23−7.29(m、3H)、7.31(s、1H)、7.35(d、J=8.8Hz、2H)、7.46−7.58(m、3H)、8.39(s、1H)。
化合物番号30:(360MHz、CDCl3)δppm 1.21(d、J=6.9Hz、6H)、1.47(t、J=6.9Hz、3H)、2.00(s、3H)、2.41(s、3H)、2.52(s、3H)、3.33(spt、J=6.9Hz、1H)、4.11(q、J=6.9Hz、2H)、6.79(s、1H)、6.94(br.s.、1H)、6.99−7.05(m、1H)、7.09(s、1H)、7.11(s、1H)、7.16(d、J=8.1Hz、2H)、7.32(m、J=8.4Hz、2H)、7.54(m、J=8.4Hz、2H)。
化合物番号31:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.46(s、3H)、2.61(s、3H)、6.94−7.00(m、1H)、7.08(d、J=7.0Hz、1H)、7.26(d、J=8.3Hz、1H)、7.30−7.39(m、3H)、7.46(t、J=8.8Hz、2H)、7.53(d、J=8.8Hz、2H)、7.70−7.81(m、2H)。
化合物番号32:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.47(s、3H)7.21(dd、J=6.59、1.46Hz、1H)7.28−7.38(m、3H)7.42(d、J=8.78Hz、2H)7.52−7.64(m、4H)7.96−8.
08(m、2H)8.97(s、1H)。
化合物番号33:(360MHz、CDCl3)δppm 2.34(t、J=1.8Hz、3H)、2.53(s、3H)、6.91(s、1H)、7.00−7.09(m、2H)、7.11(s、1H)、7.13(d、J=7.3Hz、1H)、7.23(d、J=8.1Hz、1H)、7.35(m、J=8.8Hz、2H)、7.58(m、J=8.4Hz、2H)、7.82(td、J=8.8、5.8Hz、1H)、8.36(d、J=2.6Hz、1H)。
化合物番号34:(360MHz、CDCl3)δppm 2.53(s、3H)6.08(s、2H)6.93(d、J=8.42Hz、1H)6.96(s、1H)7.00−7.07(m、1H)7.09−7.13(m、2H)7.20(d、J=8.05Hz、1H)7.32(dd、J=8.42、2.20Hz、1H)7.35(m、2H)7.42(d、J=2.20Hz、1H)7.57(m、2H)8.25(s、1H)。化合物番号35:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.47(s、3H)2.60(s、3H)3.85(s、3H)7.09(d、J=6.22Hz、1H)7.14−7.20(m、1H)7.27−7.33(m、2H)7.37(s、1H)7.54(t、J=8.23Hz、1H)7.59(m、2H)7.66(d、J=6.22Hz、1H)8.22(m、2H)9.43(s、1H)。
化合物番号36:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.10(s、3H)3.25(s、3H)3.76(s、3H)3.85(t、J=5.31Hz、2H)4.60(t、J=5.31Hz、2H)6.90−6.99(m、2H)7.06(d、J=1.83Hz、1H)7.11(d、J=6.95Hz、1H)7.20(d、J=8.42Hz、1H)7.24(d、J=8.05Hz、1H)8.28(s、1H)8.34(s、1H)。
化合物番号37:(360MHz、DMSO−d6)δppm 0.40−0.53(m、2H)0.53−0.65(m、2H)1.31−1.53(m、1H)2.10(s、3H)3.76(s、3H)4.30(d、J=7.32Hz、2H)6.92−7.00(m、2H)7.06(d、J=1.83Hz、1H)7.11(d、J=7.32Hz、1H)7.20(d、J=8.42Hz、1H)7.24(d、J=8.05Hz、1H)8.27(s、1H)8.40(s、1H)。
化合物番号38:(360MHz、DMSO−d6)δppm 0.42−0.50(m、2H)0.54−0.63(m、2H)1.29−1.51(m、1H)2.46(s、3H)3.87(s、3H)4.30(d、J=7.32Hz、2H)6.92−7.01(m、2H)7.06−7.11(m、2H)7.21(s、1H)7.23(d、J=8.05Hz、1H)7.49(d、J=8.42Hz、1H)8.39(s、1H)。
化合物番号39:(400MHz、DMSO−d6)δppm 2.10(s、3H)2.64(s、3H)3.76(s、3H)3.84(s、3H)6.94−7.03(m、2H)7.07(d、J=2.02Hz、1H)7.10−7.18(m、2H)7.21(d、J=8.07Hz、1H)7.24−7.31(m、3H)7.52(t、J=8.28Hz、1H)8.25(s、1H)。
化合物番号40:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.45(s、3H)、2.62(s、3H)、3.86(s、3H)、6.98−7.05(m、2H)、7.09(d、J=2.2Hz、1H)、7.14(d、J=6.9Hz、1H)、7.19(s、1H)、7.27(d、J=8.1Hz、1H)、7.41−7.53(m、3H)、7.71−7.82(m、2H)、8.39(s、1H)。
化合物番号42:(360MHz、CDCl3)δppm 2.52(s、3H)2.61(s、3H)3.90(s、3H)4.02(s、3H)6.93(d、J=6.22Hz、1H)7.04−7.16(m、3H)7.32(s、1H)7.38(dd、J=8.42、1.83Hz、1H)7.49(t、J=8.23Hz、1H)7.63−7.69(m、2H)7.79(d、J=6.22Hz、1H)7.98(d、J=1.
83Hz、IH)。
化合物番号43:(360MHz、DMSO−d6)δppm 0.38−0.50(m、2H)0.54−0.65(m、2H)1.30−1.50(m、1H)2.53(s、3H)4.28(br.s.、2H)7.02(t、J=7.68Hz、1H)7.11(d、J=6.95Hz、1H)7.42(d、J=8.05Hz、1H)7.72−7.87(m、2H)7.87−7.98(m、1H)8.43(s、1H)8.47(s、1H)9.22(br.s.、1H)。
化合物番号44:(360MHz、CDCl3)δppm 2.57(s、3H)5.01(q、J=8.42Hz、2H)6.79(s、1H)7.01−7.11(m、2H)7.23(dd、J=7.68、1.83Hz、1H)7.43(s、1H)7.57(d、J=8.42Hz、1H)7.71(dd、J=8.42、2.56Hz、1H)8.03(s、1H)8.61(d、J=2.56Hz、1H)。
化合物番号46:(360MHz、CDCl3)δppm 2.61(s、3H)、2.62(s、3H)、6.85(s、1H)、6.97−7.07(m、1H)、7.12(d、J=6.9Hz、1H)、7.19(d、J=8.1Hz、1H)、7.22−7.32(m、2H)、7.52−7.61(m、3H)、7.71(dd、J=8.8、2.9Hz、1H)、7.83(s、1H)、8.64(d、J=2.6Hz、1H)。化合物番号48:(360MHz、CDCl3)δppm 1.41(d、J=6.95Hz、6H)3.15(spt、J=6.95Hz、1H)5.00(q、J=8.29Hz、2H)6.82(s、1H)7.05(t、J=7.68Hz、1H)7.10(d、J=6.95Hz、1H)7.13(s、1H)7.17(d、J=8.05Hz、1H)7.34(m、J=8.42Hz、2H)7.59(m、J=8.42Hz、2H)8.01(s、1H)。
化合物番号49:(360MHz、CDCl3)δppm 2.71(s、3H)3.90(s、3H)4.22(s、3H)6.81(s、1H)6.88−6.96(m、2H)7.02(t、J=7.68Hz、1H)7.13(d、J=7.68Hz、1H)7.17(d、J=8.42Hz、1H)7.49(d、J=8.42Hz、1H)7.86(s、1H)7.90(s、1H)。
化合物番号50:(360MHz,CDCl3)δppm 2.34(t、J=2.0Hz、3H)、2.72(s、3H)、3.92(s、3H)、6.90−6.95(m、2H)、6.97(dd、J=8.2、2.0Hz、1H)、7.01−7.08(m、2H)、7.16(d、J=6.9Hz、1H)、7.24(dd、J=8.4、0.7Hz、1H)、7.51(d、J=8.1Hz、1H)、7.82(td、J=8.5、6.0Hz、1H)、7.92(s、1H)、8.36(d、J=2.6Hz、1H)。化合物番号51:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.43(s、3H)2.47(s、3H)3.91(s、3H)5.46(q、J=9.03Hz、2H)6.85(s、1H)7.15(dd、J=8.42、1.83Hz、1H)7.22(d、J=1.83Hz、1H)7.30(s、1H)7.61(d、J=8.42Hz、1H)8.47(s、1H)9.11(s、1H)。
化合物番号52:(360MHz、CDCl3)δppm 2.31(d、J=0.73Hz、3H)5.00(q、J=8.42Hz、2H)6.84(s、1H)6.93(q、J=1.46Hz、1H)7.03−7.09(m、2H)7.13(dd、J=7.32、0.73Hz、1H)7.20(dd、J=12.62、2.38Hz、1H)7.23−7.30(m、2H)7.66(t、J=1.46Hz、1H)8.03(s、1H)。
化合物番号53:(360MHz、DMSO−d6)δppm 2.64(s、3H)3.84(s、3H)3.86(s、3H)6.34(d、J=1.83Hz、1H)6.98(t、J=7.86Hz、1H)7.06−7.16(m、2H)7.23−7.29(m、3H)7.35−7.43(m、4H)7.45(d、J=1.83Hz、1H)7.52(t、J=8.23Hz、1H)。
化合物番号54:(360MHz、CDCl3)δppm 2.30(d、J=0.73Hz、3H)4.07(s、3H)5.01(q、J=8.42Hz、2H)6.60(d、J=8.05Hz、1H)6.89(t、J=1.10Hz、1H)7.12(dd、J=8.60、7.50Hz、1H)7.22−7.29(m、1H)7.44(d、J=8.42Hz、1H)7.56(s、1H)7.64(d、J=1.10Hz、1H)8.03(s、1H)8.05(d、J=7.32Hz、1H)。
化合物番号55:(360MHz、CDCl3d)δppm 2.31(s、3H)5.06(q、J=8.05Hz、2H)6.58(s、1H)6.94(s、1H)7.10(dd、J=8.60、2.38Hz、1H)7.19(dd、J=12.26、2.38Hz、1H)7.30(t、J=8.60Hz、1H)7.68(s、1H)8.25(s、1H)8.33(s、1H)8.83(s、1H)。
化合物番号56:(360MHz、CDCl3)δppm 1.32(d、J=6.95Hz、6H)2.51(s、3H)2.96−3.13(m、J=13.79、6.89、6.89、6.89、6.89Hz、1H)3.93(s、3H)4.98(q、J=8.29Hz、2H)6.87(s、1H)7.02−7.14(m、3H)7.75(d、J=8.42Hz、1H)8.15(s、1H)8.58(s、1H)。
化合物番号57:(360MHz、DMSO−d6)δppm 1.27(d、J=6.95Hz、6H)2.16(s、3H)3.05(spt、J=6.95Hz、1H)4.06(s、3H)5.47(q、J=9.15Hz、2H)7.13(s、1H)7.16(d、J=8.42Hz、1H)7.74(d、J=8.42Hz、1H)7.77(d、J=1.10Hz、1H)8.26(s、1H)8.57(s、1H)9.82(s、1H)。
A)γ分泌酵素調節活性についての本発明の化合物のスクリーニング
A1)方法1
スクリーニングは、1%非必須アミノ酸を補充された5%血清/Feを含有するGibcoにより提供されるダルベッコ変法イーグル培地/栄養素混合物F−12(DMEM/NUT−mix F−12)(HAM)(カタログ番号31330−38)中で増殖させた、野生型APP695を保有するSKNBE2細胞を使用して実施した。細胞はコンフルエンシー近くまで増殖させた。
後の洗浄段階後に、選択的抗Aβ抗体複合物(ビオチニル化3D6)を添加し、そして、抗体−アミロイド−抗体複合物の形成を可能にするために最低1時間インキュベートした。インキュベーションおよび十分な洗浄段階後に、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合物を添加し、次いで30分後に3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)/過酸化物混合物を添加して、基質の着色した生成物への転化をもたらした。この反応を硫酸(0.9N)の添加により停止し、そして色強度を450nmのフィルターを伴うELISAリーダーを用いる測光によって測定した。
スクリーニングは、1%非必須アミノ酸、l−グルタミン2mM、Hepes 15mM、ペニシリン50U/ml(単位/ml)およびストレプトマイシン50μg/mlを補充した5%血清/Feを含有するInvitrogenにより提供されるダルベッコ変法イーグル培地/栄養素混合物F−12(DMEM/NUT−mix F−12)(HA
M)(カタログ番号10371−029)中で増殖させた、野生型APP695を保有するSKNBE2細胞を使用して実施した。細胞はコンフルエンシー近くまで増殖させた。
本発明のAβ42低下剤は、ヒトのような哺乳動物でADを処置するため、または、あるいは、限定されるものでないがマウス、ラット若しくはモルモットを挙げることができる動物モデルにおける有効性を実証するのに使用し得る。哺乳動物はADと診断されていなくてもよいか、若しくはADに対する遺伝的素因を有しなくてもよいが、しかし、それがADに苦しめられているヒトで見られるものに類似の様式でAβを過剰発現しかつ最終的に沈着するようなトランスジェニックでありうる。
される液体、錠剤若しくはカプセル剤の形態にあり得る。Aβ42低下剤は血液、血漿、血清、脳脊髄液(CSF)若しくは脳中のAβ42のレベルを大きく低下させるのに十分であるいかなる用量でも投与し得る。
体で相応して調節するように、全部の溶液に1分あたりおよそ1mlの速度でカラムを通過させた。カラムは1mlのH2Oでの平衡化前に1mlの100%MeOHで前調整した。中和されていない脳ライセートをカラムに負荷した。負荷したサンプルをその後2回洗浄し、第一の洗浄は1mlの5%MeOHで、および第二の洗浄は1mlの30%MeOHで実施した。最後に、2%NH4OHを含む90%MeOHの溶液を用いて、Aβをカラムからそして100×30mmガラスチューブ中へ溶出した。溶出液をその後1.5mlチューブに移し、そして高熱上のスピードバック濃縮装置中70℃で約1.5〜2h濃縮した。濃縮したAβをその後UltraCULTURE汎用無血清培地(Cambrex Corp.、メリーランド州ウォーカースビル)および製造元の推奨に従って添加されたプロテアーゼ阻害剤に再懸濁した。
ノッチの細胞を含まないアッセイ
ノッチ膜貫通ドメインはγ分泌酵素により切断されてノッチ細胞内C末端ドメイン(NICD)を遊離する。ノッチは発達過程で極めて重要な役割を演じているシグナル伝達タンパク質であり、そして従ってγ分泌酵素複合体のノッチプロセシング活性に対する影響を示さない化合物が好ましい。
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」(a.i.)は、そのいかなる立体化学異性体、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物も包含する式(I)の化合物;とりわけ例示される化合物のいずれか1種に関する。
1.錠剤
有効成分 5ないし50mg
リン酸二カルシウム 20mg
乳糖 30mg
タルク粉 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
バレイショデンプン 全量200mg
2.懸濁剤
水性懸濁液は、各ミリリットルが1ないし5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mlまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。
3.注射剤
非経口組成物は、水中0.9%NaCl溶液若しくは10容量%プロピレングリコール中で1.5%(重量/容量)の有効成分を攪拌することにより製造する。
4.軟膏剤
有効成分 5ないし1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 全量100g
Claims (10)
- 式(I)の化合物
R1は、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シクロC3−7アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;シクロC3−7アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;1,3−ベンゾジオキソリル;またはフェニルであり;
各フェニルは独立に、ハロ、シアノ、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されており;
R2は、水素;シアノ;またはC1−4アルキルオキシ、ハロおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
X1はCH若しくはNであり;
X2はCR5若しくはNであり;
R5は、水素;ハロ;シアノ;C1−4アルキルオキシ;またはハロ、C1−4アルキルオキシおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
X3はCR6若しくはNであり;
R6は、水素;ハロ;シアノ;C1−4アルキルオキシ;またはハロ、C1−4アルキルオキシおよびNR3R4よりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
各R3は独立に水素;C1−4アルキル;若しくはC1−4アシルであり;
各R4は独立に水素;C1−4アルキル;若しくはC1−4アシルであるが;
但し、X1、X2およびX3の最大2個がNであり;
A1はCR7若しくはNであり;R7は水素、ハロ若しくはC1−4アルキルオキシであり;
A2、A3およびA4はそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但し、A1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;
Het1は、式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)
R8は水素若しくはC1−4アルキルであり;
R9は水素若しくはC1−4アルキルであり;
R10は水素若しくはC1−4アルキルであり;
R11は水素若しくはC1−4アルキルであり;
R12はC1−4アルキルであり;
G1はO若しくはSであり;
G2はCH若しくはNである]
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - R1が、ハロ、C1−4アルキルオキシ、シクロC3−7アルキルおよびフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキル;
シクロC3−7アルキル;テトラヒドロピラニル;1,3−ベンゾジオキソリル;またはフェニルであり;
各フェニルが独立に、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されており;
R2が、水素;シアノ;または1個若しくはそれ以上のNH2置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
X2がCR5若しくはNであり;
R 5 が、水素;ハロ;シアノ;または1個若しくはそれ以上のNH2置換基で場合によっては置換されているC1−4アルキルであり;
X3がCH若しくはNであり;
A2がCH若しくはNであり、ならびにA3およびA4がCHであり;
Het1が、式(a−1)、(a−2)、(a−3)若しくは(a−4)を有する5員芳香族複素環であり;
R10がC1−4アルキルであり;
R11が水素であり;
R8が水素であり;
R12がC1−4アルキルである、
請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体;
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - R1が、1個のC1−4アルキルオキシ置換基で置換されているフェニルであるか;または、R1が、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1−6アルキルであり;
R2が水素であり;
X1、X2およびX3がCHであり;
A1がCR7であり;R7がC1−4アルキルオキシであり;A2、A3およびA4がCHであり;
Het1が式(a−1)若しくは(a−2)であり;
G1がOであり;G2がCHであり;
R8がC1−4アルキルであり;
R10がC1−4アルキルであり;
R9が水素である、、
請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体、
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - R1が、C1−4アルキルおよびC1−4アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されているフェニルである、
請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体;
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - R1が、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体;
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - 化合物が、
そのいかなる立体化学異性体、
ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
N−[3−メトキシ−4−(2−メチル−5−オキサゾリル)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−インダゾル−7−アミン、およびN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−2H−インダゾル−7−アミンを含んでなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 製薬学的に許容できる担体、および有効成分として治療上有効な量の請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 医薬品としての使用のための請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物。
- アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドを伴う認知症から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防における使用のための請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物。
- 疾患がアルツハイマー病である、請求項9に記載の化合物。
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